JP3143470B2 - ポリペプチド含有の皮下または筋肉内投与用医薬組成物 - Google Patents
ポリペプチド含有の皮下または筋肉内投与用医薬組成物Info
- Publication number
- JP3143470B2 JP3143470B2 JP02323438A JP32343890A JP3143470B2 JP 3143470 B2 JP3143470 B2 JP 3143470B2 JP 02323438 A JP02323438 A JP 02323438A JP 32343890 A JP32343890 A JP 32343890A JP 3143470 B2 JP3143470 B2 JP 3143470B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- administration
- subcutaneous
- pharmaceutical composition
- polypeptide
- amino acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title abstract description 17
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title abstract description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title abstract description 17
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 title abstract 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 10
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 claims description 9
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 8
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 claims description 6
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 claims description 6
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 claims description 6
- 101710158668 Placental protein Proteins 0.000 claims description 4
- 102000008217 Pregnancy Proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 8
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 7
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 7
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 6
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 6
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 5
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- BPMFZUMJYQTVII-UHFFFAOYSA-N guanidinoacetic acid Chemical compound NC(=N)NCC(O)=O BPMFZUMJYQTVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 3
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 3
- GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N (2R,6R)-form-2.6-Diaminoheptanedioic acid Natural products OC(=O)C(N)CCCC(N)C(O)=O GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-N Agmatine Natural products NCCCCNC(N)=N QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022977 Antithrombin-III Human genes 0.000 description 2
- KDZOASGQNOPSCU-WDSKDSINSA-N Argininosuccinic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC\N=C(/N)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O KDZOASGQNOPSCU-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRLGPAXAGHMNOL-LURJTMIESA-N N(2)-acetyl-L-ornithine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC[NH3+] JRLGPAXAGHMNOL-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-P agmatinium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCCC[NH3+] QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 2
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N meso-2,6-diaminopimelic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 2
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXAVXPMQTGXXJZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound NCC(O)=O.OCC(N)(CO)CO AXAVXPMQTGXXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010031891 KHRR 296-299 AAAA T103N Proteins 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 1
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
- A61K38/58—Protease inhibitors from animals; from humans from leeches, e.g. hirudin, eglin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、ポリペプチドと少なくとも１種のアミノ酸
を含有する皮下（sc）投与用の液体医薬組成物およびそ
のような医薬組成物の製造方法に関する。
を含有する皮下（sc）投与用の液体医薬組成物およびそ
のような医薬組成物の製造方法に関する。
治療的に使用される蛋白質の提供形態は、わずかな例
外を除いて静脈内投与に限られている。ポリペプチドの
経口投与は、ポリペプチドが胃腸管内で分解するため、
多くの場合成功しない。多様な方法を用いて、たとえば
リポソーム中へのマイクロエンカプセレーションによ
り、ポリペプチドを経口的に投与できる提供形態を開発
することがすでに試みられてきた。しかしながら現在ま
で、これらの方法は低分子量のポリペプチドの場合に適
しているにすぎない。
外を除いて静脈内投与に限られている。ポリペプチドの
経口投与は、ポリペプチドが胃腸管内で分解するため、
多くの場合成功しない。多様な方法を用いて、たとえば
リポソーム中へのマイクロエンカプセレーションによ
り、ポリペプチドを経口的に投与できる提供形態を開発
することがすでに試みられてきた。しかしながら現在ま
で、これらの方法は低分子量のポリペプチドの場合に適
しているにすぎない。
したがって、ポリペプチドをscまたはimで投与するこ
とが試みられてきた。しかしながら、この場合には、従
来のiv投与に比較して、scまたはim投与は生物学的利用
性が著しく劣る、あるいは局所的な不耐性反応を生じる
ことがあるという問題が起こってくる。
とが試みられてきた。しかしながら、この場合には、従
来のiv投与に比較して、scまたはim投与は生物学的利用
性が著しく劣る、あるいは局所的な不耐性反応を生じる
ことがあるという問題が起こってくる。
しかし一方、scおよびim投与形態には、im投与に比べ
てきわめて重要な利点がある。とくに、患者自身で治療
が可能なこと、および治療の長期間持続作用が期待でき
ることが挙げられる。
てきわめて重要な利点がある。とくに、患者自身で治療
が可能なこと、および治療の長期間持続作用が期待でき
ることが挙げられる。
WO 86/06962号およびEP−Ａ−0,292,908号には、ヒド
ロキシルアミンまたはメチルアミンの存在下における蛋
白質のscまたはim投与が記載されている。しかしなが
ら、これらの物質はその限られた耐容性のため、制限さ
れた様式でしか使用できない。
ロキシルアミンまたはメチルアミンの存在下における蛋
白質のscまたはim投与が記載されている。しかしなが
ら、これらの物質はその限られた耐容性のため、制限さ
れた様式でしか使用できない。
本発明の目的はしたがって、scまたはim投与に適当
な、ポリペプチド含有製剤を利用可能にすることにあっ
た。
な、ポリペプチド含有製剤を利用可能にすることにあっ
た。
この目的は本発明により、少なくとも１種のアミノ
酸、またはアミノ酸の塩、誘導体または類縁体をポリペ
プチド含有溶液に混和することによって達成される。好
ましくは、Ｄ−またはＬ−アミノ酸が混和される。
酸、またはアミノ酸の塩、誘導体または類縁体をポリペ
プチド含有溶液に混和することによって達成される。好
ましくは、Ｄ−またはＬ−アミノ酸が混和される。
驚くべきことに、このような物質の添加は、scまたは
im投与されるポリペプチドの生物学的利用性および耐容
性を劇的に改善し、したがってそれらのscまたはim投与
を可能にすることが明らかにされた。
im投与されるポリペプチドの生物学的利用性および耐容
性を劇的に改善し、したがってそれらのscまたはim投与
を可能にすることが明らかにされた。
本発明の目的に適当な物質は、たとえば、リジン、オ
ルニチン、アルギニン、ジアミノピメリン酸、アグマチ
ン、クレアチニン、グアニジノ酢酸、アセチルオルニチ
ン、シトルリン、アルギニノコハク酸、トラネキサム酸
またはε−アミノカプロン酸である。それらのすべてに
共通な特徴は、アミノ基またはグアニジノ基の形態での
塩基性基の存在である。
ルニチン、アルギニン、ジアミノピメリン酸、アグマチ
ン、クレアチニン、グアニジノ酢酸、アセチルオルニチ
ン、シトルリン、アルギニノコハク酸、トラネキサム酸
またはε−アミノカプロン酸である。それらのすべてに
共通な特徴は、アミノ基またはグアニジノ基の形態での
塩基性基の存在である。
とくに適当な組合せは、アルギニンとリジンの好まし
くは0.001〜１モル／、とくに好ましくは0.01〜0.5モ
ル／であることが明らかにされている。scまたはim投
与されたポリペプチドの生物学的利用性は、ポリペプチ
ドおよび所望により慣用の添加物たとえば安定剤を含有
する溶液に比較して著しく上昇する。
くは0.001〜１モル／、とくに好ましくは0.01〜0.5モ
ル／であることが明らかにされている。scまたはim投
与されたポリペプチドの生物学的利用性は、ポリペプチ
ドおよび所望により慣用の添加物たとえば安定剤を含有
する溶液に比較して著しく上昇する。
これらの物質による生物学的利用性に対するこの好ま
しい影響および／または耐容性の改善は、とくにｔ−PA
（組織プラスミノ−ゲンアクティベーター）、ｔ−PA変
異体、ヒルジン、ウロキナーゼ、AT III（アンチスロン
ビンIII）、第XIII因子、EPO（エリスロポエチン）、フ
ォン・ビレブランド因子およびPP4（胎盤蛋白質４）に
ついて認めることができた。上述の物質が本発明によっ
て添加された蛋白質の活性は凍結乾燥し、投与前に滅菌
水に溶解されたのちにも維持された。
しい影響および／または耐容性の改善は、とくにｔ−PA
（組織プラスミノ−ゲンアクティベーター）、ｔ−PA変
異体、ヒルジン、ウロキナーゼ、AT III（アンチスロン
ビンIII）、第XIII因子、EPO（エリスロポエチン）、フ
ォン・ビレブランド因子およびPP4（胎盤蛋白質４）に
ついて認めることができた。上述の物質が本発明によっ
て添加された蛋白質の活性は凍結乾燥し、投与前に滅菌
水に溶解されたのちにも維持された。
本発明の一態様においては、ポリペプチド含有溶液
を、緩衝液たとえば濃度0.001〜0.1モル／好ましくは
0.01〜0.05モル／、pH2〜10好ましくは４〜９のリン
酸塩、tris−グリシン、酢酸塩またはクエン酸緩衝液
で、他のアミノ基もしくはグアニジノ基をもっていても
よいアミノ酸またはアミノ酸誘導体少なくとも１種たと
えばリジン、オルニチン、アルギニン、ジアミノピメリ
ン酸、アグマチン、クレアチニン、グアニジノ酢酸、ア
セチルオルニチン、シトルリン、アルギニノコハク酸、
トラネキサム酸またはε−アミノカプロン酸好ましくは
リジン、オルニチンまたはアルギニンを0.005〜0.5モル
／好ましくは0.01〜0.3モル／の濃度含有する緩衝
液に対して、２〜30℃好ましくは４〜15℃で透析する。
を、緩衝液たとえば濃度0.001〜0.1モル／好ましくは
0.01〜0.05モル／、pH2〜10好ましくは４〜９のリン
酸塩、tris−グリシン、酢酸塩またはクエン酸緩衝液
で、他のアミノ基もしくはグアニジノ基をもっていても
よいアミノ酸またはアミノ酸誘導体少なくとも１種たと
えばリジン、オルニチン、アルギニン、ジアミノピメリ
ン酸、アグマチン、クレアチニン、グアニジノ酢酸、ア
セチルオルニチン、シトルリン、アルギニノコハク酸、
トラネキサム酸またはε−アミノカプロン酸好ましくは
リジン、オルニチンまたはアルギニンを0.005〜0.5モル
／好ましくは0.01〜0.3モル／の濃度含有する緩衝
液に対して、２〜30℃好ましくは４〜15℃で透析する。
透析溶液の伝導度は好ましくは１〜50mSi（20℃）、
さらに好ましくは５〜30mSi（20℃）である。浸透圧（o
smoeality）は10〜2000mOsmol、好ましくは100〜1000mO
smolである。
さらに好ましくは５〜30mSi（20℃）である。浸透圧（o
smoeality）は10〜2000mOsmol、好ましくは100〜1000mO
smolである。
透析完了後、ポリペプチド含有溶液は、濃縮または希
釈して所望の最終濃度に調整する。ついでこの溶液を滅
菌過し、瓶に充填し、また所望により凍結乾燥する。
釈して所望の最終濃度に調整する。ついでこの溶液を滅
菌過し、瓶に充填し、また所望により凍結乾燥する。
本発明の溶液は医薬用にも獣医薬にも同様に適してい
る。生理学的に耐容性のある物質のみが添加されている
ので、本発明による溶液の投与によって炎症や皮膚刺激
または血管損傷を生じることはない。
る。生理学的に耐容性のある物質のみが添加されている
ので、本発明による溶液の投与によって炎症や皮膚刺激
または血管損傷を生じることはない。
本発明の製剤を使用することにより、scまたはim投与
で、予防および治療の両者が可能なポリペプチドの血漿
濃度を達成することができる。
で、予防および治療の両者が可能なポリペプチドの血漿
濃度を達成することができる。
実施例により本発明を例示する。
実施例 １ scおよびim投与用蛋白質溶液の製造 1. ｒ−ｔ−PA（RActilyse）はBoehringer Ingelheim
から購入した。
から購入した。
2. ウロキナーゼ（UK）（RActosol）はBehringwerkeか
ら入手した。
ら入手した。
3. Ｆ XIII（RFibrogammin）はBehringwerkeから入手
した。
した。
4. アンチトロンビンIII（AT III）（RKybernin）はBe
hringwerkeから入手した。
hringwerkeから入手した。
5. ｒ−ヒルジンは、EP 0,316,650号の方法によって調
製した。
製した。
6. ｒ−ｔ−PA変異体（No.1）はEP 0,227,462号の方法
によって調製した。
によって調製した。
7.フォン・ビルブラント（vW）はDE 3,904,354号の方法
によって調製した（vW 1mgはvW抗原100Uに相当する）。
によって調製した（vW 1mgはvW抗原100Uに相当する）。
8. PP4はEP 0,123,307号の方法によって調製した。
9. ｒ−エリスロポイエチン（EPO）はEP 0,123,307号
の方法によって調製した（EPO 1mgはEPO抗原80,000Uに
相当する）。
の方法によって調製した（EPO 1mgはEPO抗原80,000Uに
相当する）。
蛋白質１〜４は蒸留水に溶解した。
蛋白質１〜９はついで以下の緩衝液（第１表）に対し
て透析した。
て透析した。
透析後、得られた溶液を滅菌過し、使用時まで−20
℃で凍結した。
℃で凍結した。
実施例 ２ 実施例１の溶液を解凍し、各1mlを動物（ラットまた
はウサギ）にscおよびim（大腿二頭筋）投与した。im投
与の場合には、計1mlを４つのタイプに分けて投与し
た。
はウサギ）にscおよびim（大腿二頭筋）投与した。im投
与の場合には、計1mlを４つのタイプに分けて投与し
た。
動物は次のように処置した。
０、15、30、60、120、180、240および340分後（ｒ−
ｔ−PA変異体）または０、30、60、120、180、240、30
0、360、420および450分後（ｒ−ｔ−PA、ヒルジン、ウ
ロキナーゼ、AT III、Ｆ XIII、フォン・ビレブラン
ト、EPO、PP4）、血液（＋クエン酸）を採取した。血液
サンプルは直ちに遠心分離し、得られた加クエン酸血漿
は測定時まで−20℃に凍結した。試験物質の血漿濃度は
次のように測定した。
ｔ−PA変異体）または０、30、60、120、180、240、30
0、360、420および450分後（ｒ−ｔ−PA、ヒルジン、ウ
ロキナーゼ、AT III、Ｆ XIII、フォン・ビレブラン
ト、EPO、PP4）、血液（＋クエン酸）を採取した。血液
サンプルは直ちに遠心分離し、得られた加クエン酸血漿
は測定時まで−20℃に凍結した。試験物質の血漿濃度は
次のように測定した。
ｒ−ｔ−PA ELISA （Biopool,Sweden） ウロキナーゼ ELISA （Biopool,Sweden） F XIII 活性試験 （Behringwerke） 抗トロンビンIII ELISA （Behringwerke） ｒ−ヒルジン ELISA （Behringwerke） ｒ−ｔ−PA変異体 ELISA （Biopool,Sweden） フォン・ビレブラント ELISA （Stago,France） PP4 ELISA （Behringwerke） ｒ−エリスロポイエチン ELISA （Behringwerke） 測定値は第１図および第２図に示すようにグラフで表
示した。ついで曲線下面積（AUC）を計算した。この値
は生物学的利用性を示すものであり、他の投与形態との
間での比較が可能である。データは、本発明による溶液
の投与が、ウロキナーゼとｒ−ヒルジンの場合を除い
て、とくにsc投与の場合に、明らかに良好な生物学的利
用性を保証するものであることを示している。
示した。ついで曲線下面積（AUC）を計算した。この値
は生物学的利用性を示すものであり、他の投与形態との
間での比較が可能である。データは、本発明による溶液
の投与が、ウロキナーゼとｒ−ヒルジンの場合を除い
て、とくにsc投与の場合に、明らかに良好な生物学的利
用性を保証するものであることを示している。
本発明による投与形態を用いた場合、ヒルジンおよび
ウロキナーゼのscおよびim投与に際して投与部位に生じ
る出血は、驚くべきことに、これらの物質を慣用の投与
形態で投与した場合に比べて明らかに低減することが明
らかにされた。
ウロキナーゼのscおよびim投与に際して投与部位に生じ
る出血は、驚くべきことに、これらの物質を慣用の投与
形態で投与した場合に比べて明らかに低減することが明
らかにされた。
第１図および第２図は、ｔ−PA変異体を本発明による溶
液としてまたは慣用の緩衝液中溶液として、それぞれim
およびsc投与した場合の血漿中ｔ−PA変異体濃度の経時
的変化を示すグラフである。
液としてまたは慣用の緩衝液中溶液として、それぞれim
およびsc投与した場合の血漿中ｔ−PA変異体濃度の経時
的変化を示すグラフである。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−317083（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−120321（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−34922（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−42442（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−40433（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−165328（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−181028（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−184062（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−51119（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−71818（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−317083（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−22789（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−132843（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−279898（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−97229（ＪＰ，Ａ) 米国特許4857320（ＵＳ，Ａ) 英国特許出願公開2079292（ＧＢ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/00 A61K 47/16 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】エリスロポイエチン、ヒルジンまたは胎盤
蛋白質４（PP4）と、側鎖にアミノまたはグアニジノ基
を有するアミノ酸または該アミノ酸の塩の少なくとも１
種とを含有する溶液からなる皮下投与用医薬組成物。 - 【請求項２】エリスロポイエチン、ヒルジンまたは胎盤
蛋白質４を含有する溶液に、側鎖にアミノまたはグアニ
ジノ基を有するアミノ酸の少なくとも１種を加えること
からなるエリスロポイエチン、ヒルジンまたは胎盤蛋白
質４含有皮下投与用医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3939346A DE3939346A1 (de) | 1989-11-29 | 1989-11-29 | Arzneimitel zur subkutanen oder intramuskulaeren applikation enthaltend polypeptide |
| DE3939346.1 | 1989-11-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03170437A JPH03170437A (ja) | 1991-07-24 |
| JP3143470B2 true JP3143470B2 (ja) | 2001-03-07 |
Family
ID=6394356
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP02323438A Expired - Lifetime JP3143470B2 (ja) | 1989-11-29 | 1990-11-28 | ポリペプチド含有の皮下または筋肉内投与用医薬組成物 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5691312A (ja) |
| EP (1) | EP0430200B1 (ja) |
| JP (1) | JP3143470B2 (ja) |
| KR (1) | KR910009246A (ja) |
| AT (1) | ATE106746T1 (ja) |
| AU (1) | AU657466B2 (ja) |
| CA (1) | CA2030988C (ja) |
| DE (2) | DE3939346A1 (ja) |
| DK (1) | DK0430200T3 (ja) |
| ES (1) | ES2057339T3 (ja) |
| IE (1) | IE64080B1 (ja) |
| PT (1) | PT96016B (ja) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5364839A (en) * | 1990-06-18 | 1994-11-15 | Genetics Institute, Inc. | Osteoinductive pharmaceutical formulations |
| DE4126984A1 (de) * | 1991-08-15 | 1993-02-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, gut vertraeglichen arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke |
| SE9300105D0 (sv) * | 1993-01-15 | 1993-01-15 | Kabi Pharmacia Ab | Stable protein solution |
| EP0803255A4 (en) * | 1994-06-03 | 1999-06-30 | Tsumura & Co | DRUG |
| US5770700A (en) * | 1996-01-25 | 1998-06-23 | Genetics Institute, Inc. | Liquid factor IX formulations |
| TW518219B (en) * | 1996-04-26 | 2003-01-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Erythropoietin solution preparation |
| KR20000069664A (ko) * | 1996-12-24 | 2000-11-25 | 아스트루 마이클 제이 | 안정한 액체 인터페론 제제 |
| US20030190307A1 (en) | 1996-12-24 | 2003-10-09 | Biogen, Inc. | Stable liquid interferon formulations |
| DE10149030A1 (de) * | 2001-10-05 | 2003-04-10 | Viscum Ag | Stabile galenische gefriergetrocknete Arzneimittelzubereitung von rViscumin |
| EP1458408B1 (en) | 2001-12-21 | 2009-04-15 | Novo Nordisk Health Care AG | Liquid composition of factor vii polypeptides |
| AU2003219958B2 (en) * | 2002-02-27 | 2006-01-05 | Immunex Corporation | Polypeptide formulation |
| EP1517698B2 (en) | 2002-06-21 | 2017-12-06 | Novo Nordisk Health Care AG | STABILISED SOLID COMPOSITIONS OF FACTOR VIIa POLYPEPTIDES |
| US7897734B2 (en) | 2003-03-26 | 2011-03-01 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Method for the production of proteins |
| WO2004103398A1 (en) | 2003-05-23 | 2004-12-02 | Novo Nordisk Health Care Ag | Protein stabilization in solution |
| EP1656158B1 (en) | 2003-08-14 | 2016-03-09 | Novo Nordisk Health Care AG | Liquid, aqueous pharmaceutical composition of factor vii polypeptides |
| EP2298287B1 (en) | 2003-12-19 | 2018-04-11 | Novo Nordisk Health Care AG | Stabilised compositions of factor VII polypeptides |
| EP3673919A1 (en) | 2005-06-14 | 2020-07-01 | Amgen Inc. | Self-buffering protein formulations |
| WO2007146945A2 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Aspen Aerogels, Inc. | Aerogel-foam composites |
| US10391062B2 (en) | 2008-04-21 | 2019-08-27 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Dry transglutaminase composition |
| CA2857502C (en) | 2011-11-30 | 2019-08-13 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle device including a peptide therapeutic agent and an amino acid and methods of making and using the same |
| IL310069A (en) | 2015-04-29 | 2024-03-01 | Radius Pharmaceuticals Inc | Cancer treatment methods |
| JP6884858B2 (ja) | 2016-10-21 | 2021-06-09 | アムジエン・インコーポレーテツド | 医薬製剤及びその製造方法 |
| WO2018129419A1 (en) | 2017-01-05 | 2018-07-12 | Radius Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphic forms of rad1901-2hcl |
| SG11202013177WA (en) | 2018-07-04 | 2021-01-28 | Radius Pharmaceuticals Inc | Polymorphic forms of rad 1901-2hcl |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56135418A (en) * | 1980-03-27 | 1981-10-22 | Green Cross Corp:The | Heat treatment of aqueous solution containing 8 factor of coagulation of blood derived from human |
| US4508709A (en) * | 1983-12-05 | 1985-04-02 | Armour Pharmaceutical Company | Process for purifying factor VIII:C |
| DE3584902D1 (de) * | 1984-02-29 | 1992-01-30 | Asahi Chemical Ind | Waessrige loesung eines darin in erhoehter konzentration aufgeloesten gewebe-plasminogen-aktivators und herstellungsverfahren. |
| US4656034A (en) * | 1985-05-20 | 1987-04-07 | Survival Technology, Inc. | Absorption enhancing agents |
| JPS6197229A (ja) * | 1984-10-18 | 1986-05-15 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 安定なエリトロポエチン製剤 |
| US4839170A (en) * | 1985-10-01 | 1989-06-13 | Survival Technology, Inc. | Protein absorption enhancing agents |
| DE3625090A1 (de) * | 1986-07-24 | 1988-01-28 | Behringwerke Ag | Mittel zur therapie faktor viii-resistenter haemophilie a und verfahren zu seiner herstellung |
| DE3643182A1 (de) * | 1986-12-18 | 1988-06-30 | Behringwerke Ag | Arzneimittel enthaltend das gewebeprotein pp4, verfahren zur herstellung von pp4 und zu seiner pasteurisierung sowie die verwendung von pp4 |
| US4857320A (en) * | 1987-02-19 | 1989-08-15 | Monsanto Company | Method of enhancing the solubility of tissue plasminogen activator |
| DE3729863A1 (de) * | 1987-09-05 | 1989-03-16 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabilisierte erythropoietin-lyophilisate |
| DE3718889A1 (de) * | 1987-06-05 | 1988-12-22 | Behringwerke Ag | Verfahren zur herstellung einer loesung hoher spezifischer volumenaktivitaet von einem protein mit gewebe-plasminogenaktivator (t-pa)-aktivitaet, loesung, enthaltend protein mit t-pa-aktivitaet und verwendung der loesung in der human- und veterinaermedizin |
| JP2708749B2 (ja) * | 1987-08-10 | 1998-02-04 | エーザイ株式会社 | 修飾型ｔＰＡ含有注射用組成物 |
| DE4126983A1 (de) * | 1991-08-15 | 1993-02-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, konservierten arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke |
| US5358708A (en) * | 1993-01-29 | 1994-10-25 | Schering Corporation | Stabilization of protein formulations |
-
1989
- 1989-11-29 DE DE3939346A patent/DE3939346A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-11-27 KR KR1019900019250A patent/KR910009246A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-11-28 DE DE59006032T patent/DE59006032D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-28 ES ES90122730T patent/ES2057339T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-28 PT PT96016A patent/PT96016B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-28 EP EP90122730A patent/EP0430200B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-28 DK DK90122730.6T patent/DK0430200T3/da active
- 1990-11-28 CA CA002030988A patent/CA2030988C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-28 AT AT90122730T patent/ATE106746T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-28 IE IE429290A patent/IE64080B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-28 AU AU67029/90A patent/AU657466B2/en not_active Expired
- 1990-11-28 JP JP02323438A patent/JP3143470B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-07 US US08/488,952 patent/US5691312A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE904292A1 (en) | 1991-06-05 |
| AU6702990A (en) | 1991-06-06 |
| DE3939346A1 (de) | 1991-06-06 |
| ATE106746T1 (de) | 1994-06-15 |
| CA2030988C (en) | 2004-11-16 |
| DK0430200T3 (da) | 1994-09-26 |
| PT96016A (pt) | 1991-09-13 |
| CA2030988A1 (en) | 1991-05-30 |
| IE64080B1 (en) | 1995-07-12 |
| EP0430200B1 (de) | 1994-06-08 |
| JPH03170437A (ja) | 1991-07-24 |
| US5691312A (en) | 1997-11-25 |
| AU657466B2 (en) | 1995-03-16 |
| KR910009246A (ko) | 1991-06-28 |
| PT96016B (pt) | 1998-06-30 |
| EP0430200A1 (de) | 1991-06-05 |
| ES2057339T3 (es) | 1994-10-16 |
| DE59006032D1 (de) | 1994-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3143470B2 (ja) | ポリペプチド含有の皮下または筋肉内投与用医薬組成物 | |
| AU651188B2 (en) | Stabilized factor VIII preparations | |
| JP4879104B2 (ja) | 高度に濃縮された、凍結乾燥された、および液体の、因子ｉｘ処方 | |
| KR960009929B1 (ko) | 안정화된 에리트로포이에틴제제 | |
| JP3537440B2 (ja) | 可溶性トロンボモジュリンを長期保存安定化させる方法 | |
| DE60036017T2 (de) | Verfahren zur thrombolyse durch lokale behandlung mit reversibel inaktiviertem, angesäuertem plasmin | |
| FI85334C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en vattenbaserad, vaevnadsplasminogenaktivator (t-pa) innehaollande, koncentrerad parenterad loesning. | |
| FI85335C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av lyofiliserad, farmaceutisk vaevnadsplasminogenaktivator(t-pa)-komposition. | |
| JP5253501B2 (ja) | 安定化トロンビン組成物 | |
| JP2018505209A (ja) | プラミノーゲンを含む医薬組成物及びその使用 | |
| KR970005837B1 (ko) | 조직 플라스미노겐 활성화제(t-PA) 활성을 갖는 고농도 단백질 용액의 제조방법, t-PA 활성을 갖는 단백질 용액, 및 이러한 용액을 포함하는 섬유소 용해성 조성물 | |
| CN103006540A (zh) | 含有因子viii的稳定药物组合物 | |
| CN1802171B (zh) | 不包含血清白蛋白的人红细胞生成素的稳定水溶液 | |
| JP3552240B2 (ja) | 高濃度ｔｃｆ製剤 | |
| JPH08333277A (ja) | ヒト血液凝固第ｘｉｉｉ因子の安定化された水性液製剤 | |
| JP3822383B2 (ja) | 可溶性トロンボモジュリン含有組成物 | |
| EP0419252B1 (en) | Thrombolytic composition containing tissue type plasminogen activator or derivative thereof | |
| CA2046598C (en) | T-pa solubilisation | |
| JPH07502989A (ja) | 血友病の治療 | |
| JP2916948B2 (ja) | Ｃｐｂ―ｉの安定化方法及びこの製剤組成物 | |
| JPH0669960B2 (ja) | 水溶性を増加したｔＰＡ含有医薬組成物 | |
| JPS6259221A (ja) | 組織プラスミノ−ゲン活性化因子含有組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RVTR | Cancellation due to determination of trial for invalidation |