JP6884858B2 - 医薬製剤及びその製造方法 - Google Patents
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Description
本願は2016年10月21日に出願された米国仮特許出願第62/411,458号の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
下記の実施例は、製剤がpHを所望の範囲に維持することができるかどうかを、当業者がどのようにして決定することができるかを説明する。基本的には、医薬組成物は試験容器(ガラスバイアル、ガラスシリンジ、プラスチックシリンジ、ステンレス鋼製容器、又は医薬組成物に適した任意の様式の滅菌デバイスであり得る)中で製剤化して保存し、pHを時間0で評価し、その後、必要に応じて、示された時間で評価する。通常、試験条件は医薬組成物の貯蔵の必要性を予測し、それらの条件に重点を置くであろう。例えば、本発明の製剤は、制御された室温(CRT)下で、少なくとも2週間、少なくとも4週間、少なくとも8週間、少なくとも12週間、及び少なくとも24週間、所望のpHを維持することができる。CRTはUSPによって定義され、20℃〜25℃(68°F〜77°F)の通常の慣用の作業環境を包含し;25℃以下であると計算される平均動力学的温度をもたらし;かつ、薬局、病院、及び倉庫で経験される15℃〜30℃(59°F〜86°F)の間の偏位を許可する、サーモスタットで維持された温度を有する。
本発明はまた、緩衝液を除去し、かつpHを標的範囲に維持するための、エタネルセプト医薬組成物を製剤化する方法であって、標的範囲の緩衝製剤形態にエタネルセプトを製剤化する工程と、緩衝製剤を、その標的範囲内の、又は標的範囲のすぐ下の非緩衝製剤に交換する工程と、得られたエタネルセプトの医薬製剤を回収する工程とを含む方法を提供する。下に例示する好ましい実施形態では、本方法は、緩衝液を除去し、かつpHを6.0〜6.6に維持するための、エタネルセプト医薬組成物を製剤化する方法であって、エタネルセプト製剤をpH6.0〜6.6で緩衝製剤形態に製剤化する工程と、緩衝製剤をpH5.6〜6.5の非緩衝製剤に交換する工程と、得られた医薬製剤を回収する工程とを含む方法を提供する。pHを6.1〜6.5に維持するエタネルセプトの非緩衝組成物を得るには、出発の緩衝エタネルセプト製剤と非緩衝製剤の両方のpHの調整を確実に行うことが重要である。例えば、出発の緩衝エタネルセプト製剤がpH7.2である場合、それは、HClなどの強酸で6.1〜6.5の範囲内に調整されるであろう。同様に、交換に使用される非緩衝製剤は、pH5.6〜6.5に滴定されるべきである。交換用に使用される非緩衝製剤は、緩衝剤を有しないので、滴定の間、注意を払うべきである。
この実施例は50mg/mLのエタネルセプトに対するpH及び緩衝液の影響を実証し、リン酸緩衝液を添加しない高濃度(100mg/mL)溶液の安定性を評価する。以下の製剤を試験した。
この試験は、単施設、無作為化、一重盲検、クロスオーバーデザインであり、これには48人の健康な男性及び女性が6種の溶液の単回SC注射を受けた。
いくつかの新しい製剤候補中のエタネルセプトの安定性を観察するために、50mg/mLで長期研究を行った。4℃、25℃及び40℃で貯蔵した後、SE−HPLC、HIC HPLC、dSEC HPLC、及び粒子状物質(HIAC)を使用して、1mLのステークガラス針シリンジ(staked glass needle syringe)中の1mL充填物について安定性を評価した。重量オスモル濃度及びタンパク質濃度を時刻ゼロでのみ試験し、pHは、pHドリフトがないことを確認するために、時刻ゼロ及び12週間の貯蔵後に試験した。研究の結果、試験した製剤は、40℃の加速温度で12週後に、また2〜8℃の推奨貯蔵及び25℃の加速温度で24週後に、現在の市販製剤との類似性を維持していることが示された。
3種の新しい製剤候補中のエタネルセプトの安定性を観察するために、50mg/mLで凍結/融解のサイクル研究を行った。現在市販の製剤PASS(25mMのリン酸緩衝液、25mMのL−アルギニン、100mMのNaCl、1%のスクロース)と比較した製剤は、SAST_100NaCl(25mMのL−アルギニン、100mMのNaCl、1%のスクロース、0.010%のポリソルベート20)、SAS_120NaCl(25mMのL−アルギニン、120mMのNaCl、1%のスクロース)、及びSAST_120NaCl(25 mMのL−アルギニン、120 mMのNaCl、1%のスクロース 0.010%のポリソルベート20)であった。55mLステンレス鋼製凍結容器中で、−30℃〜4℃のサイクルを行った場合の凝集に対する安定性を、SE−HPLCを用いて凍結/融解サイクル5回まで評価した。
これらの実施例の目的は、TMS(トリス、マンニトール、スクロース)中のエタネルセプトの異なる調製物を試験製剤(L−アルギニン、スクロース、NaCl)中に透析し、最終pHを標的pHと比較することであった。
結果の要約を下記の表17に示す。
はじめに:この研究後に選択された製剤溶液は、SAS(120mMの塩化ナトリウム、25mMのL−アルギニン、1%のスクロース、pH6.3)と名付けられ、リン酸緩衝液は添加されていない。前の実施例で、pH7.56の試料中のエタネルセプトから出発する場合、透析するか、又はUF/DFを使用するかでは、標的pH6.3の達成は困難であると示されたことから、SAS製剤への交換の異なる方法が必要であった。異なる最終UF/DF出発材料を利用した以下の2つの方法を評価した:1)出発材料としてカラム3(AEX)中間体プール、及び2)出発材料としてPASS製剤緩衝液(PASS DS中間体プール)中のEnbrel原薬。それぞれの方法は以下に記載され、50g/LのSAS製剤化エタネルセプトを製造するための、最終UF/DF単位操作工程の開発を、SAS製剤溶液の調製、最終UF/DFの負荷調整及び処理を含めて要約する。
調整したAEX中間体プールは、制御された室温(CRT)で52.6時間まで保管することができる。保管中のプールのpHを図8に示す。
AEX中間体プールを出発材料として使用して生成された最終UF/DF SASプールは、CRTで96.3時間まで保管することができる。保管中のpH及び導電率を図9A及びBに示す。96.3時間の保管中、pH及び導電率は許容範囲内に留まる。
この中間体プールは既に目標pH(6.3)にあるので、SAS溶液によるUF/DF処理の前に、このPASSプールを調整する必要はない。プールの状態はEnbrel PASS DSから変えられなかったので、この中間体プールではプール保管研究を実施しなかった。プールは25℃で96時間まで保管することができる。
PASS DS中間体プールを出発材料として生成された、最終UF/DF SASプールは、CRTで96.3時間まで保管することができる。保管中のpH及び導電率を図9A及びBに示す。96.3時間の保管中、pH及び導電率は許容範囲内に留まる。
SAS製剤溶液は、CRTで28日間まで保管することができる。pH及び導電率を図10A及びBに示す。非常に小さなヘッドスペースを有する小規模ステンレス鋼製安定性チャンバ内で42日間保管した場合、SAS製剤溶液はpHを5.6〜6.5内に維持することが示された。35日目及び42日目の時点で沈殿が観察された。21日目の時点の測定値5.09は、その後の時点では提案された許容基準内にあるという事実によって、外れ値のようである。
この実施例の目的は、40℃、75mg/mLでエタネルセプト安定性に対するアルギニン、スクロース又は塩化ナトリウムの増加した濃度が凝集に与える影響を決定することである。リン酸緩衝液を添加せずに、等張製剤を維持するために、これらの賦形剤の濃度をそれぞれ増加させた。さらに、ヒスチジンを、リン酸塩置換用緩衝液として評価した。試験した製剤を表22に要約する。
SAS製剤中、ポリソルベート20が、0、0.005、0.01及び0.015%の場合に、50mg/mLのエタネルセプトの安定性を観察するために長期研究を行った。さらに、100mg/mLの、エタネルセプトのSAST高濃度製剤を試験した。4℃、25℃及び40℃で貯蔵後、SE−HPLC、dSEC HPLC、及びの粒子状物質(HIAC)を使用して、1mLのステークガラス針シリンジ中の1mL充填物について安定性を評価した。時刻ゼロでのみ、重量オスモル濃度、pH、及びタンパク質濃度を試験した。試験の結果は、試験した50mg/mL製剤が、推奨される2〜8℃、ならびに25℃及び40℃の加速温度で24週間後に、現在の市販製剤との類似性を維持したことが示された。100mg/mLのSAST製剤は、pH及びサブビジブル粒子に関して50mg/mL製剤と同等の挙動を示した;SECによる凝集レベルの差異はタンパク質濃度に起因すると考えられた。
COPプラスチック製の、シリコーン油を含まないプレフィルドシリンジシステム中における、50mg/mLエタネルセプトのPASS及びSAS製剤中のエタネルセプト安定性を、ガラス製のシリコーン処理したプレフィルドシリンジと比較して観察するために、長期研究を行った。4℃、25℃及び40℃で貯蔵後、SE−HPLC、pH、及びの粒子状物質(HIAC)を使用して、各種シリンジシステム中の1mL充填物について安定性を評価した。時刻ゼロでのみ、タンパク質濃度を試験した。
Claims (82)
- 75mM〜150mMのNaCl、5mM〜100mMのアルギニン、0.5%〜2%(w/v)のスクロース、及び40mg/mL〜100mg/mLのエタネルセプトを含む医薬組成物であって、前記医薬組成物は、2.0mM未満の全追加緩衝剤を含み、前記医薬組成物のpHは、6.1〜6.5である、医薬組成物。
- 1.5mM未満の全追加緩衝剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 1.0mM未満の全追加緩衝剤を含む、請求項2に記載の医薬組成物。
- 0.5mM未満の全追加緩衝剤を含む、請求項2に記載の医薬組成物。
- 0.25mM未満の全追加緩衝剤を含む、請求項2に記載の医薬組成物。
- アルギニンが、L−アルギニンである、請求項5に記載の医薬組成物。
- 約50mg/mLのエタネルセプト、約120mMのNaCl、約25mMのL−アルギニン塩酸塩、及び約1%(w/v)のスクロースを含む、請求項6に記載の医薬組成物。
- 約25℃で2週間保存された後、エタネルセプトの全量の28%未満が、疎水性相互作用クロマトグラフィーを用いて評価されるミスフォールド形態である、請求項7に記載の医薬組成物。
- エタネルセプトが、配列番号1のアミノ酸配列の二量体からなる、請求項7に記載の医薬組成物。
- 0.1mM未満の全追加緩衝剤を含む、請求項2に記載の医薬組成物。
- アルギニンが、L−アルギニンである、請求項10に記載の医薬組成物。
- エタネルセプトが、配列番号1のアミノ酸配列の二量体からなる、請求項11に記載の医薬組成物。
- 約50mg/mLのエタネルセプト、約120mMのNaCl、約25mMのL−アルギニン塩酸塩、及び約1%(w/v)のスクロースを含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- エタネルセプトが、配列番号1のアミノ酸配列の二量体からなる、請求項13に記載の医薬組成物。
- 約25℃で保存されたとき少なくとも2週間、約6.1〜約6.5のpHを維持する、請求項13に記載の医薬組成物。
- エタネルセプトが、配列番号1のアミノ酸配列の二量体からなる、請求項15に記載の医薬組成物。
- アルギニンが、L−アルギニンである、請求項1に記載の医薬組成物。
- L−アルギニンが、L−アルギニン塩酸塩である、請求項17に記載の医薬組成物。
- L−アルギニンが、L−アルギニン塩基である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 制御された室温(CRT)で2週間保存されたとき、6.1〜6.5のpHを維持する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 制御された室温(CRT)で2週間保存されたとき、約6.2〜約6.3のpHを維持する、請求項20に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、約25℃で保存されたとき少なくとも2週間、約5.8〜6.7のpHを維持し、全エタネルセプトの6%未満が、サイズ排除クロマトグラフィーを用いて評価される高分子量形態で凝集する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 約25℃で保存されたとき少なくとも2週間、約6.1〜約6.5のpHを維持する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 約25℃で保存されたとき少なくとも2週間、約6.2〜約6.4のpHを維持する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 約25℃で2週間保存された後、エタネルセプトの全量の28%未満が、疎水性相互作用クロマトグラフィーを用いて評価されるミスフォールド形態である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 約180〜約420ミリ重量モル浸透圧の重量オスモル濃度を有する、請求項1〜25のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約250〜約350ミリ重量モル浸透圧の重量オスモル濃度を有する、請求項26に記載の医薬組成物。
- 約290〜約310ミリ重量モル浸透圧の重量オスモル濃度を有する、請求項27に記載の医薬組成物。
- 約300〜約310ミリ重量モル浸透圧の重量オスモル濃度を有する、請求項28に記載の医薬組成物。
- 約50mg/mLのエタネルセプト、約120mMのNaCl、約25mMのL−アルギニン塩酸塩、約1%(w/v)のスクロース、及び水から本質的になる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 約25℃で保存されたとき少なくとも2週間、約6.1〜約6.5のpHを維持する、請求項30に記載の医薬組成物。
- 約25℃で2週間保存された後、エタネルセプトの全量の28%未満が、疎水性相互作用クロマトグラフィーを用いて評価されるミスフォールド形態である、請求項30に記載の医薬組成物。
- エタネルセプトが、配列番号1のアミノ酸配列の二量体からなる、請求項30に記載の医薬組成物。
- 約50mg/mLのエタネルセプト、約120mMのNaCl、約25mMのL−アルギニン塩酸塩、約1%(w/v)のスクロース、及び水からなる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 約25℃で保存されたとき少なくとも2週間、約6.1〜約6.5のpHを維持する、請求項34に記載の医薬組成物。
- 約25℃で2週間保存された後、エタネルセプトの全量の28%未満が、疎水性相互作用クロマトグラフィーを用いて評価されるミスフォールド形態である、請求項34に記載の医薬組成物。
- エタネルセプトが、配列番号1のアミノ酸配列の二量体からなる、請求項34に記載の医薬組成物。
- ポリソルベート20をさらに含む、請求項1〜29に記載の医薬組成物。
- ポリソルベート20の濃度(w/v)が、約0.001%〜約0.1%である、請求項38に記載の医薬組成物。
- ポリソルベート20の濃度(w/v)が、約0.005%、約0.01%、又は約0.015%である、請求項39に記載の医薬組成物。
- エタネルセプトが、配列番号1のアミノ酸配列の二量体からなる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 約25℃で保存されたとき少なくとも2週間、約6.1〜約6.5のpHを維持し、約25℃で2週間保存された後、エタネルセプトの全量の28%未満が、疎水性相互作用クロマトグラフィーを用いて評価されるミスフォールド形態である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 薬剤製品形態の請求項1〜42のいずれか一項に記載の医薬組成物と、保存及び使用のための説明書とを含む、キット。
- 請求項1〜42のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する単一用量容器。
- バイアル、シリンジ、又は自己注射器である、請求項44に記載の単一用量容器。
- 50.0mg/mLのエタネルセプト、120mMの塩化ナトリウム、25mMのL−アルギニン塩酸塩、1.0%(w/v)のスクロースからなる水性製剤を含有する、請求項44に記載の単一用量容器。
- 単一用量の医薬組成物の調製方法であって、75mM〜150mMのNaCl、5mM〜100mMのアルギニン、0.5%〜2%(w/v)のスクロース、及び40mg/mL〜100mg/mLのエタネルセプトを含む医薬組成物の約単一用量を、無菌条件下で単一用量容器に充填する工程を含み、前記医薬組成物は、2.0mM未満の全追加緩衝剤を含み、前記組成物のpHは、6.1〜6.5である、方法。
- 医薬組成物が、1.5mM未満の全追加緩衝剤を含む、請求項47に記載の方法。
- 医薬組成物が、0.5mM未満の全追加緩衝剤を含む、請求項47に記載の方法。
- 医薬組成物が、0.25mM未満の全追加緩衝剤を含む、請求項47に記載の方法。
- アルギニンが、L−アルギニンである、請求項50に記載の方法。
- 医薬組成物が、約50mg/mLのエタネルセプト、約120mMのNaCl、約25mMのL−アルギニン塩酸塩、約1%(w/v)のスクロースを含む、請求項51に記載の方法。
- エタネルセプトが、配列番号1のアミノ酸配列の二量体からなる、請求項52に記載の方法。
- 医薬組成物が、0.1mM以下の全追加緩衝剤を含む、請求項47に記載の方法。
- 医薬組成物が、約50mg/mLのエタネルセプト、約120mMのNaCl、約25mMのL−アルギニン塩酸塩、約1%(w/v)のスクロースを含む、請求項54に記載の方法。
- アルギニンが、L−アルギニンである、請求項47に記載の方法。
- 医薬組成物が、約180〜約420ミリ重量モル浸透圧の重量オスモル濃度を有する、請求項47〜56のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬組成物が、約300〜約310ミリ重量モル浸透圧の重量オスモル濃度を有する、請求項57に記載の方法。
- 医薬組成物が、約50mg/mLのエタネルセプト、約120mMのNaCl、約25mMのL−アルギニン塩酸塩、約1%(w/v)のスクロース及び水から本質的になる、請求項47に記載の方法。
- エタネルセプトが、配列番号1のアミノ酸配列の二量体からなる、請求項59に記載の方法。
- 医薬組成物が、約50mg/mLのエタネルセプト、約120mMのNaCl、約25mMのL−アルギニン塩酸塩、約1%(w/v)のスクロース及び水からなる、請求項47に記載の方法。
- エタネルセプトが、配列番号1のアミノ酸配列の二量体からなる、請求項61に記載の方法。
- 医薬組成物が、ポリソルベート20をさらに含む、請求項47〜58のいずれか一項に記載の方法。
- ポリソルベート20の濃度(w/v)が、約0.001%〜約0.1%である、請求項63に記載の方法。
- ポリソルベート20の濃度(w/v)が、約0.005%、約0.01%又は約0.015%である、請求項63に記載の方法。
- エタネルセプトが、配列番号1のアミノ酸配列の二量体からなる、請求項47に記載の方法。
- 単一用量容器が、バイアル、シリンジ、又は自己注射器である、請求項47〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 単一用量の医薬組成物の調製方法であって、
約50mg/mLのエタネルセプト、ここで、前記エタネルセプトは、配列番号1のアミノ酸配列の二量体からなり、
約120mMのNaCl、
約25mMのL−アルギニン塩酸塩、
約1%(w/v)のスクロース、及び
約0.001%〜約0.03%の濃度(w/v)のポリソルベート20
を含む医薬組成物の約単一用量を、無菌条件下で単一用量容器に充填する工程を含み、
前記医薬組成物は、1.0mM未満の全追加緩衝剤を含み、かつ、約290〜約310ミリ重量モル浸透圧の重量オスモル濃度を有し、前記組成物のpHは、6.2〜6.3である、方法。 - 医薬組成物が、約0.005%、約0.01%又は約0.015%の濃度(w/v)のポリソルベート20を含む、請求項68に記載の方法。
- 医薬組成物の調製方法であって、
エタネルセプトを発現する細胞を含む培地からエタネルセプトを精製する工程と、
75mM〜150mMのNaCl、
5mM〜100mMのアルギニン、
0.5%〜2%(w/v)のスクロース、及び
40mg/mL〜100mg/mLのエタネルセプト
を含む医薬組成物に、エタネルセプトを製剤化する工程と
を含み、
前記医薬組成物は、2.0mM未満の全追加緩衝剤を含み、前記組成物のpHは、6.1〜6.5である、方法。 - 精製する工程が、クロマトグラフィー、エタノール沈殿、ゲル電気泳動及び透析のうちの一以上を含む、請求項70に記載の方法。
- 精製する工程が、陰イオン交換クロマトグラフィーの使用を含む、請求項71に記載の方法。
- 精製する工程が、
陰イオン交換クロマトグラフィーによって培地から中間体プールを作成する工程と、ここで、前記中間体プールは、40mg/mL〜100mg/mLのエタネルセプトを含み、
前記中間体プールを、75mM〜150mMのNaCl、5mM〜100mMのアルギニン、0.5%〜2%(w/v)のスクロースを含む溶液により交換する工程と、ここで、前記溶液は、5.6〜6.5のpHを有し、緩衝剤を含まない、
を含む、請求項72に記載の方法。 - 交換前の中間体プールを調整する工程をさらに含み、調整された前記中間体プールは、6.2〜6.4のpHを有する、請求項73に記載の方法。
- 交換する工程が、限外ろ過を含む、請求項74に記載の方法。
- 約25℃にて2週間の保存後、医薬組成物におけるエタネルセプト全量の28%未満が、疎水性相互作用クロマトグラフィーを用いて評価されるミスフォールド形態である、請求項70に記載の方法。
- 約25℃にて保存中の少なくとも2週間、医薬組成物が、約6.1〜約6.5のpHを維持する、請求項70に記載の方法。
- 制御された室温(CRT)で2週間保存されたとき、医薬組成物が、約6.2〜6.3のpHを維持する、請求項70に記載の方法。
- 約25℃で保存されたとき少なくとも2週間、医薬組成物が5.8〜6.7のpHを維持し、全エタネルセプトの6%未満が、サイズ排除クロマトグラフィーを用いて評価される高分子量形態で凝集する、請求項70に記載の方法。
- 組成物に界面活性剤を添加する工程をさらに含む、請求項70〜79のいずれか一項に記載の方法。
- 界面活性剤が、ポリソルベート20である、請求項80に記載の方法。
- 医薬組成物の約単一用量を、単一用量容器に充填する工程をさらに含む、請求項70〜81のいずれか一項に記載の方法。
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