CN109982685B - 药物配制品及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及依那西普药物组合物的配制品。本发明还涉及去除缓冲液和配制依那西普药物组合物的方法。

Description

药物配制品及其制备方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年10月21日提交的美国临时申请号62/411,458的权益， 将其通过引用以其全文并入本文中。
技术领域
本发明涉及依那西普(etanercept)药物组合物的配制品。本发明还涉及去 除缓冲液和配制依那西普药物组合物的方法。
背景技术
蛋白质药物的配制可能给制药科学家带来许多挑战。必须找到一种稳定蛋 白质药物并使其对由蛋白水解导致的降解、聚集、错误折叠等具有抗性的配制 品。特别是对于在实质性方面与已知蛋白质不同的工程化蛋白质，找到合适的 稳定性条件可能具有挑战性。还令人希望的是具有呈对患者方便的形式的蛋白 质药物。所希望的特性包括环境温度和冷藏温度下的稳定性；长期储存的适用 性，合适的给药时间和给药量；以及最小化给予后的不适。
依那西普是二聚体融合蛋白，由与人IgG1的Fc部分连接的人75千道尔 顿(p75)肿瘤坏死因子受体(TNFR)的细胞外配体结合部分组成。依那西普 的Fc组分包含CH2结构域、CH3结构域和铰链区，但不包含IgG1的CH1结 构域。当在哺乳动物细胞中表达时，依那西普与TNF受体的两个结构域形成同 源二聚体复合物。因此，它是一种与抗体和可溶性TNF受体不同的人工蛋白质， 从而经历不同于前述二者的降解途径。依那西普作为
Figure BDA0002068558520000011
(安进公司 (Amgen Inc.)，千橡市，加利福尼亚州)是可商购的，并且被批准用于治疗 中度至重度活动性类风湿性关节炎、年龄在两岁及以上的患者的中度至重度活 动性多关节型幼年特发性关节炎(JIA)、成人的慢性中度至重度斑块型银屑病 (PsO)、成人的银屑病性关节炎(PsA)，和活动性强直性脊柱炎(AS)。 依那西普首先以冻干的配制品形式可用，以在注射前即刻重构。
用注射用水重构冻干产品后，配制品为10mM Tris HCl、4％甘露醇、1％ 蔗糖，pH7.4，约25mg/mL。然而，该配制品不适于储存。发现使用精氨酸来 稳定该蛋白质可以获得依那西普的液体配制品(参考美国专利号7,648,702)。 示例性液体配制品由在水中的50mg/mL依那西普、25mM磷酸盐缓冲液、25 mM L-精氨酸盐酸盐、100mM NaCl、1％蔗糖(pH 6.3)组成。
发明内容
本文提供了依那西普的新型和改进的配制品。特别地，本发明提供了包含 依那西普的药物组合物，该药物组合物是稳定的，并且即使在不存在另外的缓 冲剂的情况下，也可以在受控室温(CRT)下方便地作为液体储存很长一段时 间。此外，当本发明的药物组合物注射到受试者中时，与可商购的本领域的配 制品相比，它们还表现出显著降低的注射疼痛。因此这些药物组合物对于患者 是更方便和有利的。
本发明的另一方面提供了在所希望的pH下但在最终配制品中不存在另外 的缓冲剂的情况下配制依那西普的药物制剂的方法。
在另一方面，本发明提供了包含依那西普、NaCl、精氨酸、和蔗糖的药物 组合物，其中该药物组合物基本上不包含另外的缓冲剂，并且该组合物的pH 是在6.1和6.5之间。在一个实施例中，当在受控室温(CRT)下储存2周时， 该药物组合物能够将pH保持在6.1和6.5之间。在另一个实施例中，依那西普 的浓度是在40mg/mL和100mg/mL之间。在另一个实施例中，该药物组合物 是等渗的。在另一个实施例中，该药物组合物包含：在20mM和150mM之间的NaCl；在5mM和100mM之间的精氨酸；以及在0.5％和2％(w/v)之间 的蔗糖。在另一个实施例中，该药物组合物包含表面活性剂。在另一个实施例 中，该表面活性剂是聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、或泊咯沙姆188。在另一 个实施例中，该表面活性剂是浓度(w/v)在0.001％和0.1％之间的聚山梨醇酯 20。在另一个实施例中，该表面活性剂是浓度(w/v)在0.001％和0.1％之间的 聚山梨醇酯80。在另一个实施例中，该表面活性剂是浓度(w/v)在0.01％至0.3％范围内的泊咯沙姆188。在另一个实施例中，当在大约25℃下储存时，该 药物组合物的pH保持在5.8和6.7之间持续至少两周，并且其中如使用尺寸排 阻色谱法评估的，少于6％的总依那西普以高分子量形式聚集。在另一个实施例 中，该药物组合物的pH保持在约6.1和约6.5之间。在另一个实施例中，如使 用疏水作用色谱法评估的，依那西普总量的少于28％呈错误折叠的形式。在另 一个实施例中，该药物组合物基本上由约40mg/mL-100mg/mL依那西普、约 120mM NaCl、约25mM精氨酸、约1％蔗糖、和水组成。在另一个实施例中， 该药物组合物基本上由约40mg/mL-100mg/mL依那西普、约120mM NaCl、 约25mM精氨酸、约1％蔗糖、约0.01％聚山梨醇酯20、和水组成。
在另一方面，本发明提供了配制依那西普的药物组合物以去除另外的缓冲 剂并保持pH为从6.1至6.5的方法，该方法包括在6.1和6.5之间的pH下在包 含另外的缓冲剂的配制品中配制依那西普配制品，并将包含另外的缓冲剂的配 制品与不包含另外的缓冲剂且pH在5.6和6.5之间的配制品交换，并且收集所 得药物配制品。在一个实施例中，该交换步骤使用渗滤。在另一个实施例中， 该不包含另外的缓冲剂的配制品是等渗的。在另一个实施例中，该不包含另外 的缓冲剂的配制品包含蔗糖、精氨酸、和NaCl。在另一个实施例中，不包含另 外的缓冲剂的配制品包含在20mM和150mM之间的NaCl；在5mM和100mM 之间的精氨酸；以及在0.5％和2％(w/v)之间的蔗糖。在另一个实施例中，不 包含另外的缓冲剂的配制品基本上由约120mM NaCl、约25mM精氨酸、约 1％蔗糖、和水组成。在另一个实施例中，配制依那西普的药物组合物的方法进 一步包括添加聚山梨醇酯。在另一个实施例中，该聚山梨醇酯是浓度(w/v)在 0.001％和0.1％之间的聚山梨醇酯20。在另一个实施例中，配制依那西普的药 物组合物的方法进一步包括过滤该药物组合物。在另一个实施例中，配制依那 西普的药物组合物的方法进一步包括将药物组合物等分成药物产品形式。
在另一方面，本发明提供了试剂盒，该试剂盒包含如上所述呈药物产品形 式的依那西普的药物组合物以及用于储存和使用的说明书。
在另一方面，本发明提供了包含依那西普、NaCl、精氨酸、蔗糖、磷酸盐 缓冲液和苄醇的药物组合物，其中该组合物的pH是在6.1和6.5之间。在一个 实施例中，该苄醇的浓度(v/v)是在0.1％和5.0％之间。在另一个实施例中， 苄醇的浓度是约0.9％。在另一个实施例中，包含依那西普的药物组合物进一步 包含浓度(w/v)在0.001％和0.1％之间的聚山梨醇酯20。在另一个实施例中， 聚山梨醇酯20的浓度是约0.004％。在另一个实施例中，包含依那西普的药物 组合物基本上由以下组成：约40mg/mL-100mg/mL的依那西普、约25mM的精氨酸、约100mM的氯化钠、浓度(w/v)为约1％的蔗糖、约25mM的磷酸 盐缓冲液、和浓度(v/v)为约0.9％的苄醇。在另一个实施例中，包含依那西 普的药物组合物基本上由以下组成：约40mg/mL-100mg/mL的依那西普、约 25mM的精氨酸、约100mM的氯化钠、浓度(w/v)为约1％的蔗糖、约25mM 的磷酸盐缓冲液、浓度(v/v)为约0.9％的苄醇、和浓度(w/v)为约0.004％的 聚山梨醇酯20。
在另一方面，本发明提供了包含药物组合物单剂量容器，该药物组合物包 含如上所述的依那西普。在一个实施例中，该药物组合物基本上由以下组成： 约40mg/mL-100mg/mL的依那西普、约25mM的精氨酸、约100mM的氯化 钠、浓度(w/v)为约1％的蔗糖、约25mM的磷酸盐缓冲液、和浓度(v/v) 为约0.9％的苄醇。在另一个实施例中，该药物组合物基本上由以下组成：约40 mg/mL-100mg/mL的依那西普、约25mM的精氨酸、约100mM的氯化钠、浓 度(w/v)为约1％的蔗糖、约25mM的磷酸盐缓冲液、浓度(v/v)为约0.9％ 的苄醇、和浓度(w/v)为约0.004％的聚山梨醇酯20。在另一个实施例中，该 单剂量容器是小瓶、注射器、或自动注射器。在另一个实施例中，该单剂量容 器包含水性配制品，该水性配制品由以下组成：50.0mg/mL的依那西普、120mM 的氯化钠、25mM的L-精氨酸、1.0％(w/v)的蔗糖。
在另一方面，本发明提供了制备包含含有如上所述的依那西普的药物组合 物的单剂量容器的方法，该方法包括在无菌条件下用约单剂量的药物组合物填 充单剂量容器。
附图说明
图1显示如通过SEC检测的针对实例3的依那西普稳定性测定的％HMW (峰B)。
图2显示如通过dSEC检测的针对实例3的依那西普稳定性测定的％LMW。
图3显示如通过HIC检测的针对实例3的依那西普稳定性测定的％峰3。
图4显示如通过HIC检测的针对实例4的不锈钢低温容器储存依那西普稳 定性测定的％峰3。
图5显示如通过dSEC检测的针对实例4的不锈钢低温容器储存依那西普 稳定性测定的％LMW。
图6显示如通过SEC检测的针对实例4的不锈钢低温容器储存依那西普稳 定性测定的％峰B。
图7显示如通过SEC检测的针对实例4的冷冻-解冻依那西普稳定性测定 的％峰B。
图8显示在实例6的测定中在受控室温(CRT)下经调节的AEX中间体 库的pH稳定性。
图9显示在实例6的测定中在CRT下的UF/DF库的pH(A)和传导性(B) 稳定性。
图10显示在实例6的测定中配制于SAS溶液中的依那西普的pH(A)和 传导性(B)稳定性。
具体实施方式
本发明提供了依那西普的改进的药物组合物。如本文所使用的，短语“药物 组合物”应理解为是指适合注射和/或向对其有需要的患者给予的多肽配制品。 更具体地，药物组合物基本上是无菌的，并且不含任何对接受者具有过度毒性 或感染性的药剂。依那西普是与人IgG1的Fc结构域(TNFR:Fc)融合的p75TNF 受体的可溶形式。可商购的依那西普被称为
Figure BDA0002068558520000051
(英姆纳克斯公司 (Immunex Inc.)，千橡市，加利福尼亚州)。依那西普通过重组DNA技术在 中国仓鼠卵巢(CHO)哺乳动物细胞表达系统中产生。它由934个氨基酸组成， 并且具有表观分子量为约150千道尔顿(Physicians Desk Reference[医师案头参考],2002,医药经济公司(Medical Economics Company Inc.))。CHO细胞中 表达的完整序列如下所示。然而，应该理解，该序列的微小修饰和缺失(高达 10％)是可能的，并且可以在本发明的范围内使用。
1 Leu-Pro-Ala-Gln-Val-Ala-Phe-Thr-Pro-Tyr-
11 Ala-Pro-Glu-Pro-Gly-Ser-Thr-Cys-Arg-Leu-
21 Arg-Glu-Tyr-Tyr-Asp-Gln-Thr-Ala-Gln-Met-
31 Cys-Cys-Ser-Lys-Cys-Ser-Pro-Gly-Gln-His-
41 Ala-Lys-Val-Phe-Cys-Thr-Lys-Thr-Ser-Asp-
51 Thr-Val-Cys-Asp-Ser-Cys-Glu-Asp-Ser-Thr-
61 Tyr-Thr-Gln-Leu-Trp-Asn-Trp-Val-Pro-Glu-
71 Cys-Leu-Ser-Cys-Gly-Ser-Arg-Cys-Ser-Ser-
81 Asp-Gln-Val-Glu-Thr-Gln-Ala-Cys-Thr-Arg-
91 Glu-Gln-Asn-Arg-Ile-Cys-Thr-Cys-Arg-Pro-
101 Gly-Trp-Tyr-Cys-Ala-Leu-Ser-Lys-Gln-Glu-
111 Gly-Cys-Arg-Leu-Cys-Ala-Pro-Leu-Arg-Lys-
121 Cys-Arg-Pro-Gly-Phe-Gly-Val-Ala-Arg-Pro-
131 Gly-Thr-Glu-Thr-Ser-Asp-Val-Val-Cys-Lys-
141 Pro-Cys-Ala-Pro-Gly-Thr-Phe-Ser-Asn-Thr-
151 Thr-Ser-Ser-Thr-Asp-Ile-Cys-Arg-Pro-His-
161 Gln-Ile-Cys-Asn-Val-Val-Ala-Ile-Pro-Gly-
171 Asn-Ala-Ser-Met-Asp-Ala-Val-Cys-Thr-Ser-
181 Thr-Ser-Pro-Thr-Arg-Ser-Met-Ala-Pro-Gly-
191 Ala-Val-His-Leu-Pro-Gln-Pro-Val-Ser-Thr-
201 Arg-Ser-Gln-His-Thr-Gln-Pro-Thr-Pro-Glu-
211 Pro-Ser-Thr-Ala-Pro-Ser-Thr-Ser-Phe-Leu-
221 Leu-Pro-Met-Gly-Pro-Ser-Pro-Pro-Ala-Glu-
231 Gly-Ser-Thr-Gly-Asp-Glu-Pro-Lys-Ser-Cys-
241 Asp-Lys-Thr-His-Thr-Cys-Pro-Pro-Cys-Pro-
251 Ala-Pro-Glu-Leu-Leu-Gly-Gly-Pro-Ser-Val-
261 Phe-Leu-Phe-Pro-Pro-Lys-Pro-Lys-Asp-Thr-
271 Leu-Met-Ile-Ser-Arg-Thr-Pro-Glu-Val-Thr-
281 Cys-Val-Val-Val-Asp-Val-Ser-His-Glu-Asp-
291 Pro-Glu-Val-Lys-Phe-Asn-Trp-Tyr-Val-Asp-
301 Gly-Val-Glu-Val-His-Asn-Ala-Lys-Thr-Lys-
311 Pro-Arg-Glu-Glu-Gln-Tyr-Asn-Ser-Thr-Tyr-
321 Arg-Val-Val-Ser-Val-Leu-Thr-Val-Leu-His-
331 Gln-Asp-Trp-Leu-Asn-Gly-Lys-Glu-Tyr-Lys-
341Cys-Lys-Val-Ser-Asn-Lys-Ala-Leu-Pro-Ala-
351Pro-Ile-Glu-Lys-Thr-Ile-Ser-Lys-Ala-Lys-
361Gly-Gln-Pro-Arg-Glu-Pro-Gln-Val-Tyr-Thr-
371Leu-Pro-Pro-Ser-Arg-Glu-Glu-Met-Thr-Lys-
381Asn-Gln-Val-Ser-Leu-Thr-Cys-Leu-Val-Lys-
391Gly-Phe-Tyr-Pro-Ser-Asp-Ile-Ala-Val-Glu-
401Trp-Glu-Ser-Asn-Gly-Gln-Pro-Glu-Asn-Asn-
411Tyr-Lys-Thr-Thr-Pro-Pro-Val-Leu-Asp-Ser-
421Asp-Gly-Ser-Phe-Phe-Leu-Tyr-Ser-Lys-Leu-
431Thr-Val-Asp-Lys-Ser-Arg-Trp-Gln-Gln-Gly-
441Asn-Val-Phe-Ser-Cys-Ser-Val-Met-His-Glu-
451Ala-Leu-His-Asn-His-Tyr-Thr-Gln-Lys-Ser-
461Leu-Ser-Leu-Ser-Pro-Gly-Lys(SEQ ID NO:1)
451 Ala-Leu-His-Asn-His-Tyr-Thr-Gln-Lys-Ser-
461 Leu-Ser-Leu-Ser-Pro-Gly-Lys
本发明提供了包含依那西普、但基本上不包含另外的缓冲剂的药物组合物。 短语“另外的缓冲剂”是指除依那西普本身之外的依那西普组合物或配制品的组 分，该组分显著有助于该组合物或配制品的缓冲能力。本文已显示依那西普本 身提供所有所需的缓冲以在下述条件下将pH维持在6.1至6.5之间，特别是约 6.2-6.3。如下文实例1中所证明的，已显示该pH范围有效地维持依那西普配制 品的所希望的稳定性特征(小于6％的高分子量聚集体和小于28％的错误折叠 和经剪切种类)。
短语“基本上不具有另外的缓冲剂”表示存在小于0.5mM的除了依那西普 之外的任何缓冲剂。短语“总另外的缓冲剂”总体上是指除依那西普本身之外的 依那西普组合物或配制品的所有组分，这些组分显著有助于该组合物或配制品 的缓冲能力。在某些实施例中，根据本发明的药物组合物包含小于2.0mM总 另外的缓冲剂、小于1.5mM总另外的缓冲剂、小于1.0mM总另外的缓冲剂、 小于0.5mM总另外的缓冲剂、小于0.25mM总另外的缓冲剂、小于0.1mM总 另外的缓冲剂、或小于0.05mM总另外的缓冲剂。在典型的药物组合物中，使用另外的缓冲剂将pH维持在所希望的范围内，通常浓度为5.0mM或更高。各 种熟知的另外的缓冲剂是组氨酸、磷酸钾、柠檬酸钠或柠檬酸钾、马来酸、乙 酸铵、三-(羟甲基)-甲胺(tris)、各种形式的乙酸盐和二乙醇胺。一种常见的 缓冲剂是磷酸钠，因为其缓冲能力为pH 6.2或接近pH 6.2。磷酸钠是在目前商 业依那西普的液体配制品中使用的缓冲剂，因为其所希望的pH是6.3。在本文 所述的本发明中，在依那西普的药物配制品中基本上不存在磷酸钠。令人惊讶 的是，尽管基本上不存在任何另外的缓冲剂，但即使在长期储存后，本发明的 药物组合物的pH仍保持在6.1和6.5之间。甚至更令人惊讶的是，当注射到受 试者(例如，人受试者或患者)中时，基本上不含另外的缓冲剂的药物组合物 导致比当前缓冲的商业配制品显著更少的疼痛。尽管因为磷酸盐具有接近中性 pH缓冲能力并且认为它是较不痛苦的缓冲液组分之一(如与例如柠檬酸盐缓冲 液相比)，通常选择其作为药物组合物的缓冲剂，但是本发明的诸位发明人已 确定约pH 6.3的磷酸盐缓冲液确实加剧注射后的疼痛。
除非从其使用的上下文中另外清楚，“配制品溶液”或“配制品缓冲液”是本 身不包含依那西普但用于制备包含依那西普的配制品的溶液或缓冲液。
典型地，在水性配制品(例如，水作为溶剂)中，本发明的药物组合物中 依那西普的浓度在约40mg/mL和约200mg/mL之间。更优选地，依那西普的 浓度在约40mg/mL和约100mg/mL之间，又更优选地在约40mg/mL和约75 mg/mL之间，并且任选地约50mg/mL。
本发明的药物组合物还包含精氨酸。已显示精氨酸在液体配制品中对稳定 依那西普做出了实质性贡献(参见美国专利号7,648,702，将其通过引用并于本 文中)。精氨酸的药学上合适的形式是可商购的。典型地，L-精氨酸(例如， L-精氨酸HCl或L-精氨酸碱)是用于药物配制品的精氨酸。应理解，在6.0和 6.6的pH范围内，并且特别是在约6.2-6.3的pH范围内，精氨酸对配制品的缓 冲能力没有显著贡献。因此，该精氨酸不是本发明的依那西普配制品或组合物 中的另外的缓冲剂。在本发明的组合物中精氨酸的浓度优选地为从约1mM至 约1M、更优选地从约10mM至约200mM、或可替代地从约5mM至约100mM、 更优选地从约10mM至约100mM、甚至更优选地从约15mM至约75mM、 并且又更优选地约25mM。因此，在本发明的一个方面，药物组合物包含约50 mg/mL至75mg/mL依那西普和约25mM精氨酸，其中该药物组合物基本上不 具有另外的缓冲剂，并且该组合物的pH是在6.0和6.6之间。如本文所使用的， 术语“约”应理解为意指在所述配制品的组分浓度上可以存在变化，浓度可以高 达并包括给定值的10％。例如，如果配制品具有约10mg/mL的多肽，则被理 解为表示配制品可以具有在9mg/mL至11mg/mL之间的所述多肽。
这些药物组合物可以包含另外的赋形剂，只要这些赋形剂不是另外的缓冲 剂，并且具体地不是磷酸盐缓冲剂。根据本发明的另外的赋形剂的实例包括但 不限于糖/多元醇，例如：蔗糖、乳糖、甘油、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、麦 芽糖、肌醇、海藻糖、葡萄糖；聚合物，例如：血清白蛋白(牛血清白蛋白(BSA)、 人SA或重组HA)、右旋糖酐、PVA、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯 亚胺、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟乙基纤维素(HEC)；非水性溶剂，例如：多元醇(如，PEG、乙二醇和甘油)、二甲基亚砜(DMSO)和二甲基 甲酰胺(DMF)；氨基酸，例如：脯氨酸、L-丝氨酸、丙氨酸、甘氨酸、赖氨 酸盐酸盐、肌氨酸和γ-氨基丁酸；以及表面活性剂。
在本发明的一些优选的实施例中，赋形剂包括NaCl和/或蔗糖。NaCl可以 按以下浓度存在于药物组合物中：从约5mM至约200mM、更优选地在约20 mM至约150mM之间、甚至更优选地在约80mM至约140mM之间。可以添 加蔗糖至浓度为约0.5％至约2％(w/v)之间的蔗糖，更优选地约0.8％至约1.2％ (w/v)之间的蔗糖，甚至更优选地约1％(w/v)的蔗糖。
优选调节药物组合物的渗透压，以使活性成分的稳定性最大化，并还能将 给予后的患者的不适最小化。通常优选的是药物组合物与血清等渗，即具有相 同或相似的渗透压，这通过添加张力调节剂来实现。血清为大约300+/-50毫 渗透摩尔/千克，因此预期等渗的药物组合物的渗透压将是从约180至约420毫 渗透摩尔。在一些实施例中，该范围将是从约250至约350毫渗透摩尔。
张力调节剂应理解为有助于溶液的渗透压的分子。适合于改变渗透压的张 力调节剂的实例包括但不限于氨基酸(例如，精氨酸、半胱氨酸、组氨酸和甘 氨酸)、盐(例如，氯化钠、氯化钾和柠檬酸钠)和/或糖类(例如，蔗糖、葡 萄糖和甘露醇)。配制品中张力调节剂的浓度优选地在约1mM至1M之间， 更优选地约10mM至约200mM。在一些实施例中，调节NaCl和蔗糖的浓度 以产生等渗的药物组合物。在通过举例的方式说明的一些实施例中，药物组合 物包含约40mg/mL-100mg/mL依那西普、约120mM NaCl、约25mM精氨酸、 约1％蔗糖和水。具体地，该药物组合物可以基本上由以下组成：约50 mg/mL-100mg/mL依那西普、约120mMNaCl、约25mM精氨酸、约1％蔗糖、 约0.01％聚山梨醇酯20和水。
任选地，本发明的药物组合物可包含表面活性剂。表面活性剂是降低溶液 /表面诱导的应力的试剂。表面活性剂的实例是聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20、 聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、和聚山梨醇酯80(例如，
Figure BDA0002068558520000101
(西格 玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)，圣路易斯，密苏里州)或
Figure BDA0002068558520000102
(西 格玛-奥德里奇公司，圣路易斯，密苏里州))、十二烷基硫酸钠(SDS)、聚 氧乙烯共聚物、泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆188(例如，
Figure BDA0002068558520000103
F-68(西 格玛-奥德里奇公司，圣路易斯，密苏里州))或泊洛沙姆407(例如，
Figure BDA0002068558520000104
F-127(西格玛-奥德里奇公司，圣路易斯，密苏里州)))、CHAPS、单月桂酸酯，或上述的任何组合。优选的表面活性剂是聚山梨醇酯20。例如，聚山梨 醇酯20可以按约0.001％和约0.03％之间的浓度(w/v)包括在药物组合物中。 在以下通过实例说明的具体实施例中，聚山梨醇酯20可以按0.01％或约0.004％ 的浓度(w/v)包括在药物配制品中。
药物组合物的测试
以下实例说明了本领域技术人员如何确定配制品是否能够将pH维持在所 希望的范围内。基本上，配制药物组合物并储存在测试容器(可以是玻璃瓶、 玻璃注射器、塑料注射器、不锈钢容器或适用于药物组合物的任何方式的无菌 装置)中，并在0时以及然后视情况而定在指定时间评估pH。通常，这些测试 条件将预期药物组合物的储存需求，并将强调这些条件。例如，本发明的这些 配制品能够在受控室温(CRT)下维持所希望的pH至少2周、至少4周、至 少8周、至少12周、和至少24周。CRT通过USP定义的，并且具有保持恒定 的温度，该温度涵盖20℃至25℃(68°F至77°F)的通常和惯常的工作环境； 导致平均动力学温度计算为不高于25℃；并允许在药房、医院和仓库经历的 15℃和30℃(59°F和86°F)之间的波动。
在一方面，本发明的药物组合物表现出具体的质量属性。以下通过举例的 方式还描述了这些质量属性的测试。例如，如使用尺寸排阻色谱法评估的，本 发明的这些药物组合物包含按高分子量形式聚集的少于6％的总依那西普。作为 另一个实例，如使用疏水作用色谱法评估的，本发明的药物组合物包含呈错误 折叠形式的依那西普总量的少于28％。
通过将pH和/或其他值得注意的质量属性(最小高分子量形式和最小错误 折叠形式)维持在以下的温度并持续延长的时间段，本发明的药物组合物能够 保持稳定：(1)在-30℃(冷冻)持续至少4周、至少3个月、至少6个月、至 少12个月、和至少36个月；(2)持续多达1个冷冻/解冻循环、多达2个冷冻/ 解冻循环、多达3个冷冻/解冻循环、和多达5个冷冻/解冻循环；(3)在4℃(冷 藏温度)下持续至少2周、至少4周、至少8周、至少12周、至少24周、和 至少52周；(4)在25℃(室温)下持续至少2周、至少4周、至少8周、至少 12周、至少24周；以及(5)在40℃(加速的稳定性测试)下持续至少2周。
本发明的药物组合物还显示出注射入受试者后疼痛减轻的这么一个令人 惊讶的结果。可以使用视觉模拟量表(VAS)评估该特性，该特性已经Gallagher 等人,2002,Am.J.Em.Med.[美国急诊医学杂志]第20卷；i4:287-290确认。受 过训练的保健专业人员通过注射给予药物，并且在每次注射后30秒内，使用 100mm视觉模拟量表(VAS)评估受试者的注射疼痛水平。在VAS上13mm 至16mm的差异被认为具有临床意义。使用该技术，证明了与包含pH 6.3的磷 酸盐的安慰剂配制品以及包含依那西普和pH 6.3的磷酸盐二者的当前商业配制 品相比，不包含磷酸盐的安慰剂配制品引起显著更少的疼痛。
依那西普的生产和纯化可用于药物组合物，并且可以通过任何标准方法进 行本发明的方法。通常，依那西普在CHO细胞中重组表达并分泌到培养基中。 使用例如，各种色谱技术，收集、过滤和纯化该培养基。例如，蛋白质A可用 于纯化包含多肽(例如，依那西普)的Fc结构域，并且作为第一处理步骤是有 利的。用于多肽纯化的其他技术，例如离子交换柱上的分级、乙醇沉淀、反相 HPLC、二氧化硅色谱、肝素SEPHAROSETTM色谱、阴离子或阳离子交换树脂 (例如，聚天冬氨酸柱)色谱、羟基磷灰石色谱、凝胶电泳、渗析和亲和色谱， 以及已知或尚未发现的任何纯化技术的组合。有用的生产和纯化技术的实例可 以在美国专利号7,294,481(Fung)、7,452,695(Van Ness等人)、7,122,641 (Vedantham等人)、7,157,557(Sassenfeld等人)、7,300,773(Drapeau等人)、 8,163,522(Brockhaus等人)和7,648,702(Gombotz等人)中发现。
本发明的方法
本发明还提供了配制依那西普的药物组合物以去除缓冲液并将pH维持在 目标范围内的方法，该方法包括在经缓冲的配制品中在目标范围内配制依那西 普，并且将经缓冲的配制品与在目标范围内或恰好低于目标范围的未经缓冲的 配制品交换，并收集所得依那西普的药物配制品。以举例的方式在下文说明的 优选的实施例中，该方法提供了配制依那西普的药物组合物的方法以去除缓冲 液并将pH保持在从6.0至6.6的方法，该方法包括在pH 6.0至6.6之间在经缓 冲的配制品中配制依那西普配制品，并且将经缓冲的配制品与在pH 5.6和6.5 之间的未经缓冲的配制品交换，并且收集所得药物配制品。为了实现pH保持 在从6.1至6.5的未经缓冲的依那西普组合物，重要的是确保经缓冲的起始依那 西普配制品和未经缓冲的配制品的pH均被校准。例如，如果经缓冲的起始依 那西普配制品的pH为7.2，则该配制品将被强酸(例如，HCl)调节至6.1至 6.5的范围内。相似地，用于交换的未经缓冲的配制品应被滴定至pH为5.6和 6.5之间。因为用于交换的未经缓冲的配制品不含有缓冲剂，因此在滴定过程中 应小心。
为了将经缓冲的配制品与未经缓冲的配制品交换，本领域技术人员可以利 用本领域熟知的各种缓冲液交换技术。渗析通过半透膜利用选择性扩散从较大 的蛋白质配制品中去除不需要的更小分子。在一个实施例中，连续进行平衡， 直至达到不需要分子浓度的所希望的倍数降低。例如，可以使用三次连续平衡 (每次稀释100倍或高于100倍稀释)以实现1,000,000倍或更高的浓度降低。 超滤和渗滤与渗析相似，因为它们都使用半透膜。但与渗析的被动扩散不同， 超滤和渗滤涉及使用各种技术迫使溶液通过膜。通常使用压力和离心。可以使 用凝胶过滤或尺寸排阻色谱法进行又另一种缓冲液交换方法。存在许多其他的 色谱技术也可以用于实现缓冲液交换，这些技术完全在本领域技术人员的技术 范围内，例如离子交换色谱法、疏水作用色谱法和混合模式色谱法。
在将经缓冲的配制品交换成未经缓冲的配制品后，本发明的方法包括收集 所得药物配制品。此时，基本上所有缓冲液已被去除，但pH仍然保持在所希 望的水平。对于含有依那西普的药物组合物，pH值保持在6.0和6.6之间。
可根据需要进一步处理药物配制品。例如，可以添加表面活性剂。在另一 个实例中，如果希望去除颗粒，则可以过滤该药物组合物。可替代地或另外地， 本发明的方法还包括将这些药物组合物等分成药物产品形式。将此类药物产品 形式分发给患者或医疗保健提供者用于最终使用。本发明的药物组合物特别适 用于肠胃外给予，即皮下、肌内、静脉内、腹膜内、脑脊髓内、关节内、滑膜 内、和/或鞘内给予。肠胃外给予可以通过快速浓注或连续输注。用于注射的药 物组合物可以按单位剂型(例如，在安瓿或在多剂量容器中)提供。如果希望， 这些药物组合物可以按小瓶、包装或分配器装置提供，该小瓶、包装或分配器 装置可能包含含有活性成分的一个或多个单位剂型。在一个实施例中，分配器 装置可包括注射器，该注射器具有准备用于注射的单剂量的液体配制品。在另 一个实施例中，将该药物组合物等分到盒式组件中以与可重复使用的自动注射 器一起使用。在本发明的又另一个方面，这些药物组合物可以包装在身体上的 注射器装置中提供或与身体上的注射器装置一起提供。在仍另一个实施例中， 可以将这些药物组合物等分成适合无针注射装置的药物产品形式。
还可以将药物组合物等分成适合作为储库制剂的形式。此类长效配制品可 通过植入法(例如皮下或肌内)或通过肌内注射进行给予。因此，例如，可以 用适合的聚合物材料或疏水材料(例如，作为可接受的油中的乳液)或离子交 换树脂或作为略微可溶的衍生物(例如作为略微可溶的盐)来修饰这些配制品。
在另一个实施例中，本发明涉及试剂盒或容器，该试剂盒或容器含有本发 明的药物组合物。该试剂盒还可以附有关于药物组合物的储存和使用的说明书。 该容器可以是例如一次性容器，即容纳本发明的一种剂量配制品的容器。应理 解，一次性使用的容器可能包含单剂量加上足够的额外剂量，以确保可以从该 容器向患者给予完整的单剂量，但该额外剂量不足够使该容器给予第二剂量。 适用于本发明的某些方面的容器的实例(无论它们是单次使用还是多次使用的 容器)包括小瓶、注射器和自动注射器。合适的自动注射器的实例包括在美国 专利号8,177,749、8,052,645和8,920,374中，在美国专利申请序列号12/993163、 13/269750、13/454531、14/112479、14/777255、和14/777259中，以及在PCT 公开WO 2014/0089393、WO 2016/033496和WO 2016/033507中发现的那些， 将这些文献中的每一篇通过引用以其全文并入本文中。
可以将本发明的包含依那西普的组合物和配制品，以及本文所述的注射器、 自动注射器、试剂盒等用于治疗患有对用依那西普治疗有响应的病症的患者。 此类病症的实例包括类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、和银 屑病。在例如，美国专利号7,915,225、8,119,605、8,410,060、8,722,631和8,119,604 中描述了用依那西普治疗患者的方法，将这些专利中的每一篇通过引用以其全 文并于本文中。
通过参考以下实例将更完全地理解本发明。然而，这些实例不应被解释为 限制本发明的范围。
实例
实例1：各种配制品的稳定性测试
该实例表明了pH和缓冲液对50mg/mL的依那西普的影响，并评估了没有 添加磷酸盐缓冲液的高浓度(100mg/mL)溶液的稳定性。测试了以下配制品。 表1：用于pH筛选的配制品
Figure BDA0002068558520000141
材料：将50mg/mL的PASS(25mM磷酸盐缓冲液、25mM L-精氨酸、 100mM NaCl、1％蔗糖)中的Enbrel药物物质用于该研究。对于不含乙酸盐和 缓冲液的配制品，将材料渗析到新配制品(不含聚山梨醇酯)中，并使用10,000 MWCO离心超滤管浓缩至50mg/mL。还将50_SAS_100NaCl的样品浓缩至100 mg/mL(100_SAS_100NaCl)。将苄醇掺入到当前配制品中至终浓度为0.9％。 新鲜制备聚山梨醇酯20的1％储备溶液，并掺入所有配制品中至终浓度为0.004％。将所有配制品手动填充到1mL长BD玻璃注射器中至体积为0.5mL， 并然后使用ASPU真空吸塞装置塞住。
方法：使用Mettler Toledo SevenEasypH计与Mettler Inlab MicroProbe组合测量pH。在测量之前将样品加热至室温。使用高级渗透压计模型(Advanced OsmometerModel)3900测量渗透压。使用250μL样品进行每次测量并且测试 290mOsm渗透压标准品以确保该系统被正确地操作。用Chromeleon 7.2软件， 在安捷伦(Agilent)1100HPLC上运行尺寸排阻HPLC。用Chromeleon 7.2软 件，在安捷伦1100HPLC上运行变性的尺寸排阻HPLC。
结果：所有配制品的pH保持超过24周。
表2：在指定时间点和温度下的pH
Figure BDA0002068558520000151
表3：通过SEC检测的聚集体水平(峰B)，占总量的％，4℃
样品 t＝0 t＝第4周 t＝第8周 t＝第12周 t＝第24周
A45SuT 0.9 1.1 1.1 1.2 1.2
A52SuT 1.2 1.4 1.5 1.6 1.4
A58SuT 1.0 1.2 1.2 1.3 1.3
50_SAST_100NaCl 1.1 1.3 1.3 1.3 1.4
100_SAST_100NaCl 1.1 1.4 1.5 1.5 1.6
PASST+BeOH 1.0 1.2 1.2 1.3 1.3
PASST对照 1.0 1.1 1.2 1.2 1.3
表4：通过SEC检测的聚集体水平(峰B)，占总量的％，25℃
样品 t＝0 t＝第4周 t＝第8周 t＝第12周 t＝第24周
A45SuT 0.9 2.0 2.7 3.2 4.1
A52SuT 1.2 2.7 3.1 3.6 4.6
A58SuT 1.0 1.9 2.6 3.1 4.4
50_SAST_100NaCl 1.1 1.9 2.4 2.8 3.7
100_SAST_100NaCl 1.1 2.6 3.3 3.9 5.3
PASST+BeOH 1.0 1.9 2.4 2.8 3.8
PASST对照 1.0 1.8 2.2 2.6 3.5
表5：通过SEC检测的聚集体水平(峰B)，占总量的％，40℃
Figure BDA0002068558520000161
表6：低分子种类(dSEC剪切物(clip))4℃
样品 t＝0 t＝第4周 t＝第8周 t＝第12周 t＝第24周
A45SuT 1.6 1.3 1.4 2.3 2.5
A52SuT 1.2 1.6 1.3 1.7 1.7
A58SuT 1.4 1.7 1.5 1.4 1.4
50_SAST_100NaCl 0.9 1.5 1.4 1.4 1.5
100_SAST_100NaCl 1.0 1.5 1.7 2.0 2.6
PASST+BeOH 1.0 1.5 1.2 1.4 1.3
PASST对照 1.2 1.4 1.4 1.7 1.6
表7：低分子种类(dSEC剪切物)25℃
样品 t＝0 t＝第4周 t＝第8周 t＝第12周 t＝第24周
A45SuT 1.6 3.6 5.9 8.4 13.1
A52SuT 1.2 2.9 2.9 5.8 9.2
A58SuT 1.4 2.2 2.8 4.0 5.7
50_SAST_100NaCl 0.9 2.2 2.4 2.9 4.7
100_SAST_100NaCl 1.0 2.9 3.2 4.4 6.9
PASST+BeOH 1.0 2.2 2.2 3.3 4.4
PASST对照 1.2 1.6 2.1 3.2 4.8
表8：低分子种类(dSEC剪切物)40℃
Figure BDA0002068558520000162
Figure BDA0002068558520000171
结论：在25℃和40℃长期储存期间，当使用变性尺寸排阻色谱法分析时， 较低pH配制品(A45SuT、A52SuT和A58SuT)表现出不希望水平的低分子量 降解种类和经剪切种类。当使用尺寸排阻色谱分析时，在25℃和40℃下储存 的高浓度配制品100_SAST_100NaCl开始显示高分子量聚集体的增加，但在4℃ 下与当前商业配制品表现相似。在4℃和25℃下，PASST+BeOH(其是通过 添加0.004％聚山梨醇酯20和0.9％苄醇修饰的当前商业配制品)与当前商业配 制品表现相似，但当储存在40℃的升高温度下时，通过SE-HPLC在稍后的时 间点经历了高分子量种类的增加。然而，50_SAST_100NaCl配制品保持高和低 分子量种类的水平，即使不存在磷酸盐缓冲液的情况下，该配制品在所有温度 下都与当前的商业配制品相当。
实例2：疼痛研究
这项研究是一项单中心、随机、单盲、交叉设计，其中48名健康男性和 女性接受6种溶液的单次SC注射。
测试配制品(在下表9中详述)由训练有素的医疗保健专业人员以6种不 同的序列给予，其中8名受试者被随机分配到每种序列。在前腹壁的每个四分 之一区域中给予注射，并间隔约1小时给予。在每次注射后30秒内，使用100 mm视觉模拟量表(VAS)评估受试者的注射疼痛水平。从第一次注射开始到 第一次注射后30天内收集不良事件。安全性随访电话在第2天(第6次注射后 24小时)和第31天(±2天)进行。
表9：所测试的配制品
Figure BDA0002068558520000172
Figure BDA0002068558520000181
统计方法：所有分析均在安全性分析集上进行，该分析集由接受至少一种 溶液的所有受试者组成。为提供93.4％性能以检测溶液之间的15mm差异(α＝ 0.05，2尾)，选择48名受试者(每种序列中8名)的样品大小。VAS上13mm 至16mm的差异被认为具有临床意义(Gallagher等人,2002,Am.J.Em.Med.[美 国急诊医学杂志]第20卷；i4:287-290)。
针对溶液的VAS评分计算汇总统计(平均值、SD、标准误差[SE]、中值、 最小值、最大值)。使用方差分析(ANOVA)模型分析VAS评分，其中包括 序列、溶液和周期作为独立变量，并且序列内的受试者作为随机效应。没有对 多重比较做出调整。
提供了初次和二次比较的VAS评分的平均差、相应的95％置信区间(95％ CI)和p值。
表10：VAS评分的汇总
注射后即刻 溶液A 溶液B 溶液C 溶液D 溶液E 溶液F
N 48 48 48 48 48 48
平均值 19.6 53.6 28,.7 29.8 29.6 53.4
标准差 18.0 27.9 23.5 26.4 24.3 32.4
SE 2.6 4.0 3.4 3.8 3.5 4.7
中值 13.0 59.0 24.0 21.5 21.0 49.0
Min，Max 0，66 1，98 1，99 0，94 1，86 2，100
结论：与溶液B(依那西普安慰剂；p<0.001)相比，溶液C(含苄醇的 非产品特异性安慰剂)和溶液D(不含磷酸钠的非产品特异性安慰剂)均具有 显著更低的平均VAS得分，表明用这2种溶液时注射部位疼痛相对更少。在溶 液C和D之间、溶液B(依那西普安慰剂)和溶液F(活性依那西普)之间、 或在不同的注射体积(0.51mL和1.0mL)之间发现在平均VAS评分上不存在 显著差异。与所有其他溶液相比，溶液A(阴性疼痛对照)与最小的疼痛相关。 七名受试者具有1种或多种不良事件。所以不良事件均为CTCAE 1级非严重注 射部位反应。
实例3：配制品候选物的长期稳定性测试
进行长期研究以监测50mg/mL的若干新的配制品候选物中依那西普的稳 定性。在4℃、25℃和40℃下储存后，使用SE-HPLC、HIC HPLC、dSEC HPLC、 和微粒物质(HIAC)在1mL预填充式玻璃针头注射器中评估1mL填充物的 稳定性。仅在时间零处测试渗透压和蛋白质浓度，并且在时间零处和储存12 周后测试pH以确认没有pH值改变。该研究的结果表明，在40℃的升高温度 下12周后，以及在推荐的2℃-8℃储存温度下和在25℃的升高温度下24周后， 所测试的配制品仍然与当前的商业配制品相似。
表11：50mg/mL依那西普的配制品条件
Figure BDA0002068558520000191
材料：将50mg/mL的PASS(25mM磷酸盐缓冲液、25mM L-精氨酸、 100mM NaCl、1％蔗糖)中的Enbrel药物物质用于该研究。将该物质渗滤到50 mg/mL的PASS和SAS_100NaCl(25mM L-精氨酸、100mM NaCl、1％蔗糖) 中，并然后超滤至约75mg/mL。通过用相应的溶液稀释UF/DF后PASS和SAS 材料来制备50mg/mL配制品。通过使用浓缩的NaCl储备溶液稀释75mg/mL SAS材料来实现NaCl终浓度为120mM来制备SAST_120NaCl。新鲜制备聚山 梨醇酯20的1％储备溶液，并掺入所有配制品中至终浓度为0.010％。将所有配 制品手动填充到1mL长BD玻璃注射器中至体积为1mL，并然后使用ASPU 真空吸塞装置塞住。
方法：使用Mettler Toledo SevenEasy pH计与Mettler Inlab MicroProbe组合测量pH。在测量之前将样品加热至室温。使用DropSense96UV/Vis Lab Chip DS 系统，在室温下针对所有样品测量蛋白质浓度(使用在280nM处的吸光度)。 用至少三次重复(每次3μL)纯净地测量每个样品(包括配制品溶液空白)。 使用高级渗透压计模型(AdvancedOsmometer Model)3900测量渗透压。使用 250μL样品进行每次测量并且测试290mOsm渗透压标准品以确保该系统被正 确地操作。用Chromeleon 7.2软件，在安捷伦1100HPLC上运行尺寸排阻HPLC。 用Chromeleon 7.2软件，在安捷伦1100HPLC上，在215nm吸光度处运行疏水作用HPLC。用Chromeleon 7.2软件，在安捷伦1100HPLC上运行变性的尺 寸排阻HPLC。使用装备有HRLD-150激光的HACH HIAC/Royco颗粒计数系 统和Pharm Spec软件进行亚可见颗粒分析。用PASS配制品缓冲液将所有样品 稀释至25mg/mL。在分析之前，将样品彻底混合，打开盖子并在75托下脱气 2小时。进行四(4)次吸取，每次1.0mL(无皮重体积)，其中丢弃第一个吸 取，并将剩余三次吸取平均。收集在所有时间点处的粒度2μm、5μm、10μm、 和25μm的数据。这些结果解释了稀释，并报告为每毫升的累积计数。
结果和讨论：在时间零处和在所有温度下12周后测量所有配制品的pH。 没有观察到作为时间或储存温度的函数的趋势。可以在表12中发现针对所有样 品的测量的pH值。在4℃下储存52周后、在25℃下储存24周后或在40℃ 下储存12周后未观察到pH值改变；所有样品均满足目标Ph为6.3的+/-0.2pH 单位的接受标准。
表12.针对样品的所测量的pH
Figure BDA0002068558520000201
在时间零测试所有配制品的蛋白质浓度。可以在表13中发现所有样品的 蛋白质浓度结果。所有样品均符合接受标准。
表13.蛋白质浓度测量
Figure BDA0002068558520000202
仅在时间零处测试渗透压。可以在表14中发现所有样品的渗透压结果。 所有配制品均在其目标渗透压下。由于缓冲液和赋形剂水平的差异，预期各种 配制品的渗透压不相同。
表14.渗透压测量
Figure BDA0002068558520000211
进行SE-HPLC以监测作为配制品条件、时间和温度的函数的聚集水平。 峰B是形成的高分子量种类(聚集体)的量。结果显示在4℃和25℃下在PASST 对照和无缓冲液配制品之间的峰B上无差异，其中在40℃下12周后观察到微 小差异(图1)。峰B代表通过SE-HPLC检测的这些配制品的总聚集体。在4℃ 下储存52周后、在25℃下储存24周后、和在40℃下储存12周后，所有样 品仍然是可接受的(峰B≤6％)。
将变性的SE-HPLC用于监测剪切种类LMW。结果显示52周后在各配制 品之间在HMW种类、主峰、LMW上的相似趋势(图2)。
通过HIC HPLC监测错误折叠聚集体中的变化。在所有测试温度下的结果 显示在PASST对照和无缓冲液配制品之间的峰3上没有差异(图3)。在4℃ 下储存52周后、在25℃下储存24周后、和在40℃下储存12周后，所有样 品仍然保持在可接受的范围内(峰1≤5％、峰2≥70％、峰3≤28％)。
通过光阻法颗粒计数(HIAC)监测亚可见颗粒。结果与历史PFS数据一 致，并且在12周后在所有温度下的配制品之间都是相似的。从该数据集中没有 建立趋势，因为在每个时间点使用包含三个经合并的注射器的单个小瓶，并且 对于硅油滴的贡献存在高水平的注射器到注射器可变性。
结论：在4℃、25℃和40℃下评估若干新的重配制候选物和其中添加聚 山梨醇酯的当前商业配制品的长期稳定性。通过SE-HPLC、dSEC HPLC、或 HIC HPLC测定以及通过光阻法，在4℃下储存52周后和在25℃下储存24周 后，观察到无显著性差异；通过HPLC测定，在40℃下储存12周后观察到最 小差异。没有观察到pH改变并且所有配制品保持在可接受的范围内。该研究 的结果表明50mg/mL的SAST_120NaCl和SAST_100NaCl配制品是稳定的，并且在推荐的2℃至8℃储存温度下储存12周后与当前商业配制品相似。
实例4：不锈钢容器中顶部重配制候选物的冷冻/解冻和长期稳定性
进行冷冻/解冻循环研究以监测三种新配制品候选物中50mg/mL的依那西 普稳定性。与当前的商业配制品PASS(25mM磷酸盐缓冲液、25mM L-精氨 酸、100mM NaCl、1％蔗糖)相比的配制品是SAST_100NaCl(25mM L-精氨 酸、100mM NaCl、1％蔗糖、0.010％聚山梨醇酯20)、SAS_120NaCl(25mM L-精氨酸、120mM NaCl、1％蔗糖)、和SAST_120NaCl(25mM L-精氨酸、 120mM NaCl、1％蔗糖、0.010％聚山梨醇酯20)。使用SE-HPLC评估在55mL 不锈钢冷冻容器中在-30℃和4℃之间循环时的聚集稳定性，直至五次冷冻/解 冻循环。
另外，进行长期研究以监测50mg/mL的新配制品候选物中依那西普稳定 性。与当前商业配制品PASS(25mM磷酸盐缓冲液、25mM L-精氨酸、100mM NaCl、1％蔗糖)相比的配制品是SAST_120NaCl(25mM磷酸盐缓冲液、25mM L-精氨酸、100mM NaCl、1％蔗糖、0.010％聚山梨醇酯20)。使用SE-HPLC、 HIC HPLC、dSEC HPLC、和微粒物质(HIAC)评估储存在10mL和55mL不 锈钢冷冻容器中时的稳定性。储存温度和时间点是-30℃持续长达36个月，和 4℃下持续长达12个月。本文提供了在52周时的结果。
结果：所有配制品的pH在52周时间点处和经过5个冷冻/解冻循环后保 持一致。
表15.pH、蛋白质浓度和渗透压
Figure BDA0002068558520000221
表16.冷冻/解冻的pH、蛋白质浓度和渗透压
Figure BDA0002068558520000222
通过HIAC在>10μm颗粒中未观察到趋势，尽管在SAST_120NaCl配制 品中存在>2μm和>5μm颗粒的增加。如在图4、图5和图6中所示，通过HIC、dSEC、或SEC在这些配制品之间没有观察到显著性差异。在暴露于五次 冷冻解冻循环后，通过SEC在这些配制品之间没有观察到显著性差异。参见图 7。
结论：迄今为止的研究结果表明，在-30℃和4℃下，在不锈钢冷冻容器 中储存52周后，所测试的新配制品仍然与当前的商业配制品相似。
实例5：交换到SAS和PASS溶液中
这些实例的目的是将TMS(tris、甘露醇、蔗糖)中的不同依那西普制剂 渗析成测试配制品(L-精氨酸、蔗糖、NaCl)并将最终的pH与目标pH比较。
材料：依那西普：25mg/mL，在TMS(10mM Tris HCl、4％甘露醇、1％ 蔗糖，pH 7.4)中；用于渗析的SAS_100NaCl溶液(100mM NaCl、25mM L- 精氨酸HCl、1％蔗糖，pH 6.3)；PASS缓冲液(25mM磷酸盐、100mM NaCl、 25mM L-精氨酸HCl、1％蔗糖，pH 6.3)；10,000MWCO离心超滤管；3-12mL Slide-A-Lyzer渗析盒，10,000MWCO；Mettler Toledo MP220pH计和Mettler Toledo InLab MicroProbe。
方法：对于UF/DF实例，在Millipore Pellicon-2mini系统上，使用30K MWCOPellicon 3盒，通过超滤将25mg/mL的TMS中的依那西普浓缩至约50 mg/mL。然后将该材料用SAS_100NaCl或PASS溶液渗滤达到7倍渗滤体积 (diavolume)，然后通过超滤浓缩至100mg/mL。对于渗析实例，使用10,000 MWCO离心超滤管将TMS中的25mg/mL依那西普浓缩至50mg/mL。如SAS 渗析溶液一样，使用Mettler Toledo MP220pH计和InLab MicroProbe测量TMS 中50mg/mL样品的pH。然后使用10,000MWCO slide-a-lyzer渗析盒渗析该材 料。将9.5mL在TMS中的50mg/mL依那西普添加到盒中并交换1000mL的 SAS100。进行三次交换以实现1,000,000倍交换。第一次交换发生在第1天的 下午5点，并持续过夜。第二次1,000mL交换是在第2天的上午8:30。第三 次和最终的交换是在第2天的下午12:30。在第2天的下午5:00从渗析盒中去 除蛋白质(去除11mL)并且在相同的Mettler Toledo MP220pH计上测量pH。 测量的pH是6.98。
结果：
将结果的汇总示出在以下表17中。
表17.使用各种交换方法和溶液的pH
Figure BDA0002068558520000241
结论：当样品从pH 7.56的交换前溶液超滤/渗滤到PASS缓冲液中时，达 到目标pH值6.34。然而，当样品被超滤/渗滤到SAS_100NaCl溶液中时，所获 得的渗析后材料的pH为6.98，该值高于预期并且不接近6.3的最终目标pH。 使用渗析作为交换成SAS_100NaCl的方法获得了相同的结果。
实例6：UF/DF库
介绍：根据该研究选择的配制品溶液被称为SAS(120mM氯化钠、25mM L-精氨酸、1％蔗糖，pH 6.3)，未添加磷酸盐缓冲液。由于先前的实例证明当 渗析或使用UF/DF时，当从pH 7.56的样品中的依那西普开始时，很难达到6.3 的目标pH，所以需要交换成SAS配制品的不同方法。评估了使用各自的最终 UF/DF起始材料的两种方法：1)柱3(AEX)中间体库作为起始材料，和2)PASS 配制品缓冲液(PASS DS中间体库)中的Enbrel药物物质作为起始材料。以下 描述了每种方法并汇总了最终UF/DF单位操作步骤的开发，以产生50g/L SAS配制的依那西普，包括制备SAS配制品溶液、最终的UF/DF负载调节和处理。
方法：该SAS配制品溶液由120mM氯化钠、25mM L-精氨酸、1％蔗糖 (pH 6.3)组成。使用10NNaOH将SAS配制品溶液滴定至pH 6.3。达到特定 pH范围所需的滴定剂体积为4.4μL/L SAS配制品溶液。在执行SAS最终UF/DF 单位操作期间，在将10L/m2的膜与SAS配制品溶液平衡后，渗透物的pH仍 然与WFI的pH而不是SAS配制品溶液的pH相近。不受具体理论的束缚，据 信这是由于SAS配制品溶液的低缓冲能力导致的。使用SAS配制品溶液制剂 的范围，膜平衡后的渗透物的传导性的预期范围是12mS/cm-16mS/cm。预计 比SAS配制品溶液具有更高的平衡后pH，并且不应引起关注或表明膜未平衡。
AEX中间体库起始材料：在将AEX中间体库转移到UF/DF罐的滞留物罐 中之前，使用2M HCl将库调节至目标pH6.3(可接受的范围是6.2-6.4)。达 到特定pH范围所需要的滴定剂体积是大约2.8mL/L AEX中间体库。
使用AEX中间体库作为起始材料，将在SAS最终UF/DF单位操作步骤的 开发期间进行的八个实例列于表18中。研究了两个参数：经调节的AEX中间 体库的pH和SAS配制品溶液的pH。分析前三次运行的pH、传导性、渗透压、 蛋白质浓度、和产品质量。仅测量运行4至7的pH、传导性、渗透压和蛋白质 浓度，以确定配制品溶液pH和负载pH对UF/DF库pH的影响。
表18.AEX中间体库起始材料：负载、交换溶液、和最终的UF/DF库pH
Figure BDA0002068558520000251
结果：使用AEX中间体库作为起始材料生成的最终SAS UF/DF库的产品 质量结果示于表19中。运行1的步骤产量超出接受标准；然而，它很可能是实 验室规模处理的工件，并且被认为对研究结论并不重要。如上所述，使用SEC 和HIC分析，所有的三个最终UF/DFSAS运行还满足针对产品质量可的接受 标准。
表19.AEX中间体库起始材料：最终SAS UF/DF库产品质量
Figure BDA0002068558520000252
经调节的AEX中间体库稳定性
在受控室温(CRT)下，经调节的AEX中间体库可以保持长达52.6小时。 保持期间该库的pH示出在图8中。
UF/DF库稳定性
使用AEX中间体库作为起始材料生成的最终UF/DF SAS库可以在CRT 下保持长达96.3小时。保持期间的pH和传导性如图9A和图9B所示。在96.3 小时保持期间，pH和传导性保持在可接受的限度内。
PASS DS中间体库起始材料：在将PASS DS中间体库转移到UF/DF滞留 物罐之前不需要调节，因为PASS DS中间体库已经在可接受的pH范围内。此 外，因为起始材料是50mg/mL PASS配制的Enbrel DS，因此该库不需要被浓 缩至50g/L，因为该库已经达到进行渗滤的正确浓度。
SAS最终UF/DF单位操作步骤的开发期间进行的评估起始材料来源的一 个实例列出在表20中。该实例利用DS PASS中间体库作为起始材料，并分析 pH、传导性、渗透压、蛋白质浓度、和产品质量。
表20.PASS DS中间体库起始材料：负载、交换溶液、和最终UF/DF库pH
Figure BDA0002068558520000261
结果：使用PASS DS中间体库作为起始材料生成的最终SAS UF/DF库的 产品质量的结果示出在表21中。运行1的步骤产量超出接受标准；然而，它很 可能是实验室规模处理的工件，并且被认为对研究结论并不重要。如上所述， 使用SEC和HIC分析，最终SAS UF/DF库还满足针对产品质量的接受标准。 表21.PASS DS中间体库起始材料：最终SAS UF/DF库产品质量
Figure BDA0002068558520000262
PASS DS中间体库稳定性
在用SAS溶液进行UF/DF处理之前，PASS库不需要调节，因为该中间体 库已经达到目标pH(6.3)。没有对该中间体库进行库保持研究，因为库的条 件与Enbrel PASS DS相比没有变化。在25℃下，该库可以保持长达96小时。
UF/DF库稳定性
使用PASS DS中间体库作为起始材料生成的最终UF/DF SAS库可以在 CRT下保持长达96.3小时。保持期间的pH和传导性如图9A和图9B所示。在 96.3小时保持期间，pH和传导性保持在可接受的限度内。
SAS配制品溶液稳定性
SAS配制品溶液可以在CRT下保持长达28天。pH和传导性示出在图10A 和图10B中。经过在具有非常小的顶部空间的小规模不锈钢稳定室中保持42 天，证明SAS配制品溶液的pH保持在5.6至6.5之内。在第35天和第42天时 间点处观察到沉淀。由于随后的时间点在建议的接受标准范围内的事实，21天 时间点测量值为5.09似乎是异常值。
结论：最终UF/DF单位操作可以产生50g/L SAS配制品产品，并在以下 程序推荐规范中与当前商业PASS配制品产品相比实现一致的产品质量：1)利 用AEX中间体库或PASSDS中间体库作为起始材料2)可以将SAS溶液在CRT 下保持至少28天，并维持pH为5.6至6.5，3)经调节的AEX中间体库可以在 CRT下保持至少52.6小时并维持pH为6.3±0.1，以及4)该SAS配制的UF/DF 库可以在CRT下保持至少96.3小时并维持pH为6.1至6.5和传导性为10mS/cm 至14mS/cm。
实例7：等渗的替代性配制品
该实例的目的是确定在40℃下，增加水平的精氨酸、蔗糖或氯化钠的聚 集对75mg/mL的依那西普稳定性的影响。增加这些赋形剂的各自水平以维持 不添加磷酸盐缓冲液的等渗配制品。另外，组氨酸被评估为替代磷酸盐的缓冲 液。将这些测试的配制品汇总在表22中。
表22：配制具有0.01％PS20的pH 6.3的等渗替代性配制品
Figure BDA0002068558520000271
Figure BDA0002068558520000281
材料：将50mg/mL的PASS(25mM磷酸盐缓冲液、25mM L-精氨酸、 100mM NaCl、1％蔗糖)中的Enbrel药物物质用于该研究。使用30,000MWCO 离心超滤管，将材料透析到新的配制品(不含聚山梨醇酯)中并浓缩至75mg/mL。 新鲜制备聚山梨醇酯20的1％储备溶液，并掺入所有配制品中至终浓度为0.01％。 将所有配制品手动填充到1mL长BD玻璃注射器中至体积为1.0mL，并然后 使用ASPU真空吸塞装置塞住。
方法：使用Mettler Toledo pH计与Mettler MicroProbe的组合测量pH。在 测量之前将样品加热至室温。使用高级渗透压计模型(Advanced Osmometer Model)3900测量渗透压。使用250μL样品进行每次测量并且测试290mOsm 渗透压标准品以确保该系统被正确地操作。用Chromeleon 7.2软件，在安捷伦 1100HPLC上运行尺寸排阻HPLC。
结果：浓度、pH和渗透压显示在表23中。如在表24中所示，对于所有 具有增加水平的L-精氨酸、蔗糖和NaCl的不含磷酸盐的配制品，在40℃、75 mg/mL下的聚集率与商业配制品组合物相似。另外地，在40℃下，使用组氨 酸代替磷酸盐作为缓冲液导致聚集率上升。
表23：等渗的替代性配制品的浓度、pH和渗透压
Figure BDA0002068558520000282
表24：SEC聚集体/HMW水平、占总量的％、40℃
Figure BDA0002068558520000283
Figure BDA0002068558520000291
实例8：具有各种水平的聚山梨醇酯20的配制品的稳定性
进行长期研究以监测具有50mg/mL依那西普的SAS配制品中具有0、 0.005％、0.01％和0.015％聚山梨醇酯20的依那西普的稳定性。另外，测试具有 100mg/mL依那西普的SAST的高浓度配制品。在4℃、25℃和40℃下储存后， 使用SE-HPLC、dSEC HPLC、和微粒物质(HIAC)在1mL预填充式玻璃针头 注射器中评估1mL填充物的稳定性。仅在时间零处测试渗透压、pH和蛋白质 浓度。该研究的结果显示在2℃-8℃的推荐储存温度以及25℃和40℃的升高 温度下24周后测试的50mg/mL配制品仍然与当前商业配制品相似。就pH和 亚可见颗粒而言，100mg/mL SAST配制品与50mg/mL配制品表现相当；在通 过SEC检测的聚集体水平上的差异归因于蛋白质浓度。
表25：50mg/mL依那西普的配制品条件
Figure BDA0002068558520000292
材料：将在TMS(10mM tris缓冲液、4％甘露醇、1％蔗糖)中的Enbrel 药物物质(25mg/mL)用于该研究。用于SAS配制品的物质被滴定至pH 6.3。 将该材料超滤至约50mg/mL依那西普，然后渗滤到具有50mg/mL依那西普的PASS(25mM磷酸盐、25mM L-精氨酸、120mMNaCl、1％蔗糖)或SAS(25 mM L-精氨酸、120mM NaCl、1％蔗糖)中。然后将高浓度臂的材料超滤至100 mg/mL依那西普。新鲜制备聚山梨醇酯20的1％储备溶液，并掺入配制品中至 如在表25中列出的终浓度。将所有配制品手动填充到1mL长BD玻璃注射器 中至体积为1mL，并然后使用ASPU真空吸塞装置塞住。
结果和讨论：在时间零处、在40℃下储存12周后以及在4℃和25℃下 储存24周后，测量所有配制品的pH。没有观察到作为时间或储存温度的函数 的趋势。可以在表26中发现针对所有样品的测量的pH值。在40℃下储存12 周或在4℃和25℃下储存24周后没有观察的pH的改变，并且所有样品均满 足达到目标pH为6.3的+/-0.2pH单位的接受标准。在时间零处测试所有配制 品的蛋白质浓度和渗透压。可以在表26中发现所有样品的蛋白质浓度和渗透压 结果。
表26.浓度、渗透压和pH
Figure BDA0002068558520000301
进行SE-HPLC以监测作为配制品条件、时间和温度的函数的聚集水平。 峰B是形成的高分子量种类(聚集体)的量。结果显示在所有的温度下，在各 自的蛋白质浓度处，PASS对照和无缓冲液配制品之间的峰B中没有差异(表 27-29)。峰B代表通过SE-HPLC检测的这些配制品的总聚集体。在4℃和25℃ 下储存24周后，并且在40℃储存2周后，所有50mg/mL样品仍然是可接受 的(峰B≤6％)。
通过光阻法颗粒计数(HIAC)监测亚可见颗粒。结果与历史PFS数据一 致，并且在24周后在所有温度下的配制品之间是相似的(表30)。
表27：峰B的SEC分析，占总量的％，4℃
Figure BDA0002068558520000302
Figure BDA0002068558520000311
表28：峰B的SEC分析，占总量的％，25℃
Figure BDA0002068558520000312
表29：峰B的SEC分析，占总量的％，40℃
样品 t＝第0周 t＝第2周 t＝第4周 t＝第8周 t＝第12周
PASS 1.7 5.7 10.4 17.4 20.6
SAS000T 1.7 4.9 8.9 15.4 19.2
SAS005T 1.7 5.2 9.1 15.9 19.4
SAS010T 1.7 5.2 9.3 15.8 19.2
SAS015T 1.7 5.4 9.4 15.9 19.0
100_SAS010T 1.9 9.0 15.6 24.5 27.1
表30：颗粒/mL(光阻法)，4℃
Figure BDA0002068558520000313
结论：在4℃、25℃和40℃下评估具有50mg/mL依那西普、聚山梨醇酯 的水平为从0至0.015％的重配制候选物以及当前商业配制品的长期稳定性；还 测试了SAS010T配制品的具有100mg/mL依那西普的高浓度臂。在24周后， 通过SE-HPLC、dSEC HPLC或HIC HPLC测定以及通过光阻法，在各自的蛋 白质浓度下的配制品之间未观察到显著性差异。没有观察到pH改变并且所有 配制品保持在可接受的范围内。该研究的结果表明50mg/mL的SAST_120NaCl 配制品是稳定的，并且在推荐的2℃至8℃储存温度下储存24周后与当前商 业配制品相似。
实例9：塑料注射器中配制品的稳定性
与玻璃硅化预填充注射器相比，进行了长期研究以监测在COP塑料无硅油 预填注射器系统中，在具有50mg/mL依那西普的PASS和SAS配制品中的依 那西普的稳定性。在4℃、25℃和40℃下储存后，使用SE-HPLC、pH、和微 粒物质(HIAC)在各种注射器系统中评估1mL填充物的稳定性。仅在时间零 处测试蛋白质浓度。
材料：将具有25mg/mL依那西普的TMS(10mM tris缓冲液、4％甘露醇、 1％蔗糖)中的依那西普药物物质用于该研究。用于SAS配制品的物质被滴定 至pH 6.3。将该材料超滤至约50mg/mL依那西普，然后渗滤到具有50mg/mL 依那西普的PASS(25mM磷酸盐、25mM L-精氨酸、120mM NaCl、1％蔗糖) 或SAS(25mM L-精氨酸、120mM NaCl、1％蔗糖)中。将所有配制品手动填 充到1mL长玻璃注射器中或1mL COP塑料无硅油注射器(COP_A和COP_B) 中至体积为1mL，并然后使用真空吸塞装置塞住。
方法：使用Mettler Toledo SevenEasypH计与Mettler Inlab MicroProbe组合测量pH。在测量之前将样品加热至室温。使用Nano Drop系统，在室温下针对 所有样品测量蛋白质浓度(使用在280nM处的吸光度)。用Chromeleon 7.2 软件，在安捷伦1100HPLC上运行尺寸排阻HPLC。使用装备有HRLD-150激 光的HACH HIAC/Royco颗粒计数系统和PharmSpec软件进行亚可见颗粒分析。 用PASS配制品缓冲液将所有样品稀释至25mg/mL。在分析之前，将样品彻底 混合，打开盖子并在75托下脱气2小时。进行四(4)次吸取，每次1.0mL(无皮重体积)，其中丢弃第一个吸取，并将剩余3次吸取平均。收集在所有时间 点处的粒度2μm、5μm、10μm、和25μm的数据。这些结果解释了稀释，并 报告为累积计数/mL。
结果和讨论：塑料无硅油注射器中的稳定性相似于玻璃硅化注射器的稳定 性。在时间零测试所有配制品的蛋白质浓度。在时间零处、在40℃下储存12 周后以及在4℃和25℃下储存24周后，测量所有配制品的pH。没有观察到 作为时间或储存温度的函数的趋势，并且所有样品均满足达到目标pH为6.3的 +/-0.2pH单位的pH接受标准。可以在表31中发现所有样品的蛋白质浓度和所 测量的pH值。
表31.蛋白质浓度和pH结果
Figure BDA0002068558520000331
进行SE-HPLC以监测作为配制品条件、时间和温度的函数的聚集水平。峰 B是形成的高分子量种类(聚集体)的量。结果显示在玻璃注射器和COP塑料 无硅油注射器之间的峰B中无差异(表32-34)。峰B代表通过SE-HPLC检测 的这些配制品的总聚集体。在4℃和25℃下储存24周后，所有样品是可接受 的(峰B≤6％)。
表32：峰B的SEC分析，占总量的％，4℃
Figure BDA0002068558520000332
表33：峰B的SEC分析，占总量的％，25℃
Figure BDA0002068558520000333
表34：峰B的SEC分析，占总量的％，40℃
Figure BDA0002068558520000334
Figure BDA0002068558520000341
通过光阻法颗粒计数(HIAC)监测亚可见颗粒。填充在BD玻璃注射器中 的配制品的结果与历史PFS数据一致，而在不含硅油的塑料注射器中亚可见颗 粒是减少的(表35)。
表35：颗粒/mL(光阻法)，4℃
Figure BDA0002068558520000342
结论：在4℃、25℃和40℃下，评估储存在玻璃硅化注射器和COP无硅 油注射器中的具有50mg/mL依那西普的SAS配制品和当前商业依那西普配制 品的长期稳定性。通过SE-HPLC，在24周后，根据注射器类型的变化在配制 品之间没有观察到显著性差异。没有观察到pH改变并且所有配制品保持在可 接受的范围内。在COP无硅油塑料注射器中亚可见颗粒是减少的，并且当储存 在玻璃注射器中时与历史PFS结果一致。该研究的结果显示，在各种注射器类 型中，在2℃至8℃的推荐储存温度下24周后，具有50mg/mL依那西普的 SAS配制品是稳定的，并且与当前的商业配制品相似。
Figure IDA0002244057610000011
Figure IDA0002244057610000021
Figure IDA0002244057610000031

Claims (50)

1.一种药物组合物，该药物组合物包含在75 mM和150 mM之间的NaCl、在5 mM和100 mM之间的精氨酸或L-精氨酸盐酸盐、在0.5%和2% w/v之间的蔗糖、和在40 mg/mL和100 mg/mL之间的依那西普，其中该药物组合物包含小于2.0 mM的总另外的缓冲剂，并且该组合物的pH在6.1和6.5之间。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中该药物组合物包含小于1.5 mM的总另外的缓冲剂。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中该药物组合物包含小于1.0 mM的总另外的缓冲剂。
4.如权利要求2所述的药物组合物，其中该药物组合物包含小于0.5 mM的总另外的缓冲剂。
5.如权利要求2所述的药物组合物，其中该药物组合物包含小于0.25 mM的总另外的缓冲剂。
6.如权利要求2所述的药物组合物，其中该药物组合物包含0.1 mM或更少的总另外的缓冲剂。
7.如权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其中该精氨酸是L-精氨酸。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其包含约50 mg/mL依那西普、约120 mM NaCl、约25mM L-精氨酸盐酸盐和约1% w/v 蔗糖。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中在大约25℃下储存两周后，使用疏水作用色谱法评估的，依那西普总量的少于28%呈错误折叠的形式。
10.如权利要求8所述的药物组合物，其中依那西普由SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的二聚体组成。
11.如权利要求7所述的药物组合物，其中依那西普由SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的二聚体组成。
12.如权利要求8所述的药物组合物，其中在大约25℃下的储存期间，所述药物组合物的pH保持在6.1和6.5之间持续至少两周。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中依那西普由SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的二聚体组成。
14.如权利要求1所述的药物组合物，其中当在受控室温（CRT）下储存2周时，该药物组合物的pH保持在6.1和6.5之间。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其中当在受控室温（CRT）下储存2周时，该药物组合物的pH保持在6.2和6.3之间。
16.如权利要求1所述的药物组合物，其中当在大约25℃下储存时，该药物组合物的pH保持在5.8和6.7之间持续至少两周，并且其中使用尺寸排阻色谱法评估的，少于6%的总依那西普以高分子量形式聚集。
17.如权利要求1所述的药物组合物，其由约50 mg/mL依那西普、约120 mM NaCl、约25mM L-精氨酸盐酸盐、约1% w/v蔗糖、和水组成。
18.如权利要求1所述的药物组合物，其由50 mg/mL依那西普、120 mM NaCl、25 mM L-精氨酸盐酸盐、1% w/v蔗糖、和水组成。
19.如权利要求1所述的药物组合物，其由50 mg/mL依那西普、120-150 mM NaCl、25 mML-精氨酸盐酸盐、1% w/v蔗糖、和水组成。
20.如权利要求1、17、18或19所述的药物组合物，其中依那西普由SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的二聚体组成。
21.如权利要求1、17、18或19所述的药物组合物，其中在大约25℃下的储存期间，所述药物组合物的pH保持在6.1和6.5之间持续至少两周。
22.如权利要求1所述的药物组合物，其中在大约25℃下的储存期间，所述药物组合物的pH保持在6.2和6.4之间持续至少两周。
23.如权利要求1、17、18或19所述的药物组合物，其中在大约25℃下储存两周后，使用疏水作用色谱法评估的，依那西普总量的少于28%呈错误折叠的形式。
24.如权利要求1所述的药物组合物，其中该药物组合物具有180至420毫渗透摩尔的渗透压。
25.如权利要求24所述的药物组合物，其中该药物组合物具有250至350毫渗透摩尔的渗透压。
26.如权利要求25所述的药物组合物，其中该药物组合物具有290至310毫渗透摩尔的渗透压。
27.如权利要求26所述的药物组合物，其中该药物组合物具有300至310毫渗透摩尔的渗透压。
28.如权利要求1所述的药物组合物，该药物组合物进一步包含聚山梨醇酯20。
29.如权利要求28所述的药物组合物，其中该聚山梨醇酯20的浓度在0.001% w/v和0.1% w/v之间。
30.如权利要求29所述的药物组合物，其中该聚山梨醇酯20的浓度为约0.005% w/v、约0.01% w/v、或约0.015% w/v。
31.如权利要求1所述的药物组合物，其中在大约25℃下的储存期间，所述药物组合物的pH保持在6.1和6.5之间持续至少两周，并且在大约25℃下储存两周后，使用疏水作用色谱法评估的，依那西普总量的少于28%呈错误折叠的形式。
32.一种制备如权利要求1所述的药物组合物的方法，该方法包括将包含另外的缓冲剂的依那西普配制品与不具有任何另外的缓冲剂的溶液交换，其中所得药物组合物包含在40mg/mL和100 mg/mL之间的依那西普，并且其中该包含另外的缓冲剂的依那西普配制品和该不具有任何另外的缓冲剂的溶液各自具有从6.1至6.5的pH。
33.如权利要求32所述的方法，其中该交换步骤使用渗滤。
34.如权利要求32所述的方法，其中该不具有任何另外的缓冲剂的溶液是等渗的。
35.如权利要求32所述的方法，其中该不具有任何另外的缓冲剂的溶液包含蔗糖、精氨酸、和NaCl。
36.如权利要求35所述的方法，其中该不具有任何另外的缓冲剂的溶液包含在75 mM和150 mM之间的NaCl；在5 mM和100 mM之间的精氨酸；以及在0.5%和2% w/v之间的蔗糖。
37.如权利要求35所述的方法，其中该不具有任何另外的缓冲剂的溶液由约120 mMNaCl、约25 mM 精氨酸、约1%蔗糖、和水组成。
38.如权利要求32所述的方法，该方法进一步包括过滤该药物组合物的步骤。
39.如权利要求32所述的方法，该方法进一步包括将该药物组合物等分成药物产品形式的步骤。
40.如权利要求32所述的方法，其中该包含另外的缓冲剂的依那西普配制品含有在75mM和150 mM之间的NaCl，该不具有任何另外的缓冲剂的溶液包含在75 mM和150 mM之间的NaCl，并且该药物组合物包含在75 mM和150 mM之间的NaCl，并且其中该方法不包括NaCl去除步骤。
41.如权利要求40所述的方法，其中该包含另外的缓冲剂的依那西普配制品含有约120mM NaCl，该不具有任何另外的缓冲剂的溶液包含约120 mM NaCl，并且该药物组合物包含约120 mM NaCl。
42.如权利要求32所述的方法，其中该方法不包括盐去除步骤。
43.一种药物组合物，该药物组合物包含在75 mM和150 mM之间的NaCl、在5 mM和100mM之间的精氨酸、在0.5%和2% w/v之间的蔗糖、和在40 mg/mL和100 mg/mL之间的依那西普，其中该药物组合物包含小于2.0 mM的总另外的缓冲剂，并且该组合物的pH是在6.1和6.5之间，并且其中使用如权利要求32所述的方法制备该药物组合物。
44.一种试剂盒，该试剂盒包含呈药物产品形式的如权利要求1所述的药物组合物以及用于储存和使用的说明书。
45.一种单剂量容器，该容器包含如权利要求1所述的药物组合物。
46.如权利要求45所述的单剂量容器，其中所述单剂量容器是小瓶或注射器。
47.如权利要求45所述的单剂量容器，其中所述单剂量容器是自动注射器。
48.如权利要求45所述的单剂量容器，该单剂量容器包含由50.0 mg/mL的依那西普、120 mM的氯化钠、25 mM的L-精氨酸盐酸盐、和1.0% w/v的蔗糖组成的水性配制品。
49.一种制备单剂量容器的方法，该方法包括在无菌条件下用单剂量的如权利要求1所述的药物组合物填充该单剂量容器。
50.如权利要求1所述的药物组合物在制备用于治疗类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、或银屑病患者的药物中的用途。
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