RU2390353C2 - Высококонцентрированные жидкие композиции анти-egfr антител - Google Patents
Высококонцентрированные жидкие композиции анти-egfr антител Download PDFInfo
- Publication number
- RU2390353C2 RU2390353C2 RU2006132466/13A RU2006132466A RU2390353C2 RU 2390353 C2 RU2390353 C2 RU 2390353C2 RU 2006132466/13 A RU2006132466/13 A RU 2006132466/13A RU 2006132466 A RU2006132466 A RU 2006132466A RU 2390353 C2 RU2390353 C2 RU 2390353C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mab
- highly concentrated
- liquid composition
- compositions
- protein
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Virology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
Abstract
Изобретение относится к биотехнологии. Описан способ получения высококонцентрированной жидкой композиции, содержащей Mab C225 (цетуксимаб) или Mab h425 (EMD72000), с помощью ультрафильтрации, отличающийся тем, что белок подвергают концентрированию при контроле давления с использованием полиэфирсульфоновой мембраны для ультрафильтрации, которая имеет отсечение в интервале 5-500 кДа, причем в результате такой очистки высококонцентрированная жидкая композиция имеет содержание Mab C225 (цетуксимаба) или Mab h425 (EMD72000) 50-180 мг/мл. Представлена высококонцентрированная жидкая композиция для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики опухолей и/или опухолевых метастазов, содержащая 50-180 мг/мл Mab C225 (цетуксимаба) или Mab h425 (EMD72000) и водный раствор и ее применение. Изобретение позволяет получать устойчивые высококонцентрированные жидкие композиции. 4 н. и 4 з.п. ф-лы.
Description
Предпосылки изобретения
Изобретение относится к способам получения высококонцентрированных жидких композиций, включающих, по крайней мере, одно анти-EGFR антитело и/или один из его вариантов и/или фрагментов, в частности моноклональное антитело против рецептора EGF, в частности, предпочтительно Mab C225 (цетуксимаб) и Mab h425 (EMD 72000), путем ультрафильтрации. Кроме того, изобретение также относится к высококонцентрированным жидким композициям анти-EGFR антител, в частности, антител против рецептора EGF, особенно предпочтительно Mab C225 (цетуксимаба) и Mab h425 (EMD 72000) и/или их вариантов и/или фрагментов, характеризующихся тем, что высококонцентрированные, жидкие композиции имеют содержание анти=EGFR антител 10-250 мг/мл, предпочтительно 50-180 мг/мл, особенно предпочтительно 100-150 мг/мл, а также к их применению.
Успехи в области биотехнологии сделали возможным в течение последних 10 лет получение ряда белков для фармацевтического применения с помощью методик рекомбинантной ДНК. Белковые лекарственные средства, такие как моноклональные антитела, используются, например, в терапии опухолей, например, для специфической иммунотерапии или опухолевой вакцинации. Терапевтические белки являются более крупными и более сложными, чем традиционные органические и неорганические активные ингредиенты, они имеют сложные трехмерные структуры и многочисленные функциональные группы, которые определяют биологическую активность белка или, альтернативно, могут вызывать нежелательные эффекты. В процессе получения, хранения и транспортировки белковые лекарственные средства подвергаются многочисленным экзогенным воздействиям, которые могут оказывать воздействие на белковый активный ингредиент, которое снижает его стабильность. Таким образом, является необходимым досконально изучить случаи и механизмы специфических реакций разложения для того, чтобы сделать возможной стабилизацию белка, например, посредством прибавления определенных стабилизирующих вспомогательных веществ (см., например, Manning M.C., Patel К. и Borchardt R.T. (1989). Стабильность белковых лекарственных средств. Pharm. Res. 6, 903-918).
Литературные источники раскрывают многочисленные композиции терапевтических белков. Однако требования к композициям фармацевтических препаратов белковых активных ингредиентов могут быть весьма различными и, в общем случае, не является возможным применять уже имеющиеся белковые композиции для новых белковых активных ингредиентов по причине специфических физико-химических свойств и реакций разложения различных белков. Приемлемые фармацевтические композиции и стабильные формы этих новых активных ингредиентов, таким образом, остаются основной проблемой.
Несмотря на то что ультрафильтрация на сегодняшний момент описывается в литературе как стандартный способ низовой обработки при очистке рекомбинантных белков (Taylor и Francis (2000). Развитие фармацевтических композиций пептидов и белков, London, стр.1-212; McPherson A. (1989) Способы разделения, получение и анализ кристаллов белков: New York, Robert E. Krieger. Publishing Co., Inc., стр.1-51), высокие концентрации не являются достижимыми при низовой обработке. В дополнение к этому может повторно возникнуть необходимость разведения растворов, полученных в результате процесса, вследствие последующей очистки и хроматографических этапов.
Несмотря на то что US 6252055 описывает получение высококонцентрированных композиций антитела с помощью ультрафильтрации, композиции антитела, полученные таким путем, имеют однако высокое содержание растворимых агрегатов ≥4% даже непосредственно после получения. В дополнение к этому полученные композиции антитела не охарактеризованы в отношении своей нативной структуры и стабильности, что должно рассматриваться, например, как очень важная характеристика в отношении иммуногенности и эффективности композиции антитела.
Вредное влияние агрегатов как на повышение иммуногенности и снижение эффективности, так и на снижение биодоступности белковых композиций является известным из литературы (Marshall, G.A.Lazar, A.J.Chirino и J.R.Desjarlais. Целесообразное конструирование и создание терапевтических белков. Drug Discovery Today 8 (5): 212-221, 2003; Schellekens H. Биоэквивалентность и иммуногенность биофармацевтических препаратов. Nat. Rev. Drug. Discov. 1 (6): 457-462, 2002).
По упомянутым выше причинам является понятным, что получение жидких высококонцентрированных композиций антитела, которые являются стабильными в течение достаточно длительного времени, является сложным для специалиста в данной области техники. В дополнение к этому получение высококонцентрированной жидкой композиции является непривлекательным для специалиста в данной области, так как достаточно известной является отчетливая тенденция к агрегации белков и, в частности, антител, даже в интервале низкой концентрации (S.A.Marshall, G.A.Lazar, A.J.Chirino и J.R.Desjarlais. Целесообразное конструирование и создание терапевтических белков. Drug Discovery Today 8 (5): 212-221, 2003). Таким образом, агрегация белков описывается в литературе как наиболее общая реакция физической нестабильности (W.Wang. Нестабильность, стабилизация и получение жидких белковых фармацевтических средств. Pharmaceuticals. Int. J. Pharm. 185 (2): 129-188,1999).
Несмотря на то что композиции, включающие Mab C225 (цетуксимаб) или Mab h425 (EMD 72000), описываются в WO 03053465 и WO 03/007988, композиции, раскрытые в WO 03053465, имеют, однако, относительно низкую концентрацию белка и не являются стабильными в течение длительного периода хранения при комнатной температуре. Композиции, раскрытые в WO 03007988, также имеют относительно низкую концентрацию белка и препарата (лиофилизата), который должен восстанавливаться перед употреблением.
Процесс лиофилизации для стабилизации композиций белка раскрыт, например, в WO 9300807 и WO 9822136, но существенные недостатки лиофилизированных препаратов заключаются в том, что пользователь должен восстанавливать лиофилизат перед употреблением, что представляет собой значительный источник ошибки при получении его перед применением. Поскольку по сравнению с жидкими композициями прибавляется дополнительный процесс получения, этот процесс является нецелесообразным в отношении осуществления дополнительной работы для проведения процесса (подтверждение стабильности в процессе лиофилизации), приготовления (затраты на получение и длительности) и, например, его аттестации.
В случае композиций с низкой концентрацией белка, известных на сегодняшний день, высокие объемы для инфузии являются необходимыми при внутривенном введении. Задача настоящего изобретения, таким образом, состоит в том, чтобы концентрация антител в соответствии с изобретением, несмотря на снижения вводимых объемов, при подкожном введении также была обоснованной. Композиции, которые вводятся подкожно, должны не превышать объема 1,0-1,5 мл и должны, кроме того, быть истинно водными (рН 7,2 или рН 4,0-9,0) и изотоническими (приблизительно 290 мОсм). Дополнительное преимущество подкожных композиций состоит в возможности самостоятельного введения пациентом, то есть повышение содержания продуктов разложения и агрегации должно быть приемлемым в пределах границ описания. Кроме того, такие композиции должны быть свободными от токсикологически неприемлемых веществ или только включать последние в физиологически приемлемых концентрациях.
Поскольку по причине ожидаемых трудностей уже существующие белковые композиции, в общем случае, не могут применяться к новым белковым активным ингредиентам, то задача настоящего изобретения заключалась в том, чтобы отыскать новые, стабильные, высококонцентрированные, жидкие композиции для терапевтических белков, в частности, моноклональных антител против рецептора
EGF, например, Mab C225 (цетуксимаба) и Mab h425 (EMD 72000). которые обладают повышенной стабильностью к стрессовым условиям, таким как повышенная температура, атмосферная влажность и/или сдвиговые силы, так, чтобы их эффективность сохранялась в процессе получения, хранения, транспорта и введения, и эти композиции не содержали неприемлемых вспомогательных веществ.
Краткое изложение сущности изобретения
Неожиданно выяснилось, что высококонцентрированные фармацевтические препараты анти-EGFR антител, которые в виде жидкой композиции имеют концентрации белка от 10 до 250 мг/мл, в частности, предпочтительно от 50 до 180 мг/мл, особенно предпочтительно от 100 до 150 мг/мл, могут быть получены с помощью процессов ультрафильтрации.
Композиции, полученные с помощью процесса ультрафильтрации, являются предпочтительно стабильными в течение длительного периода времени, или они могут, в случае необходимости, быть смешаны с приемлемыми стабилизирующими вспомогательными веществами или могут быть стабилизированы с помощью последующей лиофилизации.
Препараты в соответствии с изобретением являются физиологически хорошо переносимыми, легкими в приготовлении, могут точно отмеряться и являются стабильными при хранении, в процессе механического стресса, например при многократных процессах замораживания и оттаивания.
Неожиданно было обнаружено, что высококонцентрированные композиции анти-EGFR антител, полученные при использовании процессов в соответствии с изобретением, включают количественное содержание мономера ≥99%. Полученные высококонцентрированные жидкие композиции в соответствии с изобретением, имеющие концентрации 10-250 мг/мл, в частности, предпочтительно до 50-180 мг/мл, особенно предпочтительно до 100-150 мг/мл, являются физически и химически стабильными, то есть не возникает никакого изменения в содержании мономера с сопровождающимся увеличением содержания возникающих при этом растворимых агрегатов, что можно считать в высшей степени ключевым фактором в отношении эффективности и иммуногенных побочных эффектов (Schellekens H. Биоэквивалентность и иммуногенность биофармацевтических препаратов. Nat. Rev. Drug. Discov. 1 (6): 457-462, 2002). Ни один из используемых процессов ультрафильтрации не вызывает изменения первичной структуры белка. В дополнение к этому, не имеется никаких недостатков в отношении механической стабильности и термической стабильности по сравнению с белковыми композициями низкой концентрации. В частности, характерные продукты агрегации также пребывают в пределах оговоренных нормативов для высококонцентрированных жидких композиций антител в соответствии с изобретением.
Это явилось неожиданным, поскольку тенденция к нестабильности для высококонцентрированных белковых композиций является намного более высокой, чем для разведенных белковых композиций (Fields G., Alonso D., Stiger D., Dill K. (1992) «Теория агрегации белков и сополимеров» J. Phys. Chem. 96, 3974-3981). «Плотность упаковки» белковых молекул увеличивается при высокой концентрации белка. В соответствии с этим необходимо предполагать повышенное количество соударений, и в результате могут возникать случайные белковые ассоциации. Этот процесс в общем случае происходит с помощью механизмов образования и роста, при которых критические ядра часто представляют собой растворимые ассоциированные белки, которые, однако, могут быстро превращаться в нерастворимые белковые преципитаты (денатурированный белок) (Reithel, J.F. (1962) «Диссоциация и ассоциация белковых структур». Adv. Protein Chem. 18, 123). Размер белковых агрегатов увеличивается с увеличением концентрации белка, как было показано для β-лактоглобулина (Roefs, S.P.F.M., De Kruif, K.G. (1994) «Модель для денатурации и агрегации β+-лактоглобулина» Eur. J. Biochem. 226, 883-889).
Композиции анти-EGFR антитела в соответствии с изобретением, описанные ниже, отличаются, что явилось неожиданностью, одним или более преимуществами, выбранными из высокой концентрации белка, высокой стабильности, низкой тенденции к агрегации, низкой вязкости, высокой чистоты, отсутствия фармацевтически неприемлемых агентов и, таким образом, высокой безопасности и факта, что они являются хорошо переносимыми и обладают способностью непосредственного применения.
Процессы получения в соответствии с изобретением, описанные ниже, неожиданным образом отличаются одним или более преимуществами, выбранными из простоты, сохранения времени и средств, применения фармацевтически приемлемых агентов, высокого выхода. Процессы в соответствии с изобретением могут, таким образом, предпочтительно осуществляться с помощью значительно более простого способа, экономят время и эффективны в отношении затрачиваемых средств, по сравнению с методами, описанными в литературе, поскольку неожиданным образом было установлено, что стабильные высококонцентрированные жидкие композиции анти-EGFR антител, которые имеют все перечисленные выше преимущества, получают с помощью ультрафильтрации.
Изобретение, таким образом, относится к процессам получения высококонцентрированных жидких композиций, включающих, по крайней мере, одно анти-EGFR антитело и/или один из его вариантов и/или фрагментом путем ультрафильтрации. Процессы в соответствии с изобретением, в частности, характеризуются тем, что получаемые высококонцентрированные жидкие композиции имеют содержание, по крайней мере, одного анти-EGFR антитела от 10 до 250 мг/мл, предпочтительно от 50 до 180 мг/мл, особенно предпочтительно от 100 до 150 мг/мл.
Процессы в соответствии с изобретением дополнительно характеризуются тем, что анти-EGFR антитела являются моноклональными или имеют происхождение от мыши или от человека, предпочтительно имеют мышиное происхождение, являются химерными или гуманизированными. Особое предпочтение отдается анти-EGFR антителам Mab C225 (цетуксимабу) или Mab h425 (EMD72000), и/или их вариантам, и/или фрагментам.
Процессы ультрафильтрации в соответствии с изобретением представляют собой процессы ультрафильтрации, такие как ультрафильтрация с перемешиванием или тангенциальная проточная фильтрация (TFF).
Ультрафильтрацию антител в соответствии с изобретением предпочтительно осуществляют в приемлемой буферной системе, то есть стабилизация реакционных растворов, такая как, например, с помощью детергентов, не является необходимой. Использования детергентов в препаратах для парентерального введения следовало бы, как правило, избегать или минимизировать, поскольку они имеют значительный токсический и иммуногенный потенциал (Sweetana S. и Akers M.J. (1996) Принципы растворимости и практика для разработки парентеральных дозированных форм для лекарственных средств. PDA J. Pharm. Sci. Technol. 50, 330-342), они также могут приводить к изменению во вторичной структуре белков (Vermeer A.W.P. и Norde W. (2000). Влияние связывания сурфактантов с низким молекулярным весом на термальную стабильность и вторичную структуру IgG. Коллоиды и поверхности А: Физико-химический и инженерный аспекты 161, 139-150). В дополнение к этому, осуществление процесса ультрафильтрации композиций, содержащих детергенты, как продемонстрировано на практике, является сложным, поскольку неблагоприятное и неконтролируемое обогащение продукта детергентами может возникать по причине возможного образования мицелл детергента.
В отношении анти-EGFR антител в соответствии с изобретением и для целей настоящего изобретения термины «биологически активный», «нативный» и «эффективный» взяты для обозначения факта, что анти-EGFR антитела в соответствии с изобретением способны выявлять свой биологический эффект даже после превращения в композиции в соответствии с изобретением, в частности, связывание с EGFR, ингибирование связывания лигандов, в частности, EGF, с EGFR, модуляцию, в частности, ингибирование опосредованной EGFR сигнальной трансдукции, и эффект в отношении профилактики или терапии заболеваний, опосредованных EGFR.
«Анти-EGFR антитела»: анти-EGFR антитела в соответствии с изобретением предпочтительно представляют собой моноклональные антитела и такие, которые имеют происхождение от мыши или от человека, а также химерные или гуманизированные антитела. Антитело, направленное против рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), в частности, представляет собой Mab С225 (цетуксимаб) или Mab h425 (EMD 72000) и/или их варианты или фрагменты. Дополнительные антитела против EGFR описаны, например, в ЕР 0586002 и в J. Natl. Cancer Inst. 1993, 85: 27-33 (Mab 528).
Mab С225 (цетуксимаб. Эрбитукс™): Mab С225 (цетуксимаб) представляет собой клинически одобренное антитело, которое связывается с рецептором EGF. Mab С225 (цетуксимаб) представляет собой химерное антитело, вариабельные участки которого имеют мышиное происхождение, а константные участки - происхождение от человека. Это антитело было впервые описано Naramura и др., Cancer Immunol. Immunotherapy 1993, 37: 343-349, и в WO 96/40210 A1.
Mab h425 (EMD 72000): Mab h425 (EMD 72000) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (Mab), полученное из мышиного анти-EGFR антитела 425 (Mab 425) (ЕР 0531472). Мышиное моноклональное антитело Mab 425 было разработано на основе линии клеток карциномы человека А431, поскольку здесь оно связывается с внеклеточным эпитопом рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Было обнаружено, что оно ингибирует связывание EGF (Murthy и др., 1987). Повышенная экспрессия EGFR была обнаружена в злокачественных тканях, полученных из различных источников, и, следовательно, Mab 425 является возможным активным ингредиентом для диагностики и терапевтического лечения опухолей человека. Так, было обнаружено, что Mab 425 опосредует опухолевую цитотоксичность in vitro и супрессирует опухолевый рост линии клеток эпидермоидных и колоректальных карцином in vitro (Rodeck и др., 1987). В дополнение к этому, было показано, что Mab 425 связывается с ксенотрансплантатами человеческих злокачественных глиом у мышей (Takahashi и др., 1987). Гуманизированные и химерные формы этого антитела были раскрыты, например, в ЕР 0531472; Kettleborough и др., Белковая инженерия, 1991, 4: 773-783; Bier и др.. Cancer Chemother Pharmacol. 2001, 47: 519-524; Bier и др.. Cancer Immunol. Immunother. 1998, 46: 167-173. Mab h425 (EMD 72000) представляет собой гуманнизированное антитело (h425), которое находится на клинической фазе испытаний I/II, его константные участки состоят из к и человеческой γ-1 цепи (ЕР 0531472).
Человеческие анти-EGFR антитела могут быть получены с помощью методики XenoMouse, как описано в WO 9110741, WO 9402602 и WO 9633735. Антитело, которое проходит в настоящее время клинические испытания и было получено в соответствии с этой методикой, представляет собой, например, ABX-EGF (Abgenix, Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2001, 38: 17-23; Cancer Research 1999, 59: 1236-43).
Антитело: антитело или иммуноглобулин используется в самом широком смысле для целей настоящего изобретения и относится, в частности, к поликлональным антителам и мультиспецифическим антителам (например, биспецифическим антителам) и, в частности, предпочтительно интактным моноклональным антителам (Mab), которые являются биологически активными, к их вариантам и фрагментам. Термин также охватывает гетероантитела, которые состоят из двух или более антител или их фрагментов и/или имеют различные связывающие специфичности и связываются друг с другом. В зависимости от аминокислотной последовательности их константных участков антитела могут относиться к различным классам антител (иммуноглобулинов): IgA, IgD, IgE, IgG и IgM. Этот ряд может быть разделен далее на подклассы (изотипы), например, IgGI, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA2. Антитела обычно имеют молекулярный вес приблизительно 150 кДа и состоят из двух идентичных легких цепей (L) и двух идентичных тяжелых цепей (Н). Моноклональные антитела получают из популяции гомогенных клеток. Они являются высоко специфическими и направлены против одного эпитопа, в то время как поликлональные антитела охватывают различные антитела, которые направлены против различных эпитопов. Способы получения моноклональных антител включают, например, гибридомный способ, описанный Kohler и Milstein (Nature 256, 495 (1975)), a также у Burdon и др., (1985) «Технология моноклональных антител, получение и характеристика гибридом грызунов и человека», изд. Лабораторные способы в биохимии и молекулярной биологии, том 13, Elsevier Science Publishers, Amsterdam. Они могут быть получены, в частности, с помощью известных способов рекомбинантной ДНК (см., например, US 4816567). Моноклональные антитела также могут быть изолированы из библиотеки фаговых антител, например, с помощью методик, описанных у Clackson и др. (Nature, 352:624-628 (1991)) и Marks и др. (J. Mol. Biol., 222:58, 1-597 (1991)).
Варианты и фрагменты: варианты (мутеины) антител представляют собой структурно родственные белки, например, такие, которые могут быть получены путем модификации первичной последовательности (аминокислотной последовательности), гликоинженерии (варианты сайтов гликозилирования или структур, а также дегликозизилированные белки), с помощью ПЭГилирования, посредством получения в модифицированных хозяйских клетках или с помощью других методик. Варианты в соответствии с изобретением не ограничены приведенными выше примерами, а включают все варианты антител в соответствии с изобретением, которые являются известными специалисту в данной области. Фрагменты (частичные сегменты) антител представляют собой продукты расщепления полученных антител, например, с помощью ограниченного ферментативного переваривания с помощью папаина, пепсина и плазмина, или путем получения частичных сегментов при использовании генетической инженерии. Типичные частичные сегменты представляют собой, например, бивалентный фрагмент F(ab')2, моновалентный фрагмент Fab и фрагмент Fc (Lottspeich F,, H. Zorbas (ред.). Bioanalytik, Heidelberg; Berlin: Spektrum Akademischer Verlag GmbH, (1998) стр.1035). Фрагменты в соответствии с изобретением не ограничиваются приведенными выше примерами, а включают все фрагменты антител в соответствии с изобретением, которые известны специалисту в данной области.
Фармацевтический препарат: термины «фармацевтическая композиция» и «фармацевтический препарат» используются как синонимы для целей настоящего изобретения.
Как используется в данной заявке термин «фармацевтически переносимый» относится к лекарственным средствам, осаждающим реагентам, наполнителям, вспомогательным веществам, стабилизаторам, растворителям и другим агентам, которые способствуют введению фармацевтических препаратов млекопитающему при отсутствии нежелательных побочных эффектов, таких, как, рвота, головокружение, проблемы с перевариванием пищи или тому подобное.
В фармацевтических препаратах для парентерального введения существует требование в отношении изотоничности, эугидрии, переносимости и безопасности композиции (низкая токсичность), используемых вспомогательных веществ и первичного упаковки. Неожиданно было обнаружено, что высококонцентрированные, жидкие композиции анти-EGFR антител в соответствии с изобретением предпочтительно обладают преимуществом, которое заключается в том, что является возможным непосредственное применение, поскольку для получения используются физиологически приемлемые агенты. Получение высококонцентрированных, жидких композиций анти-EGFR антител в соответствии с изобретением преимущественно с одновременным высоким выходом нативного и фармацевтически приемлемого белка высокой чистоты является, таким образом, простым, экономящим время и недорогим.
Ультрафильтрация представляет собой процесс разделения под давлением с использованием полупроницаемой мембраны для разделения растворенных и суспендированных материалов. Принцип разделения основывается на размере и измерениях молекулы, то есть вещества, которые являются меньшими, чем размер пор, поступают в фильтрат (пермеат), в то время как вещества, которые являются большими, чем размер пор, остаются в ретентате (концентрате). Сила, необходимая для осуществления разделения, может быть применена, например, в виде сил центрифугирования, источника давления газа (например, азота) или мембранного насоса.
Высококонцентрированные, жидкие композиции анти-EGFR антител в соответствии с изобретением могут быть предпочтительно получены путем концентрирования раствора, содержащего анти-EGFR антитела в соответствии с изобретением, с помощью процесса ультрафильтрации. С этой целью раствор, имеющий определенную концентрацию анти-EGFR антител в соответствии с изобретением (например, для С225: от 0,01 до 150 мг/мл, предпочтительно от 2 до 100 мг/мл, особенно предпочтительно приблизительно 20 мг/мл, для EMD 72000: от 0.01 до 150 мг/мл, предпочтительно от 5 до 100 мг/мл, особенно предпочтительно приблизительно 20 мг/мл), как получено в его препарате, предпочтительно вводят в ультрафильтрационную единицу и подвергают процессу концентрирования в определенных условиях при контроле давления. Если антитело находится в форме твердого вещества, например, в виде лиофилизата, то высококонцентрированная, жидкая композиция в соответствии с изобретением может быть получена путем первичного растворения анти-EGFR антител в соответствии с изобретением в воде или водном растворе, включающем один или более других ингредиентов, и последующей обработки раствора с помощью процесса ультрафильтрации.
Продукт, полученный с помощью процесса ультрафильтрации, может быть последовательно стабилизирован путем прибавления вспомогательных веществ, приведенных ниже. Полученный раствор, включающий соответствующее антитело, доводят до значения рН от 4 до 10, предпочтительно рН от 5 до 9, стерильно фильтруют и, в случае необходимости, возможно, превращают в твердую форму с помощью последующего этапа лиофилизации для стабилизации. Последовательность прибавления различных вспомогательных веществ или антитела в соответствии с изобретением существенно не зависит от процесса получения и находится в рамках компетенции специалиста в данной области.
Анти-EGFR антитела предпочтительно присутствуют в биологически активной форме в высококонцентрированных жидких композициях в соответствии с изобретением, и денатурация антител предпочтительно не происходит во время осуществления процессов в соответствии с изобретением. Биологическая эффективность белка, таким образом, предпочтительно сохраняется.
Полиэфирсульфон (PES) или регенерированная целлюлоза, например, может использоваться в качестве мембраны для ультрафильтрации в процессах в соответствии с изобретением: теоретически возможное отсечение находится в интервале от 5 до 500 кДа, предпочтительно в интервале от 10 до 100 кДа, особенно предпочтительно от 30 до 50 кДа.
Центрифужные силы, используемые для центрифужных пробирок Ultrafree (Millipore), находятся в интервале от 1 до 20000×g, предпочтительно в интервале от 1000 до 12000×g, особенно предпочтительно 2000×g. Давление газа, используемое в камере для перемешивания Amicon (Millipore), находится в интервале от 0,1 до 5 фунтов на квадратный дюйм, предпочтительно 4 фунта на квадратный дюйм. Давление на входе, которое используется в системе Labscale TFF (Millipore), находится в интервале от 0,1 до 85 фунтов на квадратный дюйм, предпочтительно в интервале от 10 до 30 фунтов на квадратный дюйм, особенно предпочтительно 20 фунтов на квадратный дюйм. Давление на выходе, которое используется в системе Labscale TFF (Millipore), находится в интервале от 0,1 до 85 фунтов на квадратный дюйм, предпочтительно в интервале от 5 до 20 фунтов на квадратный дюйм, особенно предпочтительно 10 фунтов на квадратный дюйм.
Следующие буферы, например, могут использоваться в процессах в соответствии с изобретением: фосфатные буферы: Na (или К) фосфат; возможное значение рН приблизительно 6,0-8,2; нитратные буферы: цитрат Na или лимонная кислота, возможное значение рН приблизительно 2,2-6,5, сукцинатные буферы со значением рН приблизительно 4,8-6,3, ацетатные буферы, например, ацетат натрия со значением рН приблизительно от 2,5 до 6,0; гистидиновые буферы со значением рН приблизительно 6,0-7,8; буферы на основе глутаминовой кислоты со значением рН от 8,0 до 10,2; глициновые буферы (N,N-бис(2-гидроксиэтил)глицин) со значением рН приблизительно от 8,6 до 10,6; глицинатные буферы со значением рН приблизительно 6,5-7,5; буферы на основе имидазола со значением рН от 6,2 до 7,8; буферы на основе хлорида калия со значением рН приблизительно от 1,0 до 2,2; лактатные буферы со значением рН приблизительно 3,0-6,0; малеатные буферы со значением рН приблизительно 2,5-5,0; тартратные буферы со значением рН приблизительно 3,0-5,0; Трис: значение рН приблизительно 6,8-7,7; фосфатно-цитратные буферы. Прибавление изотонических агентов для влияния на изотоничность также является возможным (например, NaCI (или KCI) или также других солей).
Упомянутые выше буферы могут использоваться в процессе в соответствии с изобретением, например, и при следующих концентрациях: от 1 мМ до 200 мМ, предпочтительно 2-20 мМ, особенно предпочтительно приблизительно 10 мМ.
Могут предпочтительно использоваться следующие интервалы рН: рН 4-10, предпочтение отдается рН=IEP+/-2 рН единиц (2 рН единицы вблизи изоэлектрической точки белка).
Могут предпочтительно использоваться следующие изотонические агенты (обычные концентрации): хлорид натрия, концентрация приблизительно 5 мМ - 305 мМ; хлорид калия; глюкоза; декстроза, концентрация 4-5,5 мМ; сульфат натрия, концентрация 1-1,6 мМ.
Следующие вещества могут предпочтительно использоваться для снижения вязкости: хлорид натрия, гидрохлорид аргинина, тиоцианат натрия, тиоцианат аммония, сульфат аммония, сульфат аммония, хлорид аммония, хлориды кальция, хлориды цинка, ацетат натрия.
Могут предпочтительно использоваться следующие стабилизаторы:
1) Аминокислоты.
(Приблизительно 1-100 мг/мл, в частности, предпочтительно 3-10 мг/мл в виде гидрохлорида) аргинин, орнитин, лизин, гистидин, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, изолейцин, лейцин, аланин, фенилаланин, тирозин, триптофан, метионин, серии, пролин.
2) Сахара и сахарные спирты.
(Приблизительно 1-200 мг/мл, особенно предпочтительно 30-65 мг/мл) сахароза, лактоза, глюкоза, манноза, мальтоза, галактоза, фруктоза, сорбоза, раффиноза, трегалоза, глюкозамин, N-метилглюкозамин, галактозамин, нейраминовая кислота.
3) Антиоксиданты.
Ацетон бисульфит натрия 0,2%, аскорбиновая кислота 0,01%, эстер аскорибиновой кислоты 0,015%, бутилгидроксианизол (ВНА) 0,02%, бутилгидрокситолуол (ВНТ) 0,02%, цистеин 0,5%, нордигидрогуаретовая кислота (NDGA) 0,01% монотиоглицерин 0,5%, бисульфит натрия 0,15%, метабисульфит натрия 0,2%, токоферолы 0,5%, глютатион 0,1%.
4) Консерванты.
М-крезол, приблизительно 0,1-0,3%, хлоркрезол, приблизительно 0,1-0,3%, фенол, приблизительно 0,5%, бензиловый спирт приблизительно 1,0-2,0%, метилпарабен, приблизительно 0,2%, пропилпарабен, приблизительно 0,02%, бутилпарабен, приблизительно 0,015%, хлорбутанол, приблизительно 0,25-0,5%, фенил нитрат ртути, приблизительно 0,002% фенил ацетат ртути, приблизительно 0,002% тимерсал, приблизительно 0,01-0,02%, хлорид бензалкония, приблизительно 0,01%, хлорид бензетония, приблизительно 0,01%.
5) Циклодекстрины.
Например, гидроксипропил-β-циклодекстрин, сульфобутилэтил-β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин.
6) Альбумины.
Человеческий сывороточный альбумин (HSA), бычий сывороточный альбумин (BSA).
7) Многоатомные спирты.
Глицерин, этанол, маннит.
8) Соли.
Ацетатные соли (например, ацетат натрия), хлорид магния, хлорид кальция, трометамин, ЭДТА (например, Na-ЭДТА)
Изобретение также охватывает все гидраты, соли и производные упомянутых выше агентов, которые являются известными и доступными для специалиста в данной области.
Кроме того, изобретение относится к высококонцентрированным, жидким композициям, включающим, по крайней мере, одно анти-EGFR антитело и/или один из его вариантов и/или фрагментов. Такие высококонцентрированные, жидкие композиции анти-EGFR антител могут быть получены с помощью процессов ультрафильтрации, описанных выше. Дополнительные возможные процессы концентрирования представляют собой хроматографические процессы, такие как вытеснительная хроматография (например, гель-фильтрация), аффинная хроматография (например, хроматография на основе протеина А) или ионообменная хроматографию, процессы мембранного разделения, такие как, например, диализ, электродиализ, микрофильтрация, обратный осмос, электрофретические процессы или процессы высушивания, лиофилизации, промывание в органических растворителях и последующее высушивание на воздухе, высушивание в жидком слое, высушивание в псевдоожиженном слое, высушивание распыливанием, вальцовую сушку, послойное высушивание, высушивание на воздухе при комнатной температуре и последующее восстановление в меньшем объеме растворителя.
Высококонцентрированные жидкие композиции анти-EGFR антител в соответствии с изобретением, в частности, характеризуются тем, что они имеют содержание, по крайней мере, одного анти-EGFR антитела, которое составляет 10-250 мг/мл, предпочтительно 50-180 мг/мл, особенно предпочтительно 100-150 мг/мл.
Высококонцентрированные жидкие композиции в соответствии с изобретением в частности, характеризуются тем, что анти-EGFR антитела представляют собой моноклональные антитела, имеющие происхождение от мыши или от человека, имеющие предпочтительно мышиное происхождение, которые являются химерными или гуманизированными. Анти-EGFR антитела, в частности, предпочтительно представляют собой Mab C225 (цетуксимаб) или Mab h425 (EMD72000) и/или их варианты и/или их фрагменты.
Кроме того, изобретение относится к высококонцентрированным жидким композициям, включающим, по крайней мере, одно анти-EGFR антитело и/или его варианты, и/или его фрагменты, получаемые с помощью процессов в соответствии с изобретением, то есть путем процессов ультрафильтрации, описанных выше.
Изобретение дополнительно относится к высококонцентрированным жидким композициям анти-EGFR антител в соответствии с изобретением в качестве стабильных при хранении лекарственных средств.
Высококонцентрированные жидкие композиции анти-EGFR антител в соответствии с изобретением могут в дополнение к антителам в соответствии с изобретением необязательно включать наполнители и/или вспомогательные вещества и/или дополнительные фармацевтически активные ингредиенты.
Процессы в соответствии с изобретением предпочтительно позволяют получить высококонцентрированные композиции при отсутствии неблагоприятной или нежелательной агрегации антител в соответствии с изобретением или нежелательной возникающей высокой вязкости. Таким образом, готовые к употреблению растворы, имеющие высокое содержание активного ингредиента, могут быть получены с помощью процессов в соответствии с изобретением. Крайне высококонцентрированные композиции белковых активных ингредиентов в настоящее время являются весьма необходимыми. Большинство применяемых для терапии антител используется в дозах в диапазоне мг/кг. Высокая доза и небольшие объемы, которые вводятся (например, от приблизительно 1 до 1,5 мл для подкожного введения), предъявляют требование в высоко концентрированных белковых препаратах, которые имеют концентрации, большие, чем 100 мг/мл. В дополнение к этому, высококонцентрированные белковые композиции могут иметь значительные преимущества в предварительных клинических опытах для изучения приемлемости и эффективности in vitro и in vivo (на животных моделях), в клинических опытах по изучению приемлемости и эффективности у людей и при клиническом применении в продукте (в частности, в случае подкожного введения). Их преимущества состоят, в частности, в относительно небольшом объеме используемого препарата. В противовес инфузии или инъекции белковых лекарственных средств с относительно низкой концентрацией, заявленные препараты позволяют, например, осуществлять подкожное введение белковых лекарственных средств пациенту. Подкожное введение белковых лекарственных средств может иметь различные причины. Например, специфическое нацеливание в связи с «терапевтическим окном» может быть желательным. Кроме того, подкожное введение имеет преимущество, которое заключается в том, что пациент может осуществлять введение самостоятельно, не полагаясь при этом на медицинский персонал. Пример инсулина ясно демонстрирует эти преимущества. Однако поскольку инъекции для подкожного введения могут иметь максимальный объем 1-1,5 мл, высококонцентрированные белковые композиции, содержащие более, чем 100 мг/мл белка, часто являются необходимыми.
Неожиданно было обнаружено, что высококонцентрированные жидкие композиции анти-EGFR антител, которые не имеют упомянутых выше недостатков при концентрации белка 10-250 мг/мл, предпочтительно 50-180 мг/мл, особенно предпочтительно 100-150 мг/мл, могут быть получены с помощью процессов в соответствии с изобретением.
Предел в случае известных высококонцентрированных композиций иммуноглобулинов обычно составляет 2-50 мг/мл при использовании готовых к употреблению жидких композиций антител (Humira®).
С помощью процессов в соответствии с изобретением, однако, могут также быть получены значительно более высококонцентрированные и все-таки стабильные композиции, что является неожиданным. Таким образом, процессы в соответствии с изобретением позволяют получить высококонцентрированные стабильные композиции антитела, которые имеют сниженную вязкость и тенденцию к агрегации по сравнению с известными высококонцентрированными жидкими композициями антитела и, таким образом, дают возможность упростить приготовление в случае парентерального введения.
Композиции в соответствии с изобретением могут преимущественно использоваться для получения растворов, содержащих антитело, которые имеют значение рН от 4 до 10, предпочтительно значение рН от 5 до 9, и осмоляльность от 250 до 350 мОсмолей/кг. Композиции в соответствии с изобретением могут, таким образом, вводиться непосредственно без боли внутривенно, внутриартериально, а также подкожно существенно без боли. В дополнение, препарат также может прибавляться к растворам для инфузии, таким как, например, раствор глюкозы, изотонический физиологический раствор или раствор Рингера, которые также могут содержать активные ингредиенты, что также обеспечивает возможность введения относительно больших количеств активного ингредиента.
Композиции в соответствии с изобретением являются физиологически хорошо переносимыми, могут быть легко приготовлены, могут быть точно отмеряны и являются преимущественно стабильными в отношении содержания, продуктов разложения и агрегатов при хранении и транспортировке, а также во время многократных процессов замораживания и оттаивания. Они могут предпочтительно храниться в стабильном состоянии в течение периода времени, по крайней мере, от трех месяцев до двух лет при температуре холодильника (2-8°С) и при комнатной температуре (23-27°С) и 60%-ной относительной атмосферной влажности (RH). Композиции в соответствии с изобретением также являются предпочтительно относительно стабильными при хранении в течение, по крайней мере, шести месяцев даже при повышенных температурах и высокой атмосферной влажности.
Термин «эффективное количество» означает количество лекарственного средства или фармацевтически активного ингредиента, которое вызывает медицинский ответ в ткани, системе, животном или человеке, к которому стремятся или который является желательным, например, для исследователя или практикующего врача.
В дополнение к этому, термин «терапевтически эффективное количество» означает количество, которое, по сравнению с соответствующим индивидуумом, которому не вводили это количество, имеет следующее последствие: улучшенное лечение, заживление, предотвращение или устранение заболевания, синдрома, болезненного состояния, осложнения, расстройства или предотвращение побочных эффектов или также снижение развития заболевания, осложнения или расстройства. Термин «терапевтически эффективное количество» также охватывает количества, которые являются эффективными для усиления нормальной физиологической функции.
Лекарственные средства могут вводиться в форме единичных доз, которые включают предварительно определенное количество активного ингредиента на единичную дозу. Единица этого типа может включать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 мг до 800 мг, активного ингредиента в соответствии с изобретением, в зависимости от болезненного состояния, которое подвергается лечению, способа введения и возраста, веса и состояния здоровья пациента. Предпочтительные композиции единичной дозы представляют собой такие, которые включают суточную дозу или поддозу, как указано выше, или ее соответствующую фракцию активного ингредиента. Кроме того, лекарственные средства этого типа могут быть получены с помощью одного из способов, которые хорошо известны в области фармацевтики.
Лекарственные средства могут быть адаптированы для введения любым желательным приемлемым путем, например, с помощью перорального (включая буккальный, или подъязычный), ректального, легочного, назального, местного (включая буккальный, подъязычный или трансдермальный), вагинального или парентерального (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или внутрикожный) путей введения. Лекарственные средства этого типа могут быть получены с помощью всех способов, известных в области фармацевтики, путем, например, сочетания активного ингредиента с наполнителем(яму) или вспомогательным(и) веществом(ами).
Парентеральное введение является преимущественно приемлемым для введения лекарственных средств в соответствии с изобретением. В случае парентерального введения внутривенное или подкожное введения являются особенно предпочтительными. В случае внутривенного введения инъекцию осуществляют непосредственно или также в виде добавки к растворам для инфузии.
Лекарственные средства в соответствии с изобретением для подкожного или интрадермального введения являются особенно приемлемыми, поскольку вводимые небольшие объемы, которые необходимы для подкожного введения, могут быть достигнуты с помощью высококонцентрированных, жидких композиций в соответствии с изобретением.
Подкожное введение имеет преимущество, которое заключается в том, что пациент может вводить лекарственное средство самостоятельно без квалифицированной медицинской помощи. Композиции анти-EGFR антител в соответствии с изобретением являются также приемлемыми для получения вводимых парентерально лекарственных средств, которые содержат активный ингредиент для медленного, отсроченного и/или контролируемого высвобождения активного ингредиента, например, также для. получения композиций отсроченного высвобождения, которые обеспечивают преимущества для пациента, поскольку является необходимым только введение при относительно больших временных интервалах. Фармацевтические препараты в соответствии с изобретением могут также быть введены непосредственно в опухоль и, таким образом, развивают свое действие непосредственно в намеченном сайте.
Лекарственные средства, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и жидкую фазу, с помощью которых композиция приобретает изотоничность, аналогичную таковой крови реципиента, которого подвергают лечению; а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспензионную среду и загустители. Композиции могут поставляться в контейнерах для одной дозы, многодозовых контейнерах, например, как запечатанные ампулы и флаконы, и храниться в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, так, что является необходимым только прибавление стерильной жидкости носителя, например, воды для инъекционных целей, непосредственно перед применением. Инъекционные растворы и суспензии, полученные в соответствии с композицией, могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Композиции анти-EGFR антител в соответствии с изобретением могут также вводиться в форме систем, которые обеспечивают доставку с помощью липосом, таких как, например, небольшие однослойные носители, большие однослойные носители или многослойные носители. Липосомы могут быть образованы из различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Лекарственные средства, адаптированные для местного введения, могут быть рецептированы в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, аэрозолей или масел.
Для лечения глаз или другой наружной ткани, например, рта или кожи, композиции предпочтительно вводятся в виде местной мази или крема. В случае пребывания композиции в виде мази, композиция в соответствии с изобретением может использоваться либо с парафиновой, либо со смешиваемой с водой основой крема. Альтернативно, композиция в соответствии с изобретением может быть рецептирована с получением крема на кремовой основе масло-в-воде или вода-в-масле.
Лекарственные средства, адаптированные для местного введения для глаз, включают глазные капли.
Лекарственные средства, адаптированные для ректального введения, могут доставляться в форме суппозиториев или клизм.
Лекарственные средства, адаптированные для введения путем ингаляции, охватывают порошки или аэрозоли, содержащие мелкие частицы, которые могут быть получены при использовании различных типов раздаточных механизмов под давлением, включающих аэрозоли, распылители или инсуффляторы.
Лекарственные средства, адаптированные для вагинального введения, могут доставляться в виде вагинальных суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или композиций для распыления.
Само собой разумеется, что кроме составляющих, в частности, упомянутых выше, лекарственные средства в соответствии с изобретением могут также включать другие агенты, которые обычно используются в этой области в отношении частного типа фармацевтической композиции.
Изобретение также относится к наборам (комплектам), которые состоят из отдельных пакетов
a) композиции в соответствии с изобретением, включающей эффективное количество анти-EGFR антитела, предпочтительно моноклонального анти-EGFR антитела, предпочтительно моноклонального анти-EGFR антитела, особенно предпочтительно Mab C225 (цетуксимаба) или Mab h425 (EMD 72000) и/или их вариантов и/или фрагментов, и
b) композиции, включающей эффективное количество дополнительного лекарственного активного ингредиента.
Набор включает приемлемые контейнеры, такие как коробки или картонные упаковки, индивидуальные бутылочки, пакеты или ампулы. Набор может, например, содержать отдельные ампулы, каждая из которых содержит композицию в соответствии с изобретением, содержащую эффективное количество анти-EGFR антитела в соответствии с изобретением и композицию дополнительного лекарственного активного ингредиента в растворенной или лиофилизированной форме.
Терапевтически эффективное количество анти-EGFR антитела в соответствии с изобретением зависит от ряда факторов, в том числе, например, от возраста и веса, от определенного болезненного состояния, требующего лечения, от его тяжести, природы композиции и способа введения, и в конечном счете определяется лечащим врачом или ветеринаром. Однако эффективное количество анти-EGFR антитела в соответствии с изобретением для лечения неопластического роста, например рака кишечника или молочной железы, обычно находится в пределах от 0,1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в сутки и, в частности, типично в интервале от 1 до 10 мг/кг веса тела в сутки. Таким образом, фактическое количество в сутки для взрослого млекопитающего весом 70 кг будет находиться обычно в пределах от 70 до 700 мг, где это количество может вводиться в виде одной дозы в сутки или обычно в виде ряда поддоз (таких как, например, две, три, четыре, пять или шесть) в сутки, так, чтобы общая суточная доза была такой же. Приемлемый титр антитела определяется с помощью способов, известных специалисту в данной области. Дозы, предлагаемые для введения, в общем случае являются достаточными для достижения желаемого действия в отношении ингибирования опухоли. Однако при этом доза должна также быть выбрана, чтобы она была настолько низкой, насколько это возможно, чтобы не возникало никаких побочных эффектов, таких как нежелательные перекрестные реакции, анафилактические реакции или тому подобное.
Лекарственные средства в соответствии с изобретением могут использоваться, в частности, для профилактики и/или лечения заболеваний и болезненных состояний.
Настоящее изобретение, таким образом, также относится к применению высококонцентрированных жидких композиций анти-EGFR в соответствии с изобретением для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики опухолей и/или опухолевых метастазов, где опухоль является выбранной из группы, которая состоит из опухоли мозга, опухоли мочеполового тракта, опухоли лимфатической системы, опухоли желудка, опухоли гортани, моноцитарной лейкемии, аденокарциномы легких, мелкоклеточной карциномы легких, рака поджелудочной железы, глиобластомы и карциномы молочной железы.
Было продемонстрировано в различных исследованиях in vitro и in vivo, что блокирование EGFR с помощью антител против опухолей может происходить на различных уровнях, например, путем ингибирования пролиферации раковых клеток, снижения опосредованного опухолью ангиогенеза, индукции апоптоза раковых клеток и повышения токсических эффектов радиационной терапии и традиционной химиотерапии.
Лекарственные средства, включающие композиции в соответствии с изобретением являются способными эффективно регулировать, модулировать или ингибировать EGFR и могут, таким образом, использоваться для предотвращения и/или лечения заболеваний в связи с нерегулируемой или нарушенной активностью EGFR. В частности, композиции анти-EGFR антител в соответствии с изобретением могут, таким образом, использоваться для лечения определенных форм рака и при заболеваниях, вызванных патологическим ангиогенезом, таких как диабетическая ретинопатия или воспаление.
Изобретение, таким образом, также относится к применению композиций в соответствии с изобретением для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний, вызванных, опосредованных и/или распространяемых EGFR и/или с помощью сигнальной трансдукции, опосредованной EGFR.
Лекарственные средства в соответствии с изобретением являются особенно приемлемыми для лечения и/или профилактики рака, в том числе солидных карцином, таких, как, например, карциномы (например, легких, поджелудочной железы, щитовидной железы, мочевого пузыря или кишечника), миелоидных заболеваний (например, миелоидной лейкемии) или аденомы (например, ворсинчатой аденомы ободочной кишки), патологического ангиогенеза и метастатической миграции клеток. Лекарственные средства также являются полезными при лечении хронических воспалений, зависимых от активации комплемента (Niculescu и др. (2002) Immunol. Res., 24:191-199) и иммунодефицита, индуцированного ВИЧ-1 (вирусом иммунодефицита человека типа 1) (Popik и др.(1998) J Virol, 72: 6406-6413).
В дополнение к этому, лекарственные средства в соответствии с изобретением являются приемлемыми в качестве фармацевтических активных ингредиентов для млекопитающих, в частности для людей, при лечении заболеваний, индуцированных EGFR. Термин «заболевания, индуцированные EGFR» относится к патологическим состояниям, которые зависят от активности EGFR. EGFR является непосредственно или опосредованно вовлеченным в пути сигнальной трансдукции различных активностей клеток, в том числе в пролиферацию, адгезию и миграцию, а также в дифференциацию. Заболевания, ассоциированные с активностью EGFR, включают пролиферацию опухолевых клеток, патологическую неоваскуляризацию, которые способствуют росту солидных опухолей, неоваскуляризации в глазу (диабетическая ретинопатия, старческая дегенерация желтого пятна и тому подобное) и воспаление (псориаз, ревматоидный артрит и тому подобное).
Заболевания, обсуждаемые в данной заявке, обычно подразделяют на две группы, гиперпролиферативные и негиперпролиферативные заболевания. В этой связи псориаз, артрит, воспаление, эндометриоз, рубцевание, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, иммунологические заболевания, аутоиммунные заболевания рассматриваются как нераковые заболевания, где артрит, воспаление, иммунологические заболевания, аутоиммунные заболевания и иммунодефицитные состояния обычно рассматриваются как негиперпролиферативные заболевания.
В этой связи рак мозга, рак легких, карцинома чешуйчатых клеток, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак печени, рак почки, колоректальный рак, рак молочной железы, рак головы, рак шеи, рак пищевода, гинекологический рак, рак щитовидной железы, лимфома, хроническая лейкемия и острая лейкемия рассматриваются как раковые заболевания, все обычно причисляются к группе гиперпролиферативных заболеваний. В частности, рост раковых клеток и особенно рост раковых клеток, опосредованный прямо или косвенно EGFR, представляет собой заболевание, которое представляет цель настоящего изобретения.
Можно показать, что лекарственные средства в соответствии с изобретением имеют in vivo антипролиферативное действие в ксенотрансплантатных модельных опухолях. Лекарственные средства в соответствии с изобретением вводятся пациенту с гиперпролиферативным заболеванием, например, для ингибирования опухолевого роста, для снижения воспаления, ассоциированного с лимфопролиферативным заболеванием, для ингибирования отторжения трансплантата или при неврологическом повреждении вследствие заживления ткани, и т.д. Лекарственные средства в соответствии с настоящим изобретением являются полезными для профилактических и терапевтических целей. Как используется в данной заявке, термин «лечение» используется в качестве ссылки как на предотвращение заболеваний, так и для лечения существующих осложнений. Предотвращение пролиферации достигается путем введения лекарственных средств в соответствии с изобретением перед развитием выраженного заболевания, например, для предотвращения опухолевого роста, предотвращения метастатического роста, снижения рестеноза, ассоциированного с сердечно-сосудистой хирургией, и т.д. Альтернативно, эти лекарственные средства используются для лечения продолжающихся заболеваний путем стабилизации или улучшения клинических симптомов пациента.
Хозяин или пациент могут принадлежать к любому виду млекопитающих, например к виду приматов, в частности человеку; грызунам, в том числе мышам, крысам и хомякам; кроликам, лошадям, коровам, собакам, котам и т.п. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, обеспечивая модель для лечения заболеваний человека.
Чувствительность определенной клетки к лечению с помощью лекарственных средств в соответствии с изобретением может быть определена в анализах in vitro. Типично, культуру клеток инкубируют с лекарственным средством в соответствии с изобретением при различных концентрациях в течение периода времени, который является достаточным для того, чтобы позволить активным ингредиентам индуцировать смерть клеток или ингибировать миграцию, обычно он составляет от приблизительно одного часа до одной недели. Анализы in vitro могут осуществляться при использовании культивированных клеток из образца биопсии. Живые клетки, оставшиеся после обработки, потом подсчитывают.
Доза варьирует в зависимости от используемых специфических лекарственных средств, специфического заболевания, состояния пациента и т.п. Обычно терапевтическая доза является достаточной для того, чтобы значительно уменьшить нежелательную популяцию клеток в целевой ткани, в то время как жизнеспособность пациента поддерживается. Лечение в общем случае продолжают до тех пор, пока не возникает существенное снижение, например снижение, по крайней мере, приблизительно на 50% числа специфических клеток. Лечение можно продолжать до тех пор, пока существенно не будет выявляться никаких нежелательных клеток в организме.
Различные аналитические системы являются доступными для идентификации ингибиторов EGFR. В сцинтилляционном анализе близости (Sorg и др., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) и способе электролитического покрытия радиоактивное фосфорилирование белка или пептида в качестве субстрата измеряют при использовании γ-АТФ. В присутствии ингибиторного соединения можно определить пониженный радиоактивный сигнал или не определить его вообще. Кроме того, методики гомогенного переноса резонансной энергии флуоресценции с временным разрешением (HTR-FRET) и флуоресцентной поляризации (FP) являются полезными в качестве аналитических способов (Sills и др., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Другие нерадиоактивные методы анализа ELISA используют специфические фосфо-антитела (фосфо-АТ). Фосфо-АТ только связывают фосфорилированный субстрат. Это связывание может определяться с помощью второго конъюгированного с пероксидазой анти-бараньего антитела при использовании хемолюминисценции (Ross и др., 2002, Biochem. J., в печати, рукопись BJ 20020786).
Существует множество болезненных состояний, ассоциированных с нерегулируемой клеточной пролиферацией и смертью клеток (апоптоз). Заболевания и болезненные состояния, которые могут подвергаться лечению, предотвращаться или облегчаться с помощью лекарственных средств в соответствии с изобретением, включают заболевания и болезненные состояния, приведенные ниже, но не ограничиваются ими. Лекарственные средства в соответствии с изобретением являются полезными при лечении и/или профилактике ряда различных заболеваний и болезненных состояний, которые вовлекают пролиферацию и/или миграцию клеток гладкой мускулатуры и/или воспалительных клеток в интимальном слое сосуда, что приводит к ограниченному потоку крови через этот сосуд, например, к неоинтимальным окклюзивным повреждениям. Представляющие интерес окклюзивные заболевания трансплантантных сосудов включают атеросклероз, коронарное васкулярное заболевание после трансплантации, стеноз трансплантатов вен, перианастомотический рестеноз протеза, рестеноз после пересадки сосудов или замена стента и тому подобное.
Настоящее изобретение охватывает применение лекарственных средств в соответствии с изобретением для лечения или предотвращения рака. Изобретение, таким образом, особенно предпочтительно относится к применению жидких композиций анти-EGFR антител в соответствии с изобретением для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики опухолей и/или опухолевых метастазов, где опухоль особенно предпочтительно является выбранной из группы, которая состоит из опухоли мозга, опухоли мочеполового тракта, опухоли лимфатической системы, опухоли желудка, опухоли гортани, моноцитарной лейкемии, аденокарциномы легких, мелкоклеточной карциномы легких, рака поджелудочной железы, глиобластомы и карциномы молочной железы, не ограничиваясь, однако этими опухолями.
Изобретение также относится к применению лекарственных средств в соответствии с изобретением для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, выбранных из группы раковых заболеваний, которая состоит из карциномы чешуйчатых клеток, рака мочевого пузыря, рака желудка, рака печени, рака почки, колоректального рака, рака молочной железы, рака головы, рака шеи, рака пищевода, гинекологического рака, рака щитовидной железы, лимфомы, хронической лейкемии и острой лейкемии.
Лекарственные средства в соответствии с изобретением могут вводиться пациентам для лечения рака. Настоящие лекарственные средства ингибируют опухолевый ангиогенез и, таким образом, оказывают влияние на рост опухолей (J.Rak и др.Cancer Research, 55:4575-4580, 1995). Ингибирующие ангиогенез свойства лекарственных средств в соответствии с изобретением являются также приемлемыми для лечения определенных форм слепоты, ассоциированной с ретинальной неоваскуляризацией.
Изобретение, таким образом, также относится к применению анти-EGFR антител в соответствии с изобретением для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний, вызванных, опосредованных или распространяемых с помощью ангиогенеза.
Заболевания этого типа, вовлекающие ангиогенез, представляют собой глазные заболевания, такие, как, ретинальная васкуляризация, диабетическая ретинопатия, старческая дегенерация желтого пятна и тому подобное.
Изобретение, таким образом, также относится к применению анти-EGFR антител в соответствии с изобретением для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний, выбранных из группы, состоящей из ретинальной васкуляризации, диабетической ретинопатии, старческой дегенерации желтого пятна и/или воспалительных заболеваний.
Изобретение также относится к применению композиций анти-EGFR антител в соответствии с изобретением для лекарственных средств в соответствии с изобретением для лечения и/или профилактики заболеваний выбранных из группы, которая состоит из псориаза, ревматоидного артрита, контактного дерматита, реакции гиперчувствительности замедленного типа, воспаления, эндометриоза, рубцевания, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, иммунологических заболеваний и иммунодефицитных заболеваний.
Изобретение также относится к применению композиций анти-EGFR антител в соответствии с изобретением для лечения и/или профилактики патологий костей, выбранных из группы, состоящей из остеосаркомы, остеоартрита и рахита.
Лекарственные средства в соответствии с изобретением могут также использоваться для обеспечения аддитивного или синергетического эффекта в известных существующих раковых химиотерапиях и способах с использованием облучения, и/или могут использоваться для восстановления эффективности известных существующих способов раковой химиотерапии и способов с использованием облучения.
Изобретение, таким образом, также относится к применению композиций анти-EGFR антител в соответствии с изобретением для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний, при которых терапевтически эффективное количество анти-EGFR антитела в соответствии с изобретением вводится в комбинации с соединением, выбранным из группы, состоящей из 1) модулятора рецептора эстрогена, 2) модулятора рецептора андрогена, 3) модулятора ретиноидного рецептора, 4) цитотоксического агента, 5) антипролиферативного агента, 6) ингибиторов пренилпротеинтрансферазы, 7) ингибиторов HMG-CoA редуктазы, 8) ингибиторов протеазы ВИЧ, 9) ингибиторов обратной транскриптазы, 10) ингибиторов рецептора фактора роста и 11) ингибиторов ангиогенеза.
Изобретение, таким образом, также относится к применению композиций анти-EGFR антител в соответствии с изобретением для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний, при которых терапевтически эффективное количество анти-EGFR антитела в соответствии с изобретением в осажденной, повторно растворенной или суспендированной форме вводится в комбинации с радиотерапией и соединением, выбранным из группы, состоящей 1) модулятора рецептора эстрогена, 2) модулятора рецептора андрогена, 3) модулятора ретиноидного рецептора, 4) цитотоксического агента, 5) антипролиферативного агента, 6) ингибиторов пренилпротеинтрансферазы, 7) ингибиторов HMG-CoA редуктазы, 8) ингибиторов протеазы ВИЧ, 9) ингибиторов обратной транскриптазы, 10) ингибиторов рецептора фактора роста и 11) ингибиторов ангиогенеза.
Лекарственные средства в соответствии с изобретением могут, таким образом, также вводиться вместе со всеми хорошо известными терапевтическими агентами, которые выбирают в соответствии с их особой полезностью в отношении состояния, которое подвергают лечению. Например, в случае состояний, связанных с костной системой, комбинации, которые будут полезными, включают такие с антирезорбтивными бисфосфонатами, такими как алендронат и ризедронат; блокаторами интегрина (как определено ниже), такими как ανβ3 антагонисты; конъюгированными эстрогенами, используемыми в гормон-заместительной терапии, такими, как Премпро®, Премарин® и Эндометрион®; селективными модуляторами рецептора эстрогена (SERM), такими как ралоксифен, дролоксифен, СР-336,156 (Пфайзер) и лазофоксифен; ингибиторами катепсина К и ингибиторами АТФ протонного насоса.
Настоящие лекарственные средства также являются приемлемыми для комбинации с известными противораковыми агентами. Такие известные противораковые агенты включают следующие: модулятор рецептора эстрогена, модулятор рецептора андрогена, модулятор ретиноидного рецептора, цитотоксический агент, антипролиферативные агенты, ингибиторы пренилпротеинтрансферазы, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, ингибиторы протеазы ВИЧ, ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы рецептора фактора роста и ингибиторы ангиогенеза. Данные соединения являются особенно приемлемыми для введения одновременно с осуществлением радиационной терапии.
«Модуляторы рецептора эстрогена» относятся к соединениям, которые взаимодействуют с рецептором или ингибируют связывание эстрогена с рецептором независимо от механизма. Примеры модуляторов рецептора эстрогена включают, но не ограничены таковыми, тамоксифен, ралоксифен, идоксифен, LY353381, LY 117081, торемиксен, фулвестрант, 4-[7-(2,2-диметил-1-оксопропокси-4-метил-2-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил]-2Н-1-бензопиран-3-ил]фенил-2,2-диметилпропаноат, 4,4'-дигидроксибензофенон-2,4-динитрофенилгидразон и SH646.
«Модуляторы рецепторов андрогена» относятся к соединениям, которые взаимодействуют с рецептором или ингибируют связывание андрогенов с рецептором, независимо от механизма. Примеры модуляторов рецептора андрогена включают финастерид и другие ингибиторы 5α-редуктазы, нилутамид, флутамид, бикалутамид, лиарозол и ацетат абиратерона.
«Модуляторы ретиноидного рецептора» относятся к соединениям, которые взаимодействуют с рецептором или ингибируют связывание ретиноидов с рецептором, независимо от механизма. Примеры модуляторов рецептора андрогена включают бексаротен, третиноин, 13-цис-ретиноевую кислоту, 9-цис-ретиноевую кислоту α-дифторметилорнитин, ILX23-7553, транс-N-(4'-гидроксифенил)ретинамид и N-4-карбоксифенилретинамид.
«Цитотоксические агенты» относятся к соединениям, которые приводят к смерти клеток в основном путем непосредственного воздействия на клеточную функцию или ингибируют, или вмешиваются в мейоз клеток, и включают алкилирующие агенты, факторы некроза опухоли, интеркалирующие агенты, ингибиторы микротубулина и ингибиторы топоизомеразы. Примеры цитотоксических агентов включают, но не ограничиваются таковыми, тирапазимин, сертенеф, кахектин, ифосфамид, тазонермин, лонидамин, карбоплатин, алтретамин, преднимустин, дибромодульцитол, ранимустин, фотемустин, недаплатин, оксалиплатин, темозоломид, гептаплатин, эстрамустин, импросульфан тозилат, трофосфамид, нимустин, хлорид диброспидия, пумитепа, лобаплатин, сатраплатин, профиромицин, цисплатин, ирофульвен, дексифосфамид, цис-аминдихлор-(2-метилпиридин)платина, бензилгуанин, глюфосфамид, GPX100, (транс,транс,транс)-бис-му-(гексан-1,6-диамин)-му-[диамин-платина(II)]бис[диамин(хлор)платина(II)] тетрахлорид, диаризинил-спермин, триоксид мышьяка, 1-(11-додециламино-10-гидроксиундецил)-3,7-диметилксантин, зорубицин, идарубицин, даунорубицин, бисантрен, митоксантрон, пирарубицин, пинафид, вальрубицин, амрубицин, антинеопластон, 3'-дезамино-3'-морфолино-13-дезоксо-10-гидроксикарминомицин, аннамицин, галарубицин, элинафид, MEN 1075 5 и 4-деметокси-3-дезамино-3-азиридинил-4-метилсульфонилдаунорубицин (смотри WO 00/50032).
Примеры ингибиторов микротубулина включают паклитаксел, сульфат виндезина, 3'4'-дидегидро-4'-дезокси-8'-норвинкалеукобластин, доцетаксол, ризоксин, доластатин, мивобулин изетионат, ауристатин, цемадотин, RPR109881, BMS 184476, винфлунин, криптофицин, 2,3,4,5,6-пентафтор-N-(3-фтор-4-метоксифенил)бензолсульфонамид, ангидровинбластин, N,N-диметил-L-валил-L-валил-N-метил-L-валил-L-пролил-L-пролин-т-бутиламид, TDX25 8 и BMS188797.
Некоторые примеры ингибиторов топоизомеразы представляют собой топотекан, гикаптамин, иринотекан, рубитекан, 6-этоксипропионил-3',4'-O-эксобензилиденчартреузин, 9-метокси-N,N-диметил-5-нитропиразол[3,4,5-кл]акридин-2-(6Н)пропанамин, 1-амино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-гидрокси-4-метил-1Н,12Н-бензо[де]пирано[3',4':b,7]индолизино[1,2b]хинолин-10,13(9Н,15Н)-дион, луртотекан, 7-[2-(N-изопропиламино)этил]-(208)камптотецин, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, фосфат этопозида, тенипозид, собузоксан, 2'-диметиламино-2'-дезоксиэтопозид, GL331, N-[2-(диметиламино)этил]-9-гидрокси-5,6-диметил-6Н-пиридо[4,3-b]карбазол-1-карбоксамид, азулакрин, (5а,5аВ,8аа,9b)-9-[2-[N-[2-(диметиламино)этил]-N-метиламино]этил]-5-[4-гидрокси-3,5-диметоксифенил]-5,5а,6,8,8а,9-гексогидрофуро(3',4':6,7)нафто(2,3-4)-1,3-диоксол-6-он, 2,3-(метилендиокси)-5-метил-7-гидрокси-8-метоксибензо[с]фенантридиний, 6,9-бис[(2-аминоэтил)амино]бензо[g]изохинолин-5,10-дион, 5-(3-аминопропиламино)-7,10-дигидрокси-2-(2-гидроксиэтиламинометил)-6Н-пиразол[4,5,1-де]акридин-6-он, N-[1-[2-(диэтиламид)этиламино]-7-метокси-9-оксо-9H-тиоксантен-4-илметил]формамид, N-(2-(диметиламино)этил)акридин-4-карбоксамид, 6-[[2-(диметиламино)этил]амино]-3-гидрокси-7Н-индено[2,1-с]хинолин-7-он и димесна.
«Антипролиферативные агенты» включают антисмысловые РНК и ДНК олигонуклеотиды, такие как G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 и INX3001, а также антиметаболиты, такие как эноцитабин, кармофур, тегафур, пентостатин, доксифлуридин, триметрексат, флударабин, капецитабин, галоцитабин, цитарабин, оксфосфат, гидрат фостеабина натрия, ралтитрексед, палтитрексед, эмитефур, тиазофурин, децитабин, нолатрексед, пеметрексед, нелзарабин, 2'-дезокси-2'-метилиденецитидин, 2'-фторметилен-2'-дезоксицитидин, N-[5-(2,3-дигидробензофурил)сульфонил]-N'-(3,4-дихлорфенил)мочевина, N6-[4-дезокси-4-[N2-[2(E),4(E)-тетрадекадиеноил]глициламино]-L-глицеро-В-L-манногептопиранозил]аденин, аплидин, эктейнасцидин, троксацитабин, 4-[2-амино-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидро-3Н-пиримидино[5,4-b]-1,4-тиазин-6-ил-(S)-этил]-2,5-тиеноил-L-глютаминовая кислота, аминоптерин, 5-фторурацил, аланозин, эстер 11-ацетил-8-(карбамоилоксиметил)-4-формил-6-метокси-14-окса-1,11-диазатетроцикло(7,4,1,0,0)тетрадека-2,4,6-триен-9-илуксусной кислоты, свайнозонин, лометрексол, декразоксан, метиониназа, 2'-циано-2'-дезокси-N4-пальмитоил-1-В-D-арабинофуранозилцитозин и 3-аминопиридин-2-карбоксальдегид тиосемикарбазон. «Антипролиферативные агенты» также включают моноклональные антитела против факторов роста, отличных от тех, что приведены выше под наименованием «ингибиторы ангиогенеза», такие как трастузумаб, и гены супрессии опухоли, такие как р53, которые могут доставляться с помощью опосредованного вирусом переноса генов (см., например, патент США №6069134). Лекарственные средства в соответствии с изобретением могут также вводиться в комбинации со всеми другими терапевтическими антителами, известными специалисту в данной области, или с фармацевтическими активными ингредиентами, которые являются приемлемыми в связи с упомянутыми выше заболеваниями.
Кроме того, композиции анти-EGFR антител в соответствии с изобретением могут использоваться для изоляции и исследования активности или экспрессии EGFR. В дополнение, они являются, в частности, приемлемыми для использования в диагностических методах для заболеваний в связи с нерегулируемой или нарушенной регуляцией активности EGFR.
Для диагностических целей антитела в соответствии с изобретением могут быть, например, радиоактивно меченными. Предпочтительный способ мечения представляет собой йодогенный способ (Fraker и др., 1978). Для диагностических целей особенно предпочтительно используемые антитела представляют собой F(ab')2 фрагмент. Таким образом, достигаются отличные результаты, однако при этом необходимым является вычитание фона. Фрагменты этого типа можно получить с помощью известных способов (например, Herlyn и др., 1983). В общем случае переваривание с помощью пепсина осуществляют при кислом значении рН, и фрагменты отделяют от непереваренного IgG и фрагментов тяжелых цепей белка при использовании белка А Сефароза™ хроматографии.
Анти-EGFR антитела в композициях в соответствии с изобретением предпочтительно демонстрируют благоприятную биологическую активность, которая может быть легко определена в ферментных анализах, как описано в примерах. В ферментных анализах этого типа антитела в соответствии с изобретением предпочтительно демонстрируют и вызывают ингибирующий эффект, который обычно документально подтверждают значениями IC50 в приемлемом интервале, предпочтительно в микромолярном интервале и более предпочтительно в наномолярном интервале.
Определение размера белка, структурной целостности, чистоты или модели гликозилирования антител в соответствии с изобретением в композициях в соответствии с изобретением охватывает, без ограничения таковыми, SE-HPLC, пептидное картирование (переваривание), N-терминальное секвенирование, SDS-полиакриламидный гель-электрофорез, Трис/глициновый градиентный гель (невосстановительный), FTIR способ (инфракрасная спектроскопия на основе преобразования Фурье), CD (циркулярный дихроизм), RAMAN спектроскопию, углеводное окрашивание (PAS метод), олигосахаридное профилирование, определение моносахаридного состава и изоэлектрическое фокусирование.
Стабильность композиций в соответствии с изобретением может быть определена, например, без ограничения таковыми, с помощью программ стабильности, например, в условиях хранения при 25°С и 60%-ной относительной атмосферной влажности и при 40°С и 70%-ной относительной атмосферной влажности в течение продолжительного периода и определения стабильности или структурной целостности белка через регулярные интервалы времени, например, в помощью упомянутых выше способов определения (SE-HPLC, FT-IR, SDS-ПАГЭ (восстановительный и невосстановительный)).
Способы определения биологической активности или эффективности антител в соответствии с изобретением в композициях в соответствии с изобретением охватывают, например, без ограничения таковыми, ELISA, биологический клеточный анализ, FTIR или CD.
Способы для определения пониженной тенденции к агрегации высококонцентрированных композиций в соответствии с изобретением охватывают, например, без ограничения таковыми, визуальную проверку, анализ частиц меньше видимого размера, нефелометрию или турбидиметрию или динамическую характеристику рассеивания света.
Пример 1. Получение высококонцентрированной жидкой композиции анти-EGFR антител с помощью тангенциальной проточной фильтрации (TFF).
380 мл белка (17 мг/мл в 10 мМ фосфата + 145 мМ NaCl, pH 7,2) подвергали концентрированию в течение 226 минут при входном давлении 20 фунтов на квадратный дюйм и давлении на выходе 10 фунтов на квадратный дюйм с помощью системы Labscale TFF (Millipore) со встроенной полиэфирсульфоновой ультрафильтрационной мембраной, которая имеет отсечение 30 кДа. Полученный ретентат имел концентрацию белка приблизительно 132 мг/мл. Выход составил 85%.
или
470 мл белка (17 мг/мл в 10 мМ цитрата) подвергали концентрированию в течение 226 минут при входном давлении 20 фунтов на квадратный дюйм и давлении на выходе 10 фунтов на квадратный дюйм с помощью системы Labscale TFF (Millipore) со встроенной полиэфирсульфоновой ультрафильтрационной мембраной, которая имеет отсечение 30 кДа. Полученный ретентат имел концентрацию белка приблизительно 123 мг/мл. Выход составил 95%.
Пример 2. Получение высококонцентрированной жидкой композиции анти-EGFR антител с помощью ультрафильтрации при перемешивании
25 мл белка (10 мг/мл в 10 мМ фосфата +145 мМ NaCl, pH 7,2) подвергали концентрированию в течение 144 минут при давлении газообразного азота 4 бар с помощью камеры с перемешиванием Amicon со встроенной полиэфирсульфоновой ультрафильтрационной мембраной, которая имеет отсечение 30 кДа. Полученный ретентат имел концентрацию белка приблизительно 92 мг/мл. Выход составил 95%.
или
25 мл белка (10 мг/мл в 10 мМ цитрата, рН 5,5) подвергали концентрации в течение 168 минут при давлении газообразного азота 4 бар с помощью камеры с перемешиванием Amicon со встроенной полиэфирсульфоновой ультрафильтрационной мембраной, которая имеет отсечение 30 кДа. Полученный ретентат имел концентрацию белка приблизительно 82 мг/мл. Выход составил 95%.
Пример 3. Получение высококонцентрированной, жидкой композиции анти-EGFR антител с помощью ультрафильтрации под действием центрифужных сил
15 мл белка (2 мг/мл в 10 мМ фосфата + 145 мМ NaCl, рН 7,2) центрифугировали при 2000×g в течение 90 минут в центрифужной пробирке Ultrafree (Millipore) с полиэфирсульфоновой ультрафильтрационной мембраной, которая имеет отсечение 30 кДа. Полученный ретентат имел концентрацию белка приблизительно 116 мг/мл. Выход составил 95%.
Пример 4. Исследование растворимых агрегатов высококонцентрированной жидкой композиции анти-EGFR антител
Ретентаты, полученные в Примерах 1-3, изучали на содержание растворимых агрегатов с помощью SE-HPLC. Соотношение мономера в них после концентрирования составляло >99%.
Пример 5. Исследование нативности высококонцентрированной жидкой композиции анти-EGFR антител
Ретентаты, полученные в Примерах 1-3, изучали с помощью FT-IR спектрометрии. Амидные 1-2. спектры дериватизации исходного материала перед осуществлением тангенциальной проточной фильтрации и полученного ретентата были соответствующими.
Claims (8)
1. Способ получения высококонцентрированной жидкой композиции, содержащей Mab C225 (цетуксимаб) или Mab h425 (EMD72000), с помощью ультрафильтрации, отличающийся тем, что белок подвергают концентрированию при контроле давления с использованием полиэфирсульфоновой мембраны для ультрафильтрации, которая имеет отсечение в интервале 5-500 кДа, причем в результате такой очистки высококонцентрированная жидкая композиция имеет содержание Mab C225 (цетуксимаба) или Mab h425 (EMD72000) 50-180 мг/мл.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что полученная высококонцентрированная жидкая композиция имеет содержание Mab C225 (цетуксимаба) или Mab h425 (EMD72000) 100-150 мг/мл.
3. Высококонцентрированная жидкая композиция для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики опухолей и/или опухолевых метастазов, содержащая 50-180 мг/мл Mab C225 (цетуксимаба) или Mab h425 (EMD72000) и водный раствор.
4. Высококонцентрированная жидкая композиция по п.3, отличающаяся тем, что высококонцентрированная жидкая композиция имеет содержание Mab C225 (цетуксимаба) или Mab h425 (EMD72000) 100-150 мг/мл.
5. Высококонцентрированная жидкая композиция по любому из пп.3-4 в качестве стабильного при хранении лекарственного средства.
6. Высококонцентрированная жидкая композиция по любому из пп.3-4, отличающаяся тем, что необязательно включает наполнители, и/или вспомогательные вещества, и/или дополнительные фармацевтические активные ингредиенты.
7. Применение высококонцентрированной жидкой композиции по любому из п.п.3-4 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики опухолей и/или опухолевых метастазов.
8. Применение по п.7, где опухоль является выбранной из группы, которая состоит из опухоли мозга, опухоли мочеполового тракта, опухоли лимфатической системы, опухоли желудка, опухоли гортани, моноцитарной лейкемии, аденокарциномы легких, мелкоклеточной карциномы легких, рака поджелудочной железы, глиобластомы и карциномы молочной железы.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US54354904P | 2004-02-12 | 2004-02-12 | |
US60/543,549 | 2004-02-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2006132466A RU2006132466A (ru) | 2008-03-20 |
RU2390353C2 true RU2390353C2 (ru) | 2010-05-27 |
Family
ID=34860438
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2006132466/13A RU2390353C2 (ru) | 2004-02-12 | 2005-01-27 | Высококонцентрированные жидкие композиции анти-egfr антител |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20070172475A1 (ru) |
EP (1) | EP1713502A1 (ru) |
JP (1) | JP2007522157A (ru) |
KR (2) | KR20120089307A (ru) |
CN (1) | CN1953768B (ru) |
AR (1) | AR047611A1 (ru) |
AU (1) | AU2005211890B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0507608A (ru) |
CA (1) | CA2555791A1 (ru) |
HK (1) | HK1103281A1 (ru) |
RU (1) | RU2390353C2 (ru) |
WO (1) | WO2005077414A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200607600B (ru) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10994011B2 (en) | 2015-12-18 | 2021-05-04 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition comprising anti-human TSLP receptor antibody |
RU2767044C1 (ru) * | 2021-07-19 | 2022-03-16 | Акционерное общество "РАДИОАВИОНИКА" | Бортовой ретранслятор комплекса обеспечения радиосвязи разведывательно-ударной системы с беспилотными летательными аппаратами |
RU2794148C2 (ru) * | 2015-12-18 | 2023-04-12 | Апстрим Байо, Инк. | Фармацевтическая композиция, содержащая антитело к рецептору tslp человека |
Families Citing this family (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7060808B1 (en) * | 1995-06-07 | 2006-06-13 | Imclone Systems Incorporated | Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody |
US20030224001A1 (en) * | 1998-03-19 | 2003-12-04 | Goldstein Neil I. | Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors |
ZA200007412B (en) * | 1998-05-15 | 2002-03-12 | Imclone Systems Inc | Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases. |
US7883704B2 (en) * | 1999-03-25 | 2011-02-08 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Methods for inhibiting the activity of the P40 subunit of human IL-12 |
US6914128B1 (en) | 1999-03-25 | 2005-07-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing |
CA2373815A1 (en) * | 1999-05-14 | 2000-11-23 | Imclone Systems Incorporated | Treatment of refractory human tumors with epidermal growth factor receptor antagonists |
CA2418083A1 (en) * | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Imclone Systems Incorporated | Treatment of hyperproliferative diseases with epidermal growth factor receptor antagonists |
US20080008704A1 (en) * | 2001-03-16 | 2008-01-10 | Mark Rubin | Methods of treating colorectal cancer with anti-epidermal growth factor antibodies |
US20080026068A1 (en) * | 2001-08-16 | 2008-01-31 | Baxter Healthcare S.A. | Pulmonary delivery of spherical insulin microparticles |
EP1622941A2 (en) * | 2003-03-20 | 2006-02-08 | ImClone Systems Incorporated | Method of producing an antibody to epidermal growth factor receptor |
DK1735348T3 (da) * | 2004-03-19 | 2012-07-16 | Imclone Llc | Humant anti-epidermalt vækstfaktorreceptorantistof |
US8728525B2 (en) | 2004-05-12 | 2014-05-20 | Baxter International Inc. | Protein microspheres retaining pharmacokinetic and pharmacodynamic properties |
JP5634009B2 (ja) | 2004-05-12 | 2014-12-03 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドBaxter International Incorp0Rated | タンパク質を含み、そして高濃度のタンパク質で注射性能を示すミクロスフェア |
JP2007537288A (ja) * | 2004-05-12 | 2007-12-20 | バクスター インターナショナル インコーポレイテッド | オリゴヌクレオチド含有マイクロスフェア、1型糖尿病を処置する医薬の製造のための、その使用 |
MXPA06012990A (es) | 2004-05-12 | 2007-02-12 | Baxter Int | Microesferas de acidos nucleicos, produccion y suministro de las mismas. |
US20080311078A1 (en) | 2005-06-14 | 2008-12-18 | Gokarn Yatin R | Self-Buffering Protein Formulations |
CA2626804A1 (en) | 2005-11-01 | 2007-08-09 | Abbott Biotechnology Ltd. | Methods and compositions for diagnosing ankylosing spondylitis using biomarkers |
KR20080110987A (ko) * | 2006-01-04 | 2008-12-22 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 항-egfr 및 항-her2 항체를 이용하는 조합 요법 |
EP2647712A3 (en) | 2006-08-04 | 2013-11-20 | Baxter International Inc | Microsphere-based composition for preventing and/or reversing new-onset autoimmune diabetes |
JP2010504361A (ja) * | 2006-09-25 | 2010-02-12 | メディミューン,エルエルシー | 安定した抗体製剤およびその使用 |
KR20080051236A (ko) | 2006-12-05 | 2008-06-11 | 삼성전자주식회사 | 엘이디 패키지 및 그 엘이디 패키지를 포함하는 광원유닛및 백라이트 유닛 |
CA2675233A1 (en) * | 2007-01-16 | 2008-07-24 | Abbott Laboratories | Methods for treating psoriasis |
EP2527364A1 (en) | 2007-03-29 | 2012-11-28 | Abbott Laboratories | Crystalline anti-human IL-12 antibodies |
WO2008131129A2 (en) | 2007-04-17 | 2008-10-30 | Baxter International Inc. | Nucleic acid microparticles for pulmonary delivery |
CA2685372A1 (en) * | 2007-05-02 | 2008-11-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for stabilizing a protein |
EP2165194A4 (en) * | 2007-05-31 | 2010-09-08 | Abbott Lab | BIOMARKERS FOR PREDICTING RESPONSABILITY TO TNF ALPHA INHIBITORS IN AUTOIMMUNE DISEASES |
TWI661833B (zh) * | 2007-11-30 | 2019-06-11 | 百慕達商艾伯維生物技術有限責任公司 | 蛋白質調配物及製造其之方法 |
US8883146B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-11-11 | Abbvie Inc. | Protein formulations and methods of making same |
PE20091174A1 (es) | 2007-12-27 | 2009-08-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo |
CN102037011A (zh) | 2008-03-18 | 2011-04-27 | 雅培制药有限公司 | 用于治疗银屑病的方法 |
US8367427B2 (en) | 2008-08-20 | 2013-02-05 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
US8323615B2 (en) | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing multi-phasic dispersions |
US8323685B2 (en) | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
RU2011126338A (ru) * | 2008-11-28 | 2013-01-10 | Эбботт Лэборетриз | Стабильные композиции антител и способы их стабилизации |
US20110236391A1 (en) * | 2008-12-09 | 2011-09-29 | Hanns-Christian Mahler | Method for obtaining an excipient-free antibody solution |
KR20140048229A (ko) * | 2009-09-14 | 2014-04-23 | 애브비 인코포레이티드 | 건선을 치료하는 방법 |
CN103282042B (zh) | 2010-09-17 | 2014-12-10 | 巴克斯特国际公司 | 通过具有组氨酸的水性制剂在弱酸性至中性pH稳定的免疫球蛋白 |
CN102552875B (zh) * | 2010-12-09 | 2015-05-20 | 上海国健生物技术研究院 | 一种双功能vegf受体融合蛋白制剂 |
CN102153649B (zh) * | 2011-01-27 | 2012-07-04 | 中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所 | 一种抗egfr人源化抗体l1-h3及其编码基因与应用 |
SG192667A1 (en) | 2011-02-11 | 2013-09-30 | Merck Patent Gmbh | Anti-alpha-v integrin antibody for the treatment of prostate cancer |
WO2012149197A2 (en) | 2011-04-27 | 2012-11-01 | Abbott Laboratories | Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins |
CN104159611A (zh) * | 2012-02-22 | 2014-11-19 | 阿莱斯亚生物疗法股份有限公司 | 共使用簇集蛋白抑制剂和egfr抑制剂以治疗癌症 |
WO2013158279A1 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Abbvie Inc. | Protein purification methods to reduce acidic species |
US9067990B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-06-30 | Abbvie, Inc. | Protein purification using displacement chromatography |
WO2013158273A1 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Abbvie Inc. | Methods to modulate c-terminal lysine variant distribution |
US9249182B2 (en) | 2012-05-24 | 2016-02-02 | Abbvie, Inc. | Purification of antibodies using hydrophobic interaction chromatography |
US9206390B2 (en) | 2012-09-02 | 2015-12-08 | Abbvie, Inc. | Methods to control protein heterogeneity |
US9512214B2 (en) | 2012-09-02 | 2016-12-06 | Abbvie, Inc. | Methods to control protein heterogeneity |
WO2014052713A2 (en) | 2012-09-27 | 2014-04-03 | Massachusetts Institute Of Technology | Her2-and vegf-a-binding proteins with enhanced stability |
WO2014143205A1 (en) | 2013-03-12 | 2014-09-18 | Abbvie Inc. | Human antibodies that bind human tnf-alpha and methods of preparing the same |
US8921526B2 (en) | 2013-03-14 | 2014-12-30 | Abbvie, Inc. | Mutated anti-TNFα antibodies and methods of their use |
US9017687B1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-28 | Abbvie, Inc. | Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography |
WO2014151878A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Abbvie Inc. | Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosacharides |
WO2015051293A2 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Abbvie, Inc. | Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins |
US9085618B2 (en) | 2013-10-18 | 2015-07-21 | Abbvie, Inc. | Low acidic species compositions and methods for producing and using the same |
US9181337B2 (en) | 2013-10-18 | 2015-11-10 | Abbvie, Inc. | Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same |
US8946395B1 (en) | 2013-10-18 | 2015-02-03 | Abbvie Inc. | Purification of proteins using hydrophobic interaction chromatography |
WO2015073884A2 (en) | 2013-11-15 | 2015-05-21 | Abbvie, Inc. | Glycoengineered binding protein compositions |
BR112018002400A2 (pt) * | 2015-08-05 | 2018-09-18 | Dow Global Technologies Llc | composição, areia granulada, e, método para preparar uma composição |
EA201990998A1 (ru) | 2016-10-21 | 2019-11-29 | Фармацевтические составы и способы их получения | |
RU2019138507A (ru) | 2017-05-02 | 2021-06-02 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Составы антител против lag3 и совместные составы антител против lag3 и антител против pd-1 |
JOP20190260A1 (ar) | 2017-05-02 | 2019-10-31 | Merck Sharp & Dohme | صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها |
CN108250297B (zh) * | 2018-01-23 | 2021-07-23 | 上海生物制品研究所有限责任公司 | 抗egfr抗体、其制法及其应用 |
WO2020079209A1 (en) | 2018-10-19 | 2020-04-23 | Merck Patent Gmbh | Abituzumab for the treatment of colorectal cancer |
CN115300623B (zh) * | 2021-05-08 | 2024-06-21 | 盛禾(中国)生物制药有限公司 | 抗egfr融合蛋白或其抗原结合片段的组合物及其用途 |
WO2024010886A2 (en) * | 2022-07-07 | 2024-01-11 | Nanostar Pharmaceuticals Ltd. | Multilamellar vesicle drug formulation |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH684164A5 (de) * | 1992-01-10 | 1994-07-29 | Rotkreuzstiftung Zentrallab | Intravenös anwendbare Immunglobulinlösung. |
GB9610992D0 (en) * | 1996-05-24 | 1996-07-31 | Glaxo Group Ltd | Concentrated antibody preparation |
US6171586B1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
GB0113179D0 (en) * | 2001-05-31 | 2001-07-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
DE10133394A1 (de) * | 2001-07-13 | 2003-01-30 | Merck Patent Gmbh | Flüssige Formulierung enthaltend Cetuximab |
DE10163459A1 (de) * | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Merck Patent Gmbh | Lyophilisierte Zubereitung enthaltend Antikörper gegen EGF-Rezeptor |
EP1551875A4 (en) * | 2002-06-21 | 2006-06-28 | Biogen Idec Inc | TAMPON PREPARATIONS FOR CONCENTRATING ANTIBODIES AND METHODS FOR USE THEREOF |
CA2450289A1 (en) * | 2003-03-20 | 2005-05-19 | Imclone Systems Incorporated | Method of producing an antibody to epidermal growth factor receptor |
-
2005
- 2005-01-27 CN CN2005800048832A patent/CN1953768B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-27 EP EP05701212A patent/EP1713502A1/de not_active Withdrawn
- 2005-01-27 US US10/588,458 patent/US20070172475A1/en not_active Abandoned
- 2005-01-27 KR KR1020127011256A patent/KR20120089307A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-01-27 BR BRPI0507608-0A patent/BRPI0507608A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-01-27 AU AU2005211890A patent/AU2005211890B2/en not_active Ceased
- 2005-01-27 WO PCT/EP2005/000797 patent/WO2005077414A1/de active Application Filing
- 2005-01-27 JP JP2006552493A patent/JP2007522157A/ja active Pending
- 2005-01-27 CA CA002555791A patent/CA2555791A1/en not_active Abandoned
- 2005-01-27 RU RU2006132466/13A patent/RU2390353C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-02-11 AR ARP050100492A patent/AR047611A1/es unknown
-
2006
- 2006-08-09 KR KR1020067016023A patent/KR101342735B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-09-11 ZA ZA2006/07600A patent/ZA200607600B/en unknown
-
2007
- 2007-07-09 HK HK07107314.7A patent/HK1103281A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-12-05 US US13/311,097 patent/US20120076784A1/en not_active Abandoned
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10994011B2 (en) | 2015-12-18 | 2021-05-04 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition comprising anti-human TSLP receptor antibody |
RU2794148C2 (ru) * | 2015-12-18 | 2023-04-12 | Апстрим Байо, Инк. | Фармацевтическая композиция, содержащая антитело к рецептору tslp человека |
US11712472B2 (en) | 2015-12-18 | 2023-08-01 | Upstream Bio, Inc. | Pharmaceutical composition comprising anti-human TSLP receptor antibody |
RU2767044C1 (ru) * | 2021-07-19 | 2022-03-16 | Акционерное общество "РАДИОАВИОНИКА" | Бортовой ретранслятор комплекса обеспечения радиосвязи разведывательно-ударной системы с беспилотными летательными аппаратами |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA200607600B (en) | 2008-04-30 |
CA2555791A1 (en) | 2005-08-25 |
WO2005077414A1 (de) | 2005-08-25 |
KR101342735B1 (ko) | 2013-12-19 |
US20120076784A1 (en) | 2012-03-29 |
KR20060121956A (ko) | 2006-11-29 |
HK1103281A1 (en) | 2007-12-14 |
JP2007522157A (ja) | 2007-08-09 |
AR047611A1 (es) | 2006-01-25 |
EP1713502A1 (de) | 2006-10-25 |
BRPI0507608A (pt) | 2007-07-03 |
AU2005211890A1 (en) | 2005-08-25 |
AU2005211890B2 (en) | 2011-07-28 |
RU2006132466A (ru) | 2008-03-20 |
CN1953768B (zh) | 2010-10-13 |
CN1953768A (zh) | 2007-04-25 |
KR20120089307A (ko) | 2012-08-09 |
US20070172475A1 (en) | 2007-07-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2390353C2 (ru) | Высококонцентрированные жидкие композиции анти-egfr антител | |
RU2397755C2 (ru) | Твердые формы анти-egfr антител | |
US10463668B2 (en) | Methods of treating and preventing graft versus host disease | |
KR20200011957A (ko) | 암 치료를 위한 조합 요법 | |
US20220324986A1 (en) | Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent | |
CA2637540A1 (en) | Isolated organ perfusion combination therapy of cancer | |
MXPA06009001A (en) | Highly concentrated liquid formulations of anti-egfr antibodies | |
JP2008519757A (ja) | 抗egfr抗体の固形物 | |
WO2023174278A1 (zh) | 抗tim-3抗体与去甲基化药物的药物组合 | |
CN114867468A (zh) | 尼妥珠单抗的稳定和高浓度制剂 | |
CN115957321A (zh) | 一种抗her2抗体在制备治疗癌症的药物中的用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170128 |