KR101342735B1 - 항-egfr 항체들의 고농축 액체 제형물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 한외여과에 의한 하나 이상의 항-EGFR 항체 및/또는 이의 변형체 및/또는 절편 중 하나, 특히 EGF 수용체에 대한 단일클론 항체들, 특히 바람직하게는 Mab C225 (세툭시마브(cetuximab)) 및 Mab h425 (EMD 72000) 를 포함하는 고농축 액체 제형물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 항-EGFR 항체들, 특히 EGF 수용체에 대한 단일클론 항체들, 특히 바람직하게는 Mab C225 (세툭시마브) 및 Mab h425 (EMD 72000) 및/또는 이들의 변형체 및/또는 절편의 고농축 액체 제형물로서, 항-EGFR 항체들의 함량이 10 ~ 250, 바람직하게는 50 ~ 180 ㎎/㎖, 특히 바람직하게는 100 ~ 150 ㎎/㎖ 인 것을 특징으로 하는 고농축 액체 제형물, 및 이의 용도에 관한 것이다.
항-EGFR 항체, 한외여과, EGF 수용체, 고농축
Description
본 발명은, 한외여과에 의한 하나 이상의 항-EGFR 항체 및/또는 이의 변형체 및/또는 절편 중 하나, 특히 EGF 수용체에 대한 단일클론 항체들, 특히 바람직하게는 Mab C225 (세툭시마브(cetuximab)) 및 Mab h425 (EMD 72000) 를 포함하는, 고농축 액체 제형물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 항-EGFR 항체들, 특히 EGF 수용체에 대한 단일클론 항체들, 특히 바람직하게는 Mab C225 (세툭시마브) 및 Mab h425 (EMD 72000) 및/또는 이들의 변형체 및/또는 절편의 고농축 액체 제형물로서, 항-EGFR 항체들의 함량이 10 ~ 250, 바람직하게는 50 ~ 180 ㎎/㎖, 특히 바람직하게는 100 ~ 150 ㎎/㎖ 인 것을 특징으로 하는 고농축 액체 제형물, 및 이의 용도에 관한 것이다.
최근 10 년 동안 생명공학 분야의 진보로 말미암아, 재조합 DNA 기술을 이용하여 약학적 응용을 위한 일련의 단백질들을 제조하는 것이 가능해졌다. 단일클론 항체 등의 단백질 약제들은, 예를 들어, 종양 치료요법에서, 예를 들어 특이적 면역요법 또는 종양 백신 접종용으로 사용된다. 치료용 단백질들은 통상적인 유기 및 무기 활성 성분보다 더 크고 더 복잡하며, 이들은, 상기 단백질의 생물 학적 활성을 나타내게 하거나 또는 다르게는 원치 않는 효과를 초래할 수 있는 복잡한 3 차원 구조 및 다수의 작용기들을 가진다. 제조, 저장 및 수송 동안, 단백질 약제들은, 단백질 활성 성분에 대한 안정성-감소 작용을 가질 수 있는 다수의 외인성 영향들에 노출된다. 따라서, 예를 들어, 특정 안정화 보조제의 첨가를 통해, 단백질을 안정화시킬 수 있기 위하여, 특이적 분해 반응의 원인 및 기작을 정확히 연구할 필요성이 있다[예를 들어, Manning M.C., Patel K., & Borchardt R.T. (1989) Stability of protein pharmaceuticals. Pharm. Res. 6, 903-918 참조].
문헌에는 치료적 단백질의 다양한 제형이 개시되어 있다. 그러나, 단백질 활성 성분의 약학적 제제에서의 조성 요구조건은 매우 상이할 수 있고, 일반적으로 상이한 단백질들의 특이적인 물리화학적 성질 및 분해 반응으로 인하여, 이미 확립되어 있는 단백질 제형을 신규의 단백질 활성 성분에 적용하는 것은 불가능하다. 따라서 이들 신규 활성 성분의 적절한 약학적 제형은 여전히 주요 과제이다.
현재까지 한외여과가 재조합 단백질의 정제에 있어서의 하류 처리과정에서 표준 방법으로 기술되고 있으나[Taylor 및 Francis (2000) Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins, London, p. 1-212; McPherson A. (1989) Separation Methods, Preparation and Analysis of Protein Crystals: New York, Robert E. Krieger Publishing Co., Inc., p.1-51], 하류 처리과정에서 유리하게 높은 농도가 수득되지 않는다. 또한, 수득된 가공 용액은 이후의 정 제 및 크로마토그래피 단계들에 의해 또 다시 희석될 수 있다.
US 6,252,055 에는 한외여과를 이용한 고농축 항체 제형물의 제조가 기술되어 있으나, 이러한 방식으로 제조된 항체 제형물은, 그러나, 심지어 제조 직후에도 가용성 응집체의 비율이 4% 이상으로 높다. 또한, 수득된 항체 제형물에 대하여 이들의 본래적 구조 및 안정성에 대한 특징이 기술되어 있지 않은데, 이들은, 예를 들어, 항체 제형물의 면역원성 및 효능에 관해서 매우 중요한 것으로 간주되어야 하는 것이다.
응집체가 단백질 제형물들의 면역원성 증가 및 효능 감소, 뿐만 아니라 생체이용률 감소에 미치는 악영향은 문헌으로부터 이미 공지되어 있다[S. A. Marshall, G. A. Lazar, A. J. Chirino, 및 J. R. Desjarlais. Rational design and engineering of therapeutic proteins. Drug Discovery Today 8 (5):212-221, 2003; Schellekens H. Bioequivalence and the immunogenity of biopharmaceuticals. Nat Rev Drug Discov 1 (6):457-462, 2002].
상기 언급한 이유로, 충분히 장기간 안정한 고농축 액체 항체 제형물을 제조하는 것이 당업자에게 극도로 곤란한 것으로 나타나는 것은 분명하다. 또한, 단백질 및 특히 항체들이 심지어 저농도 범위에서도 매우 뚜렷한 응집 경향이 있다는 것이 충분히 공지되어 있기 때문에, 고농축 액체 제형물의 제조는 당업자의 흥미를 끌지 않는다[S.A. Marshall, G. A. Lazar, A. J. Chirino, 및 J. R. Desjarlais. Rational design and engineering of therapeutic proteins. Drug Discovery Today 8 (5):212-221, 2003]. 즉, 단백질의 응집은 가장 흔한 물리 적 불안정성 반응으로서 문헌들에 기술되어 있다[W. Wang. Instability, stabilization, and formulation of liquid protein pharmaceuticals. Int.J.Pharm. 185 (2):129-188, 1999].
Mab C225 (세툭시마브) 또는 Mab h425 (EMD 72000) 를 포함하는 제형물이 WO 03053465 및 WO 03007988 에 개시되어 있으나, WO 03053465 에 개시된 제형물의 단백질 농도는, 그러나, 상대적으로 낮으며, 이들은 실온에서 장기간 안정하지 않다. WO 03007988 에 개시된 제형물도 마찬가지로 단백질 농도가 상대적으로 낮고, 상기 제제 (동결건조물) 는 사용전에 복원시켜야 한다.
단백질 제형물의 안정화를 위한 동결건조 방법은, 예를 들면, WO 9300807 및 WO 9822136 에 개시되어 있지만, 동결건조 제제의 유의적인 단점은 사용자가 동결건조물을 사용 전에 복원시켜야 하는 데 있으며, 이는 사용 전 제조에서 상당한 오류의 원인이 된다. 액체 제형물에 비해서 추가의 제조 과정이 부가되기 때문에, 상기 방법은 방법 개발 (동결건조 동안의 안정성 보장), 제조 (제조 원가 및 기간) 및 예를 들면 유효성 검증을 위한 부가 작업의 측면에서 불리하다.
지금까지 알려진 낮은 단백질 농도의 제형물의 경우, 정맥내 투여의 경우에 주입 부피가 커야 한다. 따라서, 본 발명의 목적은 투여되는 부피의 감소로 인해, 피하 투여도 또한 고려될 수 있도록 하는 본 발명에 따른 항체들의 농도였다. 피하로 투여될 제형물의 부피는 1.0 ~ 1.5 ㎖ 를 초과하지 않아야 하고, 나아가 최적 pH (euhydric) (pH 7.2 또는 pH 4.0 ~ 9.0) 이고 등장성 (약 290 mOsm) 이어야 한다. 피하 제형물의 또 다른 장점은 환자에 의한 자가-투여가 가능하다는데 있다. 그러나, 단백질의 안정성은 농축 동안 손상되지 않아야 하는데, 즉 분해 및 응집 산물의 증가가 상기 상술한 것의 범위 내에서만 허용가능하여야 한다. 또한, 이러한 제형물은 독물학상으로 허용불가한 물질을 포함하지 않거나 또는 후자를 생리학상으로 허용가능한 농도로만 포함하여야 한다.
예상되는 곤란함들에 기인하여, 통상 이미 확립된 단백질 제형물을 새로운 단백질 활성 성분들에 적용할 수 없기 때문에, 본 발명의 목적은 치료용 단백질, 특히 EGF 수용체에 대한 단일클론 항체들, 예를 들어 Mab C225 (세툭시마브) 및 Mab h425 (EMD 72000) 용의, 신규한 안정한 고농축 액체 제형물로서, 스트레스 조건, 예컨대 증가된 온도, 대기 습도 및/또는 전단력에 대한 안정성이 증가되어, 제조, 저장, 수송 및 투여 동안에 이들의 효능이 유지되고, 이들 제형물이 독물학상으로 허용불가한 보조제를 포함하지 않는 고농축 액체 제형물을 발견하는 것이었다.
발명의 요약
놀랍게도, 한외여과 방법을 이용하여, 액체 제형물 중에서의 단백질 농도가 10 ~ 250 ㎎/㎖, 특히 바람직하게는 50 ~ 180 ㎎/㎖, 특히 바람직하게는 100 ~ 150 ㎎/㎖ 이 되게 하는 고농축 약학적 항-EGFR 항체 제제를 수득할 수 있다.
상기 한외여과 방법으로 수득되는 제형물은 바람직하게는 보다 장기간 동안 안정하거나 또는, 필요할 경우, 이들을 적당한 안정화 보조제와 혼합하거나 또는 이후의 동결건조에 의해 안정화시킬 수 있다.
본 발명에 따른 제형물은 생리학상으로 충분히 관용되고, 용이하게 제조가능하고, 정확히 분배가능하고, 저장 동안 기계적 응력 및, 예를 들어, 복수의 동결 및 해동 공정 동안에도 안정하다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 방법들에 의해 제조된 고농축 항-EGFR 항체 제형물은 99% 초과의 단량체 비율을 포함하는 것으로 나타났다. 농도가 10 ~ 250 ㎎/㎖, 특히 바람직하게는 50 ~ 180 ㎎/㎖, 특히 바람직하게는 100 ~ 150 ㎎/㎖ 인 생성된 본 발명에 따른 고농축 액체 제형물은, 물리적으로 및 화학적으로 안정한데, 즉 가용성 응집체 내에서 부수적으로 증가하는 단량체 함량의 변화가 일어나지 않고, 이는 효능 및 면역적 부작용의 관점에서 매우 중요한 것으로 간주될 것이다[Schellekens H. (2002) Bioequivalence and the immunogenicity of biopharmaceuticals.: Nat. Rev. Drug Discov., v. 1, p. 457-462]. 사용되는 한외여과 방법들 중 어느 것도 단백질의 1차 구조에 있어서의 변화를 일으키지 않는다. 또한, 저농도의 단백질 제형물과 비교할 때 기계적 안정성 및 열 안정성에 관한 단점이 뚜렷하지 않다. 특히, 특징적인 응집 산물들은 또한 본 발명에 따른 고농축 액체 항체 제형물에 대하여 명기된 범위 내에 있다.
이는 고농축 단백질 제형물에서는 불안정성에 대한 경향이 희석 단백질 제형물에서보다 훨씬 크기 때문에 예기되지 않았던 것이다[Fields, G., Alonso, D., Stiger, D., Dill, K. (1992) "Theory for the aggregation of proteins and copolymers." J. Phys. Chem. 96, 3974-3981]. 높은 단백질 농도에서는 단백질 분자의 "충전 밀도"가 증가한다. 따라서 충돌 횟수의 증가가 추정되고, 때때로 단백질 회합이 발생할 수 있다. 이 과정은 일반적으로는 핵생성 및 성장 기작을 통해 발생하는데, 여기서 중요한 핵은 종종 가용성 회합 단백질이지만, 이는 불용성 단백질 침전물 (변성 단백질) 로 급속하게 전환될 수 있다[Reithel, J. F. (1962) "The dissociation and association of protein structures", Adv. Protein Chem. 18, 123]. 단백질 응집물의 크기는 β-락토글로불린에 대해 이미 나타난 바와 같이, 단백질 농도의 증가에 따라 증가된다[Roefs, S.P.F.M., De Kruif, K. G. (1994) "A model for the denaturation and aggregation of β+-lactoglobulin" Eur. J. Biochem. 226, 883-889].
하기 기술되는 본 발명에 따른 항-EGFR 항체 제형물은, 놀랍게도, 하기로부터 선택되는 하나 이상의 장점에 의해 구분된다: 높은 단백질 농도, 높은 안정성, 낮은 응집 경향, 낮은 점도, 고순도, 약학적으로 허용불가한 작용제의 부재 및 따라서 높은 안전성, 충분히 관용된다는 사실 및 직접 사용 가능.
하기 기술되는 본 발명에 따른 제조 방법들은, 놀랍게도, 하기로부터 선택되는 하나 이상의 장점에 의해 구분된다: 평이성, 시간 및 비용 절감, 약학적으로 허용가능한 작용제의 사용, 고수율. 즉, 놀랍게도, 상기 언급한 장점을 가진 안정한 고농축 액체 항-EGFR 항체 제형물을 한외여과로 수득하기 때문에, 본 발명에 따른 방법들은 바람직하게는 문헌에 기술된 방법들보다도 유의미하게 더욱 간단하게, 시간 절약적이면서, 비용면에서도 더욱 효과적으로 수행될 수 있다.
따라서, 본 발명은 한외여과에 의한 하나 이상의 항-EGFR 항체 및/또는 이의 변형체 및/또는 절편 중 하나를 포함하는 고농축 액체 제형물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법들은, 특히, 수득되는 고농축 액체 제형물의 하나 이상의 항-EGFR 항체 함량이 10 ~ 250 ㎎/㎖, 바람직하게는 50 ~ 180 ㎎/㎖, 특히 바람직하게는 100 ~ 150 ㎎/㎖ 인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 방법들은 또한, 상기 항-EGFR 항체들이 단일클론이고, 쥐과 동물 또는 인간 기원, 바람직하게는 쥐과 동물 기원이고, 키메라 또는 인간화되어 있는 것을 특징으로 한다. 특히 바람직한 것은 항-EGFR 항체들 Mab C225 (세툭시마브) 또는 Mab h425 (EMD72000) 및/또는 이들의 변형체 및/또는 절편이다.
본 발명에 따른 한외여과 방법은 교반식 한외여과 및 접선흐름여과 (tangential flow filtration, TFF) 등의 한외여과 방법이다.
본 발명에 따른 항체들의 한외여과는 바람직하게는 적당한 완충계 중에서 수행되는데, 즉 예를 들어, 세정제에 의한 것 등의 반응 용액의 안정화가 필요하지 않다. 세정제는 적지 않은 유독성 및 면역성의 가능성을 야기하고[Sweetana S. & Akers M.J. (1996) Solubility principies and practices for parenteral drug dosage form development. PDA J. Pharm. Sd. Technol. 50, 330-342], 이들은 또한 단백질의 2차 구조의 변화를 초래할 수도 있기 때문에[Vermeer A.W.P. & Norde W. (2000) The influence of the binding of low molecular weight surfactants on the thermal stability and secondary structure of IgG. Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects 161, 139-1 50], 비경구적 사용을 위한 제제 중에 세정제를 사용하는 것은 일반적으로 피하거나 또는 최소화하여야 한다. 또한, 세정제의 미셀 형성 가능성 때문에 생성물 중에 세정제가 불리하고도 통제불가능하게 풍부하게 될 수 있기 때문에, 세정제-함유 제형물에 대한 한외여과 방법의 수행은 곤란한 것으로 나타난다.
본 발명에 따른 항-EGFR 항체들에 관해서 및 본 발명의 목적상, "생물학적으로 활성인", "본래의" 및 "효과적인"이라는 용어들은, 본 발명에 따른 항-EGFR 항체들이 심지어 본 발명에 따른 제형물로의 전환 후에도 그들의 생물학적 작용, 특히 EGFR 에의 결합, 리간드, 특히 EGF의 EGFR 에의 결합 저해, EGFR-매개 신호 전달의 조절, 특히 저해 및 EGFR-매개 질병의 예방 또는 치료를 발휘할 수 있다는 것을 의미하기 위해 사용된다.
항-EGFR 항체: 본 발명에 따른 항-EGFR 항체들은 바람직하게는 단일클론이고, 쥐과 동물 또는 인간 기원이고, 이들은 특히 바람직하게는 쥐과 동물 기원이고, 키메라 또는 인간화되어 있다. 상피세포 성장인자 (EGFR) 의 수용체에 대항하여 유도되는 항체는 특히 바람직하게는 Mab C225 (세툭시마브) 또는 Mab h425 (EMD 72000) 및/또는 이들의 변형체 또는 절편이다. EGFR 에 대항하여 유도되는 또 다른 항체들은, 예를 들어, EP 0586002 및 문헌 [J. Natl. Cancer Inst. 1993, 85: 27-33 (Mab 528)] 에 기술되어 있다.
Mab C225 (세툭시마브, Erbitux™): Mab C225 (세툭시마브) 는 EGF 수용체에 결합하는, 임상적으로 증명된 항체이다. Mab C225 (세툭시마브) 는 가변 영역은 쥐과 동물 기원의 것이고 불변 영역은 인간 기원의 것인 키메라 항체이다. 이것은 문헌 [Naramura 등, Cancer Immunol. Immunotherapy 1993, 37: 343-349] 및 WO 96/40210 A1 에 처음으로 기재되었다.
Mab h425 (EMD 72000): Mab h425 (EMD 72000) 는 쥐과 동물 항-EGFR 항체 425 로부터 수득된 인간화 단일클론 항체 (Mab) (Mab 425) 이다(EP 0531472). 쥐과 동물 단일클론 항체 Mab 425 는 인간 암종 세포주 A431 내에서 상피세포 성장인자 수용체 (EGFR) 의 세포외 에피토프 (epitope) 에 결합하기 때문에, 여기에서 발달시켰다. 이것은 EGF 의 결합을 저해하는 것으로 밝혀져 있다(Murthy 등, 1987). EGFR 발현의 증가는 다양한 공급원의 악성 조직에서 발견되므로, 결과적으로 Mab 425 는 인간 종양의 진단 및 치료요법적 치료에 대해 가능한 활성 성분이다. 즉, Mab 425 는 시험관 내에서 종양 세포독성을 조정하고, 시험관 내에서 표피 및 결직장 암종 세포주의 종양 성장을 억제한다(Rodeck 등, 1987). 또한, Mab 425 는 마우스에서 인간 악성 신경교종의 이종이식부에 결합하는 것으로 나타났다(Takahashi 등, 1987). 이것의 인간화 또는 키메라 형태는, 예를 들면, EP 0531472; 문헌 [Kettleborough 등, Protein Engineering 1991, 4: 773-783; Bier 등, Cancer Chemother Pharmacol. 2001, 47: 519-524; Bier 등, Cancer Immunol. Immunother. 1998, 46: 167-173] 에 개시되어 있다. Mab h425 (EMD 72000) 는 임상 단계 I/II 중에 있으며, 그 불변 영역이 κ 및 인간 γ-1 쇄로 이루어진 인간화 항체 (h425) 이다 (EP 0531472).
인간 항-EGFR 항체는 WO 9110741, WO 9402602 및 WO 9633735 에 기재된 바와 같이, XenoMouse 기술에 의해서 제조될 수 있다. 이 기술에 의해 제조된 임상 시험을 거친 항체는, 예를 들면, ABX-EGF 이다[Abgenix, Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2001, 38: 17-23; Cancer Research 1999, 59: 1236-43].
항체: 항체 또는 면역글로불린은 본 발명의 목적에서 최광의로 사용되며, 특히, 다클론 (polyclonal) 항체 및 다중특이적 항체 (예를 들면 이중특이적 항체) 및 특히 바람직하게는 생물학적으로 활성인 그대로의 단일클론 항체 (Mab), 및 이들의 변형체 및 절편에 관한 것이다. 상기 용어는 또한 둘 이상의 항체 또는 이들의 절편으로 이루어지고/거나 상이한 결합 특이성을 가지며 서로 결합하는 이종항체를 포함한다. 이들의 불변 영역의 아미노산 서열에 따라, 항체는 하기와 같은 상이한 항체 (면역글로불린) 부류로 할당될 수 있다: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM. 이들 다수는 하위-부류 (아형), 예를 들면 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2 로 추가 하위분류될 수 있다. 항체는 일반적으로 약 150 kDa 의 분자량을 가지며, 2 개의 동일한 경쇄 (L) 및 2 개의 동일한 중쇄 (H) 로 이루어진다. 단일클론 항체는 동종 세포의 집단으로부터 수득된다. 이들은 단일 에피토프에 대해 고도로 특이적이고 이를 지향하는 반면, 다클론 항체는 상이한 에피토프를 지향하는 상이한 항체를 포함한다. 단일클론 항체의 제조 방법에는, 예를 들면, 문헌 [Kohler 및 Milstein (Nature 256, 495 (1975))] 에 의해서 및 문헌 [Burdon 등, (1985) "Monoclonal Antibody Technology, The Production and Characterisation of Rodent and Human Hybridomas", Eds, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, Volume 13, Elsevier Science Publishers, Amsterdam] 에 기재된 하이브리도마 (hybridoma) 방법이 포함된다. 이들은 특히 공지된 재조합 DNA 기술에 의해서 제조될 수 있다 (예를 들면, US 4816567 참조). 단일클론 항체는 또한, 예를 들면 문헌 [Clackson 등 (Nature, 352: 624-628 (1991)) 및 Marks 등 (J. Mol. Biol., 222: 58, 1-597 (1991))] 에 기재된 기술의 원조에 의해서, 파지 항체 라이브러리 (phage antibody library) 로부터 단리시킬 수 있다.
변형체 및 절편: 항체의 변형체 (뮤테인 (mutein)) 은 구조적으로 관련된 단백질, 예를 들면 1 차 서열 (아미노산 서열) 의 변형, 글리코엔지니어링 (글리코실화 위치 또는 구조의 변종, 또한 탈글리코실화 단백질), PEG 화, 변형된 숙주 세포에서의 제조, 또는 기타 다른 기술에 의해서 수득될 수 있는 것이다. 본원에서 본 발명에 따른 변형체는 상기 예에만 제한되는 것이 아니라, 당업자에게 공지되어 있는 본 발명에 따른 항체의 모든 변형체를 포함한다. 항체의 절편 (부분적 분절) 은, 예를 들면, 파파인, 펩신 및 플라스민의 원조에 의한 제한 효소 소화 또는 유전 공학에 의한 부분적 분절의 제조에 의해서 수득된 항체의 분열 생성물이다. 전형적인 부분적 분절은, 예를 들면, 2 가 F(ab')2 절편, 1 가 Fab 절편 및 Fc 절편이다[Lottspeich F., H. Zorbas (ed.). Bioanalytik, Heidelberg; Berlin: Spektrum Akademischer Verlag GmbH, (1998) pp. 1035]. 본원에서 본 발명에 따른 절편은 상기 예에만 제한되는 것이 아니라, 당업자에게 공지되어 있는 본 발명에 따른 항체의 모든 절편을 포함한다.
약학적 제제: 약학적 제형물 및 약학적 제제라는 용어는 본 발명의 목적에서 동의어로 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "약학적으로 관용인" 은 비목적한 생리학적 부작용, 예컨대 오심, 현기증, 소화 불량 등이 없는, 약제, 부형제, 보조제, 안정화제, 용매 및 이로부터 수득된 약학적 제제의 포유류에 대한 투여를 촉진시키는 기타 다른 작용제에 관한 것이다.
비경구 투여용 약학적 제제에서는, 제형의 등장성, 최적 pH 및 용인성 및 안전성 (저독성), 사용된 보조제와 1 차 포장재의 안전성에 대한 요구가 존재한다. 놀랍게도, 본 발명에 따른 고농축 액체 항-EGFR 항체 제형물은 바람직하게는, 상기 제제에 대하여 생리학적 허용성 작용제가 사용되어, 이로써 직접 사용이 가능한 이점을 가진다. 따라서, 바람직하게는 고수율의 본래적이고 약학적으로 허용성인 고순도의 단백질을 동반한 본 발명에 따른 고농축 액체 항-EGFR 항체 제형물의 제조는, 바람직하게는 단순하고, 시간 절약적이며, 비용이 많이 들지 않는다.
한외여과는 용해 및 현탁된 물질들의 분리를 위한 압력-구동 반투막 방법이다. 분리 원리는 분자의 크기 및 넓이에 기초하는데, 즉 공극 크기보다 더 작은 물질은 여과물 (투과물) 에 들어가는 반면, 공극 크기보다 더 큰 물질은 잔류물 (농축물) 에 남는다. 상기 분리를 수행하는데 필요한 힘은, 예를 들어, 원심력, 기체압 공급원 (예를 들어 질소) 또는 막 펌프에 의하여 가해질 수 있다.
본 발명에 따른 고농축 액체 항-EGFR 항체 제형물은 바람직하게는 한외여과 방법을 사용하여 본 발명에 따른 항-EGFR 항체-함유 용액을 농축하여 제조할 수 있다. 이의 마지막에, 유리하게는, 이의 제조 시에 수득되는 것으로서 한정된 농도의 본 발명에 따른 항-EGFR 항체들을 가지는 용액 (예를 들어 C225: 0.01 내지 150 ㎎/㎖, 바람직하게는 2 내지 100 ㎎/㎖, 특히 바람직하게는 약 20 ㎎/㎖; EMD 72000: 0.01 내지 150 ㎎/㎖, 바람직하게는 5 내지 100 ㎎/㎖, 특히 바람직하게는 약 20 ㎎/㎖) 을 한외여과 장치에 도입하고, 한정된, 제어된 압력 조건하에서의 농축 공정에 적용한다. 상기 항체가 고체 형태, 예를 들어 동결건조물인 경우에는, 먼저 본 발명에 따른 항-EGFR 항체들을 기타 성분 중 하나 이상을 포함하는 물 또는 수용액에 용해시키고, 그 후 상기 용액을 한외여과 방법에 적용하여, 본 발명에 따른 고농축 액체 제형물을 제조할 수 있다.
이어서 하기 나열되는 보조제들을 첨가하여 상기 한외여과 방법으로 수득되는 생성물을 안정화할 수 있다. 각 항체를 포함하는 결과적인 용액의 pH 를 4 내지 10, 바람직하게는 5 내지 9 로 조절하고, 무균여과한 후, 필요할 경우, 가능하게는 안정화를 위한 이후의 동결건조 단계에 의해 고체 형태로 전환시킨다. 본 발명에 따른 다양한 보조제 또는 항체의 첨가 순서는 실질적으로 제조 방법과 무관하며, 당업자의 재량에 달려있다.
항-EGFR 항체들은 바람직하게는 본 발명에 따른 고농축 액체 제형물 중에 생물학적 활성 형태로 존재하며, 본 발명에 따른 방법 동안에 항체들의 변성은 바람직하게는 일어나지 않는다. 따라서, 단백질의 생물학적 효능이 바람직하게 유지된다.
예를 들어, 폴리에테르 술폰 (PES) 또는 재생 셀룰로오스를 본 발명에 따른 방법에서 한외여과막으로 사용할 수 있다: 이론적으로 생각할 수 있는 분획크기 (cut-off) 는 5 내지 500 kDa, 바람직하게는 10 내지 100 kDa, 특히 바람직하게는 30 내지 50 kDa 범위이다.
Ultrafree 원심분리관 (Millipore) 에 사용되는 원심력은 1 ~ 20,000*g 범위, 바람직하게는 1000 ~ 12,000*g 범위, 특히 바람직하게는 2000*g 이다. Amicon 교반식 셀 (stirred cell) (Millipore) 에 사용되는 기체압은 0.1 ~ 5 psi 범위, 바람직하게는 4 psi 이다. Labscale TFF 시스템 (Millipore) 에 사용되는 유입압은 0.1 ~ 85 psi 범위, 바람직하게는 10 ~ 30 psi 범위, 특히 바람직하게는 20 psi 이다. Labscale TFF 시스템 (Millipore) 에 사용되는 출구압은 0.1 ~ 85 psi 범위, 바람직하게는 5 ~ 20 psi 범위, 특히 바람직하게는 10 psi 이다.
본 발명에 따른 방법들에서는 예를 들어, 하기의 완충액을 사용할 수 있다: 인산 완충액: 인산 Na (또는 K); 가능한 pH 약 6.0 ~ 8.2; 시트르산 완충액: 시트르산 Na 또는 시트르산, 가능한 pH 약 2.2 ~ 6.5, 숙신산 완충액 pH 약 4.8 ~ 6.3, 아세트산 완충액, 예를 들어 아세트산나트륨, pH 약 2.5 ~ 6.0; 히스티딘 완충액 pH 약 6.0 ~ 7.8; 글루탐산 pH 8.0 내지 10.2; 글리신 (N,N-비스(2-히드록시에틸)글리신) pH 약 8.6 내지 10.6; 글리신산 완충액 pH 약 6.5 ~ 7.5; 이미다졸 pH 6.2 내지 7.8; 염화칼륨 pH 약 1.0 내지 2.2; 락테이트 완충액 pH 약 3.0 ~ 6.0; 말레인산 완충액 pH 약 2.5 ~ 5.0; 타르타르산 완충액 pH 약 3.0 ~ 5.0; 트리스 (Tris): pH 약 6.8 ~ 7.7; 인산-시트르산 완충액. 등장을 이루는 등장제의 첨가 또한 생각할 수 있다(예를 들어 NaCl (또는 KCl) 또는 또 다른 기타 염들).
본 발명에 따른 방법들에서 상기 언급한 완충액들을 예를 들어 하기 농도로 사용할 수 있다: 1 mM 내지 200 mM, 바람직하게는 2 ~ 20 mM, 특히 바람직하게는 약 10 mM.
바람직하게는 하기 pH 범위가 사용될 수 있다:
pH 4 ~ 10, 바람직하게는 pH = IEP +/- 2 pH 단위 (단백질의 등전점 근처 2 pH 단위).
바람직하게는 하기 등장제들을 사용할 수 있다(통상의 농도): 염화나트륨 약 5 mM ~ 305 mM; 염화칼륨; 글루코오스; 글리세롤; 덱스트로스 4 ~ 5.5 mM; 황산나트륨 1 ~ 1.6 mM.
점도를 감소시키기 위하여 바람직하게는 하기 물질들을 사용할 수 있다: 염화나트륨, 염산아르기닌, 티오시안산나트륨, 티오시안산암모늄, 황산암모늄, 염화암모늄, 염화칼슘, 염화아연, 아세트산나트륨.
하기 안정화제들을 바람직하게 사용할 수 있다:
1) 아미노산
(염산염으로서, 약 1 ~ 100 ㎎/㎖, 특히 바람직하게는 3-10 ㎎/㎖) 아르기닌, 오르니틴, 리신, 히스티딘, 글루탐산, 아스파르트산, 이소류신, 류신, 알라닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 메티오닌, 세린, 프롤린.
2) 당 (sugar) 및 당 알콜
(약 1 ~ 200 ㎎/㎖, 특히 바람직하게는 30 ~ 65 ㎎/㎖) 수크로스, 락토스, 글루코오스, 만노스, 말토스, 갈락토스, 프룩토스, 소르보스, 라피노스, 트레할로스, 글루코사민, N-메틸글루코사민, 갈락토사민, 뉴라믹산.
3) 항산화제
아세톤 소듐 바이술파이트 0.2%, 아스코르브산 0.01 %, 아스코르브산 에스테르 0.015%, 부틸히드록시아니솔 (BHA) 0.02%,, 부틸히드록시톨루엔 (BHT) 0.02%, 시스테인 0.5%, 노르디히드로구아이아레트산 (NDGA) 0.01%, 모노티오글리세롤 0.5%, 소듐 바이술파이트 0.15%, 소듐 메타바이술파이트 0.2%, 토코페롤 0.5%, 글루타티온 0.1%.
4) 보존제
m-크레졸 약 0.1 ~ 0.3%, 클로로크레졸 약 0.1 ~ 0.3%, 페놀 약 0.5%, 벤질 알콜 약 1.0 ~ 2.0%, 메틸파라벤 약 0.2%, 프로필파라벤 약 0.02%, 부틸파라벤 약 0.015%, 클로로부탄올 약 0.25 ~ 0.5%, 페닐 수은 니트레이트 약 0.002%, 페닐 수은 아세테이트 약 0.002%, 티메르살 약 0.01 ~ 0.02%, 벤즈알코늄 클로라이드 약 0.01%, 벤즈에토늄 클로라이드 약 0.01%.
5) 시클로덱스트린
예를 들어 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 술포부틸에틸-β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린.
6) 알부민
인간 혈청 알부민 (HSA), 소 혈청 알부민 (BSA):
7) 다가 알콜
글리세롤, 에탄올, 만니톨.
8) 염
아세트산염 (예를 들어 아세트산나트륨), 염화마그네슘, 염화칼슘, 트로메타민, EDTA (예를 들어 Na EDTA).
본 발명은 또한, 당업자에게 공지되고 생각될 수 있는 상기 언급한 작용제들의 모든 수화물, 염 및 유도체들을 포괄한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 항-EGFR 항체 및/또는 이의 변형체 및/또는 절편 중 하나를 포함하는 고농축 액체 제형물에 관한 것이다. 이들 고농축 액체 항-EGFR 항체 제형물은, 상기 기술한 한외여과 방법으로 제조할 수 있다. 추가로 생각할 수 있는 농축 방법은, 예를 들어, 크기 배제 크로마토그래피 (예를 들어 겔 여과), 친화성 크로마토그래피 (예를 들어 단백질 A 크로마토그래피) 또는 이온 교환 크로마토그래피 등의 크로마토그래피적 방법, 예를 들어, 투석, 전기투석, 미세여과, 역삼투압 등의 막분리 방법, 전기영동 방법 또는, 예를 들어, 질소 기체 건조, 진공 오븐 건조, 동결건조, 유기 용매 중에서의 세척 및 이후의 통풍 건조, 액체상 건조, 유동상 건조, 분무 건조, 롤 건조, 층 건조, 실온에서 통풍 건조 및 이후의 소량의 용매 중에서의 복원 등의 건조 방법이다.
본 발명에 따른 고농축 액체 항-EGFR 항체 제형물은, 특히, 이들의 하나 이상의 항-EGFR 항체 함량이 10 ~ 250 ㎎/㎖, 바람직하게는 50 ~ 180 ㎎/㎖, 특히 바람직하게는 100 ~ 150 ㎎/㎖ 인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 고농축 액체 제형물은, 특히, 항-EGFR 항체들이 단일클론이고, 쥐과 동물 또는 인간 기원이고, 바람직하게는 쥐과 동물 기원이고, 키메라 또는 인간화되어 있는 것을 특징으로 한다. 상기 항-EGFR 항체들은 특히 바람직하게는 Mab C225 (세툭시마브) 또는 Mab h425 (EMD72000) 및/또는 이들의 변형체 및/또는 절편이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 방법들, 즉 상기 기술한 한외여과 방법들에 의해 수득가능한 하나 이상의 항-EGFR 항체 및/또는 이의 변형체 및/또는 절편 중 하나를 포함하는 고농축 액체 제형물에 관한 것이다.
본 발명은 추가적으로 저장-안정 약제로서의 본 발명에 따른 고농축 액체 항-EGFR 항체 제형물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 고농축 액체 항-EGFR 항체 제형물은, 본 발명에 따른 항체들 외에, 선택적으로 부형제 및/또는 보조제 및/또는 또 다른 약학적 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 바람직하게는, 본 발명에 따른 항체의 불리한 비목적한 응집 발생 없이, 고농축 제형물의 제조를 가능하게 한다. 즉, 본 발명에 따른 방법을 이용하여 활성 성분 함량이 높은 즉석 용액을 제조할 수 있다. 단백질 활성 성분의 극 고농축 제형물에 대한 요구가 최근 증가하고 있다. 치료에 사용된 대부분의 항체는 mg/kg 범위의 투여량으로 사용된다. 투여되는 높은 투여량 및 적은 부피 (예를 들면 피하 투여에 대해서 약 1 내지 1.5 ㎖) 는 100 mg/㎖ 을 초과하는 농도를 갖는 고농축 단백질 제제에 대한 요구를 나타낸다. 또한, 고농축 단백질 제형물은 시험관 내 및 생체 내 (동물 모델) 에서의 허용성 및 효능 연구에 대한 전임상 시험, 인간에서의 허용성 및 효능 연구에 대한 임상 시험 및 생성물의 임상적 용도 (특히 피하 투여의 경우) 에서 상당한 이점을 가질 수 있다. 이들의 이점은, 특히, 상대적으로 작은 부피의 제제가 사용되어야 한다는 것으로 이루어진다. 상대적으로 저농도인 단백질 약제의 주입 또는 주사에 비해서, 이는 예를 들면 환자에 대한 단백질 약제의 피하 투여를 가능하게 한다. 단백질 약제의 피하 투여는 다양한 동기를 가질 수 있다. 예를 들면, "치료 농도범위" 와 관련된 특이적 표적화를 목적으로 할 수 있다. 추가로, 피하 투여는 환자가 의료 인력에의 의존 없이 스스로 투여를 수행할 수 있다는 이점을 가진다. 인슐린의 예가 이들 이점을 명확하게 보여준다. 그러나, 피하 투여용 주사는 최대용량이 1 내지 1.5 ㎖ 일 수 있기 때문에, 100 mg/㎖ 을 초과하여 함유한 고농축 단백질 제형물이 빈번하게 필요하다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 방법들을 이용하면, 10 ~ 250 ㎎/㎖, 바람직하게는 50 ~ 180 ㎎/㎖, 특히 바람직하게는 100 ~ 150 ㎎/㎖ 의 단백질 농도에서 상기 언급한 단점을 가지지 않는 고농축 액체 항-EGFR 항체 제형물을 수득할 수 있다.
공지의 고농축 면역글로불린 제형물의 경우에 제한 범위는 정상적으로는 즉시 사용가능한 (ready-to-use) 액체 항체 제형물 (Humira®) 의 경우에 2 ~ 50 ㎎/㎖ 이다.
본 발명에 따른 방법들을 사용하면, 그러나, 유의미하게 보다 고농축이나 그럼에도 불구하고 안정한 제형물들을 또한 제조할 수 있는데, 이는 예상치 못한 것이었다. 따라서, 본 발명에 따른 방법들에 의해, 공지의 고농축 액체 항체 제형물과 비교하여 감소된 점도 및 응집 경향을 가져 비경구적 투여의 경우에 취급이 평이한 고농축의 안정한 항체 제형물이 수득가능하다.
유리하게는 본 발명에 따른 제형물은, pH 4 내지 10, 바람직하게는 pH 5 내지 9 이고, 삼투질농도 (osmolality) 가 250 내지 350 mOsmol/kg 인 항체-함유 용액을 제조하는데 사용될 수 있다. 이로써, 본 발명에 따른 제형물을 실질적으로 통증 없이 정맥 내, 동맥 내 및 또한 피하적으로 직접 투여할 수 있다. 또한, 상기 제제를 예를 들면 추가의 활성 성분을 또한 함유할 수도 있는 글루코오스 용액, 등장성 식염수 용액 또는 링거액과 같은 주입액에 첨가함으로써, 또한 상대적으로 많은 양의 활성 성분이 투여되도록 할 수도 있다.
본 발명에 따른 제형물은 생리학적으로 양호하게 관용되고, 제조가 용이하며, 정확하게 분배할 수 있고, 바람직하게는 저장 및 운송 동안 그리고 복수의 동결 및 해동 공정 동안 함량, 분해 생성물 및 응집체의 측면에서 안정하다. 이들은 바람직하게는 보다 장기간에 걸쳐 냉장고 온도 (2 ~ 8 ℃) 와 실온 (23 ~ 27 ℃) 및 60 % 의 상대 대기 습도 (RH) 에서 안정한 방식으로 저장될 수 있다. 본 발명에 따른 제형물은 또한 바람직하게는 승온 및 대기 습도에서도 비교적 안정하다.
"유효량" 이라는 용어는 예를 들면 연구자 또는 내과의에 의해 추구되거나 목적되는 조직, 계, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발시키는 약제 또는 약학적 활성 성분의 양을 나타낸다.
또한, "치료적 유효량" 이라는 용어는 이러한 양을 취하지 못한 상응하는 대상에 비해서 하기 결과를 갖는 양을 나타낸다: 질환, 증후군, 질환 상태, 병, 장애의 향상된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 부작용의 예방, 또는 질환, 병 또는 장애의 진행 감소. "치료적 유효량" 이라는 용어는 또한 정상적인 생리학적 기능을 증가시키기에 유효한 양을 포함한다.
약제들을 투여 단위당 미리 결정된 양의 활성 성분을 포함하는 투여 단위의 형태로 투여할 수 있다. 이러한 유형의 단위는 예를 들어, 치료되는 질병 상태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 건강에 따라 본 발명에 따른 활성 성분을 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 800 mg 포함할 수 있다. 바람직한 투여 단위 제형물은 상기 나타낸 바와 같은 일일 투여량 또는 부분 투여량 또는 활성 성분의 대응 분획을 포함하는 것들이다. 또한, 이러한 유형의 약제들은, 약학 분야에서 일반적으로 공지된 방법들 중 하나를 이용하여 제조할 수 있다.
약제는 임의의 목적한 적절한 경로, 예를 들면 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 폐, 비측, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육 내, 정맥 내 또는 진피 내 포함) 경로에 의한 투여에 적합하도록 할 수 있다. 이러한 유형의 약제는, 예를 들면, 활성 성분과 부형제(들) 또는 보조제(들)를 조합함으로써, 약학 분야에 공지되어 있는 모든 방법에 의해서 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 약제의 투여에는 바람직하게는 비경구 투여가 적절하다. 비경구 투여의 경우, 정맥 내, 피하 또는 진피내 투여가 특히 바람직하다. 정맥 내 투여의 경우, 주사는 직접적으로 또는 주입액에 대한 첨가로서 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 피하 또는 진피내 투여용 약제는, 본 발명에 따른 고농축 액체 제형물을 이용하여 피하 투여에 필요한 적은 투여 부피가 달성될 수 있기 때문에 특히 적절하다.
피하 투여는 환자가 전문 의료인의 원조 없이 스스로 약제를 투여할 수 있다는 이점을 가진다. 본 발명에 따른 항-EGFR 항체 제형물은 또한 활성 성분이 서서히 지연 및/또는 조절 방출되는, 비경구 투여용 약제의 제조, 예를 들어, 서방형 제형물의 제조에 적절한데, 이는 투여가 오직 상대적으로 긴 시간 간격을 두고 필요하기 때문에 환자에게 유리하다. 본 발명에 따른 약학적 제제를 또한 종양에 직접적으로 주사하여, 의도한 바와 같은 작용의 위치에서 그들의 작용을 직접적으로 전개시킬 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약제에는 항산화제, 완충제, 세균발육저지제 및, 제형물을 치료받을 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 만들어 주는 용질을 포함하는 수성 및 비-수성 무균 주사액; 뿐만 아니라 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 또는 비-수성 무균 현탁액이 포함된다. 제형물은 단일-투여량 또는 다-투여량 용기, 예를 들면 밀폐된 앰플 및 바이알에 담아 동결건조 상태로 저장할 수 있는데, 이로써 사용 직전에 오직 무균 담체 액체, 예를 들면 주사용수를 첨가하기만 하면 된다. 처방에 따라서 제조된 주사액 및 현탁액은 무균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 항-EGFR 항체 제형물은 또한 예를 들면 소단층 소포, 대단층 소포 및 다층 소포와 같은 리포좀 공급 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 예를 들면 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
국소적 투여에 적합화된 약제를, 연고, 크림, 현탁액, 로션, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화된 본 발명에 따른 제형물 내로 도입할 수 있다.
눈 또는 기타 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부의 치료를 위하여는, 제형물을 바람직하게는 국소 연고 또는 크림에 도입하여 적용한다. 연고를 생성하는 제형물의 경우, 본 발명에 따른 제형물을 파라핀계 또는 수-혼화성 크림 기재에 도입할 수 있다. 다르게는, 본 발명에 따른 제형물을 제형화하여 수중유 (oil-in-water) 크림 기재 또는 유중수 (water-in-oil) 기재를 가진 크림을 생성할 수 있다.
눈에 대한 국소 투여에 적합한 약제에는 점안액이 포함된다.
직장 투여에 적합한 약제는 좌약 또는 관장제의 형태로 전달될 수 있다.
흡입에 의한 투여에 적합한 약제에는 에어로졸, 분무기 또는 취분기를 갖는 다양한 유형의 가압 분배용기에 의해 생성될 수 있는 미립자 가루 또는 안개가 포함된다.
질 투여에 적합한 약제는 페서리 (pessary), 탐폰 (tampon), 크림, 겔, 페이스트, 폼 (foam) 또는 스프레이 제형으로 전달될 수 있다.
상기에서 구체적으로 언급한 성분 외에도, 본 발명에 따른 약제는 또한 특정 유형의 약학적 제형과 관련된 분야에서 일반적인 기타 다른 작용제를 포함할 수도 있음은 당연하다.
본 발명은 또한 하기의 별도 포장으로 이루어진 세트 (키트) 에 관한 것이다:
a) 유효량의 항-EGFR 항체, 바람직하게는 단일클론 항-EGFR 항체, 특히 바람직하게는 Mab C225 (세툭시마브) 또는 Mab h425 (EMD 72000) 및/또는 이들의 변형체 또는 절편을 포함하는 본 발명에 따른 제형물, 및
b) 유효량의 추가적 약제 활성 성분을 포함하는 제형물.
상기 세트는 적절한 용기, 예컨대 박스 또는 카튼 (carton), 개개의 병, 백 또는 앰플을 포함한다. 상기 세트는, 예를 들면, 유효량의 본 발명에 따른 항-EGFR 항체를 포함하는 본 발명에 따른 제형물, 및 용해되거나 동결건조된 형태인 추가적 약제 활성 성분의 제형물을 각자 함유한 별개의 앰플을 포함할 수도 있다.
본 발명에 따른 항-EGFR 항체의 고체형의 치료적 유효량은, 예를 들면, 환자의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 질환 상태, 및 이의 심각도, 제형의 특성 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 의존하고, 궁극적으로는 치료하는 의사 또는 수의사에 의해서 결정된다. 그러나, 종양 성장, 예를 들면 장암 또는 유방암의 치료를 위한 본 발명에 따른 항-EGFR 항체의 유효량은, 일반적으로는 1 일 당 수용자 (포유류) 의 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg 범위 및 특히 전형적으로는 1 일 당 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg 범위이다. 즉, 70 kg 의 성체 포유류에 대한 1 일의 실제 양은 일반적으로 70 내지 700 mg 일 것인데, 여기서 상기 양은 1 일 당 단일 투여량으로 주어지거나 일반적으로는 1 일 당 일련의 부분-투여량 (예를 들면 2, 3, 4, 5 또는 6) 으로 주어짐으로써, 전체 일간 투여량이 동일하도록 할 수 있다. 적절한 항체 역가는 당업자에게 공지된 방법으로 측정된다. 투여에 제안된 양은 일반적으로 목적한 종양 저해 작용을 달성하기에 충분한 양이다. 그러나, 투여량은 또한 부작용, 예컨대 비목적한 교차 반응, 과민 반응 등이 발생하지 않도록 가능한 한 낮게 선택되어야 한다.
본 발명에 따른 약제는, 특히, 질환 및 질환 상태의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 종양 및/또는 종양 전이의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 고농축 액체 항-EGFR 항체 제형물의 용도에 관한 것으로서, 여기서 종양은 뇌종양, 비뇨생식관 종양, 림프계 종양, 위종양, 후두부 종양, 단핵구성 백혈병, 폐 선암, 소세포성 폐 암종, 췌장암, 교아세포종 및 유방암종으로 이루어진 군에서 선택된다.
다양한 시험관 내 및 생체 내 연구에서, 예를 들면 암 세포 증식의 저해, 종양-매개 혈관신생의 감소, 암 세포 세포자멸사의 유도 및 방사선 치료요법과 통상적 화학요법의 독성 효과 증가에 의해서, 종양에 대한 항체로 EGFR 을 다양한 수준으로 차단하는 것이 나타나 있다.
본 발명에 따른 제형물을 포함한 약제는 EGFR 을 효과적으로 조절, 조정 또는 저해할 수 있고, 따라서 조절되지 않거나 장애적인 EGFR 활성과 연관된 질환의 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 항-EGFR 항체 제형물은 따라서 특정 형태의 암 치료 및 병리적 혈관신생, 예컨대 당뇨병성 망막증 또는 염증에 의해 유발된 질병에서 사용할 수 있다.
따라서 본 발명은 추가로 EGFR 및/또는 EGFR-매개 신호 전달에 의해 유발, 매개 및/또는 만연되는 질환의 치료 및/또는 예방용 약제 제조에서의 본 발명에 따른 제형물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제는 예를 들면 암종 (예를 들면 폐, 췌장, 갑상선, 방광 또는 결장의 암종), 골수병 (예를 들면 골수성 백혈병) 또는 선종 (예를 들면 결장 융모 선종) 과 같은 고형 암종을 포함한 암, 병리적 혈관신생 및 전이성 세포 이동의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다. 상기 약제는 추가로 보체 활성화-의존성 만성 염증 [Niculescu 등 (2002) Immunol. Res., 24: 191-199] 및 HIV-1 (인간 면역결핍 바이러스 제 1 형) 에 의해 유도된 면역결핍 [Popik 등 (1998) J Virol, 72: 6406-6413] 의 치료에 유용하다.
또한, 본 약제는 포유류, 특히 인간에 대한 EGFR-유도성 질환의 치료에서의 약학적 활성 성분으로 적절하다. "EGFR-유도성 질환" 이라는 용어는 EGFR 활성에 의존하는 병리학적 상태에 관한 것이다. EGFR 은 증식, 부착 및 이동, 뿐만 아니라 분화를 포함하는 다양한 세포 활동의 신호 전달 경로에 직간접적으로 관여한다. EGFR 활성과 관련된 질환에는 종양 세포의 증식, 고형 종양의 성장을 촉진하는 병리적 신혈관형성, 눈에서의 신혈관형성 (당뇨병성 망막증, 노화-유도성 시력감퇴 등) 및 염증 (건선, 류머티즘성 관절염 등) 이 포함된다.
본원에서 논의되는 질병은 일반적으로 과잉증식성 및 비-과잉증식성 질병의 2 가지 군으로 분류된다. 이와 관련하여, 건선, 관절염, 염증, 자궁내막증, 흉터 형성, 양성 전립선 비대증, 면역 질환, 자가면역 질환 및 면역결핍증은 비-암성 질환으로 간주되고, 이들 중에서 관절염, 염증, 면역 질환, 자가면역 질환 및 면역결핍증은 일반적으로 비-과잉증식성 질병으로 간주된다.
이와 관련하여, 뇌암, 폐암, 편평상피 세포 암종, 방광암, 위암, 췌장암, 간암, 신장암, 결직장암, 유방암, 두부암, 경부암, 식도암, 부인과 암, 갑상선암, 임파종, 만성 백혈병 및 급성 백혈병은 암성 질환으로 간주되고, 이들 모두는 일반적으로 과잉증식성 질병의 군에 속하는 것으로 간주된다. 구체적으로는, 암 세포 성장 및 특히 EGFR 에 의해 직간접적으로 매개되는 암 세포 성장이 본 발명의 표적을 나타내는 질환이다.
본 발명에 따른 약제는 이종이식 종양 모델에서 생체 내 항증식 작용을 갖는 것으로 나타날 수 있다. 본 발명에 따른 약제는 과잉증식성 질병에 걸린 환자에게, 예를 들면 종양 성장의 저해, 림프증식성 질병과 관련된 염증의 감소, 이식 거부반응 또는 조직 수복으로 인한 신경적 손상의 저해 등을 위해 투여된다. 본 약제는 예방 또는 치료 목적에 유용하다. 본원에서 사용되는 "치료하다" 라는 용어는 질환의 예방 및 현존하는 병의 치료 둘 다에 관한 것으로서 사용된다. 증식의 예방은 명백한 질환의 발달 전에, 예를 들면 종양 성장의 예방, 전이적 성장의 예방, 심혈관 수술과 관련된 재협착의 감소 등을 위해 본 발명에 따른 약제를 투여함으로써 달성된다. 대안적으로, 상기 약제는 환자의 임상적 증후를 안정시키거나 개선시킴으로써, 만성 질환을 치료하는 데 사용된다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들면 영장류 종, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼, 말, 소, 개, 고양이 등에 속할 수 있다. 인간 질환의 치료에 대한 모델을 제공하는 동물 모델이 실험 연구에서 중요하다.
본 발명에 따른 약제로의 치료에 대한 특정 세포의 수용성은 시험관 내 시험으로 측정할 수 있다. 전형적으로는, 활성 성분이 세포 사멸을 유도하거나 이동을 저해할 수 있기에 충분한 기간, 일반적으로는 약 1 시간 내지 1 주 동안 세포 배양물을 상이한 농도의 본 발명에 따른 약제와 함께 인큐베이션한다. 시험관 내 시험은 생체검사 샘플로부터 배양된 세포를 사용하여 수행할 수 있다. 그 다음, 처리 후에 잔류한 생존 세포를 계수한다.
투여량은 사용된 특정 약제, 특정 질병, 환자 상태 등에 따라 달라진다. 전형적으로, 치료적 투여량은 환자의 생존을 유지시키면서, 표적 조직에서의 비목적한 세포 집단을 상당히 감소시키기에 충분한 양이다. 치료는 일반적으로 상당한 감소, 예를 들면 약 50 % 이상의 특정 세포 수 감소가 발생할 때까지 계속하고, 체내에서 비목적한 세포가 본질적으로 검출되지 않을 때까지 계속할 수 있다.
EGFR 저해제의 확인을 위해 다양한 분석 시스템을 이용할 수 있다. 섬광 근접 분석 [Sorg 등, J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19] 및 플래쉬플레이트 분석에서는, γATP 를 사용하여 기질로서의 단백질 또는 펩티드의 방사성 인산화를 측정한다. 저해제 화합물의 존재 하에서, 방사성 신호의 감소 또는 전무가 검출될 수 있다. 추가로, 균일한 시간-분해 형광 공명 에너지 전이 (HTR-FRET) 및 형광 편광 (FP) 기술이 분석 방법으로 유용하다[Sills 등, J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214].
다른 비-방사성 ELISA 분석 방법은 특이적 포스포-항체 (포스포-AB) 를 사용한다. 포스포-AB 는 오직 인산화된 기질에만 결합한다. 상기 결합은 2 차 페록시다제-접합 항-양 항체를 사용하여 화학발광에 의해 검출할 수 있다[Ross 등, 2002, Biochem. J., 곧 공개 예정, 원고 BJ20020786].
세포 증식 및 세포 사멸 (세포자멸사) 의 조절이상과 관련된 다수의 질병 및 질환 상태가 존재한다. 본 발명에 따른 약제로 치료, 예방 또는 개선시킬 수 있는 질병 및 질환 상태에는 이하에 나열된 질병 및 질환 상태가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 약제는 혈관을 통한 혈류의 제한, 예를 들면 신생내막 폐색성 병변을 초래하는, 상기 혈관 내막층에서의 평활근 세포 및/또는 염증 세포의 증식 및/또는 이동을 수반하는 다수의 상이한 질병 및 질환 상태의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 중요한 폐색성 이식 혈관 질병에는 아테롬성 동맥경화증, 이식 후의 관상 동맥 질환, 정맥 이식 협착, 문합 주위 보철술 재협착, 혈관성형술 또는 스텐트 삽입술 후의 재협착 등이 포함된다.
본 발명은 암의 치료 또는 예방에서의 본 발명에 따른 약제의 용도를 포함한다. 따라서 본 발명은 특히 바람직하게는 종양 및/또는 종양 전이의 치료 및/또는 예방용 약제 제조에서의 본 발명에 따른 액체 항-EGFR 항체 제형물의 용도에 관한 것인데, 여기서 종양은 특히 바람직하게는 뇌종양, 비뇨생식관 종양, 림프계 종양, 위종양, 후두부 종양, 단핵구성 백혈병, 폐 선암, 소세포성 폐 암종, 췌장암, 교아세포종 및 유방암종으로 이루어진 군에서 선택되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 추가로 편평상피 세포 암종, 방광암, 위암, 간암, 신장암, 결직장암, 유방암, 두부암, 경부암, 식도암, 부인과 암, 갑상선 암, 임파종, 만성 백혈병 및 급성 백혈병으로 이루어진 암성 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료용 약제 제조에서의 본 발명에 따른 약제의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제는 암 치료를 위해서 환자에게 투여될 수 있다. 본 약제는 종양 혈관신생을 저해함으로써 종양의 성장에 영향을 준다[J. Rak 등 Cancer Research, 55: 4575-4580, 1995]. 본 발명에 따른 약제의 혈관신생 저해성은 또한 망막 신혈관형성과 관련된 특정 형태의 실명 치료에 적절하다.
따라서 본 발명은 또한 혈관신생에 의해 유발, 매개 및/또는 만연된 질환의 치료 및/또는 예방용 약제 제조에서의, 본 발명에 따른 항-EGFR 항체 제형물의 용도에 관한 것이다.
혈관신생에 관여하는 상기 유형의 질환은 안질환, 예컨대 망막 혈관형성, 당뇨병성 망막증, 노화-유도성 시력감퇴 등이다.
따라서 본 발명은 또한 망막 혈관형성, 당뇨병성 망막증, 노화-유도성 시력감퇴 및/또는 염증 질환으로 이루어진 군에서 선택된 질환의 치료 및/또는 예방용 약제 제조에서의, 본 발명에 따른 항-EGFR 항체 제형물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 건선, 류머티즘성 관절염, 접촉성 피부염, 후기형 과민 반응, 염증, 자궁내막증, 흉터 형성, 양성 전립선 비대증, 면역 질환, 자가면역 질환 및 면역결핍증으로 이루어진 군에서 선택된 질환의 치료 및/또는 예방에서의, 본 발명에 따른 항-EGFR 항체 제형물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 골육종, 골관절염 및 척추염으로 이루어진 군에서 선택된 골 병리의 치료 및/또는 예방에서의, 본 발명에 따른 항-EGFR 항체 제형물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제는 추가로, 현존하는 특정 암 화학요법 및 방사선요법에 부가적이거나 공동상승적인 효과를 제공하는 데 사용될 수 있고/있거나 현존하는 특정 암 화학요법 및 방사선요법의 효능을 회복시키는 데 사용될 수 있다.
따라서 본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명에 따른 항-EGFR 항체를, 1) 에스트로겐 수용체 조절제, 2) 안드로겐 수용체 조절제, 3) 레티노이드 수용체 조절제, 4) 세포살상제, 5) 항증식제, 6) 페닐 단백질 전이효소 저해제, 7) HMG-CoA 환원효소 저해제, 8) HIV 단백질분해효소 저해제, 9) 역전사효소 저해제, 10) 성장 인자 수용체 저해제 및 11) 혈관신생 저해제로 이루어진 군으로부터의 화합물과 조합하여 투여하는, 질환의 치료 및/또는 예방용 약제 제조에서의, 본 발명에 따른 항-EGFR 항체 제형물의 용도에 관한 것이다.
따라서 본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명에 따른 항-EGFR 항체를 방사선요법 및, 1) 에스트로겐 수용체 조절제, 2) 안드로겐 수용체 조절제, 3) 레티노이드 수용체 조절제, 4) 세포살상제, 5) 항증식제, 6) 페닐 단백질 전이효소 저해제, 7) HMG-CoA 환원효소 저해제, 8) HIV 단백질분해효소 저해제, 9) 역전사효소 저해제, 10) 성장 인자 수용체 저해제 및 11) 혈관신생 저해제로 이루어진 군으로부터의 화합물과 조합하여 투여하는, 질환의 치료 및/또는 예방용 약제 제조에서의, 본 발명에 따른 항-EGFR 항체 제형물의 용도에 관한 것이다.
즉, 본 발명에 따른 약제는 또한 치료될 증상에 대한 그 특정 유용성에 대해서 선택된 익히 공지된 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들면, 골 증상의 경우, 유리한 조합물에는, 항골흡수성 비스포스포네이트, 예컨대 알렌드로네이트 및 리세드로네이트; 인테그린 차단제 (추가로 이하에 정의되는 바와 같은 것), 예컨대 αvβ3 길항제; 호르몬 대체 요법에 사용되는 접합 에스트로겐, 예컨대 Prempro®, Premarin® 및 Endometrion®; 선택적 에스테로겐 수용체 조절제 (SERM), 예컨대 랄록시펜, 드롤록시펜, CP-336,156 (Pfizer) 및 라소폭시펜; 카텝신 K 저해제; 및 ATP 양성자 펌프 저해제를 포함하는 것들이 있다.
본 약제는 또한 공지된 항암제와의 조합에 적절하다. 이들 공지된 항암제에는 하기가 포함된다: 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포살상제, 항증식제, 페닐 단백질 전이효소 저해제, HMG-CoA 환원효소 저해제, HIV 단백질분해효소 저해제, 역 전사효소 저해제, 성장 인자 저해제 및 혈관신생 저해제. 본 화합물들은 방사선요법과의 동시 투여에 특히 적절하다.
"에스트로겐 수용체 조절제" 는 기작과 상관없이, 수용체에 대한 에스트로겐의 결합을 방해하거나 저해하는 화합물을 가리킨다. 에스트로겐 수용체 조절제의 예에는 타목시펜, 랄록시펜, 이독시펜, LY353381, LY 117081, 토레미펜, 풀베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]페닐 2,2-디메틸-프로파노에이트, 4,4'-디히드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐히드라존 및 SH646 이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
"안드로겐 수용체 조절제" 는 기작과 상관없이, 수용체에 대한 안드로겐의 결합을 방해하거나 저해하는 화합물을 가리킨다. 안드로겐 수용체 조절제의 예에는 피나스테리드 및 다른 5α-환원효소 저해제, 닐루타미드, 플루타미드, 비칼루타미드, 리아로졸 및 아비라테론 아세테이트가 포함된다.
"레티노이드 수용체 조절제" 는 기작과 상관없이, 수용체에 대한 레티노이드의 결합을 방해하거나 저해하는 화합물을 가리킨다. 이러한 레티노이드 수용체 조절제의 예에는 벡사로텐, 트레티노인, 13-시스-레티노산, 9-시스-레티노산, α-디플루오로메틸오르니틴, ILX23-7553, 트랜스-N-(4'-히드록시페닐)레티나미드 및 N-4-카르복시페닐 레티나미드가 포함된다.
"세포살상제" 는 알킬화제, 종양 괴사 인자, 삽입물질, 미세튜불린 저해제 및 국소이성화효소 저해제를 포함하는, 주로 세포 기능에 대한 직접적인 작용을 통해 세포 사멸을 초래하거나, 세포 감수분열을 저해 또는 방해하는 화합물을 지칭한다.
세포살상제의 예에는 티라파지민, 세르테네프, 카켁틴, 이포스파미드, 타소네르민, 로니다민, 카르보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디브로모둘시톨, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로술판 토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피듐 클로라이드, 푸미테파, 로바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱시포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸피리딘)플라티넘, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스,트랜스,트랜스)-비스-무-(헥산-1,6-디아민)-무-[디아민-플라티넘(II)]비스[디아민(클로로)플라티넘(II)] 테트라클로라이드, 디아리지디닐-스페르민, 아르세닉 트리옥시드, 1-(11-도데실아미노-10-히드록시운데실)-3,7-디메틸잔틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비산트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나피드, 발루비신, 암루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-히드록시카르미노마이신, 안나마이신, 갈라루비신, 엘리나피드, MEN10755 및 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐-4-메틸술포닐다우노루비신이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다(WO 00/50032 참조).
미세튜불린 저해제의 예에는 파클리탁셀, 빈데신 술페이트, 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-8'-노르빈칼루코블라스틴, 도세탁솔, 리족신, 돌라스타틴, 미보불린 이세티오네이트, 아우리스타틴, 세마도틴, RPR109881, BMS184476, 빈플루닌, 크립토피신, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠술폰아미드, 안하이드로빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤린-t-부틸아미드, TDX258 및 BMS188797 이 포함된다.
국소이성화효소 저해제의 일부 예는 토포테칸, 히캅타민, 이리노테칸, 루비테칸, 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-엑소벤질리덴카르트레우신, 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4,5-클]아크리딘-2-(6H)-프로판아민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디히드로-9-히드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온, 루르토테칸, 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)캄프토테신, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 소부족산, 2'-디메틸아미노-2'-데옥시에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-히드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카르바졸-1-카르복사미드, 아술라크린, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]-5-[4-히드록시-3,5-디메톡시페닐]-5,5a,6,8,8a,9-헥소히드로푸로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시벤조[c]페난트리디늄, 6,9-비스[(2-아미노에틸)아미노]벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1-데]아크리딘-6-온, N-[1-[2-(디에틸아미노)에틸아미노]-7-메톡시-9-옥소-9H-티옥산텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸아미노)에틸)아크리딘-4-카르복사미드, 6-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-히드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온 및 디메스나이다.
"항증식제" 에는 안티센스 RNA 및 DNA 올리고뉴클레오티드, 예컨대 G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 및 INX3001, 및 항대사산물, 예컨대 에노시타빈, 카르모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카페시타빈, 갈로시타빈, 시타라빈 옥포스페이트, 포스테아빈 소듐 히드레이트, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데옥시시티딘, N-[5-(2,3-디히드로벤조푸릴)술포닐]-N'-(3,4-디클로로페닐)우레아, N6-[4-데옥시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노헵토-피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑테이나스시딘, 트록사시타빈, 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-3H-피리미디노[5,4-b]-1,4-티아진-6-일-(S)-에틸]-2,5-티에노일-L-글루탐산, 아미노프테린, 5-플루오로우라실, 알라노신, 11-아세틸-8-(카르바모일옥시메틸)-4-포르밀-6-메톡시-14-옥사-1,11-디아자테트라시클로(7.4.1.0.0)테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일아세트산 에스테르, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오니나제, 2'-시아노-2'-데옥시-N4-팔미토일-1-B-D-아라비노푸라노실시토신 및 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존이 포함된다. "항증식제" 에는 또한 "혈관신생 저해제" 하에 앞서 나열된 것 이외의 성장 인자에 대한 단일클론 항체, 예컨대 트라스투주마브, 및 재조합 바이러스-매개 유전자 전이를 통해 전달될 수 있는 종양 억제제 유전자, 예컨대 p53 이 포함된다(예를 들어, 미국 특허 제 6,069,134 호 참조). 본 발명에 따른 약제는 또한 당업자에게 공지된 다른 모든 치료적 항체 또는 전술한 질환과 관련하여 적절한 약학적 활성 성분과 조합하여 투여될 수 있다.
추가로, 본 발명에 따른 항-EGFR 항체 제형물은 EGFR 의 활성 또는 발현을 단리 및 조사하는 데 사용될 수 있다. 또한, 이들은 조절되지 않거나 장애적인 EGFR 활성과 연관된 질병에 대한 진단 방법에서 사용하기에 특히 적절하다.
진단 목적에서, 본 발명에 따른 항체는, 예를 들면, 방사성 표지될 수 있다. 바람직한 표지화 방법은 요오도겐 (iodogen) 방법이다(Fraker 등, 1978). 진단 목적에서, 항체는 특히 바람직하게는 F(ab')2 절편으로 사용된다. 이로써 우수한 결과가 달성되는데, 이는 배경 제거가 불필요함을 의미한다. 상기 유형의 절편은 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다(예를 들면, Herlyn 등, 1983). 일반적으로는, 산성 pH 에서 펩신 소화를 수행하고, 단백질 A Sepharose™ 크로마토그래피에 의해서 소화되지 않은 IgG 및 중쇄 절편으로부터 절편을 분리한다.
본 발명에 따른 제형물 중의 항-EGFR 항체들은 바람직하게는 실시예에 기재된 바와 같은 효소 분석에서 쉽게 검출될 수 있는 유리한 생물학적 활성을 나타낸다. 상기 유형의 효소-기반 분석에서, 본 발명에 따른 항체는 바람직하게는, 적절한 범위, 바람직하게는 μM 범위 및 보다 바람직하게는 nM 범위의 IC50 값에 의해 일반적으로 증명되는 저해 효과를 나타내고 유발한다.
본 발명에 따른 제형물 중의 본 발명에 따른 항체들의 단백질 크기, 구조적 무결성, 순도 또는 글리코실화 패턴 측정에는, 이에 제한됨 없이, SE-HPLC, 펩티드 지도화 (소화), N-말단 서열분석, SDS-Page, 트리스/글리신 구배 겔 (비-감소형), FTIR (푸리에 전환 적외선 스펙트럼) 방법, CD (원편광 2 색성), RAMAN 분광분석법, 탄수화물 염색 (PAS 방법), 올리고당 프로파일링, 단당류 조성물의 측정 및 등전 집중이 포함된다.
본 발명에 따른 제형물의 안정성은, 예를 들면, 이에 제한됨 없이, 안정성 프로그램, 예를 들면 보다 장기간 동안 25 ℃ 및 60 % 상대 대기 습도와 40 ℃ 및 70 % 상대 대기 습도에서의 저장, 및 예를 들면 전술한 측정 방법 (SE-HPLC, FT-IR, SDS-PAGE (감소형 또는 비-감소형)) 에 의한 일정 간격에서의 단백질의 안정성 또는 구조적 무결성 측정의 원조에 의해서 측정될 수 있다.
본 발명에 따른 제형물 중의 본 발명에 따른 항체들의 생물학적 활성 또는 효능의 측정 방법에는, 예를 들면, 이에 제한됨 없이, ELISA, 생물학적 세포 분석, FTIR 또는 CD 가 포함된다.
본 발명에 따른 고농축 제형물의 응집 감소 경향의 측정 방법에는, 예를 들면, 이에 제한됨 없이, 시각적 검사, 하위-가시적 입자 분석, 비탁분석이나 혼탁분석 또는 동적 광산란 특징화가 포함된다.
실시예 1
: 접선흐름 여과 (TFF) 에 의한 고농축 액체 항-EGFR 항체 제형물의 제조
분획크기가 30 kDa 인 폴리에테르 술폰 한외여과막이 내장된 Labscale TFF 시스템 (Millipore) 을 이용하여 단백질 (10 mM 인산염 중 17 ㎎/㎖ + 145 mM NaCl, pH 7.2) 380 ㎖ 을 유입압 20 psi 및 출구압 10 psi 에서 226 분간 농축한다. 수득한 잔류물의 단백질 농도는 약 132 ㎎/㎖ 이다. 수율은 85% 이다.
또는
분획크기가 30 kDa 인 폴리에테르 술폰 한외여과막이 내장된 Labscale TFF 시스템 (Millipore) 을 이용하여 단백질 (10 mM 시트르산염 중 17 ㎎/㎖) 470 ㎖ 을 유입압 20 psi 및 출구압 10 psi 에서 226 분간 농축한다. 수득한 잔류물의 단백질 농도는 약 123 ㎎/㎖ 이다. 수율은 95% 이다.
실시예 2
: 교반식 한외여과에 의한 고농축 액체 항-EGFR 항체 제형물의 제조
분획크기가 30 kDa 인 폴리에테르 술폰 한외여과막이 내장된 Amicon 교반식 셀을 이용하여 단백질 (10 mM 인산염 중 10 ㎎/㎖ + 145 mM NaCl, pH 7.2) 25 ㎖ 를 질소 기체압 4 바 (bar) 에서 144 분간 농축한다. 수득한 잔류물의 단백질 농도는 약 92 ㎎/㎖ 이다. 수율은 95% 이다.
또는
분획크기가 30 kDa 인 폴리에테르 술폰 한외여과막이 내장된 Amicon 교반식 셀을 이용하여 단백질 (10 mM 시트르산염 중 10 ㎎/㎖, pH 5.5) 25 ㎖ 를 질소 기체압 4 바에서 168 분간 농축한다. 수득한 잔류물의 단백질 농도는 약 82 ㎎/㎖ 이다. 수율은 95% 이다.
실시예 3
: 원심력의 작용하에서 한외여과에 의한 고농축 액체 항-EGFR 항체 제형물의 제조
분획크기가 30 kDa 인 폴리에테르 술폰 한외여과막을 가진 Ultrafree 원심분리관 (Millipore) 내에서 단백질 (10 mM 인산염 중 2 ㎎/㎖ + 145 mM NaCl, pH 7.2) 15 ㎖ 를 2000*g 에서 90 분간 원심분리한다. 수득한 잔류물의 단백질 농도는 약 116 ㎎/㎖ 이다. 수율은 95% 이다.
실시예 4
: 고농축 액체 항-EGFR 항체 제형물의 가용성 응집체에 대한 조사
SE-HPLC 를 이용하여 실시예 1 내지 3 에서 수득한 잔류물의 가용성 응집체 함량에 대하여 조사하였다. 여기서 농축 후의 단량체 비율은 > 99% 이었다.
실시예 5
: 고농축 액체 항-EGFR 항체 제형물의 고유성 (nativity) 조사
FT-lR 분광계로 실시예 1 에서 수득한 잔류물을 조사하였다. 여기서 접선흐름 여과에 의한 농축 이전의 출발물질과 수득한 잔류물의 아미드 I-2 유도 스펙트럼은 일치하였다.
Claims (20)
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- 한외여과에 의한 Mab C225 (세툭시마브) 또는 Mab h425 (EMD72000) 를 포함하는 고농축 액체 제형물의 제조 방법으로서,수득되는 고농축 액체 제형물의 Mab C225 (세툭시마브) 또는 Mab h425 (EMD72000) 함량이 100 ~ 150 ㎎/㎖ 인 것을 특징으로 하는 고농축 액체 제형물의 제조 방법.
- 삭제
- 고농축 액체 제형물의 Mab C225 (세툭시마브) 또는 Mab h425 (EMD72000) 함량이 100 ~ 150 ㎎/㎖ 인 것을 특징으로 하는, Mab C225 (세툭시마브) 또는 Mab h425 (EMD72000) 를 포함하는 고농축 액체 제형물.
- 제 2 항에 따른 방법으로 수득가능한, Mab C225 (세툭시마브) 또는 Mab h425 (EMD72000) 를 포함하는 고농축 액체 제형물.
- 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 저장-안정 약제로서의 고농축 액체 제형물.
- 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 임의로 부형제, 보조제 및 추가적인 약학적 활성 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 고농축 액체 제형물.
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