-
Anwendungsgebiet und Stand der Technik
-
Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung sowie ein Kit zur Anwendung bei der Prophylaxe von post-chirurgischen Adhäsionen.
-
Unter Gewebeadhäsionen versteht man allgemein die Ausbildung von Fibrinsträngen zwischen sich gegenüberliegenden, geschädigten Gewebestrukturen. Adhäsionen können beispielsweise im Bauchraum, im Beckenraum, insbesondere im Bereich der inneren weiblichen Geschlechtsorgane, am Herzbeutel sowie an verletzten bzw. geschädigten Nerven auftreten.
-
Die Manifestation von unerwünschten Gewebeverwachsungen bzw. -adhäsionen nach chirurgischen Eingriffen stellt ein an sich bereits seit langem bekanntes Problem in der chirurgischen Versorgungsmedizin dar (Treutner K-H, Schumpelick V (2000) Adhäsionsprophylaxe: Wünsche und Wirklichkeit. Chirurg 2000; 71: 510–517).
-
Post-chirurgische Gewebeadhäsionen können für die betroffenen Patienten schwerwiegende Folgen haben. Beispielsweise endet der mechanische Ileus (Darmverschluss), eine häufig auftretende Folge post-chirurgischer Adhäsionen, in 10% der Fälle tödlich (Menzies D, Parker M, Hoare R, Knight A (2001) Small bowel obstruction due to postoperative adhesions: treatment patterns and associated costs in 110 hospital admissions. Ann. R. Coll. Surg. Engl. 83: 40–46). Ferner wird das Auftreten post-chirurgischer Adhäsionen bei etwa 20% der nach einer Operation unfruchtbaren Frauen als ursächlich für die Infertilität angesehen (Gomel V (2005) Reproductive surgery. Minerva Ginecol 57(1): 21–28). Zudem nehmen Verwachsungen zwischen dem Epikard und Perikard insbesondere bei Kindern häufig einen tödlichen Verlauf, da die in diesen Fällen erforderliche Resternotomie ein hohes Risiko birgt, dass die großen Herzgefäße der Betroffenen beschädigt werden (Lodge AJ et al. (2008) A Novel Bioresorbable Film Reduces Postoperative Adhesions After Infant Cardiac Surgery. Ann. Thorac. Surg. 86: 614–621).
-
Eine Übersicht, insbesondere hinsichtlich der Entstehung und Pathologie post-chirurgischer Adhäsionen, bietet Brüggmann et al. (Brüggmann D, Tchartchian G, Wallwiener M, Münstedt K, Tinneberg H-R, Hackethal A: (2010) Intraabdominal adhesions. Dtsch Ärztebl Int. 107(44): 769–775).
-
Vor diesem Hintergrund wurden zwischenzeitlich verschiedene Behandlungsansätze entwickelt, die das Auftreten von post-chirurgischen Adhäsionen verhindern oder zumindest einschränken sollen.
-
Ein pharmakologischer Behandlungsansatz besteht in der Verabreichung von nicht-steroidalen, anti-inflammatorischen Arzneimitteln oder von Corticosteroiden, um unmittelbar in die enzymatische Gerinnungskaskade einzugreifen. Prinzipiell nachteilig sind die Abhängigkeit des Behandlungserfolges von der verabreichten Dosis, das hohes Blutungsrisiko sowie das Auftreten von Wundheilungsstörungen.
-
Ein weiterer Behandlungsansatz sieht die Applikation von Flüssigkeiten vor (Instillation), um durch Hydroflotation die Ausbildung von Gewebeadhäsionen zu unterbinden.
-
Ein weiterer Behandlungsansatz betrifft die Verwendung von Membranen und Gelen, die als mechanische Adhäsionsbarrieren fungieren und adhäsionsgefährdete Gewebestrukturen zumindest temporär voneinander beabstanden. Allgemeine Funktionsprinzipien der Adhäsionsprophylaxe sind Gegenstand des Übersichtsartikels von Trew G. (Trew G (2006) Adhesion reduction options. Future Directions In Surgery: 31–34).
-
Polyvinylalkohol-Hydrogele (PVA-Hydrogele) mit anti-adhäsiven Eigenschaften zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin sind beispielsweise aus der
DE 10 2009 029 717 A1 bekannt.
-
Ein aus den Druckschriften
WO 1997/022371 A1 und
US 8,067,028 B2 bekannter Ansatz zur Herstellung mechanischer Adhäsionsbarrieren basiert auf der Polymerisation eines aktivierten Esters mit einem nukleophilen Reaktionspartner, insbesondere einem Polyamin oder einem Polyalkohol. Weitere Konzepte, beispielsweise bekannt aus den Druckschriften
EP 1 292 316 B1 und
US 6,696,499 B1 , beruhen auf dem Einsatz von Polyalkylenoxiden. Die Verwendung von Hyaluronsäureformulierungen oder Polyurethanen als Adhäsionsbarrieren ist aus der
WO 2005/089472 A2 bzw.
US 8,071,663 B2 bekannt. Die dort beschriebenen Adhäsionsbarrieren können als Film, Lösung, Hydrogel, Versiegelungsmittel oder Vlies eingesetzt werden.
-
Gegenstand der
GB 2488915 A ist ein blutstillendes Gel aus einem vernetzten Acrylsäurepolymer und einem Chitosansalz, das zur Wundbehandlung auf einen Kompressionsverband aufgetragen wird.
-
Die Druckschrift
CA 1,295,242 offenbart eine pharmazeutische Formulierung zur topischen Anwendung, die neben α-Interferon ein Tensid als anti-adhäsives Agens sowie Polyacrylsäure als Trägersubstanz umfasst.
-
Aus der
EP 1 328 300 B1 geht eine selbstadhäsive hydratisierbare polymere Matrix in Form einer flächigen Wundauflage oder eines Films hervor, die Polyacrylsäure als Strukturpolymer, ein Cellulosederivat oder Polyvinylpyrrolidon als adhäsive Komponente und Glycerin als Weichmacher aufweisen kann.
-
Ein häufig auftretendes Problem bei insbesondere gelförmigen Antiadhäsionsprodukten besteht darin, dass sie keine oder nur eine unzureichende Gewebehaftung ermöglichen und sich daher aus einem Opera-tionssitus entfernen können. Ein weiteres Problem stellen intransparente Gele dar, die eine Beurteilung des Operationssitus nach ihrer Applika-tion erschweren oder ganz unmöglich machen. Ein weiteres Problem betrifft die Hitze- oder Kältelabilität. Hiermit sind Transport- und Lagerschwierigkeiten involviert und die Produktstabilität ist gefährdet. Bei manchen Gelen geht diese Temperaturempfindlichkeit einher mit Viskositätsschwankungen. So können insbesondere Viskositätserniedrigungen dazu führen, dass sich die Gele bzw. deren Vorläuferkomponenten nur unter erschwerten Bedingungen austragen lassen oder aber die Gele nach ihrem Austrag zu Dislokationen neigen.
-
Manche Gele leiden auch an dem Nachteil, dass sie eine zu schnelle Bioresorption zeigen. Zudem können saure Abbauprodukte, insbesondere bei Gelen auf Basis von Polyestercopolymeren, Gewebereizungen verursachen und schlecht abbaubare Gele zu überschüssigem Granulationsgewebe und/oder einer Gewebeverkapselung des schlecht resorbierbaren Materials mit bekannten Folgeerscheinungen führen. Beides kann die Wirksamkeit der Gele nachhaltig beeinträchtigen.
-
Weitere Nachteile können dadurch auftreten, dass Gelkomponenten zur Vermeidung einer vorzeitigen Gelierung häufig räumlich getrennt voneinander aufbewahrt werden müssen und erst in situ unter Erhalt eines Gels miteinander vermischt werden. Eine zeitlich verzögert eintretende Gelierung kann in diesen Fällen dann ursächlich für unerwünschte Dislokationen sowie für das Auftreten von Inhomogenitäten im gelierten Produkt infolge von lokalen Konzentrationsunterschieden sein oder aber das applizierende Hilfsmittel (zum Beispiel Spritze oder Applikator) kann verstopfen und eine gleichmäßige Applikation des Hydrogels verhindern.
-
Aufgabe und Lösung
-
Vor diesem Hintergrund lag der Erfindung daher die Aufgabe zugrunde, eine Zusammensetzung zur Vermeidung bzw. Prophylaxe von unerwünschten Gewebeadhäsionen bzw. -verklebungen bereitzustellen, die aus dem Stand der Technik bekannte Unzulänglichkeiten vermeidet.
-
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch eine Zusammensetzung mit den Merkmalen des unabhängigen Anspruchs 1. Bevorzugte Ausführungsformen der Zusammensetzung sind Gegenstand der abhängigen Ansprüche 2 bis 12. Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Kit mit den Merkmalen des Anspruchs 13. Der Wortlaut sämtlicher Ansprüche wird hiermit durch ausdrückliche Bezugnahme zum Inhalt der vorliegenden Beschreibung gemacht.
-
Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, welche vorzugsweise als Hydrogel vorliegt, zur Anwendung bei der Verhinderung und/oder Prophylaxe von post-chirurgischen bzw. post-operativen Gewebeadhäsionen bzw. Gewebeverklebungen.
-
Die Zusammensetzung zeichnet sich besonders dadurch aus, dass sie eine feuchtigkeitsspendende Komponente, eine mucoadhäsive Komponente, eine aus Aloe Vera gewonnene Komponente und Wasser umfasst.
-
Die Erfindung basiert auf dem überraschenden Befund, dass eine Zusammensetzung mit einer feuchtigkeitsspendenden Komponente, einer mucoadhäsiven Komponente, einer aus Aloe Vera gewonnene Komponente und Wasser als Anti-Adhäsionsmittel bzw. Adhäsionsbarriere zur Verhinderung und/oder Prophylaxe von post-chirurgischen bzw. post-operativen Gewebeadhäsionen bzw. Gewebeverklebungen verwendet werden kann.
-
Unter dem Begriff „feuchtigkeitsspendende Komponente“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung eine an sich hygroskopische Verbindung oder eine Mischung von hygroskopischen Verbindungen verstanden werden, die jedoch aufgrund ihrer hygroskopischen Eigenschaften, insbesondere über die Ausbildung von Wasserstoffbrücken, gebundenes Wasser (als Hydrathülle) enthält bzw. enthalten und dieses gegenüber Gewebe abgeben kann.
-
Bei der feuchtigkeitsspendenden Komponente handelt es sich in einer bevorzugten Ausführungsform um eine Hydroxygruppen tragende Verbindung.
-
Besonders bevorzugt handelt es sich bei der feuchtigkeitsspendenden Komponente um ein Polyol, insbesondere Triol oder Diol.
-
Beispielsweise kann die feuchtigkeitsspendende Komponente ausgewählt sein aus der Gruppe umfassend Ethylenglykol, Propylenglykol, Butylenglykol, Glycerin, Sorbitol, Xylitol und Kombinationen davon.
-
Glycerin ist als feuchtigkeitsspendende Komponente besonders bevorzugt.
-
Vorzugsweise weist die Zusammensetzung einen Anteil an der feuchtigkeitsspendenden Komponente von mindestens 5 Gew.-%, insbesondere von 5 Gew.-% bis 20 Gew.-%, bevorzugt 5 Gew.-% bis 15 Gew.-%, besonders bevorzugt 8 Gew.-% bis 12 Gew.-%, auf, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
-
Unter dem Begriff „mucoadhäsive Komponente“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Verbindung oder eine Mischung von Verbindungen verstanden werden, die in der Lage ist bzw. sind, Wasser in Form von Hydrathüllen zu binden und eine adhäsive Bindung zur Mucinschicht von Schleimhäuten einzugehen. Die Mucinschicht besteht grundsätzlich aus Glycoproteinen (Mucine), die Sulfat- und Carbonsäuregruppen aufweisen und aufgrund dessen große Mengen an Wasser in Form von Hydrathüllen binden können. Die Bindung der mucoadhäsiven Komponente an eine Mucinschicht kommt daher dadurch zustande, dass Wasser auf der einen Seite von Mucinen und auf der anderen Seite von der mucoadhäsiven Komponente „eingeschlossen“ wird und insbesondere über elektrostatische Wechselwirkungen und Dipol-Dipol-Wechselwirkungen ein molekularer Verbund zwischen der Mucinschicht und der mucoadhäsiven Komponente entsteht. Somit trägt die mucoadhäsive Komponente zu einer ausreichend langen, das Auftreten von Gewebeadhäsionen verhindernden Ortsfestigkeit der Zusammensetzung auf einem Operations- oder Wundsitus bei.
-
Die mucoadhäsive Komponente ist bevorzugt eine Carboxylgruppen tragende Verbindung, vorzugsweise eine Polycarbonsäure, insbesondere Polyacrylsäure oder ein Carboxylgruppen tragendes Polysaccharid wie beispielsweise Carboxymethylcellulose (CMC). Besonders bevorzugt ist Polyacrylsäure. Ein Vorteil von Polyacrylsäure besteht insbesondere darin, dass sie als Fließbegrenzer wirken und auf diese Weise die Struktur- bzw. Ruheviskosität der Zusammensetzung (Viskosität der Zusammensetzung im Ruhezustand bei Raumtemperatur) erhöhen kann. Eine geeignete Polyacrylsäure ist beispielsweise unter der Bezeichnung Carbopol 940 kommerziell erhältlich.
-
In einer weitergehenden Ausführungsform ist die mucoadhäsive Komponente eine Polycarbonsäure, vorzugsweise Polyacrylsäure, mit einem mittleren Molekulargewicht von 1 kDa bis 10000 kDa (kilo Dalton), insbesondere von 1 kDa bis 1000 kDa oder 10 kDa bis 2000 kDa, bevorzugt von 50 kDa bis 150 kDa.
-
In einer weiteren Ausführungsform ist die mucoadhäsive Komponente eine Polyacrylsäure aus (etwa) 1450 Acrylsäuremonomereinheiten.
-
Die Zusammensetzung weist in einer weiteren Ausführungsform einen Anteil an der mucoadhäsiven Komponente von mindestens 0,1 Gew.-%, insbesondere von 0,1 Gew.-% bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,5 Gew.-% bis 3 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 Gew.-% bis 2 Gew.-%, auf, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
-
In einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei der aus Aloe Vera gewonnenen Komponente um zumindest einen für diese Pflanze charakteristischen Inhaltsstoff, insbesondere um eine Mischung derartiger Inhaltstoffe.
-
Insbesondere kann es sich bei der aus Aloe Vera gewonnenen Komponente um einen als Bindemittel wirkenden Inhaltsstoff oder um eine Mischung derartiger Inhaltsstoffe handeln.
-
Die aus Aloe Vera gewonnene Komponente kann beispielsweise ein Inhaltstoff von Aloe Vera sein, der aus der Gruppe umfassend Monosaccharide, Homopolysaccharide, Heteropolysaccharide, Anthracen- und/oder Anthrachinonderivate, Anthronderivate, Chromonderivate, Pyrone (Pyranone), Cumarine, Alkaloide, Glycoproteine, Vitamine, Vitaminvorläuferverbindungen, Aminosäuren Peptide, Polypeptide, Enzyme wie beispielsweise Amylase, alkalische Phosphatase und Lipase, Salicylsäure, Phythohormone und Kombinationen davon ausgewählt ist.
-
Geeignete Monosaccharide können beispielsweise aus der Gruppe umfassend Arabinose, Galaktose, Glucose, Mannose, Xylose und Kombinationen davon ausgewählt sein.
-
Als geeignete Heteropolysaccharide sind beispielhaft Glucomannane und/oder Acemannane zu nennen.
-
Geeignete Anthracen- und/oder Anthrachinon-Derivate können ausgewählt sein aus der Gruppe umfassend Aloin A, Aloin B (Barbaloin A und B), Emodin, Aloe-Emodin sowie dessen glycosidische Derivate (sogenannte Glyco-Aloe-Emodin-Anthrone), Nataloin, Homonataloin, Isobarbaloin, Aloesin und die davon durch glycosidische Verknüpfungen abgeleitete Aloinoside A und B, Chrysophanol und Kombinationen davon.
-
Bezüglich weiterer geeigneter Inhaltsstoffe, welche aus Aloe Vera gewonnen werden können und erfindungsgemäß für die aus Aloe Vera gewonnene Komponente in Frage kommen können, wird auf den Artikel von E. Dagne et al. verwiesen (Dagne E., Bisrat D., Viljoen A., Van Wyk B-E. (2000) Chemistry of Aloe Species. Curr. Org. Chem. 4: 1055–1078), dessen Offenbarung bezüglich der darin genannten Inhaltstoffe durch ausdrückliche Bezugnahme zum Inhalt der vorliegenden Beschreibung gemacht wird.
-
In einer weiteren Ausführungsform ist die aus Aloe Vera gewonnene Komponente aus der Gruppe umfassend Aloe Vera-Gel, Aloe Vera-Extrakt, Aloe Vera-Essenz, Aloe Vera-Pulver und Kombinationen davon ausgewählt.
-
Die im vorherigen Absatz genannten Varianten für die aus Aloe Vera gewonnene Komponente enthalten wenigstens einen, bevorzugt jedoch eine Mischung der in den vorangegangenen Ausführungsformen beschriebenen Inhaltsstoffe der Aloe Vera.
-
Die aus Aloe Vera gewonnene Komponente liegt in einer besonders bevorzugten Ausführungsform als Gel, d.h. als sogenanntes Aloe Vera-Gel, vor. Ein geeignetes Gel ist beispielsweise unter der Bezeichnung Aloe Vera-Gel 5X kommerziell erhältlich.
-
Unter dem Begriff „Aloe Vera-Gel“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung ein aus dem Wasserspeichergewebe der Blätter von Aloe Vera gewonnenes Gel verstanden werden. Durch einen Gehalt an hauptsächlich aus D-Glukose und D-Mannose aufgebauten Polysacchariden weist das Gel eine schleimartige Konsistenz auf. Daneben kann das Gel weitere Inhaltsstoffe, wie beispielsweise in den vorangegangenen Ausführungsformen beschrieben, insbesondere Einfachzucker wie Glucose, Mannose, Galactose und Xylose sowie wasserlösliche Vitamine, Aminosäuren, Glycoproteine, Amylase, alkalische Phosphatase, Lipase, Salicylsäure und gegebenenfalls Aloenine enthalten.
-
Bei dem „Aloe Vera-Gel“ kann es sich insbesondere um das viskose oder hochviskose gelartige und flüssige Blattgel, bevorzugt um das Frischblattgel, handeln, welches beispielsweise durch Pressen und/oder Rühren erhältlich ist. Die zur Herstellung des Gels verwendeten Blätter von Aloe Vera können zudem handgeschält sein und beispielsweise von der Blatthülse, welche aloinhaltig ist, befreit sein. Das Gel kann weiterhin einen Wasseranteil von > 90 Gew.-%, insbesondere einen Wasseranteil von 92 Gew.-% bis 98 Gew.-%, aufweisen, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gels.
-
Zur Gewinnung des Aloe Vera-Gels kommen grundsätzlich verschiedene Verfahren in Betracht, zum Beispiel das Ganzblattverfahren, das Walzverfahren, das maschinelle Schälverfahren sowie das Filetieren der Blätter per Hand.
-
Bei den drei erstgenannten Verfahren handelt es sich um industrielle Verfahren, bei welchen das Rohprodukt verfahrensbedingt noch relativ große Anteile des Aloe Vera-Safts aufweisen kann. Zur Entfernung des im Aloe Vera-Saft enthaltenen, relaxierend wirkenden Aloins können Filtrationsschritte vorgesehen sein. Maschinelle Verfahren zur Herstellung von Aloe Vera-Gel sind beispielsweise aus den Druckschriften
US 4,488,482 und
US 4,555,987 bekannt.
-
Das händische Filetieren von Aloe Vera-Blättern stellt ein besonders schonendes Verfahren zur Gewinnung des Blattmarks bzw. eines aus dem Blattmark stammenden Aloe Vera-Gels dar.
-
Die Art der Herstellung einer aus Aloe Vera gewonnenen Komponente in Form eines Aloe Vera-Gels ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung unkritisch. Es kann sowohl auf maschinelle als auch händische Verfahren zurückgegriffen werden. Unter Umständen kann es jedoch gewünscht sein, eine aus Aloe Vera gewonnene Komponente in Form eines Aloe Vera-Gels zu verwenden, welches frei von relaxierend wirkenden Inhaltsstoffen wie Aloin A und/oder Aloin B ist. Unter „im Wesentlichen frei“ soll dabei eine Konzentration von weniger als 0.0001 Gew.-% von Aloin A und/oder Aloin B, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gels, verstanden werden.
-
Unter dem Begriff „Aloe Vera-Extrakt“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung ein Auszug von Aloe Vera, also das Resultat einer die Inhaltsstoffe der Blätter und/oder anderer Bestandteile der Pflanze konzentrierenden und insbesondere das Volumen verkleinernden Aufarbeitung, verstanden werden. Der Aloe Vera-Extrakt kann alternativ auch aus einem Aloe Vera-Gel gewonnen werden.
-
Als bevorzugte Extraktionsmittel sind Wasser, Alkohole, Terpene, Diethylether, pflanzliche Öle, sowie chlorierte Kohlenwasserstoffe oder n-Hexan zu nennen. Wasser und Alkohole sind besonders bevorzugt. Die für Aloe Vera charakteristischen Inhaltsstoffe liegen nach dem Extraktionsprozess in der Regel unverändert in dem Extraktionsmittel gelöst vor. Die Herstellung des Aloe Vera-Extrakts kann beispielsweise gemäß dem in der
EP 1 952 817 A1 offenbarten Extraktionsverfahren erfolgen.
-
Gegebenenfalls kann es bevorzugt sein, den Aloe Vera-Extrakt nach seiner Gewinnung weiter aufzukonzentrieren. Dies kann im einfachsten Fall durch langsames Verdampfen des Extraktionsmittels erfolgen. In diesem Zusammenhang wird dann auch von einem Aloe Vera-Konzentrat gesprochen.
-
Bei dem Aloe Vera-Pulver kann es sich beispielsweise um ein Trockenextrakt bzw. Trockenkonzentrat handeln, welches – wie oben bereits erwähnt – beispielsweise durch vollständige Entfernung, gegebenenfalls im Vakuum, eines Extraktionsmittels erhalten werden kann. Alternativ kann es sich bei dem Aloe Vera-Pulver um getrocknete, insbesondere gefriergetrocknete, Blatt- und/oder Pflanzenteile handeln, die zerkleinert in Pulverform vorliegen.
-
Die aus Aloe Vera gewonnenen Komponente weist in einer weiteren Ausführungsform einen Anteil von mindestens 0.1 Gew.-%, insbesondere von 0.1 Gew.-% bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0.5 Gew.-% bis 3 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 Gew.-% bis 2 Gew.-%, auf, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
-
Das in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorgesehene Wasser kann einen Anteil von mindestens 65 Gew.-%, insbesondere von 65 Gew.-% bis 90 Gew.-%, bevorzugt 80 Gew.-% bis 90 Gew.-%, besonders bevorzugt 80 Gew.-% bis 85 Gew.-%, aufweisen, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
-
Die Zusammensetzung weist in einer weiteren Ausführungsform eine zusätzliche Komponente auf, welche ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Chelatbildner, Konservierungsmittel, Detergenzbildner, Wirkstoffe und Kombinationen davon.
-
Als Chelatbildner kommen insbesondere Verbindungen in Frage, die in der Lage sind, vor allem mehrwertige, insbesondere zwei- und/oder dreiwertige, Metallionen zu komplexieren, um einen störenden Einfluss dieser Metallionen auf die Viskosität der Zusammensetzung zu vermeiden.
-
Geeignete Chelatbildner können zum Beispiel ausgewählt sein aus der Gruppe umfassend Ethylendiamintetraacetat (EDTA), 1,3-Diaminopropan-N,N,N‘,N‘-tetraacetat (DTPA), Diethyldithiocarbamat (DEDTC), 2,3-Dimercapto-1-propansulfonsäure (DMPS), Ethylendiamin-N,N‘-di-β-propionat, 1,2-Dimethyl-3-hydroxy-4-pyridinon (DMHP), 1,2-Diethyl-3-hydroxy-4-pyridinon (DEHP), Ethylmaltol (EM), 4-(6-Methoxy-8-quinaldinylaminosulfonyl)benzoat, N-(6-Methoxy-8-quinolyl)-p-toluolsulfonamid (TSQ), Carnosin, Deferasirox, trans-1,2-Cyclohexan-diamin-N,N,N‘,N‘-tetraacetat (CyDTA), Dihydroxyethylglycin (DHEG), 1,3-Diamino-2-hydroxypropan-N,N,N‘,N‘-tetraacetat (DTPA-OH), Ethylendiamin-N,N‘-diacetat (EDDA), Ethylendiamin-N,N‘-dipropionat (EDDP), Ethylendiamin-N,N‘-bis(methylphosphonat) (EDDPO), N-Hydroxy-ethylendiamin-N,N‘,N‘-triacetat (EDTA-OH), Ethylendiamintetra-(methylen)phosphonat (EDTPO), N,N‘-bis(2-Hydroxybenzyl)ethylendiamin-N,N‘-diacetat (HBED), Hexamethylen-1,6-diamintetraacetat (HDTA), Hydroxyethyliminodiacetat (HIDA), Iminodiacetat (IDA), Methyl-EDTA, Nitrilotriacetat (NTA), Nitrilotripropionat (NTP), Nitrilotri(methylen)-phosphonat (NTPO)-7,19,30-trioxa-1,4,10,13,16,22,27,33-octaazabicyclo[11,11,11]pentatriacontan (O-Bistren), Triethylentetraaminhexaacetat (TTHA), Ethylenglycol-bis(2-aminoethylether)-N,N,N‘,N‘-tetraacetat (EGTA), Dimercaptosuccinat (DMSA), Deferoxamin, Dimercaprol, Citrat, Penicilamin, Succimer, Etidronate, Ethylendiamin-di(o-hydroxyphenylacetat) (EDDHA), trans-1,2-Cyclohexandiamintetraacetat (CDTA), N-(2-Hydroxyethyl)ethylendinitrilotriacetat (HEDTA), N-(2-hydroxyehtyl)-iminodiacetat (HEIDA), Calprotectin, Lactoferrin, Ovotransferrin, Conalbumin und Kombinationen davon.
-
Der Chelatbildner kann einen Anteil kleiner 1 Gew.-%, insbesondere von 0.01 Gew.-% bis 0.99 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, aufweisen.
-
Geeignete Konservierungsmittel können ausgewählt sein aus der Gruppe umfassend Methylparaben, Ethylparaben, Propylparaben, Isopropylparaben, Butylparaben, Benzylparaben, Natriummethylparaben, Na-triumpropylparaben, Imidazolidinylharnstoff, Diazolidinylharnstoff, Phenoxyethanol, Natriumsulfit, DMDM Hydantoin, Methylchlorisothiazolinon, Methylisothiazolinon, Quaternium-15, Benzoesäure, Natriumbenzoat, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, Triclosan, Dehydroessigsäure, Dehydroacetat, Benzylalkohol, Natriumborat, Isobutylparaben, Iodopropynylbutylcarbamat, 2-Bromo-2-nitropropan-1,3-diol, Paraformaldehyd, Formalin, Salicylsäure, Formaldehyd, Methyldibromoglutaronitril, Benzalkoniumchlorid, Borsäure, Chlorhexidindiglukonat, Natriumbisulfit, Chloroxylenol, Hexamidinisethionat, Benzethoniumchlorid, Chloroacetamid, Methenamin, Phenethylalkohol, 5-Bromo-5-nitro-1,3-dioxan, o-Phenylphenol, Natrium-o-phenylphenol, Natriumhydroxymethylglycinat, Grapefruchtsamenextrakt, Triclocarban, Glutaraldehyd, Polymethoxybicyclooxazolidin, Chlorhexidindihydrochlorid, Chlorphenesin, Escin, Dichlorbenzylalkohol, Phenylquecksilberacetat, Chlorhexidinacetat, Dimethoxan, Domiphenbromid, Captan, Dichlorphen, Hinokitiol, p-Chloro-m-cresol, Phenoxyisopropanol, Thimerosal, Chlorbutanol, Polyaminopropylbiguanid und Kombinationen davon.
-
Das Konservierungsmittel kann einen Anteil kleiner 1 Gew.-%, insbesondere von 0.01 Gew.-% bis 0.99 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, aufweisen.
-
Bei dem Detergenzbildner handelt es sich bevorzugt um einen solchen, der imstande ist, mit der mucoadhäsiven Komponente unter Seifenbildung zu reagieren. Durch die Anwesenheit eines derartigen Detergenzbildners lässt sich mit besonderem Vorteil die Homogenität der Zusammensetzung verbessern.
-
Geeignete Detergenzbildner können ausgewählt sein aus der Gruppe umfassend Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallcarbonate, Erdalkalimetallhydroxide, Erdalkalimetallcarbonate, Triethanolamin, Triisopropa-nolamin und Kombinationen davon.
-
Der Detergenzbildner kann einen Anteil von 0.1 mol.-% bis 5 mol.-%, insbesondere 0.5 mol-% bis 3 mol-%, bevorzugt 1 mol-% bis 2 mol-%, bezogen auf die molare Menge der mucoadhäsiven Komponente, aufweisen.
-
Geeignete Wirkstoffe können ausgewählt sein aus der Gruppe umfassend biologische Wirkstoffe, medizinische bzw. pharmazeutische Wirkstoffe und Kombinationen davon. Beispielsweise können geeignete Wirkstoffe aus der Gruppe umfassend antimikrobielle, insbesondere antibiotische, Wirkstoffe, Zytostatika, wundheilungsfördernde Wirkstoffe (Agentien), entzündungshemmende Wirkstoffe, schmerzlindernde Wirkstoffe, Desinfektionsmittel und Kombinationen davon ausgewählt sein.
-
In einer vorteilhaften Ausführungsform liegen die zwingend vorgesehenen Komponenten der Zusammensetzung, nämlich die feuchtigkeitsspendende Komponente, die mucoadhäsive Komponente, die aus Aloe Vera gewonnene Komponente und das Wasser, und gegebenenfalls weitere optional vorgesehene Komponenten, wie insbesondere in den vorangegangenen Ausführungsformen beschrieben, nicht räumlich getrennt voneinander vor. Aufwendige Mischschritte und eine gegebenenfalls verzögerte Gelierung können auf diese Weise vermieden werden.
-
In einer weiteren Ausführungsform kann die Zusammensetzung aus einer feuchtigkeitsspendenden Komponente, einer mucoadhäsiven Komponente, einer aus Aloe vera gewonnenen Komponente, Wasser und gegebenenfalls weiteren Komponenten wie beispielsweise einem Chelatbildner, einem Konservierungsmittel und/oder einem Detergenzbildner bestehen. Insoweit wird ausdrücklich auf die bisherige Beschreibung Bezug genommen.
-
Die Zusammensetzung weist bevorzugt bei Normaldruck in einem Temperaturbereich von 20 bis 37°C eine komplexe Viskosität von 1 bis 10 Pas, insbesondere 3 bis 8 Pas, bevorzugt 6 bis 6,5 Pas, auf. Unter dem Begriff „komplexe Viskosität“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung der Summenparameter aus Elastizitätsmodul (bzw. Speichermodul) und Verlustmodul verstanden werden. Das Elastizitätsmodul bzw. Speichermodul spiegelt die gespeicherte mechanische Energie wider. Das Verlustmodul spiegelt den dissipativ, d.h. unwiederbringlich, freigesetzten, viskosen Anteil der in die Zusammensetzung eingebrachten Energie wider. Die komplexe Viskosität wird in der Regel mittels der sogenannten Oszillationsmessung ermittelt. Diese lässt sich beispielsweise mit Hilfe eines Rheometers bestimmen, welches eine Kegel-Platte-Anordnung aufweist, wobei die Zusammensetzung sich in der Regel zwischen dem Kegel und der Platte befindet. Die Messung wird unter oszillierender Beanspruchung (Schwingungsmessung) durchgeführt, wobei das zu untersuchende Material meist einer sinusförmigen Deformation mit kleiner Amplitude ausgesetzt wird. Die komplexe Viskosität ist in der Regel proportional zu der phasenverzögerten, oszillierenden Rückstellkraft der Zusammensetzung, insbesondere des Hydrogels. Die kleine Amplitude garantiert dabei die Messung im linearen viskoelastischen Bereich. Die Oszillationsmessung zur Ermittlung der komplexen Viskosität eines Materials ist dem Fachmann an sich bekannt, so dass an dieser Stelle auf weiterführende Erläuterungen verzichtet wird.
-
In einer weiteren Ausführungsform ist die Zusammensetzung transparent bzw. durchsichtig. Eine Transparenz der Zusammensetzung ist für den Chirurgen von besonderem Vorteil, da er trotz Abdeckung des zu behandelnden Wundareals die darunter liegenden Gewebestrukturen erkennen kann, was insbesondere hinsichtlich einer frühzeitigen Erkennung von Nachblutungen und/oder einer etwaigen Dislokation der Zusammensetzug von Vorteil ist.
-
Gegebenfalls kann die Zusammensetzung schwach gelblich gefärbt vorliegen.
-
Die Zusammensetzung liegt vorzugsweise sterilisiert, insbesondere γ-sterilisiert, vor.
-
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung liegt in einer weiteren Ausführungsform unvernetzt vor, d.h. sie ist vorzugsweise frei von physikalischen und/oder chemischen, insbesondere kovalenten, Quervernetzungen.
-
Ferner kann die Zusammensetzung eine Resorptionszeit in vivo von maximal 6 Monaten, insbesondere 4 bis 6 Monaten, besitzen.
-
Bevorzugt verbleibt die Zusammensetzung nach ihrer Applikation zumindest 48 Stunden ortsfest auf einem Operations- oder Wundsitus.
-
Eine derartige Ortsfestigkeit, insbesondere in Verbindung mit der im vorangegangenen Abschnitt beschriebenen Resorptionszeit, gewährleistet einen besonders effektiven Schutz vor post-chirurgischen Adhäsionen.
-
Die Zusammensetzung kann insbesondere zur Verhinderung und/oder Prophylaxe von post-chirurgischen bzw. post-operativen Gewebeadhäsionen bzw. Gewebeverklebungen im Bauchraum, im Beckenraum, insbesondere im Bereich der inneren weiblichen Geschlechtsorgane, am Herzbeutel und/oder bei beschädigten Nerven vorgesehen sein.
-
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung um das unter der Bezeichnung Askina®-Gel kommerziell erhältliche Hydrogel. Dieses Gel wird bislang für die topologische Wundbehandlung eingesetzt. Dagegen ist seine Verwendbarkeit zur Verhinderung oder Prophylaxe von post-chirurgischen bzw. post-operativen Gewebeadhäsionen bzw. Gewebeverwachsungen bislang noch nicht beschrieben worden.
-
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Kit, welches neben der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mindestens eine weitere Komponente umfasst, welche ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend einen medizinischen Kleber, ein Desinfektionsmittel, ein Antibiotikum, ein Zytostatikum, ein wundheilungsförderndes Agens, ein Implantat zur Geweberegeneration, ein Hämostyptikum, ein textiles Implantat, insbesondere ein ein-, zwei- oder drei-dimensionales textiles Implantat wie beispielsweise ein Nahtmaterial, ein Herniennetz oder ein Plug, eine Applikationshilfe, einen offenen Applikator, einen laparoskopischen Applikator und Kombinationen davon. Bezüglich weiterer Merkmale und Vorteile des Kits, insbesondere hinsichtlich der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, wird zur Vermeidung von unnötigen Wiederholungen vollständig auf die bisherige Beschreibung Bezug genommen.
-
Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer feuchtigkeitsspendenden Komponente, einer mucoadhäsiven Komponente, einer aus Aloe Vera gewonnene Komponente und von Wasser zur Herstellung einer Zusammensetzung, vorzugsweise in Form eines Hydrogels, zur Anwendung bei der Verhinderung und/oder Prophylaxe von post-chirurgischen bzw. post-operativen Gewebeadhäsionen bzw. Gewebeverklebungen. Bezüglich weiterer Merkmale und Vorteile der Zusammensetzung wird zur Vermeidung von unnötigen Wiederholungen ebenso vollständig auf die bisherige Beschreibung Bezug genommen.
-
Abschließend sollen die Vorteile der durch die Erfindung bereitgestellten Zusammensetzung noch einmal wie folgt zusammengefasst werden:
- – Die Zusammensetzung zeichnet sich in besonders vorteilhafter Weise durch eine ausgesprochene Biokompatibilität aus.
- – Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass die Zusammensetzung nach ihrem Austrag auf einen Operations- oder Wundsitus eine ausreichend lange Ortsfestigkeit zeigt, so dass unerwünschte Dislokationen und in der Folge Gewebeadhäsionen nicht auftreten können.
Die im Hinblick auf die Vermeidung von Gewebeadhäsionen günstige Ortsfestigkeit der Zusammensetzung wird insbesondere durch die Anwesenheit der mucoadhäsiven Komponente innerhalb der Zusammensetzung erreicht.
- – Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass sich die Zusammensetzung durch eine ausreichend lange, adhäsionsverhindernd wirkende Resorptionszeit in vivo auszeichnet.
- – Weiterhin zeichnet sich die Zusammensetzung mit besonderem Vorteil durch eine gewisse Thermostabilität aus. So kann die Zusammensetzung innerhalb eines vergleichsweise breiten Temperaturbereiches, insbesondere innerhalb eines Temperaturbereiches von –20 °C bis 60 °C, thermisch stabil sein, insbesondere eine konstante oder im Wesentlichen konstante komplexe Viskosität besitzen. Dies wiederum verbessert die Handhabung der Zusammensetzung, zum Beispiel unter Lagerungs-, Transport- und/oder Austragsgesichtspunkten, und erhöht somit die Anwendungssicherheit wegen ausbleibender Dislokation der Zusammensetzung. Mit besonderem Vorteil besitzt die Zusammensetzung eine konstante oder im Wesentlichen konstante komplexe Viskosität in einem Temperaturbereich von 20 bis 37 °C.
Eine konstante oder im Wesentlichen konstante Viskosität hat zudem den Vorteil, dass sie (neben der mucoadhäsiven Komponente) die Ortsfestigkeit der Zusammensetzung auf einem Operations- oder Wundsitus verbessert.
- – Ein weiterer Vorteil betrifft die γ-Sterilisierbarkeit der Zusammensetzung, ohne dass es zu einer Verdickung oder Aushärtung der Zusammensetzung infolge von Quervernetzungen kommt. Dies wiederum ermöglicht eine sehr kostengünstige Herstellung einer sterilen Zusammensetzung.
-
Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen in Form von Beispielen sowie in Kombination mit den Merkmalen der abhängigen Ansprüche. In diesen Ausführungsformen können einzelne Merkmale der Erfindung allein oder in Kombination mit anderen Merkmalen verwirklicht sein. Die beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen sind lediglich als beschreibende, keineswegs als limitierende Offenbarung zu verstehen.
-
Beispielteil
-
Beispiel 1: Bestimmung der komplexen Viskosität
-
Mittels eines Bohlin-Rheometers des Typs Gemini 150 mit einem Kegel-Platte-System wurde die komplexe Viskosität des unter der Bezeichnung Askina®Gel (Fa. Aesculap AG) kommerziell erhältlichen Hydrogels bestimmt.
-
Es erfolgte eine Einfachbestimmung bei konstanter Frequenz von drei bei unterschiedlichen Temperaturen gelagerten Proben des Hyxdrogels.
-
Die Platte hatte einen Durchmesser von 40 mm, und der Spaltwinkel betrug 4°. Der Spaltabstand betrug 150 µm.
-
Folgende Proben wurden verwendet:
Probe 1: Askina®Gel, eine Woche bei Raumtemperatur (Normaldruck)
Probe 2: Askina®Gel, eine Woche bei –20°C (Normaldruck)
Probe 3: Askina®Gel, eine Woche bei +37°C (Normaldruck)
-
Die Lagerung der Proben erfolgte jeweils in Tuben mit versiegelter Verschlusskappe (Inhalt 15 g).
-
Folgende Parameter wurden der Viskositätsbestimmung zugrunde gelegt:
Temperatur: isotherm 22°C (Proben 1 und 2) bzw. 37°C (Probe 3)
Temperaturausgleichszeit: 900 s
Frequenz: 10 Hz
Deformation: 0,003 s
Stationäre Scherrate: 0 1/s
Integrationszeit: 4 s
Integrationsperioden: 40
Punkte: 2048
Anzahl der Messwerte: 30
Verzögerungszeit: 2 s
Zeit pro Punkt: 10 s
Kontinuierliche Oszillation: an
Gesamtmesszeit: 300 s
-
Es wurden die in untenstehender Tabelle 1 aufgeführten Werte für die komplexe Viskosität der Hydrogele erhalten:
Hydrogel | Komplexe Viskosität [Pas] (Standardabweichung SD) |
Probe 1 | 6.30 (SD = 0.20) |
Probe 2 | 6.32 (SD = 0.16) |
Probe 3 | 6.45 (SD = 0.17) |
Tabelle 1: Bestimmung der komplexen Viskosität
-
Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die Viskositäten der Hydrogele unabhängig von den Lagerbedingungen im Wesentlichen konstant waren.
-
Beispiel 2: Adhäsionsprophylaxe – Bauchwanddefektmodell, Funktionalität und Biokompatibilität bei intraabdominaler Anwendung am Kaninchen
-
Im Rahmen einer Tierstudie wurde die Funktionalität von Askina®Gel bezüglich der Verhinderung des Auftretens intraabdominaler Adhäsionen sowie dessen lokale Verträglichkeit untersucht.
-
Die Studie wurde an 17 Kaninchen (SPF-Albino-Kaninchen der Rasse Crl:CHBB(HM) Russenkaninchen; Charles River Deutschland GmbH) durchgeführt, wobei alle Tiere das spezifizierte Studienende von 21 Tagen post operationern erreichten.
-
Während 5 Tiere mit Askina®Gel behandelt wurden, bildeten 12 Tiere eine Kontrollgruppe, welche der gleichen Prozedur, allerdings ohne Askina®Gel-Behandlung unterworden wurden.
-
Bei den oben genannten fünf Tieren erfolgte nach Präparation eines Bauchwanddefektes sowie einer stumpfen Traumatisierung (Burns JW, Skinner K, Colt MJ, Burges L, Rose R, Diamond MP, A hyaluronate based gel for the prevention of postsurgical adhesions: evaluation in two animals species. Fertility and Sterility: 1996; 66: 814–821) (mittels einer sterilen Gaze-Kompresse) des anliegenden Zäkums eine Behandlung des traumatisierten Bauchwandareals (Defektareal: ca. 2.5 × 2.5 cm) mit Askina®Gel (Gelareal: ca. 3.0 × 3.0 cm).
-
Das Bauchwanddefektareal, die Leber, die Nieren sowie die Milz wurden nach 21 Tagen post operationem für eine histologische Untersuchung entnommen.
-
Die hierbei erhaltenen Befundergebnisse sind in untenstehender Tabelle wiedergegeben.
Tier | Adhäsionen im Bereich des Defekts | Adhäsionen im angrenzenden Randbereich des Defekts | Weitere intraabdominale Adhäsionen |
1 | 100% frei | ja (ventrales Randgebiet) | Zäkum mit Muskelnaht und Bauchwand |
2 | 100% frei | ja (ventrales Randgebiet) | Zäkum mit Muskelnaht und Bauchwand, Zäkum mit Omentum majus |
3 | 100% frei | nein | Zäkum mit Muskelnaht, Zäkum mit Omentum majus sowie Kolon |
4 | 85% frei | ja (ventrales und kranioventrales Randgebiet) | Zäkum mit Muskelnaht und Bauchwand, Zäkum mit Omentum majus |
5 | 100% frei | nein | Zäkum mit Omentum majus |
Tabelle 2: Auftreten von Adhäsionen bei Verwendung von Askina
®Gel
-
Bei vier von fünf Tieren war der Bauchwanddefekt gänzlich frei von Adhäsionen. Bei einem Tier war das Bauchwanddefektareal immerhin zu 85% frei von Adhäsionen. Bei allen Tieren befand sich der Prüfgegen-stand in Phagozytose bzw. Resorption. Der Heilungsverlauf des Bauchwanddefektes war nach 21 Tagen als gut zu bezeichnen und aufgrund der lokal- bis mittelgradigen Gewebsreaktion an Omentum, Bauchwanddefekt sowie Zäkum bestand eine gute Bioverträglichkeit. Die in allen Tieren beobachtete follikuläre Hyperplasie der Milz stellte eine physiologische immunologische Reaktion auf die vorgenommenen Läsionen bzw. den eingebrachten Prüfgegenstand dar und wurden nicht als kritisch angesehen.
-
Die erhaltenen Ergebnisse bestätigen somit eindrucksvoll das Adhäsionsprophylaxepotential von Askina®Gel. Dies wird zusätzlich durch die Beobachtung gestützt, dass Adhäsionen zwischen dem Zäkum und der Muskelnaht sowie angrenzender Bauchwand vorlagen, was dadurch zu erklären ist, dass das Askina®Gel einzig auf das Bauchwanddefektareal (3.0 × 3.0 cm) aufgetragen wurde.
-
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
-
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
-
Zitierte Patentliteratur
-
- DE 102009029717 A1 [0010]
- WO 1997/022371 A1 [0011]
- US 8067028 B2 [0011]
- EP 1292316 B1 [0011]
- US 6696499 B1 [0011]
- WO 2005/089472 A2 [0011]
- US 8071663 B2 [0011]
- GB 2488915 A [0012]
- CA 1295242 [0013]
- EP 1328300 B1 [0014]
- US 4488482 [0047]
- US 4555987 [0047]
- EP 1952817 A1 [0051]
-
Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- Treutner K-H, Schumpelick V (2000) Adhäsionsprophylaxe: Wünsche und Wirklichkeit. Chirurg 2000; 71: 510–517 [0003]
- Menzies D, Parker M, Hoare R, Knight A (2001) Small bowel obstruction due to postoperative adhesions: treatment patterns and associated costs in 110 hospital admissions. Ann. R. Coll. Surg. Engl. 83: 40–46 [0004]
- Gomel V (2005) Reproductive surgery. Minerva Ginecol 57(1): 21–28 [0004]
- Lodge AJ et al. (2008) A Novel Bioresorbable Film Reduces Postoperative Adhesions After Infant Cardiac Surgery. Ann. Thorac. Surg. 86: 614–621 [0004]
- Brüggmann et al. (Brüggmann D, Tchartchian G, Wallwiener M, Münstedt K, Tinneberg H-R, Hackethal A: (2010) Intraabdominal adhesions. Dtsch Ärztebl Int. 107(44): 769–775 [0005]
- Trew G (2006) Adhesion reduction options. Future Directions In Surgery: 31–34 [0009]
- Dagne E., Bisrat D., Viljoen A., Van Wyk B-E. (2000) Chemistry of Aloe Species. Curr. Org. Chem. 4: 1055–1078 [0040]
- Burns JW, Skinner K, Colt MJ, Burges L, Rose R, Diamond MP, A hyaluronate based gel for the prevention of postsurgical adhesions: evaluation in two animals species. Fertility and Sterility: 1996; 66: 814–821 [0093]