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Hintergrund
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Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen oxidierte Polysaccharide,
insbesondere Derivate von Cellulose, und Verfahren zu ihrer Erzeugung
und Verwendung.
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Stand der Technik
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Sogar
während
routinemäßiger Operationen
stehen Chirurgen zahlreichen Problemen gegenüber, wobei eines der frustrierendsten
die Bildung von Anhaftungen nach einer chirurgischen Prozedur ist.
Eine Anhaftung ist eine Verbindung, die zwischen zwei inneren Körperflächen auftritt,
die normalerweise nicht verbunden sind. Anhaftungen können aus
einer Anzahl von Gründen
auftreten, die mit der Operation nichts zu tun haben. Da jedoch
das Bilden von Anhaftungen als Analog zum Bilden von Narben betrachtet
werden kann, ist es nicht überraschend,
daß nach
einer Operation Anhaftungen auftreten. Es ist geschätzt worden,
daß das
Bilden von Anhaftungen bei ungefähr
90% aller chirurgischen Prozeduren geschieht und daß ungefähr 10% davon
postoperative Probleme hervorrufen (Ellis H., The causes and prevention
of intestinal adhesions (Die Ursachen und Vorbeugung von Anhaftungen
im Darm), Br J Surg 69: 241–243;
1982; Weibel MA, Majno G. Peritoneal adhesions and thier relation
to abdominal surgery (Anhaftungen am Bauchfell und ihre Beziehung
zu Operationen im Bauchraum), Am. J. Surg. 126: 345–353, 1973).
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Abhängig von
dem anatomischen Ort des Bildens von Anhaftungen können unterschiedliche
Probleme auftreten. Zum Beispiel können Anhaftungen, die den Eileiter
umfassen, Unfruchtbarkeit hervorrufen. Anhaftungen, die den Darm
umfassen, können
einen Darmverschluß hervorrufen.
Im Brustraum kann, im Anschluß an
eine Herzoperation, das Bilden von Anhaftungen eine Redo-Sternotomie
ernsthaft komplizieren.
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Der
typische Ansatz, das Bilden von Anhaftungen zu verringern, ist es,
Schäden
in den Gebieten zu beschränken,
in denen sich die Anhaftungen bilden. Sogar die erfahrensten Chirurgen
jedoch rufen während vieler
Prozeduren ausreichend Schäden
hervor, um irgendeinen Grad chirurgischer Anhaftungen hervorzurufen.
Dies gilt insbesondere während
invasiverer Prozeduren, so wie der Operation am offenen Herzen.
Auch ist es bei manchen Patienten wahrscheinlicher, daß sich Anhaftungen
bilden. Gegenwärtig
gibt es keine zugelassenen Arzneien oder Geräte, die in effektiver Weise
das Bilden von Anhaftungen nach einer Herzoperation verringern.
Jedoch ist ein Tuch aus oxidierter, regenerierter Cellulose (INTERCEED®,
erhältlich
bei Johnson & Johnson
Medical, Inc.) von der United States Food and Drug Administration
zugelassen worden, um chirurgische Anhaftungen bei bestimmten Prozeduren
am Becken zu verringern, und es hat sich gezeigt, daß es eine allgemeine,
Anhaftungen beschränkende
Wirkung bei anderen chirurgischen Prozeduren hat.
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Auch
ist es vorgeschlagen worden, daß bestimmte
wasserlösliche
Gele, die aus Hyaluronsäure
oder Carboxymethylcellulose hergestellt sind, hilfreich beim Beschränken der
Bildung von chirurgischen Anhaftungen sein können. Jedoch haben beide Substanzen
gewisse Nachteile. Hyaluronsäure
ist etwas schwierig herzustellen. Es wird entweder aus Hahnenkämmen gereinigt
oder es wird durch Fermentieren erzeugt. Carboxymethylcellulose
(CMC – Carboxymethylcellulose)
ist sehr billig herzustellen, baut sich jedoch nicht in dem Körper ab.
Wie bei anderen Cellulosederivaten, so wie Methylcellulose und Hydroxyethylcellulose,
ist sein metabolisches Schicksal unsicher und es kann von Zellen
des retikuloendothelialen Systems eingekapselt werden (Hueper WC.
Macromulecular substances as pathogenic agents (Makromolekulare
Substanzen als pathogene Mittel). Arch. Pathol. 33: 267–290, 1942;
Hueper WC. Experimental studies in cardiovascular pathology (Experimentelle
Studien in der Herzgefäßpathologie).
XI. Thesaurosis and atheromatosis produced in dogs by the repeated
intravenous injections of solutions of sodium cellulose glycollate
(Übermäßige Speicherung
und Atheromatose, hervorgerufen in Hunden durch wiederholte intravenöse Injektionen
von Lösungen
von Natriumcellusloseglycollat). Am. J. Pathol. 21; 1021–1029, 1945;
Hueper WC. Experimental studies in cardiovascular pathology (Experimentelle
Studien in der Herzgefäßpathologie).
XII. Atheromatosis in dogs following repeated intravenous injections
of solutions of hydroxyethylcellulose (Atheromatose bei Hunden anschließend an
wiederholte intravenöse
Injektionen von Hydroxyethylcelluloselösungen). Arch. Pathol. 41:
130–138,
1946).
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Carboxymethylcellulose
(CMC) ist ein Mitglied einer Klasse von Cellulosederivaten, die
wasserlösliche Gele
bilden. Cellulose selbst kann bioabsorbierbar gemacht werden, indem
es Oxidanten ausgesetzt wird. Dies wurde zuerst im Jahr 1936 von
W. Kenyon der Eastman Kodak Research Laboratories entdeckt, der grundlegende
Forschung über
die Oxidation der Cellulose durchgeführt hat. Kenyon fand, daß ein neuer
Typ eines Produktes durch die Verwendung von Stickstoffdioxid als
ein Oxidiermittel hergestellt werden könnte. Das Material war in alkalischen
Medien löslich,
und im Gegensatz zu den üblichen
krümeligen
Materialien, die sich aus anderen Verfahren der Oxidation von Cellulose
ergaben, behielt dieses Material seine ursprüngliche Form und viel seiner
ursprünglichen
Zugfestigkeit bei. Es wurde gezeigt, daß das Produkt ein Copolymer
aus Anhydroglucose und Anhydroglucuronsäure war. Diese oxidierte Cellulosematerial
wurde von Parke Davis und Johnson & Johnson in ein bioabsorbierbares
blutstillendes Textil entwickelt. Eine gute Diskussion des Prozesses
kann in dem folgende Artikel und in Patenten gefunden werden, die
alle hierin durch Bezugnahme aufgenommen sind: "Oxidation of Cellulose (Oxidation von
Cellulose)" von
Richard Kenyon, Industrial and Engineering Chemistry, Band 41(1)
2–8, 1949;
US-Patente 2,322,990 , erteilt
1941,
2,298,387 , erteilt
1943;
3,364,200 , erteilt
1968, das
US-Patent 3,364,200 an
Ashton u. a., erteilt am 16. Januar 1968, und das
US-Patent Nr. 5,180,398 an Boardman
u. a., erteilt am 19. Januar 1993 und seine ausländischen Äquivalente, die
EP 0,492,990 und die
japanische Anmeldung Nr. 361083/91 .
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Die
oxidierende Wirkung zahlreicher Oxidanten auf Cellulose ist unter
stark sich ändernden
Bedingungen von Temperatur, pH-Wert, Reaktionszeit und Konzentration
untersucht worden. Das Hauptproblem beim Untersuchen oxidierter
Cellulosen ist die Schwierigkeit, Materialien zu erzeugen, die in
chemischen und physikalischen Eigenschaften homogen sind. Mehrere
der benutzten Oxidanten sind offensichtlich nicht selektiv auf die
bestimmten Hydroxylgruppen der Anhydroglucoseeinheit in den Cellulosemolekülen, die
angegriffen werden. Viele Oxidationsverfahren sind topochemisch.
Wenn die Oxidation mild ist, besteht das Produkt üblicherweise
aus einem oxidierten Teil und einem unveränderten Rest oder unreagierter
oder nur leicht modifizierter Cellulose. Eine drastischere Oxidation
erzeugt einen größeren Anteil
an oxidiertem Material, begleitet von einem verstärkten Abbau.
Der pyhsikalische Abbau, der die Oxidation begleitet, bricht die
Cellulosefasern auf, und üblicherweise
ist das Material krümelig
und zerfällt
leicht zu Pulver.
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Obwohl
die früheste
Arbeit über
das Herstellen oxidierter Cellulose mit Stickstoffdioxid zurück bis in die
späten
30er und 40er Jahre geht, erweiterten wir in jüngster Zeit die Chemie, so
daß möglich ist,
andere bioabsorbierbare Polymere aus Cellulosederivaten und anderen
Kohlenwasserstoffen herzustellen. Wir haben in letzter Zeit entdeckt,
daß Cellulosederivate,
so wie Carboxymethylcellulose, wasserlösliches Cellulosemonoacetat
und Methylcellulose unter anderem auch mit Stickstoffdioxid zu bioabsorbierbaren
Materialien oxidiert werden können.
Ein tschechisches Patent 118,765 mit dem Datum 15. Juni 1066 an
Jozef Tamchyna und Frantisek Skoda offenbart das Oxidieren von Stärke mit
Stickstofftetroxid, die Bioabsorbierbarkeit der oxidierten Stärke wird
jedoch nicht erwähnt.
Wir haben auch gefunden, daß Kohlenwasserstoffe
mit der Formel (C6H10O5)n so wie Guar,
Konjac, Stärke
und Dextrin, ebenfalls mit Stickstoffdioxid zu bioabsorbierbaren
Polymeren oxidiert werden können.
Wir haben auch Dextran, Pustulan und Cyclodextrin in bioabsorbierbare
Polymere oxidiert. Alginate wurden ebenfalls oxidiert.
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Methylcellulose
und Carboxymethylcellulose (CMC) sind zwei der am verbreitetsten
eingesetzten wasserlöslichen
Derivate von Cellulose und haben Anwendungen in der Nahrungsmittel-,
Kosmetik- und Pharmazeutikindustrie. Sie werden durch die Reaktion
von alkalischer Cellulose mit Methylchlorid bzw. Chloressigsäure hergestellt.
Die Reaktionsbedingungen sind üblicherweise
so gewählt,
daß nur
eine Teilsubstitution der drei Hydroxylgruppen auf jedem Cellulosemonomer
stattfindet. Somit sind Cellulosederivate, so wie Methylcellulose
und Carboxymethylcellulose, teilweise substituierte Derivate der
Cellulose. Sie lösen
sich in Wasser, um dicke, wäßrige Lösungen zu
bilden, deren Viskosität
von der Konzentration des Polymers und seinem Molekulargewicht abhängt. Methylcellulose
ist von mehreren Firmen in den Handel gebracht worden, von denen
eine die Dow Chemical Company ist, die das Produkt unter dem Namen
METHOCEL® A
als Markenprodukte verkauft. Carboxymethylcellulose wird unter anderen
von Aqualon unter dem generischen Namen Natriumcarboxymethylcellulose
verkauft.
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Weder
Methylcellulose noch Carboxymethylcellulose oder Celluloseacetat
sind bioabsorbierbare Polymere. Wenn ein Film, ein Pulver, ein Schwamm,
eine Lösung
oder irgendein Teil, das aus diesen Polymeren hergestellt wird,
in den Körperhohlraum
gebracht wird, würde
es sich als ein wasserlösliches
Polymer mit hohem Molekulargewicht lösen. Obwohl etwas Ausscheiden
möglich
ist, würde
einiges Polymer gegebenenfalls seinen Weg in die Wände von
Blutgefäßen, in
Nieren-Glomeruli und in die Zellen des retikuloendothelialen Systems
finden, was möglicherweise
Schäden
daran auslöst
(Wieseman, D. M. Polymers for the Prevention of Surgical Adhesions.
(Polymere für
das Vorbeugen chirurgischer Anhaftungen). in: Polymer Site Specific Pharmacotherapy.
Domb, A. (Hrsg). John Wiley, Chichester, 1994, Seiten 385 ff.).
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Damit
ein Polymer bioabsorbierbar ist, muß es in irgendeiner Weise in
Fragmente mit niedrigem Molekulargewicht aufgebrochen werden, die
entweder von der Leber verstoffwechselt oder durch die Nieren ausgeschieden
werden. Zum Beispiel werden medizinische Einheiten, die aus Collagen
und Gelatine hergestellt sind, wenn sie in den Körper gebracht werden, enzymatisch
in Peptide mit niedrigem Molekulargewicht und Aminosäurefragmente
aufgebrochen, die durch die Leber in neue Proteine verstoffwechselt
werden oder von den Nieren ausgeschieden werden. Polymere, so wie
Polyglycolid für
absorbierbare Fäden
und Polyanhydrid für
die kontrollierte Freigabe von Medikamenten sind gegen Feuchtigkeit
empfindlich und werden durch Körperfluide
in wasserlösliche
Fragmente mit niedrigem Molekulargewicht aufgebrochen, die entweder
im Urin den Körper
verlassen oder von der Leber verstoffwechselt werden. Oxidierte
Cellulose ist unterhalb eines pH-Wertes von 7 stabil, wenn der pH-Wert jedoch sich
dem des Körperfluides
annähert
und ihn übersteigt,
wird die Polymerkette in wasserlösliche
Oligosaccharide mit niedrigem Molekulargewicht und zuckerähnliche
Anteile aufgebrochen, die durch die Nieren geleitet und in den Urin
ausgelassen werden. Eine gute Diskussion der pH-Empfindlichkeit
oxidierter Cellulose wird durch Alexander Meller in "Holzforschung", Band 14, Seiten 78–89, 129–139 (1960)
vorgestellt.
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Die
EP 0 492 990 offenbart einen
Prozeß zum
Oxidieren von Cellulose, der das Reagieren der Cellulose mit einer
Lösung
von Stickstoffdioxid in einem Perfluorkohlenstofflösemittel
aufweist.
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Die
US 4,543,410 offenbart absorbierende,
kohärente,
flexible Strukturen in der Form faseriger Lagen und poröser Schwämme, welche
wasserunlösliche,
ringoxidierte cellulosische Basen aufweisen, die aus wasserunlöslichen
Celluloseethern, mit Cellulose gemischten Ethern, ringoxidierten
Formen dieser Cellulose, mit Celluloseether gemischten Ester und
Mischungen der Basen bestehen.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Wir
haben entdeckt, daß Cellulosederivate
mit Stickstoffdioxid zu bioabsorbierbaren Polymeren oxidiert werden
können.
Das Startmaterial und der Oxidationsprozeß sind relativ kostengünstig, wenn
mit natürlich
auftretenden bioabsorbierbaren tierischen Polymeren, so wie Hyaluronsäure und
Dextran, verglichen wird. Weiter sind sie neben vielen medizinischen
Einsatzmöglichkeiten
hilfreich beim Beschränken
chirurgischer Anhaftungen und auch für das Blutstillen, für die kontrollierte
Freigabe von Arzneimitteln und als Wundeneinschlagmaterialien.
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Bei
einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Prozeß zum Erzeugen
einer bioabsorbierbaren Einheit zur Verfügung gestellt, der die Schritte
des Lösens
eines Cellulosederivats, das aus der Gruppe bestehend aus Methylcellulose,
Carboxymethylcellulose oder Celluloseacetat in Wasser ausgewählt ist,
und des Oxidierens des Cellulosederivats aufweist.
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Die
vorliegende Erfindung stellt auch eine bioabsorbierbare Einheit
zur Verfügung,
die aus dem Prozeß nach
Anspruch 1 erhältlich
ist, welche ein oxidiertes Produkt eines wasserlöslichen Cellulosederivats aufweist,
wobei das Cellulosedrivat Methylcellulose, Carboxymethylcellulose
oder Celluloseacetat ist.
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Bevorzugt
ist die Einheit steril, und Gammastrahlung wird als das bevorzugte
Sterilisierverfahren eingesetzt. Die Einheit kann in der Form eines
Films, eines Gels, eines Pulvers, einer faserigen Matte oder eines Schwamms
oder anders zur Verfügung
gestellt werden.
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In
dem Fall oxidierter Methylcellulose ist sie sowohl bioabsorbierbar
als auch wasserlöslich
und kann mit einer ausreichenden Menge Wasser oder physiologisch
akzeptablem Puffer gemischt werden, um ein Gel zu bilden. Das Gel
kann in ein bioabsorbierbares Substrat imprägniert werden, so wie ein Tuch,
das aus oxidierter, regenerierter Cellulose gebildet ist. Das Verbundmaterial
kann auch erzeugt werden, indem eine Methylcelluloselösung auf
ein Tuch aus Rayon oder Cellulose aufgebracht und getrocknet wird,
um einen Film auf der Oberfläche
des Gewebes zu bilden oder um zu ermöglichen, daß die Methylcelluloselösung die
Zwischenräume
des Gewebes imprägniert.
Wenn er trocken ist, kann der Verbund mit Stickstoffdioxidgas oxidiert
werden, um ein vollständig
bioabsorbierbares Gewebe zu erzeugen, das ein ein bioabsorbierbares
Gel bildendes Polymer in seiner Struktur eingebaut hat.
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Die
bioabsorbierbare Einheit gemäß der Erfindung
kann in einem Verfahren zum Verhindern von Anhaftungen verwendet
werden, welches den Schritt des Anbringens der bioabsorbierbaren
Einheit an einer Stelle auf dem Körper, die für Anhaftungen anfällig ist,
aufweist. Ein bevorzugtes Verfahren weist das Anordnen der Einheit,
am meisten bevorzugt eines Gels oxidierter Methylcellulose, in dem
Brustraum auf, um Herzanhaftungen zu verhindern. Das Gel kann auch
in den Bauchraum gebracht werden, um Anhaftungen im Unterleib zu
verhindern. Das Gel kann auch in den Körper durch ein Lumen in einem
Endoskop gebracht werden.
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Genaue Beschreibung
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Von
den Cellulosederivaten ist die Methylcellulose vielleicht das Aufregendste,
weil sie sich in ein wasserlösliches
bioabsorbierbares Polymer umwandelt, wenn sie mit Stickstoffdioxid
reagiert hat, während
die anderen oxidierten Cellulosederivate, die wir untersucht haben,
wasserunlöslich
sind. Das oxidierte Methylcellulosepolymer bildet viskose, wäßrige Gele
mit Konzentrationen > 3%,
die unterhalb eines pH-Werts von 7 stabil sind, oberhalb eines pH-Werts von 7 jedoch
in dünne
wäßrige Lösungen zerfallen.
Die Oxidation der Methylcellulose kann auf einer Anzahl von Wegen
durchgeführt
werden, von denen einer das Zusammenbringen eines Schlamms des Methylcellulosepulvers
mit einer Lösung
von Stickstoffdioxid in einem inerten Lösemittel, so wie Tetrachlorkohlenstoff,
umfaßt.
Der Methylcelluloseschlamm wird der Lösung des Stickstoffdioxids
2–48, bevorzugt
4–16 Stunden
lang ausgesetzt. Am Ende der Zeitdauer wird das oxidierte Methylcellulosepulver
von dem Lösemittel
abgefiltert und wird in 90% Isopropylalkohl, 10% Wasser oder in
90% Aceton, 10% Wasser, gewaschen, um das überschüssige Stickstoffdioxidgas zu
entfernen. Das oxidierte Methylcellulosepulver wird mit 100% Aceton
oder 100% Isopropylalkohl getrocknet, um ein weißes Pulver zu erzeugen, das
dann wasserlöslich
ist. Lösungen
können
gefiltert werden, um jegliches nicht lösliches Material zu beseitigen.
Lösungen der
oxidierten Methylcellulose mit Konzentrationen zwischen 0.5 und
5% können
mit einem Aufziehgerät
auf Glas gegossen werden und können
in Filme trocknen, oder die wäßrige Lösung kann
in Schwämme
gefriergetrocknet werden. Das oxidierte Polymer kann auch aus den
wäßrigen Lösungen ausgefällt werden,
indem die Lösung
in Aceton oder Isopropylalkohol gegossen wird, die für das Polymer
keine Lösungsmittel
sind.
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Es
wird vermutet, daß die
Chemie der Oxidation von Methylcellulose ähnlich der der Oxidation der
Cellulose ist. Eine typische Struktur von Methylcellulose ist hiernach
gezeigt. Die Substitution von Methylethergruppen auf den Hydroxylgruppen
der Cellulose kann entweder auf der primären Hydroxylgruppe oder auf
den beiden sekundären
Hydroxylgruppen geschehen. Die Figur hiernach zeigt eine ideale
Struktur mit der Methylsubstitution nur auf der primären Gruppe,
jedoch hat METHOCEL A® tatsächlich einen Substitutionsgrad
von 1.6–1.9,
was bedeutet, daß auf
jeder Ringstruktur mehr als eine Methylgruppe substituiert wird. Über die
Verteilung der Methylgruppen ist von Y. Tezuka, K. Imai, M. Oshima
und T. Chiba, Macromolecules, Band 20, Seiten 2413–2418, 1987,
berichtet worden. Wenn Stickstoffdioxid in Kontakt mit dem Methylcellulosepolymer kommt,
tritt die Oxidation einiger der sekundären Alkoholgruppen in Ketone
zusammen mit der Oxidation einiger der nicht substituierten primären Alkoholgruppen
zu Carboxylsäure
auf. Das oxidierte Methylcellulosepolymer kann durch seinen Carboxylsäuregehalt
gekennzeichnet werden, der im Bereich von ungefähr 3–8% liegen kann.
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Die
Entdeckung, daß ein
leicht verfügbares,
kostengünstiges
Startmaterial wie Methylcellulose in ein bioabsorbierbares, wasserlösliches
Polymer umgewandelt werden kann, hat starke Auswirkungen in dem
Gebiet bioabsorbierbarer, medizinischer Einheiten. Zum Beispiel
zeigen jüngste
Lehren auf dem Gebiet des Verhinderns von Anhaftungen nach der Operation,
daß wasserlösliche Gele,
die aus Hyaluronsäure
hergestellt sind (Gel for Preventing Adhesion Between Body Tissues
and process for its Production (Gel zum Verhindern von Anhaftungen
zwischen Körpergewebe
und Verfahren zu seiner Herstellung),
WO 86/00912 , Pharmacia Corp.; Wieseman,
D. M. Johns, D. B. Anatomical synergy between sodium hyaluronate
(HA) and INTERCEED
® barrier in rabbits with
two types of adhesions (Anatomische Synergie zwischen Natriumhyaluronat
(HA) und INTERCEED
®-Barriere in Kaninchen
bei zwei Arten der Anhaftungen). (Fertil. Steril. Prog. Suppl. S25, 1993),
oder viskose Lösungen
der Carboxy methylcellulose (Viscoelastic fluid for use in seine
and general surgery and other surgery and therapies and method of
using same (Viskoelastisches Fluid zum Einsatz im Rückgrat und
bei allgemeiner Chirurgie und weiteren chirurgischen Eingriffen
und Therapien und Verfahren zum Verwenden desselben). Pennell PE,
Blackmore JM, Allen MD.
US-Patent
5,156,839 , 20. Oktober 1992; Assessement of carboxymethylcellulose
and 32% dextran 70 for prevention of adhesions in a rabbit uterine
horn model (Bewertung von Carboxymethylcellulose und 32% Dextran
70 zum Verhindern von Anhaftungen in einem Modell für den Gebärmutteruzipfel
von Kaninchen). Diamond, MP, DeCherney AH, Linksy, CB, Cunningham
T, Constantine B., Int J Fertil 33; 278–282, 1988) in den Körperhohlraum
gegossen werden können,
um Gewebe und Organe mit einer viskosen Lösung dieser Polymere zu beschichten.
Diese viskosen Beschichtungen verhindern, daß aneinander liegende Gewebe
miteinander in Kontakt kommen, über
eine Zeitdauer von einem bis zehn Tagen, was ausreichend ist, damit
das Gewebe heilen kann, und verhindern Anhaftungen, die sich zwischen
aneinanderliegendem Gewebe bilden. Viskose, wäßrige Gele der oxidierten Methylcellulose
können
in derselben Weise wirken. Das Gel beschichtet Organe und Gewebe,
um zu verhindern, daß sie
in Kontakt miteinander kommen, zerfällt dann langsam, wenn die
Körperfluide
die Lösung
auf oberhalb pH 7 Puffern.
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Zusätzlich können Lösungen der
oxidierten Methylcellulose während
einer Operation verwendet werden, um Gewebeschäden aufgrund von Abtragung,
Austrocknen und anderer unbeabsichtigter Behandlung zu minimieren,
wie es für
andere Materialien beschrieben worden ist (Goldberg EP und Yaacobi
Y, Method for preventing surgical adhesions using a dilute solution
of polymer (Verfahren zum Verhindern chirurgischer Anhaftungen,
bei dem eine verdünne
Polymerlösung
verwendet wird),
US-Patent 5,080,893 ,
14. Januar 1992, hierin durch Bezugnahme aufgenommen; Diamond, MP
und die Sepracoat
TM Adhesion Study Group:
Precoating with Sepracoat
TM (HAL-C
TM) reduces postoperative de novo adhesion
formation in a multicenter radomized, placebo-controlled gynecologic
clinical trial (Vorabbeschichten mit Sepracoat
TM (HAL-C
TM) verringert die erneute Bildung von Anhaftungen
nach der Operation in einem mehrzentrigen, zufälligen, placebo-kontrollierten
gynäkologischen
klinischen Versuch). J. Soc Gynecol Invest 3; 2 Suppl. 90A, 1996).
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Schwämme oder
Filme aus oxidierter Methylcellulose können durch Gammastrahlung sterilisiert
werden. Wenn sie in den Körper
gebracht werden, werden sie sich langsam in ein viskoses Gel umwandeln
und sich dann nach und nach auflösen,
wenn das Polymer abgebaut und in wasserlösliche Fragmente verflüssigt wird.
Schwämme
oder Filme aus oxidierter Methylcellulose können als Einheiten für das gesteuerte
Freigeben von Medikamenten verwendet werden, indem in die Polymerlösung ein
Medikament eingebaut wird und entweder ein Film gegossen wird, die
Lösung
in einem Schwamm gefriergetrocknet wird oder indem die viskose, mit
Medikament versetzte Lösung
als ein Gel verwendet wird. Oxidierte Methylcellulose kann auch
als ein Ersatz für
synoviales Fluid für
das Schmieren eines Gelenkes, einer Sehnenhülse oder eines Schleimbeutels
verwendet werden.
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Um
oxidierte Methylcellulosefilme herzustellen, wird Methylcellulose,
so wie METHOCEL A® mit Polymerqualitäten A15LV,
A4C, A15C oder A4M (erhältlich
von Dow Chemical) mit einem Substitutionsgrad von 0.5–1.92 in
Wasser bei 60°C
(140°F)
entsprechend den Hinweisen des Herstellers gelöst, mit Konzentrationen von
0.5 Gew.% bis 15 Gew.%. Die Lösung
wird auf eine ebene Fläche
mit einer nominalen Dicke von 0.1 mm (5/1000'')
bis 5 mm (200/1000'') gegossen und trocknen
gelassen. Die klaren, biegsamen Filme werden entweder in der Gasphase
mit Stickstoffdioxidgas oder mit einer Lösung von Stickstoffdioxid in
einem inerten Lösemittel,
so wie Tetrachlorkohlenstoff oder Freon 113, oxidiert. Bei der bevorzugten
Oxidation in der Gasphase werden die Methylcellulosefilme in einen
Kunststoffkessel gebracht, der mit Stickstoffgas gespült wird,
um die Luft zu ersetzen. Gekühltes
Stickstoffdioxid mit dem 1–3-fachen
des Gewichtes des Films wird in einen kleinen Behälter gebracht,
der über
einen Seitenarm am Kunststoffkessel befestigt ist. Das Stickstoffdioxidgas
kann dann langsam in den Kunststoffkessel verdampfen und die Filme
einschließen.
Der Kunststoffkessel ist mit einem kalten Kondensator ausgestattet,
der zur Atmosphäre
belüftet
ist, was verhindert, daß sich
Druck aufbaut. Die Filme aus Methylcellulose werden dem Stickstoffdioxidgas über eine
Zeitdauer von 2–48
Stunden, bevorzugt 4–16
Stunden, ausgesetzt. Am Ende dieser Zeitdauer wird der Kunststoffkessel
mit Stickstoff gespült,
um ihn von überschüssigem Stickstoffdioxidgas
zu reinigen, und die Filme werden entfernt. Die oxidierten Filme werden
mehrere Male in 90%iger Isopropanollösung gewaschen, um anhaftendes
Oxidiermittel zu entfernen.
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Bei
dem sich ergebenden, klaren biegsamen Filmmaterial wurde gefunden,
daß es
sich in 0.5 N NaOH löst,
um eine wässerige
dünne Lösung zu
ergeben, was anzeigt, daß es
wahrscheinlich bioabsorbierbar ist. Der oxidierte Film wird sich
auch in Wasser lösen,
wobei eine viskose, saure Lösung
erzeugt wird. Die oxidierte Methylcellulose ist durch ihren Carboxylsäuregehalt
gekennzeichnet, der im Bereich von 3–8% liegt. Dieses oxidierte
Filmmaterial wurde dann durch Gammastrahlung mit 18 kJ/kg (1.8 MRad)
sterilisiert und subkutan Ratten implantiert. Die makroskopische
Beobachtung der Implantatstelle 10 und 20 Tage nach der Operation zeigte
keine sichtbaren Zeichen des Testmaterials bei irgendeinem der acht
Tiere, denen die oxidierte Methylcellulose implantiert worden war.
Die mikroskopische Bewertung der Zellenantwort ließ schließen, daß das Testmaterial
schnell aus dem subkutanen Implantat abgebaut worden ist. 10 Tage
nach der Operation hatte das Testmaterial keine unübliche oder
unerartete Zellreaktion hervorgerufen. Sterilisierte Filme aus oxidierter Methylcellulose
wurden auch auf ihr Vermögen
getestet, Anhaftungen im Herzbeutel oder im Bauchraum vorzubeugen.
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Der
oxidierte Methylcellulosefilm kann auch auf ein Textil imprägniert werden,
zum Beispiel ein Textil, das aus oxidierter regenerierter Cellulose
aufgebaut ist, oder ein absorbierbares Netz, das aus Lactidglycolidcopolymer
hergestellt ist.
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Um
ein Gel aus oxidierter Methylcellulose herzustellen, wird Methylcellulosepulver,
so wie METHOCEL® A4C,
A15-LV oder A4M, erhältlich
bei der Dow Chemical Company, mit einem Substitutionsgrad von 0.5–1.92 gleichmäßig in einer
Schale mit einer Tiefe von 2–8
mm verteilt. Die Schale wird in eine Kammer gebracht, die mit Stickstoffgas
gespült
wird, um den Sauerstoff zu vertreiben. Stickstofftetroxidgas in
Mengen von der Hälfte
bis dem 3-fachen des Gewichtes des Methylcellulosepulvers wird in
die Kammer eingeführt,
die in eine kaustische Falle belüftet
wird, um die Oxide des Stickstoffs zu absorbieren. Das Zusammenbringen
mit Stickstofftetroxid kann über
zwei bis achtundvierzig Stunden ausgeführt werden. Anschließend an
das Zusammenbringen wird der Kessel mit Stickstoff gereinigt, das
oxidierte Pulver wird mit 70–90%igem
Isopropylalkohol gewaschen und an der Luft getrocknet. Als Alternative
kann das Methylcellulosepulver in einer inerten Flüssigkeit,
so wie Freon 113, suspendiert werden, in der das Stickstofftetroxid
gelöst
worden ist, und diese Suspension wird über 2–48 Stunden gerührt. Das
oxidierte Pulver wird von der inerten Flüssigkeit durch Abfiltern des Pulvers
am Ende der Reaktionszeit und Waschen des Pulvers in 70–90%igem
Isopropylalkohl getrennt. In dem Fall der Methylcellulose ist das
oxidierte Pulver in Wasser löslich,
das von einigen partikelförmigen
Stoffen gereinigt werden kann, indem in Wasser bei einer Konzentration
zwischen 0.5 und 10% gelöst
und abgefiltert wird, um unlösliche
Bestandteile zu beseitigen. Die sich ergebende Lösung kann verwendet werden,
wie sie ist, oder kann lyophilisiert werden, um einen Schwamm für Tests
zu erzeugen.
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Carboxymethylcellulose
und Cellulosemonoacetat sind zwei weitere wasserlösliche Cellulosederivate, die
durch die Einwirkung von Stickstoffdioxid in bioabsorbierbare Polymere
umgewandelt worden sind. Celluloseacetat ist wasserlöslich, wenn
der Substitutionsgrad des Acetats niedriger als 1 ist. Dieses wasserlösliche Polymer
von der Celanese Corporation sollte von dem üblicheren, nicht in Wasser
löslichen
Celluloseacetat unterschieden werden, das zum Herstellen von Textilien
verwendet wird, welches einen Substitutionsgrad von 2 oder höher hat.
Carboxylmethylcellulose wird von Aqualon in verschiedenen Qualitäten mit
einem Substitutionsgrad zwischen 0.38 und 1.45 hergestellt, und
alle Qualitäten
sind wasserlöslich.
Wenn Carboxymethylcellulose oder Celluloseacetat mit Stickstoffdioxid
oxidiert werden, ist das sich ergebende oxidierte Material nicht wasserlöslich, wird
sich jedoch in wäßrigen Lösungen mit
einem pH-Wert > 7
lösen,
wobei sich dünne
Lösungen
mit niedriger Viskosität
ergeben, was den Abbau und die alkalische Empfindlichkeit des oxidierten
Polymers anzeigt
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Carboxymethylcellulose
und Celluloseacetate können
aus den verdünnten
Lösungen
des Polymers in Wasser zu Filmen und Schwämmen weiterverarbeitet werden.
Das Gießen
einer verdünnten
wäßrigen Lösung von
Carboxymethylcellulose oder Cellulosemonoacetat auf Glas- oder Kunststoffplatten
mit einem Ziehmesser erzeugt einen Film, wenn sie trocknet. Das
Gefriertrocknen einer verdünnten
wäßrigen Lösung mit
einer Konzentration zwischen 0.5%–3% wird einen Schwamm aus
diesen Polymeren erzeugen. Die Filme und Schwämme können mit Stickstoffdioxidgas über eine
Zeitdauer von 16 Stunden oxidiert werden, um das entsprechende oxidierte
Polymer zu erzeugen, das nun wasserunlöslich und bioabsorbierbar ist.
Filme und Schwämme
entweder der oxidierten Carboxymethylcellulose oder des oxidierten
Celluloseacetats können
durch Gammastrahlung sterilisiert werden. Die bioabsorbierbaren
Einheiten können
gute Abgabesysteme für
Arzneimittel, Medikamente, Barrieren für das Vorbeugen von Anhaftungen
und absorbierbare Hämostatika,
die dabei helfen, während
der Operation das Bluten zu beschränken, darstellen.
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Weitere
Cellulosederivate, die oxidiert werden können, umfassen Ethylcellulose.
Das kommerziell erhältliche
Ethylcellulosepolymer von Hercules hat einen Substitutionsgrad von
2.46, der zu hoch ist, um zu ermöglichen,
daß ausreichend
primäre
und sekundäre
Hydroxylgruppen auf dem Cellulosegerüst oxidiert werden und daß es bioabsorbierbar
gemacht wird, wie es durch Lösung
in 0.5 N Natriumhydroxid offensichtlich gemacht wird. Wenn jedoch
Ethylcellulose mit einem Substitutionsgrad von 0.3 bis 1.0 mit Stickstofftetroxid oxidiert
wird, wird es in bioabsorbierbares, oxidiertes Cellulosederivat
umgewandelt werden.
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BEISPIELE
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Beispiele
1–5 zeigen
Verfahren zum Oxidieren von Cellulosederivaten durch Zusammenbringen
mit Stickstoffdioxid in der Gasphase. Diese Oxidation kann auch
durch Zusammenbringen mit Stickstoffdioxid bewerkstelligt werden,
das in einem geeigneten Lösemittel,
so wie PF5060
® gelöst oder
gehalten ist, wie es von Boardman u. a. (
US-Patent 5,180,398 ) gelehrt wurde.
Um sicherzustellen, daß sich
das Produkt nicht während der
Waschphase löst,
muß die
Menge an Wasser in der Waschlösung
auf weniger als 50% verringert werden, wobei der Rest des Lösemittels
aus einem Alkohol, so wie Isopropylalkohol, besteht.
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Beispiel #1
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Herstellen einer Lösung oxidierter Methylcellulose
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25
Gramm METHOCEL® A4M
der Dow Chemical Co. wurden in 808 Gramm destillierten Wasser gelöst, um eine
3%ige Lösung
herzustellen. Die Lösung
wurde in Ablagen gegossen und gefriergetrocknet, um Schwämme zu erzeugen.
Die Schwämme
wurden in kleine Stücke
geschnitten und in einen Kunststoffkessel gebracht. Der Kessel wurde
mit Stickstoffgas 5 Minuten lang gespült, um die Luft zu ersetzen.
15 Gramm gekühltes
Stickstoffdioxid wurde in ein Gefäß gebracht, das über einen
Seitenarm an dem Kunststoffkessel befestigt war, und das Gas konnte über eine
Zeitdauer von 24 Stunden in die Schwämme diffundieren. Am Ende dieser
Zeitdauer wurden die Schwämme
aus dem Kunststoffkessel entfernt und konnten sich entgasen. Sie wurden
dann 3 Mal gewaschen, jeweils mit einem Liter Lösung aus 90% Isopropylalkohol
und 10% Wasser. Die Schwämme
wurden in 100% Isopropylalkohol getrocknet. Die getrockneten oxidierten
Schwämme,
25 Gramm, wurden in 2475 Gramm destilliertem Wasser gelöst und gefiltert,
um jedwede unlösbare
Materialien auszufiltern. Der pH-Wert dieser Lösung war 2.3. Die klare Lösung wurde
in Ablagen gegossen und gefriergetrocknet. Ein 0.5 Gramm schweres
Stück getrockneten
Schwamms wurde in 10 ml 0.5 N NaOH gelöst und mit vierprozentiger
Carboxylsäure
titriert. Für
diese Probe wurde gefunden, daß sie
einen Carboxylsäuregehalt von
7 Gew.% hatte.
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Zehn
Gramm dieses Schwamms wurden in 115 Gramm Wasser gelöst, um eine
8%ige Lösung
zu erzeugen. Diese viskose Lösung
kann verwendet werden, um Anhaftungen im Bauchraum und im Becken
vorzubeugen.
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Beispiel #2
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Herstellung von Filmen aus oxidierter
Methylcellulose
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Eine
3%ige wäßrige Lösung von
METHOCEL® A4M
der Dow Chemical Company wurde auf eine Glasplatte gegossen und
mit einem Ziehmesser abgezogen, das auf 0.64 mm (25 mils) eingestellt
ist. Der Film durfte über
Nacht trocknen und wurde am nächsten
Tag von der Glasplatte entfernt, wobei ein 0.08 mm (3 mil) dicker
Film erzeugt wurde. Drei Gramm des Films wurden in einen Kunststoffkessel
gebracht, der mit Stickstoffgas gespült wurde, um die Luft zu ersetzen.
Ein kleines Gefäß, welches
2 Gramm gekühlten
flüssigen Stickstoffdioxids
enthielt, wurde an dem Kopf des Kunststoffkessels mit einem Seitenarm-Adapter
befestigt. Das Stickstoffdioxid konnte in den Kunststoffkessel diffundieren,
um den Film über
eine Zeitdauer von 16 Stunden zu oxidieren. Am Ende dieser Zeit
wurde der Film aus dem Kunststoffkessel entfernt und mit einer Lösung aus
90% Isopropylalkohol und 10% Wasser gewaschen, um jegliches Restgas
von dem Film zu entfernen. Dieser Film kann durch Gammastrahlung
sterilisiert werden und als eine Barriere für das Verhindern von Anhaftungen
verwendet werden. Ein 0.5 g schweres Stück des Films wurde in 10 ml
einer 0.5 N Natriumhydroxidlösung
gelöst,
was eine klare Lösung
mit niedriger Viskosität
ergab, welche seine wahrscheinliche Bioabsorbierbarkeit anzeigte.
Ein weiteres 0.5 g schweres Stück
des Films wurde in 10 ml Wasser gelöst, was eine Lösung mit
moderat hoher Viskosität
ergab. Dieser Film kann mit Gammastrahlung sterilisiert und als
eine Barriere für das
Verhindern von Anhaftungen verwendet werden.
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Beispiel #3
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Herstellung von Schwämmen aus oxidierter Carboxymethylcellulose
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10
Gramm Carboxymethylcellulose der Qualität 7HF mit einem Substitutionsgrad
von 0.65–0.90
von Aqualon wurden in 490 Gramm Wasser gelöst, um eine 2%ige Lösung zu
bilden. Die Lösung
wurde in Ablagen mit 3 × 4
Zoll, die ungefähr
ein Viertelzoll tief waren, gegos sen. Die Lösungen wurden in dem Regal
eines Gefriergerätes
gefroren, und als sie vollständig
gefroren waren, wurde die Vakuumpumpe angeschaltet, um ein Vakuum
von 13 Pa (100 Millitorr) zu erzeugen. Die Regaltemperatur wurde
auf 15°C
eingestellt, und Lyophilisierung wurde über 20 Stunden ausgeführt. Am
Ende dieser Zeitdauer wurden die Ablagen aus dem Gefriergerät genommen
und Schwämme
aus Carboxymethylcellulose wurden von jeder Ablage erhalten. Diese Schwämme waren
weich, jedoch weiter wasserlöslich.
Die Schwämme,
ungefähr
10 Gramm insgesamt, wurden in einen Kunststoffkessel gebracht, an
dem ein Seitenarm mit einem kleinen Gefäß angeschlossen war. Der Kunststoffkessel
wurde mit Stickstoffgas über
mehrere Minuten gespült,
dann wurden 10 Gramm gekühlten
Stickstoffdioxids in das kleine Gefäß gegeben, und es konnte langsam
in den Kunststoffkessel diffundieren, welcher die Schwämme aus
Carboxymethylcellulose enthielt. Nach einem 20-stündigen Zusammenbringen mit
dem Stickstoffdioxidgas wurden die Schwämme aus dem Kunststoffkessel
entfernt und mit einem Liter einer 50:50-Lösung aus Isopropylalkohol und
Wasser gewaschen. Dieses Waschen wurde zweimal durchgeführt. Die
Schwämme
wurden dann in einer Ablage unter eine Quelle für laufendes Wasser gebracht
und 5 Minuten lang mit frischem Wasser gewaschen. Die Schwämme wurden
nach dem Waschen in einem Liter 100%igen Isopropylalkohols getrocknet
oder sie konnten nach dem Waschen in Wasser gefriergetrocknet werden.
Beim Gefriertrocknen, um Schwämme
zu erzeugen, ist ein komplettes Trocknen erwünscht, anderenfalls können die
einmal gebildeten Schwämme
erneut Feuchtigkeit aus der Atmosphäre absorbieren.
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Die
oxidierten Schwämme
aus Carboxymethylcellulose sind nicht mehr wasserlöslich. Ein
Gramm jedoch löst
sich in 10 ml 0.5 N Natriumhydroxid und gibt eine klare Lösung mit
sehr niedriger Viskosität,
was zeigt, daß sich
der Schwamm aus oxidierter Carboxymethylcellulose bei dem hohen
pH-Wert dieser Natriumhydroxidlösung
abbaut. Das Titrieren des Schwammes auf Carboxylsäuregruppen
zeigte, daß nach
der Oxidation mehr Säuregruppen
vorlagen als zuvor. Die Zunahme des Carboxylsäuregehalts allein aufgrund
der Ringoxidation beträgt
6%. Die Schwämme
sind weich, haben eine feine Porengröße und werden das 15-fache ihres
Gewichts in Wasser absorbieren. Diese Schwämme können mit Gammastrahlung sterilisiert
werden, und nach dem Sterilisieren werden Schwämme, die subkutan in Ratten
implantiert waren, innerhalb von zehn Tagen ohne sichtbare Gewebereaktion
absorbiert. Schwämme
aus oxidierter Carboxymethylcellulose bilden gute Hämostatika.
Wenn sie am Modell einer Inzision einer Schweinemilz getestet werden,
werden diese Schwämme
das Bluten in einem Mittel von 2.5 Minuten beenden, im Vergleich
zu oxidierten Cellulosegewebe (SURGICAL®), das
das Bluten in 6.5 Minuten beendet. Schwämme aus oxidierter Carboxymethylcellulose
können auch
verwendet werden, um Tumorbetten zu füllen, Wunden abzudecken, als
Membrane für
die Empfängnisverhütung und
als Arzneimittelabgabesysteme. Dieses Verfahren ist für das Erzeugen
von Schwämmen
aus oxidierter Methylcellulose bevorzugt.
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Beispiel #4
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Herstellen von Filmen aus oxidierter Carboxymethylcellulose
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Lösungen von
Carboxymethylcellulose können
mit einem Abziehgerät
auf eine Glasplatte gegossen werden und dürfen trocknen, um Filme zu
ergeben, die durch Zusammenbringen mit Stickstoffdioxidgas ebenfalls
oxidiert werden können.
Filme aus oxidierter Carboxymethylcellulose können als absorbierbare Barrieren verwendet
werden, die Anhaftungen vorbeugen.
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Eine
3%ige wäßrige Lösung aus
Carboxymethylcellulose der Qualität 7MF mit einem Substitutionsgrad
von 0.90 von Aqualon wurde hergestellt und auf eine Glasplatte mit
einer Ziehklinge gegossen, die auf einen Spalt von 30 mil eingestellt
war. Der Film durfte über
Nacht an der Luft trocknen. Die trockenen Filme (3 Gramm) wurden
in einen Kunststoffkessel gebracht, der 5 Minuten lang mit Stickstoff
gespült
wurde, um die Luft zu entfernen. Ein Seitenarm war an dem Kunststoffkessel
befestigt, an dem ein kleines Gefäß angeschlossen war, das 3
Gramm gekühltes
Stickstoffdioxid enthielt. Das flüssige Stickstoffdioxid durfte
verdampfen und in das Gefäß diffundieren,
das die Filme aus Carboxymethylcellulose enthielt. Die Filme wurden
mit dem Gas über
eine Zeitdauer von 20 Stunden zusammengebracht. Zu diesem Zeitpunkt
wurden sie aus dem Kunstharzkessel entfernt und mit Wasser gewaschen,
bis der pH-Wert der Waschungen oberhalb von 3 lag. Die Filme wurden
mit Isopropylalkohol oder Aceton getrocknet. Einige wurden mit 10%
Glycerol weich gemacht, was den trockenen Filmen Flexibilität verlieh.
Die Filme sind in Wasser nicht löslich,
lösen sich
jedoch in Natriumhydroxid. Als sie auf den Gehalt an Carboxylsäure titriert
wurden, wurde gefunden, daß sie
26 Gew.% Säuregehalt hatten.
Der Zuwachs im Carboxylgehalt aus der Ringoxidierung ist 7%. Die
Filme wurden auch innerhalb von zehn Tagen absorbiert, wenn sie
subkutan bei Ratten implantiert wurden. Diese absorbierbaren Filme
bilden gute Barrieren zum Verhindern von Anhaftungen.
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Beispiel #5
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Herstellung von Einheiten
aus oxidiertem Celluloseacetat
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Eine
wäßrige, 2%ige
Lösung
aus wasserlöslichen
Cellulosemonoacetat, erhältlich
bei der Celanese Corporation, wurde vorbereitet und in Ablagen gegossen.
Die Lösungen
wurden über
24 Stunden in einem Lyophilisierer gefriergetrocknet. Durch diese
Prozedur wurden weiße,
weiche Schwämme
hergestellt. Die Schwämme
(3 Gramm) wurden in einen Kunststoffkessel gebracht, an dem über einen
Seitenarm ein Gefäß angebracht
war. Der Kunststoffkessel wurde mit Stickstoff über 5 Minuten gespült. Das
Gefäß wurde
dann mit 3 Gramm gekühlten
Stickstoffdioxids gefüllt,
und die Flüssigkeit
durfte verdampfen und in die Schwämme aus Celluloseactetat diffundieren.
Nach dem Zusammenbringen mit dem Gas über 20 Stunden wurden die Schwämme entfernt
und mit Wasser gewaschen, bis der pH-Wert des Waschwassers oberhalb
von 3.0 lag. Die Schwämme
wurden durch zweimaliges Waschen mit einem Liter Isopropylalkohol
getrocknet. Die Schwämme
sind weiß,
weich und nicht in Wasser löslich.
Sie werden sich in Natriumhydroxid lösen, und das Titrieren des
Schwammes auf Carboxylsäuregruppen
zeigte einen Carboxylsäuregehalt
von 13.3%. Die Schwämme
wurden auf die Wirksamkeit beim Blutstillen geprüft, und es wurde gefunden,
daß sie
das Bluten bei einem Modell einer Schweinemilzinzision in 3 Minuten
beendeten, wenn über
6 Tests gemittelt wurde, im Vergleich mit oxidiertem Cellulosegewebe
(SURGICAL®),
das bei demselben Test das Bluten in 6 Minuten beendete.
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Filme
aus Celluloseacetat können
auch hergestellt werden, indem eine wäßrige Lösung des Polymers auf eine
Glasplatte gegossen wird und die Lösung trocknen kann. Gasförmige Oxidation
der Celluloseacetatfilme wird oxidierte Celluloseacetatfilme erzeugen,
die nicht mehr wasserlöslich
sind. Oxidiertes Celluloseacetat ist ein bioabsorbierbares Material
und kann als ein Hämostatikum,
Wundverband, eine Barriere gegen Anhaftungen, gesteuerte Freigabeeinheit
und in anderen medizinischen Funktionen wirken, wann immer eine
bioabsorbierbare Einheit benötigt
wird.
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Beispiel #6
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Herstellung eines Verbundgewebes aus oxidierter
Methylcellulose und oxiderter Cellulose
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Eine
verdünnte
wäßrige Lösung von
METHOCEL® A15LV
der Dow Chemical Company mit einer Konzentration von 1% und mit
einem Substitutionsgrad von 1.65 wurde hergestellt, indem 1.0 Gramm
Methylcellulosepulver in 30 Gramm Wasser dispergiert wurden, wobei
auf 95°C
erhitzt wurde. Das Mischen wurde fortgeführt, bis alle Teilchen gründlich durchnäßt waren.
Zu dieser Dispersion wurden 69 Gramm kaltes Wasser hinzugefühgt, und
das Rühren
wurde fortgeführt,
bis sich das gesamte Pulver gelöst
hatte und die Viskosität erhöht war.
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Ein
5 Gramm schweres Stück
eines gestrickten Rayon-Textils wurde 10 Sekunden lang in die METHOCEL® A15-LV-Lösung eingetaucht,
dann entfernt und trocknen gelassen. Das trockene imprägnierte
Tuch wog 5–25
Gramm, was eine 5%ige Aufnahme der Methylcellulose anzeigte.
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Das
trockene, mit Methylcellulose imprägnierte Textil wurde in einen
Kunststoffkessel gebracht, der mit Stickstoffgas gespült wurde,
um Luft auszutreiben, und dann über
eine Dauer von 16 Stunden 15 Gramm Stickstoffdioxidgas ausgesetzt.
Am Ende dieser Zeitdauer wurde der Kunststoffkessel von dem überschüssigen Stickstoffdioxid
durch eine Spülung
mit Stickstoff befreit, welche das Oxidiermittel in eine kaustische
Falle brachte, um das Stickstoffdioxid zu neutralisieren. Das Textil
wurde entfernt und mehrere Male in 300 ml Isopropylalkohol gewaschen,
um anhaftendes Oxidiermittel zu entfernen. Das Textil durfte dann
an der Luft trocknen. Das Titrieren einer Probe des Textils auf
den Gehalt an Carboxylsäure
zeigte einen Carboxylsäuregehalt von
18% und die vollständige
Löslichkeit
in 0.5 N Natriumhydroxid an. Der oxidierte Verbund aus oxidierten Cellulosetextil,
imprägniert
mit oxidierter Methylcellulose, kann verwendet werden, um Anhaftungen
nach der Operation zu verhindern.
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Beispiel #7
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Herstellung eines Verbundtextils
aus oxidierter Carboxymethylcellulose und oxidierter Cellulose
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Eine
2.5%ige wäßrige Lösung von
Carboxymethylcellulose der Qualität 9M8 von Aqualon mit einem Substitutionsgrad
von 0.8–0.95
wurde auf ein gewebtes Rayon-Textil gegossen und mit einem Abziehgerät abgezogen
und durfte auf der Oberfläche
des gewebten Textils trocknen, so daß viele der Poren des Textils
durch einen dünnen
Film aus Carboxymethylcellulose überbrückt wurden.
Das trockene gewobene Rayon-Textil mit seinem dünnen Film aus Carboxymethylcellulose
auf der Oberfläche
(das insgesamt 10 Gramm wog) wurde in einen Kunststoffkessel gebracht,
der mit einem Magnetrührstab
und einem Kondensor, der in ein kaustisches Bad belüftet wurde,
um den Druckaufbau zu verhindern, ausgestattet war. Ein Seitenarm
war an dem Kopf des Kunststoffkessels befestigt, der zu einem kleinen
Gefäß führte, in
das 15 Gramm kaltes Stickstoffoxid gebracht war. Das Stickstoffdioxid
durfte langsam in den Kunststoffkessel verdampfen und den Verbund
aus dem gewebten Rayon und dem Film aus CMC einschließen. Nach
20 Stunden des Zusammenbringens wurde das überschüssige Gas mit Stickstoffgas
ausgespült
und das Textil entfernt und mehrere Male in 500 ml Isopropylalkohol
gewaschen. Das Textil durfte an der Luft trocknen und eine kleine
Probe wurde auf den Säuregehalt
titriert, und es wurde gefunden, daß es einen Gehalt an Carboxylsäure von
20% hatte. Die oxidierte Probe war in 0.5 N Natriumhydroxid vollständig lösbar. Der
oxidierte Film aus CMC auf der Oberfläche des oxidierten gewebten
Rayon-Textils war schwierig zu delaminieren. Wenn es subkutan in
Ratten implantiert wurde, wurde das Material innerhalb von 28 Tagen
bei minimaler Gewebereaktion absorbiert. Der Verbund kann verwendet werden,
um Anhaftungen nach Operationen vorzubeugen.
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Referenzbeispiel #8
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Herstellung von Pulvern aus oxidierter
Methyl- oder oxidierter Carboxymethylcellulose
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Ein
Schlamm aus Carboxymethylcellulose- oder Methylcellulosepulver wird
in einem inerten Lösemittel,
so wie Tetrachlorkohlenstoff, hergestellt. Der Schlamm wird mit
einer Lösung
von Stickstoffdioxid in dem inerten Lösemittel über 2–48, bevorzugt 4–16 Stunden
zusammengebracht. Am Ende der Zeitdauer wird das oxidierte Methyl-
oder Carboxymethylcellulo sepulver von dem Lösemittel abgefiltert und wird
in 90% Isopropylalkohol, 10% Wasser oder 90% Aceton, 10% Wasser
gewaschen, um das überschüssige Stickstoffdioxidgas zu
entfernen. Das oxidierte Methyl- oder Carboxymethylcellulosepulver
wird mit 100% Aceton oder 100% Isopropylalkohol getrocknet, um ein
weißes
Pulver zu erzeugen. Das oxidierte Methylcellulosepulver wird eine wäßrige Lösung bilden,
die gefiltert werden kann, um alles nicht lösliche Material zu entfernen.
Lösungen
oxidierter Methylcellulose mit Konzentration zwischen 0.5 und 5%
können
mit einem Abziehgerät
auf Glas gegossen werden und können
zu Filmen trocknen, oder die wäßrige Lösung kann
zu Schwammen gefriergetrocknet werden. Das oxidierte Methylcellulosepolymer
kann auch aus einer wäßrigen Lösung ausgefällt werden,
indem die Lösung
in Aceton oder Isopropylalkohol gegossen wird, die für das Polymer
keine Lösemittel
sind. Bioabsorbierbare Gleitmittel für Handschuhe, Gleitmittel für Instrumente
und Formauslösemittel
können
durch dieses Verfahren hergestellt werden.
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EXPERIMENTELLE VERFAHREN
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Alle
Tiere wurden blind und zufällig
einer Behandlungsgruppe zugewiesen, die dem Chirurgen erst nach
dem Beenden des Abtragens enthüllt
wurde. Alle Bewertungen wurden auf einer Blindbasis erstellt.
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Das Modell für perikardiale
Anhaftungen bei Kaninchen
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Unter
Betäubung
wurde in den Brustkorb weißer
Neuseeland-Kaninchen über
eine mittige Brustbeininzision eingetreten. Der Herzbeutel wurde
in ähnlicher
Weise geöffnet,
und die vordere Fläche
des Herzens vierzig Mal abgetragen, wobei ein Stück Gaze verwendet wurde, das
um den Zeigefinger gelegt worden ist. Wenn ein absorbierbares Textil
oder eine Barriere, so wie bei der vorliegenden Erfindung, verwendet
wird, dann wird ein elliptisches Stück mit Achsen von ungefähr 5 cm × 8 cm (2'' × 3'') über
die vordere Fläche
des Herzens gebracht, und es kann an dem Herzbeutel vernäht werden,
wenn dies gewünscht
ist. Der Brustkorb wird schichtenweise geschlossen.
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Dreiundzwanzig
bis dreißig
Tage später
wurden die Tiere getötet
und die Anhaftungen zwischen der Vorderfläche des Herzens und der Unterseite
des Brustbeins bezüglich
Anhaftungen bewertet. Der Prozentanteil Anhaftungen bei einem 1
cm breiten Streifen, der sich vom Gipfel zur Basis der vorderen
Herzfläche
erstreckt, wird bewertet. Dieser Streifen stellt die Fläche des
Herzens in innigem Kontakt mit dem Brustbein dar, wo Anhaftungen
am wahrscheinlichsten auftreten und für den Chirurgen ein Problem
bilden, wenn er versucht, wieder in den Brustkorb zu gelangen.
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EXPERIMENTELLE ERGEBNISSE
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Modell der Herzanhaftungen
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Ein
Film aus Methylcellulose (Qualität
A15C von Dow Chemical) wurde in der Gasphase durch Zusammenbringen
mit Stickstofftetroxidgas oxidiert. Nach dem Waschen und Bestrahlen
wurde der bei dem Modell der Anhaftungen am Herzen von Kaninchen
getestet, indem er in Salzlösung
benetzt und dann auf ein Blatt einer absorbierbaren Anhaftungsbarriere
INTERCEED
® (TC7)
gedrückt
wurde. Ein elliptisches Stück
dieses Verbunds mit 5 cm × 3
cm (ungefähr
2 × 1'') wurde über die vordere Fläche des
Herzens gebracht. Vier Wochen später
wurden die Anhaftungen bewertet, und eine wesentliche Verringerung
bei der Bildung von Anhaftungen wurdefestgesetllt.
| | Tier
Nr. | Prozent
Anhaftungen |
| Kontrolle
(keine Behandlung) | | |
| | 217.03 | 100 |
| | 218.33 | 100 |
| | 218.49 | 80 |
| | 218.04 | 90 |
| | | |
| | Mittelwert | 92.5 |
| | Standardabweichung | 9.57 |
| | N | 4 |
| Oxidierte
Methylcellulose auf INTERCEED®-Barriere | | |
| | 217.04 | 50 |
| | 217.02 | 100 |
| | 219.53 | 80 |
| | 218.32 | 15 |
| | 218.03 | 10 |
| | | |
| | Mittelwert | 51 |
| | Standardabweichung | 39.4 |
| | N | 5 |
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Bei
der Verwendung des Student's
t-Tests gab es eine statistisch wesentliche Verringerung bei der
Bildung von Anhaftungen, wenn der Verbund aus oxidierter Methylcellulose/INTERCEED®-Barriere
verwendet wurde (P < 0.05).
Historische Ergebnisse aus einer Anzahl von Experimenten ergeben
einen Mittelwert für
die Anhaftungen von ungefähr
80%. in der Gasphase oxidiert und durch Bestrahlung 18 kJ/kg (1.8
MRad) auf Trockeneis sterilisiert. 115 ml steriles Wasser und 3
ml Glycinnatrium (5 Vol.%) wurden zu diesem sterilen Material als
ein Puffer hinzugefügt.
Anders als das nicht oxidierte Material, das sich langsam löst, löst sich
das oxidierte Methylcellulosepulver schnell und leicht bei einminütigem Schütteln, wobei
eine viskose Lösung
gebildet wird.
-
Zum
Vergleich wurde eine Lösung
mit 2 Gew.% Natriumcarboxymethylcellulose (CMC) (Hercules, 7H4F)
hergestellt, wobei ein Mischer verwendet wurde. Dies ist ein nicht
abbauba res Material, das nur nach kräftigem Rühren eine Lösung bildet. Carboxymethylcellulose
wurde als eine positive Kontrolle verwendet, da für dieses
zuvor gezeigt worden ist, daß es
das Bilden von Anhaftungen verringert (Viscoelastic fluid for use
in seine and general surgery and other surgery and therapies and
mehtod of using same – Viskoelastisches
Fluid zum Einsatz im Rückgrat
und bei allgemeiner Chirurgie und weiteren chirurgischen Eingriffen
und Therapien und Verfahren zum Verwenden desselben), Pennell PE,
Blackmore JM, Allen MD.
US-Patent
5,156,839 vom 20. Oktober 1992; Diamond, M. P., DeCherney,
A. H., Linsky, C. B., Cunningham, T., Constantine, B., Assessment
of carboxymethylcellulose and 32% dextran 70 for prevention of adhesions
in a rabbit uterine horn model (Bewertung von Carboxymethylcellulose
und 32%igen Dextran 70 für
das Verhindern von Anhaftungen in einem Modell für den Gebärmutterzipfel von Kaninchen),
Int. J. Fert. 33; 278–282,
1988).
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Die
Lösungen
der Carboxymethylcellulose und der oxidierten Methylcellulose hatten
vergleichbare Viskosität.
Das standardmäßige Modell
für den
Gebärmutterzipfel
beim Kaninchen wurde durchgeführt.
Unmittelbar vor dem Abschluß wurden
20 ml entweder der oxidierten Methylcellulose- oder der Carboxymethylcellulose
in den Bauchraum eingeführt.
Zwei Wochen später
wurden Anhaftungen blind bewertet.
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Die
vorliegende Erfindung bietett viele Vorteile gegenüber dem
Stand der Technik. Zum Beispiel erscheinen frühere Lehren, die Cellulosederivate
betreffen, auf diejenigen beschränkt,
die durch Hydrolyse nicht abbaubar sind, jedoch wahrscheinlich unversehrt
aus dem Körper
entfernt oder von dem endothelialen System aufgenommen werden. Die
Materialien der vorliegenden Erfindung liefern ähnliche chemische oder physikalische
Eigenschaften, können
sich jedoch durch einfache Hydrolyse in kleine absonderbare Fragmente
abbauen.
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In
der Form eines Filmes oder eine Folie können diese Materialien beim
Vorbeugen von Anhaftungen oder als blutstillende Mittel hilfreich
sein. Die Materialien können
auch zu Schwämmen
geformt werden, die hauptsächlich
als blutstillende Mittel dienen. Jedoch würde sich ein Schwamm aus oxidierter
Methylcellulose, der an einen bestimmten Ort innerhalb des Körpers gebracht
wird, schnell in ein schützendes
Gel auflösen. Diese
Schwämme
können
auch verwendet werden, um Fluid aus exodierenden Wunden zu absorbieren,
da sie wenigstens das Mehrfache ihres Gewichts an Salzlösung absorbieren.
Filme oder Schwämme
können
als ein primärer
Wundverband verwendet werden, um die Wunde zu schützen und
um bei der Heilung für
eine feuchte Umgebung zu sorgen.
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Alle
diese Materialien besitzen Säuregruppen,
die sie bakterizid machen können.
Dies ist ein besonderer Vorteil beim Herabsetzen von Infektionen.
Die azidischen Orte können
diese Materialien auch für
das Anbinden bestimmter Medikamente geeignet machen, so daß sie eine
Matrix für
ihre kontrollierte Abgabe zur Verfügung stellen. Zum Beispiel
können
sich Wachstumsfaktoren an die Säuregruppen
binden und werden anschließend
durch Ionenaustausch oder wenn sich das Polymer abbaut, in einen
Körperhohlraum
entlassen.
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Die
viskoelastische Beschaffenheit dieser Materialien macht sie für eine Anzahl
von Anwendungen zusätzlich
zum Verhindern von Anhaftungen oder der Medikamentenabgabe durch
azidische Bindung hilfreich. Die viskose Beschaffenheit von Lösungen oder
Folien dieser Materialien allein kann für die Medikamentenabgabe hilfreich
sein. Die Materialien könnten
auch nützlich
als ein abbaubares chirurgisches Gleitmittel für Instrumente und Handschuhe
nutzbar sein. Die Verwendung dieser abbaubaren Materialien als ein
Formtrennmittel für
medizinische Einheiten oder als ein Pulver für das Gleitfähigmachen
von Handschuhen ist ein eindeutiger Vorteil gegenüber der
Verwendung von Talk oder Stärke,
die einige Verwender von Handschuhen lieber vermeiden möchten. Pulver
aus oxidierter Methyl- oder Carboxymethylcellulose können durch
das Schlammverfahren hergestellt werden, wie es in dem Referenzbeispiel
8 beschrieben ist.
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Die
Materialien zeigen Eigenschaften, die ähnlich denen anderer Materialien
sind, welche entweder teurer oder schwer zu kennzeichnen sind, da
sie aus natürlichen
oder Fermentierungsquellen abgeleitet sind. Solche Materialien umfassen
Hyaluronsäure,
Heparin, Chondroitinsulfat und Dextran. Somit können die relativ billigen und
leicht zu standardisierenden Materialien der vorliegenden Erfindung
als Blutexpandierer und viskoelastische Hilfen bei der das Auge
betreffenden und der orthopädischen
Chirurgie und als Gewebestärkungsmaterialien
verwendet werden. Die erzeugten Materialien können durch Bestrahlung sterilisiert
werden.
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Verfahren
zum Vernetzen und zum Bilden von Derivaten, die auf dem Gebiet bekannt
sind, können verwendet
werden, um die Eigenschaften der Materialien, die bei dieser Erfindung
beschrieben sind, zu verfeinern oder um kovalent oder auf andere
Weise bestimmte Medikamente an die Materialien zu binden. Der Einsatz
vernetzender Mittel, so wie Dimethylol-Harnstoff(bis(N-(hydroxymehtyl-Harnstoff)),
Divinylsulfon usw. mit den oxidierten Cellulo sederivaten wird ihre
Bioabsorption verlangsamen und wird ermöglichen, daß sie länger in dem Körper verbleiben.
In manchen Fällen
können
diese Eigenschaften ihren Wirkungsgrad vergrößern. Ein leicht vernetztes
Gel aus oxidierter Methylcellulose wird eine höhere Gelfestigkeit haben und
wird etwas stärker
sein als nicht vernetzte Gele.
