JPS5892621A - インタ−フエロンを安定に配合した製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はインターフェロンを安定に配合した製剤に関す
る。

インターフェロンは、ウィルスや二本鎖ＲＮＡなどの刺
激によって動物細胞から産生されるウィルス増殖抑制作
用を有するある種の蛋白質であり、その作用は動物種特
異性を有することが知られている。

近年、ヒト細胞由来およびヒトインターフェロン遺伝子
を組み込んだ微生物由来のインターフェロンがヒトの各
種疾病に対して治療効果を示すことがしだいに明らかに
され、その臨床的応用が試みられるようになっている。

かかるインターフェロンの治療効果から、インターフェ
ロンは医薬品、医薬部外品、化粧品を包含する種々の製
剤中に配合する薬効剤として利用できるものと期待され
る。しかし、インターフェロンはきわめて不安定な物質
であり、ことに、臨床的に適用できる程度に精ｉきれた
ものは温度（高温）や物理的加圧によってその活性が著
しく減少し・、容易に失効する。したがって、インター
フェロンの製剤中における安定化を図らないかぎり、そ
の配合効果は期待できない。

そこで、本発明者らはヒト由来のインターフェロンを安
定に配合した製剤を得るべく鋭意研究をつづけた結果、
意外にも、リン酸塩緩衝剤のような鉱酸緩衝剤にはイン
ターフェロン安定化作用か一認められないが、有機酸緩
衝剤を共存させると、製剤中でのインターフェロンの安
定性が著しく向上することを見出し、本発明を完成する
にいたった。

すなわち、本発明は、有効成分としてヒト由来のインタ
ーフェロンを含み、その安定化剤として有機酸緩衝剤を
配合してなるインターフェロンを安定に配合した製剤を
提供するものである。本発明によれば、インターフェロ
ンを口腔内適用、皮膚外用、直腸、膣または尿道的投与
、眼、耳または鼻内投与用などの種々の細形の製剤に配
合しても、その活性が長期にわたって安定に保持される
。

かくして、本発明の製剤に配合するインターフェロンは
ヒト由来のものであればいずれでもよく、′例えば、ヒ
ト白血球や正常二倍体細胞由来あるいは組換えＤＮＡ技
法を用いてヒトインターフェロン遺伝子を組み込んだ微
生物由来のものが用いられる。その配合量は特に限定す
るものではなく、実際の細形等に応じて適宜選択できる
が、効果上の観点から、一般にＩ　Ｘ　１０５国際単位
／■蛋白以上の力価を有するインターフェロンを組成物
１００２当−リ、Ｉ　Ｘ　１０’国際単位以上となるよ
うな割合で配合することが好ましい。

安定化剤として用いる有機酸緩衝剤は有機酸やその塩か
らなる通常の緩衝剤でよく、例えば、クエン酸−ナトリ
、ラム−クエン酸二ナトリウム混合物、クエン酸−クエ
ン酸三ナトリウム混合物、クエン酸−クエン酸−ナトリ
ウム混合物のようなりエン酸塩緩衝剤、コハク酸二コハ
ク酸−ナトリウム混合物、コハク酸−水酸化ナトリウム
混合物、コハク酸−コハク酸二ナトリウム混合物のよう
なコハク酸塩緩衝剤、酒石酸−酒石酸す）　ＩＪウム混
合物、酒石酸−酒石酸カリウム混合物、酒石酸−水酸化
ナトリウム混合物のような酒石酸塩緩衝剤、フマル酸−
フマル酸−ナトリウム混合物、フマル酸−フマル酸二ナ
トリウム混合物、フマル酸−ナトリウム−フマル酸二ナ
トリウム混合物のようなフマル酸塩緩衝剤、グルコン酸
−グルコン酸ナトリウム混合物、グルコン酸−水酸化ナ
トリウム混合物、グルコン酸−グルコン酸カリウム混合
物のようなグルコン酸塩緩衝剤、シュウ酸−シュウ酸、
ナトリウム混合物、シュウ酸−水酸叱方トリウム混合物
、シュウ酸−シュウ酸カリウム混合物のようなシュウ酸
塩緩衝剤、乳酸−乳酸ナトリウム混合物、乳酸−水酸化
ナトリウム混合物、乳酸−乳酸カリウム混合物のような
乳酸塩緩衝剤、酢酸−酢酸ナトリウム混合物、酢酸−水
酸化ナトリウム混合物のような酢酸塩緩衝剤などが挙げ
られ、これらは単独でも、２種以上を併用してもよい。

インターフェロン安定化の観点から、有機酸緩衝剤は製
剤全量に対して０．０１モル／即以上、好ましくは、０
．１モル／Ｉｆ以上加え、製剤ｐＨを３〜６に調整する
ことが望ましい。

本発明の製剤は、前記のごとく、パスタ、練歯磨、含漱
剤のごとき口腔内適用の細形、ゲル、軟膏のごとき皮膚
外用の細形、ゲル、半開のごとき直腸、膣または尿道内
投与用の細形、液剤、ゲル、軟膏、スプレー剤のごとき
眼、耳または鼻内投与用の細形など、種々の細形とする
ことができる。

これらは通常の製剤化技術に従って製造することができ
、製剤化の最終工程においてインターフェロンを添加す
ればよい。他の配合成分はインターフェロンの安定性に
影響を及ぼさないかぎり、特に限定するものではなく、
通常、この種の製剤に使用されるものいずれでもよい。

また、有機酸緩衝剤と共に、チオクト酸、Ｎ−アセチル
システィン、Ｎ−アセチルホモシスティン、グルタチオ
ン、チオジグリコール、チオエタノールアミン、モノチ
オグリセロール、ジチオトレイトール、炭素数１〜７の
チオアルカン酸のようなスルフヒドリル基選択性の温和
な合価還元剤およびヒト血清アルブミンからなる群から
選ばれる１１種ま４たは２種以上の物質を配合するとイ
ンターフェロンの安定性がさらに向上するので、これら
を適宜配合してもよい。

つぎに実験例および実施例を挙げて本発明をさらに詳し
く説明する。なお、これらの実験例およヒ実施例におい
て用いたインターフェロンは、ヒト包皮由来の線維芽細
胞から得られたものであり、その活性の測定は、シンド
ビスウイルス（Ｓｉｎｄｂｉｓｖｉｒｕｓ）およびヒト
羊膜由来の株化細胞（ＦＬ細胞）を用い、細胞変性効果
（ＣＰＥ）法により測定した（　Ｈａｖｅｌｌ　、　Ｅ
、Ａ、　ａｎｄ　Ｖｉｌ’２ｅｋ、　Ｊ、、　（１９７
２）、　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒ、、　２．４７６；　Ｏｉｅ、　ｌ（、に
、　、　（１９７７）　、　Ｔｅｘａｓ　Ｒｅｐ、　Ｂ
ｉｏｌ。

Ｍｅｄ、、　３５．１５４　）。また、インターフェロ
ン力価は同時に測定した標準インターフェロンの活性と
比較して国際単位Ｃ以下、ＩＵと略す）に換算した。

実験例１ インターフェロン凍結乾燥品ｌＸ１０’ｌＵを生理食塩
水１ｄで復元し、泰らに生理食塩水で稀釈して１×１０
５■Ｕ／−の濃度のインターフェロン溶液を調製した。

この溶液Ｑ、　ｌ　ｍｅを、種々の緩衝剤を含有する水
溶液０．９−とＭし、振とうしながら（１７０回／分）
、３７℃で２４時間放置した。２４時間後、各混合液の
インターフェロン活性を測定し、初期活性（ＩＸ１０４
．ＩＵ／ｄ）を１００％としてインターフェロンの活性
残存率を算出した。　　− 第１表に、用いた緩衝剤、その濃度、混合液のｐＨおよ
び活性残存率の関係を示す。

第１表 実験例２ 実験例１と同様にして、４５℃で２４時間放置を行なっ
た。その結果を第２表に示す。

第２表 実験例３ 実験例１と同様に、ただし、ヒト血清アルブミン０．１
％を加え、４５℃で２４時間放置を行なった。その結果
を第３表に示す。

第３表 実施例１ つぎの処方により、常法に従って含漱剤を調製した。

含轍剤処方 成分　　　　　　　％ 有機酸塩緩衝剤（第４表に示す。

いずれも０．２モル／ｌ水溶液で、　　　　５０．０最
終ＰＨ５，０に調整） サッカリン　　　　　　　　　　　　　　０．０２香料
　　　　　　　　０．０２ 精製水　　　　　　　　　　　　　　　　残部各成分を
混合し、インターフェロンをＩ　Ｘ　１０’ＩＵ／１０
０９含轍剤の割合で添加し、よく混合して、インターフ
ェロン配合金啄剤を得た。

得られた含轍剤を３７℃、１ケ月および４℃で６ケ月保
存後、そのインターフェロン活性を測定し、製造直後の
活性を１０．０轡としてインターフェロンの活性残存率
を算出した。結果を第４表に示す。

第４表 実施例２ 第５表に示す処方により、常法に従って練歯磨を調製し
た。各成分を混合後、最後にインターフェロンを１ｘｌ
−ｏ’Ｉｐ／１０（ｌ練歯磨の割合で添加し、よ（混合
して、インターフェロン配合練歯磨を得た。

これを実施例１ζ同様に、３７℃、１ケ月およカーボポ
ール９４０　　　　　　　　　　　２．０有機酸塩緩衝
剤（第７表に示す。

いずれも０．２モル／ｌ水溶液で、　　　　　５０最終
ｐＨ５，０に調整） 精製水　　　　　　　　　　　　　　　　残部各成分を
混合後、最後にインターフェロンを１ｘ、１０’ＩＵ／
１０（ｌゲルの割合で添加し、よく混合して、インター
フェロン配合皮膚外用ゲル剤を得た。

これを実施例１と同様に、３７℃、１ケ月および４℃、
６ケ、月保存後、そのインターフェロンの活性残存率を
算出した。結果を第７表に示す。

第７表 実施例５ つぎの処方により、常法に従って半割を調製した。

半開処方 成分　　　　　　　　％ マクロゴール４００　　　　　　　　　　５０有機酸塩
緩衝剤（第８表に示す。いずれも０．２モル／ｌ水溶液
で、最終ｐ）Ｉｓ、ｏに調整）５０両成分を混合し、こ
れにインターフェロンを２Ｘ１０’ＩＵ／ｆ混合物の割
合で添加し、コンテナーに注入し、冷却し、成形してイ
ンターフェロン配合半開を得た。得られた半割を３７℃
、１ケ月および４℃で６ケ月保存後、インターフェロン
の活性残存率を算出した。結果を第８表に示す。

第８表 実施例６ 第９表に示す処方により、常法に従って半割を調製した
。各成分を混合し、最後にインターフェロンを２ｘｌＯ
’／ｐ混合物の割合で添加、混合し、コンテイナーに注
入、冷却し、成形してインターフェロン配合半開を得た
。

この半割を３７℃で１ケ月および４℃で６ケ月保存後、
インターフェロンの活性残存率を算出した。結果を第９
表に示す。

第９表 ×：　ＰＨ５，０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １１）有効成分としてインターフェロンを含み、その安
   定化剤として有機酸緩衝剤を配合したことを特徴とする
   インターフェロンを安定に配合した製剤。 （２）　　該有機酸緩衝剤がクエン酸塩緩衝剤、コハク
   酸塩緩衝剤、酒石酸塩緩衝剤、フマル酸塩緩衝剤、グル
   コン酸塩緩衝剤、シュウ酸塩緩衝剤、乳酸塩緩衝剤およ
   び酢酸塩緩衝剤からなる群から選ばれる１種または２種
   以上の物質である前記第（１）項の製剤。 （３）該緩衝剤を製剤全量に対して０．０１モル／−以
   上加え、ｐＨ３〜６に調整してなる前記第（１）項の製
   剤。 （４）すらに安定化剤として、スルフヒドリル基選択性
   の温和な合価還元剤およびヒト血清アルブミンからなる
   群から選ばれる１種または２種以上の物質を配合した前
   記第（１）項〜第（３）項いずれか１つの製剤。 （５）　　口腔内適用の細形である前記第（１）項〜第
   （４）項いずれか１つの製剤。 （６）皮膚外用剤の細形である前記第（１）項〜第（４
   ）項いずれか１つの製剤。 （７）直腸内投与用の細形である前記第（１）項〜第（
   ４）項いずれか１つの製剤。 （８）膣内投与用の細形である前記第（１）項〜第（４
   ）項いずれか１つの製剤。 （９）尿道内投与用の細形である前記第（１）項〜第（
   ４）項いずれか１つの製剤。 叫　眼投与用の細形である前艷第（１）項〜第（４）項
   いずれか１つの製剤。 αＤ　耳投与用の細形である前記第（１）項〜第（４）
   項いずれか１つの製剤。 ａり　　鼻投与用の細形である前記第（１）項〜第（４
   ）項いずれか１つの製剤。