JP3624158B2 - ヒト上皮成長因子を含有する皮膚外用剤組成物 - Google Patents
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Description
(技術分野)
本発明は上皮成長因子(human Epidermal Growth Factor;以下“hEGF”と称する)を含有する皮膚外用剤組成物に関するものである。より具体的に、本発明は天然形hEGFまたは組換ヒト上皮成長因子(recombinant human Epidermal Growth Factor;“rhEGF”)の皮膚外用剤の基剤として37℃、60rpmで4〜10cpsの粘度を有するポリオキシエチレン−ポロオキシプロピレンコポリマー(一般名:Poloxamer)を含む皮膚外用剤組成物に関するものである。本発明の外用剤組成物は皮膚の創傷、刺傷、火傷など皮膚創傷の治療に有用である。
【0002】
(背景技術)
hEGFは53個のアミノ酸からなっており、3個のジスルフィド結合を有するポリペプチドである[参照:Cohen, S. J. Biol. Chem., 237, 1555 ̄1562, 1962;Savage, C. R., J. Biol. Chem. 248, 7669 ̄7672, 1973]。hEGFは哺乳類の細胞、特に上皮および皮膚細胞の成長を調節するのに極めて重要な役割をするものと知られている[参照:Sporn, M. B. et al., Nature(London)313, 745 ̄747, 1985;Sporn M. B. et al., N. Engl. J. Med. 303, 878 ̄880, 1980]。さらに分子水準で創傷の治療過程にも関わっている[参照:Buckley, A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 82, 7340 ̄7344, 1985]。その後にもhEGFを用いて皮膚の創傷回復を促進するための多数の研究が進められてきた。
【0003】
hEGFは試験管内では優れた上皮細胞分化促進機能を示すが、創傷部位へ臨床的に適用した時には創傷治癒効果が僅かに現れる深刻な短所があるため、hEGFを用いた皮膚外用剤の開発は困難を経てきた。このようにhEGFを生体に直接適用する場合、所望の創傷治癒効果を十分に表すことができない理由は、蛋白質であるhEGFは常温で極めて不安定であり、特に水分の存在下では不安定であり、実際に創傷部位で細胞がDNAを合成するように誘導するためには約8〜12時間程度のラグタイム(lag time)が必要であるのに対し、hEGFの半減期は約1時間未満で極めて短く、所望の効果を表すことができない[参照:J. Surg. Res., 43, 333, 1987]。さらに、hEGFを皮膚に適用すれば創傷部位に存在する蛋白質分解酵素によってhEGFが変性分解されることによって生物学的活性を失う。
【0004】
このようなhEGFの十分な治療効果を表すためには、創傷回復に最も重要な最初の数日間、hEGFを創傷部位へいつでも適用して有効濃度が持続的に保持されるようにしなければならないと報告されている[参照:J. Surg. Res., 43, 333, 1987, J. Lab. Clin. Med., 108, 103, 1986]。これによってhEGFを創傷部位へ持続的に供給することのできる特効性製剤を開発しようとする研究が進められてきた。
【0005】
このような研究結果の一つとして、米国特許第4,944,948号では中性リン脂質と陰に荷電したリン脂質およびコレステロールを用い、hEGFを創傷部位へ持続的に供給することのできるhEGF/リポソームゲル製剤を開示しており、さらにヨーロッパ特許公報第EP312208号では医薬的に許容される多様な水溶性または水膨潤性ポリマーを基剤と用い、hEGFを持続的に放出することのできる水性製剤を開示している。
【0006】
しかし、上記の先行技術はたとえhEGFを12時間以上持続的に放出する方法を提示してはいても、実際には創傷部位へ適用した際、時創傷部位に治癒効果が僅かに表れるなどの短所があるため、産業的に利用するには不適である。
【0007】
特に、ヨーロッパ特許公報第EP312208号ではhEGFを12時間以上持続的に放出するための手段として基剤を用いるポリマーを高濃度で使用してゲル剤を形成することによってhEGFをゲルから創傷部位へ徐々に放出し、hEGFが持続的に創傷部位へ供給されるようにするのみならず、創傷表面に皮膜を形成することによって創傷部位へ適当な湿潤環境を組成し、病原体が創傷部位を通じて進入するのを抑制するなど、その自体が創傷治癒効果を表す。しかし、このゲル製剤は室温での粘度が1,000〜12,000,000cps程度と極めて高いため、創傷部位へ適用するには擦らなければならず、これによって創傷に刺激を与える。特に火傷のように創傷部位が広い創傷や痛みが激しい創傷には適用し難い。さらに、創傷部位へ過度の皮膜を形成することによってhEGFの細胞分裂促進作用による上皮細胞の移動を物理的に阻害し、むしろ創傷治癒を阻害する。したがって、上記先行技術のゲル剤を創傷に直接適用する場合、hEGFの創傷治癒効果が十分に表れない深刻な短所がある。
【0008】
このような先行技術のhEGF皮膚外用剤は創傷に直接適用する場合、創傷治癒効果が表れていないため、生体に直接適用する時にhEGFの創傷治癒効果が十分に発揮できる皮膚外用剤の開発が求められてきた。
【0009】
これに、本発明者らは、生体に適用する時に十分な治療効果を表す皮膚外用剤を開発しようと多数の研究を行ない、その結果、特に37℃、60rpmで粘度が4〜10cpsであるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを基剤として用いてhEGFを、皮膚外用剤を製造する場合にhEGFの所望する程度の優れた創傷治癒効果が発揮できることを確認し、本発明の完成に至った。
【0010】
(発明の開示)
したがって、本発明は、hEGFを含有する皮膚外用剤組成物に関するものである。
さらに具体的には、本発明は、活性成分としてhEGFおよび皮膚外用剤用基剤として37℃、60rpmでの粘度が4〜10cpsであるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを含有する皮膚外用剤組成物に関するものである。
【0011】
本明細書において、粘度は、cm2当たり、dynes/secの次元(dimension)で表される。ここで引用した次元は別に言及しない限り、ブルックフィールド(Brookfield)粘度計を使用して測定した時、センチポーズ(cps)である。すべての粘度値は別に言及しない限り、37℃、60rpmで測定した。
【0012】
(発明を実施するための最良の態様)
本発明で基剤として使用するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーは37℃、60rpmで4〜10cps、好ましくは4〜6cpsの粘度を有する。ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーの粘度が4cps未満である場合はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーが本来有している物理的な治癒効果が落ち、hEGFの放出速度が過度に速くて治癒効果が落ちる。逆に、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーの粘度が10cpsより大きい場合には、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーが創傷部位へ過度に皮膜を形成することによってhEGFにより促進する上皮細胞の移動を阻害し、創傷治癒効果が落ちるため、好ましくない。
【0013】
本発明ではこのような基剤として粘度が4〜10cpsであるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを用い、hEGFを外用剤として製剤化することによってポリマーによって形成される皮膜が創傷回復過程で物理的(physical)な障害にならず、固有の物理的な治癒効果を表すと共に、hEGFが十分な治癒効果を表す。したがって本発明の皮膚外用剤組成物は創傷に適用する時に優れた創傷治癒効果を表す。
【0014】
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーの粘度は温度と分子量および含量によって決定されるが、37℃、60rpmでポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーの粘度を4〜10cps得るためには、分子量が約10,000〜15,000 であるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを組成物の総重量を基準にし、5〜10重量%の比で使用するか、分子量が約7,000〜10,000であるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを組成物の総重量を基準にし、7.5〜15重量%の比で使用するのが望ましい。
【0015】
より望ましくは、分子量が約10,000〜15,000であるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを組成物の総重量を基準にし、5〜7.5重量%の比で使用するか、分子量が約7,000〜10,000であるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを組成物の総重量を基準にし、7.5〜12.5重量%の比で使用して粘度を適当な範囲である4〜6cpsに調節する。
【0016】
本発明の皮膚外用剤組成物において、活性成分であるhEGFでは天然形hEGFおよび再組合hEGFのいずれを使用することができる。組成物中のhEGFの含量は、望ましくは0.01〜1,000μg/ml、特には1〜100μg/mlである。
【0017】
上記のように組成した本発明の外用剤組成物は、室温で液体状態で存在するため、薬物学的活性成分であるhEGFが基剤のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー内に均質に分散した状態で存在する。したがって本発明の組成物は先行技術で用いられるゲル剤形に比べて皮膚適用時に薬物の浸透が優れ、創傷部位へ均等に塗布されるため、hEGFが皮膚と接触する面が増大して極めて優れた創傷治癒効果を表す。さらに本発明の組成物は粘度の低い液体状態のため、スプレー剤形などに製造することができ、創傷部位へ適用時に手で擦らず単に噴射して塗布できて創傷に物理的な刺激を与えない利点もある。
【0018】
本発明による組成物は活性成分であるhEGFおよび基剤であるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーの他、外用剤の製造分野で通常使用される薬剤学的添加剤、たとえば安定化剤、賦形剤などを加えて含有することができる。
【0019】
本発明の組成物は、さらに必要に応じて凍結乾燥して保管し、必要時に溶剤に溶解して使用することができる。したがって、本発明の組成物は長期間安定に保存することができる。
【0020】
本発明は以下の実験例および実施例によってより具体的に説明するが、本発明がこれらの実施例によって何ら制限されるものではないと理解すべきである。
【0021】
実施例1
上記の成分を指定量で使用し、一般的な製造方法によって外用液剤を製造した。すなわち、リン酸一水素ナトリウム、塩化ナトリウムおよびリン酸を用いてリン酸塩緩衝液を製造した。得られたリン酸塩緩衝液にポロキサマー188を加え、攪拌して分散した。防腐剤であるパラオキシ安息香酸メチルと活性成分であるhEGFを加えて本発明による外用液剤100mlを製造した。
【0022】
実施例2
リン酸一水素ナトリウム、塩化ナトリウムおよびリン酸を指定量使用してリン酸塩緩衝液を製造した。得られたリン酸塩緩衝液にポロキサマー407を加え、攪拌して分散した後、防腐剤であるパラオキシ安息香酸メチルと活性成分であるhEGFを加えて本発明による外用液剤100mlを製造した。
【0023】
実験例1
動物創傷モデルにおいて基剤の種類によるhEGFの皮膚創傷治癒効果の比較
ラットの背部位を除毛し、脱毛剤(ニートクリム、Il Dong製薬製)を塗布して体毛を完全に除去した後、ラットにストレプトマイシン(Chong Kun Dang(株)製)を0.5g/kgの容量で筋肉注射し、麻酔剤としてナトリウムペントバルビタールを40mg/kgの容量で腹腔注射して麻酔した後、1個の区画(直径10mm)を表示し、手術用鋏を使用して表皮および真皮層を除去し、創傷を誘発した。その後、創傷部位が開くことを考えて創傷誘発後翌日の創傷の大きさを最初の創傷面積にした。
試験群は使用基剤の種類によって無処置対照群、試験薬剤群としてポロキサマー+hEGF群、ポリビニルピロリドン+hEGF群、デキストラン+hEGF群、ゼラチン+hEGF群およびポリメタアクリルアミド+hEGF群、および基剤対照群としてポロキサマー、ポリビニルポロリドン群、デキストラン群、ゼラチン群およびポリメタアクリルアミド群の総11個群に分け、各動物に創傷を誘発した後、翌日から7日間それぞれの区画を1日2回、1回に0.5mlずつの試験薬物で処理した。ここで試験薬剤群において使用したそれぞれの試験薬剤は基剤の種類および量を変化するのを除いては、実施例2と同じ方法によってhEGFが液剤100ml当たり、5mgの割合で含有するように製造したものを使用し、基剤対照群では相応する試験薬剤群において使用した試験薬剤でhEGFを除いて同じ方法で製造した薬剤を使用した。創傷を試験薬物で処理しながら毎日皮膚創傷部位の大きさを測定した。皮膚創傷誘発後に測定した初期創傷面積に対比し、処理経過日数によって測定した創傷面積の割合を求めて日付別創傷残存率を得た。日付別創傷残存率と日数を線形回帰分析(Linear regression)し、50%創傷残存率を示す日数を半数治療日(50% Healing time, HT50)で算出し、その結果を下記表1に示した。
【0024】
表1
【0025】
上記表1に示したように、本発明によってポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーであるポロキサマー407を5〜10重量%の量で基剤として使用した場合に創傷治癒効果が3.3〜3.8日と極めて優秀に表れ、残り水溶性ポリマー基剤を使用した製剤は僅かな効果だけが表れたことがわかる。
【0026】
実験例2
動物創傷モデルにおいてポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー含量によるhEGF皮膚創傷治癒効果
上記実験例1で確認したように、最も優れた創傷治癒効果を表すポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーの含量によるhEGFの皮膚創傷治癒効果を確認するため、実施例2の方法によって製造した試験製剤を用い、実験例1で行なった方法と同じ方法で試験を行なった。試験群は無処置対照群、ポロキサマー濃度別に2.5、5.0、7.5、10.0および12.5重量%含有群および各濃度のポロキサマーと有効成分であるhEGF含有群にし、各濃度による創傷治癒効果を判定した。
【0027】
表2
【0028】
上記表2に示したように、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーの含量が5〜10重量%である場合に皮膚創傷治癒日が3.1〜3.8日と優れた治療効果のあることがわかり、特に、5〜7.5重量%で治癒日が3.1〜3.3と治療効果が極めて優れていることがわかる。
【0029】
以上のような実験例1および2の結果によって通常皮膚外用剤の基剤として用いられる各種ポリマーの中でポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー含量が5〜10重量%、特に5〜7.5重量%である場合にhEGFの創傷治癒効果が優秀に表れることがわかる。
【0030】
実験例3
分子量によるポリオキシエチレン  ̄ ポリオキシプロピレンコポリマーの粘度
上記実験例1および2に示したように、基剤として用いられたポリオキシエチレン−ポリオキシプルピレンコポリマーの含量によって創傷治癒効果に多くの差のあることがわかった。さらにポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーの粘度はその分子量および含量と温度によって決定される。
したがって、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーの分子量による最適の含量を確認するため、最も優れた治癒効果を表しているポロキサマー407(平均分子量約10,000〜15,000)を5〜10重量%の含量で含有する場合の粘度およびこれと同じ粘度を表す低分子量のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーであるポロキサマー188(平均分子量約7,000〜10,000)の含量を確認するため、次の方法によって粘度を測定した。
粘度はブルックフィールド同時電気粘度計(Brookfield Synchro−Lectric Viscometer, Model:RVF, USA)を使用して測定し、実験製剤は次のような方法で製造して使用した。各含量によるポロキサマーの量を正確に取って蒸留水入りのビーカーに徐々に加えながら攪拌機を用いて完全に溶解するまで攪拌し、得られた試験溶液を5時間放置した後、約200mlを取って実験前にインキュベーターで25〜37℃に温度を保持した後、実験に使用した。溶液入りの容器内に粘度計を垂直に取り付け、60rpmの速度で3分間回転した後、粘度計目盛りの数値を記録した。実験はそれぞれ3回繰返行ない、その平均値を求めた。
【0031】
表3
【0032】
上記表3に示したように、実験例1および2で優れた創傷治癒効果を表すポロキサマー407の含量が5〜10重量%である場合に粘度は4〜10cps、より望ましい含量である5〜7.5重量%である場合の粘度は4〜6cpsであり、したがって創傷治癒を所望とするhEGF皮膚外用剤の基剤としては37℃で4〜10cpsの粘度でポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを使用するのが望ましく、4〜6cpsで使用するのがより望ましい。
【0033】
さらに、37℃で高分子量であるポロキサマー407の含量が5〜10重量%である場合と同じ粘度を表す低分子量であるポロキサマー188の含量は7.5〜15重量%であり、より望ましいポロキサマー407の含量である5〜7.5重量%の粘度と同じ含量は7.5〜12.5重量%のため、低分子量であるポロキサマー188は望ましい粘度を提供するためには7.5〜15重量%の量で使用し、7.5〜12.5重量%で使用するのがより望ましいことがわかる。
【0034】
上記の実験例で得た結果から、hEGFを含有する創傷治癒用皮膚外用剤においては皮膚外用剤に通常基剤として使用され主薬物の放出速度を調節し、物理的に創傷を保護する多様なポリマーの中で本発明によって37℃、60rpmでの粘度が4〜10cps、特に4〜6cpsであるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを使用して製造した皮膚外用剤が優れた創傷治癒効果を表すことがわかる。
Claims (5)
- 皮膚創傷治癒有効量のヒト上皮成長因子、および37℃、60rpmでの粘度が4〜10cpsで、分子量が10,000〜15,000であるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを5〜10重量%含有する皮膚外用剤組成物。
- ヒト上皮成長因子を0.01〜1000μg/mlの量で含有する請求項1に記載の皮膚外用剤組成物。
- ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーの37℃、60rpmでの粘度が4〜6cpsである請求項1に記載の皮膚外用剤組成物。
- ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーとして分子量10,000〜15,000であるコポリマーを5〜7.5重量%含有する請求項1に記載の皮膚外用剤組成物。
- 皮膚創傷治癒有効量のヒト上皮成長因子、および37℃、60rpmでの粘度が4〜10cpsで、分子量が7,000〜10,000であるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを7.5〜12.5重量%含有する皮膚外用剤組成物。
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