JP2002505299A - ヒト上皮成長因子を含有する皮膚外用剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は上皮成長因子（human Epidermal Growth Factor；ｈＥＧＦ）を含有する皮膚外用剤組成物に関するものである。より具体的に、本発明はｈＥＧＦの創傷治癒能力を増進するために３７℃、６０ｒｐｍでの粘度が４〜１０ｃｐｓであるポリオキシエチレン−ポロオキシプロピレンコポリマー皮膚外用剤の基剤として使用して製造するｈＥＧＦ含有皮膚外用剤組成物に関するものである。本発明による外用剤組成物は生体に適用時にｈＥＧＦの創傷治癒効果が十分に発揮することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は上皮成長因子（human Epidermal Growth Factor；以下“ｈＥＧＦ” と称する）を含有する皮膚外用剤組成物に関するものである。より具体的に、本
発明は天然形ｈＥＧＦまたは組換ヒト上皮成長因子（recombinant human Epider
mal Growth Factor；“ｒｈＥＧＦ”）の皮膚外用剤の基剤として３７℃、６０ ｒｐｍで４〜１０ｃｐｓの粘度を有するポリオキシエチレン−ポロオキシプロピ
レンコポリマー（一般名：Poloxamer）を含む皮膚外用剤組成物に関するもので ある。本発明の外用剤組成物は皮膚の創傷、刺傷、火傷など皮膚創傷の治療に有
用である。

【０００２】 （背景技術） ｈＥＧＦは５３個のアミノ酸からなっており、３個のジスルフィド結合を有す
るポリペプチドである［参照：Cohen, S. J. Biol. Chem., 237, 1555~1562, 19
62；Savage, C. R., J. Biol. Chem. 248, 7669~7672, 1973］。ｈＥＧＦは哺乳
類の細胞、特に上皮および皮膚細胞の成長を調節するのに極めて重要な役割をす
るものと知られている［参照：Sporn, M. B. et al., Nature（London）313, 74
5~747, 1985；Sporn M. B. et al., N. Engl. J. Med. 303, 878~880, 1980］。
さらに分子水準で創傷の治療過程にも関わっている［参照：Buckley, A. et al.
, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 82, 7340~7344, 1985］。その後にもｈＥＧＦ
を用いて皮膚の創傷回復を促進するための多数の研究が進められてきた。

【０００３】 ｈＥＧＦは試験管内では優れた上皮細胞分化促進機能を示すが、創傷部位へ臨
床的に適用した時には創傷治癒効果が僅かに現れる深刻な短所があるため、ｈＥ
ＧＦを用いた皮膚外用剤の開発は困難を経てきた。このようにｈＥＧＦを生体に
直接適用する場合、所望の創傷治癒効果を十分に表すことができない理由は、蛋
白質であるｈＥＧＦは常温で極めて不安定であり、特に水分の存在下では不安定
であり、実際に創傷部位で細胞がＤＮＡを合成するように誘導するためには約８
〜１２時間程度のラグタイム（lag time）が必要であるのに対し、ｈＥＧＦの半
減期は約１時間未満で極めて短く、所望の効果を表すことができない［参照：J.
Surg. Res., 43, 333, 1987］。さらに、ｈＥＧＦを皮膚に適用すれば創傷部位
に存在する蛋白質分解酵素によってｈＥＧＦが変性分解されることによって生物
学的活性を失う。

【０００４】 このようなｈＥＧＦの十分な治療効果を表すためには、創傷回復に最も重要な
最初の数日間、ｈＥＧＦを創傷部位へいつでも適用して有効濃度が持続的に保持
されるようにしなければならないと報告されている［参照：J. Surg. Res., 43,
333, 1987, J. Lab. Clin. Med., 108, 103, 1986］。これによってｈＥＧＦを
創傷部位へ持続的に供給することのできる特効性製剤を開発しようとする研究が
進められてきた。

【０００５】 このような研究結果の一つとして、米国特許第４，９４４，９４８号では中性
リン脂質と陰に荷電したリン脂質およびコレステロールを用い、ｈＥＧＦを創傷
部位へ持続的に供給することのできるｈＥＧＦ／リポソームゲル製剤を開示して
おり、さらにヨーロッパ特許公報第ＥＰ３１２２０８号では医薬的に許容される
多様な水溶性または水膨潤性ポリマーを基剤と用い、ｈＥＧＦを持続的に放出す
ることのできる水性製剤を開示している。

【０００６】 しかし、上記の先行技術はたとえｈＥＧＦを１２時間以上持続的に放出する方
法を提示してはいても、実際には創傷部位へ適用した際、時創傷部位に治癒効果
が僅かに表れるなどの短所があるため、産業的に利用するには不適である。

【０００７】 特に、ヨーロッパ特許公報第ＥＰ３１２２０８号ではｈＥＧＦを１２時間以上
持続的に放出するための手段として基剤を用いるポリマーを高濃度で使用してゲ
ル剤を形成することによってｈＥＧＦをゲルから創傷部位へ徐々に放出し、ｈＥ
ＧＦが持続的に創傷部位へ供給されるようにするのみならず、創傷表面に皮膜を
形成することによって創傷部位へ適当な湿潤環境を組成し、病原体が創傷部位を
通じて進入するのを抑制するなど、その自体が創傷治癒効果を表す。しかし、こ
のゲル製剤は室温での粘度が１，０００〜１２，０００，０００ｃｐｓ程度と極
めて高いため、創傷部位へ適用するには擦らなければならず、これによって創傷
に刺激を与える。特に火傷のように創傷部位が広い創傷や痛みが激しい創傷には
適用し難い。さらに、創傷部位へ過度の皮膜を形成することによってｈＥＧＦの
細胞分裂促進作用による上皮細胞の移動を物理的に阻害し、むしろ創傷治癒を阻
害する。したがって、上記先行技術のゲル剤を創傷に直接適用する場合、ｈＥＧ
Ｆの創傷治癒効果が十分に表れない深刻な短所がある。

【０００８】 このような先行技術のｈＥＧＦ皮膚外用剤は創傷に直接適用する場合、創傷治
癒効果が表れていないため、生体に直接適用する時にｈＥＧＦの創傷治癒効果が
十分に発揮できる皮膚外用剤の開発が求められてきた。

【０００９】 これに、本発明者らは、生体に適用する時に十分な治療効果を表す皮膚外用剤
を開発しようと多数の研究を行ない、その結果、特に３７℃、６０ｒｐｍで粘度
が４〜１０ｃｐｓであるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー
を基剤として用いてｈＥＧＦを、皮膚外用剤を製造する場合にｈＥＧＦの所望す
る程度の優れた創傷治癒効果が発揮できることを確認し、本発明の完成に至った
。

【００１０】 （発明の開示） したがって、本発明は、ｈＥＧＦを含有する皮膚外用剤組成物に関するもので
ある。 さらに具体的には、本発明は、活性成分としてｈＥＧＦおよび皮膚外用剤用基
剤として３７℃、６０ｒｐｍでの粘度が４〜１０ｃｐｓであるポリオキシエチレ
ン−ポリオキシプロピレンコポリマーを含有する皮膚外用剤組成物に関するもの
である。

【００１１】 本明細書において、粘度は、ｃｍ^２当たり、ｄｙｎｅｓ／ｓｅｃの次元（dime
nsion）で表される。ここで引用した次元は別に言及しない限り、ブルックフィ ールド（Brookfield）粘度計を使用して測定した時、センチポーズ（cps）であ る。すべての粘度値は別に言及しない限り、３７℃、６０ｒｐｍで測定した。

【００１２】 （発明を実施するための最良の態様） 本発明で基剤として使用するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポ
リマーは３７℃、６０ｒｐｍで４〜１０ｃｐｓ、好ましくは４〜６ｃｐｓの粘度
を有する。ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーの粘度が４ｃ
ｐｓ未満である場合はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーが
本来有している物理的な治癒効果が落ち、ｈＥＧＦの放出速度が過度に速くて治
癒効果が落ちる。逆に、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー
の粘度が１０ｃｐｓより大きい場合には、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロ
ピレンコポリマーが創傷部位へ過度に皮膜を形成することによってｈＥＧＦによ
り促進する上皮細胞の移動を阻害し、創傷治癒効果が落ちるため、好ましくない
。

【００１３】 本発明ではこのような基剤として粘度が４〜１０ｃｐｓであるポリオキシエチ
レン−ポリオキシプロピレンコポリマーを用い、ｈＥＧＦを外用剤として製剤化
することによってポリマーによって形成される皮膜が創傷回復過程で物理的（ph
ysical）な障害にならず、固有の物理的な治癒効果を表すと共に、ｈＥＧＦが十
分な治癒効果を表す。したがって本発明の皮膚外用剤組成物は創傷に適用する時
に優れた創傷治癒効果を表す。

【００１４】 ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーの粘度は温度と分子量
および含量によって決定されるが、３７℃、６０ｒｐｍでポリオキシエチレン−
ポリオキシプロピレンコポリマーの粘度を４〜１０ｃｐｓ得るためには、分子量
が約１０，０００〜１５，０００ であるポリオキシエチレン−ポリオキシプロ
ピレンコポリマーを組成物の総重量を基準にし、５〜１０重量％の比で使用する
か、分子量が約７，０００〜１０，０００であるポリオキシエチレン−ポリオキ
シプロピレンコポリマーを組成物の総重量を基準にし、７．５〜１５重量％の比
で使用するのが望ましい。

【００１５】 より望ましくは、分子量が約１０，０００〜１５，０００であるポリオキシエ
チレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを組成物の総重量を基準にし、５〜７
．５重量％の比で使用するか、分子量が約７，０００〜１０，０００であるポリ
オキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを組成物の総重量を基準にし
、７．５〜１２．５重量％の比で使用して粘度を適当な範囲である４〜６ｃｐｓ
に調節する。

【００１６】 本発明の皮膚外用剤組成物において、活性成分であるｈＥＧＦでは天然形ｈＥ
ＧＦおよび再組合ｈＥＧＦのいずれを使用することができる。組成物中のｈＥＧ
Ｆの含量は、望ましくは０．０１〜１，０００μｇ／ｍｌ、特には１〜１００μ
ｇ／ｍｌである。

【００１７】 上記のように組成した本発明の外用剤組成物は、室温で液体状態で存在するた
め、薬物学的活性成分であるｈＥＧＦが基剤のポリオキシエチレン−ポリオキシ
プロピレンコポリマー内に均質に分散した状態で存在する。したがって本発明の
組成物は先行技術で用いられるゲル剤形に比べて皮膚適用時に薬物の浸透が優れ
、創傷部位へ均等に塗布されるため、ｈＥＧＦが皮膚と接触する面が増大して極
めて優れた創傷治癒効果を表す。さらに本発明の組成物は粘度の低い液体状態の
ため、スプレー剤形などに製造することができ、創傷部位へ適用時に手で擦らず
単に噴射して塗布できて創傷に物理的な刺激を与えない利点もある。

【００１８】 本発明による組成物は活性成分であるｈＥＧＦおよび基剤であるポリオキシエ
チレン−ポリオキシプロピレンコポリマーの他、外用剤の製造分野で通常使用さ
れる薬剤学的添加剤、たとえば安定化剤、賦形剤などを加えて含有することがで
きる。

【００１９】 本発明の組成物は、さらに必要に応じて凍結乾燥して保管し、必要時に溶剤に
溶解して使用することができる。したがって、本発明の組成物は長期間安定に保
存することができる。

【００２０】 本発明は以下の実験例および実施例によってより具体的に説明するが、本発明
がこれらの実施例によって何ら制限されるものではないと理解すべきである。

【００２１】 実施例１ ｈＥＧＦ ５ｍｇ ポロキサマー（Poloxamer）１８８ １０ｇ パラオキシ安息香酸メチル ２００ｍｇ リン酸一水素ナトリウム ３４０．２３ｍｇ 塩化ナトリウム ８３２．７７ｍｇ リン酸 適量 精製水 適量 総量 １００ｍｌ 上記の成分を指定量で使用し、一般的な製造方法によって外用液剤を製造した
。すなわち、リン酸一水素ナトリウム、塩化ナトリウムおよびリン酸を用いてリ
ン酸塩緩衝液を製造した。得られたリン酸塩緩衝液にポロキサマー１８８を加え
、攪拌して分散した。防腐剤であるパラオキシ安息香酸メチルと活性成分である
ｈＥＧＦを加えて本発明による外用液剤１００ｍｌを製造した。

【００２２】 実施例２ ｈＥＧＦ ５ｍｇ ポロキサマー４０７ ７．５ｇ パラオキシ安息香酸メチル ２００ｍｇ リン酸一水素ナトリウム ３４０．２３ｍｇ 塩化ナトリウム ８３２．７７ｍｇ リン酸 適量 精製水 適量 総量 １００ｍｌ リン酸一水素ナトリウム、塩化ナトリウムおよびリン酸を指定量使用してリン
酸塩緩衝液を製造した。得られたリン酸塩緩衝液にポロキサマー４０７を加え、
攪拌して分散した後、防腐剤であるパラオキシ安息香酸メチルと活性成分である
ｈＥＧＦを加えて本発明による外用液剤１００ｍｌを製造した。

【００２３】 実験例１動物創傷モデルにおいて基剤の種類によるｈＥＧＦの皮膚創傷治癒効果の比較 ラットの背部位を除毛し、脱毛剤（ニートクリム、Ｉｌ Ｄｏｎｇ製薬製）を
塗布して体毛を完全に除去した後、ラットにストレプトマイシン（Ｃｈｏｎｇ
Ｋｕｎ Ｄａｎｇ（株）製）を０．５ｇ／ｋｇの容量で筋肉注射し、麻酔剤とし
てナトリウムペントバルビタールを４０ｍｇ／ｋｇの容量で腹腔注射して麻酔し
た後、１個の区画（直径１０ｍｍ）を表示し、手術用鋏を使用して表皮および真
皮層を除去し、創傷を誘発した。その後、創傷部位が開くことを考えて創傷誘発
後翌日の創傷の大きさを最初の創傷面積にした。 試験群は使用基剤の種類によって無処置対照群、試験薬剤群としてポロキサマ
ー＋ｈＥＧＦ群、ポリビニルピロリドン＋ｈＥＧＦ群、デキストラン＋ｈＥＧＦ
群、ゼラチン＋ｈＥＧＦ群およびポリメタアクリルアミド＋ｈＥＧＦ群、および
基剤対照群としてポロキサマー、ポリビニルポロリドン群、デキストラン群、ゼ
ラチン群およびポリメタアクリルアミド群の総１１個群に分け、各動物に創傷を
誘発した後、翌日から７日間それぞれの区画を１日２回、１回に０．５ｍｌずつ
の試験薬物で処理した。ここで試験薬剤群において使用したそれぞれの試験薬剤
は基剤の種類および量を変化するのを除いては、実施例２と同じ方法によってｈ
ＥＧＦが液剤１００ｍｌ当たり、５ｍｇの割合で含有するように製造したものを
使用し、基剤対照群では相応する試験薬剤群において使用した試験薬剤でｈＥＧ
Ｆを除いて同じ方法で製造した薬剤を使用した。創傷を試験薬物で処理しながら
毎日皮膚創傷部位の大きさを測定した。皮膚創傷誘発後に測定した初期創傷面積
に対比し、処理経過日数によって測定した創傷面積の割合を求めて日付別創傷残
存率を得た。日付別創傷残存率と日数を線形回帰分析（Linear regression）し 、５０％創傷残存率を示す日数を半数治療日（50% Healing time, HT50）で算出
し、その結果を下記表1に示した。

【００２４】 表１

【００２５】 上記表１に示したように、本発明によってポリオキシエチレン−ポリオキシプ
ロピレンコポリマーであるポロキサマー４０７を５〜１０重量％の量で基剤とし
て使用した場合に創傷治癒効果が３．３〜３．８日と極めて優秀に表れ、残り水
溶性ポリマー基剤を使用した製剤は僅かな効果だけが表れたことがわかる。

【００２６】 実験例２動物創傷モデルにおいてポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー 含量によるｈＥＧＦ皮膚創傷治癒効果 上記実験例１で確認したように、最も優れた創傷治癒効果を表すポリオキシエ
チレン−ポリオキシプロピレンコポリマーの含量によるｈＥＧＦの皮膚創傷治癒
効果を確認するため、実施例２の方法によって製造した試験製剤を用い、実験例
１で行なった方法と同じ方法で試験を行なった。試験群は無処置対照群、ポロキ
サマー濃度別に２．５、５．０、７．５、１０．０および１２．５重量％含有群
および各濃度のポロキサマーと有効成分であるｈＥＧＦ含有群にし、各濃度によ
る創傷治癒効果を判定した。

【００２７】 表２

【００２８】 上記表２に示したように、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリ
マーの含量が５〜１０重量％である場合に皮膚創傷治癒日が３．１〜３．８日と
優れた治療効果のあることがわかり、特に、５〜７．５重量％で治癒日が３．１
〜３．３と治療効果が極めて優れていることがわかる。

【００２９】 以上のような実験例１および２の結果によって通常皮膚外用剤の基剤として用
いられる各種ポリマーの中でポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリ
マー含量が５〜１０重量％、特に５〜７．５重量％である場合にｈＥＧＦの創傷
治癒効果が優秀に表れることがわかる。

【００３０】 実験例３分子量によるポリオキシエチレン~ポリオキシプロピレンコポリマーの粘度 上記実験例１および２に示したように、基剤として用いられたポリオキシエチ
レン−ポリオキシプルピレンコポリマーの含量によって創傷治癒効果に多くの差
のあることがわかった。さらにポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポ
リマーの粘度はその分子量および含量と温度によって決定される。 したがって、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーの分子量
による最適の含量を確認するため、最も優れた治癒効果を表しているポロキサマ
ー４０７（平均分子量約１０，０００〜１５，０００）を５〜１０重量％の含量
で含有する場合の粘度およびこれと同じ粘度を表す低分子量のポリオキシエチレ
ン−ポリオキシプロピレンコポリマーであるポロキサマー１８８（平均分子量約
７，０００〜１０，０００）の含量を確認するため、次の方法によって粘度を測
定した。 粘度はブルックフィールド同時電気粘度計（Brookfield Synchro-Lectric Vis
cometer, Model:RVF, USA）を使用して測定し、実験製剤は次のような方法で製 造して使用した。各含量によるポロキサマーの量を正確に取って蒸留水入りのビ
ーカーに徐々に加えながら攪拌機を用いて完全に溶解するまで攪拌し、得られた
試験溶液を５時間放置した後、約２００ｍｌを取って実験前にインキュベーター
で２５〜３７℃に温度を保持した後、実験に使用した。溶液入りの容器内に粘度
計を垂直に取り付け、６０ｒｐｍの速度で３分間回転した後、粘度計目盛りの数
値を記録した。実験はそれぞれ３回繰返行ない、その平均値を求めた。

【００３１】 表３

【００３２】 上記表３に示したように、実験例１および２で優れた創傷治癒効果を表すポロ
キサマー４０７の含量が５〜１０重量％である場合に粘度は４〜１０ｃｐｓ、よ
り望ましい含量である７〜７．５重量％である場合の粘度は４〜６ｃｐｓであり
、したがって創傷治癒を所望とするｈＥＧＦ皮膚外用剤の基剤としては３７℃で
４〜１０ｃｐｓの粘度でポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー
を使用するのが望ましく、４〜６ｃｐｓで使用するのがより望ましい。

【００３３】 さらに、３７℃で高分子量であるポロキサマー４０７の含量が５〜１０重量％
である場合と同じ粘度を表す低分子量であるポロキサマー１８８の含量は７．５
〜１５重量％であり、より望ましいポロキサマー４０７の含量である５〜７．５
重量％の粘度と同じ含量は７．５〜１２．５重量％のため、低分子量であるポロ
キサマー１８８は望ましい粘度を提供するためには７．５〜１５重量％の量で使
用し、７．５〜１２．５重量％で使用するのがより望ましいことがわかる。

【００３４】 上記の実験例で得た結果から、ｈＥＧＦを含有する創傷治癒用皮膚外用剤にお
いては皮膚外用剤に通常基剤として使用され主薬物の放出速度を調節し、物理的
に創傷を保護する多様なポリマーの中で本発明によって３７℃、６０ｒｐｍでの
粘度が４〜１０ｃｐｓ、特に４〜６ｃｐｓであるポリオキシエチレン−ポリオキ
シプロピレンコポリマーを使用して製造した皮膚外用剤が優れた創傷治癒効果を
表すことがわかる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 シム チョム スン 大韓民国 461−162 キョンキド ソンナ ムシ スゾング シンフン２ドン ジュゴ ン・アパート 122−1304 (72)発明者 リム スン ウク 大韓民国 461−160 キョンキド ソンナ ムシ スゾング シンフンドン 2024 ド ゥサン・アパート 101−1103 (72)発明者 ハン スン ヒー 大韓民国 462−152 キョンサンブッド チュンウォング ウンヘン２ドン 550 (72)発明者 イー ビョン クァン 大韓民国 436−500 キョンキド ソンナ ムシ ブンタング クミドン 110 ハヤ ンマウル 502−1003 (72)発明者 ユー ヨン ヒョー 大韓民国 435−040 キョンキド クンポ シ サンボンドン デリムソルゴ・アパー ト 733−1201 (72)発明者 チョン ゾン クン 大韓民国 435−050 キョンキド クンポ シ クムチョンドン ムクンファ・アパー ト 122−1801 Ｆターム(参考） 4C076 AA11 BB31 CC19 EE23 FF02 FF17 4C084 AA02 BA44 CA18 CA25 DB53 MA05 MA63 NA14 ZA891

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 皮膚創傷治癒有効量のヒト上皮成長因子、および３７℃、６
   ０ｒｐｍでの粘度が４〜１０ｃｐｓであるポリオキシエチレン−ポリオキシプロ
   ピレンコポリマーを含有する皮膚外用剤組成物。
2. 【請求項２】 ヒト上皮成長因子を０．０１〜１０００μｇ／ｍｌの量で含
   有する請求項１に記載の皮膚外用剤組成物。
3. 【請求項３】 ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーの３
   ７℃、６０ｒｐｍでの粘度が４〜６ｃｐｓである請求項１に記載の皮膚外用剤組
   成物。
4. 【請求項４】 ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーとし
   て分子量１０，０００〜１５，０００であるコポリマーを５〜１０重量％含有す
   る請求項１に記載の皮膚外用剤組成物。
5. 【請求項５】 ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーとし
   て分子量１０，０００〜１５，０００であるコポリマーを５〜７．５重量％含有
   する請求項４に記載の皮膚外用剤組成物。
6. 【請求項６】 ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーとし
   て分子量７，０００〜１０，０００であるコポリマーを７．５〜１５重量％含有
   する請求項１に記載の皮膚外用剤組成物。
7. 【請求項７】 ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーとし
   て分子量７，０００〜１０，０００であるコポリマーを７．５〜１２．５重量％
   含有する請求項６に記載の皮膚外用剤組成物。