ES2210727T3 - Composicion topica que contiene factor de crecimiento epidermico humano. - Google Patents
Composicion topica que contiene factor de crecimiento epidermico humano.Info
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Abstract
Una composición tópica que comprende una cantidad efectiva del cicatrizante de heridas factor de crecimiento epidérmico humano y un copolímero de poli(óxido de etileno)- poli(óxido de propileno) que tiene una viscosidad de 4 ¿ 10 cP a 37 ºC, 60 rpm.
Description
Composición tópica que contiene factor de
crecimiento epidérmico humano.
El presente invento se refiere a una composición
tópica que contiene factor de crecimiento epidérmico humano (de aquí
en adelante denominado "hEGF"). Más específicamente, el
presente invento se refiere a una composición tópica que contiene un
copolímero de poli(óxido de etileno)-poli(óxido de
propileno) (nombre genérico: Poloxamer), que presenta una viscosidad
de 4 - 10 cP a 37ºC, 60 rpm, como base para la formulación tópica
del hEGF natural o del factor de crecimiento epidérmicohumano
recombinante (rhEGF). La composición tópica del presente invento es
útil para el tratamiento de lesiones cutáneas, incluyendo heridas,
incisiones, quemaduras, etc.
hEGF es un polipéptido que consiste en 53
residuos aminoacídicos con tres enlaces disulfuro [véase Cohen, S.
J. Biol. Chem., 237, 1555-1562, 1962; Savage, C. R.,
J. Biol. Chem. 248, 7669-7672, 1973]. Se ha
comunicado que hEGF hace un papel muy importante en el control del
crecimiento de las células epidérmicas y cutáneas en mamíferos
[véase Sporn, M. B. et al., Nature (London) 313,
745-747, 1985; Sporn M. B. et al., N. Engl. J. Med.
303, 878-880, 1980]. También está implicado en el
proceso de cicatrización de heridas [véase Buckley, A. et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA., 82, 7340-7344, 1985] a nivel
molecular. Desde entonces se han llevado a cabo numerosos estudios
relacionados con la recuperación de heridas cutáneas con hEGF.
Aunque hEGF muestra una buena actividad para
estimular la diferenciación de las células epidérmicas in
vitro, el desarrollo de formulaciones que contienen hEGF para el
tratamiento de heridas tópicas es muy difícil debido a la desventaja
por cuanto hEGF sólo exhibe un pequeño efecto en el tratamiento de
heridas cuando se aplica clínicamente a las heridas. Las razones por
las que hEGF no muestra el suficiente efecto deseable en el
tratamiento de las heridas corporales son que hEGF como proteína es
muy inestable, particularmente en presencia de agua, a temperatura
ambiente y tiene una semivida inferior a una hora, lo que es
considerablemente inferior al intervalo de tiempo requerido para la
inducción de síntesis de ADN de las células en el sitio de la
herida, que es de alrededor de 8 - 12 horas [véase J. Surg. Res.,
43, 333, 1987]. Además, cuando se aplica hEGF a la piel, hEGF pierde
su actividad biológica debido a la desnaturalización y
descomposición de hEGF por enzimas proteolíticos presentes en el
sitio de la herida.
Con el objeto de proporcionar el efecto deseado
de cicatrización de heridas de hEGF se requiere mantener
continuamente el nivel efectivo de hEGF mediante aplicación de hEGF
en el sitio de la herida en cualquier momento durante los días
iniciales que son los más importantes para la cicatrización de la
herida [véase J. Surg. Res., 43, 333, 1987, J. Lab. Clin. Med., 108,
103, 1986]. A este respecto, se han llevado a cabo estudios para
desarrollar una formulación de liberación sostenida que pueda
suministrar hEGF en el sitio de la herida continuamente.
Como uno de los resultados de tales estudios, la
memoria descriptiva de la patente de EE.UU. nº 4.944.948 describe la
formulación en gel de hEGF/liposoma que usa fosfolípidos neutros,
fosfolípidos cargados negativamente y colesterol, que pueden
suministrar continuamente hEGF en el sitio de la herida y la patente
europea con número de publicación EP 0312208 describe la formulación
acuosa que incluye diversos polímeros solubles en agua o hinchables
en agua aceptables farmacéuticamente como base para liberar hEGF de
forma consistente.
Sin embargo, aunque las publicaciones de la
técnica anterior arriba mencionadas describen formulaciones que
pueden liberar de forma continuada hEGF durante 12 horas o más, no
son adecuadas para utilizar en la industria, dado que presentan la
desventaja de un pequeño efecto de cicatrización de herida en el
sitio de la herida.
Particularmente, en la patente europea con nº de
publicación 0312208, al preparar la formulación de gel mediante
polímeros como base para liberar continuamente hEGF durante 12 o más
horas a una elevada concentración, hEGF se libera lentamente del gel
y se suministra de forma continuada al sitio de la herida y, además,
la formulación del gel en sí misma puede proporcionar un efecto de
cicatrización de heridas mediante la formación de un revestimiento
en el sitio de la herida al crear las condiciones adecuadas de
humedad en el sitio de la herida y evitar la invasión de organismos
patógenos dentro del sitio de la herida. Sin embargo, dado que esta
formulación en gel tiene una viscosidad muy elevada, de 1.000 -
12.000.000 cP a temperatura ambiente, cuando se aplica sobre el
sitio de la herida por frotamiento, tal frotamiento puede provocar
irritación en el sitio de la herida. Es muy difícil aplicar la
formulación en la herida teniendo un área lesionada grande y
sufriendo de dolor intenso, como una quemadura. Además, la
formulación en gel forma un revestimiento excesivo en el sitio de la
herida que inhibe físicamente la migración de las células
epidérmicas por la actividad mitogénica de hEGF, por lo que se
retarda el efecto de hEGF en la cicatrización de la herida. Por
tanto, la formulación en gel de dicha publicación de la técnica
anterior adolece de una seria desventaja, que cuando se aplica
clínicamente en el sitio de la herida no puede proporcionarse
suficientemente el efecto de cicatrización de heridas de hEGF.
Según se menciona con anterioridad, dado que las
formulaciones tópicas de hEGF de la técnica anterior no exhiben el
efecto suficiente y deseado de cicatrización de heridas en el sitio
de la herida, es muy deseable desarrollar la preparación tópica que
pueda exhibir suficientemente el efecto de cicatrización de heridas
de hEGF en el cuerpo.
De ese modo, los presentes inventores han llevado
a cabo numerosos estudios para desarrollar la preparación tópica que
exhiba un efecto suficiente de cicatrización de heridas en el
cuerpo. Como resultado, se ha identificado que la preparación tópica
de hEGF que emplea un copolímero de poli (óxido de
etileno)-poli(óxido de propileno), que tiene una
viscosidad de 4 - 10 cP a 37ºC, 60 rpm, puede mostrar el efecto
deseado de buena cicatrización de heridas de hEGF y, de ese modo, se
ha completado el presente invento.
De ese modo, el presente invento se refiere a una
composición que contiene hEGF para uso tópico.
Más específicamente, el presente invento se
refiere a una composición tópica que contiene hEGF como ingrediente
activo y un copolímero de poli (óxido de
etileno)-poli(óxido de propileno) que tiene
viscosidad 4 - 10 cP a 37ºC, 60 rpm, como base para la preparación
tópica.
En la presente memoria descriptiva, el grado de
viscosidad se indicó con las dimensiones de dinas/s por cm^{2}.
Esta dimensión a la que se hace referencia en esta memoria, salvo
que se indique de otro modo, es en centipoise (cP) según se mide
usando un viscosímetro Brookfield. Todos los valores de viscosidad
se midieron a 37ºC, 60 rpm, salvo cuando se indique de otra
manera.
El copolímero de poli(óxido de
etileno)-poli(óxido de propileno) que se emplea como
base en el presente invento tiene una viscosidad de 4 - 10 cP,
preferiblemente 4 - 6 cP a 37ºC, 60 rpm. Cuando la viscosidad del
copolímero de poli(óxido de etileno)-poli(óxido de
propileno) es menor que 4 cP, el efecto físico de cicatrización que
es inherente al copolímero de poli(óxido de
etileno)-poli(óxido de propileno) se reduce y la
velocidad de liberación de hEGF es excesivamente rápida para reducir
su efecto de cicatrización de las heridas. Por otro lado, una
viscosidad del copolímero de poli(óxido de
etileno)-poli(óxido de propileno) mayor que 10 cP es
también indeseable, dado que el copolímero de poli(óxido de
etileno)-poli(óxido de propileno) forma un
revestimiento excesivo en el sitio de la herida que inhibe la
migración de las células epiteliales estimuladas por hEGF con lo
cual disminuye el efecto cicatrizante de las heridas.
En el presente invento, al formular hEGF en una
preparación tópica para el tratamiento de heridas usando el
copolímero de poli(óxido de etileno)-poli(óxido de
propileno) que tiene viscosidad de 4 - 10 cP el revestimiento
formado por el polímero no sirve como barrera física durante el
proceso de cicatrización de la herida y muestra el inherente efecto
físico de cicatrización y, además, induce un efecto cicatrizante
suficiente por hEGF. Por tanto, la presente formulación tópica puede
exhibir un buen efecto de cicatrización de las heridas cuando se
aplica en el sitio de la herida.
La viscosidad del copolímero de poli(óxido de
etileno)-poli(óxido de propileno) es determinante
dependiendo de la temperatura y del peso molecular y del contenido
de polímero. De ese modo, para obtener una viscosidad del copolímero
de poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno)
de 4 - 10 cP a 37ºC, 60 rpm, es preferible usar el copolímero de
poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno) que
tiene un peso molecular de aproximadamente 10.000 a 15.000 en la
proporción de 5 - 10% en peso basado en el peso total de la
composición o usar el copolímero de poli(óxido de
etileno)-poli(óxido de propileno) que tiene un peso
molecular de aproximadamente 7.000 a 10.000 en la proporción de 7,5
- 15% en peso basado en el peso total de la composición.
Más preferiblemente, es adecuado ajustar la
viscosidad dentro del intervalo de 4 - 6 cP mediante el empleo de
copolímero de poli(óxido de etileno)-poli(óxido de
propileno) que tiene un peso molecular de aproximadamente 10.000 a
15.000 en la proporción de 5 - 7,5% en peso basado en el peso total
de la composición o mediante el empleo de copolímero de poli(óxido
de etileno)-poli(óxido de propileno) que tiene un
peso molecular de aproximadamente 7.000 a 10.000 en la proporción de
7,5 - 12,5% en peso basado en el peso total de la composición.
En la composición tópica, de acuerdo con el
presente invento, tanto hEGF natural como hEGF recombinante pueden
usarse como el ingrediente activo hEGF. El contenido de hEGF en la
composición es preferiblemente de 0,01 - 1.000 \mug/ml,
particularmente de 1 - 100 \mug/ml.
Dado que la composición tópica del presente
invento compuesta como se menciona arriba está presente en estado
líquido a temperatura ambiente, hEGF como el ingrediente
farmacológicamente activo puede dispersarse uniformemente en la base
del copolímero de poli(óxido de etileno)-poli(óxido
de propileno). Por tanto, al contrario de las formulaciones en gel
de la técnica anterior, cuando la composición del presente invento
se aplica al sitio de la herida exhibe una buena permeación del
ingrediente activo dentro del sitio de la herida y puede extenderse
uniformemente en el sitio de la herida para aumentar el área de la
piel en contacto con hEGF, proporcionando con lo cual un efecto
excelente de cicatrización de la herida. Además, la composición del
presente invento también tiene la ventaja de que dado que se
encuentra en estado líquido al tener baja viscosidad, puede
formularse en preparación para pulverizar, que puede aplicarse al
sitio de la herida por simple pulverización, sin frotamiento y, por
tanto, no provoca irritación física a la herida.
La composición de acuerdo con el presente invento
puede contener además aditivos aceptables farmacéuticamente que
pueden usarse convencionalmente en la fabricación de la preparación
tópica, por ejemplo, estabilizadores, excipientes, etc., además del
ingrediente activo hEGF y del copolímero de poli(óxido de
etileno)-poli(óxido de propileno) como base.
Si se requiere, la composición del presente
invento puede almacenarse en forma liofilizada y después disolverse
en un disolvente adecuado cuando se emplee. Por tanto, la
composición del presente invento puede almacenarse de manera estable
durante un periodo largo.
El presente invento se explica más
específicamente por los siguientes ejemplos y experimentos. Sin
embargo, debe entenderse que de ninguna manera el presente invento
se limita a estos ejemplos.
| hEGF | \hskip3mm 5 | mg |
| Poloxamer 188 | \hskip1mm 10 | g |
| paraoxibenzoato de metilo | 200 | mg |
| hidrógeno-fosfato disódico | 340,23 | mg |
| cloruro sódico | 832,77 | mg |
| ácido fosfórico | c.s. | |
| agua purificada | c.s. | |
| Total | 100 | ml |
La disolución se preparó mediante el empleo de
los componentes arriba mencionados en las cantidades referidas de
acuerdo con un método convencional. Específicamente, el tampón
fosfato se preparó a partir de hidrógeno-fostato
disódico, cloruro sódico y ácido fosfórico. El Poloxamer 188 se
añadió al tampón fosfato resultante y se dispersó en él por
agitación. Entonces, se añadió a lo anterior paraoxibenzoato de
metilo como conservante y hEGF como ingrediente activo para obtener
100 ml de la disolución tópica de acuerdo con el presente
invento.
| hEGF | \hskip3mm 5 | mg |
| Poloxamer 407 | \hskip3mm 7,5 | g |
| Paraoxibenzoato de metilo | 200 | mg |
| hidrógeno-fosfato disódico | 340,23 | mg |
| cloruro sódico | 832,77 | mg |
| ácido fosfórico | c.s. | |
| agua purificada | c.s. | |
| Total | 100 | ml |
El tampón fosfato se preparó a partir de
hidrógeno-fostato disódico, cloruro sódico y ácido
fosfórico en una cantidad dada. El Poloxamer 407 se añadió al tampón
fosfato resultante y se dispersó en él por agitación. Entonces, se
añadió a lo anterior paraoxibenzoato de metilo como conservante y
hEGF como ingrediente activo para obtener 100 ml de la disolución
tópica de acuerdo con el presente invento.
Experimento
1
Se afeitó el pelo de la espalda de ratas y se
extendió encima el agente depilatorio (Neet Cream producido por Il
Dong Pharm.) para retirar el pelo. Entonces se inyectó
estreptomicina (producida por Chong Kun Dang Corp.) a las ratas por
vía intramuscular en dosis de 0,5 g/kg. Se anestesiaron las ratas
mediante inyección de pentobarbital sódico en dosis de 40 mg/kg por
vía intraperitoneal. La herida se indujo tras retirar la epidermis y
la dermis mediante tijeras de intervención en un área de 10 mm de
diámetro. Entonces, considerado abierto el sitio de la herida, se
tomó el tamaño de la herida después de un día de la inducción de la
herida como el área inicial de la herida.
Dependiendo de los tipos de bases empleadas, los
animales a ensayo se dividieron en un total de 11 grupos -grupo
control no tratado, los grupos experimentales (grupo Poloxamer+hEGF,
grupo polivinilpirrolidona+hEGF, grupo dextrano+hEGF, grupo
gelatina+hEGF y grupo polimetacrilamida+hEGF) y otro grupo control
al cual se aplicó sólo la base (grupo Poloxamer, grupo
polivinilpirrolidona, grupo dextrano, grupo gelatina y grupo
polimetacrilamida). Después de un día de la inducción de la herida,
el sitio de la herida de cada animal de ensayo se trató dos veces al
día con el fármaco de ensayo en una cantidad de 0,5 ml cada vez. En
los grupos de ensayo, se empleó como fármaco de ensayo la
preparación que contenía hEGF en la proporción de 5 mg por 100 ml de
la disolución, preparada de acuerdo con el mismo procedimiento que
el Ejemplo 2, excepto que el tipo y cantidad de la base variaron. En
los grupos de control de la base se usó la preparación hecha según
el mismo procedimiento del Ejemplo 2, salvo que se excluyó hEGF. La
herida se trató con los fármacos de ensayo y el área del sitio de la
herida cutánea se midió cada día. Entonces, la proporción de
permanencia de la herida tras los días de tratamiento se obtuvo
calculando la relación del área de la herida medida de acuerdo con
los días de tratamiento en comparación con el área inicial de la
herida medida tras la inducción de la herida. La proporción de
permanencia de la herida tras los días de tratamiento y los días de
tratamiento se analizaron mediante una regresión lineal para
calcular el 50% del tiempo de cicatrización (HT_{50}, del
inglés healing time) que es el día en el que la proporción de
permanencia de la herida es del 50%. El resultado, según se obtuvo,
se describe en la Tabla 1 siguiente.
- Nota: Poloxamer es el nombre genérico del copolímero de poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno) y es Poloxamer 407 que tiene un peso molecular medio de 10.000-15.000.
Según puede observarse de la Tabla 1 anterior,
cuando Poloxamer 407, como copolímero de poli(óxido de
etileno)-poli(óxido de propileno), se usó como base
en una cantidad de 5 - 10% en peso de acuerdo con el presente
invento muestra un muy excelente efecto de cicatrización de heridas,
con tiempos de cicatrización de heridas de 3,3 - 3,8 días.
Contrariamente a esto, el empleo del resto de las bases polímeras
solubles en agua proporciona solamente un ligero efecto de
cicatrización de las heridas.
\newpage
Experimento
2
Para determinar el efecto de cicatrización de
heridas de hEGF dependiendo del contenido de copolímero de
poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno) que
se ha identificado como el que exhibe el mejor efecto cicatrizante
de heridas en el Experimento 1, la preparación de ensayo producida
de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 2 se usó de acuerdo con el
mismo método del Experimento 1. Los animales de ensayo se dividieron
en grupo control no tratado, grupos que contienen 2,5; 5,0; 7,5;
10,0 y 12,5% en peso de Poloxamer y los grupos que contienen
Poloxamer en un contenido determinado y hEGF como ingrediente
activo. De ese modo, se determinó el efecto de cicatrización de las
heridas dependiendo del contenido de base.
Según puede observarse de la Tabla 2 anterior,
cuando el contenido de copolímero de poli(óxido de
etileno)-poli(óxido de propileno) es de 5 - 10% en
peso, exhibe un buen efecto de cicatrización de las heridas con
tiempos de cicatrización de la herida de 3,1 - 3,8 días.
Particularmente, cuando el contenido de copolímero de poli(óxido de
etileno)-poli(óxido de propileno) es de 5 - 7,5% en
peso, exhibe un muy excelente efecto de cicatrización de las heridas
con tiempos de cicatrización de la herida de 3,1 - 3,3 días.
De los resultados obtenidos en los Experimentos 1
y 2 anteriores puede identificarse que entre los diversos polímeros
que pueden utilizarse convencionalmente como base para la
preparación tópica, sólo el copolímero de poli(óxido de
etileno)-poli(óxido de propileno) en una cantidad de
5 - 10% en peso, particularmente 5 - 7,5% en peso puede inducir un
excelente efecto de hEGF de cicatrización de heridas.
Experimento
3
Según puede observarse de los anteriores
Experimentos 1 y 2, el efecto de cicatrización de heridas fue
enormemente variado dependiendo del contenido de copolímero de
poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno).
Además, la viscosidad de los copolímeros de poli(óxido de
etileno)-poli(óxido de propileno) puede determinarse
dependiendo de su peso molecular y contenido y temperatura.
Por tanto, para identificar el contenido óptimo
dependiendo del peso molecular de los copolímeros de poli(óxido de
etileno)-poli(óxido de propileno), la viscosidad de
la preparación que contiene Poloxamer 407 (peso molecular medio:
aproximadamente 10.000 - 15.000), que muestra el mejor efecto de
cicatrización de heridas, en una cantidad de 5 - 10% en peso y el
contenido de Poloxamer 188 (peso molecular medio:aproximadamente
7.000 - 10.000) como un copolímero de poli(óxido de
etileno)-poli(óxido de propileno) de bajo peso
molecular, que tiene la misma viscosidad que el Poloxamer 407, se
determinaron mediante medición de la viscosidad en cada caso de
acuerdo con el siguiente procedimiento.
La viscosidad se midió mediante un viscosímetro
Brookfield Synchro-Lectric (Modelo: RVF, EE.UU.) y
las preparaciones del ensayo se prepararon de acuerdo con los
siguientes métodos, Poloxamer se tomó de manera precisa dependiendo
de su contenido y se introdujo lentamente en una cubeta que contenía
agua destilada en agitación. La agitación se prosiguió hasta que el
Poloxamer se disolvió completamente. La disolución de ensayo
resultante se dejó reposar durante 5 horas y entonces se tomaron
aproximadamente 200 ml de la disolución, se introdujeron en un
incubador de 25ºC hasta 37ºC antes del experimento y entonces se
utilizaron. El viscosímetro se equipó verticalmente en la vasija que
contenía la disolución, se rotó durante 3 minutos a la velocidad de
60 rpm y después se registró el valor numérico en la graduación del
viscosímetro. El experimento se repitió tres veces y se obtuvo el
valor medio.
Según puede observarse a partir de la Tabla 3
anterior, cuando el contenido de Poloxamer 407 que muestra un buen
efecto de cicatrización de las heridas es 5 – 10% en peso, la
viscosidad medida fue 4 - 10 cP y en el caso del contenido
preferible de 5 - 7,5% en peso la viscosidad fue 4 - 6 cP. Por
tanto, es preferible usar copolímero de poli(óxido de
etileno)-poli(óxido de propileno) que tiene una
viscosidad de 4 - 10 cP, más preferiblemente de 4 - 6 cP, a 37ºC,
como base para la preparación tópica de hEGF para tratar
heridas.
Además, el contenido de Poloxamer 188 de bajo
peso molecular que muestra la misma viscosidad que en el caso en el
que el contenido del Poloxamer 407 de alto peso molecular es de 5 -
10% en peso a 37ºC fue de 7,5 - 15% en peso. También el contenido de
Poloxamer 188 que presenta la misma viscosidad que en el caso en el
que el contenido de Poloxamer 407 más preferible es 5 - 7,5% en peso
a 37ºC fue de 7,5 - 12,5% en peso. Por tanto, puede identificarse
que para obtener la viscosidad preferida es mejor usar Poloxamer 188
de bajo peso molecular en una cantidad de 7,5 - 15% en peso y más
preferiblemente de 7,5 - 12,5% en peso.
De los resultados obtenidos en los experimentos
anteriores, puede observarse que entre los diversos polímeros que
pueden usarse como base en la preparación tópica para controlar la
velocidad de liberación del ingrediente activo y para proteger
físicamente el sitio de la herida, puede usarse de acuerdo con el
presente invento el copolímero de poli(óxido de
etileno)-poli(óxido de propileno) que tiene una
viscosidad de 4 - 10 cP, particularmente 4 - 6 cP, a 37ºC, 60 rpm,
para proporcionar la preparación tópica que exhibe un buen efecto de
cicatrización de las heridas.
Claims (7)
1. Una composición tópica que comprende una
cantidad efectiva del cicatrizante de heridas factor de crecimiento
epidérmico humano y un copolímero de poli(óxido de
etileno)-poli(óxido de propileno) que tiene una
viscosidad de 4 - 10 cP a 37ºC, 60 rpm.
2. La composición tópica de acuerdo con la
reivindicación 1, que contiene factor de crecimiento epidérmico
humano en una cantidad de 0,01 a 1000 \mug/ml.
3. La composición tópica de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que la viscosidad del copolímero de
poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno) a
37ºC, 60 rpm, es 4 - 6 cP.
4. La composición tópica de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que como copolímero de poli(óxido de
etileno)-poli(óxido de propileno) se usa un
copolímero que tiene un peso molecular de 10.000 a 15.000 en una
cantidad de 5 a 10% en peso.
5. La composición tópica de acuerdo con la
reivindicación 4, en la que como copolímero de poli(óxido de
etileno)-poli(óxido de propileno) se usa un
copolímero que tiene un peso molecular de 10.000 a 15.000 en una
cantidad de 5 a 7,5% en peso.
6. La composición tópica de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que como copolímero de poli(óxido de
etileno)-poli(óxido de propileno) se usa un
copolímero que tiene un peso molecular de 7.000 a 10.000 en una
cantidad de 7,5 a 15% en peso.
7. La composición tópica de acuerdo con la
reivindicación 6, en la que como copolímero de poli(óxido de
etileno)-poli(óxido de propileno) se usa un
copolímero que tiene un peso molecular de 7.000 a 10.000 en una
cantidad de 7,5 a 12,5% en peso.
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