KR20200104134A - 발모 촉진용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명의 펩타이드는 발모를 촉진하는 데에 우수한 효능을 가지고 있어, 이를 포함하는 조성물을 발모 촉진 용도 또는 탈모 예방, 개선, 치료 용도로 사용할 수 있다.

Description

발모 촉진용 조성물{COMPOSITION FOR PROMOTING HAIR GROWTH}

본 발명은 우수한 발모 촉진 효과를 갖는 펩타이드를 포함하는 발모 촉진용 조성물에 관한 것이다.

최근 미용에 관심이 높아지면서 탈모 치료에 관한 관심 또한 높아지고 있다. 모발은 생명에 직접적인 중요한 생리적 기능은 가지고 있지 않지만 외부의 충격으로부터 완충과 자외선 차단, 외부자극으로부터 인체를 보호하며, 신체에 불필요한 비소, 수은, 아연 등의 중금속을 흡수하여 체외로 배출하는 기능을 가지고 있다. 모발은 모발이 성장하는 성장기(anagen), 성장이 멈추고 모구부가 축소되면서 대사과정이 늦어지는 퇴행기(catagen), 모낭이 수축되면서 모근이 위쪽으로 밀려 올라가 모발이 빠지게 되는 휴지기(telogen)로 구분되며, 같은 장소에서 새로운 모발이 생성됨으로 인해 오래된 모발이 탈락하고 성장기로 전환되는 모주기(hair cycle)을 가지고 일생 동안 성장과 탈락을 반복한다.

이러한 모발이 정상적으로 있어야 할 곳에 없는 상태를 탈모라 하며, 그 원인으로 남성호르몬 관여에 의한 모포 기능의 저하, 두피생리기능의 저하, 두피 긴장에 의한 국소혈류장애, 영양불량, 스트레스, 약물에 의한 부작용, 유전적 요인, 화학물질, 백혈병, 결핵, 악성 임파종 등의 질병을 들고 있다. 위와 같은 기능 외에 탈모가 심한 경우 사회생활을 하는데 문제가 있을 수 있으며 심리적으로도 위축되어 심각한 영향을 미칠 수 있어 삶의 질 측면에서 탈모 치료는 매우 중요하다.

현재 탈모 치료법으로 가장 많이 쓰이고 있는 방법은 자기 자신의 머리털을 이용하여 이식하는 자가 모발이식 수술법과 미녹시딜과 프로페시아를 사용하는 약물 치료가 널리 사용되고 있다. 미녹시딜의 경우 혈관확장을 통한 모세포에 영양공급증가 및 칼륨 채널 개방 효과(potassium channel opening effect) 등이 모발 성장을 유도하며, 프로페시아의 경우 DHT(dihydrotestosterone)의 생성을 저해하는 효과로 모발 성장을 유도하지만, 이 두 약물 모두 치료할 당시에는 발모 효능이 나타나나, 치료가 중단되면 탈모가 다시 진행되고 모발성장의 효과보다는 탈모방지의 효과가 더욱 크며, 프로페시아의 경우 성기능 장애, 임신한 여성의 경우 기형아 출산과 같은 부작용이 나타날 수 있다. 최근, 탈모와 관련된 유전자를 모낭에 전달하거나 유전자 발현을 차단하는 방법으로 시술되는 유전자 치료법이 개발되었으나, 치료의 효능 및 안전성이 불확실하고, 치료비용이 고가이어서 임상적용이 용이하지 않다는 문제점이 있다.

한편, 최근에는 줄기세포를 이용한 탈모치료 방법 등도 시도되고 있으나, 현재 줄기세포를 이용한 탈모치료 방법은 전무하며, 연구중인 방법은 모유두세포를 상피세포와 섞어 주입하여 모낭을 재생하는 방법이 있지만, 이는 동물실험 수준에서 재현되는 수준이라 치료법으로는 아직 많은 연구가 필요하다. 이러한 문제점을 개선하기 위하여 줄기세포가 아닌 줄기세포 배양시 생산되는 배양액을 사용하여 탈모를 치료하고자 하는 시도가 이루어지고 있으나, 아직 상업화 수준의 실효성을 거두고 있지 못한 실정이며, 임상적 실험을 통해서 유효성을 검증하고 있다.

한국등록특허 1570004호

본 발명은 우수한 발모 촉진 효능을 가진 펩타이드 및 이를 포함하는 조성물을 제공함에 그 목적이 있다.

1. 서열번호 1 또는 2의 서열을 포함하고, 50개 이하의 아미노산 잔기로 이루어진 펩타이드.

2. 위 1의 펩타이드를 포함하는 발모 촉진용 조성물.

3. 위 1의 펩타이드를 포함하는 발모 촉진용 약학적 조성물.

4. 위 1의 펩타이드를 포함하는 발모 촉진용 화장료 조성물.

5. 위 1의 펩타이드를 포함하는 발모 촉진용 건강기능식품.

본 발명의 펩타이드는 발모를 촉진하는 데에 우수한 효능을 가지고 있어, 이를 포함하는 조성물을 발모 촉진 용도 또는 탈모 예방 또는 치료 용도로 사용할 수 있다.

도 1은 음성대조군, 양성대조군, 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드(DPS-2)를 처리한 실험군, 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드(DPS-3)를 처리한 실험군 및 서열번호 3의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드(DPS-7)를 처리한 실험군의 모발 성장 정도의 외관 사진이다.
도 2는 음성대조군, 양성대조군, 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드(DPS-2)를 처리한 실험군, 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드(DPS-3)를 처리한 실험군 및 서열번호 3의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드(DPS-7)를 처리한 실험군의 모발 성장 정도를 조직학적으로 관찰한 결과이다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명은 서열번호 1 또는 2의 서열을 포함하고, 50개 이하의 아미노산 잔기로 이루어진 펩타이드를 제공한다.

서열번호 1의 아미노산 서열(GPYGANMED) 또는 서열번호 2의 아미노산 서열(CRDYRYRLPLRV)을 포함하고, 50개 이하의 아미노산 잔기로 이루어진 펩타이드는 화학적으로 합성할 수 있다. 화학적으로 합성하여 제조하는 경우, 당 분야에 널리 공지된 화학적 합성(Creighton, Proteins; Structures and Molecular Principles, W. H. Freeman and Co., NY, 1983)에 의해 제조될 수 있다. 대표적인 방법으로서 액체 또는 고체상 합성, 단편 응축, F-MOC 또는 T-BOC 화학법이 있으나, 이에 제한되지 않는다. (Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins, Williams et al., Eds., CRC Press, Boca Raton Florida, 1997; A Practical Approach, Atherton & Sheppard, Eds., IRL Press, Oxford, England, 1989).

또한 본 발명의 펩타이드는 유전공학적 방법에 의해 제조될 수 있으나, 하기의 방법에 제한되지 않는다. 우선, 통상적인 방법에 따라 상기 펩타이드를 코딩하는 DNA 서열을 제작한다. DNA 서열은 적절한 프라이머를 사용하여 PCR 증폭함으로써 제작할 수 있다. 다른 방법으로 당업계에 공지된 표준 방법에 의해, 예컨대, 자동 DNA 합성기(예를 들면, Biosearch 또는 Applied iosystems사에서 판매하는 것)를 사용하여 DNA 서열을 합성할 수도 있다. 제작된 DNA 서열은 이 DNA 서열에 작동 가능하게 연결되어 그 DNA 서열의 발현을 조절하는 하나 또는 그 이상의 발현 조절 서열(예: 프로모터, 인핸서 등)을 포함하는 벡터에 삽입시키고, 이로부터 형성된 재조합 발현 벡터로 숙주세포를 형질전환시킨다. 생성된 형질전환체를 상기 DNA 서열이 발현되도록 하기에 적절한 배지 및 조건 하에서 배양하여, 배양물로부터 상기 DNA 서열에 의해 코딩된 실질적으로 순수한 펩타이드를 회수한다. 상기 회수는 당업계에 공지된 방법(예컨대, 크로마토그래피)을 이용하여 수행할 수 있다. 상기에서 '실질적으로 순수한 펩타이드'라 함은 본 발명에 따른 펩타이드가 숙주로부터 유래된 어떠한 다른 단백질도 실질적으로 포함하지 않는 것을 의미한다. 본 발명의 펩타이드 합성을 위한 유전공학적 방법은 다음의 문헌을 참고할 수 있다: Maniatis et al., Molecular Cloning; A laboratory Manual, Cold Spring Harbor laboratory, 1982; Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, ColdSpring Harbor Press, N.Y., Second(1998) and Third(2000) Edition; Gene Expression Technology, Method in Enzymology, Genetics and Molecular Biology, Method in Enzymology, Guthrie & Fink (eds.), Academic Press, San Diego, Calif, 1991; Hitzeman et al., J.Biol. Chem., 255:12073-12080, 1990.

본 발명의 펩타이드는 50개 이하의 아미노산 서열로 이루어진 것으로서, 구체적으로는 50개 이하, 45개 이하, 40개 이하, 35개 이하, 30개 이하, 25개 이하, 20개 이하 또는 15개 이하일 수 있는데, 이는 서열번호 1 또는 2의 아미노산 서열의 N-말단 또는 C-말단에 수개의 아미노산 잔기가 부가적으로 결합된 것일 수 있다.

본 발명의 펩타이드는 동일 용도의 긴 길이의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드에 비해 그 길이가 상대적으로 짧아, 체내 흡수가 용이하고, 특히 경피 흡수율이 좋아 펩타이드가 갖는 효능을 극대화시킬 수 있다는 장점이 있다.

본 발명의 펩타이드는 서열번호 1 또는 2의 서열을 포함하고, 50개 이하의 아미노산 잔기로 이루어진 펩타이드의 기능적 동등물 및 변이체를 포함하는 것일 수 있다.

상기 펩타이드의 기능적 동등물이란, 펩타이드의 활성을 전체적으로 변경시키지 않는 펩타이드를 포함하는 것으로, 기능적으로 동일한 작용을 할 수 있는 펩타이드가 본 발명의 범위에 포함된다. 상기 변이체란, 예를 들면 상기 아미노산 서열에서 하나 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 것, 상기 아미노산 서열과 95 ％ 이상, 바람직하게는 98 ％ 이상, 보다 바람직하게는 99 ％ 이상의 동일성을 갖는 것 등을 말한다. 여기서 "동일성"이란, 2개의 아미노산 서열에 갭을 도입하거나, 도입하지 않고 가장 높은 일치도가 되도록 정렬(얼라인먼트)시켰을 때에, 상기 갭의 수를 포함한, 한쪽 아미노산 서열의 전체 아미노산 잔기수에 대한 다른 쪽의 아미노산 서열의 동일한 아미노산 잔기수의 비율(％)을 말한다. 또한, "수개"란, 2 내지 10의 정수, 예를 들면 2 내지 7, 2 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 3의 정수를 말한다. 천연 변이체의 구체예로는 SNP(일염기 다형) 등의 다형에 기초하는 변이체나 스플라이스 변이체 등을 들 수 있다. 상기 치환은 보존적 아미노산 치환인 것이 바람직하다. 보존적 아미노산 치환이면, 상기 아미노산 서열을 갖는 펩타이드와 실질적으로 동등한 구조 또는 성질을 가질 수 있기 때문이다. 보존적 아미노산이란, 서로 비극성 아미노산(글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 프롤린, 트립토판) 및 극성 아미노산(비극성 아미노산 이외의 아미노산), 하전 아미노산(산성 아미노산(아스파라긴산, 글루탐산) 및 염기성 아미노산(아르기닌, 히스티딘, 리신)) 및 비하전 아미노산(하전 아미노산 이외의 아미노산), 방향족 아미노산(페닐알라닌, 트립토판, 티로신), 분지상 아미노산(류신, 이소류신, 발린) 및 지방족 아미노산(글리신, 알라닌, 류신, 이소류신, 발린) 등이 알려져 있다. 또한, 아미노산 서열상의 변이 또는 수식에 의해서 펩타이드의 열, pH 등에 대한 구조적 안정성이 증가하거나 펩타이드 활성이 증가한 펩타이드를 포함할 수 있다.

본 발명은 상기 펩타이드를 포함하는 발모 촉진용 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물은 상기 펩타이드를 포함하고 있어, 발모 촉진 능력이 우수하여 발모 촉진 또는 탈모 예방, 개선 또는 치료 용도로 사용될 수 있는데, 상기 발모 촉진 또는 탈모 예방, 개선, 치료는 γδ T 세포 리크루팅(recruiting)을 통해 모유두세포(Dermal papilla cell)를 자극함으로써 모공(hair follicle)의 성장기를 유도하는 기전에 의할 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니며, 상기 기전은 종래에 알려진 바가 없다.

본 발명의 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 국소 투여 또는 변형 방출 등의 방식에 의해 전달될 수 있으나, 특별히 이에 제한되지는 아니하고, 본 발명의 펩타이드를 발모 촉진 또는 탈모 예방, 치료, 개선 대상 부위에 효과적으로 전달할 수 있는 방법이라면 어떠한 방식이든 선택될 수 있다.

본 발명의 조성물은 구체적으로, 경피 흡수 방식에 의해 전달될 수 있고, 예를 들면, 카타플라스마제 또는 첩부제의 부착, 플라스터의 부착, 마이크로 니들 패치 부착, 경피 주사제 주입, 연고 또는 크림을 포함하는 에멀젼 형태나 산제 형태의 피부 도포, 스프레이(에어로졸 형태를 포함) 분사 등의 방식에 의해 경피 흡수 경로로 발모 촉진 또는 탈모 예방, 개선, 치료 대상 부위에 전달될 수 있으나 특별히 이에 제한되지 아니하며, 이러한 경우 대상 부위에 보다 직접적으로 본 발명의 펩타이드를 전달할 수 있어 전달 과정에서의 펩타이드 활성 변성을 막아 효율적인 전달이 가능하고, 타 방법에 비해 전달 속도가 상대적으로 우수할 수 있다.

상기 경구 투여에 있어서, 본 발명의 조성물은 경구 투여를 위한 고체, 반고체 또는 액체 투여형으로 제공될 수 있다. 상기 경구 투여는 또한 협측, 설하 및 설하 투여를 포함한다. 적합한 경구 투여형은 정제, 패스트멜트(급속용해 정제), 추어블 정제, 캡슐, 환제, 스트립, 트로키제, 함당정제, 파스틸, 카시에제, 펠릿, 약용 츄잉 껌, 벌크 분말, 발포성 또는 비발포성 분말 또는 과립, 구강 미스트, 용액, 에멀젼, 현탁액, 웨이퍼, 스프린클, 엘릭서(elixir) 및 시럽을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 활성 성분(들) 이외에, 본 발명의 조성물은 결합제, 충전제, 희석제, 붕해제, 습윤제, 윤활제, 활택제, 착색제, 염료-이동 저해제, 감미료, 향료, 유화제, 현탁 및 분산제, 방부제, 용제, 비수성 액체, 유기산 및 이산화탄소 공급원을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다.

결합제 또는 과립화제는 압축 후 정제가 손상되지 않도록 정제에 응집력을 부여한다. 적합한 결합제 또는 과립화제는 전분, 예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비-젤라틴 화 전분(예, STARCH 1500^®); 젤라틴; 설탕, 포도당, 덱스트로스, 당밀 및 유당과 같은 당; 아카시아, 알지닉 산, 알지네이트, 아이리시 모스 추출물, 판와르(panwar) 검, 가티(ghatti) 검, 이삽골 허스크(isabgol husks)의 점액, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 비검(Veegum), 낙엽송(larch) 아라보갈락탄, 분말형 트리가칸트, 및 구아검와 같은 천연 또는 합성 검; 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스(HEC), 히드록시프로필셀룰로스(HPC) 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC)와 같은 셀룰로스; AVICEL^® CL-611, AVICEL^® PH-101, AVICEL^® PH-102, AVICEL^® PH-103, AVICEL^® PH-105, AVICEL^® PH-112, AVICEL^® PH-113, AVICEL^® PH-200, AVICEL^® PH-301, AVICEL^® PH-302, AVICEL^® RC-501, AVICEL^® RC-581, 및 AVICEL^® RC-591과 같은 미결정 셀룰로스; 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 적합한 충진제는 탈크, 칼슘 카보네이트, 미결정 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 실리식산, 소르비톨, 전분, 예비-젤라틴화 전분 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 조성물 중의 결합제 또는 충진제의 양은 제제의 유형에 따라 달라지며, 당업자는 용이하게 인식할 수 있다. 본 발명의 조성물은 약 50 내지 약 99 중량 %의 결합제 또는 충전제를 함유할 수 있다.

적합한 희석제는 디칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 락토오스, 소르비톨, 수크로즈, 이노시톨, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 나트륨 클로라이드, 건조 전분 및 분말형 설탕을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 만니톨, 락토오스, 소르비톨, 수크로스 및 이노시톨과 같은 특정 희석제는 충분한 양으로 존재할 때 씹는 것에 의해 구강 내에 붕괴를 허용하는 일부 압축된 정제에 특성을 부여할 수 있다. 이러한 압축된 정제는 츄어블 정제로 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물 중의 희석제의 양은 제제의 유형에 따라 달라지며, 당업자는 용이하게 인식할 수 있다. 본 발명의 조성물은 약 10 내지 약 99 중량%의 희석제를 함유할 수 있다.

적합한 붕해제는 한천; 벤토나이트; 메틸셀룰로스 및 카복시메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스; 목재 제품; 천연 스펀지; 양이온 교환 수지; 알지닉산; 구아 검 및 비검(Veegum) HV와 같은 검; 시트러스 펄프; 크로스 카르멜로스와 같은 가교결합된 셀룰로스; 크로스포비돈(crospovidone)과 같은 가교결합된 중합체; 가교결합된 전분; 칼슘 카보네이트; 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 미결정 셀룰로스; 폴라크릴린 포타슘; 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분 및 예비-젤라틴화 전분과 같은 전분; 점토; 얼라인(align); 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 조성물 중 붕해제의 양은 제제의 유형에 따라 달라지며, 당업자는 쉽게 인식할 수 있다. 본 발명의 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량 % 또는 약 1 내지 약 5 중량 %의 붕해제를 함유할 수 있다.

적합한 윤활제는 칼슘 스테아레이트; 마그네슘 스테아레이트; 미네랄 오일; 경질 미네랄 오일; 글리세린; 소르비톨; 만니톨; 글리세롤 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 글리세롤; 스테아릭산; 나트륨 라우릴 설페이트; 탈크; 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 콩기름을 포함하는 경화된 식물성 기름; 징크 스테아레이트; 에틸 올레에이트; 에틸 라우레이트; 한천; 전분; 석송(lycopodium); AEROSIL^® 200 및 CAB-O-SIL^®과 같은 실리카 또는 실리카 겔; 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 조성물 중의 윤활제의 양은 제제의 유형에 따라 달라지며, 당업자는 용이하게 인식할 수 있다. 본 발명의 조성물은 약 0.1 내지 약 5 중량 %의 윤활제를 함유할 수 있다.

적합한 활택제는 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, CAB-O-SIL^® 및 석면을 함유하지 않은 탈크를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 적절한 착색제는 승인된, 인증된, 수용성 FD&C 염료, 알루미나 수화물 상에 현탁된 수불용성 FD&C 염료, 칼라 레이크 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 컬러 레이크는 수용성 염료를 중금속의 함수 산화물에 흡착시켜서 형성된 수용성 염료의 불용성 형태이다. 적합한 향료는 박하 및 살리실산 메틸과 같은 식물에서 추출한 천연 향료 및 과일과 같은 쾌적한 미각 감각을 생성하는 화합물의 합성 배합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 적합한 감미료는 수크로스, 락토오스, 만니톨, 시럽, 글리세린 및 인공 감미료, 예컨대 사카린 및 아스파탐을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 적합한 유화제는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (TWEEN^® 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80 (TWEEN^® 80) 및 트리에탄올아민 올레에이트와 같은 계면 활성제를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 적합한 현탁 및 분산제는 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 펙틴, 트라가칸트, 비검, 아카시아, 나트륨 카보메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 적합한 방부제는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 나트륨 벤조에이트 및 알콜을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 적합한 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우 레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴에테르를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 적합한 용매는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알콜 및 시럽을 포함 하나 이에 한정되지는 않는다. 에멀젼에 사용되는 적합한 비수성 액체는 광유 및 면실유를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 적합한 유기산은 시트릭산 및 타르타릭산을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 적합한 이산화탄소 공급원은 나트륨 바이카보네이트 및 나트륨 카보네이트를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.

많은 부형제가 동일한 제제 내에서도 복수의 기능을 제공할 수 있음이 이해되어야 한다.

경구 투여를 위해 본 발명의 조성물은 압축된 정제, 정제 분쇄물, 저작 가능한 함당 정제, 급속 용해 정제, 다중 압축 정제, 장용 코팅 정제 또는 당 코팅 또는 필름 코팅 정제로서 제공될 수 있다. 장 코팅 정제는 위산의 작용에 저항하지만 장에서 용해되거나 분해되어 위의 산성 환경에서 활성 성분을 보호하는 물질로 코팅된 압축 정제이다. 장용 코팅은 지방산, 지방, 페닐 살리실레이트, 왁스, 셸락, 암모네이트된 셸락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 당 코팅된 정제는 당 코팅에 의해 둘러싸인 압축 정제이며, 이는 불쾌한 맛 또는 냄새를 은폐하고 정제에서 활성 성분 또는 부형제를 산화로부터 보호하는데 유용할 수 있다. 필름 코팅된 정제는 수용성 물질의 얇은 층 또는 필름으로 덮인 압축 정제이다. 필름 코팅에는 히드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트가 포함되나 이에 한정되지는 않는다. 필름 코팅은 당 코팅과 동일한 일반적인 특성을 부여한다. 다중 압축 정제는 층을 이루는 정제 및 프레스 코팅 또는 드라이 코팅 된 정제를 포함하여 하나 이상의 압축 주기에 의해 만들어진 압축 정제이다.

정제 투여형은 분말, 결정질 또는 과립 형태의 활성 성분(들)을, 단독으로 또는 결합제, 붕해제, 제어 방출 중합체(controlled-release polymer) 윤활제, 희석제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다. 향료 또는 감미료는 저작 가능한 정제 또는 로젠지의 형성에 특히 유용하다.

경구 투여를 위해 본 발명의 조성물은 젤라틴, 메틸 셀룰로스, 전분 또는 칼슘 알지네이트로 제조될 수 있는 연질 또는 경질 캡슐로서 제공될 수 있다. 건식 충진 캡슐 (DFC)으로도 알려진 경질 젤라틴 캡슐은 2 개의 섹션으로 구성되어 하나는 다른 섹션 위로 미끄러져 하나의 활성 성분을 완전히 둘러싼다. 연질 탄성 캡슐 (SEC)은 글리세린, 소르비톨 또는 유사한 폴리올의 첨가에 의해 가소화 된 젤라틴 껍질과 같은 부드럽고 구형의 껍질이다. 연질 젤라틴 껍질에는 미생물의 성장을 막기 위한 방부제가 함유되어 있을 수 있다. 적합한 방부제는 메틸- 및 프로필- 파라벤 및 소르브산을 비롯한 본원에 기재된 것들이다. 본원에서 제공되는 액체, 반고체 및 고형 투여형은 캡슐 내에 캡슐화 될 수 있다. 적합한 액체 및 반고체 투여형은 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세라이드 중의 용액 및 현탁액을 포함한다. 이러한 용액을 함유하는 캡슐은 미국특허 제 4,328,245 호; 4,409,239; 및 4,410,545에 기재된 바에 따라 제조될 수 있다. 캡슐은 또한 활성 성분(들)의 용해를 변형시키거나 유지하기 위해 당업자에게 공지된 바와 같이 코팅 될 수 있다.

경구 투여를 위해 본 발명의 조성물은 에멀젼, 용액, 현탁액, 엘릭서 및 시럽을 포함하는 액체 또는 반고체 투여형으로 제공될 수 있다. 에멀션은 2 단계 시스템으로 하나의 액체가 다른 액체를 통해 작은 구체 형태로 분산되며, 이는 수 중유 또는 유 중수 일 수 있다. 에멀젼은 비수성 액체 또는 용매, 유화제 및 방부제를 포함할 수 있다. 현탁액은 현탁화제 및 방부제를 포함할 수 있다. 알콜성 수용액은 아세탈, 예컨대 저급 알킬 알데히드의 디(저급 알킬)아세탈, 예를 들어 아세트 알데히드 디 에틸 아세탈; 및 하나 이상의 히드록실기를 갖는 수혼화성 용매, 예를 들어 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함한다. 엘릭서는 투명하고 단맛을 지닌 수 알콜성 용액이다. 시럽은 설탕과 같은 당의 농축 수용액이며, 또한 방부제를 함유할 수 있다. 액체 투여형의 경우, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액을 충분한 양의 액체 담체, 예를 들어 물로 희석하여 투여하기에 편리하게 측정할 수 있다.

다른 유용한 액체 및 반고체 투여형은 본 발명의 조성물 및 1,2-디메톡시메탄, 디글라임, 트리글라이드, 테트라글림(tetraglyme)을 포함하는 디알킬화된 모노- 또는 폴리- 알킬렌 글리콜을 함유하는 것들을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 폴리에틸렌 글리콜 -550- 디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 -750- 디메틸 에테르 (여기서, "350", "550"및 "750"은 대략 수평균 분자량(Mn)의 폴리에틸렌 글리콜을 각각 얻었다. 이러한 투여형은 부틸화 히드록시 톨루엔(BHT), 부틸화 히드록시 아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 히드로퀴논, 히드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르빅산, 말레익산, 소르비톨, 포스포릭산, 비스설피이트, 나트륨 메타설피트, 티오디프로피오닉산 및 그의 에스테르, 및 디티오카르바메이트를 포함한다.

경구 투여를 위해 본 발명의 조성물은 또한 리포좀, 미셀, 마이크로 스피어 또는 나노 시스템의 형태로 제공될 수 있다. 미셀(micelle) 투여형은 미국특허 제6,350,458호에 기재된 바에 제조될 수 있다.

경구 투여를 위해 본 발명의 조성물은 액체 투여형으로 재구성될 비발포성 또는 발포성, 과립 또는 분말로서 제공될 수 있다. 비발포성 과립 또는 분말에 사용되는 부형제는 희석제, 감미제 및/또는 습윤제를 포함할 수 있다. 비등성 과립 또는 분말에 사용되는 부형제는 유기산 및 이산화탄소의 공급원을 포함한다.

착색제 및 향료는 본원에 기재된 모든 투여형에 사용될 수 있다.

경구 투여를 위해 본 발명의 조성물은 지연 -, 지속 -, 펄스 -, 조절 -, 표적 - 및 프로그램된 방출 형태를 포함하는 즉시 또는 변형 방출 복용 형태로 제형화될 수 있다.

본 발명의 조성물은 국소 또는 전신 투여를 위해 주사, 주입 또는 이식에 의해 비경구적으로 투여될 수 있다. 본원에서 비경구 투여는 정맥 내, 동맥 내, 복강 내, 척수강 내, 심실 내, 요도 내, 흉골 내, 두개 내, 근육 내, 활액 내, 관내 및 피하 투여를 포함한다.

비경구 투여를 위해 본 발명의 조성물은 주입 전에 용액, 현탁액, 에멀젼, 미셀, 리포솜, 마이크로 스피어, 나노 시스템 및 액체의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태를 포함하는 비경구 투여에 적합한 임의의 투여형으로 제형화될 수 있다. 이러한 투여형은 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra).

비경구 투여용 조성물은 수성 비히클, 수-혼화성 비히클, 비-수성 비히클, 항미생물제 또는 미생물의 성장에 대한 방부제, 안정화제, 용해도 향상제, 등장화제, 완충제, 산화방지제, 국소마취제, 현탁 및 분산제, 습윤 또는 유화제, 착화제, 격리 또는 킬레이트제, 동결방지제, 평활보호제, 농후제, pH 조절제, 불활성 가스를 포함하나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다.

적합한 수성 비히클은 물, 식염수, 생리 식염수 또는 인산완충 식염수(PBS), 염화나트륨 주사제, 링거 주사제, 등장성 덱스트로스 주사제, 멸균수 주사제 및 덱스트로스 및 락테이트 링거 주사제를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 적합한 비수성 비히클은 식물성 유래의 고정유, 피마 자유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 땅콩유, 박하유, 잇꽃유, 참기름, 대두유, 수소화 식물성유, 수소화 대두유, 코코넛유의 중쇄 트리글리 세라이드, 종자유를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 적합한 수혼화성 비히클은 에탄올, 1,3-부탄디올, 액체 폴리에틸렌 글리콜(예, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 글리콜, 글리세린, N- 메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.

적합한 항균제 또는 보존제는 페놀, 크레졸, 수은, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조에이트, 티메로살, 벤잘코늄 클로라이드(예, 벤즈에토늄 클로라이드), 메틸- 및 프로필- 파라벤, 그리고 소르빅 산을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 적합한 등장화제는 염화나트륨, 글리세린 및 덱스트로스를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 적합한 완충제는 포스페이트 및 시트레이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 적합한 항산화제는 바이설파이트 및 메타바 설파이트 나트륨을 포함하는 본원에 기재된 것들이다. 적합한 국소 마취제는 프로카인 하이드로클로라이드를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 적합한 현탁 및 분산제는 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 비롯한 본원에 기재된 것들이다. 적합한 유화제는 폴리 옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레 에이트 80 및 트리에탄올아민 올레에이트를 포함하는 본원에 기재된 것들이다. 적합한 격리 또는 킬레이트제로는 EDTA가 포함되나 이에 한정되지 않는다. 적합한 pH 조절제는 수산화나트륨, 염산, 시트르산 및 젖산을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 적합한 착화제는 α-시클로 덱스트린, β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 설폭시 부틸에테르-β-시클로덱스트린 및 설포부틸에테르 7-β-시클로 덱스트린 (CAPTISOL^®)을 포함하는 시클로덱스트린을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 조성물이 다중 투여량으로 투여될 때, 다중 투여량의 비경구 투여 제제는 정균 또는 곰팡이 제거 농도의 항미생물제를 함유해야 한다. 모든 비경구용 제제는 당해 분야에 공지되고 실시되는 바와 같이 무균이어야 한다.

비경구 투여용 조성물은 즉시 사용할 수 있는 멸균 용액으로서 제공될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 사용 전에 비히클로 재구성될 동결 건조된 분말 또는 피하 내 정제를 포함하는 무균의 건조 가용성 제품으로서 제공된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 즉시 사용할 수있는 무균 현탁액으로서 제공된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 사용 전에 비히클로 재구성되는 무균의 건조한 불용성 제품으로서 제공된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 즉시 사용 가능한 무균 유화액으로서 제공된다.

비경구 투여를 위해 본원에서 제공되는 본 발명의 조성물은 지연-, 지속-, 펄스-, 조절-, 표적- 및 프로그램된 방출 형태를 포함하는 즉시 또는 변형된 방출 투여형으로서 제형화될 수 있다.

비경구 투여를 위해 본 발명의 조성물은 이식된 저장소로서 투여하기 위한 현탁액, 고체, 반고체 또는 요변성 액체로서 제제화될 수 있다. 일 실시예에서, 본 발명의 조성물은 체액에 불용성이지만 조성물 중의 활성 성분(들)이 통과할 수 있게 하는 외부 중합체 막으로 둘러싸인 고체 내부 매트릭스에 분산되어 있다.

적합한 내부 매트릭스는 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸-메타 크릴레이트, 가소화 또는 비소성 폴리비닐클로라이드, 가소화 나일론, 가소 화 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예를 들면 아크릴 및 메타크릴산의 에스터의 하이드로겔, 콜라겐, 가교결합된 폴리비닐 알코올 및 가교 결합된 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.

적합한 외부 폴리머 막은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐 클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로하이드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트/비닐 알코올 3원 공중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.

본 발명의 조성물은 피부, 구멍 또는 점막에 국소 투여 될 수 있다. 본원에서 국소 투여는 피부(내), 결막 내, 각막 내, 안 내, 귀관 내, 경피, 비강, 질, 요도, 호흡기 및 직장 투여를 포함한다.

본 발명의 조성물은 에멀젼, 용액, 현탁액, 크림, 겔, 하이드로겔, 연고, 분말, 드레싱, 엘릭서, 로션, 현탁액, 팅크, 페이스트, 폼, 필름, 에어로졸, 관개, 스프레이, 좌약, 붕대 및 피부 패치를 포함하는 국소 또는 전신 효과를 위한 국소 투여에 적합한 임의의 투여형으로 제제화될 수 있다. 본 발명의 조성물의 국소 제제는 또한 리포솜, 미셀, 마이크로 스피어, 나노 시스템 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.

본원에 제공되는 국소 제제에 사용하기에 적합한 담체 및 부형제는 수성 비히클, 수-혼화성 비히클, 비수성 비히클, 항미생물제 또는 미생물의 성장에 대한 방부제, 안정화제, 용해도 향상제, 등장화제, 완충제, 산화방지제, 국소마취제, 현탁 및 분산제, 습윤 또는 유화제, 착화제, 격리 또는 킬레이트제, 침투 강화제, 동결 방지제, 평활보호제, 농후제, pH 조절제, 불활성 가스를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 조성물은 또한 전기 천공법, 이온 삼투압법, 음파 영동법, 초음파 도입법, 또는 미세 바늘 또는 POWDERJECT^™ 및 BIOJECT^™과 같은 니들-프리 주입법에 의해 국소 투여 될 수 있다.

본 발명의 조성물은 연고, 크림 및 겔의 형태로 제공 될 수 있다. 적합한 연고제는 라드, 벤조인 라드, 올리브유, 면실유 및 백색 바셀린을 포함하는 유성 또는 탄화수소 비히클; 친수성 페트롤라툼, 히드록시스테아린 설페이트 및 무수 라놀린과 같은 유화성 또는 흡수성 비히클; 친수성 연고와 같은 수분 제거 가능한 비히클; 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수용성 연고제; 세틸 알코올, 글리세릴 모노 스테아레이트, 라놀린 및 스테아린 산을 포함한 유중수 에멀젼(W / O) 또는 수중유 (O / W) 에멀젼 중 하나인 에멀젼 비히클을 포함한다(Remington : The Science and Practice of Pharmacy, supra). 이러한 비히클들은 피부 연화제이지만 일반적으로 항산화제와 방부제가 추가되어야 한다.

적합한 크림 베이스는 수중유 또는 유중수일 수 있다. 적합한 크림 비히클은 물로 세척 가능하고, 오일 상(oil phase), 유화제 및 수성 상을 함유할 수 있다. 유상은 "내부"상으로도 불리고, 이는 일반적으로 페트로라툼 및 세틸 또는 스테아릴 알콜과 같은 지방산을 포함한다. 반드시 그런 것은 아니지만, 통상적으로 수성 상의 부피는 오일 상을 초과하고, 일반적으로 보습제를 함유한다. 크림 제형의 유화제는 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양성 계면 활성제일 수 있다.

겔은 반고체, 서스펜션형 시스템이다. 단상(single-phase) 겔은 액체 캐리어 전체에 실질적으로 균일하게 분포된 유기 거대 분자를 함유한다. 적합한 겔화제는 카보머, 카복시폴리알킬렌 및 CARBOPOL^®와 같은 가교결합된 아크릴산 중합체; 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 폴리비닐알코올과 같은 친수성 중합체; 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스계 중합체; 트라가 칸트 및 크산탄 검과 같은 검; 알긴산 나트륨; 및 젤라틴을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 균일한 겔을 제조하기 위해, 알코올 또는 글리세린과 같은 분산제를 첨가하거나, 겔화제를 분쇄, 기계적 혼합 및/또는 교반에 의해 분산시킬 수 있다.

본 발명의 조성물은 좌약, 페서리(pessary), 바우지(bougy), 습포 또는 찜질제, 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 깁스, 피임약, 연구, 용액, 에멀젼, 현탁액, 탐폰, 겔, 거품, 스프레이 또는 관장의 형태로 직장, 요도, 질, 질주위로 투여될 수 있다. 이러한 투여형은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra에 기재된 통상의 방법을 이용하여 제조될 수 있다.

직장, 요도 및 질 좌약은 상온에서 고체이지만 체온에서 용융되거나 연화되어 오리피스 내부의 활성 성분(들)을 방출하는 신체 오리피스에 삽입하기 위한 고체이다. 직장 및 질 좌약에서 이용되는 담체는 체온 부근에서 융점을 생성시키는 보강제와 같은 염기 또는 비히클; 및 바이설파이트 및 메타바이설파이트 나트륨을 포함하는 본원에 기재된 항산화제를 포함한다. 적합한 비히클은 코코아 버터(테오 브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카보왁스(폴리옥시에틸렌글리콜), 경랍(spermaceti), 파라핀, 백색 및 황색 왁스 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 적절한 혼합물 및 폴리비닐 알코올과 같은 하이드록시 겔, 히드록시에틸 메타크릴레이트 및 폴리아크릴산을 포함하나 이에 한정되지는 않으며; 다양한 담체의 조합도 사용할 수 있다. 직장 및 질 좌약은 압축 또는 성형하여 줄비될 수 있다. 직장 및 질 좌약의 전형적인 중량은 약 2 내지 약 3 g이다.

본 발명의 조성물은 용액, 현탁액, 연고, 에멀젼, 겔 형성 용액, 용액 분말, 겔, 안구 삽입물 및 임플란트 형태로 안과적으로 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물은 호흡관으로 비강 내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 가압된 용기, 펌프, 분무기, 전자 유체 역학을 사용하여 미세 안개를 생성하는 분무기와 같은 분무기 또는 네뷸라이저를 단독으로 또는 1,1,1,2- 테트라 플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3- 헵타플루오로 프로판과 같은 적절한 추진체와 함께 사용하여 전달을 위한 에어로졸 또는 용액의 형태로 제공될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 단독으로 또는 락토오스 또는 인지질과 같은 불활성 담체와 조합하여 통기용 건조 분말로서; 그리고 점비액으로서 제공될 수 있다. 비강 내 사용을 위해, 분말은 키토산 또는 사이클로 덱스트린을 포함하는 생물 부착제를 포함할 수 있다.

가압 용기, 펌프, 분무기, 분무기 또는 분무기에서 사용하기 위한 용액 또는 현탁액은 에탄올, 수성 에탄올 또는 활성 성분의 분산, 가용화 또는 방출 연장을 위한 적합한 대체 제제(들); 용매로서 추진체; 및/또는 소르비탄 트리올레에이트, 올레산 또는 올리고 락틱산과 같은 계면 활성제를 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 약 50 마이크로 미터 또는 그 이하, 또는 약 10 마이크로미터 이하와 같은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기로 미세화될 수 있다. 이러한 크기의 입자는 나선형 제트 밀링, 유동층 제트 밀링, 나노 입자 형성을 위한 초임계 유체 처리, 고압 균질화 또는 분무 건조와 같은 당업자에게 공지된 분쇄 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

흡입기 또는 주입기에서 사용하기 위한 캡슐, 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 조성물의 분말 혼합물; 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스; 및 l- 류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 성능 개질제를 함유하도록 제형화될 수 있다. 락토오스는 무수물이거나 일 수화물의 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제 또는 담체는 덱스트란, 글루코오스, 말토오스, 소르비톨, 자일리톨, 프룩 토스, 수크로오스 및 트레할로오스를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 흡입/비강 내 투여를 위해 본 발명의 조성물은 멘톨 및 레보 멘톨과 같은 적합한 향료; 및/또는 사카린 및 사카린 나트륨과 같은 감미료를 더 포함할 수 있다.

국소 투여를 위해 본 발명의 조성물은 즉시 방출되거나 또는 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램 방출을 포함하는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다.

본 발명의 조성물은 변형된 방출 투여형으로 제제화될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "변형된 방출(modified release)"은 동일한 경로로 투여될 때 활성 성분(들)의 방출 속도 또는 방출 장소가 즉각적인 투여형의 방출 속도 또는 방출 장소와 상이한 투여형을 지칭한다. 변형 방출형은 지연형, 연장형, 지속형, 박동성, 조절형, 촉진형 및 신속형, 표적화형, 프로그램된 방출형 및 위장 유지형을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 변형된 방출 투여형의 본 발명 조성물은 매트릭스 조절 방출 장치, 삼투압 조절 방출 장치, 다입자 조절 방출 장치, 이온 교환 수지, 장용 코팅, 다층 코팅, 미세구, 리포솜 및 이들의 조합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 활성 성분(들)의 방출속도는 활성 성분(들)의 입자 크기 및 다형체를 변화시킴으로써 또한 변경될 수 있다.

변형된 방출의 예시는 미국특허 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,639,480; 5,733,566; 5,739,108; 5,891,474; 5,922,356; 5,958,458; 5,972,891; 5,980,945; 5,993,855; 6,045,830; 6,087,324; 6,113,943; 6,197,350; 6,248,363; 6,264,970; 6,267,981; 6,270,798; 6,375,987; 6,376,461; 6,419,961; 6,589,548; 6,613,358; 6,623,756; 6,699,500; 6,793,936; 6,827,947; 6,902,742; 6,958,161; 7,255,876; 7,416,738; 7,427,414; 7,485,322; Bussemer et al., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 2001, 18, 433-458; Modified-Release Drug Delivery Technology, supra; Maroni et al., Expert. Opin. Drug Deliv. 2005, 2, 855-871; Shi et al., Expert Opin. Drug Deliv. 2005, 2, 1039-1058; Polymers in Drug Delivery; Ijeoma et al., Eds.; CRC Press: 2006; Badawy et al., J. Pharm. Sci. 2007, 9, 948-959; Conway, Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2008, 2, 1-8; Gazzaniga et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 2008, 68, 11-18; Nagarwal et al., Curr. Drug Deliv. 2008, 5, 282-289; Gallardo et al., Pharm. Dev. Technol. 2008, 13, 413-423; Chrzanowski, AAPS PharmSciTech. 2008, 9, 635-638; Chrzanowski, AAPS PharmSciTech. 2008, 9, 639-645; Kalantzi et al., Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2009, 3, 49-63; Saigal et al., Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2009, 3, 64-70; and Roy et al., J. Control Release 2009, 134, 74-80에 기재된 것을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.

본 발명은 상기 펩타이드를 포함하는 발모 촉진 또는 탈모 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 펩타이드를 포함하는 발모 촉진 또는 탈모 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있으며, 담체와 함께 제제화될 수 있다. 본 발명에서 용어, '약학적으로 허용가능한 담체'란 생물체를 자극하지 않고 투여 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 말한다. 액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용되는 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 본 발명 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 어떠한 제형으로도 적용가능하며, 경구용 또는 비경구용 제형으로 제조할 수 있다. 구체적인 제형으로서, 구강(oral), 직장(rectal), 비강(nasal), 국소(topical; 볼 및 혀 밑을 포함), 피하, 질(vaginal) 또는 비경구(parenteral; 근육 내, 피하 및 정맥 내를 포함) 투여에 적당한 것 또는 흡입(inhalation) 또는 주입(insufflation)에 의한 투여에 적당한 형태를 포함할 수 있으나, 반드시 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 매우 다양하며, 적정한 투여량은 예를 들면 환자의 체내에 축적된 약물의 양 및/또는 사용되는 본 발명의 펩타이드의 구체적 효능 정도에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로 인비보(in vivo) 동물모델 및 인비트로(in vitro)에서 효과적인 것으로 측정된 EC50을 기초로 계산될 수 있으며, 예를 들면 체중 1kg당 0.01 μg 내지 1 g 일 수 있으며, 일별, 주별, 월별 또는 연별의 단위 기간으로, 단위 기간 당 일회 내지 수회 나누어 투여될 수 있으며, 또는 인퓨전 펌프를 이용하여 장기간 연속적으로 투여될 수 있다. 반복투여 횟수는 약물이 체내 머무는 시간, 체내 약물 농도 등을 고려하여 결정된다. 질환 치료 경과에 따라 치료가 된 후라도, 재발을 위해 조성물이 투여될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 발모 촉진 또는 탈모 예방 또는 치료와 관련하여 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 또는 유효성분의 용해성 및/또는 흡수성을 유지/증가시키는 화합물을 추가로 함유할 수 있다. 또한 선택적으로, 화학치료제, 항염증제, 항바이러스제 및/또는 면역조절제 등을 추가로 포함할 수 있다.

또한, 본 발명의 약학적 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 분말, 과립, 정제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀, 멸균 주사용액, 멸균 분말의 형태일 수 있다.

본 발명은 상기 펩타이드를 포함하는 발모 촉진 또는 탈모 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물이 화장료 조성물로 제조되는 경우, 본 발명의 조성물은 상기 펩타이드 뿐만 아니라, 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함할 수 있으며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함할 수 있다.

상기 조성물을 첨가할 수 있는 제품으로는, 예를 들어, 수렴화장수, 유연화장수, 영양화장수, 각종크림, 에센스, 팩, 파운데이션 등과 같은 화장품류와 클렌징, 세안제, 비누, 트리트먼트, 미용액 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 화장료 조성물의 구체적인 제형으로서는 스킨로션, 스킨 소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스처 로션, 영양로션, 맛사지크림, 영양크림, 모이스처 크림, 핸드크림, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 샴푸, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션, 바디클렌저, 유액, 립스틱, 메이컵 베이스, 파운데이션, 프레스파우더, 루스파우더, 아이섀도, 린스, 젤, 왁스, 미스트 등의 제형을 포함하나, 반드시 이에 제한되지 않는다.

상기 조성물은 상기 펩타이드를 나노리포좀 내부에 함유시켜 안정화하여 제형화할 수도 있다. 상기 펩타이드를 나노리포좀 내부에 함유시키면, 펩타이드의 성분이 안정화되어 제형화시 침전형성, 변형 등의 문제점을 해결할 수 있으며, 성분의 용해도 및 경피흡수율을 높일 수 있어 상기 펩타이드로부터 기대되는 효능을 최대로 발현시킬 수 있다.

본 발명은 상기 펩타이드를 포함하는 발모 촉진 또는 탈모 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.

본 발명의 건강기능식품은 말초신경질환 예방 또는 개선을 목적으로, 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태의 식품으로 제조 및 가공할 수 있다.

본 발명의 건강기능식품이라 함은, 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 것일 수 있고, 이는 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.

본 발명의 건강기능식품은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.

상기 식품 첨가물 공전에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

예를 들어, 정제 형태의 건강기능식품은 본 발명의 펩타이드를 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수도 있다.

캅셀 형태의 건강기능식품 중 경질 캅셀제는 통상의 경질 캅셀에 본 발명의 펩타이드를 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캅셀제는 본 발명의 펩타이드를 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캅셀기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캅셀제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.

환 형태의 건강기능식품은 본 발명의 펩타이드와 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다.

과립 형태의 건강기능식품은 본 발명의 펩타이드와 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.

상기 건강기능식품은 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류. 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복함제 및 건강보조식품류 등일 수 있다.

상기 탈모란 정상적인 발모 수준을 벗어나 머리카락의 숫자가 일반적인 숫자보다 적은 경우라면 특별한 제한없이, 그 원인을 불문하고 이에 속할 수 있으며, 구체적으로는 장년성 탈모, 결발성 탈모, 신경성 탈모, 트리코틸로 마니아, 악성 탈모, 비강성 탈모, 지루성 탈모, 소아탈모, 남성형　탈모, 여성형　탈모, 원형　탈모　및 휴지기　탈모로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있다.

보다 구체적으로, 상기 탈모는 원형 탈모, 유전성 안드로겐 탈모, 휴지기 탈모, 외상성 탈모, 발모벽, 압박성 탈모, 생장기 탈모, 비강성 탈모, 매독성 탈모, 지루 탈모, 증후성 탈모, 반흔성 탈모 및 선천성 탈모로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있다.

상기 발모 촉진 또는 탈모 예방, 개선, 치료의 대상이 되는 모발로서 특별한 제한은 없으나, 구체적으로는 체모, 두발, 눈썹, 속눈썹, 음모, 코털, 수염으로 이루어진 군에서 적어도 하나일 수 있다.

이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다.

이하, 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드는 'DPS-2', 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드는 'DPS-3', 서열번호 3의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드는 'DPS-7'로 각각 약칭될 수 있다.

실시예 1. 실험방법

본 발명의 실험동물로는 생후 40일 C57BL/6 생쥐를 ㈜나라바이오텍에서 구입하였으며 약 10일간 순화시킨 후 건강한 동물을 대상으로 실험하였다. 실험 기간 중 사육 환경 조건은 온도 21-25℃, 상대 습도 45-65%, 조명 시간은 12시간을 유지하였으며 사료와 음수를 자유 급여 하였다.

모발이 휴지기에 들어선 생후 50일된 마우스의 등 피부 모발을 1차적으로 clipper을 이용하여 제모한 뒤, 바디네이처 로즈힙 오일 제모크림을 이용하여 2차 제모를 실시하였다. 제모 24시간 후 몸무게, 크기 등 특성이 유사한 마우스를 7마리씩 4군으로 나눈 후 개별적으로 사육하여 모발의 성장 정도를 측정하였다.

서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드(DPS-2) 50 ㎍, 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드(DPS-3) 50 ㎍, 서열번호 3의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드(DPS-7, YGANMED) 각각을 dimethyl sulfoxide (Sigma)와 acetone (Merck), glycerol (Biopure)에 용해시킨 용액을 2주동안 같은 시간대에 한번씩 마우스 등 피부에 도포하였다. Dimethyl sulfoxide (Sigma)와 acetone (Merck), glycerol (Biopure)를 포함하는 용액을 음성대조군으로 설정하였으며, Dimethyl sulfoxide (Sigma)에 녹인 100 ㎍ tofacitinib citrate (Sigma)와 acetone (Merck), glycerol (Biopure)를 포함하는 용액을 양성대조군으로 두어 평가하였으며 도포 용액의 구성은 하기 표 1과 같다.

이후 제모 부위에서 7일, 14일 후 성장한 모발에 해당하는 마우스의 등 피부조직을 hematoxylin & eosin 염색하여 모발 성장주기와 모낭의 존재를 확인하였다.

군	Acetone(μl)	Glycerol(μl)	구분
음성대조군	150	30	DMSO 20 μl
양성대조군	150	30	5 mg/ml Tofacitinib citrate 20 μl
DPS-2	150	30	5 mg/ml DPS-2 10 μl
DPS-3	150	30	5 mg/ml DPS-3 10 μl
DPS-7	150	30	5 mg/ml DPS-7 10 μl

실시예 2. 발모 촉진 효능의 외관 평가

도 1은 음성대조군, 양성대조군, 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드(DPS-2)를 처리한 실험군, 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드(DPS-3) 및 서열번호 3의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드(DPS-7)를 처리한 실험군의 모발 성장 정도의 외관 사진을 확인할 수 있는데, 이를 참조하면, 음성대조군에 비하여 본 발명 펩타이드(DPS-2, DPS-3)를 처리한 경우 모발 성장 정도가 현저히 높음을 확인할 수 있고, Tofacitinib을 처리한 양성대조군에 비하여도 그 성장의 정도가 유의미하게 높음을 확인할 수 있다. 반면, 서열번호 3의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드(DPS-7)를 처리한 실험군의 경우, 음성대조군의 모발 성장 정도와 유의미한 차이를 보이지 못할 정도로 모발의 성장 정도가 극히 미미함을 확인할 수 있다.

실시예 3. 발모 촉진 효능의 조직학적 평가

도 2는 음성대조군, 양성대조군, 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드(DPS-2)를 처리한 실험군, 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드(DPS-3) 및 서열번호 3의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드(DPS-7)를 처리한 실험군의 모발 성장 정도를 조직학적으로 관찰한 결과를 확인할 수 있는데, 이를 참조하면, 음성대조군에 비하여 본 발명 펩타이드(DPS-2, DPS-3)를 처리한 경우, 염색된 부위에서 성장된 모발의 길이와 두께의 종합적인 측면에서 그 성장 정도가 대조군들에 비해 유의미하게 높음을 확인할 수 있다. 그러나, 서열번호 3의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드(DPS-7)를 처리한 실험 군의 경우, 음성대조군의 성장 정도와 유의미한 차이를 보이지 못할 정도로 모발의 성장 정도가 극히 미미함을 확인할 수 있다.

상기의 실험은 본 발명 펩타이드의 우수한 발모 촉진 효능을 in vivo 상에서 확인한 것으로서, 이를 우수한 발모 촉진제로 사용할 수 있음을 암시케 한다.

Claims (5)

1. 서열번호 1 또는 2의 서열을 포함하고, 50개 이하의 아미노산 잔기로 이루어진 펩타이드.
   
2. 청구항 1의 펩타이드를 포함하는 발모 촉진용 조성물.
   
3. 청구항 1의 펩타이드를 포함하는 발모 촉진용 약학적 조성물.
   
4. 청구항 1의 펩타이드를 포함하는 발모 촉진용 화장료 조성물.
   
5. 청구항 1의 펩타이드를 포함하는 발모 촉진용 건강기능식품.
   

Images