KR20180010267A - 환상 펩티드 및 그 환상 펩티드를 포함한 의약, 외용제 및 화장료 - Google Patents

환상 펩티드 및 그 환상 펩티드를 포함한 의약, 외용제 및 화장료 Download PDF

Info

Publication number
KR20180010267A
KR20180010267A KR1020177037404A KR20177037404A KR20180010267A KR 20180010267 A KR20180010267 A KR 20180010267A KR 1020177037404 A KR1020177037404 A KR 1020177037404A KR 20177037404 A KR20177037404 A KR 20177037404A KR 20180010267 A KR20180010267 A KR 20180010267A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
gly
ser
skin
alopecia
endo
Prior art date
Application number
KR1020177037404A
Other languages
English (en)
Inventor
쿄고 엔도
요리 엔도
Original Assignee
가부시키가이샤 이기스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 가부시키가이샤 이기스 filed Critical 가부시키가이샤 이기스
Publication of KR20180010267A publication Critical patent/KR20180010267A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/04—Preparations for care of the skin for chemically tanning the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/06—Preparations for care of the skin for countering cellulitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/10—Washing or bathing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/02—Preparations for cleaning the hair
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/12—Preparations containing hair conditioners
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Abstract

본 발명은, 약효, 효능이 강한 신규 펩티드, 이것을 포함한 의약이나 외용제, 특히 피부염, 비염, 탈모증에 대한 예방 또는 치료제나 발모제, 육모제, 진양제, 스킨케어 용품 등을 제공하는 것 목적으로 한다. 본 발명은, 식 I로 나타내는 아미노산 배열을 가지고, 해당 아미노산 배열이 해당 아미노산 배열을 구성하는 아미노산들 이외의 펩티드 결합을 가지지 않는, 환상 펩티드 혹은 그 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공함으로써, 상기 목적이 달성되었다.

Description

환상 펩티드 및 그 환상 펩티드를 포함한 의약, 외용제 및 화장료
본 발명은, 환상(環狀) 펩티드 및 그 환상 펩티드를 포함한 의약, 외용제 및 화장료에 관한 것이다.
BNP(뇌성 나트륨 이뇨 펩티드:brain natriuretic peptide)는, 심장(주로 심실)에서 합성되어 분비되는 호르몬이다. BNP는, 1988년에 돼지의 뇌에서 단리(單離), 동정(同定)되고, 그 뒤 인간 등의 심실근에서 분비되는 것으로 알려졌다. 심장의 부하가 증가하거나 심근 비대가 일어나거나 하면, BNP가 분비되고 그 혈중 농도가 증가한다. 일반적으로 BNP는 이뇨 작용, 혈관 확장 작용, 레닌·알도스테론 분비 억제, 교감 신경 억제, 비대의 억제 등의 작용이 있어, 심근을 심장으로의 부담에 의한 손상으로부터 보호하도록 작용하는 호르몬이라고 생각되고 있다.
BNP는 생산되는 개체 종에 의해, BNP를 구성하는 아미노산이 약간 다른데, 그 구조는 환상부분과 꼬리부(尾部)를 공통 구조로서 가지고 있음이 판명되었다(비특허문헌 1~2). 예를 들면, 야생형 인간 BNP는, 32개의 아미노산 잔기로 이루어진 것이 알려져 있으며, 그리고 그 단편이나 유도체 등도 제안되고 있다(특허 문헌 1~6).
현재, BNP는 일본에서는 치료약이 아니고, 심부전의 생화학적 표시로서 넓게 임상 현장에서 이용되고 있지만, 미국에서는, 심부전의 증상 완화를 위한 약제(상품명:natrecor(상표))로서도 사용되고 있다. 또한, 최근에는 BNP를 포함한 외용제의 피부염, 비염, 탈모증 등의 치료나 피부상태의 개선제로의 이용 등도 제안되고 있다(특허 문헌 7~9).
일본 특표2007-525213호 공보 일본 특표2008-509746호 공보 국제 공개 제2008/032450호 미국 특허 제6028055호 명세서 미국 특허 제5114923호 명세서 미국 특허 제6818619호 명세서 국제 공개 제2011/010732호 국제 공개 제2011/024973호 국제 공개 제2012/099258호
N. Akizukia, K. Kangawaa, N. Minaminob, H. Matsou, FEBS Letters 1991 280(2): 357-362. Takei Y, Fukuzawa A, Itahara Y, Watanabe TX, Yoshizawa Kumagaye K, Nakajima K, Yasuda A, Smith MP, Duff DW, Olson KR. FEBS Lett. 1997 Sep 8;414(2): 377-80.
상술한 것처럼 BNP는, 각종 질환의 치료 등에 유용한 물질인 것으로 생각된다. 그러나, 한층 더 높은 치료, 처치 효과를 얻기 위해서, 한층 더 약효, 효능이 강한 물질이나, 즉효성이나 지속성이 뛰어난 물질의 개발이 더 요구된다.
또한, 약효, 효능의 지속성, 즉효성을 한층 더 높이는 것은, 필요한 처치 횟수·빈도를 줄이고, 환자, 사용자의 고통을 완화하며, 사용자의 생활의 질, 일상에서의 정신적·신체적·사회적·지적인 만족도를 개선한다(QOL:quality of life)는 관점에서 매우 가치가 있다. 예를 들면, 피부염은 환부에 가려움, 침윤(浸潤), 홍조와 같은 증상을 동반하는 경우가 많지만, 신속히 이들 증상을 완화할 수 있다면, 환자의 고통이 경감된다. 또, 탈모증 치료제, 육모제, 발모제를 사용할 경우, 신속히 치료, 발모, 육모 효과가 발현되면, 사용자의 QOL을 높이는 것이 가능하다.
본 발명자들은 이러한 점에 주목하여, BNP의 구조를 참고로 신규 물질의 탐색을 시도했다.
따라서, 본 발명의 목적은, 약효, 효능이 강한 신규 펩티드, 이것을 포함한 의약이나 외용제, 특히 피부염, 비염, 탈모증에 대한 예방 또는 치료제나 발모제, 육모제, 진양제, 화장료, 스킨케어 용품 등을 제공하는 데 있다.
종래 야생형 BNP에서의 수용체로의 결합 및 선택성에 있어서는, 환상부와 꼬리부로 이루어지는 BNP의 펩티드 구조 중의 꼬리부가 적어도 일정한 중요한 역할을 하고 있다고 생각되고 있는 바, 본 발명자는, 감히 상기 구조 중의 환상부에 주목하고 꼬리부를 결실시켜서 얻어지는 환상 펩티드에 대해서 예의 연구를 하던 중, 관련한 환상 펩티드에 의한 효능, 약효가 높은 것, 효과의 발현이 빠른 것, 효과의 지속성이 오르는 것 등의 전혀 새로운 지식을 얻을 수 있고, 그리고 연구를 계속한 결과, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 다음에 관한 것이다.
[1]
[화학식1]
Figure pct00001
식 중,
X1은, Gly, Val, Ala, Ser 또는 Thr을 나타내고,
X2는 Arg, Gln 또는 His를 나타내고,
X3는, Lys 또는 Arg를 나타내고,
X4는, Met, Leu 또는 Ile을 나타내고,
X5는, Ile 또는 Val을 나타내고,
X6은, Ser 또는 Gly을 나타내고,
X7은, Ser 또는 Ala를 나타내고,
X8은 Ser, Gln, Val, Ala, Thr, Leu, Ile 또는 Met을 나타내고,
X9는, Ser, Val, Ala 또는 Thr을 나타내고,
X10은, Gly 또는 Arg를 나타내고,
X11은 Leu, Met, Ile, Val 또는 Ala를 나타내고,
X12는 Gly, Ser 또는 Ala를 나타내고,
2개의 Cys를 잇는 선은, 디술피드 결합을 나타낸다,
로 표현되는 아미노산 배열을 가지며,
해당 아미노산 배열이, 해당 아미노산 배열을 구성하는 아미노산들 이외의 펩티드 결합을 가지지 않는,
환상 펩티드 혹은 그 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
[2]
X2가, Arg을 나타내고,
X4가, Met을 나타내고,
X6이, Ser을 나타내고,
X7이, Ser을 나타내고, 또
X10이, Gly를 나타내는, [1]에 기재된 환상 펩티드 혹은 그 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
[3]
상기 아미노산 배열이, 식(I-a)~식(I-e)
[화학식 2]
Figure pct00002
[화학식 3]
Figure pct00003
[화학식 4]
Figure pct00004
[화학식 5]
Figure pct00005
[화학식 6]
Figure pct00006
식 중, 2개의 Cys를 잇는 선은, 디술피드 결합을 나타낸다,
로 표현되는 아미노산 배열에서 선택되는, [1]에 기재된 환상 펩티드 혹은 그 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
[4]
유도체가 환상 펩티드 중의 수소 원자, 수산기, 카르복실기, 아미노기, 이미노기에 대해서 치환 가능한 치환기로 치환되는 것인, [1]~[3] 중 어느 한 항에 기재된 환상 펩티드 혹은 그 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
[5]
[3]에 기재된 식(I-a)~(I-e) 중 어느 것으로 나타내지는 환상 펩티드 중의 아미노산의 1이상 4이하를 결실시키거나, 다른 아미노산으로 치환 또는 부가함으로써 형성되고, 또 상기 각 식으로 나타내지는 환상 펩티드와 동등한 기능을 가지는 환상 펩티드 혹은 그 유도체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
[6]
[1]~[5] 중 어느 한 항에 기재된 환상 펩티드 및/혹은 그 유도체 및/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 1종 이상 포함하는 외용제.
[7]
피부염 치료제, 피부염 예방제, 진양제, 소염제, 표피 재생 촉진제, 상처 상피화 촉진제 또는 스킨 케어 용품의 재료인, [6]에 기재된 외용제.
[8]
스킨케어 용품이, 보습용 및/또는 피부가 거칠어지는 것을 방지·개선용 및/또는 피지 관리·여드름 관리용 및/또는 자극 완화·항염증용 및/또는 미백용 및/또는 노화 방지용 및/또는 자외선 상해 예방·완화용 및/또는 슬리밍용 및/또는 피부 청정용인 [7]에 기재된 외용제.
[9]
입욕제, 신체 세정제 또는 두발용 세정제인 [6]에 기재된 외용제.
[10]
탈모증 치료제, 탈모증 예방제, 육모제 및/또는 발모제인, [6]에 기재된 외용제.
[11]
비염 치료제 및/또는 비염 예방제인 [6]에 기재된 외용제.
[12]
화장료인 [6]에 기재된 외용제.
[13]
제형(劑形)이, 고형제, 반고형제, 분말제, 액제, 스프레이제, 연고제, 크림제, 유액제, 겔제 또는 첩부제인, [6]~[12] 중 어느 한 항에 기재된 외용제.
[14]
의약품, 의약부외품 또는 화장품으로서 이용되는, [6]~[13] 중 어느 한 항에 기재된 외용제.
[15]
[1]~[4] 중 어느 한 항에 기재된 환상 펩티드 및/혹은 그 유도체 및/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 외용제의 제조를 위한 사용.
[16]
[6]~[14] 중 어느 한 항에 기재된 외용제를, 대상의 피부 및/또는 점막에 적용하는 것을 포함하는, 외용제의 사용 방법.
[17]
점막이 구순, 구강, 비강, 눈 또는 질(膣)인, [16]에 기재된 외용제의 사용 방법.
[18]
피부염의 치료 및/또는 예방 방법, 가려움의 경감 또는 소실 방법, 습진 등에 의한 미란(진무름), 궤양의 치료 방법 또는 피부 관리 방법인, [16]에 기재된 외용제의 사용 방법.
[19]
탈모증의 치료 및/또는 예방 방법 그리고/또는 발모 방법 그리고/또는 육모 방법인 [16]에 기재된 외용제 사용 방법.
[20]
비염의 치료 및/또는 예방 방법인 [16]에 기재된 외용제의 사용 방법.
[21]
[1]~[5] 중 어느 한 항에 기재된 환상 펩티드 혹은 그 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 1종 이상 포함한, 의약.
[22]
고혈압증, 불안정 협심증, 급성심근경색, 부종성 질환, 신부전, 심부전, 면역 질환, 비만, 메타볼릭 신드롬의 치료약인, [21]에 기재된 의약.
여기서 말하는 환상 펩티드(이하, 「BNP환상 펩티드」, 「B환」 또는 「B환 화합물」이라고 하는 경우가 있음)는, 상기와 같이 야생형 BNP에서 유도되는 것인데, 야생형 BNP로서는, 인간 유래의 그것뿐만 아니라, 원숭이, 돼지, 새, 래트에서 유래된 것이 포함된다. 따라서, B환 화합물로서도, 인간 유래의 그것뿐만 아니라, 원숭이, 돼지, 새, 래트에서 유래되는 것이 포함된다.
본 발명에 의해, 신규 환상 펩티드, 이것을 포함한 조성물을 제공할 수 있다. 이러한 조성물은, 피부염, 비염, 탈모증에 대한 예방 또는 치료용의 외용제, 그리고 발모제, 육모제, 진양제 등에 적용되며, 모두 의약, 의약부외품, 스킨케어 용품, 화장품 등으로서 제공된다. 또한, 본 발명에서 단지 「외용제」라고 하는 경우, 의약, 의약부외품, 스킨케어 용품, 화장품 등의 용도에 한정되지 않는, 피부, 점막에 적용하는 제(劑)를 의미한다.
본 발명의 외용제는, 피부염에 대한 유효성이 대체로 기존의 스테로이드 외용제보다 현저하고, 게다가 증상이 대체로 3분 이내로 개선되기 시작하는 등 뛰어난 즉효성을 가지고, 그 효과도 크고, 또 지속성이 있어 관해(寬解) 기간이 길다.
또한, 본 발명의 외용제는, 피부염에 걸린 대상의 피부 또는 점막 상에 적용한 경우에 있어서, 피부염에 의해서 생기는 또는 생길 수 있는 십양감(什痒感), 통증(동통), 열감, 땡김, 침윤, 홍반 등의 지각 가능한 각종 증상, 상태를 신속하게 경쾌 혹은 소실시키면서 피부염의 증상을 개선할 수 있다.
그리고 또한, 본 발명의 외용제는, 적용 부위에서 보습 효과를 발휘하면서 동시에 적용 부위에 각질층이 존재할 경우에는 적용 부위의 피부 결(肌理)을 정돈하는 효과를 발휘하고, 그 결과, 피부 결이 정돈되어 건조 피부나 거친 피부가 개선되어, 피부 상태가 부드럽고 촉촉하며 주름이 얕아져 눈에 띄지 않고, 또 입술이 거칠어지는 것을 개선하는 효과를 발휘할 수 있다.
또한, 본 발명의 외용제는, 탈모 부위 또는 발모 부위 등의 부위에 적용한 경에 있어서, 처리 부위에서의 탈모를 방지하는 동시에 발모 또는 육모를 촉진시키는 효과를 가진다. 이 경우, 발모하는 모발은 경모(硬毛)가 되기 쉬우며, 백발이 아닌 머리카락이 되기 쉬운 경향에 있다. 또한, 이들 효과는, 종래 탈모증 치료제에 있어서 이용된 다른 활성 성분, 예를 들면 BNP와 비교해서 비교적 조기에 발현하여 얻어지는 효과도 현저하다.
그리고 또한, 본 발명의 외용제는, 비염에 대해서도 즉효성을 가지고, 그 효과도 크고, 또한 지속성이 있어 관해 기간이 길다.
또한, 본 발명의 환상 펩티드는, 원래 체내에 구비된 호르몬인 BNP와 그 구조에 공통부분을 가지는 펩티드이므로, 부작용의 염려가 적고 또 적정 사용량인 한 혹은 피부 등에 외용할 때에는 혈행 동태에 대한 영향이 경미할 것으로 생각되므로, 장기 투약이 필요한 환자, 예를 들면 만성적 피부염 환자에 대해서도 장기 투여가 가능하다. 그리고 또한, 본 발명의 외용제는, 외용했을 때에 자극감이 없고 피부가 민감한 환자에 더하여, 소아나 여성에 대해서도 안면이나 목 등에도 안심하고 적용할 수 있다.
또한, 본 발명의 환상 펩티드가, 야생형 BNP와 비교해서, 뛰어난 약효, 효능을 가지는 이유는 반드시 분명치 않지만, 본 발명자들의 in silico 해석에 따르면, 본 발명의 환상 펩티드는 NPR-A수용체(GC-A)에 대해, 야생형 BNP에 비해서 결합하기 쉬워지거나, 강하게 결합하는 것이 시사되는바, 이 점에서 환형 펩티드가 약효 및 효능, 특히 이들의 즉효성이 뛰어난 것으로 추측된다. 또한, 상기와 같이, B환 화합물은, 인간 유래의 것만 아니라, 이종 동물에서 유래한, 예를 들면, 원숭이, 돼지, 새, 래트 유래의 B환도 있는데, 이들은 같은 구조를 가지는 것이 확인되고 있는 바, 어느 B환에 관해서도 후술하는 구조 해석의 결과에서 보아, 인간 유래의 B환 화합물과 같은 효과를 발휘하는 것이 강력하게 추측된다.
도 1은, 안면에 큰 주름을 가진 피험자에게 BNP 환상 펩티드(A)와 겔 제제(B)를 좌우로 나눠 칠한 결과를 나타내는 도면이고,
도 2는, 여성형 탈모증 및 비강성 탈모증 환자에게 B환 겔 제제 및 BNP 겔 제제의 도포 전과 도포 후의 효과를 나타내는 도면이다.
이하, 본 발명을 적합한 실시형태에 근거하여 상세하게 설명한다.
1. 환상 펩티드, 그 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
우선, 본 발명의 환상 펩티드, 그 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염에 관해서 설명한다.
본 발명의 환상 펩티드는, 식 Ⅰ:
[화학식 7]
Figure pct00007
(배열 번호 1)
X1은, Gly, Val, Ala, Ser 또는 Thr를 나타내고,
X2는, Arg, Gln 또는 His를 나타내고,
X3는, Lys 또는 Arg를 나타내고,
X4는, Met, Leu 또는 Ile을 나타내고,
X5는, Ile 또는 Val을 나타내고,
X6은, Ser 또는 Gly을 나타내고,
X7은, Ser 또는 Ala를 나타내고,
X8은, Ser, Gln, Val, Ala, Thr, Leu, Ile 또는 Met을 나타내고,
X9는, Ser, Val, Ala 또는 Thr을 나타내고,
X10은, Gly 또는 Arg를 나타내고,
X11은, Leu, Met, Ile, Val 또는 Ala를 나타내고,
X12는, Gly, Ser 또는 Ala를 나타내고,
2개의 Cys를 잇는 선은, 디술피드 결합을 나타낸다,
로 표현되는 아미노산 배열을 가지며,
해당 아미노산 배열이, 해당 아미노산 배열을 구성하는 아미노산들 이외의 펩티드 결합을 가지지 않는, 환상 펩티드이다.
이러한 환상 펩티드는, 기존에 알려진 BNP와 마찬가지로, 구아닐산 시클라아제 도메인을 가진 수용체 NPR-A(일명 GC-A)과 결합해서 환상 구아노신 일인산(Cyclic guanosine monophosphate, cGMP)의 생산을 촉진하고, 예를 들면 이뇨 작용, 혈관 확장 작용, 레닌·알도스테론 분비 억제, 교감 신경 억제, 비대의 억제 등의 작용을 가지는 것이라고 생각되는데, BNP와 비교해서 뛰어난 약효, 효능, 특히 뛰어난 즉효성을 가진다.
그리고, 후술하는 바와 같이, 상기 환상 펩티드는, 피부염 치료/예방제, 비염 치료/예방제, 탈모증 치료/예방제, 육모제, 발모제 진양제 등의 외용제의 성분으로서, 또 스킨케어 용품, 의약부외품, 화장품의 재료로서 사용할 수 있다. 그리고 또한, 상기 BNP의 활성을 이용하는 의약, 예를 들면, 고혈압증, 불안정 협심증, 급성심근경색, 부종성 질환, 신부전, 심부전, 면역 질환, 비만, 메타볼릭 신드롬을 위한 의약에 있어서, BNP의 대체로서 상기 환상 펩티드를 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 양태에 있어서, 본 발명의 환상 펩티드는, 상기 식(I)에 있어서, 상기 X1~X12이, 아래의 (1)~(12):
(1)X1이, Gly, Val, Ala, Ser 또는 Thr을 나타내고,
(2)X2가, Arg, Gln 또는 His를 나타내고,
(3)X3가 Lys 또는 Arg를 나타내고,
(4)X4가, Met, Leu 또는 Ile를 나타내고,
(5)X5이, Ile 또는 Val을 나타내고,
(6)X6이, Ser 또는 Gly을 나타내고,
(7)X7이, Ser 또는 Ala를 나타내고,
(8)X8이, Ser, Gln, Val, Ala, Thr, Leu, Ile 또는 Met을 나타내고,
(9)X9이, Ser, Val, Ala 또는 Thr을 나타내고,
(10)X10이, Gly 또는 Arg를 나타내고,
(11)X11이, Leu, Met, Ile, Val 또는 Ala을 나타내는, 및
(12)X12이 Gly, Ser 또는 Ala을 나타내는,
것으로 구성되는 그룹에서 선택되는 1 또는 2 이상이라도 좋다.
또한, 본 발명의 환상 펩티드는, 상기 식(I)에 있어서, X2가 Arg를 나타내고, X4이 Met를 나타내고, X6가 Ser를 나타내고, X7이 Ser를 나타내며, 및/또는 X10이 Gly를 나타내는 환상 펩티드(배열번호 2)가 바람직하다.
그리고 또한, 본 발명의 다른 양태에 있어서, 본 발명의 환상 펩티드는, 식(I)으로 나타내는 아미노산 배열이, 배열번호 3~8 및 배열 번호 16~75에서 선택되어도 좋다.
그리고 또한, 본 발명의 환상 펩티드는, 식(I)으로 나타내어지는 아미노산 배열이, 식(I-a)~식(I-e)
[화학식 8]
Figure pct00008
(배열번호 3)
[화학식 9]
Figure pct00009
(배열번호 4)
[화학식 10]
Figure pct00010
(배열번호 5)
[화학식 11]
Figure pct00011
(배열번호 6)
[화학식 12]
Figure pct00012
(배열번호 7)
식 중, 2개의 Cys를 잇는 선은, 디술피드 결합을 나타낸다,
로 나타내어지는 아미노산 배열에서 선택되는 것이, 바람직하다.
이들 식(I-a)~(I-e)으로 나타내어지는 아미노산 배열은, 각각 인간 BNP(식(I-a)), 돼지 BNP(식(I-b)), 래트 BNP(식(I-c)), 토끼 BNP(식(I-d)) 및 마우스 BNP(식(I-e))의 환상 부분이다. 따라서, 이와 같은 아미노산 배열을 가진 환상 펩티드는, 보다 확실하게 상술한 효과를 발휘하는 것이 된다. 또한, 돼지의 BNP 환상 펩티드는, 새(배열번호8, Cys-Phe-Gly-Arg-Arg-Ile-Asp-Arg-Ile-Gly-Ser-Leu-Ser-Gly-Met-Gly-Cys, 식 중, 첫 번째의 Cys와 17번째의 Cys는 디술피드 결합을 한다), 소(배열번호9, Cys-Phe-Gly-Arg-Arg-Leu-Asp-Arg-Ile-Gly-Ser-Leu-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys, 식 중, 첫 번째의 Cys와 17번째의 Cys는 디술피드 결합을 한다), 고양이(배열번호10, Cys-Phe-Gly-Arg-Arg-Leu-Asp-Arg-Ile-Gly-Ser-Leu-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys, 식 중, 첫 번째의 Cys와 17번째의 Cys는 디술피드 결합을 하고 있다), 개(배열번호11, Cys-Phe-Gly-Arg-Arg-Leu-Asp-Arg-Ile-Gly-Ser-Leu-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys, 식 중, 첫 번째의 Cys와 17번째의 Cys는 디술피드 결합을 하고 있다), 염소(배열번호12, Cys-Phe-Gly-Arg-Arg-Leu-Asp-Arg-Ile-Gly-Ser-Leu-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys, 식 중, 첫 번째의 Cys와 17번째의 Cys는 디술피드 결합을 하고 있다)와 일치한다는 점에서, 이들의 생물 유래의 BNP 환상 펩티드도, 본 발명과 같은 효과를 가진다. 특히, 상술한 중에서도 특별히 식(I)으로 표시되는 아미노산 배열이, 식(I-a)로 표시되는 아미노산 배열인 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 다른 양태에서, 배열번호 16~75로 나타내어지는 환상 펩티드로 좋다.
본 발명의 환상 펩티드는, 상기의 환상 펩티드를 유도체화 한 것을 포함한다. 이러한 유도체는, 활성 물질로서 그대로 사용할 수 있는 등, 프로드러그로서도 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 유도체는, 환상 펩티드 중의 아미노산의 특정 기(基), 예컨대, 수소 원자, 수산기, 카르복실기, 아미노기, 이미노기 등에 대해, 공지의 치환기를 부가(수식) 또는 치환 가능한 공지의 치환기로 치환함으로써 얻을 수 있다. 수식에는, 환상 펩티드 내의 아미노산으로, 예컨대 당사슬(糖鎖)부가, 아세틸화, 인산화, 지질 부가 등의 화학 수식이 있는데, 이들에 한정되는 것은 아니다.
또한, 환상 펩티드 중의 아미노산 기에 대한 부가(수식) 또는 치환은, 1 또는 2 이상의 기(基)로 동시에 일어나도, 그 이상이라도 좋다. 또한, 이러한 치환기로서는, 상기의 기에 대해 치환 가능하면 특별히 한정되지 않고 공지의 치환기를 이용할 수 있으며, 예컨대, BOC 등의 보호기도 당연 포함되는 것은 말할 필요도 없다.
그리고 또한, 본 발명의 환상 펩티드는, 상기 환상 펩티드를 변이시킨 것도 포함한다. 즉, 본 발명의 변이체는, 환상 펩티드 중의 아미노산을 결실시키거나, 다른 아미노산으로 치환 또는 부가함으로써 얻을 수 있다. 또, 결실시키거나, 다른 아미노산으로 치환 또는 부가하는 아미노산의 수는, 4이하이며, 더 바람직하게는 3이하이며, 더 바람직하게는 2이하이며, 특히 바람직하게는 1이하이다. 또한, 환상 펩티드 중의 아미노산의 결실, 다른 아미노산으로 치환 또는 부가는, 각각 독립해서 동시에 일어날 수 있는 것은 말할 필요도 없다.
또한, 다른 아미노산으로 치환할 수 있는, 아미노산은, 인간 BNP(식(I-a))로 말하면, 다음과 같이 예시할 수 있지만 이들에 한정되는 것은 아니다. 왼쪽에서 3번째 아미노산인 Gly를, Val, Ala, Ser 또는 Thr 중 어느 것으로 치환해도 좋다. 왼쪽에서 4번째 아미노산인 Arg를, Gln 또는 His 중 어느 것으로 치환해도 좋다. 왼쪽에서 5번째 아미노산인 Lys를, Arg로 치환해도 좋다. 왼쪽에서 6번째 아미노산인 Met을, Leu 또는 Ile 중 어느 것으로 치환해도 좋다. 왼쪽에서 9번째 아미노산인 Ile을, Val로 치환해도 좋다. 왼쪽에서 12번째 아미노산인 Ser를, Gln, Val, Ala, Thr, Leu, Ile 또는 Met 중 어느 것으로 치환해도 좋다. 왼쪽에서 13번째 아미노산인 Ser를 Val, Ala 또는 Thr 중 어느 것으로 치환해도 좋다. 왼쪽에서 14번째 아미노산인 Gly을, Arg 중 어느 것으로 치환해도 좋다. 왼쪽에서 15번째 아미노산인 Leu를 Met, Ile, Val 또는 Ala 중 어느 것으로 치환해도 좋다. 왼쪽에서 16번째 아미노산인 Gly를, Ser 또는 Ala 중 어느 것으로 치환해도 좋다. 또한, 본 발명의 환상 펩티드에서의 치환 가능한 아미노산의 일 예를 표 32에서 정리했지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
또, 1아미노산이 치환된 환상 펩티드는, 예를 들면 배열번호 16~44 등이 있는데, 이들에 한정되는 것은 아니다. 또 2아미노산이 치환된 환상 펩티드는, 예를 들면 배열번호 45~58 등이 있는데, 이들에 한정되는 것은 아니다. 게다가, 3아미노산이 치환된 환상 펩티드는, 예를 들면 배열번호 59~70 등이 있는데, 이들에 한정되는 것은 아니다. 그리고는, 4아미노산이 치환된 환상 펩티드는, 예를 들면 배열번호 71~75 등이 있는데, 이들에 한정되는 것은 아니다. 또, 상기한 아미노산을 적절히 조합함으로써, 5이상의 아미노산을 치환할 수 있는 것은 말할 필요도 없다.
1~수 개의 아미노산을 결실시킬 수 있는 아미노산은, 상술한 다른 아미노산으로 치환할 수 있는 아미노산과 비슷하게 수행할 수 있다.
또한, 결실시키거나, 다른 아미노산으로 치환 또는 부가하는 아미노산의 수는, 본 발명의 환상 펩티드에 대해서, 80% 상동성(相同性)이 있어 좋고, 바람직하게는 90%의 상동성을 가지는 환상 펩티드라도 좋다.
그리고 또한, 본 발명은, 상기 변이체이며, 또한 그 유도체라도 좋다. 본 발명의 효과를 가지는 한, 어떤 변이체 또는 그 유도체도, 본 발명에 관련한 환상 펩티드에 포함된다. 또한, 다른 양태에서는, 적어도 BNP활성을 가져도 좋다. 또, 본 발명의 환상 펩티드의 활성을 향상시키는 것, 본 발명의 효과를 지속시키는 것, 및/또는 본 발명의 환상 펩티드의 보존 안정성을 증가시키는 것 등을 목적으로서, 본 발명의 환상 펩티드 또는 이를 구성하는 아미노산을 적절히 개변할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 환상 펩티드의 아미노산 등으로의 화학 수식 등을 행하는 것, 환상 펩티드를 구성하는 일부의 아미노산을 결실시키는 것, 다른 아미노산 등으로 치환하는 것 및/또는 새로운 아미노산을 부가시킬 수 있다.
예를 들면, 환상 펩티드의 한쪽의 Cys의 C말단기를, -COOH에 대신하여, -COOR1,-CONHR1 또는 -CONR1 2에, 및/또는 환상 펩티드의 다른 쪽의 Cys의 N말단기를, NH2에 대신하여, -NHC(O)R1 또는 -N(C(O)R1)2로 할 수 있다. 여기에서, R1은, 출현마다 독립해서, 탄소 수 1~20의 분기 혹은 직쇄의 탄화수소기 또는 알킬렌글리콜 사슬 또는 당 사슬이다. 또한, R1의 탄소 수는, 바람직하게는 1~10, 더 바람직하게는 1~5, 더 바람직하게는 1~2이다.
또한, 약학적으로 허용 가능한 염으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 본 발명의 환상 펩티드 또는 유도체로서, 예를 들면, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 꼽힌다. 무기염기와의 염의 적합한 예로서는, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리토류 금속염; 그리고 알루미늄염, 암모늄염 등이 꼽힌다. 유기염기와의 염의 적합한 예로서는, 예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등의 알킬아민과의 염; 피리딘, 피콜린 등의 복소환식 아민과의 염; 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등의 알칸올아민과의 염; 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민 등의 시클로알킬아민과의 염; N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 알킬렌디아민 유도체와의 염 등을 꼽을 수 있다. 무기산과의 염의 적합한 예로서는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 들 수 있다. 유기산과의 염의 적합한 예로서는, 예를 들면 개미산, 초산, 트리플루오로 초산, 프로피온산 등의 모노카르복시산과의 염; 푸마르산, 옥살산, 말레인산 등의 다가 카르복시산과의 염; 주석산, 구연산, 호박산, 사과산 등의 옥시카르복시산과의 염; 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산과의 염; 안식향산과의 염 등을 꼽을 수 있다. 중성 아미노산과의 염의 알맞은 예로서는, 예를 들면, 글리신, 발린, 류신 등과의 염을 들 수 있으며, 염기성 아미노산과의 염의 적합한 예로서는, 예를 들면, 알기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 들 수 있으며, 산성 아미노산과의 적합한 예로서는, 예를 들면, 아스파라긴산, 글루타민산 등과의 염을 들 수 있다.
상술한 가운데에서도, 식(I)으로 나타내는 아미노산 배열로 구성된 환상 펩티드 또는 이 약학적으로 허용 가능한 염이 바람직하다. 즉, 식(I)으로 나타내는 아미노산 배열은 치환되지 않은 것이 바람직하다.
본 발명의 환상 펩티드, 유도체, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법으로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 공지의 화학 합성법이나 유전자 공학적 합성법을 이용할 수 있다.
상기의 아미노산 배열의 합성을 화학 합성법에 의해 수행하는 경우에는, 어떠한 화학 합성법에 의해 합성해도 좋으며, 공지의 펩티드의 합성 방법, 예를 들면 고상 합성법이나 액상 합성법에 의해서 합성할 수 있다. 또한, 합성시에, 시판의 펩티드 합성 장치(예를 들면, 시마즈 제작소 제품:PSSM-8 등)을 사용해도 좋다.
또한, 아미노산 배열 중의 디술피드 결합은, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 DMSO 산화법, 요소 산화법 등으로 형성할 수 있다. 이 경우, 유리(遊離)의 술프히드릴기 또는 보호기로 보호된 술프히드릴기를 DMSO 또는 요소(I2) 처리함으로써, 분자 내 디술피드 결합을 형성할 수 있으며, 이 결과, 환상 펩티드를 얻을 수 있다.
또한, 보호기로서는, 예를 들면, 4-메틸벤질기(Bzl(4Me)), 트리틸기(Trt), tert-부틸기, N-(아세틸)아미노메틸기(Acm) 등이 꼽힌다. 또한, 탈(脫)보호는 이들의 보호기에 대응하는 적절한 처리에 의해, 예를 들면 4-메틸벤질기에 대해서는 강산으로, N-(아세틸)아미노메틸기에 관해서는 요소로 처리함으로써 행할 수 있다.
이어서, 필요에 따라서 환상 펩티드의 유도체(誘導體)화를 행하여 유도체를 얻는다. 또한, 유도체화는 공지의 방법으로 할 수 있다. 또한, 환상 펩티드를 구성하는 아미노산에 미리 치환기를 도입함으로써, 펩티드 합성과 동시에 환상 펩티드의 유도체를 제조해도 좋다.
이어서, 필요에 따라서, 환상 펩티드 또는 유도체의 염 교환을 행함으로써 약학적으로 허용 가능한 염을 제조한다. 염 교환은, 예를 들면, 환상 펩티드 또는 유도체를 원하는 산 또는 염기와 접촉시킴으로써 행할 수 있다.
한편, 펩티드를 유전 공학적으로 합성할 경우, 공지의 방법, 예를 들면, Sambrook J. et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual(4th edition)(Cold Spring Harbor Laboratory Press(2012))에 기재되는 방법으로 합성할 수 있다. 예를 들면, 우선, 식(I)으로 나타내는 아미노산 배열을 코딩한 DNA 단편을 조제한다. DNA 단편의 조제는, 예를 들면, 식(I-a)으로 나타내는 아미노산 배열을 코딩하는 DNA 단편의 경우, 전장(全長) 인간 BNP 유전자를 포함한 벡터 등을 주형으로 하고, 소정의 DNA 영역을 합성하도록 설계한 프라이머를 이용하여, PCR법에 의해 DNA단편을 증폭함으로써 수행할 수 있다. 또, DNA단편을 화학적으로 합성해도 좋다.
다음으로, 증폭된 DNA 단편을 적당한 벡터에 연결하고, 단백질 발현용 조합 벡터를 얻는다. 이어서, 단백질 발현용 조합 벡터를 타깃이 되는 세포에 넣고, 넣은 세포를 선별한다. 마지막으로, 세포에서 생산된 단백질(식(I)로 나타내는 아미노산 배열로 구성되는 단백질)을 회수한다.
회수된 단백질에서의 디술피드 결합의 형성, 유도체화, 염의 형성은, 상술한 바와 같이 행해질 수 있다.
또한, 목적하는 환상 펩티드 등의 화합물이 얻어졌다는 것의 확인은, 예를 들면 역상(逆相) HPLC, 질량 분석 등의 공지된 방법으로 할 수 있다.
또한, 얻어진 화합물의 BNP 활성의 유무에 대해서는, 공지의 수단에 의해서 쉽게 확인할 수 있으며, 예를 들면 NPR-A 수용체 발현 세포에서의 cGMP 생산 활성을 시험함으로써 확인할 수 있다.
2. 외용제
이어서, 본 발명의 외용제에 대해서 설명한다.
본 발명의 외용제는, 1종 이상의 상술한 바와 같은 환상 펩티드 및/혹은 그 유도체 및/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 또한, 2종 이상의 환상 펩티드를 이용하는 경우, 혼합하는 환상 펩티드의 종류에 특별히 상한은 없지만, 조제 비용이나 간편성 면에서 2~3종 정도가 바람직하다. 예를 들면, 배열 번호 19, 29, 33, 36, 39 및 43 등이 있는데, 본 발명의 효과를 해치는 것이 아니라면, 이들에 한정되지 않고, 적용 대상 등에 맞추어 적절하게 이들의 환상 펩티드를 조합할 수 있다.
2.1 용도
본 발명의 외용제는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 이하와 같은 용도로 이용할 수 있고, 각각의 경우에 있어서 종래에 없는 현저한 효과를 발휘한다. 또한, 본 발명의 외용제는, 어느 용도에 대해서도 특별히 한정되지 않고, 그 약효, 효능에 따라서, 의약품, 의약부외품 및/또는 화장품으로서 사용할 수 있다.
이하, 용도별로 상세하게 설명한다.
(1)피부염 치료제, 피부염 예방제
본 발명의 외용제는, 피부염 치료제 및/또는 피부염 예방제일 수 있다.
본 발명의 외용제는, 피부염에 걸린 대상의 피부 또는 점막 상에 적용한 경우에 있어서, 피부염에 의해서 생기는 또는 생길 수 있는 소양감, 통증(동통), 열감, 땅김, 홍반, 침윤, 구진(丘疹), 태선화, 가피(痂皮), 침출, 피부 건조 등의 지각 가능한 각종 증상, 상태를 신속하게 경쾌 혹은 소실시키면서 피부염의 증상을 개선할 수 있다. 또한, 본 발명의 외용제는, 적용 부위에서 자극감을 발생시키지 않는다.
그리고, 본 발명의 환상 펩티드를 포함하는 외용제의 이런 작용은, 꼬리부를 갖는 BNP를 포함한 외용제의 작용과 비교해서 보다 신속하게 발현하고, 그 지속 시간도 더 긴 것이다. 이러한 BNP와 비교한 환상 펩티드의 유리한 효과의 원인은 분명하지는 않지만, 본 발명의 환상 펩티드가 BNP와 비교해서, 그 수용체인 NPR-A 수용체에 대해 결합에 유리한 구조를 가지고 있는 것으로 생각되고, 이로써 환부 부근의 NPR-A수용체에 의해 신속하게 결합할 수 있으면서 그 결합 시간이 더 긴 것이 되는 것이 고려된다. 또한, 비교적 신속히 환부 인근의 NPR-A 수용체에 결합함으로써, 환상 펩티드가 혈류 등에 의해 환부 밖으로 확산되는 것을 방지할 수 있고, 환상 펩티드를 비교적 장시간에 걸쳐 환부 부근에 움직이지 않게 할 수 있는 것으로 생각된다.
또한, 본 발명의 외용제는, 피부염의 염증을 억제 또는 예방할 뿐만 아니라, 피부의 장벽 기능을 회복시키거나 또는 유지하는 작용을 가진다. 여기에서, 피부의 장벽 기능은, 외부 환경에서의 자극이나 잡균 등의 피부로의 침입을 방지하는 기능이나 보습 기능을 갖지만, 외용제에 의해서 차단 기능을 회복시킴으로써, 염증의 진행, 악화를 방지할 수 있다. 또한, 피부의 장벽(barrier) 기능은, 각질층의 각질 세포의 정렬 상태, 즉 피부 결의 상태나, 보습 상태 등에 크게 영향되는 바, 본 발명의 외용제는 피부 결을 정돈하고 피부를 촉촉하게 하는 작용을 가지기 때문에 해당 외용제의 피부 장벽 기능의 회복 작용, 유지 작용도 분명하다.
또한, 본 발명의 외용제는, 흔히 여드름이라고도 불리는 면포, 홍색 구진, 농포(膿疱), 낭종·결절 등의 피부 증상에 대해서도 효과적이다.
또한, 지각 가능한 증상, 상태가 신속하게 경쾌하거나 소실함으로써, 대상(환자)의 부담이 줄어 환자의 QOL이 향상하는 동시에 가려움, 아픔이 신경 쓰여서 환부에 접촉하는, 막 긁어서 쥐어뜯는 등 환부를 손상시키는 환자의 동작을 방지할 수 있다. 이와 같은 본 발명의 외용제의 지각 가능한 증상, 상태의 경쾌, 소실 효과는, 일반적으로 적용 후 10분 이내, 바람직하게는 5분 이내, 더 바람직하게는 3분 이내에 발현한다.
게다가, 본 발명의 외용제는, 스테로이드 피부증을 발생시킨 피부염이나, 스테로이드, 타크로리무스 등의 다른 일반적인 피부염 치료용의 약제로 치료할 수 없는 피부염, 예를 들면, 만족스러운 치료 효과를 얻을 수 없는, 그러한 제제에 저항성이 있고, 사용이 적당치 않거나 또는 바람직하지 않은 피부염 등에 대해서도 치료 가능하다. 또한, 종래부터 범용되고 있는 스테로이드 외용제의 경우는, 외용을 중지하면, 금방 외용 전의 중증도로 돌아가거나, 혹은 리바운드 현상이 일어나서 외용 전보다 더 나빠지는 큰 문제가 있었지만, 본 발명의 외용제에 대해서는 이런 리바운드 현상이라는 문제가 없다.
피부염은, 일반적으로 피부 또는 점막 상에 염증을 발생시키는 질환이다. 피부염은, 통상적으로 홍반(紅斑), 침윤성 홍반, 구진, 소수포, 농포, 침윤, 결가(結痂), 낙설(落屑) 등의 급성 습진 증상, 태선화, 색소 침착 등의 만성 습진 증상이나, 인설(鱗屑), 가피(부스럼 딱지)부착, 소파(搔破), 소파흔(搔破痕), 양진(痒疹) 결절, 미란, 부종, 질척질척한 느낌, 비늘 형상화(鱗狀化)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 증상을 동반한다.
여기서, 피부염으로서는, 피부 또는 점막 상에 염증을 동반하는 질환이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 만성 습진, 이한성(異汗性) 습진, 소아성 건조 습진 등의 습진, 아토피성 피부염; 알레르기성 접촉 피부염, 일차 자극성 접촉 피부염 등의 접촉성 피부염; 지루성 피부염; 피지 결핍성 피부염; 자가 감작성(感作性) 피부염; 울체성 피부염; 알레르기성 두드러기(예를 들면, 식물성 두드러기, 약제성 두드러기), 비알레르기성 두드러기(예를 들면, 물리성 두드러기, 일광 두드러기, 콜린성 두드러기) 등의 두드러기; 충자증(蟲刺症); 약진; 심상성 건선, 적상 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 관절증성 건선 등의 건선; 만성 양진, 급성 양진, 임신성 양진, 결절성 양진 등의 양진(痒疹); 주사(로사세아); 주사양 피부염; 피부 알레르기성 혈관염 등의 피부 혈관염; 전신성 피부 소양증, 국한성 피부 소양증, 노인성 피부 소양증, 임신 소양증 등의 피부 소양증; 일광 피부염; 홍피증; 화폐상 피부염; 국한성 소파(搔破) 피부염; 입주위 피부염; 한포(汗疱); 모공성 각화증; 편평태선, 이한성 습진, 이한증, 땀띠, 심상성 좌창 등이 꼽혔으며, 본 발명의 외용제는 어느 질환의 치료 및 예방에도 적용 가능하다.
본 발명의 외용제는, 특히 습진, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 충자증, 알레르기성 혹은 비 알레르기성 두드러기, 건선에 대해서, 바람직하게는 습진, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 충자증에 대해서, 더 바람직하게는 습진, 아토피성 피부염에 대해서, 뛰어난 효과를 발휘한다. 따라서, 본 발명의 외용제는, 상술한 그룹에서 선택되는 적어도 1종 이상의 피부염 치료 또는 예방을 목적으로 사용할 수 있다.
(2)화장료 또는 스킨케어 용품의 재료
본 발명의 외용제는, 화장료 또는 스킨케어 용품 재료일 수 있다.
본 발명의 외용제는, 피부 및/또는 점막에 적용한 경우에, 적용 부위에서 촉촉함을 주어 보습 효과를 발휘해서 건조를 방지하면서 피부가 거칠어지는 것을 막는다. 적용 부위에 각질층이 존재할 경우에는 적용 부위의 피부 결을 정돈하는 효과를 발휘한다. 또한, 피부 및 점막에 적당한 탄력성과 유연성이 부여·유지되고, 피부가 부드러워지며, 피부, 점막에 탄력이 생겨서 탄탄해진다. 또한, 적용 부위에서 잔주름, 큰 주름을 포함한 주름이나 늘어짐이 개선되고, 그리고, 칙칙함, 기미가 눈에 띄지 않는 것이 된다. 또한, 칙칙함, 기미가 눈에 띄지 않게 되어 결과적으로 미백 효과를 얻을 수 있다.
결과로서, 본 발명의 외용제는, 피부 및/또는 점막의 상태의 유지 또는 개선을 목적으로서 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 건조 피부, 피부 거칠어짐, 민감성 피부, 입술 틈, 처짐, 잔주름 및 큰 주름의 발생 방지, 진행 방지 또는 개선, 그리고 피부 또는 점막의 상태 유지, 안티에이징 및 미백으로 구성되는 그룹에서 선택되는 적어도 1종을 목적으로, 혹은 상기 효과에서 선택되는 적어도 1종의 효과를 얻는 것을 목적으로 사용할 수 있다.
또한, 본 명세서 중에서, 피부가 거칠어지는 것은, 땀띠, 가벼운 동상, 살갗이 틈, 여드름, 기저귀 독, 진무름, 샅의 살갗이 쓸림 및 면도칼로 민 자극으로 피부가 트는 것을 포함한다.
본 발명의 외용제의 화장료 또는 스킨케어 용품의 재료로서의 구체적인 용도로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 화장수, 유액, 미용액, 크림, 콜드크림, 젤, 마스크, 팩, 파우더, 핸드소프, 향수, 데오드란트, 또한, 파운데이션, 백분, 아이섀도, 아이라이너, 마스카라, 아이브로우, 치크, 메이크업 베이스, 립스틱, 립크림, 네일칼라 등의 메이크업 화장료, 그리고 또한, 샴푸, 린스, 컨디셔너, 헤어칼라, 헤어토닉, 세팅제, 퍼머넌트제 등의 두발 화장료 등, 세안료, 클렌징, 바디소프 등의 신체 세정료, 바디파우더, 애프터쉐이브 로션, 프리쉐이브 로션 등 스킨케어 제품, 욕용제(입욕제)가 꼽힌다.
본 발명의 외용제의 상기 효과는, 신속하게 발현되는 것이며, 그 효과의 종류마다 다르지만, 일반적으로 적용 후 10분 이내, 바람직하게는 5분 이내, 더 바람직하게는 3분 이내에 발현한다.
또한, 본 발명의 외용제의 상기 효과는, 비교적 길게 지속하는 것이며, 그 효과의 종류마다 다르지만, 일반적으로 효과 발현 후 4시간 이상, 바람직하게는 8시간 이상, 더 바람직하게는 24시간 이상 지속한다.
(3)진양제(鎭痒劑)
본 발명의 외용제는, 진양제일 수 있다.
상술한 것처럼, 본 발명의 외용제는, 피부 또는 점막 상에 적용했을 때에 적용 부위에서 뛰어난 진양 효과를 신속하게 발휘하기 때문에 진양제로서 적합하다.
또한, 상술한 바와 같은 본 발명의 외용제의 진양 효과는, 일반적으로 적용 후 10분 이내, 바람직하게는 5분 이내, 더 바람직하게는 3분 이내에 발현한다.
(4)탈모증 치료제, 탈모증 예방제, 육모제 및 발모제
또한, 본 발명의 외용제는, 탈모증 치료제, 탈모증 예방제, 육모제 및/또는 발모제일 수 있다.
본 발명의 외용제는 탈모 부위 또는 발모 부위 등의 부위에 적용했을 경우에 있어서, 적용 부위에서의 탈모를 방지하면서 동시에 발모 또는 육모를 촉진시키는 효과를 가진다. 또한, 적용 부위에서는, 양모 효과, 모생(毛生) 촉진 효과, 박모(薄毛)개선·예방 등의 효과가 있다. 이 경우에 있어서, 발모하는 모발은 경모가 되기 쉬우며, 백발은 아닌 머리카락이 되기 쉬운 경향이 있다. 또한, 이들 효과는, 종래 탈모증 치료제에 있어서 이용된 다른 활성 성분, 예를 들면 BNP와 비교해서 비교적 조기에 발견하여 얻어지는 효과도 현저하다.
또한, 본 발명의 외용제는, 상술한 것처럼 피부염의 개선, 예방 효과를 가진다. 따라서, 발모증에 수반하는 피부의 염증을 개선 또는 예방할 수 있다. 이와 같은 효과는 특히 두피 등의 적용 부위의 피부 상태에 기인해서 탈모증이 악화되고 있는 경우에 유리하다.
그리고 또한, 본 발명의 외용제는, 상술한 것처럼 피부에 적용했을 경우에, 적용 부위에 있어서 보습 효과 및 피부 결을 정돈하는 효과를 발휘한다. 비듬이나 가려움을 없애어 이들의 발생을 억제할 수 있으면서 동시에, 모발, 두피에 윤기를 주어 건조를 개선하고 방지하여, 두피나 두발을 건강하게 유지할 수 있다. 또한, 지루 상태를 개선할 수 있다.
또한, 본 발명의 외용제는, 상술한 것처럼 지각 가능한 증상, 상태의 경쾌, 소실 효과를 가진다. 이로써 대상(환자)의 부담이 줄고 환자의 QOL가 향상한다. 그리고 또한, 가려움, 통증이 신경쓰여서 환부에 접촉하는, 막 긁어서 쥐어뜯는 환부를 손상시키는 환자의 동작을 방지할 수 있고, 이 결과, 탈모증을 일으키는 피부 상태의 악화를 방지할 수 있다.
본 발명의 외용제를, 탈모증 치료제 또는 탈모증 예방제로서 사용할 경우, 적용 가능한 탈모증으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 다음과 같은 탈모증이 꼽혔으며 이들 중 1종 이상의 치료 또는 예방을 목적으로서 사용 가능하다.
(후천성 탈모증)
(i)흉터(瘢痕) 또는 피부병변을 동반하지 않는 탈모증(원형 탈모증, 남성형 탈모증, 지루성 탈모증, 비강성 탈모증, 여성형 탈모증, 임신성 탈모증, 악성 탈모증, 노인성 탈모증, 전두(全頭) 탈모증, 다발성 탈모증, 사행성 탈모증, 약물에 의한 탈모증, 암 화학요법제성 탈모증 및 방사선 피폭으로 인한 탈모증, 외상성·기계적 탈모증, 영양 장애·대사 장애에 따른 탈모증, 내분비 이상에 따른 탈모증, 휴지기 탈모(분만후 탈모증, 고열 후 탈모증))
(ii)피부 병변 내지 병적 피부에서 보이는 탈모증(감염으로 인한 탈모, 종양으로 인한 탈모, 염증으로 인한 탈모)
(iii)반흔성 탈모증(피부 감염증에 의한 탈모, 염증성 세포 침윤에 의한 탈모)
(선천성 탈모증)
만연성 탈모, 선천성 무모증, 유전성 증후군에서의 탈모, 국한성 탈모, 모반성, aplasia cutis, 선천성 삼각형 탈모
상술한 가운데에서도, 본 발명의 외용제는, 특별히 후천성 탈모증에 대해서, 바람직하게는 흉터 또는 피부병변을 동반하지 않는 탈모증에 대해서, 보다 바람직하게는 원형 탈모증, 남성형 탈모증, 지루성 탈모증, 비강성 탈모증, 여성형 탈모증, 임신성 탈모증, 악성 탈모증, 노인성 탈모증, 전두(全頭) 탈모증, 다발성 탈모증, 사행성 탈모증, 약물에 의한 탈모증, 암화학요법제성 탈모증 및 방사선 피폭으로 인한 탈모증, 외상성·기계적 탈모증, 영양 장애·대사 장애에 따른 탈모증, 내분비 이상에 따른 탈모증, 휴지기 탈모에 대해서 뛰어난 효과를 발휘한다. 따라서, 본 발명의 외용제는, 상술한 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 탈모증의 치료 또는 예방을 목적으로 사용할 수 있다.
(5)비염 치료제 및/또는 비염 예방제
또한, 본 발명의 외용제는, 비염 치료제 및/또는 비염 예방제일 수 있다.
비염은, 비강 및/또는 부비강의 점막의 염증에 기인하는 질환이며, 비폐(코막힘), 비루(鼻漏), 돌발 반복성의 재채기와 같은 주요 증상 외에 가려움 등의 증상을 일으킨다. 또한, 본 발명에서, 「비염」은, 좁은 의미에서의 비강 점막의 염증을 동반하는 비염뿐만 아니라, 부비강 점막의 염증을 동반한 부비강염도 포함하는 것으로 한다.
본 발명의 외용제는, 비강 점막 및/또는 부비강 점막에 적용했을 경우, 비폐, 비루, 재채기, 소양감 같은 비염에 따른 각종 증상을 개선 또는 예방할 수 있다. 특히, 이들 효과는, 꼬리부를 가진 BNP를 포함한 비염 치료제와 비교해서 신속하게 발현하고, 또 그 지속 시간도 길 것이다.
이와 같은 본 발명의 외용제의 비염에 대한 효과는, 일반적으로 적용 후 8분 이내, 바람직하게는 5분 이내, 더 바람직하게는 3분 이내에 발현한다.
또 상술한 바와 같은 본 발명의 외용제의 비염에 대한 효과는, 일반적으로 효과 발현 후 4시간 이상, 바람직하게는 8시간 이상, 더 바람직하게는 24시간 이상 지속한다.
본 발명의 외용제를, 비염 치료제 및/또는 비염 예방제로서 사용할 경우, 적용 가능한 비염으로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 급성 비염, 만성 비염을 포함한 감염성 비염; 복합형(꽃 과민증) 비염, 비루형 비염, 울혈형 비염, 부종형 비염 및 건조형 비염을 포함한 과민성 비감염성 비염; 물리성 비염, 화학성 비염 및 방사선성 비염을 포함한 자극성 비염; 그리고 위축성 비염 및 특발성 육아종성 비염, 급성 부비강염, 만성 부비강염(축농증), 호산구성 부비강염, 부비강 진균증 등의 부비강염 등이 꼽혔으며, 상기 중 1종 이상의 치료 또는 예방을 목적으로서 사용 가능하다.
또한, 복합형 비염으로서는, 예를 들면, 통년성 알레르기성 비염 및 계절성 알레르기성 비염을 포함한 알레르기성 비염과, 혈관 운동성(본태성) 비염 및 호산구 증다성 비염을 포함하는 비알레르기성 비염이 꼽힌다.
비루형 비염으로서는, 예를 들면, 미각성 비염, 냉기 흡입성 비염 및 노인성 비염을 들 수 있다.
울혈형 비염으로서는, 예를 들면, 약물성 비염, 심인성 비염, 임신성 비염, 내분비성 비염 및 한랭성 비염이 꼽힌다.
부종형 비염으로서는, 예를 들면, 아스피린 과민성 비염이 꼽힌다.
상술한 가운데에서도, 본 발명의 외용제는, 특별히 과민성 비감염성 비염, 자극성 비염, 부비강염에 대해서, 바람직하게는 과민성 비감염성 비염, 만성 부비강염에 대해서, 더 바람직하게는 복합형(꽃 과민증) 비염, 비루형 비염, 울혈형 비염, 부종형 비염 및 건조형 비염, 만성 부비강염에 대해서 뛰어난 효과를 발휘한다. 따라서, 본 발명의 외용제는, 상술한 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 비염의 치료 또는 예방을 목적으로 사용할 수 있다.
또한, 증상의 관점에서는, 본 발명의 외용제는, 상술한 바와 같은 효과를 가지기 때문에, 재채기·비루형 비염, 비폐형 비염 및 충전형(充全型) 비염 중 어느 것에 대해서도 사용할 수 있다.
그리고 또한, 본 발명의 외용제는, 스테로이드 약물 등 종래 이용되어 왔던 비염 치료제에 의해 치료 곤란한 비염에 대해서도 증상의 개선 효과를 나타낸다.
(6)그 밖의 외용제
또한, 본 발명의 외용제는, 상기 환상 펩티드의 효과를 목적으로서, 상술한 이외의 용도로도 쓰일 수 있다. 이 경우에 있어서, 본 발명의 외용제는, 상기 환상 펩티드의 효과 이외의 효과를 주목적으로 해도 좋다. 이 경우, 본 발명의 환상 펩티드, 그 유도체 및/또는 약학적으로 허용 가능한 염은 외용제의 주된 효과를 보조하는 또는 주요한 효과 이외의 효과를 추가할 목적으로 이용된다.
이런 용도로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 바디파우더, 데오드란트, 탈모제, 비누, 바디샴푸, 입욕제, 핸드소프, 향수, 썬 스크린제나, 소염 진통제, 항진균제 등을 들 수 있다.
2.2 제형(劑形)
본 발명의 외용제는, 피부 또는 점막의 목적으로 하는 부위(예를 들면 환부)에 국소적으로 투여됨으로써 유효 성분인 환상 펩티드, 그 유도체 및/또는 약학적으로 허용 가능한 염의 효과를 적용 부위 부근에서 더 확실하고 신속하게 발현시킬 수 있다.
이런 외용제는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 외피용제, 점안제, 점이제(点耳劑), 점비제, 구강제 또는 좌약제일 수 있다. 이들 중, 본 발명의 외용제가 피부염 치료제, 피부염 예방제, 진양제, 스킨케어 용품, 탈모증 치료제, 탈모증 예방제, 육모제 또는 발모제인 경우에는, 외피용제인 것이 바람직하다. 한편, 본 발명의 외용제가 비염 치료제 및/또는 비염 예방제일 경우, 점비제(点鼻劑)인 것이 바람직하다. 또한 각막 질환의 치료 및/예방제일 경우, 점안제인 것이 바람직하다.
본 발명의 외용제는 외피용제인 경우, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 외용 고형제, 외용액제, 스프레이제, 연고제, 유액, 크림제, 겔제 또는 첩부제일 수 있다.
외용 고형제는, 피부 등에 대해 도포 또는 살포하기 위한 고형의 제제이다. 이런 외용 고형제로서는, 예를 들면 분말 형태의 외용 살포제가 꼽힌다.
외용액제는, 피부 등에 대해 도포하기 위한 액상의 제제이다. 이런 외용액제로는 로션제 및 리니먼트제가 꼽힌다.
스프레이제는, 유효 성분을 안개형태, 분말형태, 거품형태 또는 페이스트형태 등으로 피부에 분무하는 제제이다. 이런 스프레이제로서는, 예를 들면, 외용 에어졸제 및 펌프 스프레이제 등을 꼽을 수 있다.
연고제는, 피부에 도포하는, 유효 성분을 기제에 용해 또는 분산시킨 반고형의 약제이다. 또한, 연고제는, 입술 등의 국소에 도포하기 위한 립크림이라도 좋다.
크림제는, 피부에 도포하는, 수중유형 또는 유중수형으로 유화한 반고형의 약제이다.
겔제는, 피부에 도포하는 겔 형태의 제제이다. 겔제로서는, 예를 들면, 수성 겔제 및 유성 겔제가 꼽힌다.
첩부제는 피부에 붙이는 제제이다. 첩부제로서는, 예를 들면 테이프제 및 퍼프제가 꼽힌다.
점비제(点鼻劑)는, 비강 또는 코 점막에 투여하는 제제이다. 점비제로서는, 예컨대 점비분말제 및 점비액제를 들 수 있다. 이 중, 점비액제가 바람직하다.
상술한 어느 제형에 있어서도, 본 발명의 외용제는, 적어도 상술한 바와 같은 본 발명의 환상 펩티드 및/혹은 그 유도체 및/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
제형이, 외용액제, 연고제, 크림제 또는 겔제인 경우에는, 본 발명의 외용제는 환상 펩티드 및/혹은 그 유도체 및/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을, 예를 들면 0.0001~1000000μg/g, 바람직하게는 0.001~10000μg/g, 더 바람직하게는 0.01~1000μg/g, 한층 더 바람직하게는 0.1~100μg/g의 농도로 포함한다. 또, 다른 양태에 있어서, 1~800μg/g, 3~500μg/g의 농도로 포함해도 좋다.
또한, 제형이, 스프레이제인 경우에는, 본 발명의 외용제는 스프레이제의 원액 중에 환상 펩티드 및/혹은 그 유도체 그리고/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을, 예를 들면 0.0001~1000000μg/mL, 바람직하게는 0.001~10000μg/mL, 0.01~1000μg/mL, 더 바람직하게는 0.1~100μg/mL, 한층 더 바람직하게는 1~100μg/mL의 농도로 포함한다. 또 다른 양태에 있어서 1~800μg/mL, 3~500μg/mL의 농도로 포함해도 좋다.
제형이, 첩부제인 경우에는, 본 발명의 외용제는, 환상 펩티드 및/혹은 그 유도체 그리고/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을, 예를 들면, 0.0001~1000000μg/mL, 바람직하게는 0.001~10000μg/mL, 더 바람직하게는 0.01~1000μg/mL, 한층 더 바람직하게는 0.1~100μg/mL, 특히 바람직하게는 1~100μg/mL의 농도로 포함한다. 또한, 다른 양태에 있어서, 1~800μg/mL, 3~500μg/mL의 농도로 포함해도 좋다.
또한, 제형이 점비제, 특히 액체 점비제인 경우에는, 본 발명의 외용제는 점비제의 액체(점비액) 중에서 환상 펩티드 및/혹은 그 유도체 및/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을, 예를 들면 0.0001~1000000μg/mL, 바람직하게는 0.001~10000μg/mL, 더 바람직하게는 0.01~1000μg/mL, 한층 더 바람직하게는 0.1~100μg/mL, 특히 바람직하게는 1~100μg/mL의 농도로 포함한다. 또한, 다른 양태에 있어서, 1~800μg/mL, 3~500μg/mL의 농도로 포함해도 좋다.
본 발명의 외용제는, 상술한 바와 같은 어느 제형인 경우라도, 당업자에게 알려진 방법 및 구성 재료를 이용하여 제제(製劑)할 수 있다.
이용 가능한 구성 재료로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 겔화제, 유성성분, 고급 알코올, 지방산, 자외선 흡수제, 자외선 산란제, 분말체, 안료, 계면활성제, 다가 알코올·당, 고분자, 생리활성성분, 용매, 산화 방지제, 향료, 방부제 등이 꼽힌다.
겔화제로서는, 유기, 무기 화합물의 각종 겔화제를 사용할 수 있다.
무기 화합물의 겔화제로서는, 예를 들면, 함수성 또는 흡수성의 규산염, 예를 들면 규산 알루미늄(예를 들면, 벤토나이트), 규산 마그네슘-알루미늄, 콜로이드 실리카 등이 꼽힌다.
유기 화합물의 겔화제로서는, 천연, 반합성 또는 합성의 폴리머의 사용이 가능하다. 천연 및 반합성 폴리머로서는, 예를 들면, 셀룰로오스 등의 다당류, 전분, 트래거캔트, 아라비아고무, 크산탄껌, 한천, 젤라틴, 알긴산 및 그 염(예를 들면, 알긴산나트륨 및 그 유도체), 저급 알킬셀룰로오스(예를 들면, 메틸셀룰로오스 또는 에틸셀룰로오스), 카르복시- 또는 히드록시-저급-알킬셀룰로오스(예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 하이드록시프로필셀룰로오스) 등이 꼽힌다. 합성 폴리머로서는, 카르복실비닐중합체, 폴리아크릴산나트륨(비닐메틸에테르/말레산에틸)코폴리머, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴산 또는 폴리메타크릴산 등이 꼽힌다. 또한, 겔제로서, 예를 들면 각각 루브라젤 (Lubrajel) NP, 루브라젤 CG, 루브라젤 DV·루브라젤 MS·루부라젤 OIL·루브라젤 TW, 루브라젤 DS 등(애슐랜드사) 등의 시판의 겔화제를 사용할 수도 있다.
유분으로서는, 예를 들면, 에스테르계, 에테르계, 탄화수소계, 실리콘계 및 불소계의 각종 유상(有相) 성분 외에, 동식물유와 그 경화유, 및 천연 유래 왁스(蠟)를 이용할 수 있다.
에스테르계의 유상 성분으로서는, 예를 들면, 트리 2-에틸헥산산글리세릴, 2-에틸헥산산세칠, 미리스트산 이소프로필, 미리스트산 부틸, 팔미트산 이소프로필, 스테아린산 에틸, 팔미트산 옥틸, 이소스테아린산 이소세틸, 스테아린산 부틸, 미리스트산 부틸, 리놀레산 에틸, 리놀레산 이소프로필, 올레인산 에틸, 미리스트산 이소세틸, 미리스트산 이소스테아릴, 팔미트산 이소스테아릴, 미리스트산 옥틸도데실, 이소스테아린산 이소세틸, 세바스산 디에틸, 아디핀산디이소프로필, 네오펜탄산 이소알킬, 트리(카프릴·카프린산)글리세릴, 트리 2-에틸헥산산 트리메틸올프로판, 트리이소스테아린산 트리메틸올 프로판, 테트라 2-에틸헥산산 펜타에리스리톨, 카프릴산세틸, 라우르산데실, 라우르산헥실, 미리스트산데실, 미리스트산 미리스틸, 미리스트산 세틸, 스테아린산 스테아릴, 올레인산데실, 리시놀레산 세틸, 라우르산 이소스테아릴, 미리스트산 이소트리데실, 미리스트산 이소세틸, 미리스트산 이소스테아릴, 팔미트산 이소세틸, 팔미트산 이소스테아릴, 스테아린산 옥틸, 스테아린산 이소세틸, 올레인산 이소데실, 올레인산 옥틸 도데실, 리놀레산 옥틸 도데실, 이소스테아린산 이소프로필, 2-에틸헥산산 세토스테아릴, 2-에틸헥산산 스테아릴, 이소스테아린산 헥실, 디옥탁산에틸렌글리콜, 디올레인산 에틸렌글리콜, 디카프린산 프로필렌글리콜, 디(카프릴·카프릴산)프로필렌글리콜, 디카프릴산프로필렌글리콜, 디카프린산네오펜틸글리콜, 디옥탄산네오펜틸글리콜, 트리카프릴산 글리세릴, 트리운데실산 글리세릴, 트리이소팔미트산 글리세릴, 트리이소스테아린산 글리세릴, 네오펜탄산옥틸도데실, 옥탄산이소스테아릴, 이소노난산 옥틸, 네오데칸산헥실데실, 네오데칸산 옥틸 도데실, 이소스테아린산 이소세틸, 이소스테아린산 이소스테아릴, 이소스테아린산 옥틸데실, 폴리글리세린 올레인산 에스테르, 폴리글리세린 이소스테아린산 에스테르, 탄산 디프로필, 탄산 디알킬(C12-18), 구연산 트리이소세틸, 구연산 트리이소알킬, 구연산 트리이소옥틸, 젖산 라우릴, 젖산 미리스틸, 젖산 세틸, 젖산 옥틸데실, 구연산 트리에틸, 구연산 아세틸트리에틸, 구연산 아세틸트리브틸, 구연산 트리옥틸, 사과산 디이소스테아릴, 히드록시 스테아린산 2-에틸헥실, 호박산디2-에틸헥실, 아디핀산 디이소부틸, 세바스산 디이소프로필, 세바스산 디옥틸, 스테아린산 콜레스테릴, 이소스테아린산 콜레스테릴, 히드록시 스테아린산 콜레스테릴, 올레인산 콜레스테릴, 올레인산 디히드로콜레스테릴, 이소스테아린산 피토스테릴, 올레인산 피토스테릴, 12-스테아로일 히드록시 스테아린산 이소세틸, 12-스테아로일히드록시 스테아린산 스테아릴, 12-스테아로일 히드록시 스테아린산 이소스테아릴 등이 꼽힌다.
탄화수소계의 유상 성분으로서는, 예를 들면, 스쿠아렌, 유동 파라핀, α-올레핀 올리고머, 이소파라핀, 세레신, 파라핀, 유동(流動) 이소파라핀, 고형 파라핀, 폴리 부텐, 마이크로크리스탈린 왁스, 바셀린 등이 꼽힌다.
실리콘계의 유상 성분으로서는, 예를 들면, 디메틸 폴리실록산, 메틸페닐 폴리실록산, 메틸시클로 폴리실록산, 옥타메틸 폴리실록산, 데카메틸 폴리실록산, 도데카메틸시클로실록산, 메틸하이드로젠 폴리실록산, 폴리에테르 변성 오르가노 폴리실록산, 디메틸실록산·메틸세틸옥시실록산 공중합체, 디메틸실록산·메틸스테아록시실록산 공중합체, 알킬 변성 오르가노 폴리실록산, 말단 변성 오르가노 폴리실록산, 아미노 변성 실리콘유, 아미노 변성 오르가노 폴리실록산, 다이메티콘올, 실리콘겔, 아크릴 실리콘, 트리메틸실록시 규산, 실리콘 RTV 고무 등이 꼽힌다.
불소계의 유상 성분으로서는, 예를 들면, 퍼플루오르폴리에테르, 불소 변성 오르가노 폴리실록산, 불소화 피치, 플루오르 카본, 플루오르 알코올, 플루오르 알킬·폴리옥시알킬렌 공변성(共變性) 오르가노 폴리실록산 등이 꼽힌다.
동식물유와 그 경화유, 및 천연 유래의 왁스로서는, 예를 들면, 우지, 경화 우지, 돈지, 경화 돈지, 마유, 경화 마유, 밍크유, 오렌지 라피유, 어유, 경화 어유, 난황, 호호바 기름 등의 동식물유 및 그 경화유, 아보카도유, 아몬드유, 올리브유, 카카오유, 살구씨유, 쿠쿠이너트유, 참기름, 소맥배아유, 쌀배아유, 쌀겨유, 홍화씨유, 시어버터, 대두유, 달맞이꽃유, 동백유, 옥수수유, 유채씨유, 경화 유채씨유, 팜핵유, 경화 팜핵유, 팜유, 경화 팜유, 피너츠유, 경화 피너츠유, 피마자유, 경화 피마자유, 해바라기유, 포도씨유, 호호바유, 경화 호호바유, 마카데미아너츠유, 메도홈유, 면실유, 경화 면실유, 야자유, 경화 야자유, 로즈힙유 등의 식물성 기름 및 그 경화유, 밀랍, 고산가 밀랍, 라놀린, 환원 라놀린, 경화 라놀린, 액상 라놀린, 카르나바 왁스, 몬탄 왁스 등의 왁스 등이 꼽힌다.
고급 알코올로서는, 예를 들면, 라우릴알콜, 밀리스틸알콜, 세틸알코올, 스테아릴알콜, 이소스테아릴알콜, 올레일알콜, 베헤닐알콜, 2-에틸헥사놀, 헥사데실 알콜, 옥틸도데칸올 등이 꼽힌다.
지방산으로서는, 예를 들면, 카프릴산, 카프린산, 운데실렌산, 라우린산, 미리스트산, 팔미트산, 팔미트레인산, 스테아린산, 이소스테아린산, 올레인산, 리놀레산, 리놀렌산, 아라킨산, 아라키돈산, 베헨산, 에루크산, 2-에틸헥산산 등이 꼽힌다.
자외선 흡수제로서는, 예를 들면, 파라아미노 안식향산, 파라아미노 안식향산아밀, 파라아미노 안식향산 에틸 디히드록시 프로필, 파라아미노 안식향산 글리세릴, 파라아미노 안식향산 에틸, 파라아미노 안식향산 옥틸, 파라아미노 안식향산 옥틸 디메틸, 살리실산 에틸렌 글리콜, 살리실산 옥틸, 살리실산 트리에탄올아민, 살리실산 페닐, 살리실산 부틸 페닐, 살리실산 벤질, 살리실산 호모멘틸, 계피산 벤질, 파라메톡시 계피산 옥틸, 파라메톡시 계피산 2-에틸헥실, 디파라메톡시 계피산 모노 2-에틸 헥산산 글리세릴, 파라메톡시 계피산 이소프로필, 파라메톡시 히드로 계피산 디에탄올 아민염, 디이소프로필·디이소프로필 계피산 에스테르 혼합물, 우로카닌산, 우로카닌산 에틸, 히드록시메톡시벤조페논, 히드록시메톡시벤조페논 술폰산 및 그 염, 디히드록시 메톡시 벤조페논, 디히드록시 메톡시벤조페논 디술폰산나트륨, 디히드록시벤조페논, 디히드록시 디메톡시벤조페논, 히드록시옥토시벤조페논, 테트라히드록시벤조페논, 부틸메톡시디벤조일메탄, 2,4,6-트리아닐노-p-(칼보-2-에틸헥실-1-옥시)-1,3,5-트리아딘, 2-(2-히드록시-5-메틸페닐)벤조트리아졸, 메틸-O-아미노벤조에이트, 2-에틸헥실-2-시아노-3,3-디페닐아크릴레이트, 페닐벤조이미다졸 황산, 3-(4-메틸벤질리덴)캠퍼, 이소프로필디벤조일메탄, 4-(3,4-디메톡시페닐메틸렌)-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘프로피온산2-에틸헥실 등, 및 이들의 고분자 유도체나 실란 유도체, 산화티탄이나 산화아연 및 그 분산물 등이 꼽힌다. 또한, 산화아연이나 산화티탄 등은 표면 처리가 이루어진 것이라도 좋다.
경피 흡수 조제로서는, 예를 들면, 초산, 초산나트륨, 리모넨, 멘톨, 살리실산, 히아루론산, 올레산, N, N-디에틸-m-톨루아미드(N,N-디에틸-3-메틸벤즈아미드), 스테아린산 n-부틸, 벤질알코올, 미리스트산 이소프로필, 팔미트산 이소프로필, 폴리프로필렌 글리콜, 크로타미톤, 디에틸세바케이트, N-메틸피롤리돈, N-에틸피롤리돈, 라우릴알콜 등을 꼽을 수 있다.
분말체(粉體), 안료로서는, 예를 들면, 적색 104호, 적색 201호, 황색 4호, 청색 1호, 흑색 401호, 염기성 염료, HC컬러, 분산 염료, 직접염료 등의 색소, 황색 4호 AL 레이크, 황색 203호 BA 레이크 등의 레이크 색소, 나일론 파우더, 실크 파우더, 우레탄 파우더, 실리콘 파우더, 폴리메타크릴산 메틸파우더, 셀룰로오스 파우더, 전분, 실리콘 엘라스토머 구상(球狀)) 분체, 폴리에틸렌 분말 등의 고분자, 황산화철, 적색 산화철, 흑산화철, 산화크롬, 카본블랙, 군청, 감청 등의 유색 안료, 산화 아연, 산화 티탄, 산화 세륨 등의 백색 안료, 탈크, 마이카, 세리사이트, 카올린, 판상 황산 바륨 등의 체질 안료, 운모 티탄 등의 펄 안료, 황산바륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 규산 알루미늄, 규산 마그네슘 등의 금속염, 실리카, 알루미나 등의 무기 분체, 스테아린산 알루미늄, 스테아린산 마그네슘, 팔미트산 아연, 미리스트산 아연, 미리스트산 마그네슘, 라우린산 아연, 운데실렌산 아연 등의 금속 비누, 벤토나이트, 스멕타이트, 질화 붕소 등을 들 수 있다. 이들 분체의 형상(구상, 봉상, 침상, 판상, 부정형상, 인편상, 방추상 등) 및 입자 지름에 특별히 제한은 없다.
또한, 이들 분체 및 안료는, 종래 공지의 표면 처리, 예를 들면, 불소 화합물 처리, 실리콘 처리, 실리콘 수지 처리, 펜던트 처리, 실란 커플링제 처리, 티탄 커플링제 처리, 유제(油劑)처리, N-아실화리딘 처리, 폴리아크릴산 처리, 금속비누 처리, 아미노산 처리, 레시틴 처리, 무기화합물 처리, 프라즈마 처리, 메카노케미컬 처리 등에 의해서 사전에 표면 처리되어 있어도 좋다.
계면 활성제로서는, 음이온성 계면 활성제, 양이온성 계면 활성제, 양성 계면 활성제 및 비이온성 계면 활성제를 모두 적절히 사용할 수 있다.
음이온성 계면 활성제로서는, 예를 들면, 지방산 비누, α-아실술폰산염, 알킬술폰산염, 알킬아릴 술폰산염, 알킬나프탈렌 술폰산염, 알킬 황산염, POE알킬에테르 황산염, 알킬아미드황산염, 알킬인산염, POE알킬인산염, 알킬아미드인산염, 알키로일 알킬타우린염, N-아실아미노산염, POE알킬에테르 카르복시산염, 알킬술포 호박산염, 알킬술포초산나트륨, 아실이세티온산염, 아실화 가수분해 콜라겐 펩티드염, 퍼플루오로 알킬인산에스테르 등이 꼽힌다.
양이온성 계면 활성제로서는, 예를 들면, 염화 알킬트리메틸암모늄, 염화 스테아릴트리메틸암모늄, 브롬화 스테아릴트리메틸암모늄, 염화 세토스테아릴 트리메틸 암모늄, 염화 디스테아릴 디메틸 암모늄, 염화 스테아릴 디메틸벤질암모늄, 브롬화 베헤닐트리메틸암모늄, 염화 벤잘코늄, 염화 베헤닌산 아미드프로필디메틸 하이드록시 프로필 암모늄, 스테아린산 디에틸아미노 에틸아미드, 스테아린산 디메틸 아미노 프로필아미드, 라놀린 유도체 제4급 암모늄염 등이 꼽힌다. 또한, 지방산 아미드디알킬아민 등의 제3급 아민 및 그 염도 꼽힌다.
양성(兩性) 계면 활성제로서는, 예를 들면, 카르복시베타인형, 아미드베타인형, 술포베타인형, 히드록시술포베타인형, 아미드술포베타인형, 포스포베타인형, 아미노카르복시산염형, 이미다졸린 유도체형, 아미드아민형의 각종 양성 계면 활성제가 꼽힌다.
음이온성 계면 활성제로서는, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 폴리글리세린 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, POE소르비탄 지방산 에스테르, POE소르비트 지방산 에스테르, POE글리세린 지방산 에스테르, POE알킬 에테르, POE지방산 에스테르, POE경화 피마자유, POE 피마자유, POE·POP 공중합체, POE·POP 알킬에테르, 폴리에테르 변성 실리콘 라우르산 알칸올 아미드, 알킬아민옥사이드, 수소 첨가 대두 인지질, 수산화 대두 인지질, 고분자형 계면 활성제, 바이오서팩턴트(Biosurfactants) 등이 꼽힌다.
또한, 천연계 계면 활성제도 사용할 수 있으며, 이러한 계면 활성제로서는, 예를 들면, 레시틴, 사포닌, 당계(糖系) 계면 활성제 등이 꼽힌다.
다가 알코올 및 당으로서는, 예를 들면, 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리세린, 디글리세린, 폴리글리세린, 3-메틸-1,3-부탄디올, 1,3-부틸렌글리콜, 소르비톨, 만니톨, 라피노오스, 에리트리톨, 글루코오스, 설탕, 과당, 자이리톨, 락토오스, 말토오스, 말티톨, 트레할로오스, 알킬화 트레할로오스, 혼합 이성화당, 황산화 트레할로오스, 풀루란 등이 꼽힌다. 또한, 이들 화학 수식체 등도 사용 가능하다.
고분자로서는, 예를 들면, 아크릴산 에스테르/메타크릴산 에스테르 공중합체, 초산비닐/크로톤산 공중합체, 초산 비닐/크로톤산/비닐네오데카네이트 공중합체, 메틸비닐에테르말레산 하프 에스테르, T-부틸아크릴레이트/아크릴산에틸/메타크릴산 공중합체, 비닐피롤리돈/비닐아세테이트/비닐프로피오네이트 공중합체, 비닐아세테이트/크로톤산 공중합체(루비세트CA:BASF사 제품), 비닐아세테이트/크로톤산/비닐피롤리돈 공중합체, 비닐피롤리돈/아크릴레이트 공중합체, 아크릴레이트/아크릴아미드 공중합체, 비닐아세테이트/부틸말리에이트/이소보르닐아크릴레이트 공중합체, 카르복시비닐폴리머, 아크릴산·메타크릴산 알킬 공중합체 등의 음이온성 고분자 화합물이나, 디알킬아미노에틸메타크릴레이트 중합체의 초산 양성화물, 아크릴산옥틸아크릴아미드/아크릴산하이드록시프로필/메타크릴산부틸아미노에틸 공중합체 등의 양성 고분자 화합물, 비닐피롤리돈/디메틸아미노에틸메타크릴레이트의 4급화물, 메틸비닐이미다졸륨크롤라이드/비닐피롤리돈 공중합체 등의 양이온성 고분자 화합물, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈/초산비닐 공중합체, 비닐피롤리돈/디메틸아미노에틸메타크릴레이트 공중합체, 비닐카프로락탐/비닐피롤리돈/디메틸아미노에틸메타크릴레이트 공중합체 등의 음이온성 고분자 화합물 등이 있다. 또한, 셀룰로오스 또는 그 유도체, 케라틴 및 콜라겐 또는 그 유도체, 알긴산 칼슘, 풀루란, 한천, 젤라틴, 타마린드 종자 다당류, 크산탄검, 카라지난, 하이메톡실펙틴, 로우메톡실펙틴, 구아검, 아라비아고무, 결정 셀룰로스, 아라비노갈락탄, 카라야 검, 트래거캔스 검, 알긴산, 알부민, 카제인, 카드란, 젤란검, 덱스트란 등의 천연 유래 고분자 화합물이나, 글루코 올리고당, 푸코오스 함유 다당체, 램노스 함유 다당체 등도 알맞게 배합할 수 있다.
생리 활성 성분으로서는, 피부에 도포했을 경우에 피부에 어떤 생리 활성을 주는 물질을 들 수 있다. 예를 들면, 미백, 항염증, 노화 방지, 자외선 방어, 슬리밍, 다지고 항산화, 발모·육모, 억모, 보습, 혈행 촉진, 항균·살균, 냉감·온감, 상처 치유 촉진, 자극 완화, 진통, 세포 부활 등의 효과를 갖는 성분이며, 식물 추출물, 해조 추출물, 비타민 및 그 유도체, 아미노산, 환상 펩티드 이외의 각종 펩타이드, 히알루론산 나트륨, 무코 다당 등의 생체 고분자, 세라미드, 피토스핑고신, 콜레스테롤, 피토스테롤 등의 세포간 지방 구성 성분 또는 그 유사 성분, 효소 성분 등을 꼽을 수 있다.
이들의 알맞은 배합 성분의 예로서는, 예를 들면, 명일엽 추출물, 아보카도 추출물, 감차 추출물, 알테아(접시꽃) 추출물, 아니카 추출물, 알로에 추출물, 살구 추출물, 살구핵 추출물, 이소플라본, 은행 추출물, 회향풀 추출물, 울금 추출물, 우롱차 추출물, 영실(찔레나무의 열매) 추출물, 에키네시아 잎 추출물, 황금(黃芩) 추출물, 황벽나무 추출물, 황련 추출물, 대맥 추출물, 제철초(고추나물) 추출물, 광대수염 추출물, 네덜란드 겨자 추출물, 오렌지 추출물, 카카오 추출물, 해수 건조물, 해조 추출물, 가수분해 엘라스틴, 가수분해 밀, 가수분해 실크, 호박 종자 추출물, 캐모마일 추출물, 당근 추출물, 사철쑥 추출물, 감초 추출물, 카르카디 추출물, 파라칸타(화극) 추출물, 키위 추출물, 키나 추출물, 큐컴버 추출물, 구아노신, 치자 추출물, 얼룩조릿대 추출물, 고삼 추출물, 크랜베리 추출물, 호두 추출물, 그레이프후르츠 추출물, 클레마티스 추출물, 클로렐라 추출물, 뽕 추출물, 겐티아나 추출물, 홍차 추출물, 효모 추출물, 우엉 추출물, 쌀겨발효 추출물, 쌀 배아유, 컴프리 추출물, 콜라겐, 월귤 추출물, 세신 추출물, 자호(紫胡) 추출물, 제대(臍帶) 추출물, 사루비아 추출물, 비누풀 추출물, 조릿대 추출물, 산사자 추출물, 산초 추출물, 표고버섯 추출물, 지황 추출물, 자근 추출물, 자소 추출물, 피나무 추출물, 터리풀 추출물, 작약 추출물, 창포근 추출물, 자작나무 추출물, 쇠뜨기 추출물, 서양 송악 추출물, 서양 산사나무 추출물, 서양 딱총나무 추출물, 서양 톱 풀 추출물, 서양 박하 추출물, 세이지 추출물, 당아욱 추출물, 천궁 추출물, 쓴풀 추출물, 대두 추출물, 대추 추출물, 대두 발효 추출물, 타임 추출물, 차 추출물, 정향 추출물, 띠 추출물, 진피 추출물, 달맞이꽃 추출물, 병풀 추출물, 테르미날리아 추출물, 당귀 추출물, 당금잔화 추출물, 도인(桃仁) 추출물, 가문비나무 추출물, 어성초(葺草) 추출물, 토마토 추출물, 낫토 추출물, 당근 추출물, 마늘 추출물, 찔레나무 추출물, 히비스커스 추출물, 맥문동 추출물, 파슬리 추출물, 꿀, 바나나 꽃 추출물, 하마멜리스 추출물, 펠리토리 추출물, 연명초 추출물, 비사보롤 추출물, 비파 추출물, 관동화 추출물, 머위의 어린 꽃 줄기 추출물, 복령 추출물, 부처브룸 추출물, 포도 추출물, 프로폴리스, 수세미오이 추출물, 잇꽃 추출물, 박하 추출물, 보리수 추출물, 목단 추출물, 호프 추출물, 소나무 추출물, 마로니에 추출물, 물파초(水芭焦) 추출물, 무환자나무 추출물, 멜리사 추출물, 복숭아 추출물, 수레국화 추출물, 유칼리 추출물, 바위취 추출물, 유자 추출물, 의이인(薏苡仁) 추출물, 쑥 추출물, 라벤더 추출물, 사과 추출물, 리치 추출물, 양배추 추출물, 레몬 추출물, 연화초 추출물, 장미 추출물, 로즈마리 추출물, 로만 매모마일 추출물, 로열젤리 추출물 등을 들 수 있다.
또한, 디옥시리보핵산, 무코 다당류, 히알루론산 나트륨, 콘드로이틴 황산나트륨, 콜라겐, 엘라스틴, 키친, 키토산, 가수분해 난각막 등의 생체 고분자, 아미노산, 가수분해 펩티드, 젖산 나트륨, 요소, 피롤리돈 카르본산 나트륨, 베타인, 모유, 트리메틸글리신, 리신·알기닌 축합물 등의 폴리펩티드 등의 보습 성분, 스핑고지질, 세라미드, 피토스핑고신, 콜레스테롤, 콜레스테롤 유도체, 피토스테롤 유도체, 인지질 등의 세포간 지질 구성 성분 또는 그 유사물, ε-아미노카프로산, 글리시리진, β-글리시레틴산, 염화 리소자임, 구아이아줄렌, 히드로코르티손, 티트리오일 등의 항염증제, 비타민 A 및 그 유도체, 비타민 B2 및 그 유도체, 비타민 B6 및 그 유도체, 비타민 C 및 그 유도체, 비타민 D 및 그 유도체, 비타민 E 및 그 유도체, 판토텐산 칼슘, 비오틴, 니코틴산 아미드 등의 비타민류, 알란토인, 디이소프로필아민디클로로 아세테이트, 4-아미노메틸시클로헥산 카르복시산 등의 활성 성분, 토코페롤, 카로티노이드, 플라보노이드, 탄닌, 리그난, 사포닌 등의 항산화제, α-히드록시산, β-히드록시산 등의 세포 활력제, γ-오리자놀, 비타민 E 유도체 등의 혈행 촉진제, 레티놀, 레티놀 유도체 등의 상처 치유제, 알부틴, 코지산, 플라센타 추출물, 유황, 엘라그산, 리놀레산, 트라넥사민산, 글루타티온 등의 미백제, 세파란틴, 감초 추출물, 고추 팅크제, 히노키티올, 아이오딘화 마늘 추출물, 염산 피리독신, DL-α-토코페롤, 초산 DL-α-토코페롤, 니코틴산, 니코틴산 유도체, 판토텐산 칼슘, D-판토테닐알코올, 아세틸판토테닐 에틸에테르, 비오틴, 알란토인, 이소프로필메틸페놀, 에스트라디올, 에티닐에스트라디올, 염화 카프로늄, 염화 벤잘코늄, 염산 디펜히드라민, 타카날, 캄퍼, 살리실산, 노닐산 바닐아미드, 노난산 바닐아미드, 피록톤올아민, 펜타데칸산 글리세릴, L-멘톨, 모노니트로구아야콜, 레졸신, γ-아미노락산, 염화 벤제토늄, 염산 멕시레틴, 옥신, 여성 호르몬, 칸타리스틴크, 시클로스포린, 징크피리치온, 히드로코르티손, 미녹시딜, 모노스테아린산 폴리옥시 에틸렌 솔비탄, 박하유, 사사니시키(벼의 일종) 추출물 등의 육모제 등이 꼽힌다.
산화 방지제로서는, 예를 들면, 아황산 수소나트륨, 아황산 나트륨, 에리소르빈산, 에리소르빈산 나트륨, 티오디프로피온산 디라우릴, 토코페롤, 트릴비구아나이드, 노르디히드로구아이아레트산, 파라히드록시아니솔, 부틸히드록시아니솔, 디부틸히드록시 톨루엔, 스테아린산 아스코르빌, 팔미트산 아스코르빌, 몰식자산 옥틸, 몰식자산 프로필, 카로티노이드, 플라보노이드, 탄닌, 리그난, 사포닌, 사과 추출물이나 정향나무 추출물 등의 산화 방지 효과가 인정되는 식물 추출물 등이 꼽힌다.
용매로서는, 생리 식염수, 정제수, 에탄올, 저급 알코올, 에테르류, LPG, 플루오르카본, N-메틸피롤리돈, 플루오르알코올, 휘발성 직쇄상 실리콘, 차세대 프레온 등이 꼽힌다.
또한, 본 발명의 환상 펩티드 및/혹은 그 유도체 그리고/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은, 상술한 바와 같이 외용제의 제조를 위해 사용할 수 있는 것이므로 본 발명은 또 본 발명의 환상 펩티드 및/혹은 그 유도체 그리고/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 외용제의 제조를 위한 사용에도 관한 것이다.
3. 외용제의 사용 방법
이어서, 본 발명의 외용제 사용 방법에 대해서 설명한다.
본 발명의 외용제 사용 방법은, 전술한 본 발명의 외용제를, 대상의 피부 및/또는 점막에 적용하는 것을 포함한다.
대상으로서는, 인간 외에 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 조류, 포유동물 등의 척추동물이 꼽힌다. 특히, 포유동물로서는, 마우스, 래트, 모래쥐, 햄스터, 마못 등의 설치류나 토끼 등의 실험동물, 돼지, 소, 염소, 말, 양, 밍크 등의 가축, 개, 고양이 등의 애완동물, 인간, 원숭이, 필리핀 원숭이, 히말라야 원숭이, 마머세트, 오랑우탄, 침팬지 등의 영장류 등을 들 수 있다. 한편, 대상에서 인간을 제외할 수도 있다.
또한, 외용제가 적용되는 대상의 피부 및/또는 점막으로서는, 대상의 어떤 부위의 피부, 점막이라도 좋고, 머리(두피), 안면, 목, 팔, 몸통, 팔, 손, 발 등의 피부 또는 점막에 적용 가능하다.
본 발명의 외용제의 보다 구체적인 사용 방법은, 다음과 같다.
(1)피부염의 치료 및 예방 방법
본 발명의 외용제를, 피부염 치료제 또는 피부염 예방제로서 이용하는 경우, 해당 외용제를 목적으로 하는 피부 및/또는 점막 부위(예를 들면 피부염이 발생한 환부)에 직접 적용할 수 있다.
적용 횟수로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 1~10회/일, 바람직하게는 1~5회/일, 한층 더 바람직하게는 1~3회/일이다. 또한, 본 발명의 외용제는, 그 효과의 지속 시간이 길기 때문에 비교적 적은 빈도, 예컨대 1회/일로 적용했을 경우도 충분한 효과를 발휘한다.
또한, 용량으로서는 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 적용 1회에 대해서, 본 발명의 환상 펩티드 및 그 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 합계량을 0.0001~1000000μg/mL, 바람직하게는 0.001~10000μg/mL, 더 바람직하게는 0.01~1000μg/mL, 한층 더 바람직하게는 0.1~100μg/mL, 특히 바람직하게는 1~100μg/mL로 할 수 있다. 또, 다른 양태에 있어서 1~800μg/mL, 3~500μg/mL의 농도로 포함해도 좋다.
(2)가려움의 경감 또는 소실방법
본 발명의 외용제를 진양제(鎭痒劑)로서 이용할 경우, 해당 외용제를 목적으로 하는 피부 및/또는 점막 부위에 대해 직접 적용할 수 있다.
적용 횟수로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 1~10회/일, 바람직하게는 1~5회/일, 더 바람직하게는 1~3회/일이다.
또한, 용량으로서는 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 적용 1회에 대해서 본 발명의 환상 펩티드 및 그 유도체 그리고 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 합계량을 0.0001~1000000μg/mL, 바람직하게는 0.001~10000μg/mL, 더 바람직하게는 0.01~1000μg/mL, 한층 더 바람직하게는 0.1~100μg/mL, 특히 바람직하게는 1~100μg/mL로 할 수 있다. 또 다른 양태에서, 1~800μg/mL, 3~500μg/mL의 농도로 포함하여도 좋다.
(3)화장료 사용 방법
본 발명의 외용제를, 화장료로서 이용하는 경우, 해당 외용제를 목적으로 하는 피부 및/또는 점막 부위에 대해 직접 적용할 수 있다.
적용 횟수로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 1~10회/일, 바람직하게는 1~5회/일, 더 바라직하게는 1~3회/일이다.
또한, 용량으로서는 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 적용 1회에 대해서, 본 발명의 환상 펩티드 및 그 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 합계량을 0.0001~1000000μg/mL, 바람직하게는 0.001~10000μg/mL, 더 바람직하게는 0.01~1000μg/mL, 한층 더 바람직하게는 0.1~100μg/mL, 특히 바람직하게는 1~100μg/mL로 할 수 있다. 또한, 다른 양태에 있어서, 1~800μg/mL, 3~500μg/mL의 농도로 포함해도 좋다.
(4)탈모증의 치료 및 예방 방법 그리고 발모 방법 및 육모 방법
본 발명의 외용제를, 탈모증 치료제, 탈모증 예방제, 발모제 또는 육모제로 이용하는 경우, 해당 외용제를 목적으로 하는 부위(예를 들면, 두피, 피부의 탈모 부위)에 대해 직접 적용할 수 있다.
적용 횟수로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 1~10회/일, 바람직하게는 1~5회/일, 더 바람직하게는 1~3회/일이다.
또, 용량으로서는 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 적용 1회에 대해서, 본 발명의 환상 펩티드 및 그 유도체 그리고 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 합계량을 0.0001~1000000μg/mL, 바람직하게는 0.001~10000μg/mL, 더 바람직하게는 0.01~1000μg/mL, 한층 더 바람직하게는 0.1~100μg/mL, 특히 바람직하게는 1~100μg/mL로 할 수 있다. 또, 다른 양태에 있어서, 1~800μg/mL, 3~500μg/mL의 농도로 포함할 수도 있다.
(5)비염의 치료 및 예방 방법
본 발명의 외용제를, 비염 치료제 또는 비염 예방제로서 이용하는 경우, 해당 외용제를 목적으로 하는 부위(예를 들면, 비강 점막)에 대해 직접 적용할 수 있다.
적용 횟수로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 1~10회/일, 바람직하게는 1~5회/일, 더 바람직하게는 1~3회/일이다.
또한, 용량으로는 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 적용 1회 각 비강에 대해서 본 발명의 환상 펩티드 및 그 유도체 그리고 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 합계량을 0.0001~1000000μg/mL, 바람직하게는 0.001~10000μg/mL, 더 바람직하게는 0.01~1000μg/mL, 한층 더 바람직하게는 0.1~100μg/mL, 특히 바람직하게는 1~100μg/mL로 할 수 있다. 또한, 다른 양태에 있어서, 1~800μg/mL, 3~500μg/mL의 농도로 포함할 수도 있다.
4. 의약
이어서, 본 발명의 의약에 대해서 설명한다.
본 발명의 의약은, 1종 이상의 본 발명의 환상 펩티드 혹은 그 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 환상 펩티드 혹은 그 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은, BNP와 마찬가지로, 구아닐산 시클라아제 도메인을 갖는 수용체 NPR-A(일명,GC-A)와 결합해서 환상 구아노신 인산(Cyclic guanosine monophosphate, cGMP)의 생산을 촉진하고, 예를 들면 이뇨 작용, 혈관 확장 작용, 레닌·알도스테론 분비 억제, 교감 신경 억제, 비대의 억제 등의 작용을 가지는 것으로 생각된다. 또한, 이들의 본 발명의 화합물은, BNP와 비교해서 뛰어난 약효, 효능, 특히 뛰어난 즉효성을 가지는 것으로 생각된다.
따라서, 본 발명의 의약은 종래 BNP를 유효 성분으로서 포함하는 의약과 같은 목적에 이용할 수 있다.
본 발명의 의약이 적용 가능한 질환으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 상술한 각종 질환 외에, 고혈압증, 불안정 협심증, 급성 심근 경색, 부종성 질환, 신부전증, 심부전, 면역 질환, 비만, 대사증후군 등이 꼽힌다.
또한, 본 발명의 의약의 제형은, 특별히 한정되지 않고, 상술한 바와 같은 외용제 외에, 예를 들면, 알약, 캡슐제, 과립제, 가루약, 경구액제, 시럽제, 경구 젤리제 등의 경구 투여용 제제, 구강용 알약, 구강용 스프레이제, 구강용 반 고형제, 함수제 등의 구강 적용용 제제, 주사제, 수액제 등의 주사 투여용 제제, 투석용제 등의 투석용 제제, 흡입제, 점안제, 안연고제, 점이제, 질정, 질용 좌약 등으로 할 수 있다.
실시 예
이하, 실시 예에 의해, 본 발명을 한층 더 구체적으로 설명한다. 다만, 본 발명은 이들 실시 예에 한정되는 것은 아니다.
1. 환상 펩티드의 제조
우선, 식 I-a로 나타내는 아미노산 배열로 구성되는 환상 펩티드를 합성했다.
구체적으로는, 펩티드 합성기를 이용하여, 펩티드 고상 합성법에 의해 아미노산을 순차적으로 결합해서 17개의 아미노산으로 구성된 직쇄상의 펩티드를 형성했다. 그 뒤, Cys1, Cys17에 있는 보호기를 이탈시킨 뒤에 요오드(I2) 처리를 하고, 산화적으로 동 아미노산 잔기 사이의 시스테인 결합을 형성하여, 환상 펩티드를 형성했다.
얻은 환상 펩티드를 포함한 조성물에 대해서, 역상(逆相) 액체 고속 크로마토그래피(역상 HPLC)에 의한 정제를 행하고, 동결 건조를 하여, 백색 분말로서의 환상 펩티드의 정제물을 얻었다.
또한, 얻은 환상 펩티드의 질량 분석을 행하였다.
HPLC 조건을 이하에 나타낸다.
장치: Agilent 1100
유속: 1.0ml/min
용리액 A: 0.1% 트리플루오르아세트산/물
용리액 B: 0.1% 트리플루오르아세트산/아세토니트릴
경사: 80%용리액B 아이소크라틱
질량 분석(MS)의 조건을 이하에 나타낸다.
장치: Thermo Finnigan LCQ Advantage
이온화법: 일렉트론 스프레이 이온화
분석법: 이온 트랩법
그 결과, m/z=901.83([M+2H]2+), m/z=1801.84([M+H]+)가 관측되고, 상기 펩티드는, 목적으로 하는 환상 펩티드의 조성식(C72H120N24O24S3)에서 산출한 이론값의 분자량(1802.07) 및 질량수(1800.8069)와 일치하는 것이 확인되었다.
그리고 또한, 상기 펩티드의 순도를 측정하기 위해서 HPLC로 이하의 조건으로 계측했다.
칼럼: Discovery C18,4.6mm×250mm, 입경 5미크론
컬럼 온도: 실온
용리액 A: 0.1% 트리플루오르아세트산/물
용리액 B: 0.1% 트리플루오르아세트산/아세토니트릴
경사: 10~30%용리액 B/20분
유량: 1.2ml/분
온도: 실온
주입량: 20μl
검출기: UV검출기(검출파장 215nm)
측정 결과, 얻어진 단백질의 순도는 99.2%인 것으로 확인되었다.
2. 제재의 제조
2.1 겔 제제의 제조
식 I-a로 나타내는 아미노산 배열로 구성된 환상 펩티드(이하의 실시 예에서, 「B환」이라고 하는 경우, 관련한 식 I-a로 나타내는 환상 펩티드를 의미한다)를 포함한 겔 베이스 제제(B환겔제제, 실시 예) 및 인간 BNP를 포함한 겔 베이스 제제(BNP겔 제제, 비교 예)를 다음과 같이 제조했다.
파라티옥시 안식향산 메틸에스테르(상품명:멕킨스M, 우에노제약 제품) 0.1g, 페녹시 에탄올 0.2g, 1,2-펜탄디올 3.0g을 동일 용기 중 칭량하고, 60~70℃로 가열해서 균일한 용액으로 만들어 혼합 솥에 투입했다.
이어서, 혼합 솥에, 농도가 짙은 글리세린 6.0g을 투입하고, 그 뒤 카르복시 비닐폴리머(상품명:카보폴940, 루부리졸·어드밴스트·머티리얼스사제품) 0.44g와 크산탄검(상품명:켈트롤T, CP KELCO사 제품) 0.08g의 혼합물을 더해서 패들로 교반하여 이들을 충분히 분산시켰다.
이어서, 패들로 교반하면서 정제수 83.95g을 서서히 투입하여, 솥 온도를 70~80℃로 가열하면서, 패들, 디스퍼로 교반하고, 분산된 내용물을 용해시켜서 용액을 얻었다. 그 뒤, 디스퍼를 정지시켜서 용액 중의 내용물이 용해된 것을 확인해서 즉시 냉각을 시작했다. 솥 온도가 40℃ 부근에 도달한 시점에서 애슐랜드사 제 품의 르브라젤 NP6.0g(글리세린 2.7g, 카르복시비닐폴리머 0.06g, 폴리아크릴산 나트륨 0.018g, 물 3.222g)을 용액에 더하여 패들로 균일하게 혼합했다. 그 뒤, 수산화칼륨 0.230g을 더 넣어서 용액을 중화하여, 솥 온도가 25℃에 이른 시점에서 패들의 회전을 정지해서 겔베이스를 제조했다.
이어서, 식 I-a로 나타내는 아미노산 배열로 구성된 환상 펩티드(B환) 20.1mg을, 144mL의 생리 식염수에 용해해서 얻어진 B환 용액 0.131mL을 상기에서 얻어진 겔 베이스 10g에 균일하게 교반 혼합해서 상기 B환의 농도가 약 1μM(약 1.8μg/g)의 겔 베이스 제제(B환 겔 제제)를 제조했다. 마찬가지로, B환의 농도가 약 0.3μM(약 0.54μg/g), 약 0.5μM(약 0.9μg/g), 약 2.0μM(약 3.6μg/g)의 겔 베이스 제제를 제조했다. 또한, 아래의 실시 예에서, 특별히 기재하지 않는 한 「B환 겔 제제」는, 약 1μM의 B환 농도의 것을 사용했다.
이어서, 인간 BNP-32:20.5mg(American Peptide Company사)을, 118mL의 생리 식염수에 용해해서 얻은 BNP용액 0.2mL을 상기에서 얻어진 겔 베이스 10g에 고르게 교반 혼합해서 BNP-32의 농도가 약 1μM의 겔 베이스 제제(BNP겔제제)를 제조했다.마찬가지로, BNP-32의 농도가 약 0.5μM, 2.0μM의 겔 베이스 제제를 제조했다. 또한, 아래의 실시 예에 있어서, 특별히 기재하지 않는 한 「BNP겔 제제」는, 약 1μ M의 BNP농도의 것을 사용했다.
2.2 점비제의 제조
식 I-a로 나타내는 아미노산 배열로 구성된 환상 펩티드(B환)를 포함한 점비제(B환 점비제, 실시 예) 및 인간 BNP를 포함한 점비제(BNP점비제, 비교예)를 다음과 같이 해서 제조했다.
우선, 식 I-a로 나타내는 아미노산 배열로 구성된 환상 펩티드(B환)를, 생리 식염수로 용해하고 농도를 조절해서, 약 1μmol/l(약 1.8μg/g)의 B환 농도의 B환 점비액을 얻었다.
이어서, B환 점비액을, 정량식의 점비용 분무 용기(아즈원 주식회사 제품)에 충전하고, 그리고 1회당 분무량을 100μl(0.1ml)가 되도록 조절해서, B환 점비제를 얻었다.
마찬가지로 해서, 인간 BNP(American Peptide Company사)에 대해서도, 1μ mol/l의 BNP농도의 BNP 점비액을 얻고, 이를 정량식의 점비용 분무 용기(애즈원사제품)에 충전하고, 그리고 1회당 분무량을 100μl(0.1ml)가 되도록 조절해서, BNP점비제를 얻었다.
3. 피부염 치료 효과의 확인
3.1 B환 겔 제제의 효과 확인
여러 가지의 피부염의 병에 걸린 피험자에 대해서, 상기의 B환 겔 제제를 환부에 도포하고, 도포 전후의 증상의 변화를 관찰했다. 또한, 가능한 경우, 비교 예로서, 동일한 피험자에 대해 B환 겔 제제를 도포하지 않은 환부에 상기의 BNP겔 제제를 도포하고, 도포 전후의 증상의 변화를 관찰했다. 또한, 소양감에 대해서는, 환부마다 VAS(Visual analogue scale)를 이용하여 10단계로 평가했다.
시험 결과를, 피실험자의 연령, 성별, 증상 및 피험자에 대한 처방과 함께 표 1~7에 나타낸다.
[표 1]
Figure pct00013
[표 2]
Figure pct00014
[표 3]
Figure pct00015
[표 4]
Figure pct00016
[표 5]
Figure pct00017
[표 6]
Figure pct00018
[표 7]
Figure pct00019
[표 8]
Figure pct00020
표 1~8에 나타내는 바와 같이, 어떤 피험자에 있어서도, 어느 증상의 피부염에 있어서도 B환 겔 제제를 적용한 부위에 있어서, 피부염의 각종 증상의 경쾌, 소실이 관찰되었다.
특히, B환 겔 제제를 적용했을 경우에는, 적용 직후부터 소양감(가려움)의 경쾌, 소실이 관찰되었다. 피부염에 있어서는, 일반적으로, 환자는 소양감을 느끼면, 소양감을 느낀 부위를 막 긁어 대는 경향이 있고, 이것이 피부염의 중증화의 한 원인이 될 수 있다. 그러나, 이렇게 소양감이 현저하게 경쾌, 소실함으로써 결과적으로 피부염의 중증화를 방지할 수 있다.
또, B환 겔 제제의 효과는, 어느 병증의 예에서도, BNP겔 제제를 적용한 경우의 효과와 비교해서 뛰어났다. 특히 B환 겔 제제는, BNP겔제와 비교해서, 즉효성과 지속성이 뛰어나고, 더 강력한 진양 효과를 가진다. 또한, 이들 효과는 겔 베이스로는 얻을 수 없는 것이 확인됐다.
3.2 좌우 나누어 도포하는 방법에 따른 B환 겔제와 겔 베이스와의 비교
여러 가지의 피부염에 걸린 피험자에 대해서, B환 겔 제제 및 겔 베이스를 환부에 도포하고, 도포 전후의 증상의 변화를 관찰했다(하기 표).
[표 9]
Figure pct00021
4. 화장료로서의 효과의 확인
B환을 포함한 화장료에 의한 효과는, B환을 포함한 겔제, 입욕제 및 두발 화장품(샴푸,린스) 또는 바디소프로서 사용한 결과를 평가하고, 그 효과를 확인했다.
4.1.1 피부 결 개선 효과의 확인(B환겔제와 BNP겔제와의 비교)
피험자에 대해, 상기의 B환 겔 제제, BNP겔 제제를 처방했다. 그리고, 각 피실험자의 볼과 눈가에 B환 겔 제제를 오른쪽에, BNP겔 제제를 왼쪽에 도포해서, 피부 상태의 변화를 관찰하여 비교하였다(아래 표). 또한, 피부 상태의 변화는 피험자의 체감적인 평가와, 의사로서의 본 발명자에 의한 객관적인 관찰에 기초하여 판정했다.
[표 10]
Figure pct00022
또한, 좌우 나눠서 도포하지 않고, B환 겔 제제를 도포한 예를 이하에 정리했다(아래 표). 또한, 피부 상태의 변화는 상기와 같은 방법으로 했다.
[표 11]
Figure pct00023
이상, 본 발명의 B환은, 피부의 보습 효과를 가지면서 동시에 피부 결을 정리할 수 있으며, 그리고 미백(기미, 주근깨), 안티에이징(늘어짐, 팽팽함, 큰 주름) 등의 피부 결 개선에 대해서 효과적인 동시에 입술이 트는 등 점막의 상태 개선에도 효과적임을 보였다.
모든 피험자에게 있어서도, BNP겔 제제를 도포한 부위와 비교해서, B환 겔 제제를 도포한 부위에 관해서, 피부 결의 뚜렷한 개선 효과와, 그 유지가 인정되었다. 구체적으로는, 피부가 정리되고, 촉촉하며, 피부 결이 정돈되고, 피부가 팽팽해져 탄탄하고, 피부가 부드러워지고, 피부의 건조가 억제되고, 잔주름이 눈에 띄지 않게 되고, 피부의 수분, 유분이 보충 유지되며, 눈가 주름이 얕아져 눈에 띄지 않게 되고, 피부의 따끔따끔한 느낌이 사라지면서 가려움이 없어지고 진정되며, 피부의 까슬까슬함이 완화되고, 피부의 건강한 상태가 유지되는 등의 효과가, B환 겔 제제를 도포한 부위에 대해서 BNP 겔 제제를 도포한 부위와 비교해서 유의미한 것으로 인정되었다.
또한, 특히, 20대 및 30대의 피험자에게서는, 주름이 개선되거나 사라지고, 뺨의 늘어짐이 개선되어 피부에 윤기, 수분, 유분을 보완하는 등의 효과가 있고, 피부가 조여지고, 뺨이 올라가며, 또 피부의 따끔따끔한 느낌이 사라지면서 피부의 까슬까슬함이 완화되는 효과가 B환 겔제제를 도포한 부위에 대해서 BNP 겔 제제를 도포한 부위보다도 현저하게 인정되어, BNP겔 도포 부위와 비교해도 그 효과는 더 컸다.
그리고 또한, 특히 40대~50대의 피험자에서는, B환 겔 제제 도포 후 신속하게 늘어짐, 큰 주름, 건조가 개선되어 피부가 탄탄해지고, 거무칙칙함, 기미가 눈에 띄지 않게 되는 등 효과가 두드러지게 보이고, 그 효과는 BNP겔제 도포했을 때의 효과보다 컸다.
효과의 발현은, BNP겔제와 비교해서 B환 겔 제제 쪽이 현저하게 빨랐다. 구체적으로는 대개 B환 겔 제제 도포 2분 후 전후에 주름이 사라지거나 사라지기 시작하며, 눈에 띄지 않게 되고, 피부가 통통해져 팽팽함이 나오는 등의 효과가 확인됐다. 또한, 이 효과는 그 후 적어도 몇 시간 후에도 지속되었다. B환 겔 제제 도포에 따른 자극 증상은 없었다.
도 1에, 60대 피험자의 B환 겔 제제 도포 후의 오른쪽 얼굴 사진을 나타낸다. 이 실험자에 있어서는, B환 겔 제제 도포 20분 후에도, 촉촉하고 피부에 윤기, 광택 및 유연성을 부여하고, 피부를 탱탱하게 하고, 피부 결을 정리하고, 탱탱함을 부여하며, 그리고 피부의 큰 주름을 눈에 띄지 않게 하는 효과가 인정되었다. 비교 대조로서, BNP겔제제와 비교하여, 그 결과는, 본 발명의 환상 펩티드가, 잔주름은 물론 주름이나 늘어짐에도 효과적임을, 그리고 기미나 주근깨가 눈에 띄지 않게 되는 효과도 가지는 것을 나타낸다.
4.1.2 피부 상태 개선 효과의 확인(B환 겔제와 겔 베이스와의 비교)
B환 겔제와 BNP겔 제제의 효과에서의 겔 베이스의 기여의 유무를 검토하기 위해서, 3명의 피험자의 우측 안면에 B환 겔 제제를, 왼쪽 안면에 겔 베이스를 도포하고, 피험자의 안면의 피부 상태의 변화에 관해서 관찰했다(아래 표).
[표 12]
Figure pct00024
이 결과, 어떤 피험자도, 겔 베이스를 도포한 부분에 따끔따끔한 자극이 느껴져 피부의 건조감이 좋아지지 않았다. 또, 모든 피험자에게 있어서도 겔 베이스를 도포한 부분에 대해서, 피부 결이 정돈되고, 모공이 긴장되는 효과가 관찰되지 않았다. 한편, 모든 피험자에 있어서도 B환 겔 제제를 도포한 부분의 피부가 촉촉하고, 부드러워지고, 보습이 유지되어 있었다.
4.2 B환 겔 제제를 도포한 점막 상태의 관찰
입술이 트는 증상을 가진 정상 피실험자에 대해, B환 겔 제제를 도포하고, 입술 점막의 상태 변화를 관찰했다(아래 표). 또한, 점막의 상태의 변화는, 피험자의 체감적인 평가와, 의사로서의 본 발명자에 의한 객관적인 관찰에 기초하여 판정했다.
[표 13]
Figure pct00025
이상과 같이, 본 발명의 환상 펩티드는, 점막의 상태를 개선하는 작용도 가지고, 그리고 이 같은 작용에 관해서 즉효성을 가지는 것도 확인되었다.
4.3 B환 겔 제제를 도포한 두피·모발 상태의 관찰
두피·모발의 증상을 가진 정상 피험자에 대해, B환 겔 제제를 도포하고, 두피 및 모발의 상태 변화를 관찰했다(아래 표). 또한, 두피 및 모발의 상태 변화는, 피험자의 체감적인 평가와, 의사로서의 본 발명자에 의한 객관적인 관찰에 기초하여 판정했다.
[표 14]
Figure pct00026
이상, 본 발명의 BNP환상 펩티드는, 두피나 두발에 윤기를 주어 유지하면서 적당한 수분, 유분을 보완 유지하면서 건조를 개선하여 방지할 수 있고, 두피나 모발을 청정하게 할 수 있다. 그리고 또한, 두피의 가려움이나 비듬을 억제하는 것에 대해서도 유효하면서, 모발에 있어서도 박모나 탈모의 예방, 육모, 모생 촉진, 발모, 촉모에 대해서 효과적이며, 병후·산후의 탈모, 양모(養毛) 등의 개선에도 효과적임이 보였다.
4.4 B환을 포함한 입욕제를 사용했을 때의 피부 상태의 관찰
B환을 0.01μM가 되게 용해한 37~41℃의 더운물(물 200L에 대해서 B환 20μM 용액을 100ml 용해)에, 1회/일, 14일간, 피험자들을 입욕시켜, 피험자의 피부 상태를 데운 깨끗한 목욕물(더운물만)일 때와 비교했다(표 14). 또한, 피부 상태의 변화는, 피험자의 체감적인 평가와 의사로서의 본 발명자에 의한 객관적인 관찰을 토대로 하여 판정했다.
[표 15]
Figure pct00027
이상, 본 발명의 B환을 포함한 입욕제는, 땀띠, 피부의 균열이나 살갗이 트고, 습진에 대해, 땀띠, 피부의 균열이나 살갗이 트는 것을 해결할 수 있을 뿐만 아니라, 습진에 대해서도 개선 효과가 인정되었다. 그리고 또한, 피부의 건조나 피부 통양(아픔과 가려움)의 개선이 보여서 피부 상태의 개선에 효과적임을 알 수 있다.
4.5 B환을 포함한 두발 화장료(샴푸, 린스) 또는 바디소프를 사용했을 때의 두피 및 두발 상태 또는 피부 상태의 관찰
4.5.1 B환을 포함한 샴푸를, 이하의 조성으로 배합, 제조했다.
[표 16]
Figure pct00028
A와 B를 70℃에서 가온 용해된 뒤, A에 B를 더하고, 교반, 혼합하였다. 그리고, 교반하면서 40~35℃에서 C를 첨가하고, 교반한 채 실온까지 냉각했다.
4.5.2 B환을 포함한 트리트먼트를, 이하의 조성으로 배합, 제조했다.
[표 17]
Figure pct00029
A와 B를 80℃에서 가온 용해된 뒤, A와 B를 80℃로 유지한 채, A를 호모믹서로 교반하면서 B를 서서히 A에 더하여 유화하였다. 그리고 또한, C를 첨가하여 교반한 채 35℃까지 냉각했다.
4.5.3 B환을 포함한 바디소프를, 이하의 조성으로 배합, 제조했다.
[표 18]
Figure pct00030
A와 B를 80℃에서 가온 용해된 뒤, 교반하면서 서서히 A에 B를 더한다. 또 교반하면서 40~35℃에서 C를 첨가하고, 교반한 채 실온까지 냉각했다.
상기에 따라 제조한 샴푸, 린스, 바디소프를 1회/일, 14일간 사용하고, 피험자의 두피 및 두발 상태 또는 피부 상태에서의 결과를 평가했다(아래 표). 또한, 피부 상태의 변화는, 두피의 비듬, 홍반 등은, 피험자의 육안으로 평가하고, 두피의 가려움, 촉촉한 느낌, 모발의 빗 통과, 윤기, 탱탱함·탄성은, 피험자의 체감적인 평가로 했다.
[표 19]
Figure pct00031
이상, 본 발명의 B환을 포함한 두발료의 사용은, 두피의 가려움, 홍반, 건조에 대해서는 즉효성의 개선 효과가 나타났다. 또는, 박모나 탈모에 대해서는, 2주간 이상 연속해서 사용하면, 그 증상의 개선에 효과적임을 보였다. 게다가, 본 발명의 B환을 포함한 바디소프의 사용은, 건조 피부나 민감 피부에 대해서 개선 효과가 있음을 나타냈다.
5. 탈모증 치료 효과의 확인
B환 겔 제제, BNP겔 제제를 도포하고, 다양한 탈모에 관한 증상에 대한 효과를 관찰했다(아래 표). 또한, 증상의 변화는, 피험자의 체감적인 평가와, 의사로서의 본 발명자에 의한 객관적인 관찰을 근거로 하여 판정했다.
[표 20]
Figure pct00032
[표 21]
Figure pct00033
[표 22]
Figure pct00034
5.2 증례 정리
상기의 여성형 탈모증, 남성형 탈모증, 범발성 탈모증, 사행(蛇行)상 탈모증, 다발성 탈모증을 가지는 피험자의 증례에 있어서도, 비교 대조로서 BNP겔제와 비교하여, 실시 예에 관련한 B환 겔 제제를 적용했을 경우, 탈모가 현저하게 감소하고, 경모의 발모 범위가 확대하여 그 성장도 빨랐다(도 2를 참조). 게다가, 기존의 모발의 탄력이 생겨, 좀처럼 꺾어지지 않았다. 모두 비교 예와 관련한 BNP겔 제제를 적용한 경우와 비교해서, 그 증상의 개선이 뚜렷이 나타났다. 즉, B환 겔 제제는, BNP겔제와 비교해서, 상기 증상에 대한 효능이 뛰어났다.
그리고 또한, B환 겔 제제는, 지루성을 개선하여 두피를 청정하게 하고, 비듬을 억제할 수 있었다. 또한, 흰머리를 예방하고, 검은 머리가 나오도록 하여, 박모의 개선을 가져오는 것이었다. 게다가, 가려움증을 억제하는 효과는 10분 후에는 억제할 수 있어 그 즉효성의 효과가 높다는 것을 알았다. 또한, 증례에 따라서는 도포 후 3분 이내에 가려움을 억제할 수 있었다.
6. 비염의 치료 효과의 확인
6.1 증례
B환 점비제, BNP겔 점비제를 분무하고, 피험자의 비염 등에 대한 효과를 관찰했다(표 17). 또한, 증상의 변화는 피험자의 체감적 평가와, 의사로서의 본 발명자에 의한 객관적인 관찰를 토대로 판정했다.
[표 23]
Figure pct00035
[표 24]
Figure pct00036
[표 25]
Figure pct00037
[표 26]
Figure pct00038
6.2 증례 정리
상기 모든 증례에 있어서도, 실시 예에 관련한 B환 점비제를 적용했을 경우, 비루(콧물), 비폐(코막힘)과 함께 비교 예에 관련한 BNP 점비제를 적용했을 경우와 비교해서, 그 개선, 해소가 신속하게 이루어졌다. 즉, B환 점비제는, BNP점비제와 비교해서 즉효성이 뛰어났다. 또한, B환 점비제의 효능은 BNP 점비제의 효능과 비교해서 동등 이상이며, 또한, 그 효능의 지속 시간이 길고 증상의 재발을 억제할 수 있는 것이었다.
또한, 상술한 증례 중, 비폐 증상, 비루 증상이 개선된 시점에 관해서 증례 정보에서 파악할 수 있는 범위 내에서 아래 표에 정리했다.
[표 27]
Figure pct00039
7. 인간 BNP의 A형 수용체와의 결합 상태의 해석
본 발명의 B환 화합물이 종래의 BNP에 비해서 각 질병 등에 대한 약리 효과가 뛰어난 것에 대해서는, 이상과 같이 각 임상 사례에 기초한 데이터를 가지고 설명했지만, 관련된 약리 효과는 발명자들이 행한, 화합물의 입체 구조 해석의 결과로부터도 입증할 수 있는 것임에 관해서 참고를 위해 아래의 실험 보고서를 가지고 설명한다.
인간 BNP(BNP-32)와, 이 BNP의 수용체인 A형 수용체(NPR-A)의 결합 상태를 검토하기 위해, 입체 구조를 이용한 호몰로지 모델링에 의한 in silico 해석을 실시했다. 모델링에는 Swiss-Pdb viewer 및 SWISS-MODEL을 사용했다.
7.1 템플릿 구조
우선, 상기 해석에 앞서서, 인간 BNP와 A형 수용체간의 결합 상태의 검토를 위한 템플릿 구조를 선정했다. 이 템플릿 구조로서, 래트 NPR-A와 래트 ANP펩티드와의 복합체의 입체 구조(PDB ID:1T34)를 사용했다. 래트 NPR-A는, A사슬, B사슬로 이루어진 호모 이량체(二量體)이다. 그리고, 이러한 래트 NPR-A는, 래트 ANP의 Cys7~Arg27의 21잔기가 결합한 상태에서 X선 결정 구조 해석에 의해 입체 구조가 결정되어 있다. 또한, 래트 NPR-A의 입체 구조는, 단백질 입체 구조 데이터베이스인 Protein Data Bank에서 입수했다. 또한, 인간 NPR-A와 생쥐 NPR-A의 아미노산 일치 정도는 85%이다.
7.2 BNP펩티드 모델
이번에, BNP의 펩티드 모델로서, 아래에 나타내는, 인간 BNP(BNP-32, 배열 번호 13, Ser-Pro-Lys-Met-Val-Gln-Gly-Ser-Gly-Cys-Phe-Gly-Arg-Lys-Met-Asp-Arg-Ile-Ser-Ser-Ser-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys-Lys-Val-Leu-Arg-Arg-His) 중의 Cys10~Arg30 영역의 아미노산 배열(배열번호14, Cys-Phe-Gly-Arg-Lys-Met-Asp-Arg-Ile-Ser-Ser-Ser-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys-Lys-Val-Leu-Arg)을 사용했다. 또한, 상기 펩티드 모델에서, 본원 발명의 B환의 아미노산 배열은, 상기 인간 BNP 중의 Cys10~Cys26에 상당하는, 즉 Cys-Phe-Gly-Arg-Lys-Met-Asp-Arg-Ile-Ser-Ser-Ser-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys(배열번호 15)의 영역이다.
7.3 호몰로지 모델링
사람 NPR-A의 인간 BNP결합에 관여하는 아미노산 잔기를 짐작하기 위해, BNP펩티드가 인간 NPR-A에 결합한 복합체 모델을 호몰로지 모델링에 의해 구축했다. 구체적으로는 호몰로지 모델링에 의해 템플릿 구조의 래트 ANP펩티드를 토대로 하여 인간 BNP펩티드 모델을, 템플릿 구조의 래트 NPR-A에 근거하여 인간 NPR-A의 모델 구조를 모델링하였다.
이어서, 인간 BNP펩티드 모델과 인간 NPR-A 사이에서 검출된 아미노산 잔기로부터 상호 작용에 직접 관여하는 잔기를 추측(推測)했다.
이 결과, BNP펩티드 모델은 인간 NPR-A의 이량체와, 그 A사슬과 B사슬에 끼인 상태에서 결합하고 있는 것을 알았다. 또한, 모델에 사용한 아미노산 배열(배열 번호 14, Cys-Phe-Gly-Arg-Lys-Met-Asp-Arg-Ile-Ser-Ser-Ser-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys-Lys-Val-Leu-Arg)등의 아미노산 배열 중의 아미노산을 아미노산(숫자)로서 표기한다. 즉, 괄호 안의 숫자는, 상기 아미노산 배열의 N말단에서 센 숫자를 나타내고, 예를 들면, Phe2란, 상기 펩티드 모델의 N말단에서 센 제2번째의 Phe인 아미노산을 가리킨다.
구축한 복합체 모델에서는, BNP펩티드 모델과 NPR-A의 A사슬 사이에, Phe2의 측쇄에 의한 소수성 결합, Phe2의 주쇄에 의한 수소 결합, Arg4, Met6, Arg8, Ser10, Ser11의 측쇄에 의한 수소 결합이 추측되었다. 또한, BNP펩티드 모델의 Phe2, Arg4, Met6, Arg8, Ser10, Ser11은, 인간 BNP에서 각각 Phe11, Arg13, Met15, Arg17, Ser19, Ser20에 대응한다. 즉, 이 결과는 인간 BNP 중 이들 아미노산 잔기가 NPR-A의 활성화에 기여하는 잔기일 가능성을 시사하는 것이었다.
7.4 고찰
이상에서, in silico 해석에 의한 입체 구조 해석에서, 인간 BNP는, 그 환상부분에 존재하는 아미노산 잔기가 NPR-A의 활성화에 기여하는 잔기인 한편, 꼬리부에 존재하는 아미노산 잔기는 도움이 되지 않는 잔기인 것이 추측되었다. 또한, BNP환상 구조는, BNP-32보다 더 저분자이며, 쉽고 신속하게 결합할 수 있음이 시사되었다. 실제로 BNP환상 구조의 펩티드를 임상적으로 적용했는데, BNP 환상 구조가 BNP-32보다 치료 효과를 신속하게 얻을 수 있는 것이 실제로 확인됐다. 이 임상 결과는, BNP환상 구조가 NPR-A의 활성화에 기여하고, 그리고 또한 BNP-32에 의해 더 쉽고 신속하게 결합할 수 있다는 in silico 해석과 합치하는 것이다. 따라서, BNP환상 구조는 일반적인 BNP펩티드보다 더 뛰어난 치료 효과를 갖는 다른 물질로 생각된다.
한편, NMR에 의한 해석에서, ANP는 수용액중에서 특정의 입체 구조를 가지지 않아 크게 흔들리고 있음이 밝혀졌고, BNP도 마찬가지로 생각된다. 즉, 인간 BNP에서는 그 환상 부분의 아미노산 잔기가 인간 NPR-A와의 결합에 기여하고 있다고 하면, 꼬리부의 아미노산 잔기는 오히려 그 큰 요동에 의해 인간 BNP가 인간 NPR-A의 A사슬과 B사슬에 끼인 좁은 BNP결합 부위에 들어가기 어렵게 하는 것으로 추측되었다. 따라서, 인간 BNP의 환상 부분은, 종래 알려진 인간 BNP 등과 달리, 비교적 저분자이며, NPR-A의 BNP결합 부위에 의해 용이하고 신속히 들어가는 것이 가능하다고 생각되었다. 또한, 인간 BNP의 환상 부분은, BNP-32보다 더 인간 NPR-A에 대한 친화성이 높은 것으로 추측됐다. 이것은, BNP의 환상 부분만을 가진 펩타이드가, BNP-32보다 더 빠르게 치료 효과를 얻을 수 있다고 하는 본 명세서에 기재된 임상 결과를 뒷받침하는 것이었다.
또한, 인간 이외의 종에서 유래한 BNP의 환상 구조(B환)의 인간 A형 수용체에 대한 효과를 추측하기 위해서, 인간 NPR-A와 돼지, 새, 래트 유래의 BNP환의 복합체 모델을 작성하고, 상호 작용에 대해서 짐작했다. 그 결과, 인간 이외의 다른 동물종, 예를 들면 돼지, 새, 래트 등의 BNP환을 사용해도 인간 NPR-A에 친화성을 나타내는 것이라면, 본원 발명의 효과를 충분히 기대할 수 있음이 시사되었다.
8. BNP환상 부분에서의 치환 가능한 아미노산 잔기의 추정
구축한 복합체의 모델 구조를 사용해서 상호 작용이 추측된 아미노산 잔기 이외의 아미노산 잔기의 치환 가능성에 관해서 검토했다.
구체적으로는, 상호 작용이 추측된 아미노산 잔기 이외의 아미노산 잔기를 다른 아미노산으로 치환했을 때에, 치환 펩티드가 NPR-A에 대해서 결합 가능 여부를 검토하기 위해서, BNP의 변이체 모델을 제작하여 상호 작용에 대해서 해석했다. 모델링에는 Swiss-Pdb viewer를 사용했다.
구체적으로는, 인간 BNP의 아미노산 잔기 중, Gly12, Lys14, Asp16, Ile18, Ser21, Ser22, Gly23, Leu24, Gly25를 대상으로 하고, 다른 아미노산으로 치환 가능한지 여부를, 아래와 같은 점에서 검토했다.
·NPR-A에 결합할 때에 입체(立體) 장애를 일으키지 않는다. NPR-A와 BNP 변이체 모델구조에서, 원자 간 충돌을 볼 수 없다.
·표면의 정전 포텐셜에 영향을 주지 않는다.
·분자 내 에너지의 값이 크게 증가하지 않는다(원자간의 결합에 무리한 각도나 비틀림을 발생시키지 않는다).
·NPR-A와 BNP와의 사슬 간 및 BNP의 사슬 내에서 본래 볼 수 없는 수소 결합을 형성하지 않는다.
·Cavity(공동, 틈)을 발생하지 않는다.
또한, 상기 중, 분자 내 에너지의 값은, Swiss-Pdb viewer의 Compute Energy 코맨드에 의해 산출했다. 분자 내 에너지는, 원자 간의 결합 길이, 결합 각, 뒤틀림, 결합 에너지 등의 합계에 의해 단위 킬로줄/mol(Kj/mol)로 산출했다.
해석 결과, 인간 BNP의 아미노산 잔기 중의 Gly12, Lys14, Ile18, Ser21, Ser22, Leu24 및 Gly25에 있어서, 치환 가능한 아미노산 잔기가 나타났다(아래 표).
[표 28]
Figure pct00040
이상에서, 인간 BNP의 환상 부분, 즉 식 I-a로 나타내는 펩티드에 있어서, 상기 표에 기재된 치환에 대응하는 아미노산 잔기의 치환이 이루어진 경우라도, 이러한 치환이 진행된 펩티드가 식 I-a로 나타내는 아미노산 배열로 구성된 펩티드와 같은 효과를 발휘하는 것이 시사되었다.
9. 아미노산을 치환한 환상 펩티드의 치료 효과의 확인
이어서, 일부의 아미노산을 치환한 환상 펩티드에 대해서 그 효과를 확인할 수 있도록 이하의 시험에 제공하였다. 또한, 상기 환상 펩티드의 제조 방법 및 제조된 펩티드 아미노산 배열의 확인 방법은, 상술한 환상 펩티드의 제조 방법 및 질량 분석 방법과 마찬가지이다.
9.1 두피 또는 두발에 대한 효과의 확인
얻어진 환상 펩티드를 정제수로 3, 15, 30, 100, 500μg/ml에 배합하여 환부에 도포하였다. 또한, 표 중의 처방 A~E는, 각각 3, 15, 30, 100, 500μg/ml의 환상 펩티드 농도를 말한다. 정제수로 처리한 경우는, 효과가 없기 때문에 플라시보 효과는 아닌 것으로 확인됐다.
[표29-1]
Figure pct00041
[표29-2]
Figure pct00042
[표29-3]
Figure pct00043
[표 29-4]
Figure pct00044
[표29-5]
Figure pct00045
[표29-6]
Figure pct00046
[표29-7]
Figure pct00047
[표29-8]
Figure pct00048
[표29-9]
Figure pct00049
[표29-10]
Figure pct00050
[표29-11]
Figure pct00051
[표29-12]
Figure pct00052
[표29-13]
Figure pct00053
상기 결과에서, 본 발명의 환상 펩티드 중 일부의 아미노산을 치환한 환상 펩티드라 해도 식 I-a로 나타내는 환상 펩티드와 같은 효과를 발휘하는 것이 실증되었다.
특히, 탈모 부위 또는 발모 부위 등의 부위에 적용했을 경우, 적용 부위에서의 탈모를 방지하면서 동시에 발모 또는 육모를 촉진시키는 효과, 머리카락에 탱탱함과 탄력을 주어 볼륨이 증가하고, 탈모를 극적으로 줄이는 효과를 가진다. 또한, 적용 부위에서는, 양모 효과, 모생(毛生)촉진 효과, 박모 개선·예방 등의 효과가 있다. 이 경우에 있어서, 발모하는 모발은 경모가 되기 쉬우며 백발은 아닌 머리가 되기 쉬운 경향이 있다. 또한, 이들 효과는, 종래 탈모증 치료제에서 이용된 다른 활성 성분, 예를 들면 BNP와 비교해서, 예를 들면 난치성의 다발성 탈모증이나, 사행상 탈모증이라도 한 번의 도포만으로 다음날에는 발모가 확인될 수 있는 등, 현저하게 조기에 발현하고, 얻어지는 효과는 도포 중지 후에도 계속 발모하는 등 현저하게 지속한다. AGA나 정상인에 있어서는, 다음날에는 머리에 탱탱함과 탄력을 주어 볼륨이 증대하고 탈모를 극적으로 줄이는 즉효성의 효과를 볼 수 있으며, 그 효과는 도포 중지 후도 지속한다. 또한, 피부염의 개선, 예방 효과를 가진다. 따라서, 탈모증에 따른 피부의 염증을 개선 또는 예방할 수 있다. 이런 효과는, 두피 등의 적용 부위의 피부 상태에 기인해서 탈모증이 악화되고 있는 경우에 유리하다. 그리고 또한, 본 발명의 외용제는, 상술한 바와 같이 피부에 적용했을 경우, 적용 부위에있어서, 보습 효과 및 피부 결을 정돈하는 효과를 발휘한다. 비듬이나 가려움을 없애고 이들의 발생을 억제할 수 있으면서, 모발, 두피에 윤기를 주어 건조를 개선하고 방지하여, 두피나 두발을 건강하게 유지할 수 있다. 또한, 지루 상태를 개선할 수 있다. 한편, 탈모증 치료제 또는 탈모증 예방제로서 사용할 경우, 적용 가능한 탈모증으로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 다음과 같은 탈모증이 꼽혔으며 이들 중 1종 이상의 치료 또는 예방을 목적으로서 사용 가능하다.
(후천성 탈모증)
(i)흉터 또는 피부 병변을 동반하지 않는 탈모증(원형 탈모증, 남성형 탈모증, 지루성 탈모증, 비강성 탈모증, 여성형 탈모증, 임신성 탈모증, 악성 탈모증, 노인성 탈모증, 전두(全頭) 탈모증, 다발성 탈모증, 사행성 탈모증, 약물에 의한 탈모증, 암 화학 요법제성 탈모증 및 방사선 피폭으로 인한 탈모증, 외상성·기계적 탈모증, 영양 장애·대사 장애에 따른 탈모증, 내분비 이상에 따른 탈모증, 휴지기 탈모(분만후 탈모증, 고열후 탈모증)
(ii)피부 병변 내지 병적 피부에서 보이는 탈모증(감염으로 인한 탈모, 종양으로 인한 탈모, 염증으로 인한 탈모)
(iii)흉터성 탈모증(피부 감염증에 의한 탈모, 염증성 세포 침윤에 의한 탈모)
(선천성 탈모증)
만연성 탈모, 선천성 무모증, 유전성 증후군에서의 탈모, 국한성 탈모, 모반성, aplasia cutis, 선천성 삼각형 탈모
특히 후천성 탈모증에 대해서 바람직하게는 흉터 또는 피부 병변을 동반하지 않는 탈모증에 대해서 더 바람직하게는 원형 탈모증, 남성형 탈모증, 지루성 탈모증, 비강성 탈모증, 여성형 탈모증, 임신성 탈모증, 악성 탈모증, 노인성 탈모증, 전두 탈모증, 다발성 탈모증, 사행성 탈모증, 약물에 의한 탈모증, 암 화학 요법제성 탈모증 및 방사선 피폭으로 인한 탈모증, 외상성·기계적 탈모증, 영양 장애·대사 장애에 따른 탈모증, 내분비 이상에 따른 탈모증, 휴지기 탈모에 대해 뛰어난 효과를 발휘한다. 따라서, 본 발명의 외용제는, 상술한 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 탈모증의 치료 또는 예방을 목적으로 사용할 수 있다.
전술한 적용 개소에, 3μg/ml~500μg/ml를, 환부에 1회 단순 도포한 직후부터 가려움, 비듬, 두피의 붉은감, 염증 등의 개선, 소실시키는 즉효성과, 불과 한 번의 도포로 다음날부터 발모, 육모, 머리카락의 탱탱함이나 탄력이 나와서 볼륨감이 커지고, 탈모가 극적으로 감소하고 1주일 이상 그 효과가 계속되는 지속성이 보였다. 또한, 일주일 정도, 도포를 계속하면, 그리고 그 효과가 향상하고, 도포 중단 후에도 1주에서 2주일에 걸쳐 발모, 증모가 계속해서 지속되고, 탈모도 거의 없는 상태가 이어지는 지속성의 효과가 보였다.
9.2 피부에 대한 효과의 확인
얻어진 환상 펩티드를, 정제수로 3, 15, 30, 100, 500μg/ml에 배합하여 환부에 도포하였다. 또한, 표 중의 처방 A~E는, 각각 3, 15, 30, 100, 500μg/ml의 환상 펩티드 농도를 나타낸다. 또한, 펩티드를 배합하지 않은 정제수로 처치한 경우에는 효과가 없기 때문에 플라시보 효과는 아닌 것이 확인됐다.
[표30-1]
Figure pct00054
[표30-2]
Figure pct00055
[표30-3]
Figure pct00056
[표30-4]
Figure pct00057
[표30-5]
Figure pct00058
[표30-6]
Figure pct00059
[표30-7]
Figure pct00060
[표30-8]
Figure pct00061
[표30-9]
Figure pct00062
[표30-10]
Figure pct00063
[표30-11]
Figure pct00064
[표30-12]
Figure pct00065
상기 결과로부터, 본 발명의 환상 펩티드 중 일부의 아미노산을 치환한 환상 펩티드라도 식 I-a로 나타내는 환상 펩티드와 같은 효과를 발휘하는 것이 실증되었다. 또한, 치환한 환상 펩티드를 혼합해서 적용한 경우에도 유효량의 환상 펩티드를 적용함으로써 같은 효과를 얻을 수 있었다.
특히, 아토피성 피부염, 습진 등을 가지는 피험자에게, 3μg/ml~500μg/ml을 환부에 1번의 도포 직후부터 가려움을 소실하고, 홍반, 침윤(浸潤), 구진(丘疹), 긁힌 상처가 상피화, 침출액이 멈추고, 균열이 상피화 하는 등의 즉효성이 보였다. 또, 불과 1번의 도포로 1주일 이상 그 효과가 계속하는 지속성이 보였다.
또한, 일반 피부나 거친 피부에 적용했을 경우, 도포 직후부터 몇 분 내에 보습 효과를 발휘해서 건조를 개선하고, 피부 및 점막에 적당한 탄력성과 유연성이 부여·유지되어 피부가 부드러워지고, 피부, 점막에 탄력이 생겨 탄탄해지며, 또한, 적용 부위에서 잔주름이나 처짐이 개선되고, 그리고 칙칙함, 기미가 눈에 띄지 않게 된다. 이들은 1번의 도포로 1주일 이상, 효과의 지속성이 보였다.
9.3 코에 대한 효과의 확인
얻은 환상 펩티드를 생리 식염수로, 3, 15, 30, 100, 500μg/ml에 배합하여 약 0.1ml을 비강에 점비(点鼻)하였다. 또한, 표 중의 처방 A~E는, 각각 3, 15, 30, 100, 500μg/ml의 환상 펩티드 농도를 말한다. 또한, 펩티드를 배합하지 않는, 생리 식염수로 처치한 경우는 효과가 없기 때문에, 플라시보 효과는 아닌 것으로 확인되었다.
[표31-1]
Figure pct00066
[표31-2]
Figure pct00067
[표31-3]
Figure pct00068
[표31-4]
Figure pct00069
[표31-5]
Figure pct00070
[표31-6]
Figure pct00071
상기 결과로부터 본 발명의 환상 펩티드 중 일부의 아미노산을 치환한 환상 펩티드라도 식 I-a로 나타내는 환상 펩티드와 같은 효과를 발휘하는 것이 실증되었다.
특히, 비강 점막 및/또는 부비강 점막에 적용했을 경우, 비폐, 비루, 재채기, 소양감 같은 비염에 따른 각종 증상을 개선 또는 예방할 수 있다. 또한, 비염은 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 급성 비염, 만성 비염을 포함한 감염성 비염; 복합형(꽃과민증) 비염, 비루형 비염, 울혈형 비염, 부종형 비염 및 건조형 비염을 포함한 과민성 비감염성 비염; 물리성 비염, 화학성 비염 및 방사선성 비염을 포함한 자극성 비염; 및 위축성 비염 및 특발성 육아종성 비염; 급성 부비강염, 만성 부비강염(축농증), 호산구성 부비강염, 부비강 진균증 등의 부비강염 등이 꼽혔으며, 상기 중 1종 이상의 치료 또는 예방을 목적으로 사용 가능하다.
그리고, 복합형 비염으로서는, 예를 들면, 통년성 알레르기성 비염 및 계절성 알레르기성 비염을 포함한 알레르기성 비염과, 혈관 운동성(본태성) 비염 및 호산구 증다성 비염을 포함하는 비알레르기성 비염이 꼽힌다. 비루형 비염으로서는, 예를 들면, 미각성 비염, 냉기 흡입성 비염 및 노인성 비염이 꼽힌다.
울혈형 비염으로서는, 예를 들면, 약물성 비염, 심인성 비염, 임신성 비염, 내분비성 비염 및 한랭성 비염이 꼽힌다.
부종형 비염으로서는, 아스피린 과민성 비염이 꼽힌다.
상술한 중에서도, 특히 과민성 비감염성 비염, 자극성 비염, 부비강염에 대해서, 바람직하게는 과민성 비감염성 비염, 만성 부비강염에 대해서, 더 바람직하게는, 복합형(꽃과민증) 비염, 비루형 비염, 울혈형 비염, 부종형 비염 및 건조형 비염, 만성 부비강염에 대해서 뛰어난 효과를 발휘한다. 따라서, 본 발명의 외용제는, 상술한 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 비염의 치료 또는 예방을 목적으로서 사용할 수 있다.
또한, 증상의 관점에서는, 상술한 바와 같은 효과를 가지고 있어서, 재채기 ·비루형 비염, 비폐형 비염 및 충전형 비염 모두에 대해서도 사용할 수 있다.
3μg/ml~500μg/ml, 0.1ml를 각 비강, 환부에 1회 점비한 직후부터 콧물을 멈추게 하고, 코막힘을 개선하며, 비강 점막의 가려움이나 재채기를 멈추는 즉효성과, 불과 1회의 점비 도포로 하루가 지속하여 증례에 따라서는 1주일 이상 그 효과가 계속하는 지속성이 보였다. 그 밖에 기존의 스테로이드 약물 등 기존에 이용되어 왔던 비염 치료제에 의해서 국소 자극이 강하고 점비약 사용을 원하지 않는 피험자라도, 전혀 국소 자극이 없기 때문에 안심하고 사용할 수 있다.
상기 실시 예를 바탕으로, 아래에 본 발명의 환상 펩티드에서의 복수의 치환 가능한 아미노산의 일 예를 정리하였지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
[표 32]
Figure pct00072
SEQUENCE LISTING <110> IGISU Co., Ltd. <120> Cyclic peptide and medicament, preparation for external use and cosmetics containing said cyclic peptide <130> 2675EN <160> 75 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <400> 1 Cys Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Cys <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <400> 2 Cys Phe Xaa Arg Xaa Met Asp Arg Xaa Ser Ser Xaa Xaa Gly Xaa Xaa 1 5 10 15 Cys <210> 3 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 3 Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 4 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from pocine <400> 4 Cys Phe Gly Arg Arg Leu Asp Arg Ile Gly Ser Leu Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 5 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from rat <400> 5 Cys Phe Gly Gln Lys Ile Asp Arg Ile Gly Ala Val Ser Arg Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 6 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from cannine <400> 6 Cys Phe Gly Arg Arg Leu Asp Arg Ile Gly Ser Leu Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 7 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from mouse <400> 7 Cys Phe Gly His Lys Ile Asp Arg Ile Gly Ser Val Ser Arg Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 8 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from chick <400> 8 Cys Phe Gly Arg Arg Ile Asp Arg Ile Gly Ser Leu Ser Gly Met Gly 1 5 10 15 Cys <210> 9 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from bovine <400> 9 Cys Phe Gly Arg Arg Leu Asp Arg Ile Gly Ser Leu Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 10 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from cat <400> 10 Cys Phe Gly Arg Arg Leu Asp Arg Ile Gly Ser Leu Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 11 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from dog <400> 11 Cys Phe Gly Arg Arg Leu Asp Arg Ile Gly Ser Leu Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 12 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from sheep <400> 12 Cys Phe Gly Arg Arg Leu Asp Arg Ile Gly Ser Leu Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 13 <211> 32 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> DISULFID <222> (10)..(26) <400> 13 Ser Pro Lys Met Val Gln Gly Ser Gly Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp 1 5 10 15 Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His 20 25 30 <210> 14 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(21) <223> derived from Homo sapiens <400> 14 Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys Lys Val Leu Arg 20 <210> 15 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 15 Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 16 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 16 Cys Phe Val Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 17 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <400> 17 Cys Phe Gly Gln Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 18 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 18 Cys Phe Gly His Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 19 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 19 Cys Phe Gly Arg Arg Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 20 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 20 Cys Phe Gly Arg Lys Leu Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 21 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 21 Cys Phe Gly Arg Lys Ile Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 22 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 22 Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Val Ser Ser Ser Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 23 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 23 Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Gly Ser Ser Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 24 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 24 Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ala Ser Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 25 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 25 Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Gln Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 26 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 26 Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Val Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 27 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 27 Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Leu Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 28 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 28 Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ile Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 29 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 29 Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Met Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 30 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 30 Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Val Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 31 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 31 Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ser Arg Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 32 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 32 Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Met Gly 1 5 10 15 Cys <210> 33 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 33 Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Ile Gly 1 5 10 15 Cys <210> 34 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 34 Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Val Gly 1 5 10 15 Cys <210> 35 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 35 Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Ala Gly 1 5 10 15 Cys <210> 36 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 36 Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Leu Ser 1 5 10 15 Cys <210> 37 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 37 Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Leu Ala 1 5 10 15 Cys <210> 38 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 38 Cys Phe Ala Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 39 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 39 Cys Phe Ser Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 40 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 40 Cys Phe Thr Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 41 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 41 Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Thr Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 42 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 42 Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ala Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 43 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 43 Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Thr Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 44 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 44 Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ala Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 45 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 45 Cys Phe Ser Arg Arg Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 46 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 46 Cys Phe Ser Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Thr Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 47 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 47 Cys Phe Ser Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Thr Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 48 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 48 Cys Phe Ser Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Ile Gly 1 5 10 15 Cys <210> 49 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 49 Cys Phe Ser Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Leu Ala 1 5 10 15 Cys <210> 50 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 50 Cys Phe Gly Arg Arg Met Asp Arg Ile Ser Ser Thr Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 51 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 51 Cys Phe Gly Arg Arg Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Thr Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 52 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 52 Cys Phe Gly Arg Arg Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Ile Gly 1 5 10 15 Cys <210> 53 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 53 Cys Phe Gly Arg Arg Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Leu Ala 1 5 10 15 Cys <210> 54 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 54 Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Thr Ser Gly Ile Gly 1 5 10 15 Cys <210> 55 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 55 Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Thr Ser Gly Leu Ala 1 5 10 15 Cys <210> 56 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 56 Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Thr Gly Ile Gly 1 5 10 15 Cys <210> 57 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 57 Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Thr Gly Leu Ala 1 5 10 15 Cys <210> 58 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 58 Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Ile Ala 1 5 10 15 Cys <210> 59 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 59 Cys Phe Ser Arg Arg Met Asp Arg Ile Ser Ser Thr Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 60 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 60 Cys Phe Ser Arg Arg Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Thr Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 61 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 61 Cys Phe Ser Arg Arg Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Ile Gly 1 5 10 15 Cys <210> 62 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 62 Cys Phe Ser Arg Arg Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Leu Ala 1 5 10 15 Cys <210> 63 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 63 Cys Phe Ser Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Thr Ser Gly Ile Gly 1 5 10 15 Cys <210> 64 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 64 Cys Phe Ser Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Thr Gly Ile Gly 1 5 10 15 Cys <210> 65 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 65 Cys Phe Ser Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Thr Gly Leu Ala 1 5 10 15 Cys <210> 66 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 66 Cys Phe Ser Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Ile Ala 1 5 10 15 Cys <210> 67 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 67 Cys Phe Gly Arg Arg Met Asp Arg Ile Ser Ser Thr Ser Gly Ile Gly 1 5 10 15 Cys <210> 68 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 68 Cys Phe Gly Arg Arg Met Asp Arg Ile Ser Ser Thr Ser Gly Leu Ala 1 5 10 15 Cys <210> 69 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 69 Cys Phe Gly Arg Arg Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Thr Gly Ile Gly 1 5 10 15 Cys <210> 70 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 70 Cys Phe Gly Arg Arg Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Thr Gly Leu Ala 1 5 10 15 Cys <210> 71 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 71 Cys Phe Ser Arg Arg Met Asp Arg Ile Ser Ser Thr Ser Gly Ile Gly 1 5 10 15 Cys <210> 72 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 72 Cys Phe Ser Arg Arg Met Asp Arg Ile Ser Ser Thr Ser Gly Leu Ala 1 5 10 15 Cys <210> 73 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 73 Cys Phe Ser Arg Arg Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Thr Gly Ile Gly 1 5 10 15 Cys <210> 74 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 74 Cys Phe Ser Arg Arg Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Thr Gly Leu Ala 1 5 10 15 Cys <210> 75 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Inventor : Endo Kyoko; Endo Yori <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(17) <223> derived from Homo sapiens <400> 75 Cys Phe Ser Arg Arg Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Ile Ala 1 5 10 15 Cys

Claims (22)

  1. 식 1:
    [화학식 1]
    Figure pct00073

    식 중,
    X1은, Gly, Val, Ala, Ser 또는 Thr을 나타내고,
    X2는, Arg, Gln 또는 His를 나타내고,
    X3는, Lys 또는 Arg를 나타내고,
    X4는, Met, Leu 또는 Ile을 나타내고,
    X5는, Ile 또는 Val을 나타내고,
    X6은, Ser 또는 Gly을 나타내고,
    X7은, Ser 또는 Ala를 나타내고,
    X8은, Ser, Gln, Val, Ala, Thr, Leu, Ile 또는 Met을 나타내고,
    X9는, Ser, Val, Ala 또는 Thr을 나타내고,
    X10은, Gly 또는 Arg를 나타내고,
    X11은, Leu, Met, Ile, Val 또는 Ala를 나타내고,
    X12는, Gly, Ser 또는 Ala를 나타내고,
    2개의 Cys를 잇는 선은, 디술피드 결합으로 나타낸다,
    고 나타내어지는 아미노산 배열을 가지고,
    해당 아미노산 배열이, 해당 아미노산 배열을 구성하는 아미노산들 이외의 펩티드 결합을 가지지 않는,
    환상(環狀) 펩티드 혹은 그 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    X1~X12이, 이하의(1)~(12):
    (1)X1이, Gly, Val, Ala, Ser 또는 Thr을 나타내고,
    (2)X2가, Arg, Gln 또는 His를 나타내고,
    (3)X3가, Lys 또는 Arg를 나타내고,
    (4)X4이, Met, Leu 또는 Ile를 나타내고,
    (5)X5이, Ile 또는 Val을 나타내고,
    (6)X6이, Ser 또는 Gly을 나타내고,
    (7)X7이, Ser 또는 Ala를 나타내고,
    (8)X8이, Ser, Gln, Val, Ala, Thr, Leu, Ile 또는 Met을 나타내고,
    (9)X9이, Ser, Val, Ala 또는 Thr을 나타내고,
    (10)X10이, Gly 또는 Arg를 나타내고,
    (11)X11이, Leu, Met, Ile, Val 또는 Ala을 나타내고, 및
    (12)X12이, Gly, Ser 또는 Ala를 나타내는,
    것으로 구성되는 그룹에서 선택되는 1 또는 2 이상인,
    환상 펩티드 혹은 그 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    배열 번호 3~8 및 배열 번호 16~75의 환상 펩티드에서 선택되는, 환상 펩티드 혹은 그 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    유도체가 환상 펩티드 중의 수소 원자, 수산기, 카르복실기, 아미노기, 이미노기에 대해서 치환 가능한 치환기로 치환된 것인, 환상 펩티드 혹은 그 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제3항에 기재된 식(I-a)~(I-e) 중 어느 것으로 나타내지는 환상 펩티드 중의 아미노산 1 이상 4 이하를 결실시키거나, 다른 아미노산으로 치환 또는 부가함으로써 형성되며, 상기 각 식으로 나타내어지는 환상 펩티드와 동등한 기능을 가진 환상 펩티드 혹은 그 유도체 혹은 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항~제5항 중 어느 한 항에 기재된 환상 펩티드 및/혹은 그 유도체 및/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 1종 이상 포함하는 외용제.
  7. 제6항에서 있어서,
    피부염 치료제, 피부염 예방제, 진양제, 소염제, 상처 상피화(上皮化) 촉진제 또는 스킨케어 용품의 재료인, 외용제.
  8. 제7항에 있어서,
    스킨케어 용품이, 보습용 및/또는 피부가 거칠어지는 것을 방지·개선용 및/또는 피지 케어·여드름 케어용 및/또는 자극 완화·항염증용 및/또는 미백용 및/또는 노화 방지용 및/또는 자외선 상해 예방·완화용 및/또는 슬리밍용 및/또는 피부 청정용인, 외용제.
  9. 제6항에 있어서,
    입욕제, 신체 세정제 또는 두발용 세정제인, 외용제.
  10. 제6항에 있어서,
    탈모증 치료제, 탈모증 예방제, 육모제 및/또는 발모제인, 외용제.
  11. 제6항에 있어서,
    비염 치료제 및/또는 비염 예방제인, 외용제.
  12. 제6항에 있어서,
    화장료인 외용제.
  13. 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    제형(劑形)이, 고형제, 반(半)고형제, 분말제, 액제, 스프레이제, 연고제, 크림제, 유액제, 겔제 또는 첩부제인, 외용제.
  14. 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약품, 의약부외품 또는 화장품으로서 이용되는 외용제.
  15. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 환상 펩티드 및/혹은 그 유도체 및/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 외용제의 제조를 위한 사용.
  16. 제6항 내지 제14항 중 어느 한 항에 기재된 외용제를, 대상의 피부 및/또는 점막에 적용하는 것을 포함하는, 외용제의 사용 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    점막이 구순, 구강, 비강, 눈 또는 질인, 외용제의 사용 방법.
  18. 제16항에 있어서,
    피부염의 치료 및/또는 예방 방법, 가려움의 경감 또는 소실 방법, 습진 등에 의한 미란, 궤양의 치료 방법 또는 스킨케어 방법인 외용제의 사용 방법.
  19. 제16항에 있어서,
    탈모증의 치료 및/또는 예방 방법 및/또는 발모 방법 및/또는 육모 방법인, 외용제의 사용 방법.
  20. 제16항에 있어서,
    비염의 치료 및/또는 예방 방법인 외용제의 사용 방법.
  21. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 환상 펩티드 혹은 그 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 1종 이상 포함하는, 의약.
  22. 제21항에 있어서,
    고혈압증, 불안정 협심증, 급성 심근 경색, 부종성 질환, 신부전, 심부전, 면역 질환, 비만, 메타볼릭 신드롬의 치료약인, 의약.
KR1020177037404A 2015-05-29 2016-05-27 환상 펩티드 및 그 환상 펩티드를 포함한 의약, 외용제 및 화장료 KR20180010267A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2015-110622 2015-05-29
JP2015110622 2015-05-29
PCT/JP2016/065839 WO2016194855A1 (ja) 2015-05-29 2016-05-27 環状ペプチド並びに該環状ペプチドを含む医薬、外用剤および化粧料

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20180010267A true KR20180010267A (ko) 2018-01-30

Family

ID=57441461

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177037404A KR20180010267A (ko) 2015-05-29 2016-05-27 환상 펩티드 및 그 환상 펩티드를 포함한 의약, 외용제 및 화장료

Country Status (9)

Country Link
US (2) US20180066020A1 (ko)
EP (2) EP3305804A4 (ko)
JP (3) JPWO2016194855A1 (ko)
KR (1) KR20180010267A (ko)
CN (1) CN107709352A (ko)
AU (2) AU2016272282A1 (ko)
CA (1) CA2986086A1 (ko)
TW (1) TW201708247A (ko)
WO (1) WO2016194855A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111557867B (zh) * 2020-04-21 2022-12-06 昌正医疗(苏州)有限公司 一种婴幼儿舒缓膏及其制备方法
JP2023535057A (ja) 2020-07-21 2023-08-15 ケムボー・エルエルシー ジエステル化粧用配合物及びその使用
TWI803993B (zh) * 2021-09-28 2023-06-01 廖嘉鴻 環胜肽自組裝3d微粒裝置及其製造方法
CN115010949B (zh) * 2022-07-12 2024-02-13 华熙生物科技股份有限公司 促渗物、护肤品组合物以及化妆品

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5114923A (en) 1988-05-31 1992-05-19 California Biotechnology Inc. Recombinant techniques for production of novel natriuretic and vasodilator peptides
CA1339210C (en) * 1988-05-31 1997-08-05 John Lewicki Recombinant techniques for production of novel natriuretic and vasodilator peptides
US6028055A (en) 1996-10-22 2000-02-22 Genetech, Inc. Receptor selective BNP
US6407211B1 (en) 1999-12-17 2002-06-18 Mayo Foundation For Medical Education And Research Chimeric natriuretic peptides
IL142118A0 (en) * 2001-03-20 2002-03-10 Prochon Biotech Ltd Method and composition for treatment of skeletal dysplasias
JP2006514607A (ja) * 2002-07-31 2006-05-11 コンジュケム，インコーポレーテッド 長時間持続性ナトリウム排泄増加性ペプチド誘導体
AU2003297583B2 (en) * 2002-11-26 2010-01-14 Biocon, Ltd Modified naturetic compounds, conjugates, and uses thereof
US7648962B2 (en) * 2002-11-26 2010-01-19 Biocon Limited Natriuretic compounds, conjugates, and uses thereof
JP2007525213A (ja) 2004-01-27 2007-09-06 コンピュゲン ユーエスエイ，インク． 新規の脳性ナトリウム利尿ペプチドの変異体及びその利用方法
WO2006020841A2 (en) 2004-08-11 2006-02-23 Alza Corporation Apparatus and method for transdermal delivery of natriuretic peptides
US7731965B2 (en) * 2005-02-17 2010-06-08 Abbott Lab Human ring specific BNP antibodies
WO2008032450A1 (fr) 2006-09-15 2008-03-20 Kyoto University Agent prophylactique et/ou thérapeutique pour une stéatose hépatique
JP5010913B2 (ja) * 2006-12-31 2012-08-29 寿子 小出 心房利尿ホルモンファミリー分子を活性物質として含有する組織再生製剤また該製剤をもちいる組織再生方法、および心房利尿ホルモンファミリー分子を活性物質として含有する発毛、増毛、育毛剤および皮膚組織修復改善剤また該製剤を用いる発毛、増毛、育毛促進方法および皮膚組織修復改善方法
WO2008140125A1 (ja) * 2007-05-10 2008-11-20 National University Corporation Nagoya University 腹膜線維化抑制用医薬組成物
US8741842B2 (en) * 2008-07-02 2014-06-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Chimeric natriuretic polypeptides with unique pharmacologic profiles
NZ597797A (en) * 2009-07-23 2013-11-29 Igisu Co Ltd Skin external-preparation composition
WO2011024973A1 (ja) * 2009-08-27 2011-03-03 株式会社 イギス 鼻炎治療剤
CA2825382C (en) * 2011-01-21 2020-07-28 Kyoko Endo An agent comprising a natriuretic peptide for the treatment of alopecia

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021073234A (ja) 2021-05-13
EP4014987A3 (en) 2022-07-06
US20200347096A1 (en) 2020-11-05
EP3305804A1 (en) 2018-04-11
AU2016272282A1 (en) 2018-01-25
JPWO2016194855A1 (ja) 2018-06-07
WO2016194855A1 (ja) 2016-12-08
US20210277062A9 (en) 2021-09-09
JP2023096139A (ja) 2023-07-06
CN107709352A (zh) 2018-02-16
US20180066020A1 (en) 2018-03-08
TW201708247A (zh) 2017-03-01
EP4014987A2 (en) 2022-06-22
CA2986086A1 (en) 2016-12-08
EP3305804A4 (en) 2018-11-21
AU2021202995A1 (en) 2021-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101951916B1 (ko) 화장료의 제조방법, 화장료용 겔의 조제방법 및 화장료 원료에 배합되는 고분자 증점제의 사용량을 경감하는 방법
KR101781818B1 (ko) 화장료 및 피부외용제, 그리고 의료용 기기
JP2021073234A (ja) 環状ペプチド並びに該環状ペプチドを含む医薬、外用剤および化粧料
RU2572694C2 (ru) Композиция кожного препарата для наружного применения
TWI682782B (zh) 用於皮膚保養之局部投與方法及組合物
EA021777B1 (ru) Композиция, содержащая экстракт венериной мухоловки dionaea muscipula, для косметической обработки кожи и придатков кожи
JP2022183376A (ja) Ｃｎｐ環状ペプチド並びに該環状ペプチドを含む医薬品、外用剤および化粧料
KR102429854B1 (ko) 지방산 및 중화제를 포함하는 다층 세라마이드 라멜라 구조체
JP2005047910A (ja) 皮脂分泌抑制用組成物
KR20110130434A (ko) 장미증 및 이의 증상을 치료하기 위한 ｎ2-(1-옥소헥사데실)-리실-발릴-리신을 포함하는 조성물
KR102055175B1 (ko) 여드름 개선용 화장료 조성물
EP3329905A1 (en) Topical cosmetic compositions comprising an oligopeptide against anti-aging of the skin
JP2005132850A (ja) 化粧料配合剤及びこれを配合した化粧料
KR102464017B1 (ko) 신규한 펩타이드를 포함하는 여드름 예방 또는 개선용 조성물
KR20230067931A (ko) E2f를 유효성분으로 포함하고 상처치유 및 항노화 기능을 갖는 피부 치료용 연고 및 화장품 조성물
KR20240050560A (ko) 발모 촉진 및 탈모 억제 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도
JPH10245393A (ja) トリテルペン類を含有する組成物
JP2021167305A (ja) 抗炎症剤、炎症老化抑制剤及び皮膚外用組成物
JP2004352629A (ja) 皮膚外用剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal