JP2006514607A - 長時間持続性ナトリウム排泄増加性ペプチド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ナトリウム排泄増加性(ナトリウム利尿性)ペプチド(NP)誘導体に関する。特に、本発明は、心臓血管性疾患および心臓障害(例えば、代償性不全による鬱血性心不全(CHF)および慢性CHF)、腎臓障害、および他の疾患ならびに障害の処置のための、延長されたインビボでの半減期を有するNP誘導体に関する。
ナトリウム排泄増加性ペプチドファミリーは、以下の4つの構造的に関連したポリペプチドホルモンを含む:心房性ナトリウム排泄増加性ペプチド(ANP)、脳ナトリウム排泄増加性ペプチド(BNP)、C型ナトリウム排泄増加性ペプチド(CNP)および、近年発見されたDendroaspisナトリウム排泄増加性ペプチド(DNP)(Yandle,1994;Wilhins et al.1997;Stein and Levin,1998)。
本発明に従って、ネイティブのANPまたはネイティブのBNPのうちの1つと比較したときのインビボ半減期が伸長されているNP誘導体を新たに提供する。より具体的には、本発明のNP誘導体は、インビボまたはエキソビボで、それと結合する反応性実体を有し、そして血液成分上の利用可能な官能基と反応し得る、安定した共有結合を形成し、そして、NPペプチド−血液成分結合体を提供し得るNPペプチドを含む。血液成分と結合体化すると、このNPペプチドは、NEPのような内因性酵素による所望しない切断が妨げられ、そして、最も起こるのは、大量の血液クリアランスの原因となっているNPR−Cレセプターに対する結合が妨げられ、それによって、インビボ半減期および活性の増大がなされることである。そのNP誘導体と血液成分との間で形成される共有結合はまた、その血液成分が分解されるまでNPペプチドの腎臓での排出を実質的に阻害し、それによって、そのNP誘導体のインビボでの半減期を血液成分の半減期近くまで延長させることに寄与し、これは、その半減期の1000倍〜10000倍の増加を示し得る。その反応性実体は、NPペプチドのN末端またはC末端に存在し得るか、またはそのペプチド鎖にそった他の利用可能部位に存在し得る。
ここで、
X1は、Thrまたは非存在であり;
X2は、Ser、Thr、Alaまたは非存在であり;
X3は、Pro、Hpr、Valまたは非存在であり;
X4は、Lys、D−Lys、Arg、D−Arg、Asn、Glnまたは非存在であり;
X5は、Met、Leu、Ile、酸化的安定性Met−置換アミノ酸、Ser、Thrまたは非存在であり;
X6は、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Ala、D−Ala、Nleまたは非存在であり;
X7は、Gln、Asn、Arg、D−Arg、Asp、Lys、D−Lysまたは非存在であり;
X8は、Gly、Pro、Ala、D−Ala、Arg、D−Arg、Asp、Lys、D−Lys、Gln、Asnまたは非存在であり;
X9は、Ser、Thrまたは非存在であり;
X10は、Gly、Pro、Ala、D−Ala、Ser、Thrまたは非存在であり;
X12は、Phe、Tyr、Leu、Val、Ile、Ala、D−Ala、N−α(∝)−メチル、メチルアミノ、ヒドロキシエチル、ヒドラジノ、エチレン、スルホンアミド、およびN−アルキル−β−アミノプロピオン酸からなる群から選択されるそのアミド結合の同配位置換を有するPhe、またはNEP酵素に耐性のある前記アナログを与えるPhe置換アミノ酸であり;
X13は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X14は、Arg、Lys、D−Lys、Asp、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X15は、Lys、D−Lys、Arg、D−Arg、Asn、GlnまたはAspであり;
X16は、Met、Leu、Ileまたは酸化的安定性Met−置換アミノ酸であり;
X20は、Ser、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X21は、Ser、Gly、Ala、D−Ala、Pro、Val、LeuまたはIleであり;
X22は、Ser、Gly、Ala、D−Ala、Pro、GlnまたはAsnであり;
X24は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X26は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X28は、Lys、D−Lys、Arg、D−Arg、Asn、Gln、Hisまたは非存在であり;
X29は、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Ala、D−Ala、Nle、Ser、Thrまたは非存在であり;
X30は、Leu、Nle、Ile、Val、Met、Ala、D−Ala、Phe、Tyrまたは非存在であり;
X31は、Arg、D−Arg、Asp、Lys、D−Lysまたは非存在であり;
X32は、Arg、D−Arg、Asp、Lys、D−Lys、Tyr、Phe、Trp、Thr、Serまたは非存在であり;
X33は、His、Asn、Gln、Lys、D−Lys、Arg、D−Argまたは非存在であり;
R1は、NH2またはN末端ブロック基であり;
R2は、COOH、CONH2またはC末端ブロック基である。
表1は、アミノ酸の三文字表記および一文字表記を示す。
インビボ生物結合体化は、体内で、実質的な保持を可能にするかまたはある場合において増加する様式において、結合体化形態におけるオリジナルの未改変NPペプチドの生物学的活性の標的化血液成分(好ましくは、血液タンパク質)に分子(例えば、本発明に従うNP誘導体)を共有結合するプロセスであるが、標的化血液成分の生物物理学的なパラメータをNPペプチドに与えることによって生物学的活性の延長した持続時間を提供する。
X1は、Thrまたは非存在であり;
X2は、Ser、Thr、Alaまたは非存在であり;
X3は、Pro、Hpr、Valまたは非存在であり;
X4は、Lys、D−Lys、Arg、D−Arg、Asn、Glnまたは非存在であり;
X5は、Met、Leu、Ile、酸化的安定性Met−置換アミノ酸、Ser、Thrまたは非存在であり;
X6は、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Ala、D−Ala、Nleまたは非存在であり;
X7は、Gln、Asn、Arg、D−Arg、Asp、Lys、D−Lysまたは非存在であり;
X8は、Gly、Pro、Ala、D−Ala、Arg、D−Arg、Asp、Lys、D−Lys、Gln、Asnまたは非存在であり;
X9は、Ser、Thrまたは非存在であり;
X10は、Gly、Pro、Ala、D−Ala、Ser、Thrまたは非存在であり;
X12は、Phe、Tyr、Leu、Val、Ile、Ala、D−Ala、N−α−メチル、メチルアミノ、ヒドロキシエチル、ヒドラジノ、エチレン、スルホンアミド、およびN−アルキル−β−アミノプロピオン酸からなる群から選択されるそのアミド結合の同配位置換を有するPhe、またはNEP酵素に耐性のある前記アナログを与えるPhe置換アミノ酸であり;
X13は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X14は、Arg、Lys、D−Lys、Asp、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X15は、Lys、D−Lys、Arg、D−Arg、Asn、GlnまたはAspであり;
X16は、Met、Leu、Ileまたは酸化的安定性Met−置換アミノ酸であり;
X20は、Ser、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X21は、Ser、Gly、Ala、D−Ala、Pro、Val、LeuまたはIleであり;
X22は、Ser、Gly、Ala、D−Ala、Pro、GlnまたはAsnであり;
X24は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X26は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X28は、Lys、D−Lys、Arg、D−Arg、Asn、Gln、Hisまたは非存在であり;
X29は、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Ala、D−Ala、Nle、Ser、Thrまたは非存在であり;
X30は、Leu、Nle、Ile、Val、Met、Ala、D−Ala、Phe、Tyrまたは非存在であり;
X31は、Arg、D−Arg、Asp、Lys、D−Lysまたは非存在であり;
X32は、Arg、D−Arg、Asp、Lys、D−Lys、Tyr、Phe、Trp、Thr、Serまたは非存在であり;
X33は、His、Asn、Gln、Lys、D−Lys、Arg、D−Argまたは非存在であり;
R1は、NH2またはN末端ブロック基であり;
R2は、COOH、CONH2またはC末端ブロック基である。
X1は、Thrまたは非存在であり;
X2は、Alaまたは非存在であり;
X3は、Proまたは非存在であり;
X4は、Argまたは非存在であり;
X5は、Ser、Thrまたは非存在であり;
X6は、Leu、Ile、Nle、Met、Val、Ala、Pheまたは非存在であり;
X7は、Arg、D−Arg、Asp、Lys、D−Lys、Gln、Asnまたは非存在であり;
X8は、Arg、D−Arg、Asp、Lys、D−Lys、Gln、Asnまたは非存在であり;
X9は、Ser、Thrまたは非存在であり;
X10は、Ser、Thrまたは非存在であり;
X12は、Phe、Tyr、Leu、Val、Ile、Ala、D−Ala、N−α−メチル、メチルアミノ、ヒドロキシエチル、ヒドラジノ、エチレン、スルホンアミドおよびN−アルキル−β−アミノプロピオン酸からなる群から選択されるそのアミド結合の同配位置換を有するPhe、またはNEP酵素に耐性のある前記アナログを与えるPhe置換アミノ酸であり;
X13は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X14は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X15は、Arg、Lys、D−LysまたはAspであり;
X16は、Met、Leu、Ileまたは酸化的安定性Met−置換アミノ酸であり;
X20は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X21は、Ala、D−Ala、Val、LeuまたはIleであり;
X22は、GlnまたはAsnであり;
X24は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X26は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X28は、Asn、Gln、His、Lys、D−Lys、Arg、D−Argまたは非存在であり;
X29は、Ser、Thrまたは非存在であり;
X30は、Phe、Tyr、Leu、Val、Ile、Alaまたは非存在であり;
X31は、Arg、D−Arg、Asp、Lys、D−Lysまたは非存在であり;
X32は、Tyr、Phe、Trp、Thr、Serまたは非存在であり;
X33は、非存在であり;
R1は、NH2またはN末端ブロック基であり;
R2は、COOH、CONH2またはC末端ブロック基である。
X1は、Thrまたは非存在であり;
X2は、Alaまたは非存在であり;
X3は、Proまたは非存在であり;
X4は、Argまたは非存在であり;
X5は、Serまたは非存在であり;
X6は、Leuまたは非存在であり;
X7は、Arg、Aspまたは非存在であり;
X8は、Arg、Aspまたは非存在であり;
X9は、Serまたは非存在であり;
X10は、Serまたは非存在であり;
X12は、PheまたはN−α−メチル、メチルアミノ、ヒドロキシエチル、ヒドラジノ、エチレン、スルホンアミドおよびN−アルキル−β−アミノプロピオン酸からなる群から選択されるそのアミド結合の同配位置換を有するPheであり;
X13は、Glyであり;
X14は、Glyであり;
X15は、ArgまたはAspであり;
X16は、MetまたはIleであり;
X20は、Glyであり;
X21は、Alaであり;
X22は、Glnであり;
X24は、Glyであり;
X26は、Glyであり;
X28は、Asnまたは非存在であり;
X29は、Serまたは非存在であり;
X30は、Pheまたは非存在であり;
X31は、Arg、Aspまたは非存在であり;
X32は、Tyrまたは非存在であり;
X33は、非存在であり;
R1は、NH2またはN末端ブロック基であり;
R2は、COOH、CONH2またはC末端ブロック基である。
X1は、非存在であり;
X2は、Ser、Thrまたは非存在であり;
X3は、Pro、Hpr、Valまたは非存在であり;
X4は、Lys、D−Lys、Arg、D−Arg、Asn、Glnまたは非存在であり;
X5は、Met、Leu、Ile、酸化的安定性Met−置換アミノ酸または非存在であり;
X6は、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Ala、D−Ala、Nleまたは非存在であり;
X7は、Gln、Asnまたは非存在であり;
X8は、Gly、Pro、Ala、D−Alaまたは非存在であり;
X9は、Ser、Thrまたは非存在であり;
X10は、Gly、Pro、Ala、D−Alaまたは非存在であり;
X12は、Phe、Tyr、Leu、Val、Ile、Ala、D−Ala、N−α−メチル、メチルアミノ、ヒドロキシエチル、ヒドラジノ、エチレン、スルホンアミド、およびN−アルキル−β−アミノプロピオン酸からなる群から選択されるそのアミド結合の同配位置換を有するPhe、またはNEP酵素に耐性のある前記アナログを与えるPhe置換アミノ酸であり;
X13は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X14は、Arg、Lys、D−LysまたはAspであり;
X15は、Lys、D−Lys、Arg、D−Arg、AsnまたはGlnであり;
X16は、Met、Leu、Ileまたは酸化的安定性Met−置換アミノ酸であり;
X20は、Ser、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X21は、Ser、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X22は、Ser、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X24は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X26は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X28は、Lys、D−Lys、Arg、D−Arg、Asn、Glnまたは非存在であり;
X29は、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Ala、D−Ala、Nleまたは非存在であり;
X30は、Leu、Nle、Ile、Val、Met、Ala、D−Ala、Pheまたは非存在であり;
X31は、Arg、D−Arg、Asp、Lys、D−Lysまたは非存在であり;
X32は、Arg、D−Arg、Asp、Lys、D−Lysまたは非存在であり;
X33は、His、Asn、Gln、Lys、D−Lys、Arg、D−Argまたは非存在であり;
R1は、NH2またはN末端ブロック基であり;
R2は、COOH、CONH2またはC末端ブロック基である。
X1は、非存在であり;
X2は、Serまたは非存在であり;
X3は、Proまたは非存在であり;
X4は、Lysまたは非存在であり;
X5は、Met、Ileまたは非存在であり;
X6は、Valまたは非存在であり;
X7は、Glnまたは非存在であり;
X8は、Glyまたは非存在であり;
X9は、Serまたは非存在であり;
X10は、Glyまたは非存在であり;
X12は、PheまたはN−α−メチル、メチルアミノ、ヒドロキシエチル、ヒドラジノ、エチレン、スルホンアミド、およびN−アルキル−β−アミノプロピオン酸からなる群から選択されるそのアミド結合の同配位置換を有するPheであり;
X13は、Glyであり;
X14は、ArgまたはAspであり;
X15は、LysまたはArgであり;
X16は、MetまたはIleであり;
X20は、Serであり;
X21は、Serであり;
X22は、Serであり;
X24は、Glyであり;
X26は、Glyであり;
X28は、Lys、Argまたは非存在であり;
X29は、Valまたは非存在であり;
X30は、Leuまたは非存在であり;
X31は、Arg、Aspまたは非存在であり;
X32は、Arg、Aspまたは非存在であり;
X33は、Hisまたは非存在である。
−高血圧の軽減;
−利尿の誘導;
−ナトリウム利尿の誘導;
−血管の拡張または弛緩;
−ナトリウム利尿ペプチドレセプター(例えば、NPR−A)結合;
−交感神経(sympatic nerve)の抑制を介するノルエピネフリンの遊離抑制;
−腎臓からのレニン分泌の抑制;
−副腎からのアルドステロン分泌の抑制;
−心疾患および障害の処置;
−うっ血性心不全における心臓再構成プロセスの低下、停止または逆転;
−腎疾患および障害の処置;ならびに
−喘息の処置。
MPAのような反応性実体(連結基を介しても介さなくても)は、例えば、コハク酸エステルとして活性化され(当業者は、ハロアシルまたはp−ニトロフェニルまたは他のものを使用し得る)、固相合成または組換え手段(実施例2を参照のこと)によって生成される、NPペプチドまたはその誘導体のアミノ基と反応される。反応性実体のこのような直接結合を行うために、そのアミノ基は、C末端残基のアミノ基、N末端残基のアミノ基、またはアミノ酸(例えば、Lys、D−Lys、Orn、D−OrnおよびDABA)の側鎖のアミノ基からなる群より選択される。
NPペプチドは、当業者に周知の固相ペプチド化学の標準的な方法によって合成され得る。例えば、そのペプチドは、Rainin PTI SymphonyTM synthesizerを使用するStewardら(Solid Phase Peptide Synthesis,第2版,Pierce Chemical Company,Rockford,Ill.,(1984))により記載された手順に従う固相化学技術によって合成され得る。同様に、ペプチドフラグメントが合成され得、その後、より大きなペプチドを形成するために一緒に結合され得るかまたは連結され得る(セグメント濃縮)。これらの合成ペプチドフラグメントはまた、特定の位置でのアミノ酸置換および/または欠失によって作製され得る。
本発明のナトリウム排泄増加性ペプチドおよびその誘導体の合成は、ナトリウム排泄増加性誘導体の作製の間の手動の介在を伴って、SymphonyTMペプチド合成機での自動化固相手順を使用して達成された。この合成は、Fmoc−保護アミノ酸を使用して、Fmoc−保護Ramage Amide LinkerTM樹脂で実施された。カップリングは、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中のアクチベーターとしてのO−ベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N’N’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)溶液および塩基としてのジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を使用することによって達成された。Fmoc保護基は、20%ピペリジン/DMFを使用して除去された。必要な場合、Boc保護アミノ酸は、ペプチドが樹脂から切断された後に、Nα末端を作製するために、N末端において使用された。他に記載しない限り、合成の間に使用した全てのアミノ酸は、L−立体化学を保有した。ガラス反応容器は、SigmacotedTMであり、合成の間に使用した。
(工程1):天然の心房ナトリウム排泄増加性ペプチド(Phoenix Pharmaceuticals Inc.,Belmont,CA,USA,カタログ番号005−06によって提供される)を、DMF中に置いた。この溶液に、MPA−AEEA−COO(Su)およびN−メチルモルホリンを加えた。この溶液を6時間攪拌し、次いで、この溶液を水で(1:1)に希釈し、そして標準的な方法論に従って精製した。
工程1:出発物質としてウロジラチン(urodilatin)を使用する実施例2の工程1と同じ。ウロジラチンは、Bachem,Torance,CA,USA,カタログ番号H−3046.1000により提供される。
各化合物を、Varian(Dynamax)調製用バイナリーHPLCシステムを使用して、調製用逆相HPLCによって精製した。この精製は、水/TFA混合物(H2O中0.1% TFA(溶媒A)およびアセトニトリル/TFA(CH3CN中0.1%TFA(溶媒B))で平衡化した、Phenomenex Luna 10μフェニル−ヘキシル,50mm×250mmカラム(粒子10μ)を使用して、実施した。ペプチド含有画分を、214nmにおけるUV吸光度(Varian Dynamax UVD II)によって検出した。表2は、本発明に従うNPペプチドおよび誘導体である化合物の保持時間を示す。
環化は、分子内ジスルフィド架橋を形成するようにペプチドの両方のシステイン残基のチオール基の還元によって得る。このプロセスの詳細は、本明細書中にあり、実施例1の工程4および実施例3の工程4において例証される。そのペプチドが首尾良く環化されていることを決定するために、Ellman試験を、G.L.Ellman,Arch.Biochem.Biophys.,82(70)1959およびG.L.Ellman,Biochem.Pharmacol.,7(68)1961において教示されるように、最終環化物質に対して実施した。このEllman試験は、ジスルフィド架橋を形成しないチオール基の決定を可能にする。遊離チオール基が存在しないことは、この環化が成功したことを示す。
エキソビボ結合体の調製は、誘導体のインビトロ試験のため、およびその後のその結合体のインビボ投与目的のために、使用される。従って、その誘導体は、血液成分に結合体化される。好ましくは、その血液成分は、ヒト血清アルブミン(HSA)である。実施例22〜23〜24において、HSAは、Cortex−BiochemTM,San Leandro,CA,USAによって提供される。
(実施例58:1mMの実施例3の化合物:HSA結合体の調製) 1500μL EppendorfTMチューブ中に、450μlのHSA 25%(g/100ml)を分注し、変速ボルテックス機器を使用して、このHSA溶液をボルテックスにかける。ボルテックスの間に、50μLの実施例3の化合物(ナノ純水中10mM濃度)を添加する。生じる溶液を、37℃で4時間インキュベートし、20℃で保存する。
調製された結合体の純度の分析のために、2つの試験を、液体クロマトグラフフィー/マススペクトロメトリー(LC/MS)(Electro Spray Ionization、Agilent HP 1100 Series)により実施し:1)1%誘導体基準と比較して残りのフリー誘導体を定量し、そして2)HSAと比較して結合体を検出する。
溶液中に留まっている残りのフリー誘導体は以下である:
実施例58:実施例3の化合物のHSAとの結合体: 2.2%
実施例59:実施例4の化合物のHSAとの結合体: 4.4%
実施例60:実施例5の化合物のHSAとの結合体: 3.6%
実施例61:実施例6の化合物のHSAとの結合体: <1%
実施例62:実施例7の化合物のHSAとの結合体: <1%
実施例63:実施例14の化合物のHSAとの結合体: 1.2%
実施例64:実施例18の化合物のHSAとの結合体: 1.3%
実施例65:実施例54の化合物のHSAとの結合体: 1.4%
実施例66:実施例55の化合物のHSAとの結合体: 2.4%
実施例67:実施例56の化合物のHSAとの結合体: 0.8%
実施例68:実施例57の化合物のHSAとの結合体: 2.1%
(結合体重量)
表7は、本発明に従うNP誘導体の結合体の予測された分子量(予測)および測定された分子量(実測)を示す。全ての分子量が、g/molで表される。分子量は、Quadrupole Electro Sprayマススペクトロメトリーにより測定される。予測された分子量が、各々の原子の理論質量の追加により、確立されている。予測された分子量と測定された分子量との間の違いは、無視できるものであり、合成された化合物が所望される化合物であることを示す。
NP誘導体の能力は、モルモット副腎のNPRレセプターに結合し、ラット原発性肺線維芽細胞アッセイにおけるcGMPレベルを高める能力として、評価される。大動脈平滑筋細胞、糸球体間質細胞および副腎細胞のような他の細胞株を使用して、これらのインビトロアッセイを実施し得る。ヒト、ラットおよびモルモット細胞株または他の種の細胞株を、ヒト細胞株について好ましく、使用し得る。
結合研究についての膜を、以下の様に調製する。副腎が、麻酔された正常なDuncan Hartleyモルモットから収集され、そして150mM NaCl、5mM MgCl2、5mM MnCl2を含む50mM Tris−HCl緩衝液中のポリトロン;25℃でpH7.4を使用して均質化した。このホモジェネートを、10分間39,000×g(4℃)で遠心分離した。ペレットを、再懸濁し、そして洗浄した。最後に、これらの膜を1mM Na2EDTA+0.2%BSAを補充した同じ緩衝液中に再懸濁した。タンパク質濃度を、BCAタンパク質アッセイキット(Pierce)を使用して測定した。この結合アッセイを、4℃で60分間、0.016nM 125I−rANFおよびNPペプチドまたはNP誘導体(10−5〜10−11M)のいずれかの増加する濃度を有する膜のインキュベーションにより行なう。全てのアッセイを、二連で行った。結合した放射活性rANFおよびフリーの放射活性rANFの分離を、アッセイ緩衝液中に浸されたポリエチレンイミン処理されたWhatman GF/Cフィルターを介する迅速な濾過により達成した。フィルターを洗浄し、乾燥し、γ線計数器において放射活性について計数した。
インビトロ活性研究について、ヒト頚部上皮腺癌細胞株が、使用された。ヒーラ細胞は、グアニル酸シクラーゼ活性を有する高いレベルのナトリウム排泄増加性ペプチドレセプターを発現する。
NPペプチドの結合体の安定性を、ヒト血漿において生じる酵素分解に対する結合したNPペプチドの保護を示すように、またはより安定なNP誘導体を選択するように、対応するフリーのNPペプチドと比較してヒト血漿において試験する。以下に示される実施例において、対応するフリーNPペプチドは、ヒトANP(本明細書中以下、「hANP」と呼ばれる)であり、これは、Phoenix Pharmaceuticals Inc.,Belmont,CA,USAにより提供された。
NPペプチドの結合体の安定性がまた、結合したNPペプチドのNEP酵素による特異的な酵素分解に対する保護を示すように、対応するフリーNPペプチドと比較したNEP酵素溶液において試験される。以下に示される実施例において、対応するフリーNPペプチドは、ヒトANP(本明細書中以下、「hANP」と呼ばれる)であり、これは、Phoenix Pharmaceuticals Inc.,Belmont,CA,USAにより提供された。
誘導体の薬物動力学研究が、皮下注射(250nmol/kg)または静脈内注射(50nmol/kg)により、雄のSprague−Dawleyラットにおいて行なわれる。一連の血液サンプルを、投薬前に、ならびに薬剤投与後5分、30分、1時間、2時間、4時間、8時間、24時間、48時間、72時間および96時間で採取した。血液サンプルを、K2−EDTAおよびアプロチニンを含むチューブ中に収集し、次いで遠心分離して血漿を得、ラジオイムノアッセイ(RIA)により分析まで凍結し続けた。ヒトネイティブANPに対して惹起される市販のポリクローナル抗体(製品番号RGG−8798,Peninsula Laboratories Inc.Division of Bachem,San Carlos,CA,USA)を使用して、化合物を検出する。このアッセイ感度は、300〜10000pMである。特異的なモノクローナル抗体は、ANPおよびBNPと有意に異なるNPペプチドを含む各々のNP誘導体を検出するために調製かつ使用される必要がある。ANPおよびBNPの誘導体について、市販の抗体が、利用可能である。ANPまたはBNPとの高い相同性を有するNPペプチドの誘導体について、市販の抗体が、RIAにおいて首尾良く使用され得る。
鬱血性心不全の動物モデルが使用されて、最適な投薬応答、作用の持続時間ならびに最も効果的なNP誘導体およびNP結合体を評価する。以下の2つの動物モデルが使用されて、その評価をし得る:自発性高血圧ラット(SHRラット)およびイヌにおけるペーシングモデル(Muders and Elsner,Pharm Res,2000)。ネイティブBNPが、ラットにおける活性を有さないことが公知であるために、BNPとの高い相同性を有するNPペプチドの誘導体は、SHRラットにおいて試験されない;従って、イヌモデルまたは他のモデルが、使用される。
表13および14は、それぞれ7週齢のSHRラットおよび7週齢のWinstar−Kyotoラットにおけるインビボの結果を示す。尿分泌の増加およびcGMP発現の増加が、実施例3の化合物の注入後24時間および48時間で測定された。ラット1kg当たり1mg、2mgおよび4mgの化合物の濃度が、生理食塩水溶液と比較して試験された。コントロール値が、注入前にとられた(投薬以前)。尿分泌( Vol.)が、投薬以前の値を超える尿のmL/日で表される。cGMP発現(cGMP)は、nmol/日で報告され、RIA法により測定された。
Claims (26)
- NPペプチドおよび該NPペプチドに結合した反応性実体を含むナトリウム排泄増加性ペプチド誘導体であって、該反応性実体は、血液成分上の官能基と共有結合され得;ここで該NPペプチドは、以下の式の配列:
X1は、Thrまたは非存在であり;
X2は、Ser、Thr、Alaまたは非存在であり;
X3は、Pro、Hpr、Valまたは非存在であり;
X4は、Lys、D−Lys、Arg、D−Arg、Asn、Glnまたは非存在であり;
X5は、Met、Leu、Ile、酸化的安定性Met−置換アミノ酸、Ser、Thrまたは非存在であり;
X6は、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Ala、D−Ala、Nleまたは非存在であり;
X7は、Gln、Asn、Arg、D−Arg、Asp、Lys、D−Lysまたは非存在であり;
X8は、Gly、Pro、Ala、D−Ala、Arg、D−Arg、Asp、Lys、D−Lys、Gln、Asnまたは非存在であり;
X9は、Ser、Thrまたは非存在であり;
X10は、Gly、Pro、Ala、D−Ala、Ser、Thrまたは非存在であり;
X12は、Phe、Tyr、Leu、Val、Ile、Ala、D−Ala、N−α(∝)−メチル、メチルアミノ、ヒドロキシエチル、ヒドラジノ、エチレン、スルホンアミド、およびN−アルキル−β−アミノプロピオン酸からなる群から選択されるそのアミド結合の同配位置換を有するPhe、またはNEP酵素に耐性のある前記アナログを与えるPhe置換アミノ酸であり;
X13は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X14は、Arg、Lys、D−Lys、Asp、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X15は、Lys、D−Lys、Arg、D−Arg、Asn、GlnまたはAspであり;
X16は、Met、Leu、Ileまたは酸化的安定性Met−置換アミノ酸であり;
X20は、Ser、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X21は、Ser、Gly、Ala、D−Ala、Pro、Val、LeuまたはIleであり;
X22は、Ser、Gly、Ala、D−Ala、Pro、GlnまたはAsnであり;
X24は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X26は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X28は、Lys、D−Lys、Arg、D−Arg、Asn、Gln、Hisまたは非存在であり;
X29は、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Ala、D−Ala、Nle、Ser、Thrまたは非存在であり;
X30は、Leu、Nle、Ile、Val、Met、Ala、D−Ala、Phe、Tyrまたは非存在であり;
X31は、Arg、D−Arg、Asp、Lys、D−Lysまたは非存在であり;
X32は、Arg、D−Arg、Asp、Lys、D−Lys、Tyr、Phe、Trp、Thr、Serまたは非存在であり;
X33は、His、Asn、Gln、Lys、D−Lys、Arg、D−Argまたは非存在であり;
R1は、NH2またはN末端ブロック基であり;
R2は、COOH、CONH2またはC末端ブロック基であり;
ここで、ペプチド結合は、Arg18およびIle19に連結し、そしてCys11とCys27との間の線は、直接的ジスルフィドブリッジを示す、誘導体。 - 請求項1に記載の誘導体であって、以下:
X1は、Thrまたは非存在であり;
X2は、Alaまたは非存在であり;
X3は、Proまたは非存在であり;
X4は、Argまたは非存在であり;
X5は、Ser、Thrまたは非存在であり;
X6は、Leu、Ile、Nle、Met、Val、Ala、Pheまたは非存在であり;
X7は、Arg、D−Arg、Asp、Lys、D−Lys、Gln、Asnまたは非存在であり;
X8は、Arg、D−Arg、Asp、Lys、D−Lys、Gln、Asnまたは非存在であり;
X9は、Ser、Thrまたは非存在であり;
X10は、Ser、Thrまたは非存在であり;
X12は、Phe、Tyr、Leu、Val、Ile、Ala、D−Ala、N−α−メチル、メチルアミノ、ヒドロキシエチル、ヒドラジノ、エチレン、スルホンアミドおよびN−アルキル−β−アミノプロピオン酸からなる群から選択されるそのアミド結合の同配位置換を有するPhe、またはNEP酵素に耐性のある前記アナログを与えるPhe置換アミノ酸であり;
X13は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X14は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X15は、Arg、Lys、D−LysまたはAspであり;
X16は、Met、Leu、Ileまたは酸化的安定性Met−置換アミノ酸であり;
X20は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X21は、Ala、D−Ala、Val、LeuまたはIleであり;
X22は、GlnまたはAsnであり;
X24は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X26は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X28は、Asn、Gln、His、Lys、D−Lys、Arg、D−Argまたは非存在であり;
X29は、Ser、Thrまたは非存在であり;
X30は、Phe、Tyr、Leu、Val、Ile、Alaまたは非存在であり;
X31は、Arg、D−Arg、Asp、Lys、D−Lysまたは非存在であり;
X32は、Tyr、Phe、Trp、Thr、Serまたは非存在であり;
X33は、非存在であり;
R1は、NH2またはN末端ブロック基であり;
R2は、COOH、CONH2またはC末端ブロック基である、誘導体。 - 請求項2に記載の誘導体であって、以下:
X1は、Thrまたは非存在であり;
X2は、Alaまたは非存在であり;
X3は、Proまたは非存在であり;
X4は、Argまたは非存在であり;
X5は、Serまたは非存在であり;
X6は、Leuまたは非存在であり;
X7は、Arg、Aspまたは非存在であり;
X8は、Arg、Aspまたは非存在であり;
X9は、Serまたは非存在であり;
X10は、Serまたは非存在であり;
X12は、PheまたはN−α−メチル、メチルアミノ、ヒドロキシエチル、ヒドラジノ、エチレン、スルホンアミドおよびN−アルキル−β−アミノプロピオン酸からなる群から選択されるそのアミド結合の同配位置換を有するPheであり;
X13は、Glyであり;
X14は、Glyであり;
X15は、ArgまたはAspであり;
X16は、MetまたはIleであり;
X20は、Glyであり;
X21は、Alaであり;
X22は、Glnであり;
X24は、Glyであり;
X26は、Glyであり;
X28は、Asnまたは非存在であり;
X29は、Serまたは非存在であり;
X30は、Pheまたは非存在であり;
X31は、Arg、Aspまたは非存在であり;
X32は、Tyrまたは非存在であり;
X33は、非存在であり;
R1は、NH2またはN末端ブロック基であり;
R2は、COOH、CONH2またはC末端ブロック基である、誘導体。 - 前記NPペプチドが、配列番号1、配列番号8、配列番号12、配列番号13、配列番号15、配列番号17および配列番号19から選択される群より選択される、請求項3に記載の誘導体。
- 配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号14、配列番号16、配列番号18および配列番号20からなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の誘導体。
- 請求項1に記載の誘導体であって、以下:
X1は、非存在であり;
X2は、Ser、Thrまたは非存在であり;
X3は、Pro、Hpr、Valまたは非存在であり;
X4は、Lys、D−Lys、Arg、D−Arg、Asn、Glnまたは非存在であり;
X5は、Met、Leu、Ile、酸化的安定性Met−置換アミノ酸または非存在であり;
X6は、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Ala、D−Ala、Nleまたは非存在であり;
X7は、Gln、Asnまたは非存在であり;
X8は、Gly、Pro、Ala、D−Alaまたは非存在であり;
X9は、Ser、Thrまたは非存在であり;
X10は、Gly、Pro、Ala、D−Alaまたは非存在であり;
X12は、Phe、Tyr、Leu、Val、Ile、Ala、D−Ala、N−α−メチル、メチルアミノ、ヒドロキシエチル、ヒドラジノ、エチレン、スルホンアミド、およびN−アルキル−β−アミノプロピオン酸からなる群から選択されるそのアミド結合の同配位置換を有するPhe、またはNEP酵素に耐性のある前記アナログを与えるPhe置換アミノ酸であり;
X13は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X14は、Arg、Lys、D−LysまたはAspであり;
X15は、Lys、D−Lys、Arg、D−Arg、AsnまたはGlnであり;
X16は、Met、Leu、Ileまたは酸化的安定性Met−置換アミノ酸であり;
X20は、Ser、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X21は、Ser、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X22は、Ser、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X24は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X26は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X28は、Lys、D−Lys、Arg、D−Arg、Asn、Glnまたは非存在であり;
X29は、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Ala、D−Ala、Nleまたは非存在であり;
X30は、Leu、Nle、Ile、Val、Met、Ala、D−Ala、Pheまたは非存在であり;
X31は、Arg、D−Arg、Asp、Lys、D−Lysまたは非存在であり;
X32は、Arg、D−Arg、Asp、Lys、D−Lysまたは非存在であり;
X33は、His、Asn、Gln、Lys、D−Lys、Arg、D−Argまたは非存在であり;
R1は、NH2またはN末端ブロック基であり;
R2は、COOH、CONH2またはC末端ブロック基である、誘導体。 - 請求項6に記載の誘導体であって、以下:
X1は、非存在であり;
X2は、Serまたは非存在であり;
X3は、Proまたは非存在であり;
X4は、Lysまたは非存在であり;
X5は、Met、Ileまたは非存在であり;
X6は、Valまたは非存在であり;
X7は、Glnまたは非存在であり;
X8は、Glyまたは非存在であり;
X9は、Serまたは非存在であり;
X10は、Glyまたは非存在であり;
X12は、PheまたはN−α−メチル、メチルアミノ、ヒドロキシエチル、ヒドラジノ、エチレン、スルホンアミド、およびN−アルキル−β−アミノプロピオン酸からなる群から選択されるそのアミド結合の同配位置換を有するPheであり;
X13は、Glyであり;
X14は、ArgまたはAspであり;
X15は、LysまたはArgであり;
X16は、MetまたはIleであり;
X20は、Serであり;
X21は、Serであり;
X22は、Serであり;
X24は、Glyであり;
X26は、Glyであり;
X28は、Lys、Argまたは非存在であり;
X29は、Valまたは非存在であり;
X30は、Leuまたは非存在であり;
X31は、Arg、Aspまたは非存在であり;
X32は、Arg、Aspまたは非存在であり;
X33は、Hisまたは非存在である、誘導体。 - 前記NPペプチドが、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号25、配列番号28、配列番号31、配列番号34、配列番号37、配列番号39、配列番号42、配列番号45、配列番号48および配列番号51からなる群より選択される、請求項7に記載の誘導体。
- 配列番号24、配列番号26、配列番号27、配列番号29、配列番号30、配列番号32、配列番号33、配列番号35、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号41、配列番号43、配列番号44、配列番号46、配列番号47、配列番号49、配列番号50、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56および配列番号57からなる群より選択される、請求項1、6〜8のいずれか1項に記載の誘導体。
- 80%以上程度の選択性で、血液成分上で単一の官能基と選択的に共有結合し得る、請求項1〜9のいずれか1項に記載の誘導体。
- 前記誘導体が、誘導体:血液成分を1:1の比率で該血液成分と結合する、請求項10のいずれか1項に記載の誘導体。
- 前記反応性実体が、マレイミドまたはマレイミド含有基である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の誘導体。
- 前記反応性実体が、MPAである、請求項13に記載の誘導体。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の誘導体を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合せて含む、薬学的組成物。
- うっ血性心不全の処置のための請求項16に記載の組成物。
- 高血圧の処置のための請求項15に記載の組成物。
- 被験体におけるうっ血性心不全を処置するための方法であって、該方法は、被験体に、有効量の、請求項1〜13のいずれか1項に記載の誘導体を、単独または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて投与する工程を包含する、方法。
- 血液成分と共有結合した、請求項1〜13のいずれか1項に記載の誘導体を含む結合体であって、該共有結合が、インビボまたはエキソビボで実施される、結合体。
- 前記反応性実体が、マレイミドまたはマレイミド含有基であり、そして該血液成分が血液タンパク質である、請求項18に記載の結合体。
- 前記血液タンパク質が、血清アルブミンである、請求項19に記載の結合体。
- 被験体におけるうっ血性心不全を処置するための方法であって、該方法は、被験体に、有効量の、請求項18〜20のいずれか1項に記載の結合体を、単独または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて投与する工程を包含する、方法。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載のNPペプチドのインビボ半減期を延長させる方法であって、該方法は、血液成分と共有結合を形成し得る反応基を該NPペプチドに結合させ、インビボまたはエキソビボで該NPペプチドを血液成分に共有結合させる工程を包含する、方法。
- 前記血液成分が、血清アルブミンである、請求項22に記載の方法。
- 被験体における腎機能障害を処置するための方法であって、該方法は、被験体に、有効量の、請求項1〜13のいずれか1項に記載の誘導体または請求項18〜20のいずれか1項に記載の結合体を、単独または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて投与する工程を包含する、方法。
- 被験体における高血圧を処置するための方法であって、該方法は、被験体に、有効量の、請求項1〜13のいずれか1項に記載の誘導体または請求項18〜20のいずれか1項に記載の結合体を、単独または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて投与する工程を包含する、方法。
- 被験体における喘息を処置するための方法であって、該方法は、被験体に、有効量の、請求項1〜13のいずれか1項に記載の誘導体または請求項18〜20のいずれか1項に記載の結合体を、単独または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて投与する工程を包含する、方法。
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