JP2006514607A5 - - Google Patents
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Claims (31)
- NPペプチドおよび該NPペプチドに結合した反応性実体を含むナトリウム排泄増加性ペプチド誘導体であって、該反応性実体は、血液成分上の官能基と共有結合され得;ここで該NPペプチドは、以下の式の配列:
X1は、Thrまたは非存在であり;
X2は、Ser、Thr、Alaまたは非存在であり;
X3は、Pro、Hpr、Valまたは非存在であり;
X4は、Lys、D−Lys、Arg、D−Arg、Asn、Glnまたは非存在であり;
X5は、Met、Leu、Ile、酸化的安定性Met−置換アミノ酸、Ser、Thrまたは非存在であり;
X6は、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Ala、D−Ala、Nleまたは非存在であり;
X7は、Gln、Asn、Arg、D−Arg、Asp、Lys、D−Lysまたは非存在であり;
X8は、Gly、Pro、Ala、D−Ala、Arg、D−Arg、Asp、Lys、D−Lys、Gln、Asnまたは非存在であり;
X9は、Ser、Thrまたは非存在であり;
X10は、Gly、Pro、Ala、D−Ala、Ser、Thrまたは非存在であり;
X12は、Phe、Tyr、Leu、Val、Ile、Ala、D−Ala、N−α(∝)−メチル、メチルアミノ、ヒドロキシエチル、ヒドラジノ、エチレン、スルホンアミド、およびN−アルキル−β−アミノプロピオン酸からなる群から選択されるそのアミド結合の同配位置換を有するPhe、またはNEP酵素に耐性のある前記アナログを与えるPhe置換アミノ酸であり;
X13は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X14は、Arg、Lys、D−Lys、Asp、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X15は、Lys、D−Lys、Arg、D−Arg、Asn、GlnまたはAspであり;
X16は、Met、Leu、Ileまたは酸化的安定性Met−置換アミノ酸であり;
X20は、Ser、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X21は、Ser、Gly、Ala、D−Ala、Pro、Val、LeuまたはIleであり;
X22は、Ser、Gly、Ala、D−Ala、Pro、GlnまたはAsnであり;
X24は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X26は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X28は、Lys、D−Lys、Arg、D−Arg、Asn、Gln、Hisまたは非存在であり;
X29は、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Ala、D−Ala、Nle、Ser、Thrまたは非存在であり;
X30は、Leu、Nle、Ile、Val、Met、Ala、D−Ala、Phe、Tyrまたは非存在であり;
X31は、Arg、D−Arg、Asp、Lys、D−Lysまたは非存在であり;
X32は、Arg、D−Arg、Asp、Lys、D−Lys、Tyr、Phe、Trp、Thr、Serまたは非存在であり;
X33は、His、Asn、Gln、Lys、D−Lys、Arg、D−Argまたは非存在であり;
R1は、NH2またはN末端ブロック基であり;
R2は、CONH2であり;
ここで、ペプチド結合は、Arg18およびIle19に連結し、そしてCys11とCys27との間の線は、直接的ジスルフィドブリッジを示す、誘導体。 - NPペプチドおよび該NPペプチドに結合した反応性実体を含むナトリウム排泄増加性ペプチド誘導体であって、該反応性実体は、血液成分上の官能基と共有結合され得;ここで該NPペプチドは、以下の式の配列:
X1は、Thrまたは非存在であり;
X2は、Alaまたは非存在であり;
X3は、Proまたは非存在であり;
X4は、Argまたは非存在であり;
X5は、Ser、Thrまたは非存在であり;
X6は、Leu、Ile、Nle、Met、Val、Ala、Pheまたは非存在であり;
X7は、Arg、D−Arg、Asp、Lys、D−Lys、Gln、Asnまたは非存在であり;
X8は、Arg、D−Arg、Asp、Lys、D−Lys、Gln、Asnまたは非存在であり;
X9は、Ser、Thrまたは非存在であり;
X10は、Ser、Thrまたは非存在であり;
X12は、Phe、Tyr、Leu、Val、Ile、Ala、D−Ala、N−α−メチル、メチルアミノ、ヒドロキシエチル、ヒドラジノ、エチレン、スルホンアミドおよびN−アルキル−β−アミノプロピオン酸からなる群から選択されるそのアミド結合の同配位置換を有するPhe、またはNEP酵素に耐性のある前記アナログを与えるPhe置換アミノ酸であり;
X13は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X14は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X15は、Arg、Lys、D−LysまたはAspであり;
X16は、Met、Leu、Ileまたは酸化的安定性Met−置換アミノ酸であり;
X20は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X21は、Ala、D−Ala、Val、LeuまたはIleであり;
X22は、GlnまたはAsnであり;
X24は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X26は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X28は、Asn、Gln、His、Lys、D−Lys、Arg、D−Argまたは非存在であり;
X29は、Ser、Thrまたは非存在であり;
X30は、Phe、Tyr、Leu、Val、Ile、Alaまたは非存在であり;
X31は、Arg、D−Arg、Asp、Lys、D−Lysまたは非存在であり;
X32は、Tyr、Phe、Trp、Thr、Serまたは非存在であり;
X33は、非存在であり;
R1は、NH2またはN末端ブロック基であり;
R2は、COOH、CONH2またはC末端ブロック基である、誘導体。 - 請求項1または2に記載の誘導体であって、ここで:
X1は、Thrまたは非存在であり;
X2は、Alaまたは非存在であり;
X3は、Proまたは非存在であり;
X4は、Argまたは非存在であり;
X5は、Serまたは非存在であり;
X6は、Leuまたは非存在であり;
X7は、Arg、Aspまたは非存在であり;
X8は、Arg、Aspまたは非存在であり;
X9は、Serまたは非存在であり;
X10は、Serまたは非存在であり;
X12は、PheまたはN−α−メチル、メチルアミノ、ヒドロキシエチル、ヒドラジノ、エチレン、スルホンアミドおよびN−アルキル−β−アミノプロピオン酸からなる群から選択されるそのアミド結合の同配位置換を有するPheであり;
X13は、Glyであり;
X14は、Glyであり;
X15は、ArgまたはAspであり;
X16は、MetまたはIleであり;
X20は、Glyであり;
X21は、Alaであり;
X22は、Glnであり;
X24は、Glyであり;
X26は、Glyであり;
X28は、Asnまたは非存在であり;
X29は、Serまたは非存在であり;
X30は、Pheまたは非存在であり;
X31は、Arg、Aspまたは非存在であり;
X32は、Tyrまたは非存在であり;
X33は、非存在である、誘導体。 - 前記NPペプチドが、配列番号1、配列番号8、配列番号12、配列番号13、配列番号15、配列番号17および配列番号19からなる群より選択される、請求項3に記載の誘導体。
- 配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号14、配列番号16、配列番号18および配列番号20からなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の誘導体。
- 請求項1に記載の誘導体であって、ここで:
X1は、非存在であり;
X2は、Ser、Thrまたは非存在であり;
X3は、Pro、Hpr、Valまたは非存在であり;
X4は、Lys、D−Lys、Arg、D−Arg、Asn、Glnまたは非存在であり;
X5は、Met、Leu、Ile、酸化的安定性Met−置換アミノ酸または非存在であり;
X6は、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Ala、D−Ala、Nleまたは非存在であり;
X7は、Gln、Asnまたは非存在であり;
X8は、Gly、Pro、Ala、D−Alaまたは非存在であり;
X9は、Ser、Thrまたは非存在であり;
X10は、Gly、Pro、Ala、D−Alaまたは非存在であり;
X12は、Phe、Tyr、Leu、Val、Ile、Ala、D−Ala、N−α−メチル、メチルアミノ、ヒドロキシエチル、ヒドラジノ、エチレン、スルホンアミド、およびN−アルキル−β−アミノプロピオン酸からなる群から選択されるそのアミド結合の同配位置換を有するPhe、またはNEP酵素に耐性のある前記アナログを与えるPhe置換アミノ酸であり;
X13は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X14は、Arg、Lys、D−LysまたはAspであり;
X15は、Lys、D−Lys、Arg、D−Arg、AsnまたはGlnであり;
X16は、Met、Leu、Ileまたは酸化的安定性Met−置換アミノ酸であり;
X20は、Ser、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X21は、Ser、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X22は、Ser、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X24は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X26は、Gly、Ala、D−AlaまたはProであり;
X28は、Lys、D−Lys、Arg、D−Arg、Asn、Glnまたは非存在であり;
X29は、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Ala、D−Ala、Nleまたは非存在であり;
X30は、Leu、Nle、Ile、Val、Met、Ala、D−Ala、Pheまたは非存在であり;
X31は、Arg、D−Arg、Asp、Lys、D−Lysまたは非存在であり;
X32は、Arg、D−Arg、Asp、Lys、D−Lysまたは非存在であり;
X33は、His、Asn、Gln、Lys、D−Lys、Arg、D−Argまたは非存在であり;
R1は、NH2またはN末端ブロック基であり;
R2は、CONH2である、誘導体。 - 請求項6に記載の誘導体であって、ここで:
X1は、非存在であり;
X2は、Serまたは非存在であり;
X3は、Proまたは非存在であり;
X4は、Lysまたは非存在であり;
X5は、Met、Ileまたは非存在であり;
X6は、Valまたは非存在であり;
X7は、Glnまたは非存在であり;
X8は、Glyまたは非存在であり;
X9は、Serまたは非存在であり;
X10は、Glyまたは非存在であり;
X12は、PheまたはN−α−メチル、メチルアミノ、ヒドロキシエチル、ヒドラジノ、エチレン、スルホンアミド、およびN−アルキル−β−アミノプロピオン酸からなる群から選択されるそのアミド結合の同配位置換を有するPheであり;
X13は、Glyであり;
X14は、ArgまたはAspであり;
X15は、LysまたはArgであり;
X16は、MetまたはIleであり;
X20は、Serであり;
X21は、Serであり;
X22は、Serであり;
X24は、Glyであり;
X26は、Glyであり;
X28は、Lys、Argまたは非存在であり;
X29は、Valまたは非存在であり;
X30は、Leuまたは非存在であり;
X31は、Arg、Aspまたは非存在であり;
X32は、Arg、Aspまたは非存在であり;
X33は、Hisまたは非存在である、誘導体。 - 前記NPペプチドが、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号25、配列番号28、配列番号31、配列番号34、配列番号37、配列番号39、配列番号42、配列番号45、配列番号48および配列番号51からなる群より選択される、請求項7に記載の誘導体。
- 配列番号24、配列番号26、配列番号27、配列番号29、配列番号30、配列番号32、配列番号33、配列番号35、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号41、配列番号43、配列番号44、配列番号46、配列番号47、配列番号49、配列番号50、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56および配列番号57からなる群より選択される、請求項1、6〜8のいずれか1項に記載の誘導体。
- 80%以上程度の選択性で、血液成分上で単一の官能基と選択的に共有結合し得る、請求項1〜9のいずれか1項に記載の誘導体。
- 前記誘導体が、誘導体:血液成分を1:1の比率で該血液成分と結合する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の誘導体。
- 前記反応性実体が、マレイミドまたはマレイミド含有基である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の誘導体。
- 前記反応性実体が、MPAである、請求項13に記載の誘導体。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の誘導体を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合せて含む、薬学的組成物。
- うっ血性心不全の処置のための請求項16に記載の組成物。
- 高血圧の処置のための請求項15に記載の組成物。
- 被験体におけるうっ血性心不全を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項1〜13のいずれか1項に記載の誘導体を、単独または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、組成物。
- うっ血性心不全を処置のための医薬の調製のための、単独または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせての、請求項1〜13のいずれか1項に記載の誘導体の使用。
- 血液成分と共有結合した、請求項1〜13のいずれか1項に記載の誘導体を含む結合体であって、該共有結合が、インビボまたはエキソビボで実施される、結合体。
- 前記反応性実体が、マレイミドまたはマレイミド含有基であり、そして該血液成分が血液タンパク質である、請求項19に記載の結合体。
- 前記血液タンパク質が、血清アルブミンである、請求項20に記載の結合体。
- 被験体におけるうっ血性心不全を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項19〜21のいずれか1項に記載の結合体を、単独または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、組成物。
- うっ血性心不全を処置のための医薬の調製のための、単独または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせての、請求項19〜21のいずれか1項に記載の誘導体の使用。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載のNPペプチドのインビボ半減期を延長させるための組成物であって、該組成物は、該NPペプチドに結合される反応基を含み、ここで、該反応基は血液成分と共有結合を形成し得、かつインビボまたはエキソビボで該NPペプチドを血液成分に共有結合させるのに適する、組成物。
- 前記血液成分が、血清アルブミンである、請求項24に記載の組成物。
- 被験体における腎機能障害を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項1〜13のいずれか1項に記載の誘導体または請求項19〜21のいずれか1項に記載の結合体を、単独または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、組成物。
- 腎機能障害を処置のための医薬の調製のための、単独または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせての、請求項1〜13のいずれか1項に記載の誘導体または請求項19〜21のいずれか1項に記載の結合体の使用。
- 被験体における高血圧を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項1〜13のいずれか1項に記載の誘導体または請求項19〜21のいずれか1項に記載の結合体を、単独または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、組成物。
- 高血圧を処置のための医薬の調製のための、単独または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせての、請求項1〜13のいずれか1項に記載の誘導体または請求項19〜21のいずれか1項に記載の結合体の使用。
- 被験体における喘息を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項1〜13のいずれか1項に記載の誘導体または請求項19〜21のいずれか1項に記載の結合体を、単独または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、組成物
- 喘息を処置のための医薬の調製のための、単独または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせての、請求項1〜13のいずれか1項に記載の誘導体または請求項19〜21のいずれか1項に記載の結合体の使用。
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