CN117480176A - 用于治疗遗传性血色病的铁调素模拟物 - Google Patents

用于治疗遗传性血色病的铁调素模拟物 Download PDF

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CN117480176A
CN117480176A CN202280042278.8A CN202280042278A CN117480176A CN 117480176 A CN117480176 A CN 117480176A CN 202280042278 A CN202280042278 A CN 202280042278A CN 117480176 A CN117480176 A CN 117480176A
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苏尼尔·库马尔·古普塔
大卫·Y·刘
尼希特·巴楚拉尔·莫迪
弗兰克·霍勒斯·瓦龙
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Protagonist Therapeutics Inc
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Protagonist Therapeutics Inc
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Abstract

本公开提供了用于治疗和/或预防如遗传性血色病等铁过载疾病的方法。

Description

用于治疗遗传性血色病的铁调素模拟物
相关申请交叉引用
本申请要求于2021年6月14日提交的美国临时专利申请序列号63/210,453、于2021年10月4日提交的美国临时专利申请序列号63/252,001和于2022年6月7日提交的美国临时专利申请序列号63/349,841的优先权，所述美国临时专利申请序列号通过引用以其整体并入本文。
序列表
本申请通过EFS-Web以电子方式提交，并且包含.txt格式的电子提交的序列表。.txt文件含有2022年6月13日创建的名为PRTH_070_02WO_ST25.txt的序列表，并且大小为24千字节。此.txt文件中含有的序列表是说明书的一部分，并且通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开尤其涉及用于治疗和/或预防如遗传性血色病等铁过载疾病的方法。
背景技术
铁在从细胞分裂到氧转运的许多细胞和生物活动中起重要作用(参见例如Casu,C.等人,《血液(Blood)》2018；131(16):1790-1794)。然而，过量的铁促进了有毒的反应性氧物种(ROS)的形成，所述反应性氧物种可能损伤DNA、蛋白质和脂质膜，并导致器官功能障碍或衰竭，并且人类和其它脊椎动物已经进化出调节系统来优化铁的吸收和器官分布。然而，不幸的是，铁稳态的几种遗传性或获得性病症使铁吸收或分布失调，导致器官损伤并为严重的感染或炎症创造条件，伴随着相关的发病率和死亡率。
铁调素是主要在肝脏中产生的与血浆铁浓度和铁储存成比例的25个氨基酸的肽激素。铁调素是铁稳态的关键调节剂，因为所述铁调素与唯一已知的铁输出剂铁转运蛋白-1结合并对其进行降解，所述铁转运蛋白-1在参与铁吸收、回收和储存的细胞表面上表达。
鉴于铁稳态在各种疾病和病症中的中心作用，正在开发能够调节例如红细胞和器官中铁水平的药剂作为治疗剂。然而，仍然需要用于使用铁调节剂来恢复铁稳态，例如用于治疗遗传性血色病的方法。本发明解决了这种需求。
发明内容
本公开提供了恢复人类，例如患有遗传性血色病的人类的铁稳态的铁调素模拟物的方法、临床有效剂量和给药方案。在某些实施例中，所述方法调节与治疗与铁稳态失调相关的疾病和病症、此类铁过载疾病和病症，包含例如遗传性血色病(HH)的功效相关的药效学标志物。在某些实施例中，本文所公开的剂量、剂量方案和方法用于治疗遗传性血色病、遗传性血色病关节病或与遗传性血色病关节病相关的关节疼痛。
一方面，本公开提供了一种用于治疗人类受试者的铁过载疾病，例如HH的方法，所述方法包括向所述受试者提供有效量的铁调素模拟物，如化合物25。在某些实施例中，所述受试者已经被诊断患有遗传性血色病。在某些实施例中，在本文所公开的治疗之前，所述受试者正在接受或需要静脉切开术治疗。在特定实施例中，向所述受试者施用第一有效量持续第一时间段，并且施用第二有效量持续第二时间段。在某些实施例中，向所述受试者施用第三有效量或更有效量持续第三时间段或更多时间段。在某些实施例中，在第一时间段和第二时间段期间的施用频率相同或不同。在某些实施例中，在第三时间段或更多时间段期间的施用频率各自与第一时间段和第二时间段以及彼此相同或不同。在特定实施例中，每个时间段独立地包括约一周、约两周、约四周、约一个月、约两个月、约四个月、约六个月或约一年。在某些实施例中，在治疗的时间段之后，在测试受试者的血清铁和/或TSAT饱和度水平之后改变施用剂量和/或频率，以便实现本文所公开的参数。
在相关方面，本公开提供了一种用于治疗人类受试者的遗传性血色病关节病或与遗传性血色病关节病相关的关节疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的铁调素模拟物。在特定实施例中，所述有效量包括在约5mg至约40mg的范围内的剂量，并且任选地在治疗过程中在不同时间段期间向所述受试者施用不同的剂量。在一些实施例中，所述铁调素模拟物是化合物25。在某些实施例中，有效剂量是使经治疗的患者TSAT％降低至≤45％或≤40％的剂量。
在本文所公开的方法的某些实施例中，在治疗过程期间的至少某个时间段内，铁调素模拟物的有效量为约10mg至约40mg。在特定实施例中，在所述治疗过程期间，向所述受试者施用所述有效量的所述铁调素模拟物，约每周一次或约每周两次，持续至少某个时间段。在一些实施例中，在所述治疗过程期间，向所述受试者施用约10mg至约15mg、约15mg至约20mg或约10mg至约20mg的所述铁调素模拟物，约每周两次，持续至少某个时间段，并且在另一个实施例中，在所述治疗过程期间，向所述受试者施用约20mg至约30mg、约20mg至约40mg或约30mg至约40mg的所述铁调素模拟物，约每周一次，持续至少某个时间段。在某些实施例中，在所述治疗过程期间，向所述受试者施用约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg或约25mg的所述铁调素模拟物，约每周两次，持续至少某个时间段。在某些实施例中，在所述治疗过程期间，向所述受试者施用约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约26mg、约27mg、约28mg、约29mg、约30mg、约31mg、约32mg、约33mg、约34mg、约35mg、约36mg、约37mg、约38mg、约39mg、约40mg、约41mg、约42mg、约43mg、约44mg或约45mg的所述铁调素模拟物，约每周两次，持续至少某个时间段。在特定实施例中，所述铁调素模拟物是通过皮下施用的。
在本文所公开的方法中的任何方法的一些实施例中，所述方法使所述受试者的TSAT水平降低至小于约50％ TSAT(％)或小于约45％ TSAT(％)或小于约40％ TSAT(％)或小于35％ TSAT或小于30％ TSAT。在一些实施例中，所述方法使所述受试者的血清铁水平降低至小于约150ug/dL。在一些实施例中，所述方法使所述受试者的肝铁浓度基本上维持，例如不显著改变。在一些实施例中，所述方法使所述受试者的血清铁蛋白和血清转铁蛋白水平或浓度基本上维持，例如不显著改变。在一些实施例中，所述方法使所述受试者具有改善的情绪和/或身体结果。在某些实施例中，所述受试者在治疗之前接受静脉切开术至少六个月，任选地静脉切开术频率为每月0.25-1次静脉切开术，并且在某些实施例中，在治疗期间，所述受试者基本上需要更少或不需要静脉切开术，任选地静脉切开术频率为每月小于0.1次、小于0.05次或不需要静脉切开术。在所公开的方法的某些实施例中，在本文所公开的治疗方法的过程期间，所述受试者需要减少或不需要静脉切开术治疗。例如，在本文所公开的治疗过程中，经历本文所公开的治疗过程的受试者可能不需要每月的静脉切开术，或者每月的一次或更少的静脉切开术。在特定实施例中，经历本文所公开的治疗过程的受试者可能需要比在用根据本公开的铁调素模拟物治疗之前接受的静脉切开术更少的静脉切开术。在某些实施例中，根据本公开的治疗使每月的静脉切开术的次数减少至少25％、至少50％或至少75％。在特定实施例中，本文所公开的治疗过程可以持续至少12周、至少24周、至少六个月、至少1年、至少两年、至少5年或更长时间。
在本文所公开的方法中的任何方法的一些实施例中，所述铁调素模拟物包括如本文所公开的式I-VIII中的任何一个式的肽。在某些实施例中，所述肽包括以下序列或结构之一或由其组成：
异戊酸-DTHFPICIFGPRSKGWVC-NH2(化合物1；SEQ ID NO:1)；
异戊酸-DTHFPCIIFGPRSKGWVCK-NH2(化合物2；SEQ ID NO:2)；
异戊酸-DTHFPCIIFEPRSKGWVCK-NH2(化合物3；SEQ ID NO:3)；
异戊酸-DTHFPCIIFGPRSKGWACK-NH2(化合物4；SEQ ID NO:4)；
异戊酸-DTHFPCIIFGPRSKGWVCKK-NH2(化合物5；SEQ ID NO:5)；
异戊酸-DTHFPCIIFVCHRPKGCYRRVCR-NH2(化合物6；SEQ ID NO:6)；
异戊酸-DTHFPCI(K(PEG8))FGPRSKGWVCK-NH2(化合物7；SEQ ID NO:7)；
异戊酸-DTHFPCIKF(K(PEG8))PRSKGWVCK-NH2(化合物8；SEQ ID NO:8)；
异戊酸-DTHFPICIFGPRS(K(PEG8))GWVC-NH2(化合物9；SEQ ID NO:9)；
异戊酸-DTHFPICIFGPRS(K(PEG4))GWVC-NH2(化合物10；SEQ ID NO:10)；
异戊酸-DTHFPCIIFGPRSRGWVC(K(PEG8))-NH2(化合物11；SEQ ID NO:11)；
异戊酸-DTHFPCIIFGPRSRGWVC(K(PEG4))-NH2(化合物12；SEQ ID NO:12)；
异戊酸-DTHFPCIIFGPRSRGWVC(K(PEG2))-NH2(化合物13；SEQ ID NO:13)；
异戊酸-DTHFPCI(K(Palm))FGPRSKGWVCK-NH2(化合物14；SEQ ID NO:14)；
异戊酸-DTHFPCIKF)K(Palm))PRSKGWVCK-NH2(化合物15；SEQ ID NO:15)；
异戊酸-DTHFPCIKFGP(K(Palm))SKGWVCK-NH2(化合物16；SEQ ID NO:16)；
异戊酸-DTHFPCIKFGPRS(K(Palm))GWVCK-NH2(化合物17；SEQ ID NO:17)；
异戊酸-DTHFPCIKFGPRSKGWVC(K(Palm))NH2(化合物18；SEQ ID NO:18)；
异戊酸-DTHFPCI(K(PEG3-Palm))FGPRSKGWVCK-NH2(化合物19；SEQ ID NO:19)；
异戊酸-DTHFPCIKF(K(PEG3-Palm))PRSKGWVCK-NH2(化合物20；SEQ ID NO:20)；
异戊酸-DTHFPCIKFGP(K(PEG3-Palm))SKGWVCK-NH2(化合物21；SEQ ID NO:21)；
异戊酸-DTHFPCIKFGPRS(K(PEG3-Palm))GWVCK-NH2(化合物22；SEQ ID NO:22)；
异戊酸-DTHFPCIKFGPRSKGWVC(K(PEG3-Palm))-NH2(化合物23；SEQ ID NO:23)；
异戊酸-DTHFPCIKFGPRSKGWVC(K(PEG8))-NH2(化合物24；SEQ ID NO:24)；
异戊酸-DTHFPCI(K(异Glu-Palm))FEPRSKGCK-NH2(化合物25；SEQ ID NO:25)；
异戊酸-DTHFPCIKF-K(异Glu-Palm)-PRSKGCK-NH2(化合物26；SEQ ID NO:26)；
异戊酸-DTHFPCIKFEP(K(异Glu-Palm))SKGCK-NH2(化合物27；SEQ ID NO:27)；
异戊酸-DTHFPCIKFEP(K(异Glu-Palm))SKGWECK-NH2(化合物28；SEQ ID NO:28)；
异戊酸-DTHFPCIKFEPRS(K(异Glu-Palm))GCK-NH2(化合物29；SEQ ID NO:29)；
异戊酸-DTHFPCIKFEPRSK(K(异Glu-Palm))CK-NH2(化合物30；SEQ ID NO:30)；
异戊酸-DTHFPCIKFEPRSKGCK(K(异Glu-Palm))-NH2(化合物31；SEQ ID NO:31)；
异戊酸-DTHFPCI-K(Dapa-Palm)-FEPRSKGCK-NH2(化合物32；SEQ ID NO:32)；
异戊酸-DTHFPCIK(F(Dapa-Palm))PRSKGCK-NH2(化合物33；SEQ ID NO:33)；
异戊酸-DTHFPCIKFEP(K(Dapa-Palm))SKGCK-NH2(化合物34；SEQ ID NO:34)；
异戊酸-DTHFPCIKFEPRS(K(Dapa-Palm))GCK-NH2(化合物35；SEQ ID NO:35)；
异戊酸-DTHFPCIKFEPRSK(K(Dapa-Palm))CK-NH2(化合物36；SEQ ID NO:36)；
异戊酸-DTHFPCIKFEPRSKGC(K(Dapa-Palm))K-NH2(化合物37；SEQ ID NO:37)；
异戊酸-DTHFPCIKFEPRSKGC(K(Dapa-Palm))-NH2(化合物38；SEQ ID NO:38)；
异戊酸-DTHFPCIKF(K(PEG11-Palm))PRSK[Sar]CK-NH2(化合物39；SEQ ID NO:39)；
异戊酸-DTHFPCIKF-NH2(化合物40；SEQ ID NO:40)；
Hy-DTHFPCIKF-NH2(化合物41；SEQ ID NO:41)；
异戊酸-DTHFPCIIF-NH2(化合物42；SEQ ID NO:42)；
Hy-DTHFPCIIKF-NH2(化合物43；SEQ ID NO:43)；
异戊酸-DTKFPCIIF-NH2(化合物44；SEQ ID NO:44)；或者
Hy-DTKFPCIIF-NH2(化合物45；SEQ ID NO:45)。
在本文所公开的方法中的任何方法的特定实施例中，TSAT％水平和/或血清铁水平的降低是在用药剂治疗之后的最大降低，而在其它实施例中，TSAT％水平和/或血清铁水平的降低是在向受试者施用之后在药剂的谷水平下观察到的降低。在一些实施例中，在测试时间，TSAT％降低至小于或等于约45％、小于或等于约40％、小于或等于约30％、小于或等于约20％、小于或等于约15％、小于或等于约10％、约10％与约40％之间、约5％与约20％之间或约10％与约20％之间。在一些实施例中，在测试时间，血清铁降低至小于或等于约150微克/dL、小于或等于约100微克/dL、小于或等于约75微克/dL、小于或等于约600微克/dL。在一些实施例中，TSAT％水平和/或血清铁水平降低至与在正常健康志愿者中观察到的水平相比小于90％、小于80％、小于70％、小于60％或小于50％的水平。
在本文所公开的方法中的任何方法的各个实施例中，以盐的形式和/或在药物组合物中向所述受试者提供药剂，例如，铁调素模拟物肽，如化合物25，并且在某些实施例中，其是肠胃外提供的，例如，皮下提供。
附图说明
图1提供了示出了在用5mg/kg的化合物25处理HH小鼠之后的各种组织中的血清铁水平、血清铁蛋白水平和总铁的图。
图2A和2B是示出了在低铁饮食(图2A)或正常铁饮食(图2B)之后用化合物25处理之后的HH小鼠的肝脏中的非血红素铁水平的图。
图3概述了用于用铁调素模拟物治疗遗传性血色病(HH)的2期研究设计。
图4A和4B示出了用化合物25处理对静脉切开术频率的影响。图4A是示出了在用铁调素模拟物处理之前和之后HH患者的静脉切开术治疗的图表。图4B是示出了用化合物25处理之后的静脉切开术治疗的减少的图。
图5A和5B提供了示出用铁调素模拟物处理之后的HH患者的TSAT水平随时间变化的图。图5A示出了个体患者在治疗过程中的TSAT水平。对于图5B，在左图中，基线转铁蛋白饱和度(％)是45.0000并且化合物25后是30.3948。在右图中，基线转铁蛋白饱和度(％)是45.0000并且化合物25后是36.2500。
图6提供了示出了HH患者预处理的血清铁水平和用铁调素模拟物处理之后的平均血清铁水平的图。在右图中，基线是25.5454并且化合物25后是17.6591。
图7提供了示出了在用铁调素模拟物处理之后的血清铁和TSAT的剂量和浓度依赖性降低的图。
图8提供了示出了HH患者预处理和用铁调素模拟物处理之后的血清铁蛋白和血清转铁蛋白水平的图。在左上图中，基线是82.3431并且化合物25后是85.0126。在左下图中，基线是82.3431并且化合物25后是114.4775。在右上图中，基线是2.2869并且化合物25后是2.4531。在右下图中，基线是2.2869并且化合物25后是2.4169。
图9提供了示出了HH患者预处理和用铁调素模拟物处理之后的肝铁含量的图。
图10是用铁调素模拟物处理之后的HH患者报告的结果的汇总。角色情绪和角色身体的最里面的点对应于筛选，而角色情绪和角色身体的最外面的点对应于化合物25处理后。
图11是示出了向每个受试者施用化合物25剂量的图。
图12是示出了在施用指定剂量的化合物25之后六天的过程中的转铁蛋白饱和度(％)的图。
图13包含示出了基线时和向HH患者施用化合物25之后24周，以及基线时和β-地中海贫血输血依赖性继发性铁过载患者中4周和8周之后的TST(％)和MCHC(g/dL)的图。
图14包含示出了用化合物25处理六个月之后的HH患者的结果的图。
具体实施方式
本公开鉴定了可用于治疗如遗传性血色病(HH)等与铁失调相关的疾病和病症的铁调素模拟物的治疗有效剂量和给药方案。在特定实施例中，使用化合物25实践本文所公开的方法以治疗遗传性血色病。
定义和命名法
除非本文另外定义，否则本申请使用的科学和技术术语应该具有本领域的普通技术人员通常理解的含义。通常，与本文所描述的化学、分子生物学、细胞和癌症生物学、免疫学、微生物学、药理学以及蛋白质和核酸化学结合使用的命名法及其技术是本领域熟知和常用的命名法和技术。
如本文所使用的，除非另外说明，否则以下术语均具有所赋予的含义。
贯穿本说明书，词语“包括(comprise)”或如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”等变体应当被理解为暗示包含所陈述的整体(或组分)或整体(或组分)群，但不排除任何其它整体(或组分)或整体(或组分)群。
除非上下文另外清楚地指明，否则单数形式“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”包含复数形式。
术语“包含(including)”用于意指“包含但不限于”。“包含”和“包含但不限于”可互换地使用。
术语“患者”、“受试者”和“个体”可以可互换地使用，并且是指人类或非人类动物。这些术语包含哺乳动物，如人类、灵长类动物、家畜(例如，牛、猪)、伴侣动物(例如，犬科动物、猫科动物)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。术语“哺乳动物”是指任何哺乳动物物种，如人类、小鼠、大鼠、狗、猫、仓鼠、豚鼠、兔、家畜等。
如本文所使用的，术语“肽”广泛地是指通过肽键接合在一起的两个或更多个氨基酸的序列。应当理解，此术语不表示氨基酸的聚合物的具体长度，也不旨在暗示或区分多肽是使用重组技术、化学或酶促合成产生的还是天然存在的。
如本文所使用的，术语“铁调素模拟物”广泛地是指肽单体和肽二聚体，所述肽单体和肽二聚体包括与铁调素或其功能区共有的一个或多个结构特征和/或功能活性。在某些实施例中，铁调素模拟物包含与铁调素共享基本氨基酸序列同一性的肽，例如，与野生型铁调素，例如人铁调素、氨基酸序列相比包括一个或多个氨基酸插入、缺失或取代的肽。在某些实施例中，铁调素模拟物包括一个或多个另外的修饰，例如与另一种化合物缀合。术语“铁调素模拟物”涵盖本文所公开的任何肽单体或肽二聚体。在一些实施例中，铁调素模拟物具有铁调素的一种或多种功能活性。
如本文所使用的，术语“氨基酸”或“任何氨基酸”是指任何和所有氨基酸，包含天然存在的氨基酸(例如，a-氨基酸)、非天然氨基酸(unnatural amino acid)、经修饰的氨基酸和非天然氨基酸(non-natural amino acid)。所述氨基酸包含D-氨基酸和L-氨基酸两者。天然氨基酸包含在自然界中发现的那些氨基酸，例如组合到肽链中以形成大量蛋白质的构建块的23种氨基酸。这些天然氨基酸主要是L立体异构体，尽管一些D-氨基酸存在于细菌包膜和一些抗生素中。“非标准”天然氨基酸是吡咯赖氨酸(在产甲烷生物体和其它真核生物中发现)、硒代半胱氨酸(存在于许多非真核生物以及大多数真核生物中)和N-甲酰甲硫氨酸(由细菌、线粒体和叶绿体中的起始密码子AUG编码)。“非天然(unnatural/non-natural)”氨基酸是天然存在的或化学合成的非蛋白原的氨基酸(即，非天然编码或未在遗传密码中发现的那些氨基酸)。已知超过140种天然氨基酸，并且成千上万的更多组合是可能的。“非天然”氨基酸的实例包含β氨基酸(β3和β2)、高氨基酸、脯氨酸和丙酮酸衍生物、3取代的丙氨酸衍生物、甘氨酸衍生物、环取代的苯丙氨酸和酪氨酸衍生物、线性核心氨基酸、二氨基酸、D-氨基酸和N-甲基氨基酸。非天然氨基酸也包含经修饰的氨基酸。“经修饰的”氨基酸包含已经经化学修饰以包含氨基酸上并非天然存在的一个或多个基团或化学部分的氨基酸(例如，天然氨基酸)。
如本领域技术人员所清楚的，本文所公开的肽序列从左至右示出，其中序列的左端是肽的N末端，并且序列的右端是肽的C末端。本文所公开的序列中包括在序列的氨基末端(N末端)合并“Hy-”部分并且在序列的羧基末端(C末端)合并“-OH”部分或“-NH2”部分的序列。在此类情况下，并且除非另外指出，否则分别地所考虑的序列的N末端处的“Hy-”部分指示对应于N末端处的游离伯氨基或仲氨基的存在的氢原子，而序列的C末端处的“-OH”或“-NH2”部分指示对应于C末端处的氨基(CONH2)的存在的羟基或氨基。在本发明的每个序列中，C末端“-OH”部分可以被C末端“-NH2”部分取代，并且反之亦然。应进一步理解，氨基末端或羧基末端处的部分可以是键，例如，共价键，尤其是在氨基末端或羧基末端与连接子或另一个化学部分，例如，PEG部分结合的情况下。
如本文所使用的，术语“NH2”是指存在于多肽的氨基末端处的游离氨基。如本文所使用的，术语“OH”是指存在于肽的羧基末端处的游离羧基。进一步地，如本文所使用的，术语“Ac”是指通过多肽的C末端或N末端的酰化的乙酰基保护。
如本文所使用的，术语“羧基”是指-CO2H。
在大多数情况下，本文所使用的天然存在的和非天然存在的氨酰基残基的名称遵循IUPAC有机化学命名委员会(IUPAC Commission on the Nomenclature of OrganicChemistry)和IUPAC-IUB生物化学命名委员会(IUPAC-IUB Commission on BiochemicalNomenclature)建议的命名约定，如“α-氨基酸的命名(Nomenclature ofα-Amino Acids)(建议(Recommendations),1974)”《生物化学(Biochemistry)》,14(2),(1975)中所阐述。如果本说明书和所附权利要求中所采用的氨基酸和氨酰基残基的名称和缩写与这些建议不同，则将向读者清楚解释这些名称和缩写。下表1中定义一些有助于描述本发明的缩写。
表1.非天然氨基酸和化学部分的缩写
贯穿本说明书，除非天然存在的氨基酸由其全称(例如，丙氨酸、精氨酸等)表示，否则其由其常规的三字母或单字母缩写表示(例如，Ala或A表示丙氨酸，Arg或R表示精氨酸等)。在不太常见或非天然存在的氨基酸的情况下，除非以其全称(例如肌氨酸、鸟氨酸等)表示，否则其残基通常使用三字符代码或四字符代码，包含Sar或Sarc(肌氨酸，即，N-甲基甘氨酸)、Aib(α-氨基异丁酸)、Daba(2,4-二氨基丁酸)、Dapa(2,3-二氨基丙酸)、γ-Glu(γ-谷氨酸)、pGlu(焦谷氨酸)、Gaba(γ-氨基丁酸)，β-Pro(吡咯烷-3-甲酸)、8Ado(8-氨基-3,6-二氧杂辛酸)、Abu(4-氨基丁酸)、bhPro(β-高-脯氨酸)、bhPhe(β-高-L-苯丙氨酸)、bhAsp(β-高-天冬氨酸)、Dpa(β,β-二苯基丙氨酸)、Ida(亚氨基二乙酸)、hCys(高半胱氨酸)和bhDpa(β-高-β,β-二苯基丙氨酸)。
此外，R1可以在所有序列中被异戊酸或等效物取代。在一些实施例中，其中本发明的肽与如异戊酸、异丁酸、戊酸等酸性化合物缀合，此类缀合的存在以酸形式引用。因此，例如，但不限于任何方式，在一些实施例中，本申请可以将此类缀合引用为异戊酸，而不是通过引用异戊酰基来指示异戊酸与肽的缀合。
如本文所使用的，术语“L-氨基酸”是指肽的“L”异构形式，并且相反地，术语“D-氨基酸”是指肽的“D”异构形式。在某些实施例中，本文所描述的氨基酸残基是“L”异构体形式，然而，呈“D”异构形式的残基可以取代任何L-氨基酸残基，只要肽保留期望的功能。
除非另有说明，否则指的是具有手性中心的所讨论的天然和非天然氨基酸的L-异构形式。在适当的情况下，氨基酸的D-异构形式以常规方式由常规三字母代码前的前缀“D”指示(例如，Dasp、(D)Asp或D-Asp；Dphe、(D)Phe或D-Phe)。
如本文所使用的，术语“二聚体”广泛地是指包括两个或更多个单体亚基的肽。某些二聚体包括两个DRP。本发明的二聚体包含同源二聚体和异源二聚体。二聚体的单体亚基可以在其C末端或N末端处连接，或者其可以通过内部氨基酸残基连接。二聚体的每个单体亚基可以通过相同位点连接，或者每个单体亚基可以通过不同位点(例如，C末端、N末端或内部位点)连接。
如本文所使用的，在本文所公开的某些肽序列的上下文中，括号，例如(__)表示侧链缀合并且括号，例如[__]表示非天然氨基酸取代或氨基酸和缀合的侧链。通常，当连接子在肽序列的N末端处示出时，其指示肽与另一种肽二聚化，其中连接子与两种肽的N末端附接。通常，当连接子在肽序列或结构的C末端处示出时，其指示肽与另一种肽二聚化，其中连接子与两种肽的C末端附接。
如本文所使用的，术语“环化”是指其中多肽分子的一部分如通过形成二硫桥或其它类似键与多肽分子的另一部分连接以形成封闭环的反应。
如本文所使用的，术语“亚基”是指接合以形成二聚体肽组合物的多肽单体对中的一个多肽单体。
如本文所使用的，术语“连接子部分”广泛地是指能够将两个肽单体亚基连接或接合在一起以形成二聚体的化学结构。
在本发明的上下文中，术语“溶剂化物”是指在溶质(例如，根据本发明的铁调素类似物或其药学上可接受的盐)与溶剂之间形成的限定化学计量的复合物。在这方面，溶剂可以是例如水、乙醇或另一种药学上可接受的通常小分子有机物种，如但不限于乙酸或乳酸。当所考虑的溶剂为水时，此类溶剂化物通常被称为水合物。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”表示本发明的肽或化合物的盐或两性离子形式，所述药学上可接受的盐是水溶性的或油溶性的或可分散的，适用于治疗没有异常毒性、刺激性和过敏应答的疾病；与合理的收益/风险比率相称，并且对其预期用途有效。盐可以在化合物的最终分离和纯化期间制备或者通过使氨基与适合的酸反应来单独制备。代表性酸加成盐包含：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐(羟乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲烷磺酸酯、萘磺酸盐、烟碱酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸酯、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。此外，本发明化合物中的氨基可经以下季铵化：甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物；以及苯甲基溴和苯乙基溴。可以用于形成治疗上可接受的加成盐的酸的实例包含无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，和有机酸，如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。药学上可接受的盐可以适当地为选自例如酸加成盐和碱性盐的盐。酸加成盐的实例包含氯化物盐、柠檬酸盐和乙酸盐。碱性盐的实例包含其中阳离子选自如钠离子或钾离子、碱土金属阳离子，如钙离子或镁离子以及经取代的铵离子，如N(R1)(R2)(R3)(R4)+型离子的盐，其中R1、R2、R3和R4通常独立地表示氢、任选地经取代的C1-6-烷基或任选地经取代的C2-6-烯基。相关C1-6-烷基的实例包含甲基、乙基、1-丙基和2-丙基。可能相关的C2-6-烯基的实例包含乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基。药学上可接受的盐的其它实例描述于《制剂技术百科全书(Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology)》,第3版,James Swarbrick(编辑),美国纽约州的美国英富曼卫生保健(有限公司)(JamesSwarbrick(Ed.),Informa Healthcare USA(Inc.),NY,USA),2007中的《雷明顿氏药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,第17版,Alfonso R.Gennaro(编辑),美国宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司(Mark Publishing Company,Easton,PA,USA),1985(和其较新的版本)和《药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)》66:2(1977)中。此外，关于适合的盐的综述，参见Stahl和Wermuth的《药用盐手册：性质、选择和使用(Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use)》(Wiley-VCH公司(Wiley-VCH),2002)。其它适合的碱盐由形成无毒盐的碱形成。代表性实例包含铝、精氨酸、苄星(benzathine)、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、缓血酸胺和锌盐。也可能形成酸和碱的半盐，例如，半硫酸盐和半钙盐。
术语“烷基”包含含有1至24个碳原子的直链或支链、非环状或环状饱和的脂肪族烃。代表性的饱和直链烷基包含但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等，而饱和支链烷基包含但不仅限于异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基等。代表性饱和环状烷基包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，而不饱和环状烷基包含但不限于环戊烯基、环己烯基等。
如本文所使用的，本发明的肽激动剂的“治疗有效量”意指描述足以治疗铁调素相关疾病，包含但不限于本文所描述的疾病和病症中的任何疾病和病症(例如，铁代谢疾病)的肽激动剂的量。在特定实施例中，治疗有效量将实现适用于任何医学治疗的期望的效益/风险比。
用于使用铁调素模拟物的方法
铁调素靶向主要铁转运蛋白铁转运蛋白并引起其内化和随后的降解。铁调素调节对于提供细胞功能所需的足够铁同时也预防铁毒性是至关重要的。在遗传性血色病(HH)中，饮食铁的过度吸收导致原发性铁过载。在这些铁过载条件下，在转铁蛋白饱和(例如，转铁蛋白饱和度(TSAT)％>80％)的情况下，过量的铁沉积可能导致器官损伤。另外，不稳定铁的存在增加了总体全身铁毒性。本公开鉴定了具有治疗效果的铁调素模拟物的给药和使用方法，所述铁调素模拟物用于治疗与铁过载相关的疾病和病症，如遗传性血色病。
在一些实施例中，本文所公开的方法用于预防、抑制或治疗与铁水平失调相关的疾病或病症(例如，铁代谢的疾病或病症；与铁过载相关的疾病或病症；以及与异常铁调素活性或表达相关的疾病或病症)。在某些实施例中，疾病或病症是铁代谢疾病，例如铁过载疾病或铁代谢的另一种病症。
在特定实施例中，铁代谢疾病是血色病，例如遗传性血色病、HFE突变血色病、铁转运蛋白突变血色病、转铁蛋白受体2突变血色病、血幼素突变血色病、铁调素突变血色病、青少年血色病或新生儿血色病。在某些实施例中，所述疾病是遗传性血色病(HH)。在某些实施例中，所述疾病是需要静脉切开术的HH，例如维持阶段中的HH。
在某些实施例中，所述疾病或病症是与关节病相关的HH或HH相关的关节病。慢性关节病发生在37-80％的HH患者中。在这些情况下，关节疼痛可能是疾病的早期表现，并且在许多情况下是HH的首次诊断的原因。这可以通过X射线和/或MRI成像来完成，通常与经验证的关节疼痛和/或功能评分仪器的结果组合。在某些实施例中，关节病可以与年龄、铁蛋白和TSAT水平升高相关。HH的铁累积可能与氧化应激增加、基质代谢破坏和软骨变性相关，这可以有助于类似于骨关节炎的关节病的发展。持久性关节病可以降低生活质量并产生高医疗保健利用率和相关成本，特别是因为高达16％的HH患者经历关节置换手术。参见例如Whalen,N.“转铁蛋白饱和度与遗传性血色病的关节病的关联(Association ofTransferrin Saturation with the Arthropathy of Hereditary Hemochromatosis)”2017；Nguyen,C.“遗传性血色病患者的骨关节并发症：93例患者的横断面研究(Bone andjoint complications in patients with hereditary hemochromatosis:a cross-sectional study of 93patients)”2020；Carroll,GJ.“遗传性血色病的特征在于临床上可定义的与铁负载相关的关节病(Hereditary Hemochromatosis is characterized by aclinically definable arthropathy that correlates with iron load)”2011；Karim,A.“铁稳态失调在关节病发展和进展中的作用(The role of disrupted ironhomeostasis in the development and progression of arthropathy)”2022；以及Burton,LH.“在原发性骨关节炎的顿金哈德莱模型(Dunkin-Hartley model)中全身施用药物铁螯合剂减少软骨病变发展(Systemic administration of a pharmacologic ironchelator reduces cartilage lesion development in the Dunkin-Hartley model ofprimary osteoarthritis)”2022。
一方面，本公开提供了一种用于治疗人类受试者的铁过载疾病，例如HH、与关节病相关的HH或HH相关的关节病的方法，所述方法包括向所述受试者提供有效量的铁调素模拟物，包含但不限于本文所公开的铁调素模拟物，如化合物25。在某些实施例中，所述铁调素模拟物是通过皮下提供的。在某些实施例中，所述受试者已经被诊断患有遗传性血色病。在某些实施例中，在本文所公开的治疗之前，所述受试者正在接受或需要静脉切开术治疗。在特定实施例中，在根据所公开的方法用铁调素模拟物治疗之前，所述受试者每年接受至少三次、至少四次、至少五次或至少六次静脉切开术。在某些实施例中，所述受试者每年接受约五至约六次静脉切开术。在特定实施例中，所述受试者的HH处于维持阶段，并且所述受试者正在通过每周少于一次，例如，约每月一次，或约每两至四个月一次静脉切开术进行治疗。在某些实施例中，所述受试者已经证实HH，并且在根据本公开的治疗之前接受稳定的静脉切开术至少三个月或至少六个月，静脉切开术频率为每月约0.25至1次。在某些实施例中，所述受试者没有临床上有意义的实验室异常和/或不接受铁螯合疗法或红细胞单采术。在特定实施例中，患者难以进行静脉切开术，例如，由于随着时间的推移多次静脉切开术所导致的累积针刺导致的静脉通路问题。在某些实施例中，受试者患有缺铁性贫血，并且在某些实施例中，受试者患有针恐惧症。
在某些实施例中，所述铁调素模拟物例如化合物25的所述有效量为约1mg至约100mg或约10mg至约80mg。在某些实施例中，所述铁调素模拟物例如化合物25的所述有效量为约5mg至约80mg或约10mg至约80mg。在某些实施例中，所述铁调素模拟物例如化合物25的所述有效量为约10mg至约40mg或约5mg至约50mg。在某些实施例中，所述铁调素模拟物例如化合物25的所述有效量为约10mg至约40mg或约5mg至约50mg。在特定实施例中，向所述受试者施用所述有效量的所述铁调素模拟物，约每周一次或约每周两次。在一些实施例中，向所述受试者施用约10mg至约20mg、约10mg至约15mg或约15mg至约20mg的所述铁调素模拟物，约每周两次，并且在另一个实施例中，向所述受试者施用约20mg至约30mg、约20mg至约40mg或约30mg至约40mg的所述铁调素模拟物，约每周一次。在某些实施例中，向所述受试者施用约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg或约25mg的所述铁调素模拟物，约每周两次。在某些实施例中，向所述受试者施用约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约26mg、约27mg、约28mg、约29mg、约30mg、约31mg、约32mg、约33mg、约34mg、约35mg、约36mg、约37mg、约38mg、约39mg、约40mg、约41mg、约42mg、约43mg、约44mg或约45mg的所述铁调素模拟物，约每周两次。在特定实施例中，所述铁调素模拟物是通过皮下施用的。在特定实施例中，所述铁调素模拟物是化合物25。在某些实施例中，施用于所述受试者的所述量可以在所述治疗过程中变化。
在一些实施例中，所述方法将所述受试者中的转铁蛋白饱和度(TSAT)水平和/或血清铁水平和/或平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)水平降低至少30％、至少40％或至少60％。在一些实施例中，所述有效量使所述受试者的转铁蛋白饱和度(TSAT)水平和/或血清铁降低至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在某些实施例中，TSAT％和/或血清铁水平和/或MCHC水平降低约40％至约90％、约50％至约90％或约50％至75％。在一些实施例中，TSAT％水平和/或血清铁水平和/或MCHC水平降低至与在相同哺乳动物类型的正常健康志愿者中观察到的水平相比小于90％、小于80％、小于70％、小于60％或小于50％的水平。在特定实施例中，TSAT％水平和/或血清铁水平和/或MCHC水平的降低是在用药剂治疗之后在所述受试者中观察到的最大降低，而在其它实施例中，TSAT％水平和/或血清铁水平的降低是在向受试者施用之后在药剂的谷水平下观察到的降低。在一些实施例中，TSAT％水平和/或血清铁水平和/或MCHC水平的降低是例如在多个受试者中观察到的平均降低。
在一些实施例中，所述受试者的TSAT水平降低至≤60％ TSAT、≤50％TSAT、≤45％ TSAT、≤40％ TSAT、≤30％ TSAT、≤20％ TSAT或≤10％ TSAT。在特定实施例中，所述受试者的TSAT水平降低至≤45％ TSAT或≤40％TSAT。在特定实施例中，所述受试者的TSAT水平降低至≤40％ TSAT或≤35％ TSAT。在某些实施例中，TSAT水平降低至约20％TSAT至约50％ TSAT之间，例如约25％ TSAT至约40％ TSAT之间。在特定实施例中，TSAT％和/或血清铁水平降低至少10％、至少20％、至少40％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％或至少90％。在某些实施例中，TSAT％值降低至约0％至约60％、约0％至约40％、约10％至约40％、约10％至约30％、约10％至约20％、约20％至约60％、约20％至约40％或约20％至约30％。在一些实施例中，在测试时间，TSAT％降低至小于或等于50％ TSAT、小于或等于45％TSAT、小于或等于40％ TSAT、小于或等于35％ TSAT、小于或等于30％TSAT、小于或等于20％ TSAT、小于或等于15％ TSAT、小于或等于10％TSAT、约10％ TSAT与约45％TSAT之间、约5％ TSAT与约20％ TSAT之间或约10％ TSAT与约20％ TSAT之间。在一些实施例中，TSAT％水平和/或血清铁水平降低至与在相同哺乳动物类型的正常健康志愿者中观察到的水平相比小于90％、小于80％、小于70％、小于60％或小于50％的水平。
在某些实施例中，血清铁水平降低至约0uM至约30uM、约0uM至约5uM、约0uM至约20uM、约0uM至约15uM、约0uM至约10uM或约0uM至约5uM。在某些实施例中，所述受试者的血清铁水平降低至≤20umol/L、≤18umol/L、≤16umol/L、≤14umol/L、≤12umol/L、≤10umol/L、≤8umol/L、≤6umol/L或≤4umol/L。在一些实施例中，所述受试者的血清铁水平降低至约2umol/L至约100umol/L之间，例如，2至约10umol/L之间，或约10umol/L至约50umol/L之间或约10umol/L至约30umol/L之间。在一些实施例中，所述受试者的血清铁水平降低至约2umol/L至约100umol/L之间，例如，2至约10umol/L之间，或约10umol/L至约50umol/L之间或约10umol/L至约30umol/L之间。在一些实施例中，所述受试者的血清铁水平降低至约50mcg/dL至约200mcg/dL之间或约60mcg/dL至约170mcg/dL之间。在某些实施例中，血清铁水平降低至小于约150ug/dL、小于约100ug/dL或小于约75ug/dL。
在一些实施例中，所述受试者的MCHC水平降低至少5％、至少10％、至少20％、至少40％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％或至少90％。在某些实施例中，MCHC值(g/dL)降低至小于约35、小于或约34、小于或约33、小于或约32、小于或约31、小于或约30或小于或约29。
在实施例中，所述方法将所述受试者中的转铁蛋白饱和度(TSAT)水平和/或血清铁和/或MCHC水平降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或至少60％。在一些实施例中，所述有效量使所述受试者的转铁蛋白饱和度(TSAT)水平和/或血清铁和/或MCHC水平降低至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在某些实施例中，TSAT％和/或血清铁水平和/或MCHC水平降低约40％至约90％、约50％至约90％或约50％至75％。在一些实施例中，TSAT％水平和/或血清铁水平和/或MCHC水平降低至与在相同哺乳动物类型的正常健康志愿者中观察到的水平相比小于90％、小于80％、小于70％、小于60％或小于50％的水平。在特定实施例中，TSAT％水平和/或血清铁水平和/或MCHC水平的降低是在用药剂治疗之后在所述受试者中观察到的最大降低，而在其它实施例中，TSAT％水平和/或血清铁水平和/或MCHC水平的降低是在向受试者施用之后在药剂的谷水平下观察到的降低。在一些实施例中，TSAT％水平和/或血清铁水平和/或MCHC水平的降低是例如在多个受试者中观察到的平均降低。
在一些实施例中，TSAT％水平和/或血清铁水平和/或MCHC水平降低至与在相同哺乳动物类型的正常健康志愿者中观察到的水平相比小于200％、小于150％、小于100T、小于90％、小于80％、小于70％、小于60％或小于50％的水平。
在某些实施例中，在用铁调素模拟物，例如化合物25治疗之后，HH患者表现出：TSAT水平≤45％或≤40％、血清铁水平<150ug/dL、<100ug/dL或<75ug/dL；和/或MCHC水平<35g/dL或<30g/dL。在特定实施例中，这些水平在铁调素模拟物的谷浓度下，例如在最后一次给药之后约7天发生。
在某些实施例中，所述受试者的转铁蛋白饱和度(TSAT)水平和/或血清铁水平和/或MCHC水平的降低在铁调素模拟物施用之后发生，持续至少一天、至少两天、至少三天、至少四天、至少五天、至少六天或至少一周。在特定实施例中，向所述受试者提供铁调素模拟物，约每周两次或约每周一次，例如作为单剂量或在一段时间内。在某些实施例中，所述受试者的转铁蛋白饱和度(TSAT)水平和/或血清铁水平和/或MCHC水平的降低在剂量之后至少一天、至少两天、至少3天或至少4天是至少50％、或至少60％或至少80％。在特定实施例中，TSAT和/或血清铁水平和/或MCHC的降低在治疗过程中得以维持，其中治疗过程可以是例如每周一次或每周两次，持续至少两个月、至少四个月、至少六个月、至少一年、至少两年、至少三年或更长时间。在某些实施例中，受试者的给药方案可以在治疗过程中改变，但是在特定实施例中，铁调素模拟物(例如，化合物25)的施用在治疗过程中约每周一次或约每周两次发生，并且每次施用的剂量为约5mg至约40mg或约10mg至约40mg。在特定实施例中，在治疗过程中在不同时间段期间，向所述受试者施用不同剂量(以相同或不同频率)或以不同频率施用相同剂量，但是在特定实施例中，在整个治疗过程中，频率为约每周一次或两次，并且施用的每个剂量在约5mg至约40mg的范围内。在一些实施例中，所述药剂是本文所公开的铁调素模拟物肽，例如式I-VIII中任一个式或化合物1-34中的任何化合物，如化合物25的肽。在某些实施例中，所述受试者的转铁蛋白饱和度(TSAT)水平和/或血清铁水平的降低至少60％，持续至少一天。
在某些实施例中，在根据所公开的方法用铁调素模拟物，例如化合物25治疗之后，所述受试者需要更少的静脉切开术。在一些实施例中，在根据本公开的治疗期间，所述受试者每月需要小于0.1次静脉切开术，或每月需要小于0.05次静脉切开术。
在一个实施例中，所述方法包括治疗患有HH的受试者，其中在治疗之前，通过向所述受试者施用有效量的铁调素模拟物，例如化合物25，所述受试者接受每月0.25-1.0次的稳定的静脉切开术频率，持续至少六个月。在特定实施例中，向所述受试者施用约5至约20mg(例如，约5mg、约10mg、约15mg或约20mg)的所述铁调素模拟物，约每周两次，和/或施用约10至约40mg(例如，约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg或约40mg)的所述铁调素模拟物，约每周一次。在特定实施例中，在不同时间段期间以不同频率向所述受试者施用不同剂量。在特定实施例中，向所述受试者施用所述铁调素模拟物至少一个月、至少两个月、至少四个月、至少六个月或至少一年。在特定实施例中，所述受试者的静脉切开术频率在治疗过程中降低至每月小于0.1次静脉切开术，或每月小于0.05次静脉切开术。
在某些实施例中，所述受试者在治疗之后具有改善的关节病，例如，如通过本领域可用的方法，例如X射线、MRI、关节疼痛和/或使用功能评分仪器所确定的。
在某些实施例中，在治疗之后，所述受试者的氧化应激减少、基质代谢破坏减少和/或软骨变性减少。
在某些实施例中，本文所公开的方法使所述受试者的循环转铁蛋白饱和度(TSAT)降低和/或毒性非转铁蛋白结合铁(NTBI)降低和/或器官，例如肝脏、胰腺、心脏和骨骼中的铁累积减少。
如果不治疗，铁过载可能导致肝肿大、糖尿病、皮肤色素沉着过度、心肌病、舒张功能障碍、心力衰竭、肝硬化等。在特定实施例中，本文所公开的治疗方法减少、缓解或改善与铁过载相关的这些症状或病理中的任何症状或病理，如HH。
在某些实施例中，所述方法进一步包括在用铁调素模拟物治疗之前和/或之后确定受试者中的TSAT水平和/或血清铁水平和/或MCHC水平。在特定实施例中，所述受试者的TSAT和/或血清铁和/或MCHC降低至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％或至少80％，并且提供有药剂。在某些实施例中，所述方法包括在向所述受试者提供药剂之前和/或之后测量所述受试者的TSAT％水平，并且在一些实施例中，所述方法包括向所述受试者提供另外的药剂以实现或维持降低的TSAT％水平，例如≤45％ TSAT或≤40％ TSAT。在特定实施例中，所述药剂是本文所公开的药剂中的任何药剂，例如铁调素模拟物肽，如式I-VIII中任一个式或化合物1-34中的任何化合物，例如化合物25的肽。
在一些实施例中，所述方法包括在向受试者施用铁调素模拟物之前和之后确定所述受试者的TSAT％和/或血清铁水平和/或MCHC水平，并且然后在施用铁调素模拟物之后确定所述受试者的TSAT％和/或血清铁水平和/或MCHC水平是否降低至期望的水平。在一些实施例中，给予所述受试者增加量的铁调素模拟物，直到TSAT％和/或血清铁水平和/或MCHC水平降低至期望的水平为止。在一些实施例中，在治疗过程中给予所述受试者多种不同剂量的铁调素模拟物(并且可能以不同的频率，如每周一次和/或每周两次)，并且在治疗过程中的不同时间监测所述受试者的TSAT％和/或血清铁水平和/或MCHC水平，以鉴定将TSAT％和/或血清铁水平降低至期望的水平所需的最小或合适的剂量和/或浓度，和/或鉴定应该治疗所述受试者的频率以将所述受试者的TSAT％和/或血清铁水平和/或MCHC水平维持在期望的水平。在某些实施例中，所述方法包括在向所述受试者施用铁调素模拟物之前和/或之后测量所述受试者的TSAT％水平，并且在一些实施例中，所述方法包括向所述受试者提供另外的铁调素模拟物以实现或维持降低的TSAT％水平，例如，等于或低于45％ TSAT的水平。在特定实施例中，所述铁调素模拟物是式I-VIII中任一个式或化合物1-34中的任何化合物，例如化合物25的肽。
在某些实施例中，本公开提供了一种用于治疗HH、与关节病相关的HH或HH相关的关节病的方法，所述方法包括：
a)向被诊断患有HH，例如静脉切开术依赖性HH、与关节病相关的HH或HH相关的关节病的受试者皮下施用约5至约25mg(任选地10mg或20mg)的本文所公开的铁调素模拟物，例如化合物25；
b)在步骤a)之后，任选地在谷药物水平，例如在步骤a)之后约7天，测定所述受试者的TSAT％；以及
c)如果所述受试者的TSAT％大于约40％或大于约45％，
(i)以约每周一次或约每周两次的时间表，向所述受试者皮下施用增加量的铁调素模拟物，例如约20mg至约80mg，任选地约20mg或约40mg；或者
(ii)以增加的给药时间表，例如约每周两次，向所述受试者皮下施用相同或增加量的铁调素模拟物，例如约10mg或约20mg或约40mg。
在特定实施例中，所述方法包括监测所述受试者的TSAT％水平，例如，在第一周剂量之后约7天，以及如果TSAT％大于40％或大于45％，则通过增加剂量或增加给药频率来调整给药。所述方法可以进一步包含确定和/或监测所述受试者的血清铁水平和/或MCHC水平，以及基于任一者或两者调整剂量或频率。
在本文所公开的方法中的任何方法的各个实施例中，TSAT％水平和/或血清铁水平和/或MCHC水平降低一定百分比，或者降低至或低于特定TSAT％水平或血清铁水平和/或MCHC水平，例如以便与治疗有效药剂或给药方案相关联。在特定实施例中，TSAT％水平和/或血清铁水平和/或MCHC水平的降低维持持续时间，例如12小时、一天、两天、三天、四天、五天、六天或一周。应当理解，这些水平中的任何水平的百分比降低可以是特定患者的百分比降低，例如，当监测TSAT％水平和/或血清铁水平和/或MCHC水平以确定患者的给药或给药方案时，或者TSAT％水平和/或血清铁水平和/或MCHC水平的百分比降低可以是与预定值相比的降低，所述预定值例如是与特定患者群体相关的平均(average/mean)TSAT％水平、或血清铁水平或MCHC水平。在某些实施例中，TSAT％的降低是与正常健康志愿者相比的降低。
血清铁可以通过各种方法测量，包含比色法。TSAT表示实际上由血清中的铁占据的转铁蛋白铁结合容量的百分比。其计算为血清铁乘以100并除以总铁结合容量(Coyne.《国际肾脏病杂志(Kidney International)》69:54-58)。
铁调素模拟物
本文所公开的方法可以实践各种铁调素模拟物，包含但不限于本文所描述的铁调素模拟物，如化合物25。在某些实施例中，药剂调节血清铁水平，例如，通过暂时隔离或重新分布各种组织中的铁和/或预防铁从食物中进一步吸收。在一些实施例中，铁隔离化合物预防铁的输出。在各个实施例中，药剂影响各种组织/器官中的血清铁水平和/或铁负载或分布。应当理解，本公开进一步涉及本文所公开的药剂中的任何药剂的药学上可接受的盐和溶剂化物。
在特定实施例中，铁调素模拟物在以下任一项中描述：美国专利US 9,822,157和US 10,030,061，所述文献描述了铁调素类似物和其用于治疗铁过载疾病的用途，所述铁过载疾病包含遗传性血色病和铁负载性贫血；PCT申请公开WO15200916，所述文献描述了另外的铁调素类似物和其用于治疗铁过载疾病的用途；PCT申请公开WO17117411，所述文献描述了具有改善的体内半衰期的另外的铁调素类似物和其用于治疗铁过载疾病的用途；PCT申请公开WO18048944，所述文献描述了另外的铁调素类似物和其用于治疗预防受试者的铁过载和/或降低受试者的血清铁水平的用途；PCT申请公开WO18128828，所述文献描述了另外的铁调素类似物和其用于治疗铁调素相关病症的用途，所述用途包含预防和治疗如血色病等铁过载疾病、如地中海贫血等铁负载性贫血，以及与无效或增强的红细胞生成相关的疾病；PCT申请公开WO17068089，所述文献描述了另外的铁调素类似物(铁转运蛋白抑制剂)和其用于治疗地中海贫血和血色病的用途；或者美国专利US9315545，所述文献描述了另外的新类似物和其用于治疗铁代谢疾病、β地中海贫血、血色病、铁负载性贫血、酒精性肝病或慢性丙型肝炎的用途。
在某些实施例中，所述铁调素模拟物是包括式I或由其组成的肽：
R1-X-Y-R2(I)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中
R1是氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C20烷酰基或pGlu；
R2是NH2或OH；
X是式II的氨基酸序列：
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(II)
其中
X1是Asp、Ala、Ida、pGlu、bhAsp、Leu、D-Asp或者不存在；
X2是Thr、Ala或D-Thr；
X3是His、Lys、D-His或Lys；
X4是Phe、Ala、Dpa或D-Phe；
X5是Pro、Gly、Arg、Lys、Ala、D-Pro或bhPro；
X6是Ile、Cys、Arg、Lys、D-Ile或D-Cys；
X7是Cys、Ile、Leu、Val、Phe、D-Ile或D-Cys；
X8是Ile、Arg、Phe、Gln、Lys、Glu、Val、Leu或D-Ile；
X9是Phe或bhPhe；并且
X10是Lys、Phe或者不存在；
其中如果Y不存在，那么X7是Ile；并且
Y是式III的氨基酸序列：
Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-Y9-Y10-Y11-Y12-Y13-Y14-Y15(III)
其中
Y1是Gly、Cys、Ala、Phe、Pro、Glu、Lys、D-Pro、Val、Ser或者不存在；
Y2是Pro、Ala、Cys、Gly或者不存在；
Y3是Arg、Lys、Pro、Gly、His、Ala、Trp或者不存在；
Y4是Ser、Arg、Gly、Trp、Ala、His、Tyr或者不存在；
Y5是Lys、Met、Arg、Ala或者不存在；
Y6是Gly、Ser、Lys、Ile、Ala、Pro、Val或者不存在；
Y7是Trp、Lys、Gly、Ala、Ile、Val或者不存在；
Y8是Val、Thr、Gly、Cys、Met、Tyr、Ala、Glu、Lys、Asp、Arg或者不存在；
Y9是Cys、Tyr或者不存在；
Y10是Met、Lys、Arg、Tyr或者不存在；
Y11是Arg、Met、Cys、Lys或者不存在；
Y12是Arg、Lys、Ala或者不存在；
Y13是Arg、Cys、Lys、Val或者不存在；
Y14是Arg、Lys、Pro、Cys、Thr或者不存在；并且
Y15是Thr、Arg或者不存在；
其中包括式I的肽任选地在R1、X或Y上聚乙二醇化；
其中所述肽的氨基酸的侧链任选地与亲脂性取代基或聚合物部分缀合；并且
其中Ida是亚氨基二乙酸，pGlu是焦谷氨酸，bhAsp是β-高天冬氨酸，并且bhPro是β-高脯氨酸。
在某些实施例中，本文所公开的肽中的任何肽包括所述肽中存在的两个Cys氨基酸残基之间的二硫键，例如，其中所述肽中的两个半胱氨酸残基的硫醇基团形成二硫键。
在某些实施例中，R1是氢、异戊酸、异丁酸或乙酰基。
在某些实施例中，X是式IV的氨基酸序列：
X1-Thr-His-X4-X5-X6-X7-X8-Phe-X10 (IV)
其中
X1是Asp、Ida、pGlu、bhAsp或者不存在；
X4是Phe或Dpa；
X5是Pro或bhPro；
X6是Ile、Cys或Arg；
X7是Cys、Ile、Leu或Val；
X8是Ile、Lys、Glu、Phe、Gln或Arg；并且
X10是Lys或者不存在。
在某些实施例中，X是式V的氨基酸序列：
X1-Thr-His-X4-X5-Cys-Ile-X8-Phe-X10 (V)
其中
X1是Asp、Ida、pGlu、bhAsp或者不存在；
X4是Phe或Dpa；
X5是Pro或bhPro；
X8是Ile、Lys、Glu、Phe、Gln或Arg；并且
X10是Lys或者不存在。
在某些实施例中，所述肽包括式VI：
R1-X-Y-R2(VI)
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1是氢、异戊酸、异丁酸或乙酰基；
R2是NH2或OH；
X是式VII的氨基酸序列：
X1-Thr-His-X4-X5-Cys-Ile-X8-Phe-X10(VII)
其中
X1是Asp、Ida、pGlu、bhAsp或者不存在；
X4是Phe或Dpa；
X5是Pro或bhPro；
X8是Ile、Lys、Glu、Phe、Gln或Arg；并且
X10是Lys或者不存在；
其中Y是式VIII的氨基酸序列：
Y1-Pro-Y3-Ser-Y5-Y6-Y7-Y8-Cys-Y10(VIII)
其中
Y1是Gly、Glu、Val或Lys；
Y3是Arg或Lys；
Y5是Arg或Lys；
Y6是Gly、Ser、Lys、Ile或Arg；
Y7是Trp或者不存在；
Y8是Val、Thr、Asp、Glu或者不存在；并且
Y10是Lys或者不存在；
其中所述肽包括所述两个Cys之间的二硫键；
其中所述肽任选地在R1、X或Y上聚乙二醇化；
其中所述肽的氨基酸的侧链任选地与亲脂性取代基或聚合物部分缀合；并且
其中Ida是亚氨基二乙酸；pGlu是焦谷氨酸；bhAsp是β-高天冬氨酸；并且bhPro是β-高脯氨酸。
在某些实施例中，所述肽包括以下序列之一或由其组成：
DTHFPICIFGPRSKGWVC(SEQ ID NO:46)；
DTHFPCIIFGPRSKGWVCK(SEQ ID NO:47)；
DTHFPCIIFEPRSKGWVCK(SEQ ID NO:48)；
DTHFPCIIFGPRSKGWACK(SEQ ID NO:49)；
DTHFPCIIFGPRSKGWVCKK(SEQ ID NO:50)；
DTHFPCIIFVCHRPKGCYRRVCR(SEQ ID NO:51)；
DTHFPCIKFGPRSKGWVCK(SEQ ID NO:52)；
DTHFPCIKFKPRSKGWVCK(SEQ ID NO:53)；
DTHFPCIIFGPRSRGWVCK(SEQ ID NO:54)；
DTHFPCIKFGPKSKGWVCK(SEQ ID NO:55)；
DTHFPCIKFEPRSKGCK(SEQ ID NO:56)；
DTHFPCIKFEPKSKGWECK(SEQ ID NO:57)；
DTHFPCIKFEPRSKKCK(SEQ ID NO:58)；
DTHFPCIKFEPRSKGCKK(SEQ ID NO:59)；
DTHFPCIKFKPRSKGCK(SEQ ID NO:60)；
DTHFPCIKFEPKSKGCK(SEQ ID NO:61)；
DTHFPCIKF(SEQ ID NO:62)；
DTHFPCIIF(SEQ ID NO:63)；或者
DTKFPCIIF(SEQ ID NO:64)，
其中所述肽任选地在R1、X或Y上聚乙二醇化；
其中所述肽的氨基酸的侧链任选地与亲脂性取代基或聚合物部分缀合；并且
其中所述肽任选地包括所述肽的两个Cys氨基酸残基之间的二硫键。
在某些实施例中，所述肽包括以下序列之一或由其组成：
异戊酸-DTHFPICIFGPRSKGWVC-NH2(SEQ ID NO:1)；
异戊酸-DTHFPCIIFGPRSKGWVCK-NH2(SEQ ID NO:2)；
异戊酸-DTHFPCIIFEPRSKGWVCK-NH2(SEQ ID NO:3)；
异戊酸-DTHFPCIIFGPRSKGWACK-NH2(SEQ ID NO:4)；
异戊酸-DTHFPCIIFGPRSKGWVCKK-NH2(SEQ ID NO:5)；
异戊酸-DTHFPCIIFVCHRPKGCYRRVCR-NH2(SEQ ID NO:6)；
异戊酸-DTHFPCI(K(PEG8))FGPRSKGWVCK-NH2(SEQ ID NO:7)；
异戊酸-DTHFPCIKF(K(PEG8))PRSKGWVCK-NH2(SEQ ID NO:8)；
异戊酸-DTHFPICIFGPRS(K(PEG8))GWVC-NH2(SEQ ID NO:9)；
异戊酸-DTHFPICIFGPRS(K(PEG4))GWVC-NH2(SEQ ID NO:10)；
异戊酸-DTHFPCIIFGPRSRGWVC(K(PEG8))-NH2(SEQ ID NO:11)；
异戊酸-DTHFPCIIFGPRSRGWVC(K(PEG4))-NH2(SEQ ID NO:12)；
异戊酸-DTHFPCIIFGPRSRGWVC(K(PEG2))-NH2(SEQ ID NO:13)；
异戊酸-DTHFPCI(K(Palm))FGPRSKGWVCK-NH2(SEQ ID NO:14)；
异戊酸-DTHFPCIKF)K(Palm))PRSKGWVCK-NH2(SEQ ID NO:15)；
异戊酸-DTHFPCIKFGP(K(Palm))SKGWVCK-NH2(SEQ ID NO:16)；
异戊酸-DTHFPCIKFGPRS(K(Palm))GWVCK-NH2(SEQ ID NO:17)；
异戊酸-DTHFPCIKFGPRSKGWVC(K(Palm))NH2(SEQ ID NO:18)；
异戊酸-DTHFPCI(K(PEG3-Palm))FGPRSKGWVCK-NH2(SEQ ID NO:19)；
异戊酸-DTHFPCIKF(K(PEG3-Palm))PRSKGWVCK-NH2(SEQ ID NO:20)；
异戊酸-DTHFPCIKFGP(K(PEG3-Palm))SKGWVCK-NH2(SEQ ID NO:21)；
异戊酸-DTHFPCIKFGPRS(K(PEG3-Palm))GWVCK-NH2(SEQ ID NO:22)；
异戊酸-DTHFPCIKFGPRSKGWVC(K(PEG3-Palm))-NH2(SEQ ID NO:23)；
异戊酸-DTHFPCIKFGPRSKGWVC(K(PEG8))-NH2(SEQ ID NO:24)；
异戊酸-DTHFPCI(K(异Glu-Palm))FEPRSKGCK-NH2(SEQ ID NO:25)；
异戊酸-DTHFPCIKF-K(异Glu-Palm)-PRSKGCK-NH2(SEQ ID NO:26)；
异戊酸-DTHFPCIKFEP(K(异Glu-Palm))SKGCK-NH2(SEQ ID NO:27)；
异戊酸-DTHFPCIKFEP(K(异Glu-Palm))SKGWECK-NH2(SEQ ID NO:28)；
异戊酸-DTHFPCIKFEPRS(K(异Glu-Palm))GCK-NH2(SEQ ID NO:29)；
异戊酸-DTHFPCIKFEPRSK(K(异Glu-Palm))CK-NH2(SEQ ID NO:30)；
异戊酸-DTHFPCIKFEPRSKGCK(K(异Glu-Palm))-NH2(SEQ ID NO:31)；
异戊酸-DTHFPCI-K(Dapa-Palm)-FEPRSKGCK-NH2(SEQ ID NO:32)；
异戊酸-DTHFPCIK(F(Dapa-Palm))PRSKGCK-NH2(SEQ ID NO:33)；
异戊酸-DTHFPCIKFEP(K(Dapa-Palm))SKGCK-NH2(SEQ ID NO:34)；
异戊酸-DTHFPCIKFEPRS(K(Dapa-Palm))GCK-NH2(SEQ ID NO:35)；
异戊酸-DTHFPCIKFEPRSK(K(Dapa-Palm))CK-NH2(SEQ ID NO:36)；
异戊酸-DTHFPCIKFEPRSKGC(K(Dapa-Palm))K-NH2(SEQ ID NO:37)；
异戊酸-DTHFPCIKFEPRSKGC(K(Dapa-Palm))-NH2(SEQ ID NO:38)；
异戊酸-DTHFPCIKF(K(PEG11-Palm))PRSK[Sar]CK-NH2(SEQ ID NO:39)；
异戊酸-DTHFPCIKF-NH2(SEQ ID NO:40)；
Hy-DTHFPCIKF-NH2(SEQ ID NO:41)；
异戊酸-DTHFPCIIF-NH2(SEQ ID NO:42)；
Hy-DTHFPCIIKF-NH2(SEQ ID NO:43)；
异戊酸-DTKFPCIIF-NH2(SEQ ID NO:44)；或者
Hy-DTKFPCIIF-NH2(SEQ ID NO:45)，
任选地其中所述肽包括所述肽的两个Cys氨基酸残基之间的二硫键。
在某些实施例中，所述肽选自由以下组成的组：
(a)
异戊酸-DTHFPCIKF(K(PEG3-Palm))PRSKGWVCK-NH2(SEQ ID NO:20)；
(b)
异戊酸-DTHFPCI(K(异Glu-Palm))FEPRSKGCK-NH2(SEQ ID NO:25)；
(c)
异戊酸-DTHFPCIKF(K(异Glu-Palm))PRSKGCK-NH2(SEQ ID NO:26)；
(d)
异戊酸-DTHFPCIKFEP(K(异Glu-Palm))SKGCK-NH2(SEQ ID NO:27)；和
(e)
异戊酸-DTHFPCIKFEPRS(K(异Glu-Palm))GCK-NH2(SEQ ID NO:29)，
其中所述氨基酸是L-氨基酸。
本文所公开的肽，包含铁调素模拟物，可以使用本领域已知的方法产生，包含化学合成、生物合成或使用重组DNA方法的体外合成以及固相合成。参见例如PCT申请公开第WO2014/145561号和第WO 2015/200916号；Kelly和Winkler(1990)《基因工程原理和方法(Genetic Engineering Principles and Methods)》,第12卷,J.K.Setlow编辑,纽约的普莱纽姆出版社(Plenum Press,NY),第1-19页；Merrifield(1964)《美国化学学会期刊(JAmer Chem Soc)》85:2149；Houghten(1985)《美国国家科学院院刊(PNAS USA)》82:5131-5135；以及Stewart和Young(1984)《固相肽合成(Solid Phase Peptide Synthesis)》,第2版伊利诺伊州罗克福德的皮尔斯公司(Pierce,Rockford,IL)，所述文献通过引用并入本文。本文所公开的肽可以使用本领域已知的蛋白质纯化技术进行纯化，如反相高效液相色谱法(HPLC)、离子交换或免疫亲和色谱法、过滤或尺寸排阻或电泳。参见Olsnes,S.和A.Pihl(1973)《生物化学(Biochem.)》12(16):3121-3126；以及Scopes(1982)《蛋白质纯化(Protein Purification)》,纽约的施普林格出版公司(Springer-Verlag,NY)，所述文献通过引用并入本文。可替代地，所述肽可以通过本领域已知的重组DNA技术制备。
在某些实施例中，本文所公开的肽可以是聚乙二醇化的。如本文所使用的，“聚乙二醇”或“PEG”是通式H-(O-CH2-CH2)n-OH的聚醚化合物。PEG也被称为聚环氧乙烷(PEO)或聚氧乙烯(POE)，取决于其分子量。如本文所使用的，PEG、PEO或POE是指环氧乙烷的寡聚物或聚合物。这三个名称在化学上是同义的，但是PEG倾向于指分子量低于20,000Da的低聚物和聚合物，PEO是指分子量高于20,000Da的聚合物，并且POE是指任何分子量的聚合物。取决于其分子量，PEG和PEO是液体或低熔点固体。贯穿本公开，这三个名称不加区分地使用。PEG通过环氧乙烷的聚合制备并且在300Da至10,000,000Da的宽分子量范围内是可商购获得的。虽然发现具有不同分子量的PEG和PEO用于不同的应用，并且由于链长效应而具有不同的物理性质(例如，粘度)，但是其化学性质几乎相同。PEG部分包含聚乙二醇(PEG)、PEG的均聚物或共聚物、PEG的单甲基取代的聚合物(mPEG)或聚氧乙烯甘油(POG)。参见例如，《国际血液学杂志(Int.J.Hematology)》68:1(1998)；《生物缀合化学(Bioconjugate Chem.)》6:150(1995)；以及《治疗性药物载剂系统的评论性综述(Crit.Rev.Therap.Drug CarrierSys.)》9:249(1992)。还涵盖出于半衰期延长目的而制备的PEG，例如单激活的烷氧基封端的聚环氧烷(POA)，如单甲氧基封端的聚乙二醇(mPEG)；也可以考虑双激活的聚环氧乙烷(乙二醇)或其它PEG衍生物。合适的PEG将基本上按重量变化，例如，在约200Da至约40,000Da或约200Da至约60,000Da的范围内，其中的任一个可以用于本公开的目的。在某些实施例中，使用分子量为200Da至2,000Da或200Da至500Da的PEG。取决于用于聚合过程的引发剂，也可以使用不同形式的PEG；常见的引发剂是单官能甲基醚PEG，或甲氧基聚(乙二醇)，缩写为mPEG。低分子量PEG也可以作为纯寡聚物获得，被称为单分散的、均匀的或离散的。这些用于本公开的某些实施例中。
PEG还具有不同的几何形状：支链PEG具有三至十个源自中心核心基团的PEG链；星形PEG具有10至100个源自中心核心基团的PEG链；并且梳状PEG具有多个通常接枝至聚合物主链上的PEG链。PEG也可以是线性的。通常包含在PEG名称中的数字指示其平均分子量(例如，n＝9的PEG)的平均分子量为大约400道尔顿并且标记为PEG 400。
如本文所使用的，“聚乙二醇化”是将PEG结构与本发明的肽抑制剂共价偶联的作用，所述肽抑制剂随后被称为“聚乙二醇化肽抑制剂”。在某些实施例中，聚乙二醇化侧链的PEG是分子量为约200Da至约40,000Da的PEG。
在各个实施例中，所述药剂存在于包括一种或多种药学上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂的药物组合物中。药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂是指任何类型的无毒固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或制剂助剂。术语“药学上可接受的载剂”包含标准医药学载剂中的任一者。用于治疗用途的药学上可接受的载剂在制药领域中是众所周知的，并且在例如《雷明顿氏药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,第17版,Alfonso R.Gennaro(编辑),美国宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司,1985中描述。例如，可以使用在弱酸性或生理pH下的无菌盐水和磷酸盐缓冲盐水。适合的pH缓冲剂可以例如是磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)、N-三(羟甲基)甲基-3-氨基丙磺酸(TAPS)、碳酸氢铵、二乙醇胺、组氨酸、精氨酸、赖氨酸或乙酸盐(例如，作为乙酸钠)或其混合物。术语进一步涵盖《美国药典(US Pharmacopeia)》中列出的用于动物，包含人的任何载剂药剂。
实例
以下实例展示了本发明的某些具体实施例。除非另外详细描述，否则以下实例是使用本领域的技术人员熟知的并且为常规的标准技术进行的。应当理解，这些实例仅用于说明性目的，并且并不声称对于本发明的条件或范围是完全确定的。因此，这些实例不应以任何方式解释为限制本发明的范围。
缩写：
DCM：二氯甲烷
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
NMP：N-甲基吡咯烷酮
HBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HATU：2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
DCC：二环己基碳化二亚胺
NHS：N-羟基丁二酰亚胺
DIPEA：二异丙基乙胺
EtOH：乙醇
Et2O：二乙醚
Hy：氢
TFA：三氟乙酸
TIS：三异基丙基硅烷
ACN：乙腈
HPLC：高效液相色谱法
ESI-MS：电子喷雾电离质谱法
PBS：磷酸盐缓冲盐水
Boc：叔丁氧基羰基
Fmoc：芴基甲氧羰基
Acm：乙酰氨基甲基
IVA：异戊酸(或异戊酰基)
K()：在本文所提供的肽序列中，其中化合物或化学基团在赖氨酸残基之后直接以圆括号形式呈现，应当理解，圆括号中的化合物或化学基团是与赖氨酸残基缀合的侧链。因此，例如但不限于任何方式，K-[(PEG8)]-指示PEG8部分与此赖氨酸的侧链缀合。
Palm：指示棕榈酸(棕榈酰基)的缀合。
如本文所使用的，“C()”是指涉及特定二硫桥的半胱氨酸残基。例如，在铁调素中，有四个二硫桥：第一个在两个C(1)残基之间；第二个在两个C(2)残基之间；第三个在两个C(3)残基之间；并且第四个在两个C(4)残基之间。因此，在一些实施例中，铁调素的序列书写如下：
Hy-DTHFPIC(1)IFC(2)C(3)GC(2)C(4)HRSKC(3)GMC(4)C(1)KT-OH(SEQ ID NO:65)；并且其它肽的序列也可以任选地以相同的方式书写。
实例1
肽类似物的合成
除非另外说明，否则下文使用的试剂和溶剂可在标准实验室试剂或分析级别商购获得，并且无需进一步纯化即可使用。
肽的固相合成程序
使用优化的9-芴基甲氧羰基(Fmoc)固相肽合成方案化学合成本发明的肽类似物。对于C末端酰胺，使用rink-酰胺树脂，尽管也使用wang树脂和三苯甲基树脂来产生C末端酸。侧链保护基团如下：Glu、Thr和Tyr：O-丁基；Trp和Lys：t-Boc(叔丁氧基羰基)；Arg：N-γ-2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基；His、Gln、Asn、Cys：三苯甲基。对于选择性二硫桥形成，Acm(乙酰氨基甲基)也用作Cys保护基团。对于偶联，将四倍至十倍过量的含有Fmoc氨基酸、HBTU和DIPEA(1:1:1.1)于DMF中的溶液添加到膨胀树脂[HBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；DIPEA：二异丙基乙胺；DMF：二甲基甲酰胺]中。使用HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)替代HBTU，以改善困难区中的偶联效率。通过用DMF、哌啶(2:1)溶液处理来实现Fmoc保护基团的去除。
从树脂裂解肽的程序
通过将干燥树脂在含有三氟乙酸、水、乙二硫醇和三异丙基硅烷(90:5:2.5:2.5)的溶液中搅拌2至4小时来实现本发明的肽类似物(例如，2号化合物)的侧链脱保护和裂解。在TFA去除之后，使用冰冷的二乙醚将肽沉淀。将溶液离心并将醚倾析，随后进行第二次二乙醚洗涤。将肽溶解于含有0.1％ TFA(三氟乙酸)的乙腈水溶液(1:1)中，并过滤所得溶液。使用电喷雾电离质谱法(ESI-MS)评估线性肽质量。
肽纯化程序
使用反相高效液相色谱法(RP-HPLC)实现本发明的肽(例如，2号化合物)的纯化。使用C18柱(3μm，50×2mm)以1毫升/分钟的流速进行分析。使用具有C18柱(5μm，250×21.2mm)的制备型RP-HPLC以20毫升/分钟的流速实现线性肽的纯化。使用缓冲液B于A中的线性梯度(缓冲液A：0.05％ TFA水溶液；缓冲液B：0.043％ TFA，90％乙腈水溶液)实现分离。
肽的氧化程序。
方法A(单二硫化物氧化)。通过向含肽的溶液(ACN:H2O，7:3，0.5％TFA)逐滴添加含碘的MeOH(1mg/1mL)来实现本发明的无保护的肽的氧化。在搅拌2分钟之后，分批添加抗坏血酸，直到溶液澄清为止并立即将样品加载到HPLC上进行纯化。
方法B(两种二硫化物的选择性氧化)。当存在多于一种二硫化物时，经常进行选择性氧化。游离半胱氨酸的氧化在pH为7.6的NH4CO3溶液中以1mg/10mL的肽实现。在搅拌24小时之后并且在纯化之前，用TFA将溶液酸化到pH 3，然后冻干。然后使用碘溶液氧化/选择性脱保护所得单一氧化肽(具有ACM保护的半胱氨酸)。将肽(1mg/2mL)溶解于MeOH/H20中，在室温下将溶解于反应溶剂中的80:20碘添加到反应物(最终浓度：5mg/mL)中。在分批添加抗坏血酸之前，将溶液搅拌7分钟直到溶液澄清为止。然后将溶液直接加载到HPLC上。
方法C(自然氧化)。当存在多于一种二硫化物并且当不进行选择性氧化时，进行自然氧化。在存在(肽:GSSG:GSH，1:10,100)的氧化型和还原型谷胱甘肽(肽/GSH/GSSG，1:100:10摩尔比)的情况下，用100mM NH4CO3(pH 7.4)溶液实现天然氧化。在搅拌24小时之后并且在RP-HPLC纯化之前，用TFA将溶液酸化到pH 3，然后冻干。
半胱氨酸氧化以产生二聚体的程序。通过向含肽的溶液(ACN:H2O，7:3，0.5％TFA)逐滴添加含碘的MeOH(1mg/1mL)来实现本发明的无保护的肽的氧化。在搅拌2分钟之后，分批添加抗坏血酸，直到溶液澄清为止并立即将样品加载到HPLC上进行纯化。
二聚化程序。
将乙醛酸(DIG)、IDA或Fmoc-β-Ala-IDA通过以下预激活为N-羟基琥珀酰亚胺酯：用最终浓度为0.1M的含2.2当量(缩写为“eq”)的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和二环己基碳二亚胺(DCC)两者的NMP(N-甲基吡咯烷酮)处理1当量的所述酸。对于PEG13和PEG25连接子，这些化学实体购买预先形成为激活的琥珀酰亚胺酯。将约0.4当量的激活的酯分批缓慢添加到NMP(1mg/mL)中的肽中。将溶液搅拌10分钟，然后缓慢添加2-3另外等分的约0.05当量的连接子。将溶液再搅拌3小时，然后在真空下去除溶剂并且通过反相HPLC纯化残余物。在进行另外的反相HPLC纯化之前，在DMF中的20％哌啶中搅拌肽的另外的步骤(2×10分钟)。
本领域技术人员将理解，肽合成的标准方法可以用于产生本发明的化合物。
连接子激活和二聚化
肽单体亚基连接形成铁调素类似物肽二聚体，如下文所描述的。
小规模DIG连接子激活程序：将5mL的NMP添加到含有IDA二酸(304.2mg，1mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，253.2mg，2.2当量，2.2mmol)和搅拌棒的玻璃小瓶中。在室温下搅拌混合物以完全溶解固体起始材料。然后将N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC，453.9mg，2.2当量，2.2mmol)添加到混合物中。10分钟内出现沉淀并且将反应混合物在室温下进一步搅拌过夜。然后过滤反应混合物以去除沉淀的二环己基脲(DCU)。激活的连接子在用于二聚化之前保存在封闭的小瓶中。激活的连接子的标称浓度为大约0.20M。
对于使用PEG连接子的二聚化，不涉及预激活步骤。使用可商购的预活化双功能PEG连接子。
二聚化程序：将2mL的无水DMF添加到含有肽单体(0.1mmol)的小瓶中。用DIEA将肽的pH调节到8至9。然后将激活的连接子(IDA或PEG13，PEG 25)(相对于单体为0.48当量，0.048mmol)添加到单体溶液中。将反应混合物在室温下搅拌一小时。使用分析型HPLC监测二聚化反应的完成。完成二聚化反应的时间根据连接子而变化。在反应完成之后，将肽在冷乙醚中沉淀并离心。将上清液乙醚层丢弃。将沉淀步骤重复两次。然后使用反相HPLC纯化粗二聚体(Luna C18载体，10u，100A，流动相A：含有0.1％ TFA的水，流动相B：含有0.1％ TFA的乙腈(ACN)，梯度为15％B并且在60分钟内变为45％B，流速为15毫升/分钟)。然后在冻干机上冷冻干燥含有纯产物的级分。
半衰期延长部分的缀合
对树脂进行肽缀合。使用Lys(ivDde)作为关键氨基酸。在将肽组装于树脂上之后，使用含3×5分钟2％肼的DMF进行ivDde基团的选择性脱保护，持续5分钟。使用HBTU、DIEA1-2当量进行连接子的激活和酰化，持续3小时，并且去除Fmoc，随后用脂质酸进行第二次酰化，得到缀合的肽。
实例2
铁调素模拟物肽在遗传性血色病小鼠中的药效学
在遗传性血色病(HH)的小鼠模型中确定了铁调素模拟物调节铁和其它标志物的能力。HH小鼠(129S-Hjvtm1Nca/J)在低铁饮食(约2ppm铁)下维持直到8周龄为止，然后用正常饮食(约260ppm铁)加载铁5周。然后在正常铁饮食下用化合物25(2.5mg/kg，Q2D)处理小鼠。所有测量在最后一次给药后48小时(在谷药物水平下)进行。化合物25使遗传性血色病(HH)小鼠在铁过载条件下TSAT％持续降低和铁向脾脏的重新分布(图1)。在铁过载的HH小鼠中，在12剂量的化合物25(5mg/kg；Q2D)之后，TSAT％在谷药物水平下降低约10％。这伴随着铁蛋白降低，以及铁向脾脏的重新分布。肝脏、胰腺和肾脏中的铁积累减少。
在HH小鼠中，在不太严重的铁过载条件下，预防用化合物25处理2周的组中的肝铁积累(图2A和2B)。通过将HH小鼠维持在低铁或正常铁饮食下两周以实现疗法开始点处的不同水平的铁过载，将所述小鼠铁加载至不同水平。然后在正常铁饮食下用化合物25(2.5mg/kg，Q2D)处理小鼠。通过ICP-MS方法(总铁)或比色测定(非血红素铁)评估有机铁浓度。统计分析：单向ANOVA w/邓尼特多重比较(Dunnett's Multiple Comparison)或t测试w/韦尔奇氏校正(Welch's correction)。
如图2A所示，维持低铁饮食以预防铁积累直到开始疗法为止的“非患病”小鼠显示肝铁减少，证明化合物25预防饮食铁的过度吸收，并且因此预防TSAT％升高和肝中的铁积累。如图2B所示，小鼠在处理之前维持正常饮食两周，以允许部分铁过载，也显示出铁肝减少。在这种情况下，化合物25不仅预防了肝脏中的另外的铁累积(与媒剂相比)，而且还将铁从肝脏中重新分布。
这些研究展示，从高铁过载条件(TSAT％>90％；严重疾病)开始，降低TSAT％，这是锁定脾脏巨噬细胞(配备有储存大量铁的巨噬细胞)中的铁的结果，与器官(例如，胰腺、肾脏)中的铁累积减少相关。所述研究还显示，在谷药物水平，特别是低于正常水平时，TSAT％是临床功效(例如，器官铁过载)的血清生物标志物。
这些研究表明，用铁调素模拟物肽，例如化合物25的处理将潜在地有益于患有原发性和继发性铁过载的血色病患者，例如通过脾脏巨噬细胞中的铁隔离来降低血清TSAT％和不稳定铁，从而预防和逆转铁负载。
实例3
铁调素模拟物肽对遗传性血色病患者的功效
对在HH患者进行了临床功效研究。受试者接受皮下化合物25长达24周。受试者以每周10mg的初始剂量皮下开始。基于耐受性和药效学标志物TSAT，剂量增加至每周20mg，并且随后根据需要增加至每周40mg和80mg。另外，每周两次测试10mg、20mg、30mg和40mg的皮下给药方案(第1天以及第4天或第5天)。大多数患者每周施用20mg或更少的剂量。收集受试者的安全性和血铁参数(血清铁、血清铁蛋白、转铁蛋白和TSAT)以监测化合物25的药效学作用。还收集了对静脉切开术需求和QoL数据(36项简表健康调查[SF-36]和患者对变化的总体印象[PGI-C])的影响并制表。
基于给药之后两个时间点测量的药效学(PD)标志物TSAT来确定个体受试者的剂量和时间表：一次在给药后一天的峰值PD效应时，并且一次在谷PD效应时。剂量和时间表调整的目的是降低TSAT和血清铁水平。如有必要，将化合物25的剂量每周以顺序方式从10mg增加至20mg，并且如有必要，增加至30mg、40mg和80mg，直到TSAT在给药后一天达到峰值PD效应时和在下一次剂量的化合物25之前达到谷PD效应时小于大约40％为止。每周给药一次或每周给药两次。谷PD效应是在化合物25剂量之后7天(并且在下一次剂量之前)测量的TSAT值，每周给药一次，或在一周中第一次剂量之后7天，每周给药两次。对于每周两次方案，至少间隔3天(例如，在每周的第1天和第4天或第5天)给予剂量。每周两次化合物25剂量每周两次递增至最多40mg。为了促进剂量递增和治疗剂量的鉴定，研究者在受试者前往诊所进行任何剂量调整的当天评估TSAT值。
患者在筛选时(例如，在筛选静脉切开术之前)的先前静脉切开术频率为每月至少0.25次(例如，在过去12个月内接受至少三次静脉切开术，或在过去15个月内接受至少四次静脉切开术)并且静脉切开术频率为每月小于1次，血红蛋白>11.5g/dL，并且血清铁蛋白<300ng/mL。
方法：这项单组、开放标签、剂量发现的2期研究调查了在每月0.25-1次的phl频率治疗之前接受记录的稳定的静脉切开术(phl)至少6个月(mos)的确认HH患者(pts)中的皮下铁调素模拟物(化合物25)。排除具有临床上有意义的实验室异常的患者和接受铁螯合疗法或红细胞单采术的患者。患者每周接受单独滴定的化合物25剂量一次或两次，以将转铁蛋白饱和度(TSAT)维持在45％以下，并且随访6个月，如图3所概述的。个体剂量如图11所示。终点包含TSAT、血清铁、血清转铁蛋白和血清铁蛋白、通过FerriScan MRI测量的肝铁含量(LIC)、不良事件和患者报告的关于患者对变化的总体印象(PGI-C)和医学结果研究问卷简表健康调查(SF-36)的结果。将化合物25在缓冲水溶液中调配。
结果：招募了十六名患者(10M/6F)。平均年龄和体重分别为62.5岁和88.1kg。LIC值维持在研究前水平，在研究期间最少地使用静脉切开术。在研究之前的6个月中，平均静脉切开术(phl)率在研究之前为0.27phl/月，而在研究期间为0.03phb/月(p<0.0001)。研究终点包含安全性、静脉切开术的减少、血清铁、TSAT、转铁蛋白、铁蛋白、MRI的肝铁含量、不良事件。化合物25能够在治疗持续时间内消除绝大多数受试者的静脉切开术(图4A和4B)。用化合物25处理还显示出平均TSAT水平的统计学上显著的降低(图5A和5B)。平均基线TSAT为45％，而在研究期间为30.4％(p＝0.0025)。对于基线时TSAT高于45％的某些患者，当静脉切开术不可用时，用化合物25处理将TSAT降低至小于或接近45％。用化合物25处理进一步使平均血清铁降低(图6)。在研究期间，血清铁从24.5μmol/L研究前降低至17.7μmol/mL的平均值(p＝0.0059)，或从基线时的137ug/dL降低至用化合物25处理后的98.6ug/dL。血清铁和TSAT存在剂量和浓度依赖性降低(图7)。血清铁蛋白和血清转铁蛋白水平从基线到用化合物25处理后维持相对恒定(图8)。用化合物25处理维持肝铁含量，在基线时或用化合物25处理后没有统计学显著差异(图9)。如血细胞比容、红细胞、白细胞或血小板等血液学参数没有显著变化。确定患者报告的结果，并且在用化合物25处理之后，在SF-36角色身体和角色情绪子组分中注意到改善(图10)。化合物25通常具有良好耐受性。所有治疗相关不良事件的特征为CTCAE 1或2级。
总结了对16名处于铁缺乏维持期的HH患者进行的为期六个月的开放标签研究的结果，所述患者在研究前进行了≥6个月的稳定的静脉切开术；需要≥3次静脉切开术/12个月或≥4次静脉切开术/15个月，如图14所示。
结论：化合物25在降低血清铁和TSAT水平方面展示出药理学作用。这些药效学作用对应于对phl的需求减少、LIC中的控制以及患者报告的结果的临床上有意义的变化。这些数据指示化合物25在不存在phl的情况下控制LIC。化合物25在患有HH的患者中具有良好耐受性。这些数据支持化合物25和其它铁调素模拟物作为HH的治疗。
实例4
铁调素模拟物肽的药效学控制
铁是正常细胞功能的重要组成部分，并且代谢失调有助于疾病形成和/或进展。化合物25通过阻断饮食铁的吸附和血清铁快速重新分布到脾脏巨噬细胞中来控制体内的铁储存。化合物25对铁稳态的恢复已在健康铁储存、铁缺乏和组织铁过载的受试者中得到展示。
在此实例中，在健康志愿者和HH患者中检查皮下施用的化合物的药效学控制。
在第一研究中，向健康人类志愿者皮下施用安慰剂或单剂量(1mg、3mg、10mg、20mg、40mg或80mg)的化合物25。受试者的血清TSAT水平被确定为施用之后六天内血清铁储存的替代物，并且受试者的平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)水平被确定为施用之后六天内红细胞完整性的替代物。如图12所示，受试者表现出在少于一天内的TSAT水平的剂量应答性降低，其在接下来的5-6天内逐渐增加。
在第二研究中，对处于维持期的HH患者和输血依赖性β-地中海贫血患者皮下施用化合物25，并且在施用化合物25之前和之后24周确定其TSAT和MCHC水平。如图13所示，受试者的TSAT水平和MCHC水平在治疗之后降低。
这些研究展示了化合物25在人类中的剂量相关和一致的药效学控制，以及用化合物25治疗患有HH的患者之后血清铁储存和RBC完整性的改善，并且支持使用化合物25和其它铁调素模拟物治疗HH，包含但不限于铁过量的HH和关节病。
本说明书中提及的和/或在申请数据表中列出的所有上述美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利公开均通过引用以其整体并入本文。
根据前文，应当了解，尽管本文出于说明的目的已经描述了本发明的具体实施例，但是可以在不偏离本发明的精神和范围的情况下作出各种修改。
序列表
<110> 领导医疗有限公司（Protagonist Therapeutics, Inc.）
<120> 用于治疗遗传性血色病的铁调素模拟物
<130> PRTH-070/02WO 321085-2532
<150> US 63/210,453
<151> 2021-06-14
<150> US 63/252,001
<151> 2021-10-04
<150> US 63/349,841
<151> 2022-06-07
<160> 65
<170> PatentIn第3.5版
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<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 异戊酸缀合
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> PEG3-棕榈基缀合
<400> 21
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Lys Phe Gly Pro Lys Ser Lys Gly Trp
1 5 10 15
Val Cys Lys
<210> 22
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 异戊酸缀合
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> PEG3-棕榈基缀合
<400> 22
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Lys Phe Gly Pro Arg Ser Lys Gly Trp
1 5 10 15
Val Cys Lys
<210> 23
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 异戊酸缀合
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)..(19)
<223> PEG3-棕榈基缀合
<400> 23
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Lys Phe Gly Pro Arg Ser Lys Gly Trp
1 5 10 15
Val Cys Lys
<210> 24
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 异戊酸缀合
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)..(19)
<223> PEG8缀合
<400> 24
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Lys Phe Gly Pro Arg Ser Lys Gly Trp
1 5 10 15
Val Cys Lys
<210> 25
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 异戊酸缀合
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 异Glu-棕榈基缀合
<400> 25
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Lys Phe Glu Pro Arg Ser Lys Gly Cys
1 5 10 15
Lys
<210> 26
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 异戊酸缀合
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 异Glu-棕榈基缀合
<400> 26
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Lys Phe Lys Pro Arg Ser Lys Gly Cys
1 5 10 15
Lys
<210> 27
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 异戊酸缀合
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 异Glu-棕榈基缀合
<400> 27
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Lys Phe Glu Pro Lys Ser Lys Gly Cys
1 5 10 15
Lys
<210> 28
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 异戊酸缀合
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 异Glu-棕榈基缀合
<400> 28
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Lys Phe Glu Pro Lys Ser Lys Gly Trp
1 5 10 15
Glu Cys Lys
<210> 29
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 异戊酸缀合
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 异Glu-棕榈基缀合
<400> 29
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Lys Phe Glu Pro Arg Ser Lys Gly Cys
1 5 10 15
Lys
<210> 30
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 异戊酸缀合
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> 异Glu-棕榈基缀合
<400> 30
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Lys Phe Glu Pro Arg Ser Lys Lys Cys
1 5 10 15
Lys
<210> 31
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 异戊酸缀合
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 异Glu-棕榈基缀合
<400> 31
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Lys Phe Glu Pro Arg Ser Lys Lys Cys
1 5 10 15
Lys
<210> 32
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 异戊酸缀合
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Dapa-棕榈基缀合
<400> 32
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Lys Phe Glu Pro Arg Ser Lys Gly Cys
1 5 10 15
Lys
<210> 33
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 异戊酸缀合
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Dapa-棕榈基缀合
<400> 33
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Lys Phe Pro Arg Ser Lys Gly Cys Lys
1 5 10 15
<210> 34
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 异戊酸缀合
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Dapa-棕榈基缀合
<400> 34
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Lys Phe Glu Pro Lys Ser Lys Gly Cys
1 5 10 15
Lys
<210> 35
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 异戊酸缀合
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Dapa-棕榈基缀合
<400> 35
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Lys Phe Glu Pro Arg Ser Lys Gly Cys
1 5 10 15
Lys
<210> 36
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 异戊酸缀合
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Dapa-棕榈基缀合
<400> 36
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Lys Phe Glu Pro Arg Ser Lys Lys Cys
1 5 10 15
Lys
<210> 37
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 异戊酸缀合
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Dapa-棕榈基缀合
<400> 37
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Lys Phe Glu Pro Arg Ser Lys Gly Cys
1 5 10 15
Lys Lys
<210> 38
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 异戊酸缀合
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Dapa-棕榈基缀合
<400> 38
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Lys Phe Glu Pro Arg Ser Lys Gly Cys
1 5 10 15
Lys
<210> 39
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 异戊酸缀合
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> PEG11-棕榈基缀合
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Xaa是肌氨酸
<400> 39
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Lys Phe Lys Pro Arg Ser Lys Xaa Cys
1 5 10 15
Lys
<210> 40
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 异戊酸缀合
<400> 40
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Lys Phe
1 5
<210> 41
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<400> 41
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Lys Phe
1 5
<210> 42
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 异戊酸缀合
<400> 42
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Ile Phe
1 5
<210> 43
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<400> 43
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Ile Lys Phe
1 5 10
<210> 44
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 异戊酸缀合
<400> 44
Asp Thr Lys Phe Pro Cys Ile Ile Phe
1 5
<210> 45
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<400> 45
Asp Thr Lys Phe Pro Cys Ile Ile Phe
1 5
<210> 46
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<400> 46
Asp Thr His Phe Pro Ile Cys Ile Phe Gly Pro Arg Ser Lys Gly Trp
1 5 10 15
Val Cys
<210> 47
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<400> 47
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Ile Phe Gly Pro Arg Ser Lys Gly Trp
1 5 10 15
Val Cys Lys
<210> 48
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<400> 48
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Ile Phe Glu Pro Arg Ser Lys Gly Trp
1 5 10 15
Val Cys Lys
<210> 49
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<400> 49
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Ile Phe Gly Pro Arg Ser Lys Gly Trp
1 5 10 15
Ala Cys Lys
<210> 50
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<400> 50
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Ile Phe Gly Pro Arg Ser Lys Gly Trp
1 5 10 15
Val Cys Lys Lys
20
<210> 51
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<400> 51
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Ile Phe Val Cys His Arg Pro Lys Gly
1 5 10 15
Cys Tyr Arg Arg Val Cys Arg
20
<210> 52
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<400> 52
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Lys Phe Gly Pro Arg Ser Lys Gly Trp
1 5 10 15
Val Cys Lys
<210> 53
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<400> 53
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Lys Phe Lys Pro Arg Ser Lys Gly Trp
1 5 10 15
Val Cys Lys
<210> 54
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<400> 54
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Ile Phe Gly Pro Arg Ser Arg Gly Trp
1 5 10 15
Val Cys Lys
<210> 55
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<400> 55
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Lys Phe Gly Pro Lys Ser Lys Gly Trp
1 5 10 15
Val Cys Lys
<210> 56
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<400> 56
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Lys Phe Glu Pro Arg Ser Lys Gly Cys
1 5 10 15
Lys
<210> 57
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<400> 57
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Lys Phe Glu Pro Lys Ser Lys Gly Trp
1 5 10 15
Glu Cys Lys
<210> 58
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<400> 58
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Lys Phe Glu Pro Arg Ser Lys Lys Cys
1 5 10 15
Lys
<210> 59
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<400> 59
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Lys Phe Glu Pro Arg Ser Lys Gly Cys
1 5 10 15
Lys Lys
<210> 60
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<400> 60
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Lys Phe Lys Pro Arg Ser Lys Gly Cys
1 5 10 15
Lys
<210> 61
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<400> 61
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Lys Phe Glu Pro Lys Ser Lys Gly Cys
1 5 10 15
Lys
<210> 62
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<400> 62
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Lys Phe
1 5
<210> 63
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<400> 63
Asp Thr His Phe Pro Cys Ile Ile Phe
1 5
<210> 64
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-铁调素模拟物
<400> 64
Asp Thr Lys Phe Pro Cys Ile Ile Phe
1 5
<210> 65
<211> 25
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 65
Asp Thr His Phe Pro Ile Cys Ile Phe Cys Cys Gly Cys Cys His Arg
1 5 10 15
Ser Lys Cys Gly Met Cys Cys Lys Thr
20 25

Claims (46)

1.一种用于治疗人类受试者的遗传性血色病、遗传性血色病关节病或与遗传性血色病关节病相关的关节疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的铁调素模拟物，其中所述有效量包括在约5mg至约40mg的范围内的剂量，并且任选地其中在治疗过程中在不同时间段期间向所述受试者施用不同的剂量。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在所述治疗过程期间，向所述受试者施用所述有效量的所述铁调素模拟物，约每周一次或约每周两次，持续至少某个时间段。
3.根据权利要求2所述的方法，其中在所述治疗过程期间，向所述受试者施用约5mg至约20mg的所述铁调素模拟物，约每周两次，持续至少某个时间段。
4.根据权利要求2所述的方法，其中在所述治疗过程期间，向所述受试者施用约10mg至约40mg的所述铁调素模拟物，约每周一次，持续至少某个时间段。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述有效量使所述受试者的转铁蛋白饱和度(TSAT)水平和/或血清铁水平降低。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述受试者的TSAT水平降低至小于45％。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述受试者的TSAT水平降低至小于40％。
8.根据权利要求6或权利要求7所述的方法，其中所述受试者的TSAT水平在用所述铁调素模拟物治疗的过程中维持在小于45％，任选地其中所述治疗过程包括至少24周。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述铁调素模拟物是具有式I的肽：
R1-X-Y-R2(I)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中
R1是氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C20烷酰基或pGlu；
R2是NH2或OH；
X是式II的氨基酸序列：
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(II)
其中
X1是Asp、Ala、Ida、pGlu、bhAsp、Leu、D-Asp或者不存在；
X2是Thr、Ala或D-Thr；
X3是His、Lys、D-His或Lys；
X4是Phe、Ala、Dpa或D-Phe；
X5是Pro、Gly、Arg、Lys、Ala、D-Pro或bhPro；
X6是Ile、Cys、Arg、Lys、D-Ile或D-Cys；
X7是Cys、Ile、Leu、Val、Phe、D-Ile或D-Cys；
X8是Ile、Arg、Phe、Gln、Lys、Glu、Val、Leu或D-Ile；
X9是Phe或bhPhe；并且
X10是Lys、Phe或者不存在；
其中如果Y不存在，那么X7是Ile；并且
Y是式III的氨基酸序列：
Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-Y9-Y10-Y11-Y12-Y13-Y14-Y15(III)
其中
Y1是Gly、Cys、Ala、Phe、Pro、Glu、Lys、D-Pro、Val、Ser或者不存在；
Y2是Pro、Ala、Cys、Gly或者不存在；
Y3是Arg、Lys、Pro、Gly、His、Ala、Trp或者不存在；
Y4是Ser、Arg、Gly、Trp、Ala、His、Tyr或者不存在；
Y5是Lys、Met、Arg、Ala或者不存在；
Y6是Gly、Ser、Lys、Ile、Ala、Pro、Val或者不存在；
Y7是Trp、Lys、Gly、Ala、Ile、Val或者不存在；
Y8是Val、Thr、Gly、Cys、Met、Tyr、Ala、Glu、Lys、Asp、Arg或者不存在；
Y9是Cys、Tyr或者不存在；
Y10是Met、Lys、Arg、Tyr或者不存在；
Y11是Arg、Met、Cys、Lys或者不存在；
Y12是Arg、Lys、Ala或者不存在；
Y13是Arg、Cys、Lys、Val或者不存在；
Y14是Arg、Lys、Pro、Cys、Thr或者不存在；并且
Y15是Thr、Arg或者不存在；
其中所述式I的肽任选地在R1、X或Y上聚乙二醇化；
其中所述肽的氨基酸的侧链任选地与亲脂性取代基或聚合物部分缀合；
其中所述式I的肽任选地具有在两个半胱氨酸残基的硫醇基团之间形成的二硫键；并且
其中Ida是亚氨基二乙酸，pGlu是焦谷氨酸，bhAsp是β-高天冬氨酸，并且bhPro是β-高脯氨酸。
10.根据权利要求9所述的方法，其中R1是氢、异戊酸、异丁酸或乙酰基。
11.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中X是式IV的氨基酸序列：
X1-Thr-His-X4-X5-X6-X7-X8-Phe-X10(IV)
其中
X1是Asp、Ida、pGlu、bhAsp或者不存在；
X4是Phe或Dpa；
X5是Pro或bhPro；
X6是Ile、Cys或Arg；
X7是Cys、Ile、Leu或Val；
X8是Ile、Lys、Glu、Phe、Gln或Arg；并且
X10是Lys或者不存在。
12.根据权利要求10或权利要求11所述的方法，其中X是式V的氨基酸序列：
X1-Thr-His-X4-X5-Cys-Ile-X8-Phe-X10(V)其中
X1是Asp、Ida、pGlu、bhAsp或者不存在；
X4是Phe或Dpa；
X5是Pro或bhPro；
X8是Ile、Lys、Glu、Phe、Gln或Arg；并且
X10是Lys或者不存在。
13.根据权利要求9所述的方法，其中所述肽具有式VI：
R1-X-Y-R2(VI)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是氢、异戊酸、异丁酸或乙酰基；
R2是NH2或OH；
X是式VII的氨基酸序列：
X1-Thr-His-X4-X5-Cys-Ile-X8-Phe-X10(VII)
其中
X1是Asp、Ida、pGlu、bhAsp或者不存在；
X4是Phe或Dpa；
X5是Pro或bhPro；
X8是Ile、Lys、Glu、Phe、Gln或Arg；并且
X10是Lys或者不存在；
其中Y是式VIII的氨基酸序列：
Y1-Pro-Y3-Ser-Y5-Y6-Y7-Y8-Cys-Y10(VIII)
其中
Y1是Gly、Glu、Val或Lys；
Y3是Arg或Lys；
Y5是Arg或Lys；
Y6是Gly、Ser、Lys、Ile或Arg；
Y7是Trp或者不存在；
Y8是Val、Thr、Asp、Glu或者不存在；并且
Y10是Lys或者不存在；
其中所述肽具有在两个半胱氨酸残基的硫醇基团之间形成的二硫键；其中所述肽任选地在R1、X或Y上聚乙二醇化；
其中所述肽的氨基酸的侧链任选地与亲脂性取代基或聚合物部分缀合；并且
其中Ida是亚氨基二乙酸；pGlu是焦谷氨酸；bhAsp是β-高天冬氨酸；并且bhPro是β-高脯氨酸。
14.根据权利要求9至13中任一项所述的方法，其中所述肽具有以下序列之一：
DTHFPICIFGPRSKGWVC(SEQ ID NO:46)；
DTHFPCIIFGPRSKGWVCK(SEQ ID NO:47)；
DTHFPCIIFEPRSKGWVCK(SEQ ID NO:48)；
DTHFPCIIFGPRSKGWACK(SEQ ID NO:49)；
DTHFPCIIFGPRSKGWVCKK(SEQ ID NO:50)；
DTHFPCIIFVCHRPKGCYRRVCR(SEQ ID NO:51)；
DTHFPCIKFGPRSKGWVCK(SEQ ID NO:52)；
DTHFPCIKFKPRSKGWVCK(SEQ ID NO:53)；
DTHFPCIIFGPRSRGWVCK(SEQ ID NO:54)；
DTHFPCIKFGPKSKGWVCK(SEQ ID NO:55)；
DTHFPCIKFEPRSKGCK(SEQ ID NO:56)；
DTHFPCIKFEPKSKGWECK(SEQ ID NO:57)；
DTHFPCIKFEPRSKKCK(SEQ ID NO:58)；
DTHFPCIKFEPRSKGCKK(SEQ ID NO:59)；
DTHFPCIKFKPRSKGCK(SEQ ID NO:60)；
DTHFPCIKFEPKSKGCK(SEQ ID NO:61)；
DTHFPCIKF(SEQ ID NO:62)；
DTHFPCIIF(SEQ ID NO:63)；或者
DTKFPCIIF(SEQ ID NO:64)，
其中所述肽任选地在R1、X或Y上聚乙二醇化；并且
其中所述肽的氨基酸的侧链任选地与亲脂性取代基或聚合物部分缀合。
15.根据权利要求9至13中任一项所述的方法，其中所述肽具有以下序列或结构之一：
异戊酸-DTHFPICIFGPRSKGWVC-NH2(化合物1；SEQ ID NO:1)；
异戊酸-DTHFPCIIFGPRSKGWVCK-NH2(化合物2；SEQ ID NO:2)；
异戊酸-DTHFPCIIFEPRSKGWVCK-NH2(化合物3；SEQ ID NO:3)；
异戊酸-DTHFPCIIFGPRSKGWACK-NH2(化合物4；SEQ ID NO:4)；
异戊酸-DTHFPCIIFGPRSKGWVCKK-NH2(化合物5；SEQ ID NO:5)；
异戊酸-DTHFPCIIFVCHRPKGCYRRVCR-NH2(化合物6；SEQ ID NO:6)；
异戊酸-DTHFPCI(K(PEG8))FGPRSKGWVCK-NH2(化合物7；SEQ ID NO:7)；
异戊酸-DTHFPCIKF(K(PEG8))PRSKGWVCK-NH2(化合物8；SEQ ID NO:8)；
异戊酸-DTHFPICIFGPRS(K(PEG8))GWVC-NH2(化合物9；SEQ ID NO:9)；
异戊酸-DTHFPICIFGPRS(K(PEG4))GWVC-NH2(化合物10；SEQ ID NO:10)；
异戊酸-DTHFPCIIFGPRSRGWVC(K(PEG8))-NH2(化合物11；SEQ ID NO:11)；
异戊酸-DTHFPCIIFGPRSRGWVC(K(PEG4))-NH2(化合物12；SEQ ID NO:12)；
异戊酸-DTHFPCIIFGPRSRGWVC(K(PEG2))-NH2(化合物13；SEQ ID NO:13)；
异戊酸-DTHFPCI(K(Palm))FGPRSKGWVCK-NH2(化合物14；SEQ ID NO:14)；
异戊酸-DTHFPCIKF)K(Palm))PRSKGWVCK-NH2(化合物15；SEQ ID NO:15)；
异戊酸-DTHFPCIKFGP(K(Palm))SKGWVCK-NH2(化合物16；SEQ ID NO:16)；
异戊酸-DTHFPCIKFGPRS(K(Palm))GWVCK-NH2(化合物17；SEQ ID NO:17)；
异戊酸-DTHFPCIKFGPRSKGWVC(K(Palm))NH2(化合物18；SEQ ID NO:18)；
异戊酸-DTHFPCI(K(PEG3-Palm))FGPRSKGWVCK-NH2(化合物19；SEQ ID NO:19)；
异戊酸-DTHFPCIKF(K(PEG3-Palm))PRSKGWVCK-NH2(化合物20；SEQ ID NO:20)；
异戊酸-DTHFPCIKFGP(K(PEG3-Palm))SKGWVCK-NH2(化合物21；SEQ ID NO:21)；
异戊酸-DTHFPCIKFGPRS(K(PEG3-Palm))GWVCK-NH2(化合物22；SEQ ID NO:22)；
异戊酸-DTHFPCIKFGPRSKGWVC(K(PEG3-Palm))-NH2(化合物23；SEQ ID NO:23)；
异戊酸-DTHFPCIKFGPRSKGWVC(K(PEG8))-NH2(化合物24；SEQ ID NO:24)；
异戊酸-DTHFPCI(K(异Glu-Palm))FEPRSKGCK-NH2(化合物25；SEQ ID NO:25)；
异戊酸-DTHFPCIKF-K(异Glu-Palm)-PRSKGCK-NH2(化合物26；SEQ ID NO:26)；
异戊酸-DTHFPCIKFEP(K(异Glu-Palm))SKGCK-NH2(化合物27；SEQ ID NO:27)；
异戊酸-DTHFPCIKFEP(K(异Glu-Palm))SKGWECK-NH2(化合物28；SEQ ID NO:28)；
异戊酸-DTHFPCIKFEPRS(K(异Glu-Palm))GCK-NH2(化合物29；SEQ ID NO:29)；
异戊酸-DTHFPCIKFEPRSK(K(异Glu-Palm))CK-NH2(化合物30；SEQ ID NO:30)；
异戊酸-DTHFPCIKFEPRSKGCK(K(异Glu-Palm))-NH2(化合物31；SEQ ID NO:31)；
异戊酸-DTHFPCI-K(Dapa-Palm)-FEPRSKGCK-NH2(化合物32；SEQ ID NO:32)；
异戊酸-DTHFPCIK(F(Dapa-Palm))PRSKGCK-NH2(化合物33；SEQ ID NO:33)；
异戊酸-DTHFPCIKFEP(K(Dapa-Palm))SKGCK-NH2(化合物34；SEQ ID NO:34)；
异戊酸-DTHFPCIKFEPRS(K(Dapa-Palm))GCK-NH2(化合物35；SEQ ID NO:35)；
异戊酸-DTHFPCIKFEPRSK(K(Dapa-Palm))CK-NH2(化合物36；SEQ ID NO:36)；
异戊酸-DTHFPCIKFEPRSKGC(K(Dapa-Palm))K-NH2(化合物37；SEQ ID NO:37)；
异戊酸-DTHFPCIKFEPRSKGC(K(Dapa-Palm))-NH2(化合物38；SEQ ID NO:38)；
异戊酸-DTHFPCIKF(K(PEG11-Palm))PRSK[Sar]CK-NH2(化合物39；SEQ ID NO:39)；
异戊酸-DTHFPCIKF-NH2(化合物40；SEQ ID NO:40)；
Hy-DTHFPCIKF-NH2(化合物41；SEQ ID NO:41)；
异戊酸-DTHFPCIIF-NH2(化合物42；SEQ ID NO:42)；
Hy-DTHFPCIIKF-NH2(化合物43；SEQ ID NO:43)；
异戊酸-DTKFPCIIF-NH2(化合物44；SEQ ID NO:44)；或者
Hy-DTKFPCIIF-NH2(化合物45；SEQ ID NO:45)，
任选地，其中所述肽具有在两个半胱氨酸残基的硫醇基团之间形成的二硫键。
16.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述肽是：异戊酸-DTHFPCIIFGPRSKGWVCK-NH2(化合物2；SEQ ID NO:2)，
任选地其中所述肽具有在两个半胱氨酸残基的硫醇基团之间形成的二硫键。
17.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述肽是：异戊酸-DTHFPCIIFEPRSKGWVCK-NH2(化合物3；SEQ ID NO:3)，
任选地其中所述肽具有在两个半胱氨酸残基的硫醇基团之间形成的二硫键。
18.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述肽是：异戊酸-DTHFPCI(K(PEG8))FGPRSKGWVCK-NH2(化合物7；SEQ ID NO:7)，
任选地其中所述肽具有在两个半胱氨酸残基的硫醇基团之间形成的二硫键。
19.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述肽是：异戊酸-DTHFPCIKF(K(PEG8))PRSKGWVCK-NH2(化合物8；SEQ ID NO:8)，
任选地其中所述肽具有在两个半胱氨酸残基的硫醇基团之间形成的二硫键。
20.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述肽是：异戊酸-DTHFPCIIFGPRSRGWVC(K(PEG8))-NH2(化合物11；SEQ ID NO:11)，
任选地其中所述肽具有在两个半胱氨酸残基的硫醇基团之间形成的二硫键。
21.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述肽是：异戊酸-DTHFPCI(K(Palm))FGPRSKGWVCK-NH2(化合物14；SEQ ID NO:14)，
任选地其中所述肽具有在两个半胱氨酸残基的硫醇基团之间形成的二硫键。
22.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述肽是：异戊酸-DTHFPCIKF(K(Palm))PRSKGWVCK-NH2(化合物15；SEQ ID NO:15)，
任选地其中所述肽具有在两个半胱氨酸残基的硫醇基团之间形成的二硫键。
23.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述肽是：异戊酸-DTHFPCIKFGP(K(Palm))SKGWVCK-NH2(化合物16；SEQ ID NO:16)，
任选地其中所述肽具有在两个半胱氨酸残基的硫醇基团之间形成的二硫键。
24.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述肽是：异戊酸-DTHFPCIKFGPRSKGWVC(K(Palm))-NH2(化合物18；SEQ ID NO:18)，
任选地其中所述肽具有在两个半胱氨酸残基的硫醇基团之间形成的二硫键。
25.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述肽是：异戊酸-DTHFPCI(K(PEG3-Palm))FGPRSKGWVCK-NH2(化合物19；SEQ ID NO:19)，
任选地其中所述肽具有在两个半胱氨酸残基的硫醇基团之间形成的二硫键。
26.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述肽是：异戊酸-DTHFPCIKF(K(PEG3-Palm))PRSKGWVCK-NH2(化合物20；SEQ ID NO:20)，
任选地其中所述肽具有在两个半胱氨酸残基的硫醇基团之间形成的二硫键。
27.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述肽是：异戊酸-DTHFPCIKFGP(K(PEG3-Palm))SKGWVCK-NH2(化合物21；SEQ ID NO:21)，
任选地其中所述肽具有在两个半胱氨酸残基的硫醇基团之间形成的二硫键。
28.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述肽是：异戊酸-DTHFPCIKFGPRS(K(PEG3-Palm))GWVCK-NH2(化合物22；SEQ ID NO:22)，
任选地其中所述肽具有在两个半胱氨酸残基的硫醇基团之间形成的二硫键。
29.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述肽是：异戊酸-DTHFPCIKFGPRSKGWVC(K(PEG3-Palm))-NH2(化合物23；SEQ ID NO:23)，
任选地其中所述肽具有在两个半胱氨酸残基的硫醇基团之间形成的二硫键。
30.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述肽是：异戊酸-DTHFPCIKFGPRSKGWVC(K(PEG8))-NH2(化合物24；SEQ ID NO:24)，
任选地其中所述肽具有在两个半胱氨酸残基的硫醇基团之间形成的二硫键。
31.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述肽是：异戊酸-DTHFPCI(K(异Glu-Palm))FEPRSKGCK-NH2(化合物25；SEQ ID NO:25)，
任选地其中所述肽具有在两个半胱氨酸残基的硫醇基团之间形成的二硫键。
32.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述肽是：异戊酸-DTHFPCIKF(K(异Glu-Palm))PRSKGCK-NH2(化合物26；SEQ ID NO:26)，
任选地其中所述肽具有在两个半胱氨酸残基的硫醇基团之间形成的二硫键。
33.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述肽是：异戊酸-DTHFPCIKFEP(K(异Glu-Palm))SKGCK-NH2(化合物27；SEQ ID NO:27)，
任选地其中所述肽具有在两个半胱氨酸残基的硫醇基团之间形成的二硫键。
34.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述肽是：异戊酸-DTHFPCIKFEPRS(K(异Glu-Palm))GCK-NH2(化合物28；SEQ ID NO:28)，
任选地其中所述肽具有在两个半胱氨酸残基的硫醇基团之间形成的二硫键。
35.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述肽是：异戊酸-DTHFPCI(K(Dapa-Palm))FEPRSKGCK-NH2(化合物32；SEQ ID NO:32)，
任选地其中所述肽具有在两个半胱氨酸残基的硫醇基团之间形成的二硫键。
36.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述肽是：异戊酸-DTHFPCIKFEP(K(Dapa-Palm))SKGCK-NH2(化合物34；SEQ ID NO:34)，
任选地其中所述肽具有在两个半胱氨酸残基的硫醇基团之间形成的二硫键。
37.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述肽选自由以下组成的组：
(a)
异戊酸-DTHFPCIKF(K(PEG3-Palm))PRSKGWVCK-NH2(化合物20；SEQ ID NO:20)；
(b)
异戊酸-DTHFPCI(K(异Glu-Palm))FEPRSKGCK-NH2(化合物25；SEQ ID NO:25)；
(c)
异戊酸-DTHFPCIKF(K(异Glu-Palm))PRSKGCK-NH2(化合物26；SEQ ID NO:26)；
(d)
异戊酸-DTHFPCIKFEP(K(异Glu-Palm))SKGCK-NH2(化合物27；SEQ ID NO:27)；和
(e)
异戊酸-DTHFPCIKFEPRS(K(异Glu-Palm))GCK-NH2(化合物28；SEQ ID NO:28)，
其中所述氨基酸是L-氨基酸。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中所述方法包括在向所述受试者施用所述铁调素模拟物之前和之后测量所述受试者中的TSAT和/或血清铁水平，任选地其中在向所述受试者施用所述铁调素模拟物之后在所述铁调素模拟物的谷水平下测量所述TSAT水平。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述铁调素模拟物皮下施用于所述受试者。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗之前接受静脉切开术至少六个月，任选地静脉切开术频率为每月0.25-1次静脉切开术。
41.根据权利要求40所述的方法，其中在所述治疗期间，所述受试者基本上需要更少或不需要静脉切开术，任选地静脉切开术频率为每月小于0.1次、小于0.05次或不需要静脉切开术。
42.一种用于治疗人类受试者的遗传性血色病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的具有下式的化合物25：
或其药学上可接受的盐，其中所述有效量包括在约5mg至约40mg的范围内的剂量，并且任选地其中在治疗过程中在不同时间段期间向所述受试者施用不同的剂量。
43.一种用于治疗人类受试者的遗传性血色病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的具有以下序列的肽：异戊酸-DTHFPCI(K(异Glu-Palm))FEPRSKGCK-NH2(SEQ IDNO:25)，或其药学上可接受的盐，其中所述肽中的两个半胱氨酸残基的硫醇基团任选地形成二硫键，其中所述有效量包括在约5mg至约40mg的范围内的剂量，并且任选地其中在治疗过程中在不同时间段期间向所述受试者施用不同的剂量。
44.一种用于治疗人类受试者的遗传性血色病关节病或与遗传性血色病关节病相关的关节疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的铁调素模拟物。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述有效量包括在约5mg至约40mg的范围内的剂量，并且任选地其中在治疗过程中在不同时间段期间向所述受试者施用不同的剂量。
46.根据权利要求44或45所述的方法，其中所述铁调素模拟物是化合物25。
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