JP6633523B2 - Psd−95の二量体阻害剤脂肪酸誘導体 - Google Patents
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Description
a)Ns−NPEG二酸リンカーを調製する段階と、
b)Fmocベースの固相ペプチド合成を用いてペプチドを調製する段階と、
c)Fmoc脱保護ペプチドをNs−NPEG二酸リンカーで二量体化する段階と、
d)任意選択でアミノ酸リンカー(L2)などの仲介リンカーを介して、脂肪酸とリンカー−二量体結合体とをカップリングする段階と
を含む方法によって、図式的に合成することができる。
I.定義
アミド結合:本明細書で使用される「アミド結合」という用語は、カルボン酸とアミンとの間の反応(およびこれに伴う水の除去)によって形成される化学結合のことである。反応が2つのアミノ酸残基の間で起こるものである場合、その反応の結果生じた結合はペプチド結合として知られる。
PSD−95を標的とする二量体リガンドは、慢性疼痛および虚血性脳卒中の治療法として前臨床評価段階にある(Andreasenら,Neuropharmacol,2013,67,193−200;Bachら,PNAS USA,2012,109,3317−3322)。しかし、治療用ペプチドは一般に、プロテアーゼによる分解ならびに腎ろ過および/または肝代謝による除去を受けやすい(Tangら,J Pharm Sci,2004,93,2184−204)。二量体リガンドの大きさには上限があり、腎臓は一般に分子量60kDa未満の化合物をろ過除去することから、二量体リガンドは腎臓ろ過によって血液中から除去される可能性が高い(Dennisら,J Biol Chem 2002,277,35035−43)。二量体ペプチドリガンドを神経因性疼痛などの慢性状態での臨床的用途にさらに適したものにするには、投与計画をできる限り単純なもの、好ましくは1日1回にして、コンプライアンスを向上させる必要がある(Claxtonら,Clin Ther 2001,23,1296−310)。さらに、i.v.(静脈内)注射よりも皮下(s.c.)投与などのしかるべき経路を介した患者による自己投与の方が好ましい。s.c.投与の主たる制約になっているものとして、注射量を少なくする必要があること(Dychterら,J Infus Nurs 2012,35,154−60)が挙げられ、これには薬物の効力および濃度が高く、薬物が可溶性で、分解および循環血中からの排泄に時間がかかるものである必要がある。さらに、薬物の作用時間を長くするため、薬物が注射デポ剤中で安定であり、循環血中への吸収が遅いものである必要がある(Havelundら,Pharm Res 2004,21,1498−504)。したがって、二量体ペプチドリガンドの薬物動態プロファイルおよびin vivo半減期をさらに最適化して、上記の問題点を打ち消す必要がある。
ヒト血清中に最も多量に存在し血清総タンパク質の55%を占めるヒト血清アルブミン(HSA)(Elsadekら,J Control Release 2012,157,4−28)は、上に挙げた問題を解決する機会をもたらす。HSAの平均血中濃度は520〜830μMであり、分子量は約66.5kDaである(Kragh−Hansenら,Biol Pharm Bull 2002,25,695−704)。HSAは血液、筋組織および皮膚に多量に存在する(Sleepら,Biochim Biophys Acta 2013,1830,5526−34)が、ニューロン内には正常条件下では存在しない。しかし、脳卒中などの脳−血液関門(BBB)が損なわれる病的状態では、ニューロン内に侵入することがある(Loberg,APMIS 1993,101,777−83)。HSAは、脂肪酸(FA)、ヘミン、ビリルビンおよびトリプトファン(Simardら,PNAS USA,2005,102,17958−63;Kragh−Hansenら,Biol Pharm Bull 2002,25,695−704)などの内因性リガンドならびにワルファリンおよびジアゼパムなどの薬物のほか、金属イオン(Yamasaki et al,Biochim Biophys Acta 2013,1830,5435−43)を多岐にわたって輸送し貯蔵するタンパク質としての役割を果たす。
薬物動態プロファイルを改善するため、本発明者らは、作製された化合物のHSA親和性、PSD−95に対する親和性および疎水性に及ぼす脂肪酸およびリンカーの種類の影響を検討した。このような検討を実施したところ、所望のHSA結合プロファイルが得られヒト血漿中での安定性が増大した新規な化合物が同定された。
R1およびR2は個々に、HおよびCOOHからなる群より選択され、
nは0〜48の整数であり、
mは1〜48の整数であり、
pは0〜28の整数であり、
qは0〜28の整数であり、
iは0〜12の整数であり、
jは0〜12の整数であり、
P1およびP2は個々に、タンパク質構成アミノ酸残基または非タンパク質構成アミノ酸残基を少なくとも2つ含むペプチドから選択される。
脂肪酸が活性ペプチドP1およびP2に対して示す特性は、これらの部分と連結する方法に左右される。この連結は第一のリンカーL1および第二のリンカーL2を介して得られる。国際公開第2012/156308号にある程度記載されている第一のリンカーL1は、ポリエチレングリコールを形成する複数のエチレングリコール部分からなり、その酸素原子のうちの1つが窒素原子に置き換わってNPEGリンカーを形成している。NPEGリンカーは、両側に複数(p、q)のエチレングリコール部分が隣接する窒素原子として表すことができる。
第二のリンカーL2は任意選択のものであり、特定の目的に必要な物理的または化学的特性に応じて、含まれていても含まれていなくてもよい。第二のリンカーL2が存在する場合、それは窒素原子を含む。第二のリンカーL2は、例えば、γ−Glu、γ−酪酸(GABA)、5−アミノ吉草酸(5−Ava)、タンパク質構成アミノ酸、非タンパク質構成アミノ酸およびQが任意の適切な原子(1つまたは複数)または分子である一般式H2N−[Q]−COOHを有する任意の化合物からなる群より選択され得る。
脂肪酸とは、飽和または不飽和のいずれかの脂肪族尾部(鎖)を有するカルボン酸のことである。天然の脂肪酸のほとんどは、4〜28の偶数個の炭素原子からなる鎖を有する。脂肪酸は通常、トリグリセリドまたはリン脂質から誘導される。他の分子と結合していない脂肪酸は遊離脂肪酸として知られる。
本発明の化合物は、2つのペプチドP1およびP2を含む。P1およびP2は個々に、それぞれがアミノ酸残基を少なくとも2つ含む任意のペプチドであってよく、したがって、本発明の二量体化合物を意図する目的に適合させ得る。
P1は、アミノ酸配列X4X3X2X1(配列番号1)を含み、
P2は、アミノ酸配列Z4Z3Z2Z1(配列番号2)含み、上式中、
a)X1は、LおよびVから選択されるアミノ酸残基であり、
b)X2および/またはZ2は、A、D、E、Q、N、S、V、N−Me−A、N−Me−D、N−Me−E、N−Me−Q、N−Me−N、N−Me−SおよびN−Me−Vから選択されるアミノ酸残基であり、
c)X3および/またはZ3は、SおよびTから選択されるアミノ酸残基であり、
d)X4および/またはZ4は、E、Q、A、NおよびSから選択されるアミノ酸残基であり、
X1およびZ1はともに、遊離カルボン酸を含めた最終的なC末端アミノ酸残基を個々に表す。
R1およびR2は個々に、HおよびCOOHからなる群より選択され、
nは0〜48の整数であり、
mは1〜48の整数であり、かつ
pは0〜28の整数であり、
qは0〜28の整数であり、
iは0〜12の整数であり、
jは0〜12の整数であり、
X5および/またはZ5は、任意選択のアミノ酸残基、ペプチドまたはポリペプチドであり、
X4および/またはZ4は、E、Q、A、NおよびSから選択されるアミノ酸残基であり、
X3および/またはZ3は、SおよびTから選択されるアミノ酸残基であり、X2および/またはZ2は、A、D、E、Q、N、S、V、N−Me−A、N−Me−D、N−Me−E、N−Me−Q、N−Me−N、N−Me−SおよびN−Me−Vから選択されるアミノ酸残基であり、
X1および/またはZ1は、I、LおよびVから選択されるアミノ酸残基である。
本明細書で定義される化合物は、前記化合物の薬学的に許容される塩またはプロドラッグの形態であり得る。本発明の一実施形態では、一般式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)および(VI)のいずれか1つで定義される化合物は、前記化合物の薬学的に許容される付加塩または水和物、例えば、特に限定されないがK+、Na+などのほか、非塩、例えばH+の形態であり得る。
一態様では、本明細書で定義される本発明の化合物は、薬剤として使用するためのものである。
本明細書で定義される本発明の脂肪酸誘導PSD−95阻害剤は、以下の一般的な段階:
a)Ns−NPEG二酸リンカーを調製する段階、
b)Fmocベースの固相ペプチド合成を用いてペプチドを調製する段階、
c)Fmoc脱保護ペプチドをNs−NPEG二酸リンカーで二量体化する段階および
d)任意選択でアミノ酸リンカー(L2)などの仲介リンカーを介して、脂肪酸とリンカー−二量体結合体とをカップリングする段階
を含む方法により製造され得る。
樹脂結合NPEG4 IETAV(配列番号3)二量体リガンド(I1)を既に記載されている通りに合成した(Bachら,PNAS USA,2012,109,3317−3322)。このリガンドから、HATUをカップリング試薬として用いた続く2回のカップリングにより、しかるべく保護されたリンカー(それぞれFmoc−GABA−OH、Fmoc−(L)−Glu−OtBuおよびFmoc−5−Ava)とNPEG4リンカーの窒素とを結合させた後、ピペリジン/DMFで脱保護して中間体I2〜4を得た(図6)。固相ペプチド合成条件を用いて、脂肪酸(FA1〜4、図6)とリンカーの遊離窒素とを容易に結合させ、側鎖保護基の同時脱保護により樹脂から切断した。次いで、切断された生成物をけん化した後、酸性化することにより、モノ保護FA構成単位(ドデカン二酸メチルエステルおよびオクタデカン二酸メチルエステル、FA2およびFA4)の末端メチル保護基を除去した(図6)。凍結乾燥後、粗生成物を100%DMSOに溶かし、大規模C18 RP−HPLCにより精製した。半純粋画分(純度50〜90%)を凍結乾燥させ、DMSO/ACN/H2Oに再び溶かし、分取C4 RP−HPLCにより精製した(純度95%超)。
TransilXL HSA結合アッセイキット(Sovicell社、ライプツィヒ、ドイツ)を用いて、合成したFA連結二量体リガンド(1〜12)のHSA親和性を評価した。比較のため、二量体リガンドUCCB01−125(Bachら,Angew.Chem,Int.Ed,2009,48,9685−9689)およびUCCB01−144(Bachら,PNAS USA,2012,109,3317−3322)についても試験した(表1、図1)。
FAを含まない二量体リガンドUCCB01−125およびUCCB01−144は、それぞれ154.3μMおよび317.5μMのHSA親和性を示し、この値はそれぞれHSA結合の割合(fb)75%および65%に相当するものであった(表1)。しかし、FA連結二量体リガンド(1〜12)はいずれも、HSAに対する親和性がFAを含まないリガンドよりもはるかに高く、したがって、fbも高い値を示した(図1)。したがって、このことは、二量体リガンドにFAを結合させることにより、HSA結合が大幅に増強されることを明あらかに示している。
Bachら(PNAS USA,2012,109,3317−3322)により記載されているin vitro蛍光偏光(FP)アッセイを用いて、PSD−95に対する親和性を測定した。まず、二量体蛍光プローブとPSD−95 PDZ1〜2との間の相互作用について、飽和結合曲線を取得してKD値を求めた。一定濃度(0.5nM)のプローブにPDZ1〜2の濃度を漸増させて加えた。励起/発光波長の635/670nmで試料の蛍光偏光を測定し、プログラムGraphPad Prismを用いて、FP値を単一部位結合モデルに当てはめた。次いで、異種競合結合アッセイで一定濃度の二量体プローブ(0.5nM)およびPDZ1〜2(4nM)にリガンドの濃度を漸増させて加え、非蛍光二量体リガンドとPDZ1〜2との間の親和性を決定した。GraphPad PrismでFP値を単一部位競合(可変勾配)モデルに当てはめた。得られたIC50を記載されている通りに競合阻害定数Ki値に変換した(Nikolovska−Coleskaら,Anal Biochem,2004,332,261−273)。アッセイに1%HSAを用いて、修正FPアッセイを上記の通りに実施した。
PSD−95 PDZ1〜2に対する合成したFA連結二量体リガンドの親和性をFPアッセイで評価した。参照化合物としてUCCB01−125およびUCCB01−144(Bachら,PNAS USA,2012,109,3317−3322)を用いた(表2、図3)。まず、トリス緩衝生理食塩水(TBS)緩衝液のみを用いて親和性を測定した(表2、図3A)が、FA連結二量体がPSD95のPDZ1〜2と結合する能力にHSAの影響がみられた場合、アッセイ緩衝液中に存在するHSAを用いてFPアッセイを実施することによりさらに検討した(表2、図3B)。プローブが結合するHSAの濃度が高かったため、ここでは、HSAの濃度を生理的血中濃度の推定値(520〜830μM)(Kragh−Hansenら,Biol Pharm Bull 2002,25,695−704)の約4分の1に相当する1%(約150μM)に設定した。
HSAに対する親和性が最も高い化合物(3、7、11)は、分析RP−HPLCにより決定された保持時間(Rt)から判断して、合成した化合物の中で最も疎水性の高い化合物でもあった(表2)。これらの化合物の親水性、ひいては溶解性を増大させる試みとして、Asp(D)部分による追加の電荷の導入が二量体の親水性を増大させ得ることから、ペプチド配列がIETAV(配列番号3)の代わりにIETDV(配列番号4)に置き換わった3および7の類似体を作製した(13、15;表3)。このほか、HSA親和性が最も高い化合物のIETDV類似体で末端酸部分を含むもの(4)を合成し、比較のために試験した(14)。しかるべきペプチド配列(IETDV)を出発点に用いて、1〜12(図6)に類似するようこれらのFA連結二量体を合成した。
修正したin vitro血漿中安定性アッセイ(Bachら,Angew.Chem,Int.Ed,2009,48,9685−9689)で1、4、7および13の血漿中安定性を評価した。修正前の方法では、検討する化合物をヒト血漿中でインキュベートした。次いで、しかるべき時点で試料を取り出し、トリクロロ酢酸(TCA)で沈殿させることにより血清タンパク質を除去した後、RP−HPLCにより上清を分析した。得られたピーク面積をT0の量に対して正規化し、一次崩壊モデルに当てはめて半減期を算出した。この方法をFA連結二量体リガンドに適用したところ、試料回収率が低いものとなった(5%未満)。これは、TCA沈殿時にFA連結二量体リガンドをHSA結合複合体として除去したことが原因であった。そこで、TCA沈殿の前に、試料を固体塩酸グアニジン(GnHCl)に最終濃度6Mまで溶解させる操作を実施した。この操作の目的は、試料中のHSAの折畳み構造をほどき、FA連結二量体リガンドを放出させることにあった。
FA連結化合物の薬物動態特性を明らかにするため、選択した化合物を雄Wistarラットに単回皮下(s.c.)ボーラス注射した後、LC−MS/MSによりその血中濃度を測定した(図5)。この測定から、いずれのFA連結二量体リガンドも、FAを含まない二量体リガンド(UCCB01−125)よりT1/2が長く、Tmaxが大きいことが明らかになった(表4および図5)。その効果は1では比較的小さいものであったが、8時間を上回るT1/2を示した4、7および13では顕著であり、その増加はUCCB01−125の16倍超に相当するものであった。このTmaxの増大は注射部位からの吸収時間が長くなったことによって説明される。全体としてみれば、このような特性によって、s.c.蓄積注射による投与が可能になり、その結果、化合物を血中に緩徐に一定量放出することが可能になり、薬学的に適切な血中濃度を維持するのに必要な投与回数が少なくなる。
配列番号1
X4X3X2X1
式中、
X4は、E、Q、A、NおよびSから選択されるアミノ酸残基であり、
X3は、SおよびTから選択されるアミノ酸残基であり、
X2は、A、D、E、Q、N、S、V、N−Me−A、N−Me−D、N−Me−E、N−Me−Q、N−Me−N、N−Me−SおよびN−Me−Vから選択されるアミノ酸残基であり、
X1は、I、LおよびVから選択されるアミノ酸残基である。
配列番号2
Z4Z3Z2Z1
式中、
Z4は、E、Q、A、NおよびSから選択されるアミノ酸残基であり、
Z3は、SおよびTから選択されるアミノ酸残基であり、
Z2は、A、D、E、Q、N、S、V、N−Me−A、N−Me−D、N−Me−E、N−Me−Q、N−Me−N、N−Me−SおよびN−Me−Vから選択されるアミノ酸残基であり、
Z1は、I、LおよびVから選択されるアミノ酸残基である。
配列番号3
IETAV
配列番号4
IETDV
配列番号5
X5X4X3X2X1
式中、
X5は、任意のアミノ酸残基であり、
X4は、E、Q、A、NおよびSから選択されるアミノ酸残基であり、
X3は、SおよびTから選択されるアミノ酸残基であり、
X2は、A、D、E、Q、N、S、V、N−Me−A、N−Me−D、N−Me−E、N−Me−Q、N−Me−N、N−Me−SおよびN−Me−Vから選択されるアミノ酸残基であり、
X1は、I、LおよびVから選択されるアミノ酸残基である。
配列番号6
Z5Z4Z3Z2Z1
式中、
Z5は、任意のアミノ酸残基であり、
Z4は、E、Q、A、NおよびSから選択されるアミノ酸残基であり、
Z3は、SおよびTから選択されるアミノ酸残基であり、
Z2は、A、D、E、Q、N、S、V、N−Me−A、N−Me−D、N−Me−E、N−Me−Q、N−Me−N、N−Me−SおよびN−Me−Vから選択されるアミノ酸残基であり、
Z1は、I、LおよびVから選択されるアミノ酸残基である。
Claims (26)
- 式(II)の一般構造を有するPSD-95の二量体のリガンドであって、
式中、
X1およびZ1が、アミノ酸残基Vであり、
X2およびZ2が個々に、A、D、E、Q、N、S、V、N-Me-A、N-Me-D、N-Me-E、N-Me-Q、N-Me-N、N-Me-SおよびN-Me-Vから選択されるアミノ酸残基であり、
X3およびZ3が個々に、SおよびTから選択されるアミノ酸残基であり、
X4およびZ4が個々に、E、Q、およびAから選択されるアミノ酸残基であり、かつ、
X1およびZ1がともに、遊離カルボン酸を含めた最終的なC末端アミノ酸残基を個々に表し、
P1およびP2がともに、それぞれのN末端を介して第一のリンカーL1と結合し、
L1が、少なくとも1つの酸素原子が窒素原子で置換されてNPEGになったポリエチレングリコール(PEG)を含み、
L2が窒素原子を含む任意選択のリンカーであり、かつ、
FAが脂肪酸であり、前記NPEGの窒素原子に、アミド結合により、またはリンカーL2を介して連結している、PSD-95の二量体のリガンド。 - 前記脂肪酸が、飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸である、請求項1に記載の二量体のリガンド。
- 前記第二のリンカーL2が、γ-Glu、γ-酪酸(GABA)、5-アミノ吉草酸(5-Ava)、タンパク質構成アミノ酸、非タンパク質構成アミノ酸およびQが任意の適切な原子(1つまたは複数)である一般式H2N-[Q]-COOHを有する任意の二量体のリガンドからなる群より選択される1つまたは複数の部分を含む、請求項1に記載の二量体のリガンド。
- 式(III)または(IV):
R1およびR2が個々に、HおよびCOOHからなる群より選択され、
nが0〜48の整数であり、
mが1〜48の整数であり、
pが0〜28の整数であり、
qが0〜28の整数であり、
iが0〜12の整数であり、
jが0〜12の整数であり、
P1およびP2が個々に、タンパク質構成アミノ酸残基または非タンパク質構成アミノ酸残基を少なくとも2つ含むペプチドから選択される、
請求項1に記載の二量体のリガンド。 - 前記エチレングリコール部分の数pが0〜4である、請求項4に記載の二量体のリガンド。
- nが1〜3の整数である、請求項4に記載の二量体のリガンド。
- mが10〜16の整数である、請求項4に記載の二量体のリガンド。
- 前記脂肪酸がC4〜C22脂肪酸である、請求項1に記載の二量体のリガンド。
- 前記脂肪酸が、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘニン酸、リグノセリン酸およびセロチン酸からなる群より選択される、請求項1に記載の二量体のリガンド。
- 前記脂肪酸が、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α-リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸およびドコサヘキサエン酸からなる群より選択される、請求項1に記載の二量体のリガンド。
- 式(V)または(VI):
R1およびR2が個々に、HおよびCOOHからなる群より選択され、
nが0〜48の整数であり、
mが1〜48の整数であり、かつ
pが0〜28の整数であり、
qが0〜28の整数であり、
iが0〜12の整数であり、
jが0〜12であり、
X5および/またはZ5が、任意選択のアミノ酸残基、ペプチドまたはポリペプチドであり、
X4およびZ4が個々に、E、Q、およびAから選択されるアミノ酸残基であり、
X3およびZ3が個々に、SおよびTから選択されるアミノ酸残基であり、
X2およびZ2が個々に、A、D、E、Q、N、S、V、N-Me-A、N-Me-D、N-Me-E、N-Me-Q、N-Me-N、N-Me-SおよびN-Me-Vから選択されるアミノ酸残基であり、
X1およびZ1が、アミノ酸残基Vである、
請求項1に記載の二量体のリガンド。 - X5が、タンパク質構成アミノ酸残基または非タンパク質構成アミノ酸残基である、請求項11に記載の二量体のリガンド。
- X5が、I、A、LおよびVからなる群より選択されるアミノ酸残基である、請求項11に記載の二量体のリガンド。
- X5が、2〜100個のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列を有し、C末端がI、A、LおよびVからなる群より選択されるアミノ酸残基である、ペプチドまたはポリペプチドである、請求項11に記載の二量体のリガンド。
- X5が、2〜6個のアミノ酸残基を含むペプチドであり、C末端が、I、A、LおよびVからなる群より選択されるアミノ酸である、請求項11に記載の二量体のリガンド。
- a)KBN41(5)誘導体
- a)KBN41(5)誘導体
- a)KBN41(5)
- 疼痛の治療または予防に使用するための、請求項1に記載の二量体のリガンドを含む医薬。
- 興奮毒性関連疾患の治療または予防に使用するための、請求項1に記載の二量体のリガンドを含む医薬。
- 前記疾患が、CNSに対する/CNSにおける/CNSの虚血傷害または外傷である、請求項20に記載の医薬。
- 請求項1に記載の二量体のリガンドを製造する方法であって、
a)Ns-NPEG二酸リンカーを調製する段階と、
b)Fmocベースの固相ペプチド合成を用いてペプチドを調製する段階と、
c)Fmoc脱保護ペプチドをNs-NPEG二酸リンカーで二量体化する段階と、
d)任意選択で仲介リンカーを介して、脂肪酸と前記リンカー-二量体結合体とをカップリングする段階と
を含む、方法。 - 請求項22に記載の方法の段階cにおいて、樹脂を化学量論量未満の前記Ns-NPEG二酸リンカー、塩基、カップリング試薬および適切な溶媒で繰り返し処理することを含む、樹脂上での二量体化工程を用いて、あるいは前記Ns-NPEGリンカーの活性エステルの使用により、前記Fmoc脱保護した樹脂結合ペプチドを前記Ns-NPEG二酸リンカーで二量体化する、請求項22に記載の方法。
- 請求項22に記載の方法の段階cにおいて、前記Ns-NPEGリンカーの活性エステルを、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)またはヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)および適切な側鎖保護ペプチドとともに溶媒中で用いて、前記二量体化工程を溶液中で実施する、請求項22に記載の方法。
- 請求項22に記載の方法の段階dにおいて、活性化のためのカップリング試薬および塩基を用いて、または活性エステルを用いて前記脂肪酸と前記リンカー-二量体結合体とをカップリングすることをさらに含む、請求項22に記載の方法。
- 請求項22に記載の方法の段階dにおいて、活性化のためのカップリング試薬および塩基を用いることによって、またはFmoc保護アミノ酸リンカーの活性エステルによって、Fmoc保護リンカーを連続的にカップリングすることにより、前記アミノ酸リンカーと、前記NPEGと二量体化し樹脂に結合したペプチドの遊離窒素とをカップリングすることをさらに含む、請求項22に記載の方法。
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