JP2012530145A5

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Publication number: JP2012530145A5
Application number: JP2012516264A
Authority: JP
Filing date: 2010-06-16
Publication date: 2013-08-01
Anticipated expiration: 2030-06-16

Claims

グルカゴンペプチドの類似体であって、
（ｉ）少なくとも１個及び最大１０個のアミノ酸修飾、任意には、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、又は１０個のアミノ酸修飾を有し、
（Ａ）前記類似体は、ｉを１２、１３、１６、１７、２０若しくは２４、かつｊを１７として、アミノ酸の側鎖の位置ｉおよびｉ＋４の間、又はアミノ酸の側鎖の位置ｊおよびｊ＋３の間に一つの分子内架橋を含み、（Ｂ）前記類似体の位置１６、２０、２１若しくは２４の、１個、２個、３個、若しくはそれ以上の位置が、一つのαアミノ酸、二基置換のαアミノ酸で置換されているか、又は（Ｃ）（Ａ）および（Ｂ）の双方である配列番号１と、
（ｉｉ）２９位のアミノ酸のＣ末端側の１〜２１個アミノ酸の延長部分であって、任意には、前記延長部分が（Ａ）ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号２６）若しくはＸＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号６７４）なるアミノ酸配列であって、Ｘは任意のアミノ酸であること、（Ｂ）配列番号２６若しくは配列番号６７４に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列であること、又は（Ｃ）一つ以上の保存アミノ酸で置換された（Ａ）若しくは（Ｂ）の前記アミノ酸配列であって、ここで、（Ａ）から（Ｃ）に記載の前記アミノ酸配列は、前記類似体の２９位において前記アミノ酸に対するＣ端末であること、を含む一つの延長部分と、
（ｉｉｉ）
（ａ）３７、３８、３９、４０、４１、４２および４３位（配列番号１の付番による）のいずれかに位置する前記延長部分のアミノ酸の少なくとも１個が、天然アミノ酸に対して非天然であるアシル又はアルキル基を含むこと、
（ｂ）前記延長部分の１〜６個のアミノ酸が正荷電アミノ酸であること、
（ｃ）前記類似体が、天然アミノ酸に対して非天然であるアシル基又はアルキル基を含むアミノ酸を、前記類似体の１０位に含むこと、又は
（ｄ）（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の組み合わせのうちの少なくとも１つとを含み、
前記類似体が親水性部分を欠如する場合、前記類似体が、前記ＧＩＰ受容体に対する天然ＧＩＰの活性の少なくとも０．１％を示す類似体。
１６位のＧｌｕ及び２０位のＬｙｓを含み、随意にラクタム架橋が、前記Ｇｌｕ及び前記Ｌｙｓを結合する、請求項１に記載の類似体。
１７位のＧｌｎ、１８位のＡｌａ、２１位のＧｌｕ、２３位のＩｌｅ、及び２４位のＡｌａ若しくはＣｙｓ、又は１つ若しくは複数のそれらの保存的なアミノ酸置換のうちの１つ又は複数を更に含む、請求項２に記載の類似体。
Ｃ末端アミドを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の類似体。
１位、２位、又は１位及び２位にアミノ酸置換を含み、前記アミノ酸置換（複数可）がＤＰＰ−ＩＶプロテアーゼ耐性を達成し、任意には、前記類似体の１位におけるアミノ酸がＤ−ヒスチジン、アルファ，アルファ−ジメチルイミジアゾール酢酸（ＤＭＩＡ）、Ｎ−メチルヒスチジン、アルファ−メチルヒスチジン、イミダゾール酢酸、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシル−ヒスチジン、アセチル−ヒスチジン、及びホモ−ヒスチジンであって、および／または前記類似体の２位におけるアミノ酸がＤ−セリン、アラニン、Ｄ−アラニン、バリン、グリシン、Ｎ−メチルセリン、Ｎ−メチルアラニン、及びアミノイソ酪酸（ＡＩＢ）である請求項１〜４のいずれかに記載の類似体。
（Ａ）１位のアミノ酸がイミダゾール環を含み、任意には、１位のアミノ酸がＨｉｓであるか、又は（Ｂ）前記類似体の１位のアミノ酸が大型芳香族アミノ酸ではなく、任意には、前記類似体の１位のアミノ酸がＴｙｒではない請求項１〜５のいずれかに記載の類似体。
２７、２８、及び２９位の１箇所、２箇所、又は全てにアミノ酸修飾を含み、任意には、（ａ）２７位のアミノ酸が大型脂肪族アミノ酸、任意にはＬｅｕであり、（ｂ）２８位のアミノ酸が小型脂肪族アミノ酸、任意にはＡｌａであり、（ｃ）２９位のアミノ酸が小型脂肪族アミノ酸、任意にはＧｌｙであるか、又は（ｄ）（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の２つ若しくは全ての組み合わせである、請求項１〜６のいずれかに記載の類似体。
以下の修飾：
ａ．Ａｌａで置換された２位のＳｅｒ、
ｂ．Ｇｌｕ又はグルタミン類似体で置換された３位のＧｌｎ、
ｃ．Ｉｌｅで置換された７位のＴｈｒ、
ｄ．Ｔｒｐ、又は天然アミノ酸に対して非天然であるアシル基若しくはアルキル基を含むアミノ酸で置換された１０位のＴｙｒ、
ｅ．Ｉｌｅで置換された１２位のＬｙｓ、
ｆ．Ｇｌｕで置換された１５位のＡｓｐ、
ｇ．Ｇｌｕで置換された１６位のＳｅｒ、
ｈ．Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、ＡＩＢで置換された２０位のＧｌｎ、
ｉ．Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、ＡＩＢで置換された２４位のＧｌｎ、
ｊ．Ｌｅｕ又はＮｌｅで置換された２７位のＭｅｔ、
ｋ．荷電アミノ酸、随意にＡｓｐ又はＧｌｕで置換された２９位のＡｓｎ、及び
ｌ．Ｇｌｙ、又は荷電アミノ酸、随意にＡｓｐ若しくはＧｌｕで置換された２９位のＴｈｒ
の１つ又は複数を含む、請求項１〜７のいずれかに記載の類似体。
ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号２６）又はＸが任意のアミノ酸であるＸＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号６７４）のアミノ酸配列を、前記類似体の２９位のアミノ酸のＣ末端側に含む、請求項１に記載の類似体。
アシル又はアルキル基を含む前記アミノ酸が、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩのアミノ酸であって、任意には、アシル又はアルキル基を含む前記アミノ酸がＬｙｓである、請求項１〜９のいずれかに記載の類似体。
アシル又はアルキル基を含む前記アミノ酸が、前記類似体の３７、３８、３９、４０、４１、４２、又は４３位のいずれかに位置し、任意には、アシル又はアルキル基を含む前記アミノ酸が、前記類似体の４０位に位置する、請求項１〜１０のいずれかに記載の類似体。
前記アシル基が、Ｃ４〜Ｃ３０脂肪酸アシル基であり、任意には、Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸アシル基又はＣ１４〜Ｃ１６脂肪酸アシル基である、請求項１〜１１のいずれかに記載の類似体。
前記アシル又はアルキル基が、スペーサーを介して前記アミノ酸の側鎖に共有結合で結合されており、任意には、（Ｉ）前記スペーサーが、（Ａ）３〜１０個の原子長であるか、（Ｂ）アミノ酸若しくはジペプチドであるか、（Ｃ）６−アミノヘキサン酸であるか、又は（Ｄ）Ａｌａ−Ａｌａ、β−Ａｌａ−β−Ａｌａ、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ、及びＰｒｏ−Ｐｒｏからなる群から選択されるジペプチドであるか、あるいは（ＩＩ）前記スペーサー及び前記アシル基の全長が、約１４〜約２８個の原子長である、請求項１〜１２のいずれかに記載の類似体。
前記１〜６個の正荷電アミノ酸が、前記類似体の３７、３８、３９、４０、４１、４２、及び４３位（配列番号１の付番による）のいずれかに位置し、任意には、前記類似体が４０位に正荷電アミノ酸を含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の類似体。
前記正荷電アミノ酸が、式ＩＶの構造を含む、請求項１〜１４のいずれかに記載の類似体。

（式中、ｎは１〜１６であるか、又は１〜１０であるか、又は１〜７であるか、又は１〜６であるか、又は２〜６であるか、又は２であるか、又は３であるか、又は４であるか、又は５であり、Ｒ_１及びＲ_２の各々は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１８アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_１８アルキル）ＮＨ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_１８アルキル）ＳＨ（Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_２〜Ｃ_５ヘテロ環）、（Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）Ｒ_７、及び（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_９へテロアリール）からなる群から独立して選択され、式中Ｒ_７はＨ又はＯＨであり、式ＩＶのアミノ酸の側鎖は、遊離アミノ基を含み、任意には、前記式ＩＶのアミノ酸は、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｌｙｓ、又はホモＬｙｓである。
前記類似体が、（Ａ）親水性部分を含まない場合、前記類似体が、前記ＧＬＰ−１受容体に対するＧＬＰ−１（配列番号２）の活性の少なくとも約４％を示すか、（Ｂ）前記類似体が親水性部分を含まない場合、前記類似体が、前記グルカゴン受容体に対するグルカゴンの活性の少なくとも約２０％を示すか、（Ｃ）前記類似体が親水性部分を含まない場合、前記類似体が、３位のアミノ酸修飾を含み、前記グルカゴン受容体に対するグルカゴンの活性の１％未満を示すか、（Ｄ）前記類似体が親水性部分を含まない場合、前記類似体が、７位のアミノ酸修飾を含み、前記ＧＬＰ−１受容体に対するＧＬＰ−１の活性の約１０％未満を示すか、又は（Ａ）および（Ｂ）若しくは（Ｃ）のいずれかの組み合わせであるか、又は（Ｂ）および（Ｄ）の組み合わせである、請求項１〜１５のいずれかに記載の類似体。
前記類似体が、アミノ酸１９、２０、２３、２４、２７、３２、４３位、又はＣ末端のいずれかの親水性部分に共有結合で結合されており、任意には、前記類似体が、アミノ酸２４又は４０位の親水性部分に共有結合で結合されていて、および／または前記親水性部分が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項１〜１６のいずれかに記載の類似体。
前記親水性部分が、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステイン、又はアセチル−フェニルアラニンに共有結合で結合されている、請求項１７に記載の類似体。
前記ＰＥＧが、約１，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトンの分子量を有するか、又は約２０，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトンの分子量を有する、請求項１８に記載の類似体。
ＧＩＰ受容体活性化に対する前記類似体のＥＣ５０が、約１０ｎＭ以下である、請求項１７〜１９のいずれかに記載の類似体。
前記類似体が、前記ＧＩＰ受容体に対する野生型ＧＩＰ（配列番号４）の活性の少なくとも約０．０１％、０．０２５％、０．０５％、０．０７５％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、若しくは２００％を示し、および／また前記ＧＬＰ−１受容体に対するＧＬＰ−１（配列番号２）の活性の少なくとも約０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、若しくは２００％を示す、請求項１７〜２０のいずれかに記載の類似体。
前記ＧＩＰ受容体に対する前記類似体のＥＣ５０に対する、前記ＧＬＰ−１受容体に対する前記類似体のＥＣ５０の比率が、約０．０１未満である、請求項１６の（Ｄ）を除く請求項１〜２１のいずれかに記載の類似体。
前記類似体の前記ＧＩＰ効力が、前記類似体の前記ＧＬＰ−１効力の約５００倍、４５０倍、４００倍、３５０倍、３００倍、２５０倍、２００倍、１５０倍、１００倍、７５倍、５０倍、２５倍、２０倍、１５倍、１０倍、若しくは５倍以内であり、および／また前記類似体の前記ＧＩＰ効力が、前記類似体のグルカゴン効力の約５００倍、４５０倍、４００倍、３５０倍、３００倍、２５０倍、２００倍、１５０倍、１００倍、７５倍、５０倍、２５倍、２０倍、１５倍、１０倍、若しくは５倍以内である、請求項１〜２２のいずれかに記載の類似体。
配列番号６６９の前記アミノ酸配列を含む、請求項１〜２３のいずれかに記載の類似体。
２つのグルカゴンペプチドを含む二量体であって、前記グルカゴンペプチドの少なくとも１つが、請求項１〜２４のいずれかに記載の類似体であり、リンカーを介して互いに結合されている二量体。
共役部分に結合された請求項１〜２５のいずれかに記載の類似体を含む、共役体。
前記共役部分が異種性ペプチド又はポリペプチド（例えば、血漿タンパク質を含む）、標的化剤、免疫グロブリン又はその部分（例えば、可変領域、ＣＤＲ、若しくはＦｃ領域）、放射性同位元素、蛍光体、又は酵素標識等の診断標識、水溶性ポリマーを含むポリマー、又は他の治療薬もしくは診断薬である、請求項２６に記載の共役体。
融合ペプチド若しくは融合タンパクであって、請求項１〜２７のいずれかに記載の類似体および第２ペプチド又はポリペプチドを含み、任意には、前記第２ペプチドは配列番号２６（ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ）、配列番号２７（ＫＲＮＲＮＮＩＡ）又は配列番号２８（ＫＲＮＲ）のアミノ酸配列を含む、融合ペプチド又は融合タンパク。
請求項１〜２４のいずれかに記載の類似体、請求項２５に記載の二量体、請求項２６又は２７に記載の共役体、請求項２８に記載の融合ペプチド又は融合タンパク、又はそれらの組み合わせ、及びそれらの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
体重増加を低減又は体重減少を誘導する糖尿病治療薬剤の製造において、請求項１〜２４のいずれかに記載の類似体、請求項２５に記載の二量体、請求項２６又は２７に記載の共役体、請求項２８に記載の融合ペプチド又は融合タンパク、又はそれらの組み合わせを使用する方法。