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Description
本発明は、以下の実施態様を含む。
[1] 式I又はIIを含む二環式ペプチドであって、
式中、
X m 及びX n は、独立して、1〜20個のアミノ酸の配列を含み、各dは、独立して、1又は2であり、R 1 は、OH、OR 2 、又はNHR 2 であり、R 2 は、C 1〜20 アルキル、C 6〜10 アリール、若しくは5〜20員ヘテロアリール、アミノ酸、2〜20個のアミノ酸のペプチド配列、検出可能な部分、又は固体支持体である、二環式ペプチド。
[2] X m が細胞膜透過ペプチド配列である、[1]に記載の二環式ペプチド。
[3] X m が長さが4〜10個のアミノ酸である、[1]又は[2]に記載の二環式ペプチド。
[4] X m 中の少なくとも1つ、少なくとも2つ、又は少なくとも3つのアミノ酸が、疎水性側鎖を有する、[1]〜[3]のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
[5] X m が、1つ以上のフェニルアラニン、ナフチルアラニン、トリプトファン、又はそれらの類似体若しくは誘導体を含む、[1]〜[4]のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
[6] X m が、少なくとも1つのアルギニン又はその類似体若しくは誘導体を含む、[1]〜[5]のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
[7] X m が、表2に列挙される配列(配列番号62〜配列番号146)を含む、[1]〜[6]のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
[8] X m が、RRRRΦF若しくはFΦRRRRであるか、又はそれを含む、[1]〜[7]のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
[9] X n が、表5に列挙される配列(配列番号147〜配列番号159)を含む、[1]〜[8]のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
[10] 前記二環式ペプチドが、表6に列挙される配列(配列番号160〜配列番号167)を有する、[1]〜[9]のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
[11] 式IIIを含むペプチド配列であって、
BMB−(AA n ) u
III
式中、
nは4〜20の整数であり、
各AA n は、独立して、酸であり、少なくとも2つのAA n は、システイン、ホモシステイン、チオール基を有するアミノ酸からなる群から独立して選択され、
BMBは、3,5−ビス(メルカプトメチル)安息香酸残基である、ペプチド配列。
[12] 以下の構造のうちの1つから選択されるペプチド。
[13] [1]〜[12]のいずれか一項に記載の二環式ペプチドと、薬学的担体と、を含む、薬学的組成物。
[14] 炎症性障害の治療方法であって、治療上有効量の[1]〜[13]に記載の化合物のうちのいずれかを、前記障害の治療の必要性を有するものとして識別された被験体に投与する工程を含む、方法。
[15] 自己免疫障害の治療方法であって、治療上有効量の[1]〜[13]に記載の化合物のうちのいずれかを、前記障害の治療の必要性を有するものとして識別された被験体に投与する工程を含む、方法。
[16] 制御されていない細胞増殖の障害の治療方法であって、治療上有効量の[1]〜[13]に記載の化合物のうちのいずれかを、前記障害の治療の必要性を有するものとして識別された被験体に投与する工程を含む、方法。
[17] 二環式ペプチドを作製する方法であって、
(a)8〜40個のアミノ酸を有する固体支持ペプチドを、式IVの化合物と接触させることであって、少なくとも2つのアミノ酸が、システイン、ホモシステイン、及びチオール基を有するアミノ酸からなる群から独立して選択され、
式中、Q 1 及びQ 2 は、互いに独立してCH又はNから選択される、接触させることと、
(b)前記ペプチドを前記固体支持体から切断することと、を含む、方法。
[18] 式V、VI、VII、VIII、IX、X、若しくはXIIを含む、二環式ペプチド、
又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
AA 1 、AA 2 、AA 3 、AA 4 、AA 5 、AA 6 、AA 7 、AA 8 、及びAA 9 は、各々独立してアミノ酸であり、少なくとも3つのアミノ酸は、アルギニンであり、少なくとも2つのアミノ酸は、疎水性側鎖を独立して含み、
m、n、p、及びqは、独立して0及び1から選択され、
AA 10 及びAA 11 は、各々独立してアミノ酸であり、
b及びcは、独立して0〜20の整数であり、
各発生においてAA S は、独立してJとジスルフィド結合を形成する部分であり、
Jは、アルキル、N−アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、又はヘテロシクリルであり、これらの各々は、独立して、各発生においてAA S とジスルフィド結合を形成する少なくとも2つの置換基で独立して置換されており、
各例においてssは、ジスルフィド結合を表し、
Lは、Jを、アミノ酸、X n 、又はそれらの組み合わせに結合する部分であり、
X n は、1〜20個のアミノ酸を有するペプチド配列を含むカーゴ部分である、二環式ペプチド。
[19] Jが、N−アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、これらの各々は、独立して、各発生においてAA S とジスルフィド結合を形成する少なくとも2つの置換基で独立して置換されている、[18]に記載の二環式ペプチド。
[20] Jが以下である、[18]に記載の二環式ペプチド。
[21] Lが、結合、アミノ酸、
であり、式中、aは、0〜10の整数である、[18]に記載の二環式ペプチド。
[22] 各AA S が独立して、
であり、式中、AA S のC末端は、アミド結合を形成するか、又はR 1 であり、R 1 は、OH、OR 2 、又はNHR 2 であり、R 2 は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、2〜20個のアミノ酸のペプチド配列、検出可能な部分、又は固体支持体である、[18]に記載の二環式ペプチド。
[23] 以下からなる群から選択される、[18]に記載の二環式ペプチド、
又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、各dは、独立して1又は2であり、
式中、R 1 はOH、OR 2 、NHR 2 であり、R 2 は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、2〜20個のアミノ酸のペプチド配列、検出可能な部分、又は固体支持体である、二環式ペプチド。
[24] 疎水性側鎖を独立して含む前記少なくとも2つのアミノ酸が、グリシン、フェニルグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ナフチルアラニン、プロリン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、フェニルグリシン、フェニルアラニン、トリプトファン、又はナフチルアラニン上の芳香族側鎖が、ハロゲンで各々任意選択で置換されている、[18]〜[23]のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
[25] 疎水性側鎖を独立して含む前記少なくとも2つのアミノ酸が、フェニルアラニン、ナフチルアラニン、及びそれらの組み合わせからなる群から独立して選択される、[24]に記載の二環式ペプチド。
[26] 疎水性残基を独立して含む前記少なくとも2つのアミノ酸が、連続アミノ酸である、[18]〜[25]のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
[27] AA 1 は、Lアルギニンであり、
AA 2 は、L−アルギニンであり、
AA 3 は、L−アルギニンであり、
AA 4 は、L−フェニルアラニンであり、
AA 5 は、Lフェニルアラニンであり、
m、n、p、及びqは、各々0である、[18]〜[25]のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
[28] AA 1 は、L−フェニルアラニンであり、
AA 2 は、L−ナフチルアラニンであり、
AA 3 は、L−アルギニンであり、
AA 4 は、L−アルギニンであり、
AA 5 は、L−アルギニンであり、
mは、1であり、AA 6 は、L−アルギニンであり、
n、p、及びqは、各々0である、[18]〜[25]のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
[29] AA 1 は、L−アルギニンであり、
AA 2 は、L−アルギニンであり、
AA 3 は、L−アルギニンであり、
AA 4 は、L−アルギニンであり、
AA 5 は、L−ナフチルアラニンであり、
mは、1であり、AA 6 は、L−フェニルアラニンであり、
n、p、及びqは、各々0である、[18]〜[25]のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
[30] 少なくとも3つの連続アミノ酸が、交互のキラリティを有する、[18]〜[25]のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
[31] 交互のキラリティを有する前記少なくとも3つの連続アミノ酸が、アルギニンである、[30]に記載の二環式ペプチド。
[32] AA 1 は、D−フェニルアラニンであり、
AA 2 は、L−ナフチルアラニンであり、
AA 3 は、L−アルギニンであり、
AA 4 は、D−アルギニンであり、
AA 5 は、L−アルギニンであり、
mは、1であり、AA 6 は、D−アルギニンであり、
n、p、及びqは、各々0である、[31]に記載の二環式ペプチド。
[33] AA 1 は、D−フェニルアラニンであり、
AA 2 は、L−ナフチルアラニンであり、
AA 3 は、L−アルギニンであり、
AA 4 は、D−アルギニンであり、
AA 5 は、L−アルギニンであり、
m及びnは、各々1であり、AA 6 は、D−アルギニンであり、AA 7 は、L−アルギニンであり、
p及びqは、各々0である、[31]に記載の二環式ペプチド。
[34] AA 1 は、D−フェニルアラニンであり、
AA 2 は、L−ナフチルアラニンであり、
AA 3 は、L−アルギニンであり、
AA 4 は、D−アルギニンであり、
AA 5 は、L−アルギニンであり、
m及びnは、各々1であり、AA 6 は、D−アルギニンであり、AA 7 は、L−フェニルアラニンであり、
p及びqは、各々0である、[31]に記載の二環式ペプチド。
[35] X n 中の前記ペプチド配列が、少なくとも1つのタンパク質−タンパク質相互作用を阻害する、[18]〜[34]のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
[36] 前記タンパク質−タンパク質相互作用が、κB−キナーゼ(IKK)複合体と、調節タンパク質NF−κB必須修飾因子(NEMO)との間の相互作用である、[35]に記載の二環式ペプチド。
[37] X n 中の前記ペプチド配列が、Ras、PTP1 B、Pin 1、Grb2 SH2、MDM2、又はそれらの組み合わせに対する阻害剤である、[35]に記載の二環式ペプチド。
[38] X n 中の前記ペプチド配列が、野生型ペプチジルリガンド又はペプチド模倣体である、[18]〜[34]のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
[39] 細胞の細胞質に治療薬剤を送達するための方法であって、[18]〜[38]のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
[40] 治療を必要とする被験体における疾患を治療する方法であって、[18]〜[38]のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
[41] 式V−A、VI−A、VII−A、VIII−A、IX−A、X−A、若しくはXII−A、及びXII−Bに従う化合物、
又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
少なくとも3つのアミノ酸は、アルギニンであり、
少なくとも2つのアミノ酸は、疎水性側鎖を独立して含み、
m、n、p、又はqは、0及び1から独立して選択され、
各発生においてAA S ’は、独立してチオールを含む部分であり、
J’は、アルキル、N−アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、又はヘテロシクリルであり、これらの各々は、少なくとも2つのチオール置換基で独立して置換されており、
Lは、AA S ’をアミノ酸、X n 、又はそれらの組み合わせに結合する任意選択の部分であり、
X n は、4〜20個のアミノ酸を有するペプチド配列を含むカーゴ部分である、化合物。
[42] J’が、N−アルキル、アリール、又はヘテロアリールである、[41]に記載の化合物。
[43] J’が、以下である、[41]に記載の化合物。
[44] Lが、存在しないか、アミノ酸、
であり、式中、aは、0〜20の整数である、[41]に記載の化合物。
[45] AA S ’が、各々独立して、以下であり、
式中、AA S ’のC末端はアミド結合を形成するか、又はR 1 であり、R 1 はOH、OR 2 、NHR 2 であり、R 2 は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸残基、2〜20個のアミノ酸残基のペプチド配列、検出可能な部分、又は固体支持体である、[41]に記載の化合物。
[46]
からなる群から選択される構造を有する、[41]〜[45]のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、各dは、独立して1又は2である、化合物。
[47] 疎水性側鎖を独立して含む前記少なくとも2つのアミノ酸が、グリシン、フェニルグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ナフチルアラニン、プロリン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、フェニルグリシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ナフチルアラニン上の芳香族残基が、任意選択で置換されている、[41]〜[46]のいずれか一項に記載の化合物。
[48] 疎水性側鎖を独立して含む前記少なくとも2つのアミノ酸が、フェニルアラニン、ナフチルアラニン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、[47]に記載の化合物。
[49] 疎水性側鎖を独立して含む前記少なくとも2つのアミノ酸が、連続アミノ酸である、[41]〜[48]のいずれか一項に記載の化合物。
[50] AA 1 は、Lアルギニンであり、
AA 2 は、L−アルギニンであり、
AA 3 は、L−アルギニンであり、
AA 4 は、L−フェニルアラニンであり、
AA 5 は、Lフェニルアラニンであり、
m、n、p、及びqは、各々0である、[41]〜[49]のいずれか一項に記載の化合物。
[51] AA 1 は、L−フェニルアラニンであり、
AA 2 は、L−ナフチルアラニンであり、
AA 3 は、L−アルギニンであり、
AA 4 は、L−アルギニンであり、
AA 5 は、L−アルギニンであり、
mは、1であり、AA 6 は、L−アルギニンであり、
n、p、及びqは、各々0である、[41]〜[49]のいずれか一項に記載の化合物。
[52] AA 1 は、L−アルギニンであり、
AA 2 は、L−アルギニンであり、
AA 3 は、L−アルギニンであり、
AA 4 は、L−アルギニンであり、
AA 5 は、L−ナフチルアラニンであり、
mは、1であり、AA 6 は、L−フェニルアラニンであり、
n、p、及びqは、各々0である、[41]〜[49]のいずれか一項に記載の化合物。
[53] 少なくとも3つの連続アミノ酸が、交互のキラリティを有する、[41]〜[49]のいずれか一項に記載の化合物。
[54] 交互のキラリティを有する前記少なくとも3つの連続アミノ酸が、アルギニンである、[53]に記載の化合物。
[55] AA 1 は、D−フェニルアラニンであり、
AA 2 は、L−ナフチルアラニンであり、
AA 3 は、L−アルギニンであり、
AA 4 は、D−アルギニンであり、
AA 5 は、L−アルギニンであり、
mは、1であり、AA 6 は、D−アルギニンであり、
n、p、及びqは、各々0である、[54]に記載の化合物。
[56] AA 1 は、D−フェニルアラニンであり、
AA 2 は、L−ナフチルアラニンであり、
AA 3 は、L−アルギニンであり、
AA 4 は、D−アルギニンであり、
AA 5 は、L−アルギニンであり、
m及びnは、各々1であり、AA 6 は、D−アルギニンであり、AA 7 は、L−アルギニンであり、
p及びqは、各々0である、[54]に記載の化合物。
[57] AA 1 は、D−フェニルアラニンであり、
AA 2 は、L−ナフチルアラニンであり、
AA 3 は、L−アルギニンであり、
AA 4 は、D−アルギニンであり、
AA 5 は、L−アルギニンであり、
m及びnは、各々1であり、AA 6 は、D−アルギニンであり、AA 7 は、L−フェニルアラニンであり、
p及びqは、各々0である、[54]に記載の化合物。
[58] X n 中の前記ペプチド配列が、少なくとも1つのタンパク質−タンパク質相互作用を阻害する、[41]〜[57]のいずれか一項に記載の化合物。
[59] 前記タンパク質−タンパク質相互作用が、κBキナーゼ(IKK)複合体と、調節タンパク質NF−κB必須修飾因子(NEMO)との間の相互作用である、[58]に記載の化合物。
[60] X n 中の前記ペプチド配列が、Ras、PTP1 B、Pin 1、Grb2 SH2、MDM2、又はそれらの組み合わせに対する阻害剤である、[58]に記載の化合物。
[61] X n 中のペプチド配列が、ペプチジルであり、野生型ペプチドリガンド又はペプチド模倣体である、[41]〜[57]のいずれか一項に記載の化合物。
[62] 式XIに従う化合物であって、
式中、
各例においてYは、独立してCH、N、O、又はSであり、4個以下のYが、N、O、S、又はそれらの組み合わせであり、
Zは、OR a 、水素、ハロゲン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、又はアミノ酸であり、
各例においてRは、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、又はアミノ酸であり、
R a は、独立してH、C(O)アルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、又はヘテロシクリルである、化合物。
[63] 各Yが、独立してCHである、[62]に記載の化合物。
[64] 前記化合物が、式XI−Aに従う構造を有する、[63]に記載の化合物。
[65] 各Rが、独立してアリール又はヘテロアリールである、[64]に記載の化合物。
[66] 前記化合物が、式XI−Bに従う構造を有し、
式中、各例においてQは、独立してCH又はNである、[64]に記載の化合物。
[67] Zが、OHである、[66]に記載の化合物。
[68] 前記化合物が、以下の構造を有する、[66]に記載の化合物。
[69] AA 1 、AA 2 、AA 3 、AA 4 、AA 5 、AA 6 、AA 7 、AA 8 、及びAA 9 が、配列番号62〜配列番号146から選択される、[18]〜[38]又は[41]〜[61]のいずれか一項に記載の化合物。
[70] 二環式ペプチドであって、(a)細胞膜透過ペプチド配列(X m )を含む第1の環状ペプチドと、(b)ペプチジルリガンド(X n )を含む第2の環状ペプチドと、(c)前記第1の環状ペプチド又は前記第2の環状ペプチドのうちの少なくとも1つを形成する少なくとも1つのジスルフィド結合であって、前記第1の環状ペプチドは、前記第2の環状ペプチドに接合している、ジスルフィド結合と、を含む二環式ペプチド。
[71] X m が、以下のペプチド配列を含み、
−AA 1 −AA 2 −AA 3 −AA 4 −AA 5 −(AA 6 ) m −(AA 7 ) n −(AA 8 ) p −(AA 9 ) q −
式中、
AA 1 、AA 2 、AA 3 、AA 4 、AA 5 、AA 6 、AA 7 、AA 8 、及びAA 9 は、各々独立して、アミノ酸であり、任意選択で置換されており、少なくとも3つのアミノ酸は、アルギニンであり、少なくとも2つのアミノ酸は、疎水性側鎖を独立して含み、
m、n、p、及びqは、独立して0及び1から選択される、[70]に記載の二環式ペプチド。
[72] X m 及びX n に直接又は間接的に接合された結合部分を更に含む、[70]に記載の二環式ペプチド。
[73] X m が、前記結合部分を介して環化され、X n の前記C末端又はN末端が、前記結合部分に接合され、X n が、前記ジスルフィド結合を介して環化され、それによって前記二環式ペプチドを形成する、[72]に記載の二環式ペプチド。
[74] 前記結合部分が、前記第1の環状ペプチド中のアミノ酸の側鎖に接合され、X n の前記C末端又はN末端が、前記結合部分に接合され、X n が、前記ジスルフィド結合を介して環化され、それによって前記二環式ペプチドを形成する、[72]に記載の二環式ペプチド。
[75] 前記二環式ペプチドが、第1のジスルフィド結合及び第2のジスルフィド結合を含む、[72]に記載の二環式ペプチド。
[76] 前記結合部分が、前記第1のジスルフィド結合を形成する第1の置換基と、前記第2のジスルフィド結合を形成する第2置換基とを含む、[75]に記載の二環式ペプチド。
[77] X m が前記第1のジスルフィド結合を介して環化され、X n が前記第2のジスルフィド結合を介して環化され、それによって前記二環式ペプチドを形成する、[76]に記載の二環式ペプチド。
[78] 前記結合部分が、前記第1の環状ペプチドの前記側鎖に接合され、X n が、前記第1のジスルフィド結合及び前記第2のジスルフィド結合を介して環化され、それによって前記二環式ペプチドを形成する、[76]に記載の二環式ペプチド。
[79] X m の前記C末端又はN末端が、前記結合部分に接合され、X m が、前記第1のジスルフィド結合を介して環化され、X n の前記C末端又はN末端が、前記結合部分に接合され、X n が、前記第2のジスルフィド結合を介して環化され、それによって前記二環式ペプチドを形成する、[76]に記載の二環式ペプチド。
[80] X n の前記C末端又はN末端が、前記結合部分に接合され、X m が、前記第1のジスルフィド結合を介して環化され、X n が、前記第2のジスルフィド結合を介して環化され、それによって前記二環式ペプチドを形成する、[76]に記載の二環式ペプチド。
[81] 前記二環式ペプチドが、第3のジスルフィド結合を含む、[75]に記載の二環式ペプチド。
[82] リンカー部分が、前記第1のジスルフィド結合を形成する第1の置換基と、前記第2のジスルフィド結合を形成する第2の置換基と、前記第3のジスルフィド結合を形成する第の3置換基と、を含む、[81]に記載の二環式ペプチド。
[83] X m が、X n に融合され、それによって融合X m −X n ペプチドを形成し、前記結合部分が、前記第3のジスルフィド結合を介して前記融合X m −X n プレプチドに接合され、X m が、前記第1のジスルフィド結合を介して環化され、X n が、前記第2のジスルフィド結合を介して環化され、それによって前記二環式ペプチドを形成する、[82]に記載の二環式ペプチド。
[84] 前記二環式ペプチドが、第4のジスルフィド結合を含む、[81]に記載の二環式ペプチド。
[85] 前記リンカー部分が、前記第1のジスルフィド結合を形成する第1の置換基と、前記第2のジスルフィド結合を形成する第2の置換基と、前記第3のジスルフィド結合を形成する第3の置換基と、第4のジスルフィド結合を形成する第4の置換基と、を含む、[84]に記載の二環式ペプチド。
[86] X m が、前記第1のジスルフィド結合及び前記第2のジスルフィド結合を介して環化され、X n が、前記第3のジスルフィド結合及び前記第4のジスルフィド結合を介して環化され、それによって前記二環式ペプチドを形成する、[85]に記載の二環式ペプチド。
[87] 式1〜12のうちのいずれかに従う構造を有し、
式中、
各発生においてAA S は、独立してJとジスルフィド結合を形成する部分であり、
L−Jは、結合部分であり、
Jは、存在しないか、又はアルキル、N−アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、若しくはヘテロシクリルであり、これらの各々は、各発生においてAA S とジスルフィド結合を独立して形成する少なくとも2つの置換基で独立して置換されており、
Lは、存在しないか、又はX m 、X n 、若しくはそれらの組み合わせのアミノ酸にAA S を結合する部分であり、
各例においてSSは、ジスルフィド結合を表す、[70]〜[86]のいずれかに記載の二環式ペプチド。
[88] 前記二環式ペプチドが、式I、II、V、VI、VII、VIII、IX、X、及びXIIのうちのいずれかに従う構造を有する、[70]〜[87]のいずれかに記載の二環式ペプチド。
本発明のいくつかの実施形態について説明されている。それでもなお、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく種々の修正を加えてもよいことが理解される。したがって、他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内である。
[1] 式I又はIIを含む二環式ペプチドであって、
X m 及びX n は、独立して、1〜20個のアミノ酸の配列を含み、各dは、独立して、1又は2であり、R 1 は、OH、OR 2 、又はNHR 2 であり、R 2 は、C 1〜20 アルキル、C 6〜10 アリール、若しくは5〜20員ヘテロアリール、アミノ酸、2〜20個のアミノ酸のペプチド配列、検出可能な部分、又は固体支持体である、二環式ペプチド。
[2] X m が細胞膜透過ペプチド配列である、[1]に記載の二環式ペプチド。
[3] X m が長さが4〜10個のアミノ酸である、[1]又は[2]に記載の二環式ペプチド。
[4] X m 中の少なくとも1つ、少なくとも2つ、又は少なくとも3つのアミノ酸が、疎水性側鎖を有する、[1]〜[3]のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
[5] X m が、1つ以上のフェニルアラニン、ナフチルアラニン、トリプトファン、又はそれらの類似体若しくは誘導体を含む、[1]〜[4]のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
[6] X m が、少なくとも1つのアルギニン又はその類似体若しくは誘導体を含む、[1]〜[5]のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
[7] X m が、表2に列挙される配列(配列番号62〜配列番号146)を含む、[1]〜[6]のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
[8] X m が、RRRRΦF若しくはFΦRRRRであるか、又はそれを含む、[1]〜[7]のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
[9] X n が、表5に列挙される配列(配列番号147〜配列番号159)を含む、[1]〜[8]のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
[10] 前記二環式ペプチドが、表6に列挙される配列(配列番号160〜配列番号167)を有する、[1]〜[9]のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
[11] 式IIIを含むペプチド配列であって、
BMB−(AA n ) u
III
式中、
nは4〜20の整数であり、
各AA n は、独立して、酸であり、少なくとも2つのAA n は、システイン、ホモシステイン、チオール基を有するアミノ酸からなる群から独立して選択され、
BMBは、3,5−ビス(メルカプトメチル)安息香酸残基である、ペプチド配列。
[12] 以下の構造のうちの1つから選択されるペプチド。
[14] 炎症性障害の治療方法であって、治療上有効量の[1]〜[13]に記載の化合物のうちのいずれかを、前記障害の治療の必要性を有するものとして識別された被験体に投与する工程を含む、方法。
[15] 自己免疫障害の治療方法であって、治療上有効量の[1]〜[13]に記載の化合物のうちのいずれかを、前記障害の治療の必要性を有するものとして識別された被験体に投与する工程を含む、方法。
[16] 制御されていない細胞増殖の障害の治療方法であって、治療上有効量の[1]〜[13]に記載の化合物のうちのいずれかを、前記障害の治療の必要性を有するものとして識別された被験体に投与する工程を含む、方法。
[17] 二環式ペプチドを作製する方法であって、
(a)8〜40個のアミノ酸を有する固体支持ペプチドを、式IVの化合物と接触させることであって、少なくとも2つのアミノ酸が、システイン、ホモシステイン、及びチオール基を有するアミノ酸からなる群から独立して選択され、
(b)前記ペプチドを前記固体支持体から切断することと、を含む、方法。
[18] 式V、VI、VII、VIII、IX、X、若しくはXIIを含む、二環式ペプチド、
式中、
AA 1 、AA 2 、AA 3 、AA 4 、AA 5 、AA 6 、AA 7 、AA 8 、及びAA 9 は、各々独立してアミノ酸であり、少なくとも3つのアミノ酸は、アルギニンであり、少なくとも2つのアミノ酸は、疎水性側鎖を独立して含み、
m、n、p、及びqは、独立して0及び1から選択され、
AA 10 及びAA 11 は、各々独立してアミノ酸であり、
b及びcは、独立して0〜20の整数であり、
各発生においてAA S は、独立してJとジスルフィド結合を形成する部分であり、
Jは、アルキル、N−アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、又はヘテロシクリルであり、これらの各々は、独立して、各発生においてAA S とジスルフィド結合を形成する少なくとも2つの置換基で独立して置換されており、
各例においてssは、ジスルフィド結合を表し、
Lは、Jを、アミノ酸、X n 、又はそれらの組み合わせに結合する部分であり、
X n は、1〜20個のアミノ酸を有するペプチド配列を含むカーゴ部分である、二環式ペプチド。
[19] Jが、N−アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、これらの各々は、独立して、各発生においてAA S とジスルフィド結合を形成する少なくとも2つの置換基で独立して置換されている、[18]に記載の二環式ペプチド。
[20] Jが以下である、[18]に記載の二環式ペプチド。
[22] 各AA S が独立して、
[23] 以下からなる群から選択される、[18]に記載の二環式ペプチド、
式中、各dは、独立して1又は2であり、
式中、R 1 はOH、OR 2 、NHR 2 であり、R 2 は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、2〜20個のアミノ酸のペプチド配列、検出可能な部分、又は固体支持体である、二環式ペプチド。
[24] 疎水性側鎖を独立して含む前記少なくとも2つのアミノ酸が、グリシン、フェニルグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ナフチルアラニン、プロリン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、フェニルグリシン、フェニルアラニン、トリプトファン、又はナフチルアラニン上の芳香族側鎖が、ハロゲンで各々任意選択で置換されている、[18]〜[23]のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
[25] 疎水性側鎖を独立して含む前記少なくとも2つのアミノ酸が、フェニルアラニン、ナフチルアラニン、及びそれらの組み合わせからなる群から独立して選択される、[24]に記載の二環式ペプチド。
[26] 疎水性残基を独立して含む前記少なくとも2つのアミノ酸が、連続アミノ酸である、[18]〜[25]のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
[27] AA 1 は、Lアルギニンであり、
AA 2 は、L−アルギニンであり、
AA 3 は、L−アルギニンであり、
AA 4 は、L−フェニルアラニンであり、
AA 5 は、Lフェニルアラニンであり、
m、n、p、及びqは、各々0である、[18]〜[25]のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
[28] AA 1 は、L−フェニルアラニンであり、
AA 2 は、L−ナフチルアラニンであり、
AA 3 は、L−アルギニンであり、
AA 4 は、L−アルギニンであり、
AA 5 は、L−アルギニンであり、
mは、1であり、AA 6 は、L−アルギニンであり、
n、p、及びqは、各々0である、[18]〜[25]のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
[29] AA 1 は、L−アルギニンであり、
AA 2 は、L−アルギニンであり、
AA 3 は、L−アルギニンであり、
AA 4 は、L−アルギニンであり、
AA 5 は、L−ナフチルアラニンであり、
mは、1であり、AA 6 は、L−フェニルアラニンであり、
n、p、及びqは、各々0である、[18]〜[25]のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
[30] 少なくとも3つの連続アミノ酸が、交互のキラリティを有する、[18]〜[25]のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
[31] 交互のキラリティを有する前記少なくとも3つの連続アミノ酸が、アルギニンである、[30]に記載の二環式ペプチド。
[32] AA 1 は、D−フェニルアラニンであり、
AA 2 は、L−ナフチルアラニンであり、
AA 3 は、L−アルギニンであり、
AA 4 は、D−アルギニンであり、
AA 5 は、L−アルギニンであり、
mは、1であり、AA 6 は、D−アルギニンであり、
n、p、及びqは、各々0である、[31]に記載の二環式ペプチド。
[33] AA 1 は、D−フェニルアラニンであり、
AA 2 は、L−ナフチルアラニンであり、
AA 3 は、L−アルギニンであり、
AA 4 は、D−アルギニンであり、
AA 5 は、L−アルギニンであり、
m及びnは、各々1であり、AA 6 は、D−アルギニンであり、AA 7 は、L−アルギニンであり、
p及びqは、各々0である、[31]に記載の二環式ペプチド。
[34] AA 1 は、D−フェニルアラニンであり、
AA 2 は、L−ナフチルアラニンであり、
AA 3 は、L−アルギニンであり、
AA 4 は、D−アルギニンであり、
AA 5 は、L−アルギニンであり、
m及びnは、各々1であり、AA 6 は、D−アルギニンであり、AA 7 は、L−フェニルアラニンであり、
p及びqは、各々0である、[31]に記載の二環式ペプチド。
[35] X n 中の前記ペプチド配列が、少なくとも1つのタンパク質−タンパク質相互作用を阻害する、[18]〜[34]のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
[36] 前記タンパク質−タンパク質相互作用が、κB−キナーゼ(IKK)複合体と、調節タンパク質NF−κB必須修飾因子(NEMO)との間の相互作用である、[35]に記載の二環式ペプチド。
[37] X n 中の前記ペプチド配列が、Ras、PTP1 B、Pin 1、Grb2 SH2、MDM2、又はそれらの組み合わせに対する阻害剤である、[35]に記載の二環式ペプチド。
[38] X n 中の前記ペプチド配列が、野生型ペプチジルリガンド又はペプチド模倣体である、[18]〜[34]のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
[39] 細胞の細胞質に治療薬剤を送達するための方法であって、[18]〜[38]のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
[40] 治療を必要とする被験体における疾患を治療する方法であって、[18]〜[38]のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
[41] 式V−A、VI−A、VII−A、VIII−A、IX−A、X−A、若しくはXII−A、及びXII−Bに従う化合物、
式中、
少なくとも3つのアミノ酸は、アルギニンであり、
少なくとも2つのアミノ酸は、疎水性側鎖を独立して含み、
m、n、p、又はqは、0及び1から独立して選択され、
各発生においてAA S ’は、独立してチオールを含む部分であり、
J’は、アルキル、N−アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、又はヘテロシクリルであり、これらの各々は、少なくとも2つのチオール置換基で独立して置換されており、
Lは、AA S ’をアミノ酸、X n 、又はそれらの組み合わせに結合する任意選択の部分であり、
X n は、4〜20個のアミノ酸を有するペプチド配列を含むカーゴ部分である、化合物。
[42] J’が、N−アルキル、アリール、又はヘテロアリールである、[41]に記載の化合物。
[43] J’が、以下である、[41]に記載の化合物。
[45] AA S ’が、各々独立して、以下であり、
[46]
[47] 疎水性側鎖を独立して含む前記少なくとも2つのアミノ酸が、グリシン、フェニルグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ナフチルアラニン、プロリン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、フェニルグリシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ナフチルアラニン上の芳香族残基が、任意選択で置換されている、[41]〜[46]のいずれか一項に記載の化合物。
[48] 疎水性側鎖を独立して含む前記少なくとも2つのアミノ酸が、フェニルアラニン、ナフチルアラニン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、[47]に記載の化合物。
[49] 疎水性側鎖を独立して含む前記少なくとも2つのアミノ酸が、連続アミノ酸である、[41]〜[48]のいずれか一項に記載の化合物。
[50] AA 1 は、Lアルギニンであり、
AA 2 は、L−アルギニンであり、
AA 3 は、L−アルギニンであり、
AA 4 は、L−フェニルアラニンであり、
AA 5 は、Lフェニルアラニンであり、
m、n、p、及びqは、各々0である、[41]〜[49]のいずれか一項に記載の化合物。
[51] AA 1 は、L−フェニルアラニンであり、
AA 2 は、L−ナフチルアラニンであり、
AA 3 は、L−アルギニンであり、
AA 4 は、L−アルギニンであり、
AA 5 は、L−アルギニンであり、
mは、1であり、AA 6 は、L−アルギニンであり、
n、p、及びqは、各々0である、[41]〜[49]のいずれか一項に記載の化合物。
[52] AA 1 は、L−アルギニンであり、
AA 2 は、L−アルギニンであり、
AA 3 は、L−アルギニンであり、
AA 4 は、L−アルギニンであり、
AA 5 は、L−ナフチルアラニンであり、
mは、1であり、AA 6 は、L−フェニルアラニンであり、
n、p、及びqは、各々0である、[41]〜[49]のいずれか一項に記載の化合物。
[53] 少なくとも3つの連続アミノ酸が、交互のキラリティを有する、[41]〜[49]のいずれか一項に記載の化合物。
[54] 交互のキラリティを有する前記少なくとも3つの連続アミノ酸が、アルギニンである、[53]に記載の化合物。
[55] AA 1 は、D−フェニルアラニンであり、
AA 2 は、L−ナフチルアラニンであり、
AA 3 は、L−アルギニンであり、
AA 4 は、D−アルギニンであり、
AA 5 は、L−アルギニンであり、
mは、1であり、AA 6 は、D−アルギニンであり、
n、p、及びqは、各々0である、[54]に記載の化合物。
[56] AA 1 は、D−フェニルアラニンであり、
AA 2 は、L−ナフチルアラニンであり、
AA 3 は、L−アルギニンであり、
AA 4 は、D−アルギニンであり、
AA 5 は、L−アルギニンであり、
m及びnは、各々1であり、AA 6 は、D−アルギニンであり、AA 7 は、L−アルギニンであり、
p及びqは、各々0である、[54]に記載の化合物。
[57] AA 1 は、D−フェニルアラニンであり、
AA 2 は、L−ナフチルアラニンであり、
AA 3 は、L−アルギニンであり、
AA 4 は、D−アルギニンであり、
AA 5 は、L−アルギニンであり、
m及びnは、各々1であり、AA 6 は、D−アルギニンであり、AA 7 は、L−フェニルアラニンであり、
p及びqは、各々0である、[54]に記載の化合物。
[58] X n 中の前記ペプチド配列が、少なくとも1つのタンパク質−タンパク質相互作用を阻害する、[41]〜[57]のいずれか一項に記載の化合物。
[59] 前記タンパク質−タンパク質相互作用が、κBキナーゼ(IKK)複合体と、調節タンパク質NF−κB必須修飾因子(NEMO)との間の相互作用である、[58]に記載の化合物。
[60] X n 中の前記ペプチド配列が、Ras、PTP1 B、Pin 1、Grb2 SH2、MDM2、又はそれらの組み合わせに対する阻害剤である、[58]に記載の化合物。
[61] X n 中のペプチド配列が、ペプチジルであり、野生型ペプチドリガンド又はペプチド模倣体である、[41]〜[57]のいずれか一項に記載の化合物。
[62] 式XIに従う化合物であって、
各例においてYは、独立してCH、N、O、又はSであり、4個以下のYが、N、O、S、又はそれらの組み合わせであり、
Zは、OR a 、水素、ハロゲン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、又はアミノ酸であり、
各例においてRは、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、又はアミノ酸であり、
R a は、独立してH、C(O)アルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、又はヘテロシクリルである、化合物。
[63] 各Yが、独立してCHである、[62]に記載の化合物。
[64] 前記化合物が、式XI−Aに従う構造を有する、[63]に記載の化合物。
[66] 前記化合物が、式XI−Bに従う構造を有し、
[67] Zが、OHである、[66]に記載の化合物。
[68] 前記化合物が、以下の構造を有する、[66]に記載の化合物。
[70] 二環式ペプチドであって、(a)細胞膜透過ペプチド配列(X m )を含む第1の環状ペプチドと、(b)ペプチジルリガンド(X n )を含む第2の環状ペプチドと、(c)前記第1の環状ペプチド又は前記第2の環状ペプチドのうちの少なくとも1つを形成する少なくとも1つのジスルフィド結合であって、前記第1の環状ペプチドは、前記第2の環状ペプチドに接合している、ジスルフィド結合と、を含む二環式ペプチド。
[71] X m が、以下のペプチド配列を含み、
−AA 1 −AA 2 −AA 3 −AA 4 −AA 5 −(AA 6 ) m −(AA 7 ) n −(AA 8 ) p −(AA 9 ) q −
式中、
AA 1 、AA 2 、AA 3 、AA 4 、AA 5 、AA 6 、AA 7 、AA 8 、及びAA 9 は、各々独立して、アミノ酸であり、任意選択で置換されており、少なくとも3つのアミノ酸は、アルギニンであり、少なくとも2つのアミノ酸は、疎水性側鎖を独立して含み、
m、n、p、及びqは、独立して0及び1から選択される、[70]に記載の二環式ペプチド。
[72] X m 及びX n に直接又は間接的に接合された結合部分を更に含む、[70]に記載の二環式ペプチド。
[73] X m が、前記結合部分を介して環化され、X n の前記C末端又はN末端が、前記結合部分に接合され、X n が、前記ジスルフィド結合を介して環化され、それによって前記二環式ペプチドを形成する、[72]に記載の二環式ペプチド。
[74] 前記結合部分が、前記第1の環状ペプチド中のアミノ酸の側鎖に接合され、X n の前記C末端又はN末端が、前記結合部分に接合され、X n が、前記ジスルフィド結合を介して環化され、それによって前記二環式ペプチドを形成する、[72]に記載の二環式ペプチド。
[75] 前記二環式ペプチドが、第1のジスルフィド結合及び第2のジスルフィド結合を含む、[72]に記載の二環式ペプチド。
[76] 前記結合部分が、前記第1のジスルフィド結合を形成する第1の置換基と、前記第2のジスルフィド結合を形成する第2置換基とを含む、[75]に記載の二環式ペプチド。
[77] X m が前記第1のジスルフィド結合を介して環化され、X n が前記第2のジスルフィド結合を介して環化され、それによって前記二環式ペプチドを形成する、[76]に記載の二環式ペプチド。
[78] 前記結合部分が、前記第1の環状ペプチドの前記側鎖に接合され、X n が、前記第1のジスルフィド結合及び前記第2のジスルフィド結合を介して環化され、それによって前記二環式ペプチドを形成する、[76]に記載の二環式ペプチド。
[79] X m の前記C末端又はN末端が、前記結合部分に接合され、X m が、前記第1のジスルフィド結合を介して環化され、X n の前記C末端又はN末端が、前記結合部分に接合され、X n が、前記第2のジスルフィド結合を介して環化され、それによって前記二環式ペプチドを形成する、[76]に記載の二環式ペプチド。
[80] X n の前記C末端又はN末端が、前記結合部分に接合され、X m が、前記第1のジスルフィド結合を介して環化され、X n が、前記第2のジスルフィド結合を介して環化され、それによって前記二環式ペプチドを形成する、[76]に記載の二環式ペプチド。
[81] 前記二環式ペプチドが、第3のジスルフィド結合を含む、[75]に記載の二環式ペプチド。
[82] リンカー部分が、前記第1のジスルフィド結合を形成する第1の置換基と、前記第2のジスルフィド結合を形成する第2の置換基と、前記第3のジスルフィド結合を形成する第の3置換基と、を含む、[81]に記載の二環式ペプチド。
[83] X m が、X n に融合され、それによって融合X m −X n ペプチドを形成し、前記結合部分が、前記第3のジスルフィド結合を介して前記融合X m −X n プレプチドに接合され、X m が、前記第1のジスルフィド結合を介して環化され、X n が、前記第2のジスルフィド結合を介して環化され、それによって前記二環式ペプチドを形成する、[82]に記載の二環式ペプチド。
[84] 前記二環式ペプチドが、第4のジスルフィド結合を含む、[81]に記載の二環式ペプチド。
[85] 前記リンカー部分が、前記第1のジスルフィド結合を形成する第1の置換基と、前記第2のジスルフィド結合を形成する第2の置換基と、前記第3のジスルフィド結合を形成する第3の置換基と、第4のジスルフィド結合を形成する第4の置換基と、を含む、[84]に記載の二環式ペプチド。
[86] X m が、前記第1のジスルフィド結合及び前記第2のジスルフィド結合を介して環化され、X n が、前記第3のジスルフィド結合及び前記第4のジスルフィド結合を介して環化され、それによって前記二環式ペプチドを形成する、[85]に記載の二環式ペプチド。
[87] 式1〜12のうちのいずれかに従う構造を有し、
各発生においてAA S は、独立してJとジスルフィド結合を形成する部分であり、
L−Jは、結合部分であり、
Jは、存在しないか、又はアルキル、N−アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、若しくはヘテロシクリルであり、これらの各々は、各発生においてAA S とジスルフィド結合を独立して形成する少なくとも2つの置換基で独立して置換されており、
Lは、存在しないか、又はX m 、X n 、若しくはそれらの組み合わせのアミノ酸にAA S を結合する部分であり、
各例においてSSは、ジスルフィド結合を表す、[70]〜[86]のいずれかに記載の二環式ペプチド。
[88] 前記二環式ペプチドが、式I、II、V、VI、VII、VIII、IX、X、及びXIIのうちのいずれかに従う構造を有する、[70]〜[87]のいずれかに記載の二環式ペプチド。
本発明のいくつかの実施形態について説明されている。それでもなお、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく種々の修正を加えてもよいことが理解される。したがって、他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内である。
Claims (24)
- 式V、VI、VII、VIII、IX、X、若しくはXIIを含む、二環式ペプチド、
式中、
AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6、AA7、AA8、及びAA9は、各々独立してアミノ酸であり、少なくとも3つのアミノ酸は、アルギニンであり、少なくとも2つのアミノ酸は、疎水性側鎖を独立して含み、
m、n、p、及びqは、独立して0及び1から選択され、
AA10及びAA11は、各々独立してアミノ酸であり、
b及びcは、独立して0〜20の整数であり、
各発生においてAASは、独立してJとジスルフィド結合を形成する部分であり、
Jは、アルキル、N−アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、又はヘテロシクリルであり、これらの各々は、独立して、各発生においてAASとジスルフィド結合を形成する少なくとも2つの置換基で独立して置換されており、
各例においてssは、ジスルフィド結合を表し、
Lは、Jを、アミノ酸、Xn、又はそれらの組み合わせに結合する部分であり、
Xnは、1〜20個のアミノ酸を有するペプチド配列を含むカーゴ部分である、二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。 - Jが、N−アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、これらの各々は、独立して、各発生においてAASとジスルフィド結合を形成する少なくとも2つの置換基で独立して置換されている、請求項1に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。
- Jが以下である、請求項1または2に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。
- Lが、結合、アミノ酸、
- 各AASが独立して、
- 以下からなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の二環式ペプチド、
式中、各dは、独立して1又は2であり、
式中、R1はOH、OR2、NHR2であり、R2は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、2〜20個のアミノ酸のペプチド配列、検出可能な部分、又は固体支持体である、二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。 - 疎水性側鎖を独立して含む前記少なくとも2つのアミノ酸が、グリシン、フェニルグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ナフチルアラニン、プロリン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、フェニルグリシン、フェニルアラニン、トリプトファン、又はナフチルアラニン上の芳香族側鎖が、ハロゲンで各々任意選択で置換されている、請求項1〜6のいずれか一項に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。
- 疎水性側鎖を独立して含む前記少なくとも2つのアミノ酸が、フェニルアラニン、ナフチルアラニン、及びそれらの組み合わせからなる群から独立して選択される、請求項7に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。
- 疎水性残基を独立して含む前記少なくとも2つのアミノ酸が、連続アミノ酸である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。
- AA1は、L−アルギニンであり、
AA2は、L−アルギニンであり、
AA3は、L−アルギニンであり、
AA4は、L−ナフチルアラニンであり、
AA5は、L−フェニルアラニンであり、
m、n、p、及びqは、各々0である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。 - AA1は、L−フェニルアラニンであり、
AA2は、L−ナフチルアラニンであり、
AA3は、L−アルギニンであり、
AA4は、L−アルギニンであり、
AA5は、L−アルギニンであり、
mは、1であり、AA6は、L−アルギニンであり、
n、p、及びqは、各々0である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。 - AA1は、L−アルギニンであり、
AA2は、L−アルギニンであり、
AA3は、L−アルギニンであり、
AA4は、L−アルギニンであり、
AA5は、L−ナフチルアラニンであり、
mは、1であり、AA6は、L−フェニルアラニンであり、
n、p、及びqは、各々0である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。 - 少なくとも3つの連続アミノ酸が、交互のキラリティを有する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。
- 交互のキラリティを有する前記少なくとも3つの連続アミノ酸が、アルギニンである、請求項13に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。
- AA1は、D−フェニルアラニンであり、
AA2は、L−ナフチルアラニンであり、
AA3は、L−アルギニンであり、
AA4は、D−アルギニンであり、
AA5は、L−アルギニンであり、
mは、1であり、AA6は、D−アルギニンであり、
n、p、及びqは、各々0である、請求項14に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。 - AA1は、D−フェニルアラニンであり、
AA2は、L−ナフチルアラニンであり、
AA3は、L−アルギニンであり、
AA4は、D−アルギニンであり、
AA5は、L−アルギニンであり、
m及びnは、各々1であり、AA6は、D−アルギニンであり、AA7は、L−アルギニンであり、
p及びqは、各々0である、請求項14に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。 - AA1は、L−フェニルアラニンであり、
AA2は、D−フェニルアラニンであり、
AA3は、L−ナフチルアルギニンであり、
AA4は、L−アルギニンであり、
AA5は、D−アルギニンであり、
m及びnは、各々1であり、AA6は、L−アルギニンであり、AA7は、D−アルギニンであり、
p及びqは、各々0である、請求項14に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。 - Xn中の前記ペプチド配列が、少なくとも1つのタンパク質−タンパク質相互作用を阻害する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。
- 前記タンパク質−タンパク質相互作用が、κB−キナーゼ(IKK)複合体と、調節タンパク質NF−κB必須修飾因子(NEMO)との間の相互作用である、請求項18に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。
- Xn中の前記ペプチド配列が、Ras、PTP1 B、Pin 1、Grb2 SH2、MDM2、又はそれらの組み合わせに対する阻害剤である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。
- Xn中の前記ペプチド配列が、野生型ペプチジルリガンド又はペプチド模倣体である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。
- AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6、AA7、AA8、及びAA9が、配列番号62〜配列番号146から選択される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。
- 細胞の細胞質に治療薬剤を送達するための医薬であって、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬。
- 治療を必要とする被験体における疾患を治療するための医薬であって、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬。
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WO2010072228A1 (en) | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Xigen S.A. | Novel transporter constructs and transporter cargo conjugate molecules |
GB201016733D0 (en) | 2010-10-05 | 2010-11-17 | Novabiotics Ltd | Compounds and their use |
CN103096932B (zh) | 2010-06-14 | 2016-10-12 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 细胞穿透肽及其用途 |
GB201013980D0 (en) | 2010-08-20 | 2010-10-06 | Ecole Polytech | Bicyclic uPA inhibitors |
US20140294942A1 (en) | 2011-09-07 | 2014-10-02 | The Regents Of The University Of California | Antiviral peptides effective against hepatitis c virus |
WO2014053882A1 (en) | 2012-10-04 | 2014-04-10 | Centre National De La Recherche Scientifique | Cell penetrating peptides for intracellular delivery of molecules |
TR201905612T4 (tr) | 2012-12-05 | 2019-05-21 | Univ Heidelberg Ruprecht Karls | Proteinlerin ve çok değerlikli, hücreye nüfuz eden peptitlerin konjugatları ve bunların kullanımları. |
WO2014190257A2 (en) | 2013-05-23 | 2014-11-27 | Ohio State Innovation Foundation | Chemical synthesis and screening of bicyclic peptide libraries |
US10428115B2 (en) | 2013-05-24 | 2019-10-01 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Dynorphin A analogs with bradykinin receptors specificity for modulation of neuropathic pain |
WO2015021409A1 (en) | 2013-08-09 | 2015-02-12 | King's College London | Compositions and methods relating to c5l2 |
WO2015051030A2 (en) | 2013-10-01 | 2015-04-09 | President And Fellows Of Harvard College | Stabilized polypeptides and uses thereof |
JP2016534043A (ja) * | 2013-10-09 | 2016-11-04 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 炎症促進性サイトカインのダウンレギュレーションに有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
US20170112896A1 (en) | 2014-05-20 | 2017-04-27 | Ohio State Innovation Foundation | Small molecule rac or rho inhibitors |
HUE045872T2 (hu) | 2014-05-21 | 2020-01-28 | Entrada Therapeutics Inc | Sejteket penetráló peptidek és ezek elõállítására és alkalmazására szolgáló eljárások |
US10815276B2 (en) | 2014-05-21 | 2020-10-27 | Entrada Therapeutics, Inc. | Cell penetrating peptides and methods of making and using thereof |
US10316061B2 (en) | 2014-10-02 | 2019-06-11 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Synthesis of cell penetrating peptides for drug delivery and stem cell applications |
EP3184541A1 (en) * | 2015-12-23 | 2017-06-28 | Institut Pasteur | Stapled peptide inhibitors of nemo as potential anti-inflammatory and anti-cancer drugs |
CN110114075B (zh) | 2016-11-09 | 2024-01-12 | 俄亥俄州国家创新基金会 | 含有二硫化物的细胞穿透肽及其制备和使用方法 |
US10913773B2 (en) | 2016-11-22 | 2021-02-09 | Ohio State Innovation Foundation | Bicyclic peptidyl inhibitor of tumor necrosis factor-alpha |
TW201825510A (zh) | 2016-11-22 | 2018-07-16 | 俄亥俄州立創新基金會 | 細胞穿透肽序列 |
WO2018098282A2 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Ohio State Innovation Foundation | Cyclic cell penetrating peptides comprising beta-hairpin motifs and methods of making and using thereof |
WO2019070962A1 (en) | 2017-10-04 | 2019-04-11 | Ohio State Innovation Foundation | BICYCLIC PEPTIDE INHIBITORS |
US10738093B2 (en) | 2018-01-25 | 2020-08-11 | The Hong Kong University Of Science And Technology | Discovery of cationic nonribosomal peptides as Gram-negative antibiotics through global genome mining |
US11576946B2 (en) | 2018-01-29 | 2023-02-14 | Ohio State Innovation Foundation | Peptidyl inhibitors of calcineurin-NFAT interaction |
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