JP2004520395A5

JP2004520395A5 -

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Publication number: JP2004520395A5
Application number: JP2002563196A
Authority: JP
Filing date: 2002-02-01
Publication date: 2006-01-05

Claims

成長ホルモン放出因子誘導体であって、以下：
成長ホルモン生成活性または成長ホルモン放出活性を有するペプチド；および
該ペプチドに結合された反応性要素
を含み、該誘導体は、インビボまたはインビトロで、血液成分上の官能基と共有結合し得る、成長ホルモン放出因子誘導体。
前記ペプチドが、ヒトＧＲＦ、ウシＧＲＦ、ニワトリＧＲＦ、サケＧＲＦおよびブタＧＲＦを含む、請求項１に記載の誘導体。
請求項２に記載の誘導体であって、ここで、前記ペプチドが、以下：

のＧＲＦ配列を含み、ここで、
Ａ_１は、Ｔｙｒ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、３−ＭｅＨｉｓ、ｄｅｓＮＨ_２Ｈｉｓ、ｄｅｓＮＨ_２Ｔｙｒ、Ｌｙｓ−Ｔｙｒ、Ｌｙｓ−ＨｉｓまたはＬｙｓ−３−ＭｅＨｉｓであり；
Ａ_２は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、（Ｎ−メチル）Ａｌａ、Ｇｌｙ、ＮｌｅまたはＮｖａｌであり；
Ａ_４は、ＡｌａまたはＧｌｙであり；
Ａ_５は、ＭｅｔまたはＩｌｅであり；
Ａ_７は、Ａｓｎ、ＳｅｒまたはＴｈｒであり；
Ａ_８は、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、ＬｙｓまたはＳｅｒであり；
Ａ_９は、ＡｌａまたはＳｅｒであり；
Ａ_１１は、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、ＬｙｓまたはＤ−Ｌｙｓであり；
Ａ_１２は、Ｌｙｓ、（Ｎ−Ｍｅ）Ｌｙｓ、ＬｙｓまたはＤ−Ｌｙｓであり；
Ａ_１３は、ＶａｌまたはＬｅｕであり；
Ａ_１５は、Ａｌａ、ＬｅｕまたはＧｌｙであり；
Ａ_１８は、ＳｅｒまたはＴｈｒであり；
Ａ_２０は、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、ＬｙｓまたはＤ−Ｌｙｓであり；
Ａ_２１は、Ｌｙｓ、（Ｎ−Ｍｅ）ＬｙｓまたはＡｓｎであり；
Ａ_２２は、ＴｙｒまたはＬｅｕであり；
Ａ_２４は、ＧｌｎまたはＨｉｓであり；
Ａ_２５は、ＳｅｒまたはＡｓｐであり；
Ａ_２６は、ＬｅｕまたはＩｌｅであり；
Ａ_２７は、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、ＬｅｕまたはＮｌｅであり；
Ａ_２８は、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、ＡｌａまたはＡｓｐであり；
Ａ_２９は、ＬｙｓまたはＡｒｇであり；そして、
Ａ_３０は、存在しないか、ＸまたはＸ−Ｌｙｓであり、ここで、Ｘは存在しないか、または配列Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｅｕもしくはそのフラグメントであり、ここで、該フラグメントは、Ｃ末端から１〜１５アミノ酸縮小され；そして、ここで、該フラグメント由来の１つのアミノ酸残基は、必要に応じて、リジン残基で置換され得；そして、ここで、該Ｃ末端は、遊離のカルボン酸または対応するアミドであり得；
但し、Ａ_２がＡｌａである場合、該フラグメントは、５〜８アミノ酸縮小されたフラグメントではない、誘導体。
Ａ_３０が、Ｘ−Ｌｙｓであり、そして、ここで、Ｘが存在しない、請求項３に記載の誘導体。
Ａ_２がＤ−Ａｌａである、請求項４に記載の誘導体。
Ａ_１５がＡｌａである、請求項３に記載の誘導体。
Ａ_２がＤ−Ａｌａであり、Ａ_８がＧｌｎであり、Ａ_１５がＡｌａであり、Ａ_２７がＬｅｕであり、Ａ_３０がＸ−Ｌｙｓであり、そしてＸが存在しない、請求項３に記載の誘導体。
請求項３に記載の誘導体であって、前記ＧＲＦ配列が、以下：

からなる群より選択され、各ＧＲＦ配列は、必要に応じて、Ｎ末端またはＣ末端にリジン残基を含み；そして、ここで、前記反応性要素が、マレイミド含有基である、誘導体。
前記ＧＲＦ配列が、前記Ｃ末端にさらなるリジン残基を含む、請求項８に記載の誘導体。
請求項１に記載の誘導体であって、以下：

からなる群より選択される誘導体。
前記血液成分が、血液タンパク質を含む、請求項３に記載の誘導体。
薬学的に受容可能なキャリアと組合せて請求項３に記載のＧＲＦ誘導体を含む、薬学的組成物。
被験体中の内因性ＧＨの生成または放出を促進するための、請求項１２に記載の組成物。
ＧＨ生成異常から生じる疾患または状態を処置または予防するための、請求項１２に記載の組成物。
被験体中のＧＨの内因性の生成または放出を促進する方法であって、該方法は、有効量の請求項３に記載の誘導体を、単独でかまたは薬学的キャリアと組合せて被験体に投与する工程を包含する、方法。
ＧＨ生成異常から生じる疾患または状態を処置または予防する方法であって、該方法は、有効量の請求項３に記載の誘導体を、単独でかまたは薬学的キャリアと組合せて被験体に投与する工程を包含する、方法。
血液成分に共有結合された、請求項３に記載の誘導体を含む、結合体。
成長ホルモン放出活性を有するペプチドのインビボ半減期を延長する方法であって、該方法は、該ペプチドを血液成分に共有結合させる工程を包含する、方法。
ＧＨ生成異常から生じる疾患または状態を処置または予防する方法であって、該方法は、有効量の請求項１７に記載の結合体を、単独でかまたは薬学的キャリアと組合せて被験体に投与する工程を包含する、方法。
前記誘導体が、Ｔｙｒ−（Ｄ）ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（ＭＰＡ）−ＣＯＮＨ _２である、請求項１に記載の誘導体。
血液成分に共有結合された、請求項２０に記載の誘導体を含む、結合体。
前記血液成分が血清アルブミンである、請求項２１に記載の結合体。
薬学的に受容可能なキャリアと組合せて請求項２０に記載の誘導体を含む、薬学的組成物。
被験体中の内因性ＧＨの生成または放出を促進するための、請求項２３に記載の組成物。
ＧＨ生成異常から生じる疾患または状態を処置または予防するための、請求項２３に記載の組成物。
ＧＨ生成異常から生じる疾患または症状を処置または予防するための方法であって、該方法は、有効量の請求項２０に記載の誘導体を、単独でかまたは薬学的キャリアと組合せて被験体に投与する工程を包含する、方法。
ＧＨ生成異常から生じる疾患または症状を処置または予防するための方法であって、該方法は、有効量の請求項２１に記載の結合体を、単独でかまたは薬学的キャリアと組合せて被験体に投与する工程を包含する、方法。
ＧＨ生成異常から生じる疾患または状態を処置または予防するための方法であって、該方法は、有効量の請求項２２に記載の結合体を、単独でかまたは薬学的キャリアと組合せて被験体に投与する工程を包含する、方法。
被験体中のＧＨの内因性の生成または放出を促進するための方法であって、該方法は、有効量の請求項２０に記載の誘導体を、単独でかまたは薬学的キャリアと組合せて被験体に投与する工程を包含する、方法。
被験体中のＧＨの内因性の生成または放出を促進するための方法であって、該方法は、有効量の請求項２１に記載の結合体を、単独でかまたは薬学的キャリアと組合せて被験体に投与する工程を包含する、方法。
被験体中のＧＨの内因性の生成または放出を促進するための方法であって、該方法は、有効量の請求項２２に記載の結合体を、単独でかまたは薬学的キャリアと組合せて被験体に投与する工程を包含する、方法。