MX2011008774A - Conjugados citotoxicos que tienen un compuesto de unión de receptores de neuropeptidos y. - Google Patents

Abstract

Se proporciona una serie de conjugados de neuropéptidos y-citotóxicos, composiciones que comprenden los mismos, y métodos que se relacionan con su uso terapéutico para el tratamiento de enfermedades o estados de condiciones asociadas con la proliferación aberrante o indeseable que expresan receptores de NPY-Y1.

Description

CONJUGADOS CITOTOXICOS QUE TIENEN UN COMPUESTO DE UNIÓN DE RECEPTORES DE NEUROPÉPTIDOS Y CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención presenta compuestos citotoxicos dirigidos que comprenden una entidad citotoxica unida a una entidad selectiva. Con más particularidad, la presente invención proporciona conjugados citotoxicos de neuropéptidos Y, composiciones que comprenden los mismos, y métodos que se relacionan con su uso terapéutico para el tratamiento de enfermedades o estados de condiciones asociadas con la proliferación, migración y/o actividad fisiológica celular aberrante o indeseable.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La mayoría de los medicamentos citotoxicos presentan efectos secundarios tóxicos indeseables debido a la falta de una acción selectiva hacia los tejidos o células que requieren de un efecto terapéutico. Se han seguido varios enfoques para lograr el suministro selectivo de los agentes citotoxicos a un tipo de célula diana. El uso de ligandos receptores biológicos como portadores de los medicamentos para dirigir estos medicamentos a las células de interés puede reducir los efectos secundarios tóxicos y mejorar bastante la eficiencia en el suministro 6345.9 del medicamento. Por ejemplo, la Publicación del Tratado de Cooperación en Materia de Patentes ("PCT", por sus siglas en inglés) No. WO 97/19954 describe conjugados de un agente citotóxico de antraciclina como la doxorrubicina con una hormona peptídica tal como LHRH, bombesina o somatostatina. El agente citotóxico se une covalentemente al péptido a través de un enlazante que tiene la estructura: -C(0)- (CH2)n-C(0) -, en donde n = 0-7.

De manera similar, la solicitud de Patente Europea No. EP 1,118,336 describe conjugados de análogos de somatostatina, por ejemplo, octreotida, lanreotida y vapreotida y un medicamento citotóxico como paclitaxel, doxorrubicina o camptotecina, a través de un espaciador, en donde se indica que el espaciador tiene la estructura: -C(O) - (CH2)n-C(0) -, en donde n = 0-7.

La publicación de Solicitud de Patente de los EE.UU. No. 2002/0115596 describe conjugados de agentes citotóxicos y oligopéptidos , en donde se indica que las secuencias de aminoácidos de los péptidos se escinden preferentemente por medio de un antígeno prostático específico libre. Se dice que estos conjugados son útiles para el tratamiento del cáncer de próstata y la hiperplasia prostética benigna.

La Publicación de Solicitud de Patente de los EE.UU. No. 2003/0064984 describe conjugados de análogos 6345.9 citotóxicos de CC-1065 y las duocarmicinas con ramificaciones enlazantes escindibles y un agente selectivo tal como un anticuerpo o un péptido. Se indica que los agentes citotóxicos se liberan durante la escisión del enlazante.

La Publicación PCT No. WO 02/34237 describe conjugados de agentes activos unidos covalentemente de forma directa a un polipéptido. Se dice que el polipéptido estabiliza al agente activo, por ejemplo, en el estómago, a través de protección conformacional .

Sin embargo, se mantiene una necesidad significativa por medicamentos citotóxicos dirigidos con propiedades mejoradas con respecto a especificidad selectiva, toxicidad sistémica y farmacocinética .

Se contempla que la aplicación de compuestos citotóxicos dirigidos ayude en el tratamiento de varias enfermedades o condiciones cancerosas. Por ejemplo, se contempla que el tratamiento de tumores o cánceres que sobreexpresan receptores de neuropéptidos Y ( "NPY" ) sean dirigidos y tratados por medio del neuropéptido Y nativo humano ( "hNPY" ) , es decir, H-Tyr-Pro-Ser-Lys-Pro-Asp-Asn-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Met-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO : 1 ) , o un fragmento o análogo del mismo, que forma un complejo con una entidad citotoxica. 6345.9 El efecto de NPY puede mediarse por medio de varios subtipos de receptores de NPY, conocidos como Y1-Y6 de los cuales Yl , Y2 , Y4 y Y5 se han caracterizado extensivamente. Para una revisión de NPY y receptores de NPY, véase por ejemplo, C. Wahlestedt y D. Reis, Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 33:309-352 (1993).

Con base en la alta densidad y alta incidencia del receptor de NPY-Yl en muestras de tumor de mama y de metástasis, como se discute en la Publicación PCT No. WO 02/43776, los cánceres de mama representan un objetivo importante para medicamentos relacionados con NPY. También se encontró que, como se discute en la publicación PCT No. WO 02/43776, el receptor de neuropéptido Yl es expresado exclusivamente en tejido tumoral ya sea en combinación con el receptor de Y2 ó solo, mientras que el tejido sano sólo expresa el receptor de Y2. El compuesto de unión al receptor de Yl descrito en la Publicación PCT No. WO 02/43776 se selecciona del grupo que consiste de los siguientes compuestos.

"[Leu31, Pro34] -NPY (SEQ ID NO: 81), [Leu31, Pro34]- PYY ( SEQ ID NO:82), Pro34-NPY ( SEQ ID NO:83), Pro34-PYY (SEQ ID NO:84), NPY (SEQ ID NO : 1 ) , PYY (SEQ ID NO:80), Des Asn29 [Trp28,32 , Nva34] -NPY (27-36) (Balasubramaniam, Peptides 18(3), 445-457 (1997) ( SEQ ID NO : 85 ) ) , [Pro30, Tyr32, Leu34]-NPY(28-36) (Leban y colaboradores, J. Med. Chem. 38, 1150- 6345.9 1157 (1995) (SEQ ID NO:86)), el dímero Bis (31/31 '){ [Cys31, Trp32, Nva34] -NPY (31-36 ) } (Balasubramaniam, citado arriba, (SEQ ID NO:87)), SR120819A (Serradeil y colaboradores, FEBS lett. 225, 209-214 (1987)), BIBP3236 (Rudolf y colaboradores, Eur. J. Pharmacol . 271, R11-R13 (1994)), tres compuestos descritos en Daniels y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci . EE.UU. 92, 9067-9071 (1995): 383U91 de la fórmula : neCysPiOCysTyrArgLeuArgTyrNHi ! J H2NTyrArgLeuArgTyrCysProCysIle, 1120W91 de la fórmula HeAsnProDpaTyrAigLeuArgTyrNH2 I HeAsnProDpaTyrAigLeuArgTyiNH2, 1229U91 de la fórmula IleGlüProDprTyrArgLeuArgTyrNHi I I H2NTyiAi^eiiArgTyTDpiProGlutle e imitaciones de arginina" .

Por lo tanto, la capacidad de dirigirse al receptor de NPY-Yl con análogos de NPY selectivos a Yl 6345.9 conjugados a una entidad citotóxica ayudaría en el tratamiento de enfermedades o condiciones cancerosas. Dichos cánceres incluyen, pero no se limitan a, cáncer de mama, cáncer ovárico, tumores gliales, carcinomas de células renales, nefroblastoma, y vasos sanguíneos intratumorales .

Las ventajas particulares de los compuestos de la presente invención y los usos de los mismos como tratamientos de tumores y cánceres que representan un blanco importante para medicamentos relacionados con NPY incluyen, pero no se limitan a, efectos secundarios reducidos, mayor eficacia de tratamiento, y/o menores complicaciones de resistencia a medicamentos múltiples.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos citotóxicos dirigidos con la siguiente fórmula (I) : X-B1-B2-B3-B4-Z (I) en donde: X es un agente citotoxico o citostático ; B1 es un rv (aminoácido) ; cada uno de B2 , B3 y B4 es , de manera independiente para cada aparición, (Doc)m, (Aepa)n<o -C(O)- 6345.9 W1-W2- 3- -W5-C (O) , o está ausente; y Z es una entidad que se une a uno o más subtipos de receptores de NPY.

En la fórmula (I) , Z es preferentemente un análogo de hNPY de acuerdo con la fórmula: A17_A18_A19_A20_A21_A22_A23_A2 _A25_A26_A27_A28_A29_A30_A31_A32_A33_ A34_A35_A36_A37_R1 ( S£Q ID NQ : 2 ) en donde : A1 es Tyr, Phe, o HN-CH ( (CH2) q- N(R2R3) ) -C (O) ; A2 es Pro, 3Hyp, cis-3Hyp, 4Hyp, o cis-4Hyp; A3 es Ser, Abu, Aib, Ala, Thr, o HN-CH ( (CH2) q-N(R2R3) ) -C(O) ; A4 es Lys, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, o HN- CH ( (CH2)q-N(R2R3) )-C(0) ; A5 es Pro, 3Hyp, cis-3Hyp, 4Hyp, o cis-4Hyp; A6 es Asp, Aib, Asn, Gln, Glu, o HN-CH ( (CH2 ) q-N(R2R3) ) -C(O) ; A7 es Asn, Aib, Gln, o HN-CH ( (CH2 ) q-N (R2R3 ) ) -C (O) ; A8 es Pro, 3Hyp, cis-3Hyp, 4Hyp, o cis-4Hyp; A9 es Gly, Aib, O HN-CH ( (CH2) q-N (R2R3 ) ) -C (O) ; A10 es Glu, Aib, Asn, Asp, Gln, o HN-CH ( (CH2) q-N(R2R3) ) -C (O) ; A11 es Asp, Aib, Asn, Gln, Glu, o HN-CH ( (CH2)q- 6345.9 N(R2R3) ) -C(0) ; A12 es Ala, A u, Aib, Nva, Val, o HN-CH ( (CH2 ) q-N(R2R3) ) -C(0) ; A13 es Pro, 3Hyp, cis-3Hyp, 4Hyp, o cis-4Hyp; A14 es Ala, Abu, Aib, Nva, Val, o HN-CH ( (CH2) q-N(RR3) ) -C (0) ; A15 es Glu, Aib, Asn, Asp, Gln, o HN-CH ( (CH2) q-N(R2R3) ) -C (0) ; A16 es Asp, Aib, Asn, Gln, Glu, o HN-CH ( (CH2 ) q-N(R2R3) ) -C(0) ; A17 es Met, Acc, Aib, Cha, lie, Leu, hLeu, Nle, Nva, Tle, Val, o HN-CH( (CH2)q-N(R2R3) ) -C(0) ; A18 es Ala, Abu, Aib, Nva, Val, o HN-CH ( (CH2 ) q-N(R2R3) ) -C (0) ; A19 es Arg, hArg, Apc, Dab, Dap, Lys, Orn, o HN-CH ( (CH2) q-N (R2R3) ) -C(0) ; A20 es Tyr, (X1 , X2 , X3 , X4 , X5 ) Phe, O HN-CH ( (CH2 ) q-N(R2R3) ) -C (0) ; A21 es Tyr, (X^X2^3^ ^5) Phe, o HN-CH ( (CH2 ) q-N(R2R3) ) -C(0) ; A22 es Ser, Abu, Aib, Ala, Thr, o HN-CH ( (CH2 ) q-N(R2R3) ) -C(0) ; A23 es Ala, Abu, Aib, Nva, Val, o HN-CH ( (CH2) q-N(RR3) ) -C (0) ; A24 es Leu, Acc, Cha, lie, hLeu, Nle, Nva, Tle, 6345.9 Val, O H -CH( (CH2)q-N(R2R3) ) -C (0) ; A25 es Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, o HN-CH( (CH2)q-N(R2R3) ) -C(O) ; A26 es His, 2Pal, 3 Pal, 4Pal, o HN-CH( (CH2) q-N(R2R3) ) -C(0) ; A27 es Tyr, (X1 , X2 , X3 , X4 , X5 ) Phe , o HN-CH ( (CH2 ) q-N(R2R3) ) -C(0) ; A28 es lie, Acc, Cha, Leu, hLeu, Nle, Nva, Tle, Val, o HN-CH ( (CH2)q-N(R2R3) )C (O) ; A29 es Asn, Aib, Gln, o HN-CH ( (CH2 ) q-N (R2R3) ) -C (O) ; A30 es Leu, Acc, Cha, lie, hLeu, Nle, Nva, Tle, Val, O HN-CH( (CH2)q-N(R2R3) ) -C(O) ; A31 es lie, Acc, Cha, Leu, hLeu, Nle, Nva, Tle, Val, O HN-CH ( (CH2)g-N(R2R3) ) -C(O) ; A32 es Thr, Aib, Ser, o HN-CH ( (CH2 ) g-N (R2R3 ) ) -C (O) ; A33 es Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, o HN-CH ( ( CH2 ) q-N ( R2R3 ) ) -C(O) ; A34 es Gln, Asn, Dhp, 3Hyp, cis-3Hyp, 4Hyp, cis-4Hyp, Inp, Ktp, Nip, Oic, Pro, hPro, Tic, o HN-CH( (CH2) q-N (R2R3 ) ) -C (0) ; A35 es Arg, Aic, Apc, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, 4NH2Phe, 4NH2CH2Phe, o HN-CH ( (CH2 ) q-N (R2R3 ) ) -C (O) ; A36 es Tyr, Aic, (X1 , X2 , X3 , X4 , X5 ) Phe , HN-CH ( (CH2 ) q-N(R2R3) ) -C (O) , o está ausente; A37 es HN-CH( (CH2)q-N(R2R3) ) -C(O) o está ausente; 6345.9 R1 es OH, NH2, alcoxi (C1-30 ) # o NH-X6-CH2-X7 , en donde X6 es un alquilo (C1-40 ) o alquenilo (C2-40 ) Y en donde X7 es H, OH, C02H, o C(0)-NH2; cada uno de W1 y W4 es, de manera independiente para cada aparición, CR4R5; cada uno de R4 y R5 es, de manera independiente para cada aparición, H, F, Br, Cl, I, alquilo (C1-30 ) , alquenilo (C2- 30 ) / alquilo (C1-30 ) sustituido, alquenilo (C2- 30 ) sustituido, SR6, S(0)R7, o S(0)2R8; o R4 y R5 juntos forman un cicloalquilo ( C3-30 ) , heterociclo (C3-30 ) , o anillo arilo (C5-30 ) ; cada uno de R6 , R7 , y R8 es , de manera independiente para cada aparición, alquilo (Ci-30) , alquenilo (C2-30 ) alquilo (C1- 30 ) sustituido, o alquenilo (C2-30 ) sustituido; cada uno de W2 , W3 , y W4 es , de manera independiente para cada aparición, CR9R10, O, S, (CH2)t, o está ausente; cada uno de R9 y R10 es, de manera independiente para cada aparición, H, F, Br, Cl, I, alquilo (Ci-30) , alquenilo (C2-30) , alquilo (Ci-30) sustituido, alquenilo (C2-30 ) sustituido, SR6, S(0)R7, o S(0)2R8; o R9 y R10 juntos forman un sistema de anillos; m es, de manera independiente para cada aparición, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 6 10; 6345.9 n es, de manera independiente para cada aparición, O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10; q es, de manera independiente para cada aparición, O, 1, 2, 3, 4 ó 5; t es, de manera independiente para cada aparición, O, 1, 2, ó 3; cada uno de X1, X2, X3, X4 y X5 es, de manera independiente para cada aparición H, F, Cl, Br, I, alquilo (Ci-io) , alquilo (Ci-io) sustituido, arilo, arilo sustituido, OH, OMe, NH2, N02, o CN; y cada uno de R2 y R3 es, de manera independiente para cada aparición, H, alquilo (Ci-40) , heteroalquilo (Ci-4o) , acilo (Ci-40) alquenilo (C2-4o) , alquinilo (C2-40) , arilalquilo (Ci_40) , arilacilo (Ci-40) , alquilo (Ci-40) sustituido, heteroalquilo (C1-40) sustituido, acilo (Ci_0) sustituido, alquenilo (C2-4o) sustituido, alquinilo (C2-40) sustituido, arilalquilo (Ci-0) sustituido, arilacilo (Ci-4o) sustituido, alquil (Ci-40) sulfonilo, o C(NH)-NH2, en donde, cuando R2 es acilo (Ci-40) , arilacilo (Ci- 0) , acilo (Ci-40) sustituido, arilacilo (Ci-40) sustituido, alquil (Ci-40) sulfonilo, o C(NH)-NH2, entonces R3 es H o alquilo (C1-C40) heteroalquilo (C1-40) , alquenilo (C2-40) , alquinilo (C2-40) , arilalquilo (Ci-40) , alquilo (Ci-4o) sustituido, heteroalquilo (Ci-40) sustituido, alquenilo (C2-40) sustituido, alquinilo (C2.4o) sustituido, o arilalquilo (Ci-40) sustituido.

Un subconjunto (IA) de los compuestos que incluye la fórmula anterior (I) es aquel en el cual: X es un agente citotoxico; B1 es rvAsp, rvD-Asp, rvCha, rvD-Cha, o rvGly; B2 es Suc; cada uno de B3 y B4 es, de manera independiente para cada aparición, (Doc)m, (Aepa)n, o está ausente; A1 es Tyr o HN-CH( (CH2)q-N(R2R3) ) -C(0) ; A2 es Pro; A3 es Ser, Aib, O H -CH( (CH2)q-N(R2R3) ) -¦C(0) ; A4 es Lys O H -CH( (CH2)g-N(R2R3) ) -C(0) ; A5 es Pro; A6 es Asp, Aib, O HN-CH( (CH2)q-N(R2R3) ) - C(0) ; A7 es Asn, Aib, O H -CH( (CH2)q-N(R2R3) ) - C(0) ; A8 es Pro; A9 es Gly, Aib, O HN-CH ( (CH2)q-N(RR3) ) - C(0) ; A10 es Glu, Aib, 0 H -CH( (CH2)a-N(R2R3) ) -C(0) ; A11 es Asp, Aib, O HN-CH ( (CH2)q-N(R2R3) ) -C(0) ; A12 es Ala, Aib, 0 HN-CH ( ( CH2 ) q-N ( R2R3 ) ) -C(0) ; A13 es Pro; A14 es Ala, Aib, O HN-CH ( (CH2)q-N(RR3) ) -C(0) ; A15 es Glu, Aib, 0 HN-CH ( (CH2)q-N(R2R3) ) -C(0) ; A16 es Asp, Aib, O HN-CH ( (CH2)q-N(RR3) ) -C(0) ; A17 es Met, A6c, Aib, Nle, O HN-CH( (CH2)q-N(R2R3 6345.9 A18 es Ala, Aib, O HN-CH ( (CH2)q-N(R2R3) ) -C(0) A19 es Arg O HN-CH ( (CH2)q-N(R2R3) ) -C (0) ; A20 es Tyr O HN-CH( (CH2)q-N(R2R3) ) -C(0) ; A21 es Tyr 0 HN-CH( (CH2)q-N(R2R3) ) -C(0) ; A22 es Ser, Aib, O HN-CH ( (CH2 ) q-N (RR3 ) ) -C(0) A23 es Ala, Aib, O HN-CH ( (CH2)q-N(R2R3) ) -C(0) A24 es Leu, A6c, O HN-CH ( (CH2 ) q-N (R2R3 ) ) -C(0) A25 es Arg 0 HN-CH ( (CH2) q-N (RR3) ) -C (0) ; A26 es His o HN-CH ( (CH2) q-N (R2R3) ) -C (0) ; A27 es Tyr O HN-CH( (CH2)q-N(RR3) ) -C(0) ; A28 es lie, A6c, O HN-CH ( (CH2 ) q-N (R2R3 ) ) -C(0) A29 es Asn, Aib, O HN-CH ( (CH2)q-N(R2R3) ) -C(0) A30 es Leu, A6c, O HN-CH ( (CH2 ) q-N (R2R3 ) ) -C(0) A31 es lie, A6c, Leu, O HN-CH( (CH2)g-N(RR3) ) -C(0) ; A32 es Thr , Aib, O HN-CH ( (CH2) g-N (R2R3) ) -C(0) A33 es Arg O HN-CH ( (CH2 ) q-N (R2R3 ) ) -C (0) ; A34 es Tic, Dhp, 4Hyp, Inp, Nip, Pro, hPro, O HN- CH( (CH2)q-N(R2R3) ) -C(0) ; A35 es Arg, Aic, Apc, Lys, 4NH2Phe, 4NH2CH2Phe, o HN-CH ( (CH2) q-N (R2R3 ) ) -C (O) ; A36 es Tyr, Aic, HN-CH ( (CH2) q-N (R2R3 ) ) -C (O) , o está ausente; A37 es HN-CH ( (CH2) q-N (R2R3) ) -C(0) o está ausente; R1 es NH2; cada uno de R2 y R3 es, de manera independiente 6345.9 para cada aparición, H o acilo (C1-30) ; siempre y cuando R2 sea acilo (C1-30) , R3 es H; cada uno de R4 y R5 es, de manera independiente para cada aparición, H o acilo (C1-40) ; q es 4; y cada uno de X1 , X2 , X3 , X4 , y X5 es , de manera independiente para cada aparición, H, CH2NH2, o NH2.

En la fórmula (I) o el subcon unto (IA) , el enlace peptídico entre A35 y A36 puede reemplazarse por un enlace pseudopeptídico, en donde A35-A36 pueden ser Lys-\|/(CH2-NH)Tyr o Lys-? (CH2-N (Ac) ) Tyr .

En una modalidad preferida de la fórmula (I) o el subconjunto (IA), Z corresponde a: Ejemplo 1: [Aib10, 4Hyp3 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO : 3 ) Ejemplo 2: [Aib17, 4Hyp34 ] hNPY (1-36) -NH2; (SEQ ID NO:4) Ejemplo 3: [Aib11,17, 4Hyp34] hNPY ( 1-36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO: 5) Ejemplo 4: [ 4Hyp34] hNPY ( 1-36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO: 6) Ejemplo 5: [Aib22, 4Hyp34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO:7) Ejemplo 6: [A6c31, 4Hyp34 ] hNPY ( 1-36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO: 8) 6345.9 Ejemplo 7: [A6c , 4Hyp ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 9) Ejemplo 8 [A6c , 4Hy ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 10) Ejemplo 9: [AibJ, 4Hyp34] hNPY ( 1-36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO: 11) Ejemplo 10 [A6c , 4Hyp ] HNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 12 Ejemplo 11 [Aib6, 4Hyp3 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 13 Ejemplo 12 [Aib , 4Hy ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 14; Ejemplo 13 [Aib , 4Hyp ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 15) Ejemplo 14: [Aib , 4Hyp ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 16) Ejemplo 15: [ ib¿ , 4Hyp ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 17) Ejemplo 16: [A6c , 4Hy ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 18 Ejemplo 17: [Aib11, 4Hyp ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 19) Ejemplo 18 [Aib12, 4Hyp ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 20) Ejemplo 19: [Aib14, 4Hyp ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ 6345.9 ID NO: 21) Ejemplo 20 [Aib15, 4Hyp3 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 22) Ejemplo 21 [Aib16, 4Hyp3 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 23) Ejemplo 22 [Aib7, 4Hyp34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 24) Ejemplo 23 [Aib9, 4Hyp3 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 25) Ejemplo 24 [Aib10'17, 4Hyp3 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 26) Ejemplo 25 [Aib15'17, 4Hyp34]hNPY(l-36) -NH2; (SEQ ID NO: 27) Ejemplo 26 [Aib11'15, Nle17, 4Hyp34] hNPY ( 1-36 ) -NH2; (SEQ ID NO: 28) Ejemplo 27 [Aib10'15, Nle17, 4Hyp3 ]hNPY(l-36) -NH2; (SEQ ID NO: 29) Ejemplo 28 [Aib11'15'17, 4Hyp3 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO:30) Ejemplo 29 [Aib12'15'17, 4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 31) Ejemplo 30 [Aib10'15'17, 4Hyp34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 32) Ejemplo 31 [Aib11'16, 4Hyp3 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 33) 6345.9 Ejemplo 32: [Aib1"'16, 4Hyp ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 34) Ejemplo 33: [Aib11'17, 4Hyp34, Lys35-i(/(CH2-N ( Ac ) ) yr36 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID O:35) Ejemplo 34: [Aib , 4Hyp34, Apc ] hNPY (1-36) - NH2; (SEQ ID NO: 36) Ejemplo 35: [Aib17, 4Hyp34, Aic36] hNPY ( 1-36 ) -NH2; (SEQ ID NO: 37) Ejemplo 36: [Aib17, 4Hyp34, 4NH2Phe35]hNPY(l-36)-NH2; (SEQ ID NO:38) Ejemplo 37: [Aib17, 4Hyp34, 4NH2CH2Phe35]hNPY(l-36)-NH2; ( SEQ ID NO: 39) Ejemplo 38: [Aib17, 4Hyp34, Lys35-?(CH2-NH) Tyr36] hNPY (1-36) -NH2; (SEQ ID NO: 0) Ejemplo 39: [Aib11'17, 4Hyp34, Lys35-?(CH2- NH) Tyr36] hNPY ( 1-36 ) -NH2; (SEQ ID NO: 41) Ejemplo 40: [Leu31, Pro34, Lys36(Ne-C(0)- (CH2)12-CH3 ) ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO:42) Ejemplo 41: [Leu31, Pro34, Lys35 (Ne-C (O) - (CH2) 12-CH3) ] hNPY (1-36) -NH2; (SEQ ID NO:43) Ejemplo 42: [Lys24 (NE-C (O) - (CH2 ) 12-CH3 ) , Leu31, Pro34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 44) Ejemplo 43: [Lys23 (NE-C (O) - (CH2 ) 12-CH3 ) , Leu31, Pro34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO:45) Ejemplo 44: [Lys22 (NE-C (O) - (CH2) i2-CH3) , Leu31, 6345.9 Pro ] h PY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID O:46) Ejemplo 45: [Lys21 (Ne-C (0) - (CH2) 12-CH3) , Leu Pro34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO:47) Ejemplo 46: [Lys20 (NE-C (0) - (CH2 ) i2-CH3 ) , Leu: Pro34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID O:48) Ejemplo 47: [Lys19 (NE-C (0) - (CH2) 12-CH3) , Leu: Pro34] hNPY (1-36) -NH2; (SEQ ID O:49) Ejemplo 48: [Lys18 (NE-C (0) - (CH2) 12-CH3) , Leu: Pro34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO:50) Ejemplo 49: [Lys17 (NE-C (0) - (CH2 ) i2-CH3) , Leu: Pro34] hNPY (1-36) -NH2; (SEQ ID NO: 51) Ejemplo 50: [Lys16 (Ne-C (O ) - (CH2 ) i2-CH3 ) , Leu: Pro34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO:52) Ejemplo 51: [Lys15 (?e-0 (O) - (CH2 ) 12-CH3) , Leu; Pro34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID O:53) Ejemplo 52: [Lys14 (Ne-C (0) - (CH2 ) i2-CH3) , Leir Pro34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 54) Ejemplo 53: [Lys12 (NE-C (0) - (CH2) 12-CH3) , Leu; Pro34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO:55) Ejemplo 54: [Lys11 (NE-C (0) - (CH2) 12-CH3) , Leu; Pro34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID O:56) Ejemplo 55: [Lys10 (?e-C (O) - (CH2) i2-CH3) , Leu: Pro34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID O:57) Ejemplo 56: [Lys9 (NE-C (O) - (CH2 ) i2-CH3 ) , Leu: Pro34] hNPY (1-36) -NH2; (SEQ ID NO:58) 6345.9 Ejemplo 57: [Lys7 (NE-C (0) - (CH2 ) i2-CH3 ) , Leu31, Pro34]hNPY(l-36) -NH2; (SEQ ID NO:59) Ejemplo 58: [Lys6 (NE-C (0) - (CH2 ) 12-CH3 ) , Leu31, Pro34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID O:60) Ejemplo 59: [Lys4 (NE-C (0) - (CH2) 12-CH3) , Leu31, Pro34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 61) Ejemplo 60: [Lys3 (NE-C (0) - (CH2 ) 12-CH3 ) , Leu31, Pro34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID O:62) Ejemplo 61: [Lys1 (NE-C (0) - (CH2) 12-CH3) , Leu31, Pro34 ] hNPY (1-36) - H2 ; (SEQ ID NO:63) Ejemplo 62: [Leu31, Pro34, Lys37 (NE-C (0) - (CH2) 12-CH3) ] hNPY (1-37) -NH2; (SEQ ID NO: 64) Ejemplo 63: [Leu31, Lys33 (NE-C (0) - (CH2) i2-CH3 ) , Pro34] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO:65) Ejemplo 64: [Leu31, Lys32 (N£-C (0) - (CH2) i2-CH3) , Pro34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO:66) Ejemplo 65: [Lys31 (NE-C (0) - (CH2) 12-CH3) , Pro34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID O:67) Ejemplo 66: [Lys30 (NE-C (0) - (CH2) 12-CH3) , Leu31, Pro34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID O:68) Ejemplo 67: [Lys29 (NE-C (0) - (CH2) i2-CH3) , Leu31, Pro34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO:69) Ejemplo 68: [Lys28 (NE-C (0) - (CH2) 12-CH3) , Leu31, Pro34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO:70) Ejemplo 69: [Lys27 (Ne-C (0) - (CH2 ) i2-CH3 ) , Leu31, 6345.9 Pro ] hNPY (1-36) - H2 ; (SEQ ID O:71) Ejemplo 70: [Lys26 (N£-C (O) - (CH2 ) 12 -CH3 ) , Leu31, Pro34] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 72) Ejemplo 71: [Lys25 (NE-C (0) - (CH2) 12- CH3 ) , Leu31, Pro34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID N0:73) Ejemplo 72: [Nip3 ] hNPY (1-36) -NH2; (SEQ ID NO: 74) Ejemplo 73: [ In ] NPY (1-36) -NH2 ; (SEQ NO: 75) Ejemplo 74: [Dhp ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ NO: 76) Ejemplo 75: [hPro34] hNPY ( 1-36 ) -NH2 ; (SEQ NO: 77) Ejemplo 76: [Tic ] hNPY (1-36) -NH2; (SEQ NO: 78) Ejemplo 77: [Leu31, Lys34(NE-C(0)- (CH2 ) i2-CH3) ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 79) Ejemplo 78: NPY-NH2; (SEQ ID NO : 1 ) Ejemplo 79: PYY-NH2; (SEQ ID NO: 80) Ejemplo 80: [Leu31, Pro34 ] -NPY-NH2 ; (SEQ NO: 81) Ejemplo 81: [Leu31, Pro34 ] -PYY-NH2 ; (SEQ NO: 82) Ejemplo 82: [Pro34] -NPY-NH2; (SEQ ID NO:83) Ejemplo 82A: [Pro34] -PYY-NH2; (SEQ ID NO: 84) 6345.9 Ejemplo 83: Des Asn29 [Trp28,32 , Nva34] -NPY (27-36)-NH2; (SEQ ID NO: 85) Ejemplo 84: [Pro30, Tyr32, Leu34] -NPY (28-36 ) -NH2; (SEQ ID NO: 86) Ejemplo 85: el dímero Bis (31/31 '){ [Cys31, Trp32, Nva34] -NPY (31-36 ) -NH2} ; ( SEQ ID NO:87) Ejemplo 86: SR120819A; Ejemplo 87: BIBP3236; Ejemplo 88: el compuesto 383U91 de la fórmula IleCysProCysTyrArgLeuArgTyr H2 I I HjNTyrArgLeuArgTyTCysProCysIle, Ejemplo 89: compuesto 1120W91 de la fórmul IleAsnProDpaTyrAigLeuArgTyr H2 I IleAsnPro.DpaTyrArgLeiiArgTyrNH2, Ejemplo 90: el compuesto 1229U91 de la fórmula IlcGluProDprTyrArgLeuArgTyrN¾ I I H2KTyiA-¾LeiiArgTyrDpifroG]uÍle ; o Ejemplo 90A: [CH3 (CH2) 8 (CO) -Tyr1, Nle17, Pro34] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO:105) 6345.9 Otro subconjunto (IB) de los compuestos que abarca la fórmula anterior (I) o el subconjunto (IA) son aquellos en los cuales: A1 es Tyr; A3 es Ser; A4 es Lys ; A6 es Asp; A7 es Asn; A9 es Gly; A10 es Glu; A11 es Asp; A12 es Ala; A14 es Ala; A15 es Glu; A16 es Asp; A17 es Aib o Nle; A18 es Ala; A19 es Arg; A20 es Tyr ; A21 es Tyr; A22 es Ser ; A23 es Ala; A2 es Leu; A25 es Arg; A26 es His; A27 es Tyr; A28 es lie; A29 es Asn; A30 es Leu; A31 es lie o A6c; A32 es Thr; A33 es Arg; A34 es 4Hyp o Pro; A35 es Arg o Aic; A36 es Tyr, Aic, o está ausente; y A37 está ausente.

Una modalidad preferida de la presente invención incluye un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) , el subconjunto (IA), o el subconjunto (IB), en donde X es una antraciclina , una camptotecina, un derivado de camptotecina, paclitaxel, un derivado de paclitaxel, doxorrubicina, o un derivado de doxorrubicina .

En una modalidad adicional de la presente invención, X es camptotecina o un derivado de camptotecina, en donde dicho derivado de camptotecina es: 6345.9 6345.9 6345.9 Una modalidad adicional de la invención incluye cualquiera de los siguientes compuestos del subconjunto (IB) : Ejemplo 91: [camptotecina-rvGly-Suc-Tyr1 , Nle17, Pro34 ] h PY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID O:88) Ejemplo 92: [camptotecina-rvD-Asp-Suc-Tyr1 , Nle17, 4Hyp3 ] hNPY (1-36) -NH2 ; Ejemplo 92A: [camptotecina-rvAsp-Suc-Tyr1 , Nle17, 4Hyp34]hNPY(l-36) -NH2; (SEQ ID NO:89) Ejemplo 93: [camptotecina-rvD-Asp-Suc-Tyr1 , Nle17, A6c31, 4Hyp3 ]hNPY(l-36)-NH2; Ejemplo 93A: [camptotecina-rvAsp-Suc-Tyr1 , Nle17, A6c31, 4Hyp34 ] hNPY (1-36) -NH2; (SEQ ID NO:90) Ejemplo 94: [camptotecina-rvGly-Suc-Tyr1 , Nle17, A6c31, 4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2; (SEQ ID NO: 91) Ejemplo 95: [camptotecina-rvD-Asp-Suc-Tyr1 , Nle17, Pro34 ] NPY (1-36) -NH2 ; 6345.9 Ejemplo 95A: [camptotecina-rvAsp-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34] h PY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID O:92) Ejemplo 96: [camptotecina-rvCha-Suc-Tyr1 , Nle17, Pro34] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO:93) Ejemplo 96A: [camptotecina-rvD-Cha-Suc-Tyr1 , Nle17, Pro34] hNPY (1-36) -NH2 ; Ejemplo 97: [camptotecina-rvGly-Suc-Tyr1 , Nle17, 4Hyp34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 94) Ejemplo 98: [camptotecina-rvGly-Suc- (Doc) 3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 95) Ejemplo 99: [camptotecina-rvGly-Suc- (Doc) 3-Aepa-Tyr1, Nle17, 4Hyp34] hNPY ( 1-36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO:96) Ejemplo 100: [camptotecina-rvD-Asp-Suc- (Doc) 3-Tyr1, Nle17, 4Hyp3 ] hNPY ( 1-36 ) -NH2; Ejemplo 100A: [camptotecina-rvAsp-Suc- (Doc) 3-Tyr1 , Nle17, 4Hyp34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 97) Ejemplo 101: [camptotecina-rvGly-Suc-Aepa- (Docn-Tyr1, Nle17, 4Hyp34] hNPY ( 1-36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO:98) Ejemplo 102: [camptotecina-rvD-Asp-Suc- (Doc) 3-Aepa-Tyr1, Nle17, 4Hyp34] hNPY ( 1-36 ) -NH2 ; Ejemplo 102A: [camptotecina-rvAsp-Suc- (Doc) 3-Aepa-Tyr1, Nle17, 4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO:99) Ejemplo 103: [camptotecina-rvD-Asp-Suc-Aepa-(DocJs-Tyr1, Nle17, 4Hyp34] hNPY (1-36) - NH2; Ejemplo 103A: [camptotecina-rvAsp-Suc-Aepa- 6345.9 (Doc)3-Tyr1, Nle17, 4Hyp3 ]hNPY(l-36) - NH2; (SEQ ID O:100) Ejemplo 104: [camptotecina-rvGly-Suc-Tyr1 , Aib17, 4Hyp34, Aic36 ] h PY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO:101) Ejemplo 105: [camptotecina-rvGly-Suc-Tyr1 , Aib17, 4Hyp34, Aic35] h PY ( 1-35 ) -NH2 ; ( SEQ ID NO : 102 ) Ejemplo 106: [camptotecina-rvGly-Suc- (Doc) 3-Tyr1, Aib17, 4Hyp34, Aic36 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO:103) y Ejemplo 107: [camptotecina-rvGly-Suc-Aepa- Aib17, 4Hyp34, Aic36 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO:104) o una sal farmacé ticamen te aceptable del mismo.

Ejemplo 108: [SN38-rvGly-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO:88) Ejemplo 109: [SN38-rvAsp-Suc-Tyrl , Nle17, 4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2; (SEQ ID NO:89) Ejemplo 110: [SNSS-rvAsp-Suc-Tyr1, Nle17, A6c31, 4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2 (SEQ ID NO: 90) En un aspecto adicional, la invención comprende una mezcla de compuestos de la fórmula (I) , el subconjunto (IA) , o el subconjunto (IB) , en donde el aminoácido enlazante rv se presenta en la forma D en algunos compuestos de la mezcla y en la forma L en algunos compuestos en la mezcla. La mezcla comprende los compuestos, en peso/peso, de aproximadamente 2:98, aproximadamente 5:95, aproximadamente 10:90, aproximadamente 15:85, aproximadamente 20:80, aproximadamente 25 :75, aproximadamente 30 :70, aproximadamente 35 :65, aproximadamente 40 :60, aproximadamente 45 :50, aproximadamente 50 :50, aproximadamente 55 :45, aproximadamente 60 :40, aproximadamente 65 :25, aproximadamente 70 :30, aproximadamente 75 :25, aproximadamente 80 :20, aproximadamente 85 :15, aproximadamente 90 :10, aproximadamente 95:5, aproximadamente 97:3 ó incluso de aproximadamente 98:2 de compuestos en la mezcla en donde el aminoácido enlazante rv se presenta en la forma D y en la forma L, respectivamente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra curvas de medianas de crecimiento tumoral para el compuesto del Ejemplo 91, que muestra los efectos in vivo del compuesto del Ejemplo 91, con tres diferentes dosis, en la mediana del crecimiento tumoral en el Estudio A, en comparación con la falta de tratamiento y de camptotecina.

La figura 2 muestra curvas de medianas de crecimiento tumoral para el compuesto del Ejemplo 92, que muestra los efectos in vivo del compuesto del Ejemplo 92, con tres diferentes dosis, en la mediana del crecimiento tumoral en el Estudio A, en comparación con la falta de tratamiento y de camptotecina. 6345.9 La figura 3 muestra curvas de medianas de crecimiento tumoral para el compuesto del Ejemplo 93, gue muestra los efectos in vivo del compuesto del Ejemplo 93, con tres diferentes dosis, en la mediana del crecimiento tumoral en el Estudio B, en comparación con la falta de tratamiento y de camptotecina .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Tal como se utiliza en la presente, el término "aminoácido" se refiere a cualquier aminoácido natural o no natural, incluyendo pero sin limitarse a-aminoácidos, ß-aminoácidos, o ?-aminoácidos , y pueden ser ya sea D- o L-aminoácidos a menos que se indique otra cosa.

Con excepción del aminoácido N-terminal, en esta descripción todas las abreviaturas de los aminoácidos (por ejemplo, Ala) tienen la estructura -NH-CI (R' ) -C0- , en donde R y R' son, de manera independiente, hidrógeno o la cadena lateral de un aminoácido (por ejemplo, R = CH3 y R' = H para Ala) o R y R' pueden estar unidos para formar un sistema de anillos.

Un péptido de la presente invención también se denota mediante otro formato, por ejemplo, [Pro3 ]hNPY(l-36)-NH2 (SEQ ID NO:83), con los aminoácidos sustituidos de la secuencia natural colocada entre paréntesis, por ejemplo, Pro para Gln in hNPY. La designación "NH2" en hNPY (1-36) - H2 (SEQ ID NO : 1 ) indica que el terminal C del péptido está amidado mientras que hNPY (1-36) -OH (SEQ ID NO:l) indica la forma de ácido libre.

La siguiente lista de algunas de las abreviaturas usadas en la presente solicitud se provee para facilidad de referencia, sin embargo, cualquier abreviatura utilizada en la presente solicitud que no esté definida aquí no se utiliza de manera contradictoria a los significados reconocidos de la misma.

Abu ácido oí-aminobutírico Acc ácido 1-amino-l-cicloalquil (C3-9) carboxílico, en donde A3c representa ácido 1-amino-l-ciclopropanocarboxílico; A4c representa ácido 1-amino-l-ciclobutanocarboxíl'ico; A5c representa ácido 1-amino-l-ciclopentanocarboxílico; y A6c representa ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico Adc ácido 10-aminodecanoico Ado ácido 12-aminodecanoico Aepa 4- (2-aminoetil) -1-carboximetil-piperazina, representada por la estructura: 6345.9 Ahp ácido 7-aminoheptanoico Ahx ácido 6-aminohexanoico Aib ácido a-aminoisobutírico Aic ácido 2-aminoindan-2-carboxílico Ala o A alanina Anc ácido 9-aminononanoico Aoc ácido 8-aminooctanoico Apc 4-amino-4-carboxipiperidina, representada ructura: en donde, las líneas paralelas "=" indican puntos e la entidad a otra entidad o secuencia.

Apn ácido 5-aminopentanoico Arg o R arginma hArg homoarginina Asn o N Asparagina Asp o D ácido aspártico Aun ácido 11-aminoundecanoico Cha ß-ciclohexilalanina Cys o C ciste na: Dab ácido 2 , 4-diaminobutírico Dap ácido 2 , 3-diaminopropiónico Dhp 3 , 4-dehidroprolina Dmt ácido 5 , 5-dimetiltiazolidin-4-carboxílico Doc ácido 8-amino-3 , 6-dioxaoctanoico representado por la estructura: Gaba ácido 4-aminobutírico Gln o Q glutamina Glu o E ácido glutámico Gly o G glicina His o H histidina 3Hyp trans-3-hidroxi-L-prolina, es decir, ácido (2S, 3S) -3-hidroxipirrolidin-2-carboxílico cis-3Hyp cis-3-hidroxi-L-prolina, es decir, ácido (2S, 3S) -3-hidroxipirrolidin-2-carboxílico 4Hyp 4-hidroxiprolina, es decir, ácido (2S, 4R) -4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico cis-4Hyp cis-4-hidroxi-L-prolina, es decir, ácido (2S, 4S) -4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico lie o I isoleucina Inc ácido indolin-2-carboxílico Inp ácido isonipecótico tp 4-cetoprolina Leu o L leucina hLeu homoleucina Lys o K lisina Met o M metionina Nip ácido nipecótico Nle norleucina ?e indica que la entidad dentro del paréntesis está acoplada al nitrógeno épsilon de la cadena lateral Lys .

Nva norvalina Oic ácido octahidroindol-2-carboxílico Orn ornitina 2-Pal ß- (2-piridil ) alanina 3-Pal ß- (3-piridil) alanina 4-Pal ß- (4-piridil) alanina Phe o F fenilalanina hPhe homofenilalanina 4NH2CH2P e 4-aminometil-fenilalanina 4NH2Phe 4-amino-fenilalanina Pro o P prolina hPro homoprolina Sar sarcosina o N-metil glicina Ser o S serina Suc succinilo, representado por la estructura: Thr o T treonina Tic ácido 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-3-carbox lico Tle ter-leucina Val o V valina Algunas otras abreviaturas utilizadas en la presente se definen de la siguiente manera: Ac acetilo Aloe aliloxicarbonilo Boc ter-butiloxicarbonilo Bhoc bencidriloxicarbonilo BSA albúmina de suero bovino Bzl bencilo CPT camptotecina DCM dielorómetaño Dde 1- (4 , 4-dimetil-2 , 6-dioxociclohex-l-ilidin) etilo DIC N, N-diisopropilcarbodiimida DIEA diisopropiletilamina DMA , -dimetilacetamida Dmab 4-{N- (1- (4, 4-dimetil-2, 6-dioxociclohexiliden) -3-metilbutil) -amino} bencilo DMAP 4- (dimetilamino) piridina DMF dimetilformamida DNP 2 , 4-dinitrofenilo D5W 5% de dextrosa en agua EDC clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil ) carbodiimida et etilo EMEM medio esencial mínimo de Eagle Fmoc fluorenilmetiloxicarbonilo HATU hexafluorofosfato de O- (7-azabenzo triazol-l-il ) -1,1,3, 3-tetrametiluronio HBTU hexafluorofosfato de 2-(lH-benzo triazol-l-il)-l,l,3, 3-tetrametiluronio cHex ciclohexilo HOAT hexafluorofosfato de O- (7-azabenzo triazol-l-il ) -1 , 1 , 3 , 3-tetrametiluronio HOBt 1-hidroxi-benzotriazol HPLC cromatografía líquida de alto desempeño ip inyección intraperitoneal iv inyección en la vena de la cola MBHA 4-me ilbencidrilamina mt 4-metoxitritilo MP N-metil-2-pirrolidinona Pbf 2,2,4,6, 7-pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo qwk x 3 una vez a la semana para tres dosis Sc(Otf)3 trifluorometano sulfonato de escandio (III) tBu ter-butilo TEA trietilamina TGD retardo del crecimiento tumoral TGI inhibición del crecimiento tumoral IS triisopropilsilano OS tosilo Trt tritilo TFA ácido trifluoroacético TFFH hexafluorofosfato de tetrametil fluoro foramidinio Lys-? (CH2-NH) Tyr tiene la estructura de: 6345.9 La letra griega psi "?" se usa aquí para indicar que un enlace peptídico se ha reemplazado por un enlace pseudopeptídico . En un nombre de secuencia de aminoácidos, el formato del término ? es ?-?(?-?')-? en donde A es el radical amino acilo cuyo grupo carbonilo se ha modificado a X, y B el radical amino acilo cuyos grupos a-amino se han modificado a X' . X y X' se muestran como cadenas de símbolos de elementos, separados por un enlace, por ejemplo, Lys-? (CH2-NH) -Tyr .

El aminoácido designado en un rv (aminoácido) está unido en una orientación "inversa" en el compuesto. El aminoácido designado en un rv (aminoácido) puede tener ya sea la configuración L o D. Por ejemplo, la entidad "camptotecina-rvAsp-Suc" tiene la estructura de: y la entidad "camptotecina-rvD-Asp-Suc" tiene estructura de: 6345.9 "rvD/Laminoácido" o "rv (D-/L-aminoácido) " se refiere a una mezcla de la configuración L y D del aminoácido designado. Por ejemplo, la entidad "camptotecina-rvD/LAsp-Suc" tiene la estructura de: "Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado que contiene uno o más átomos de carbono, en donde los átomos de carbono cuando están presentes están unidos por enlaces simples, cuyos ejemplos incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, propilo y butilo. El grupo hidrocarbonado alquilo puede ser de cadena recta o contener una o más ramificaciones o grupos cíclicos, cuyos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, isopropilo o terbutilo.

"Alquilo sustituido" se refiere a un alquilo en donde uno o más átomos de hidrógeno del grupo hidrocarbonado son reemplazados con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno (es decir, 6345.9 flúor, cloro, bromo y yodo), OH, CN, SH, NH2, NHCH3, N02, alquilo (Ci-2) sustituido con 1 a 6 halógenos, CF3, OCH3, OCF3 y (CH2 ) 0-4-COOH . En las diferentes modalidades están presentes 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes . La presencia de (CH2)0-4-COOH da como resultado un ácido alquílico. Ejemplos de ácidos alquílicos que contienen (CH2) ?-4-COOH incluyen, pero no se limitan a, ácido 2-norbornano acético, ácido ter-butírico y ácido 3-ciclopentil propiónico.

"Heteroalquilo" se refiere a un alquilo en donde uno o más de los átomos de carbono en el grupo hidrocarbonado, son reemplazados con uno o más de los siguientes átomos o grupos: amino, amido, O, S, N, y carbonilo. En diferentes modalidades están presentes 1 ó 2 heteroátomos .

"Heteroalquilo sustituido" se refiere a un heteroalquilo en donde uno o más átomos de hidrógeno del grupo hidrocarbonado son reemplazados con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno (es decir, flúor, cloro, bromo y yodo) , OH, CN, SH, NH2 , NHCH3, N02 , alquilo (Ci-2) sustituido con 1 a 6 halógenos, CF3, OCH3, OCF3 y (CH2 ) 0-4-COOH . En diferentes modalidades están presentes 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes.

"Alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado formado por dos o más átomos de carbono en donde están presentes uno o más dobles enlaces carbono-carbono, cuyos 6345.9 ejemplos incluyen, pero no se limitan a, vinilo, alilo, butenilo y propenilo. El grupo hidrocarbonado alguenilo puede ser de cadena recta o contener una o más ramificaciones o grupos cíclicos, cuyos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, n-butenilo versus t-butenilo y n-pentenilo comparado con ciclopentenilo.

"Alguenilo sustituido" se refiere a un alquenilo en donde uno o más hidrógenos son reemplazados con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno (es decir, flúor, cloro, bromo y yodo) , OH, CN, SH, NH2, NHCH3, N02 , alquilo (Ci-2) sustituido con 1 a 6 halógenos, CF3, OCH3, OCF3 y (CH2) 0-4-COOH. En diferentes modalidades están presentes 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes.

"Arilo" se refiere a un grupo aromático opcionalmente sustituido con al menos un anillo que tiene un sistema de electrones n conjugado que contiene hasta dos sistemas de anillos conjugados o fusionados. Un arilo incluye, pero no se limita a, grupos aril carboxílieos , aril heterocíclicos y biarilos. Preferentemente, un arilo es un anillo de 5 ó 6 miembros. Los átomos preferidos para un arilo heterocíclico incluyen, pero no se limitan a, uno o más átomos de azufre, oxígeno y nitrógeno. Ejemplos de arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indol , quinolina, 2-imidazol y 9-antraceno. Los sustituyentes arilo se seleccionan del grupo que consiste 6345.9 de alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) , halógeno (es decir, flúor, cloro, bromo, y yodo) , OH, CN, SH, NH2, N02, alquilo (C1-2) sustituido con 1 a 5 halógenos, CF3, OCF3 , y (CH2) 0-4-COOH. En diferentes modalidades, el arilo contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes .

"Alquilarilo" se refiere a un "alquilo" unido a un "arilo", como se definió anteriormente.

El término "cicloalquilo" pretende incluir un grupo mono-cicloalquilo o un grupo bicicloalquilo con el número de átomos de carbono indicado conocido por los expertos en la técnica.

El término "heterociclo" incluye sistemas monocíclicos y bicíclicos que tienen uno o más heteroátomos , tales como oxígeno, nitrógeno y azufre. Los sistemas de anillo pueden ser aromáticos, por ejemplo piridina, indol, quinolina, pirimidina, tiofeno (también conocido como tienilo) , furano, bnzotiofeno, tetrazol, dihidroindol , indazol, N-formilindol , bencimidazol , tiazol y tiadiazol. Los sistemas de anillo también pueden ser no aromáticos, por ejemplo, pero no se limitan a, pirrolidona, piperidina, morfolina y similares.

Síntesis Los compuestos de la presente invención pueden producirse y se produjeron usando las técnicas descritas en 6345.9 los presentes ejemplos así como técnicas que son bien conocidas en el campo técnico. Por ejemplo, una región polipeptídica de un análogo NPY puede sintetizarse y/o modificarse químicamente y biológicamente. Véase por ejemplo, Stewart, J. M. , y colaboradores, Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical Co., 2a. ed. (1984); y véase, por ejemplo, Sambrook y colaboradores, Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2a ed. , Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989) para ejemplos de técnicas para síntesis bioquímica que incluyen la introducción de un ácido nucleico en una célula y la expresión de ácidos nucleicos. Los siguientes ejemplos ilustran también métodos para sintetizar los compuestos citotóxicos dirigidos de la presente invención. Los ejemplos se proporcionan con el propósito de ilustración y de ninguna manera significan que limitan el alcance de la presente invención.

Ejemplo 1: [Aib10, 4Hyp34] hNPY ( 1-36 ) -NH2 (SEQ ID NO : 3 ) El péptido principal se ensambló usando la química del Fmoc. La porción terminal C del péptido (residuos 18-36) se sintetizó en un Sintetizador de Péptidos ABI 433A (Applied Biosystems, Foster City, CA, EE.UU.) a la escala de 1.0 mmol . El recipiente de reacción conteniendo 1.37 g de 0.73 mmol/resina Amida de Rink de la MBHA (Novabiochem, San Diego, CA, EE.UU.) se colocó en un 6345.9 recipiente de reacción. La resina se trató después con 10 mi de MMP durante 15 minutos para expandir la resina. Se utilizó el protocolo de ABI FastMoc 1.0® para generar el péptido .

Cada ciclo consistió del desbloqueo del Fmoc N-terminal usando 20% de piperidina seguido por un lavado extensivo con MMP. Después se disolvieron cartuchos de 1.0 mmol de cada aminoácido en HOBT/HBTU 0.45 M. Después de que se asignó tiempo suficiente para la disolución del aminoácido, se transfirió automáticamente al recipiente de activación. Se disolvieron dos cartuchos más de aminoácido de 1.0 mmol y se transfirieron al recipiente de activación para un total de 3 equivalentes de aminoácido por etapa de acoplamiento. Después, se introdujeron al recipiente de activación 3 mi de una solución 2M de DIPEA, para un total de 6 equivalentes de DIPEA.

Toda esta mezcla se introdujo después a la resina y se dejó mezclar durante 15 minutos. El recipiente de reacción se vació, se lavó con NMP y después le siguió una segunda etapa de acoplamiento. Después de la segunda etapa de acoplamiento, la resina se volvió a lavar vigorosamente. Cada aminoácido se acopló por duplicado en forma similar. Después de la etapa de acoplamiento del primer residuo Tyr, para cada una de las siguientes 4 etapas de acoplamiento, y cada etapa de acoplamiento de Arg, la resina se sometió a terminación de cadena con 5 mi de solución de terminación de cadena (anhídrido acético 0.5 M/DIPEA 0.13 M/HOBT 0.01 M) para bloquear cualquier sitio de resina no acilada. Se utilizaron los siguientes cartuchos de aminoácidos para las etapas de acoplamiento: Ciclo 1) Fmoc-Tyr ( tBu) -OH; Ciclo 2) Fmoc-Arg ( Pbf ) -OH; Ciclo 3) Fmoc-4Hyp-OH; Ciclo 4) Fmoc-Arg(Pbf)-OH; Ciclo 5) Fmoc-Thr ( tBu) -OH; Ciclo 6) Fmoc-Ile-OH; Ciclo 7) Fmoc-Leu-OH; Ciclo 8) Fmoc-Asn (Trt ) -OH; Ciclo 9) Fmoc-Ile-OH; Ciclo 10) Fmoc-Tyr ( tBu) -OH; Ciclo 11) Fmoc-His(Trt)-OH; Ciclo 12) Fmoc-Arg (Pbf ) -OH; Ciclo 13) Fmoc-Leu-OH; Ciclo 14) Fmoc-Ala-OH; Ciclo 15) Fmoc-Ser ( tBu) -OH; Ciclo 16) Fmoc-Tyr (tBu) -OH; Ciclo 17) Fmoc-Tyr (tBu) -OH; Ciclo 18) Fmoc-Arg ( Pbf ) -OH; y Ciclo 19) Fmoc-Ala-OH.

Después del último ciclo de acoplamiento, la resina se lavó con MMP, seguido por desbloqueo estándar de Fmoc del N-terminal, se lavó con NMP seguido por DCM. Después de ensamblar la porción terminal C de la estructura principal peptídica (residuos 18-36), se utilizó una décima parte de la resina (0.1 mmol) para construir la porción N-terminal del péptido, conservándose el resto. La porción N-terminal del péptido principal (residuos 1-17) se construyó usando la Química del Fmoc asistida por microondas en un Sintetizador de Péptidos Liberty (CEM, Matthews, NC, EE.UU.) a la escala de 0.1 mmol. La resina de la síntesis anterior se colocó en un tubo cónico de 50 mi junto con 15 mi de DMF y se cargó sobre una posición de la resina en el sintetizador . Después la resina se transfirió cuantitativamente al recipiente de reacción mediante el proceso automatizado. Se usó el protocolo de síntesis Liberty estándar para la síntesis a la escala de 0.1 mmol. Este protocolo incluye desproteger la entidad Fmoc del N-terminal mediante un tratamiento inicial con 7 mi de piperidina al 20%, conteniendo 0.1 M de HOBT en DMF. La etapa de desprotección inicial se realizó durante 30 segundos con energía de microondas (45 vatios, temperatura máxima de 75 °C) , y burbu eo de nitrógeno (3 segundos encendido/7 segundos apagado) . El recipiente de reacción se drenó después y se realizó un segundo tratamiento con piperidina, idéntico al primer tratamiento, excepto que se efectuó durante 3 minutos.

Después se drenó la resina y se lavó vigorosamente varias veces con DMF. El aminoácido protegido, Fmoc-Met-OH, preparado como una solución madre 0.2 M en DMF, se añadió después (2.5 mi, 5 equivalentes) , seguido por 1.0 mi de HBTU 0.45 M (4.5 eq. ) en DMF. A esto le siguió la adición de 0.5 mi de DIPEA 2 M (10 eq. ) en NMP. La etapa de acoplamiento se realizó durante 5 minutos usando 20 vatios de potencia de microondas, una temperatura máxima de 75 °C, y la misma velocidad de burbujeo de nitrógeno. Después de la etapa inicial de acoplamiento, el recipiente de reacción se drenó completamente y se repitió la etapa de acoplamiento.

Se inició después el Ciclo 2 similar al Ciclo 1. Todos los aminoácidos se introdujeron de manera similar y se empleó una estrategia de doble acoplamiento a lo largo de toda la secuencia. Los residuos 9-10 (Gly-Aib) tuvieron un procedimiento de terminación de cadena inmediatamente después de la etapa de acoplamiento. La terminación se realizó añadiendo 7 mi de anhídrido acético 0.5 M, conteniendo HOBT 0.015 M en NMP , junto con 2 mi de la solución de DIPEA 2 M usando un protocolo de microondas de etapas múltiples: 50 vatios de potencia durante 30 segundos (65 °C de temperatura máxima), seguido por 30 segundos de energía de microondas apagada, seguido por un segundo ciclo de 30 segundos de energía de microondas encendida (50 vatios) , y después de nuevo 30 segundos sin energía de microondas. Después se drenó la resina y se lavó vigorosamente con DMF . Se utilizaron los siguientes aminoácidos (Advanced Chemtech, Louisville, KY, EE.UU.): Ciclo 20) Fmoc-Met-OH; Ciclo 21) Fmoc-As (OtBu) -OH; Ciclo 22) Fmoc-Glu (OtBu) -OH; Ciclo 23) Fmoc-Ala-OH; Ciclo 24) Fmoc-Pro-OH; Ciclo 25) Fmoc-Ala-OH; Ciclo 26) Fmoc-Asp (OtBu) -OH; Ciclo 27) Fmoc-Aib-OH; Ciclo 28) Fmoc-Gly-OH; Ciclo 29) Fmoc-Pro-OH; Ciclo 30) Fmoc-Asn (Trt ) -OH; Ciclo 31) Fmoc-Asp (OtBu) -OH; Ciclo 32) Fmoc-Pro-OH; Ciclo 33) 6345.9 Fmoc-Lys (Boc) -OH; Ciclo 34) Fmoc-Ser ( tBu) -OH; Ciclo 35) Fmoc-Pro-OH; Ciclo 36) Fmoc-Tyr ( tBu) -OH .

Una vez que se completó la estructura principal peptídica, se utilizó el tratamiento de piperidina estándar para remover el grupo Fmoc del N-terminal usando el procedimiento de desprotección estándar descrito anteriormente. Después la resina se lavó vigorosamente con DMF y después se transfirió de nuevo al tubo cónico de 50 mi usando DMF como solvente de transferencia.

La resina se desprotegió y se escindió de la resina por medio del tratamiento con 5 mi del siguiente reactivo: 5% de TIS, 2% de agua, 5% (peso/vol.) de DTT, y 88% TFA, y se dejó mezclando durante 3.5 hours. El filtrado se recolectó en 45 mi de éter etílico anhidro frío. El precipitado se granuló durante 10 minutos a 3500 RPM en una centrífuga refrigerada. El éter se decantó y el péptido se volvió a suspender en éter fresco. El tratamiento del éter se realizó un total de 2 veces. Después del último lavado con éter, el péptido se dejó secar con aire para remover éter residual. El gránulo del péptido se volvió a suspender en 8 mi de acetonitrilo seguido por 8 mi de agua desionizada, y se dejó disolver por completo.

La solución de péptido se analizó después por espectrometría de masas. El análisis de la masa empleando ionización por electroaspersión identificó un producto 6345.9 principal conteniendo una masa de 4212.1, que corresponde al producto deseado. El análisis de HPLC analítico, empleando una columna C18 de 250 x 4.6 mm (Phenomenex; Torrance, CA, EE.UU.) usando un gradiente de 2-60% de acetonitrilo (0.1% TFA) en 30 minutos, identificó un producto principal con 45% de pureza. El péptido crudo se purificó después en un HPLC preparativo equipado con una columna de fase inversa C18 usando 10-60% de acetonitrilo (0.1% TFA) a lo largo de 50 minutos a una velocidad de flujo de 10 ml/min. El producto purificado se analizó por HPLC para determinar la pureza (>99%) y espectrometría de masas (4212.8 da), la masa experimental correspondió con la masa esperada de 4212.7. Enseguida, el péptido se liofilizó produciendo 39 mg de producto purificado representando un rendimiento del 9%.

Ejemplo 91: [camptotecina-rvGly-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34] h PY( 1-36 ) -NH2 (SEQ ID NO: 88) 4482. CPT-rvGly-Boc Se añadió camptotecina ("CPT") (6.0 g, 17.2 mmol), Boc-Gly-OH (10.0 g, 57.0 mmol), DMAP (6.4 g, 52.2 6345.9 mmol), Sc(0tf)3 (5.0 g, 10.2 mmol) y DIEA (6.0 ml , 34.4 mmol) a un matraz de fondo redondo de 500 ml conteniendo DCM/DMF (300/30 ml ) . Después de agitar durante 10 minutos, se añadió EDC (13.0 g, 68.0 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Ésta cambió gradualmente desde una suspensión hasta una solución transparente. El DCM se removió en un rotavapor y la solución de DMF restante se colocó en MeOH (200 ml) y se puso en un refrigerador. Se separó por filtración un cristal amarillo (formado en 2-16 horas) y se lavó con hexanos . Se obtuvo un sólido después de secar en aire (5.9 g) . 2. CPT-rvGly-NH2 A una solución de CPT-rvGly-Boc (3.3 g, 6.5 mmol) en DCM (70 ml), se añadió TFA (70 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . Después se añadió éter (450 ml) y se obtuvo un sólido amarillo después de filtrar seguido por lavado con éter (3.1 g) .

CPT-rvGly-Suc-OH El CPT-rvGly-NH2 (6.5 mraol) obtenido arriba se disolvió en DMF (90 mi) . Se añadió anhídrido succínico (1.2 g, 11.9 mmol) y TEA (3.2 mi, 22.7 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después la mezcla se vertió en un vaso conteniendo agua helada (1200 mi) y se trató con HCl concentrado para obtener un pH de aproximadamente 3. Se obtuvo un sólido amarillo por filtración y se lavó con agua. Se obtuvo un sólido después de secar en alto vacío (3.77 g) . 4. Péptido Protegido [Tyr1, Nle17( Pro34] hNPY ( 1- 36) -Resina Amida de Rink de la MBHA (SEQ ID NO: 88) preparó en un sintetizador de Péptidos ABI 6345.9 433a, a una escala de 0.25 mmol usando resina Amida de Rink de la MBHA (0.69 mmol/g de carga, 0.365 g) y acoplamiento doble prolongado de la química del Fmoc, con la desprotección final para remover el grupo Fmoc del Tyr1. Después de que se completó la síntesis, el péptido protegido sobre la resina se secó en aire obteniéndose un sólido (0.455 g) . 5. [Camptotecina-rvGly-Suc-Tyr1, Nle17, Pro3 ]h PY (l-36)-NH2 (SEQ ID NO:88) A una mezcla del péptido protegido sobre resina (0.2 g, 0.11 mmol) y DMF (5 mi), se añadió CPT-rvGly-Suc-OH (190 mg, 0.38 mmol), HOBt (85 mg, 0.63 mmol), DIC (0.098 mi, 0.63 mmol) y DIEA (1.2 mi, 6.9 mmol). Después de agitar durante 16 horas, la mezcla se drenó y se lavó 3 veces con DMF y después 3 veces con DCM. La resina se trató después con TFAr IS : agua (9.5:0.8:0.85 mi) durante 3 horas. Durante la filtración para remover la resina, se añadió éter (80 mi) al filtrado. Se recolectó un precipitado amarillo 6345.9 utilizando una centrífuga. El producto crudo se volvió a disolver en 10 mi de agua/5 mi de acetonitrilo y se purificó en HPLC preparativa (columna C18 de 2.54 cm (1 pulgada) ) . Se reunieron fracciones conteniendo el producto deseado (confirmado por MS y HPLC) y se liofilizaron. Se obtuvo un sólido amarillo (28.4 mg) . El análisis por ESI-MS dió el peso molecular de 4709.9 (concordando con el peso molecular calculado de 4709.9) . La pureza fue del 97.5% con base en el análisis de HPLC.

Ejemplo 92 /92A: [Camptotecina-rvD/Lasp-Suc-Tyr1 , Nle17 , 4Hyp34 ] h PY (1-36) -NH2 (SEQ ID NO: 89) 4482. CPT-rvD/Lasp (OtBu) -Boc Se añadieron CPT (1.5 g, 4.3 mmol), Boc- Asp(OtBu)-OH (4.1 g, 14.2 mmol), DMAP (1.6 g, 13.1 mmol), Sc(Otf)3 (1.25 g, 2.5 mmol) y DIEA (1.5 mi, 8.6 mmol) a un matraz de fondo redondo de 250 mi conteniendo DCM/DMF (75/20 mi) . Después de agitar durante 10 minutos, se añadió una porción de EDC (3.25 g, 17.0 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2-16 6345.9 horas. La mezcla cambió gradualmente desde una suspensión hasta una solución transparente. Se eliminó DCM en un rotavapor y la solución de DMF restante se trató con agua helada. Después de filtrar y secar al alto vacío, se obtuvo un sólido amarillo (3.4 g) . El análisis de HPLC indicó dos picos indicando tanto el isómero D como el L en una relación de 4:1. 2. CPT-rvD/Lasp (OtBu) -NH2 A una suspensión de CPT-rvD/Las (OtBu) -Boc crudo (1.1 g, 1.7 mmol) en t-BuOH (50 mi), se añadió HC1 4M en dioxano (50 mi) La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos. Después se añadió éter (900 mi) y se obtuvo un precipitado amarillo fino. 3. CPT-rvD/Lasp (OtBu) -Suc-OH El CPT-rvD/Lasp (OtBu) -NH2 (1.7 mmol), obtenido 6345.9 arriba, se disolvió en DMF (20 mi) . Se añadieron anhídrido succínico (0.28 g, 2.8 mmol) y TEA (0.8 mi, 5.7 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después la mezcla se vertió en un vaso conteniendo agua helada (200 mi) y se trató con HC1 concentrado para obtener un pH de aproximadamente 3. Se obtuvo un sólido amarillo fino (0.72 g) . El análisis por HPLC dio dos picos en una relación de 4:1. 4. Péptido Protegido [Tyr1, Nle17, 4Hyp34] hNPY ( 1-36) -Resina Amida de Rink de la MBHA (SEQ ID NO: 89) El péptido principal se preparó siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 81. 5_. [Camptotecina-rvD/Lasp-Suc-Tyr1, Nle17, 4Hyp34 ] hNPY (1-36) -N¾ (SEQ ID NO: 89) A una mezcla de la [Tyr1, Nle17, 4Hyp3 ] hNPY ( 1-36 ) - Resina Amida de Rink de la MBHA protegida (0.125 mmol) y DMF (5 mi), se añadieron CPT-rvD/Lasp (OtBu) -Suc-OH (230 mg, 0.37 mmol), HOBt (84 mg, 0.63 mmol), DIC (0.097 mi, 0.63 mmol) y DIEA (1.3 mi, 7.5 mmol). Se siguió un procedimiento similar al procedimiento para los Ejemplos 81. La cantidad de material purificado obtenido fue de 31.0 mg. El análisis por ESI-MS calculó el peso molecular de 4783.8 (concordando con el peso molecular calculado de 4784.2). La pureza fue del 100% con base en el análisis de HPLC analítico. 6345.9 Ejemplo 93: [Camptotecina-rvD/L-Asp-Suc-Tyr1 , Nle17, A6c31, 4Hyp3 ]nNPY(l-36) -NH2; (SEQ ID NO: 90) Se preparó [CPT-rvD/Lasp-Suc-Tyr1 , Nle17, A6c31, 4Hyp34]hNPY (1-36) -NH2 similar al Ejemplo 82 a partir de CPT-rvD/Lasp (OtBu) -Suc-OH y el péptido correspondiente [Tyr1, Nle17, A6c31, 4Hyp3 ] hNPY ( 1-36) -Resina Amida de Rink de la MBHA. La cantidad de material purificado obtenido pesó 23.0 mg. El análisis por ESI-MS indicó que el peso molecular fue de 4796.0 (concordando con el peso molecular calculado de 4796.2). La pureza fue del 100% con base en el análisis de HPLC analítico.

Una persona con experiencia normal en la técnica puede preparar otros compuestos de la invención usando procedimientos sintéticos análogos a los descritos en los ejemplos anteriores. Los datos físicos para los compuestos de los Ejemplos 1-77 y 91-107 se proporcionan en la Tabla 1.

TABLA 1 6345.9 11 4226.7 4227.0 95.2 12 4270.7 4270.9 99.9 13 4227.7 4227.4 99.9 14 4240.7 4241.0 99.9 15 4270.7 4270.6 99.9 16 4250.7 4250.9 99.9 17 4226.7 4226.9 99.9 18 4270.7 4270.8 99.9 19 4270.7 4270.5 99.9 20 4212.7 4212.7 99.9 21 4226.7 4226.8 99.9 22 4227.7 4227.8 99.9 23 4284.8 4284.7 99.9 24 4166.6 4166.9 99.9 25 4166.6 4166.6 99.9 26 4164.7 4164.7 98.1 27 4150.7 4150.4 99.9 28 4136.6 4136.5 99.9 29 4180.6 4181.0 99.9 30 4122.6 4122.6 99.9 31 4196.7 4197.0 98.9 32 4182.7 4182.7 99.9 33 4180.7 4180.9 99.9 34 4180.6 4180.5 99.9 35 4206.6 4206.8 99.9 36 4216.6 4217.0 99.9 37 4230.6 4231.1 99.9 38 4168.6 4168.2 99.9 39 4138.6 4139.1 99.9 40 4416.1 4415.9 >99 41 4423.1 4423.4 >99 42 4466.1 4466.1 >98 43 4508.2 4508.2 >98 44 4492.2 4491.9 >99 45 4416.1 4416.4 >99 46 4416.1 4416.5 >99 47 4423.1 4423.2 >97 48 4508.2 4508.4 >99 49 4448.0 4448.2 >99 50 4464.2 4463.7 >99 51 4450.1 4450.5 >99 52 4508.2 4508.3 >99 53 4508.2 4508.4 >99 54 4464.2 4464.9 >99 55 4450.1 4450.3 >99 56 4522.2 4522.2 >99 57 4465.1 4465.1 >99 58 4464.2 4464.2 >99 59 4451.1 4451.2 >99 6345.9 60 4492.2 4492.0 >99 61 4416.1 4416.3 >99 62 4579.2 4579.2 >99 63 4423.1 4422.8 >99 64 4478.1 4478.1 >99 65 4466.1 4466.3 >99 66 4466.1 4466.3 >99 67 4465.1 4465.2 >99 68 4466.1 4466.1 >99 69 4416.1 4416.4 >99 70 4442.1 4442.4 >99 71 4423.1 4423.2 >99 72 4254.7 4255.4 97.7 73 4254.7 4255.9 98.2 74 4238.7 4238.5 99.9 75 4254.7 4254.7 96.5 76 4302.8 4302.7 98.8 77 4482.1 4482.4 >99 90A 4376.9 4377.4 95.2 91 4710.1 4709.9 97.5 92/92A 4784.2 4783.8 100 93/93A 4796.2 4796.0 100 94 4738.1 4738.2 100 95/95A 4768.2 4767.9 100 96/96A 4806.3 4806.2 100 97 4726.1 4726.1 98.6 98 5161.6 5161.7 100 99 5330.8 5330.7 99.9 100/lOOA 5219.6 5220.2 99.9 101 5330.8 5331.0 99.9 102/102A 5388.9 5389.3 99.9 103/103A 5388.9 5389.8 99.9 104 4694.1 4694.8 99.9 105 4537.9 4538.2 99.9 106 5129.6 5129.3 99.9 107 5298.8 5298.9 99.9 Ensayo In Vitro de la Unión de Radioligandos a Receptores de NPY-Y1 y NPY-Y2 Se cultivaron líneas celulares de neuroblastoma humano, SK-N-MC y SK-N-BE2 (American Type Culture Collection, Rockville, MD, EE.UU.), que expresan los receptores de NPY-Yl y NPY-Y2 , respectivamente, en EMEM 6345.9 conteniendo 10% de suero de becerro fetal y 5% de extracto de embrión de pollo, mantenido a 37 °C en una atmósfera humidificada de 95% aire y 5% C02.

Para los ensayos in vitro de unión de radioligandos a NPY-Yl y NPY-Y2, se cosecharon las células apropiadas (SK-N-MC para NPY-Yl; SK-N-BE2 para NPY-Y2 ) y después se homogenizaron en 20 mi de Tris-HCl 50 mM helado con un Brinkman Polytron (Westbury, NY, EE.UU.) (ajuste 6, 15 seg) . Los homogeneizados se lavaron dos veces por centrifugación (39,000 g/10 minutos), y los gránulos finales se resuspendieron en Tris-HCl 50 mM, conteniendo MgCl2 2.5 mM, 0.1 mg/ml de bacitracina (Sigma Chemical, St. Louis, MO, EE.UU.), y 0.1% de BSA.

Para los ensayos, se incubaron alícuotas (0.4 mi) de las suspensiones anteriores con [125I]PYY 0.05 mM (2200 Ci/mmol, Perkin-Elmer, Boston, MA) , con y sin 0.05 mi de péptidos de prueba de competencia no marcados o compuestos citotóxicos dirigidos de prueba. Después de 100 minutos de incubación (25 °C) , el [125I]PYY ligado se separó de la libre por filtración rápida a través de filtros GF/C (Brandel, Gaithersburg, MD, EE.UU.) que previamente se habían remojado con polietilenimina al 0.3%. Los filtros se lavaron después tres veces con alícuotas de 5 mi de Tris-HCl 50 mM helado y la radioactividad ligada atrapada en los filtros se contó mediante espectrometría gamma (Wallac LKB, 6345.9 Gaithersburg, MD, EE.UU.). La unión específica se definió como el total de [125I]PYY ligado menos el que se ligó en presencia de PYY 1000 nM (Bachem®, Torrence, CA, EE.UU.). Se calcularon constantes de inhibición (Ki) usando la ecuación bien conocida de Cheng-Prusoff y en la Tabla 2 se proporcionan dichos datos, junto con la selectividad de los compuestos con respecto al NPY-Yl y al NPY-Y2.

Cada uno de los compuestos de los Ejemplos 1-38, 40-61, 64-77, y 91-103 se sometió a los ensayos de radioligandos inmediatamente anteriores, y se encontró que casi todos esos compuestos tenían una Ki inferior a 100 nM, así como algunos de los compuestos ejemplificados con valores de Ki del orden de subunidades de nM. También se halló que casi todos esos compuestos se enlazaban con alta selectividad al NPY-Yl en comparación con el NPY-Y2.

TABLA 2 6345.9 14 257.27 >1000 Yl 15 0.26 710 Yl 16 0.29 >1000 Yl 17 0.03 595 Yl 18 0.21 171 Yl 19 0.24 997 Yl 20 0.20 >1000 Yl 21 0.13 45 Yl 22 1.23 >1000 Yl 23 0.20 >1000 Yl 24 0.19 >1000 Yl 25 0.85 841 Yl 26 0.94 198 Yl 27 0.74 104 Yl 28 0.18 441 Yl 29 1.16 >1000 Yl 30 0.59 766 Yl 31 1.91 202 Yl 32 1.40 483 Yl 33 239.06 >1000 Yl 34 69.78 >1000 Yl 35 3.58 >1000 Yl 36 34.23 >1000 Yl 37 52.94 >1000 Yl 38 502.28 >1000 Yl 39 N/A N/A N/A 40 307.67 367 Yl 41 120.44 643 Yl 42 3.56 668 Yl 43 19.67 >1000 Yl 44 4.79 133 Yl 45 10.65 19 Yl 46 108.38 13 Y2 47 13.66 15 Yl 48 6.68 10 Yl 49 54.26 11 Y2 50 20.35 26 Yl 51 10.00 611 Yl 52 6.18 383 Yl 53 22.50 270 Yl 54 4.79 40 Yl 55 5.68 23 Yl 56 11.82 41 Yl 57 2.94 74 Yl 58 3.44 33 Yl 59 1.49 75 Yl 60 0.55 138 Yl 61 0.73 80 Yl 62 N/A N/A N/A 6345.9 63 N/A N/A N/A 64 87.47 227 Yl 65 35.17 >1000 Yl 66 10.35 292 Yl 67 29.67 267 Yl 68 53.58 >1000 Yl 69 187.50 787 Yl 70 8.24 107 Yl 71 21.57 >1000 Yl 72 11.80 895 Yl 73 9.68 >1000 Yl 74 0.48 466 Yl 75 0.67 22 Yl 76 1.44 151 Yl 77 55.85 38 Y2 90A 0.84 672 Yl 91 0.79 >1000 Yl 92/92A 0.63 >1000 Yl 93/93A 4.10 >1000 Yl 94 1.60 407 Yl 95/95A 3.96 256 Yl 96/96A 23.06 623 Yl 97 1.98 699 Yl 98 2.08 N/A N/A 99 7.55 N/A N/A 100/lOOA 7.70 N/A N/A 101 2.92 N/A N/A 102/102A 7.59 N/A N/A 103/103A 7.74 N/A N/A Ensayos de crecimiento in vivo Los compuestos de los Ejemplos 91, 92 y 93 se evaluaron en dos estudios, "Estudio A" y "Estudio B", cada uno empleando un grupo (n = 10) de animales no tratados, un grupo recibiendo el vehículo, y uno recibiendo camptotecina no conjugada a 7.5 mg/kg. Los tratamientos se administraron una vez por semana durante tres semanas por inyección en la vena de la cola excepto en los casos en los que por una pobre solubilidad del medicamento o necrosis en la cola se requirieron inyecciones intraperitoneales . El estudio A evaluó grupos de ratones que recibieron el Ejemplo 91 a 55.65 mg/kg, 111.3 mg/kg y 222.6 mg/kg, y el Ejemplo 92 a 55.3 mg/kg, 110.6 mg/kg y 221.2 mg/kg. El Ejemplo 93 se evaluó en el Estudio B a 55.45 mg/kg, 110.9 mg/kg y 221.8 mg/kg. La actividad antitumoral se evaluó por retardo del crecimiento tumoral ("TGD", por sus siglas en inglés) definido como la diferencia en la mediana de tiempo con respecto al tamaño del tumor en el punto final en un grupo de tratamiento en comparación con el grupo de control, y por inhibición de crecimiento tumoral ("TGI") definido como la diferencia entre los volúmenes tumorales medianos del tratamiento y los grupos de control en un día de estudio proporcionando un balance entre respuestas de grupos mensurables y tamaños de grupo grandes. La toxicidad se evaluó por mediciones del peso corporal y observaciones clínicas .

Ratones sin pelo hembras (nu/nu, Harían) eran de 10-11 semanas de edad y tuvieron intervalos de pesos corporales de 20.2 a 31.1 g y 21.2 a 29.8 g en el Día 1 ("Día 1" como se definirá más adelante). Los animales se alimentaron a discreción con agua (osmosis inversa, 1 ppm de Cl) y NIH 31 modificado y LabDiet® Irradiada que consistió de 18.0% de proteína cruda, 5.0% de grasa cruda, y 5.0% de fibra cruda. Los ratones se alojaron en Lechos para Animales de Laboratorio ALPHA-dri® y bed-o'cobs® irradiados en microaisladores estáticos en un ciclo de iluminación de 12 horas a 21-22°C (70-72 °F) y 40-60% de humedad .

Se mantuvieron células de carcinoma de mama humano MCF-7 en el medio RPMI 1640 conteniendo 100 unidades/ml de penicilina G sódica, 100 ug/ml de sulfato de estreptomicina, y 25 ug/ml de gentamicina. El medio se suplemento con 10% de suero bovino fetal inactivado por calor y glutamina 2 mM. Se proporcionó un amortiguamiento adicional con HEPES 10 mM y bicarbonato de sodio al 0.075%. Las células tumorales se cultivaron en matraces de cultivo de tejido en un incubador humidificado a 37 °C en una atmósfera de 95% de aire y 5% de C02.

Tres a siete días antes de la inyección celular, se implantó subcutáneamente un gránulo conteniendo 17- ß-estradiol (0.36 mg, liberación de 60 días, Innovative Research of America) entre las escápulas de cada ratón.

Las células tumorales MCF-7 utilizadas para la implantación se cosecharon durante el crecimiento de fase logarítmica y se resuspendieron en solución salina amortiguada con fosfatos a 5 x 107 células/ml. Cada ratón se inyectó subcutáneamente en el flanco derecho con 1 x 107 células. Los tumores se monitorearon dos veces por semana y después diariamente cuando su volumen se aproximó a 80-120 mm. En el día 18, designado como "Día 1" del Estudio A, los animales se clasificaron en nueve grupos de ratones (n = 10) con tamaños de tumores individuales en el intervalo de 63 a 172 mm3 y volúmenes de tumores medios grupales de 123.7 a 124.6 mm3. Debido a una pobre velocidad de captación tumoral, los animales fueron insuficientes para terceros grupos adicionales incluidos en el protocolo original. Por lo tanto, se estableció un estudio separado ("Estudio B") comprendiendo seis grupos (n = 10) de animales. En este estudio, transcurrieron 17 días entre la implantación celular y la asignación de grupos. Los tamaños de tumores individuales en el Día 1 fueron de 63 a 221 mm3 y los volúmenes de tumores medios del grupo fueron de 112.7 a 113.6 mm3. El tamaño del tumor, en mm3 se calculó de: Volumen de Tumor = 2 en donde w = anchura y 1 = longitud en mm del tumor MCF-7. El peso del tumor puede estimarse suponiendo que 1 mg es equivalente a 1 mm3 de volumen de tumor.

Las soluciones de dosificación para el Ejemplo 91 y el Ejemplo 92 se prepararon en 5% de dextrosa en agua ("D5W") para dosificar en el Día 1. Debido a una pobre solubilidad, las soluciones de dosificación de estos agentes se prepararon en ácido acético 1N para dosificar en los Días 8 y 15. 6345.9 Las soluciones de dosificación del Ejemplo 93 se prepararon frescas en ácido acético 0.1 N para cada día de tratamiento. Para mejorar la solubilidad, la solución más concentrada del Ejemplo 83 (221.8 mg/kg) se preparó a media concentración, se sometió a baño sonicado a 60 °C, y se administró al doble del volumen (0.4 ml/20 g de ratón) especificado en el protocolo.

Se elaboraron soluciones madre de camptotecina (Lot No. 034K3648, Sigma) a partir de 60% DMA y 40% Tween 80 y se guardaron a temperatura ambiente durante el estudio. Las soluciones de dosificación se prepararon frescas en cada día de dosificación diluyendo las soluciones madre a 1:20 en solución salina.

Los planes de tratamiento se resumen en la Tabla 3A para el Estudio A y en la Tabla 3B para el Estudio B.

TABLA 3A * Vehículo = Ácido acético 0.1 N. 6345.9 TABLA 3B ** Los ratones del Grupo 2 recibieron 3% de DMA, 2% de Tween 80, vehículo D5W, ip, en el día 1 y vehículo de ácido acético 0.1 N en los Días 8 y 15.

Todos los tratamientos y vehículos se proporcionaron una vez por semana para tres dosis ("qwk x 3"). Los ratones del Grupo 1 no recibieron alimentación por sonda ni inyecciones, y sirvieron como control para el avance tumoral y la toxicidad por estrógenos . Los animales del Grupo 2 recibieron vehículo.

En el Estudio A (Tabla 3A) , los ratones en el Gruopo 3, 4 y 5 recibieron el compuesto del Ejemnplo 91 a 55.65 mg/kg, 111.3 mg/kg y 222.6 mg/kg, respectivamente, por inyección intraperitoneal ("ip") en el Día 1 y por inyección en la vena de la cola ("iv") en los Días 8 y 15. Se administraron 7.5 mg/kg de camptotecina a ratones en el Grupo 6, ip en el Día 1 e iv en los Días 8 y 15. Los ratones en los Grupos 7, 8 y 9 recibieron el compuesto del Ejemplo 92 a 55.3 mg/kg, 110.6 mg/kg y 221.2 mg/kg, respectivamente, ip en el Día 1 e iv los Días 8 y 15. 6345.9 En el Estudio B (Tabla 3B) , los animales en el Grupo 3 recibieron camptotecina, 7.5 mg/kg, iv en los Días 1 y 8, e ip en el Día 15. A los grupos de ratones 4, 5 y 6 los se les administró el compuesto del Ejemplo 93 a 55.45 mg/kg, 110.9 mg/kg y 221.8 mg/kg, iv los Días 1 y 8, e ip el Día 15.

Cada dosis de tratamiento se administró en un volumen de 0.2 mi por 20 g de peso corporal y se escaló al peso corporal del animal .

Las curvas de crecimiento tumoral mediano de las Figuras 1-3 muestran volúmenes tumorales medianos como función del tiempo. Cuando un animal salió del estudio debido al tamaño del tumor, el volumen final del tumor registrado para el animal se incluyó con los datos utilizados para calcular el volumen tumoral mediano del grupo en puntos de tiempo subsiguientes. Las curvas se truncaron después de que habían salido del estudio 50% de los animales en un grupo.

La figura 1 muestra curvas de crecimiento tumoral mediano para el compuesto del Ejemplo 91, las cuales muestran los efectos in vivo del compuesto del Ejemplo 91, en tres dosis diferentes, en el crecimiento tumoral mediano en el Estudio A, en comparación con la ausencia de tratamiento y de camptotecina. La Figura 2 muestra curvas de crecimiento tumoral mediano para el compuesto del Ejemplo 92, las cuales muestran los efectos in vivo del compuesto del Ejemplo 92, en tres dosis diferentes, en el crecimiento tumoral mediano en el Estudio A, en comparación con la ausencia de tratamiento y de camptotecina . La Figura 3 muestra curvas de crecimiento tumoral mediano para el compuesto del Ejemplo 93, las cuales muestran los efectos in vivo del compuesto del Ejemplo 93, en tres dosis diferentes, en el crecimiento tumoral mediano, en comparación con la ausencia de tratamiento y de camptotecina .

Los datos sin procesar del Estudio A se muestran en la Tabla 4A, en donde "D 1" a "D 39" se refieren del "Día 1" al "Día 39" como se definieron arriba, en donde "G 1" a "G 9" se refieren del "Grupo 1" al "Grupo 9" como se definen en la Tabla 3A, y en donde el volumen tumoral medio (mm3) se registra correspondiendo a cada Día y Grupo como se muestra en la Tabla 4A.

TABLA 4A 6345.9 Los datos sin procesar del Estudio B se muestran en la Tabla 4B, en donde "D 1" a "D 40" se refieren del "Día 1" al "Día 40" como se definieron arriba, en donde "G 1" a "G 6" se refieren del "Grupo 1" al "Grupo 6" como se definen en la Tabla 3B, y en donde el volumen tumoral medio (MI3 ) se registra correspondiendo a cada Día y Grupo como se muestra en la Tabla 4B.

TABLA 4B En el Estudio A, el conjugado del Ejemplo 91 produjo un TGD relacionado con la dosis alcanzando una significancia estadística en el nivel de dosis más elevado, 222.6 mg/kg, y 4/4 regresiones tumorales en la muestra en la que se evaluó TGD. El análisis de TGI en el Día 18 reveló actividad antitumoral relacionada con la dosis que tuvo un valor terapéutico potencial en el nivel de dosis más elevado.

En el Estudio A, el conjugado del Ejemplo 92 produjo un TGD relacionado con la dosis, alcanzando 6345.9 significancia estadística y produciendo 3/5 regresiones tumorales en el nivel de dosis más elevado, 221.2 mg/kg. En el Día 18 la TGI también se relacionó con la dosis, de manera significativa a 110.6 y 221.2 mg/kg, y de valor terapéutico potencial en el nivel de dosis más elevado.

El Estudio B evaluó el conjugado del Ejemplo 93. Las curvas de crecimiento tumoral indicaron una clara reducción en el crecimiento tumoral en todos los niveles de dosis aunque el análisis de TGD no distinguió respuestas al Ejemplo 93 del crecimiento tumoral en el control no tratado. El análisis en el Día 15 reveló 71% y 77% de TGI en los niveles de dosis de 110.9 y 221.8 mg/kg, respectivamente, ambos de valor terapéutico potencial.

En resumen, los tres conjugados evaluados en el Estudio A y en el Estudio B mostraron efectos terapéuticos potenciales contra el xenoinjerto MCF-7 en ratones sin pelo. Especialmente en los niveles de dosis más altos evaluados, los conjugados mostraron actividad superior a 7.5 mg/kg de camptotecina no conjugada.

Ensayo de pK Se determinó el perfil de pK para un subconjunto de compuestos usando ratones de laboratorio estándar y procedimientos de laboratorio estándar. El técnico experto sabría y apreciaría que muchos mamíferos, incluyendo 6345.9 ratones, ratas y monos, y que modificaciones a este método, tales como cambiando la dosis, tiempo de muestreo o modo de análisis, también podrían usarse para llevar a cabo dicha determinación .

Se dosificaron vía intravenosa dos ratones por punto de tiempo con 4 mg/kg de compuestos de acuerdo con los Ejemplos 91, 92, 93 ó 96. Se recolectaron muestras de sangre a los 5, 15, 30, 60, 120 180, 240, 360 minutos después de la dosificación.

Se acidularon muestras de plasma (20 µ?) con 2 µ? de ácido acético al 20% y se precipitaron con 60 µ? de acetonitrilo . La solución resultante se centrifugó. El sobrenadante (20 µ?) se diluyó en 100 µ? de 0.1% de ácido acético en agua y se inyectaron 50 µ? para análisis de LC-MS (cromatografía liquida-espectrometría de masas) en un sistema espectrómetro de masas API4000. Las condiciones de cromatografía líquida fueron las siguientes: la solución tampón A fue 1% de ácido fórmico en agua y la solución tampón B fue 1% de ácido fórmico en acetonitrilo. Se realizó un gradiente de 15% de B a 90% de B en 10 minutos a una velocidad de flujo de 0.3 mi /minuto usando una columna Luna C8(2) 2x30 mm, 3u. La 1/2 vida, el área bajo la curva (AUC, por sus siglas en inglés) y la eliminación (CL) se reportan en la Tabla 5. 6345.9 Tabla 5 Ejemplo Ej emplo Ej emplo Ejemplo 91 92 93 96 TI/2 horas 0.31 0.20 N/A 0.32 AUC g-hr/ml 1.9 3.4 N/A 26.3 CL ml/h 2132 1166 N/A 150 NA = no aplicable Administración Los péptidos de la presente invención pueden proporcionarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen, pero no se limitan a, aquellas formadas con ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético, láctico, maleico, cítrico, málico, ascórbico, succínico, benzoico, metanosul fónico, toluenosulfónico, o pamoico) , ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico) , y ácidos poliméricos (por ejemplo, ácido tánico, carboximetilcelulosa, ácido poliláctico, poliglicólico, o copolímeros de ácidos poliláctico-glicólicos) . Un método típico de elaboración de una sal de un péptido de la presente invención se conoce bien en la técnica y puede hacerse por medio de métodos estándar de intercambio de sales. Consecuentemente, la sal de TFA de un péptido de la presente invención (la sal de TFA resulta de la purificación del péptido usando HPLC preparativa eluyendo con soluciones amortiguadoras conteniendo TFA) 6345.9 puede convertirse a otra sal, tal como una sal de acetato disolviendo el péptido en una pequeña cantidad de solución acuosa de ácido acético 0.25 N. La solución resultante se aplica a una columna de HPLC semipreparativa (Zorbax, 300 SB, C-8) . La columna se eluye con (1) solución acuosa de acetato de amonio 0.1 N durante 0.5 horas, (2) solución acuosa de ácido acético 0.25 N durante 0.5 hrs, y (3) un gradiente lineal (20% a 100% de solución B en 30 minutos) a una velocidad de flujo de 4 ml/min (la solución A es solución acuosa de ácido acético 0.25 N; la solución B es ácido acético 0.25 N en acetonitrilo/agua, 80:20) . Las fraciones que contienen el péptido se recolectan y se liofilizan hasta sequedad.

La dosificación de un ingrediente activo en las composiciones de la presente invención puede variar, sin embargo, es necesario que la cantidad del ingrediente activo sea aquella que permita obtener una forma de dosificación adecuada. La dosificación seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración, y la duración del tratamiento. En general, una dosificación efectiva para las actividades de la presente invención está en el intervalo de 1 x 10"7 a 200 mg/kg/día, preferentemente 1 x 10"4 a 100 mg/kg/día, la cual puede administrarse como una sola dosis o dividirse en múltiples dosis. 6345.9 Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral (por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal , intravenosa o subcutánea, o implante), nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica y se pueden formular con vehículos f rmacéuticamente aceptables para proporcionar formas de dosificación apropiadas para cada vía de administración.

Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, comprimidos, polvos y gránulos . En estas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, sacarosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosificación también comprenden, tal como se acostumbra en la práctica, sustancias adicionales distintas de tales diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, tabletas y comprimidos, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores . Las tabletas y los comprimidos también se pueden preparar con recubrimientos entéricos .

Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen, sin limitación, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elíxires y similares, farmacéuticamente aceptables, que contienen diluyentes 6345.9 inertes de uso común en la técnica, tal como el agua. Además de los diluyentes inertes, las composiciones también pueden incluir adyuvantes, como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, y agentes edulcorantes, saborizantes y perfumes.

Las preparaciones de conformidad con la presente invención para la administración parenterar incluyen, sin limitación, soluciones acuosas o no acuosas estériles, suspensiones, emulsiones, y similares. Ejemplos de solventes o vehículos no acuosos incluyen propilenglicol , polietilenglicol , aceites vegetales, tales como aceite de oliva y aceite de maíz, gelatina y ésteres orgánicos inyectables como el oleato de etilo. Estas formas de dosificación también pueden contener adyuvantes tales como conservadores, agentes humectantes, emulsionantes y dispersantes. Pueden esterilizarse por medio de, por ejemplo, filtración a través de un filtro retenedor de bacterias, incorporación de agentes esterilizantes, irradiación, o calentando las composiciones. También se pueden elaborar en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril, justo antes de usarse.

Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que además de la sustancia activa pueden contener excipientes tales como 6345.9 manteca de cacao o una cera para supositorios .

Las composiciones para administración nasal o sublingual también se preparan con excipientes estándar, que son bien conocidos en la técnica.

Además, un compuesto de la presente invención puede administrarse en una composición de liberación sostenida tal como la descrita en las siguientes patentes y solicitudes de patente. La patente de EE.UU. No. 5,672,659 > enseña composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo y un poliéster. La Patente de EE.UU.

No. 5,595,760 enseña composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo en forma gelificable. La Patente de EE.UU. No 5,821,221 enseña composiciones poliméricas de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo y chitosán. La Patente de EE.UU. No. 5,916,883 enseña composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo y ciclodextrina. La publicación PCT W099/38536 enseña composiciones de liberación sostenida de un agente bioactivo capaces de ser absorbidas. La publicación PCT WO00/04916 enseña un proceso para la elaboración de micropartículas que comprenden un agente terapéutico tal como un péptido en un proceso de aceite en agua. La publicación PCT WO00/09166 enseña complejos que comprenden un agente terapéutico tal como un péptido y un polímero fosforilado. La publicación PCT 6345.9 WO00/25826 enseña complejos que comprenden un agente terapéutico tal como un péptido y un polímero que porta una lactona no polimerizable .

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado que comúnmente entiende alguien con experiencia normal en la técnica a quien pertenece la presente invención. Asimismo, todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en la presente se incorporan aquí como referencia, cada una en su totalidad. 6345.9

Claims (30)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto según la fórmula (I) : X-B1-B2-B3-B -Z (I) en donde: X es un agente citotóxico o citostático ; B1 es un rv (aminoácido) ; cada uno de B2, B3 y B4 es, de manera independiente para cada aparición, (Doc)ra, (Aepa)n,o -C(0)-W1-W2-W3-W -W5-C (O) -, o está ausente; y Z es una entidad que se une a uno o más de subtipos de receptores de NPY; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde Z es un análogo de h PY de acuerdo con la fórmula: A"_A18_A19_A20_A21_A22_A23_A24_A25_A26_A27_A28_A29_A30_A31_A32_A33_ A^-A^-A^-A^-R1 (SEQ ID NO: 2) en donde : A1 es Tyr, (X^X2^3^ ^5) Phe, O HN-CH ( (CH2) q-N(R2R3) ) -C (O) ; A2 es Pro, 3Hyp, cis-3Hyp, 4Hyp, o cis-4Hyp; A3 es Ser, Abu, Aib, Ala, Thr, o HN-CH ( (CH2) g-N(R2R3) ) -C (O) ; A4 es Lys, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, o HN- 6345.9 CH( (CH2)q-N(R2R3) )-C(0) ; A5 es Pro, 3Hyp, cis-3Hyp, 4Hyp, o cis-4Hyp; A6 es Asp, Aib, Asn, Gln, Glu, o HN-CH ( (CH2 ) q-N(R2R3) ) -C(0) ; A7 es Asn, Aib, Gln, o H -CH( (CH2 ) q-N (R2R3 ) ) -C (0) ; A8 es Pro, 3Hyp, cis-3Hyp, 4Hyp, o cis-4Hyp; A9 es Gly, Aib, O HN-CH ( (CH2) q-N(R2R3) ) -C (0) ; A10 es Glu, Aib, Asn, Asp, Gln, O H -CH ( (CH2 ) q-N(R2R3) ) -C (0) ; A11 es Asp, Aib, Asn, Gln, Glu, o HN-CH ( (CH2) q- N(R2R3) ) -C(0) ; A12 es Ala, Abu, Aib, Nva, Val, o HN-CH ( (CH2) q-N ( R2R3 ) ) -C ( 0 ) ; A13 es Pro, 3Hyp, cis-3Hyp, 4Hyp, o cis-4Hyp; A14 es Ala, Abu, Aib, Nva, Val, o HN-CH ( (CH2) q- N(RR3) ) -C (0) ; A15 es Glu, Aib, Asn, Asp, Gln, o HN-CH ( (CH2 ) g-N(R2R3) ) -C (0) ; A16 es Asp, Aib, Asn, Gln, Glu, o HN-CH ( (CH2) q-N(RR3) ) -C(0) ; A17 es Met, Acc, Aib, Cha, lie, Leu, hLeu, Nle, Nva, Tle, Val, O HN-CH( (CH2)q-N(R2R3) ) -C(0) ; A18 es Ala, Abu, Aib, Nva, Val, o HN-CH ( (CH2 ) q-N(R2R3) ) -C (0) ; A19 es Arg, hArg, Apc, Dab, Dap, Lys, Orn, o HN- 6345.9 CH( (CH2)q-N(R2R3) )-C(0) ; A20 es Tyr, (X1 , X2, X3 , X4 , X5) Phe, o HN-CH ( (CH2) q-N(RR3) ) -C(0) ; A21 es Tyr, (X1,X2,X3#x ,X5)Phe/ o HN-CH ( (CH2) q-N (RR3 ) ) -C (0) ; A22 es Ser, A u, Aib, Ala, Thr, o HN-CH ( (CH2 ) q-N(R2R3) ) -C (0) ; A23 es Ala, Abu, Aib, Nva, Val, o HN-CH ( (CH2) q-N(R2R3) ) -C (0) ; A24 es Leu, Acc, Cha, lie, hLeu, Nle, Nva, Tle, Val, O HN-CH ( (CH2)q-N(R2R3) ) -C(0) ; A25 es Arg, hArg, Dab, Dap, Lys , Orn, o HN-CH ( (CH2)q-N(R2R3) ) -C(O) ; A26 es His, 2Pal, 3 Pal, 4Pal, o HN-CH ( (CH2) q-N(R2R3) ) -C(0) ; A27 es Tyr, (x1<x2,x3,x4,x )Phe, o HN-CH ( (CH2) q-N(R2R3) ) -C(0) ; A28 es lie, Acc, Cha, Leu, hLeu, Nle, Nva, Tle, Val, O HN-CH( (CH2)q-N(R2R3) )C(0) ; A29 es Asn, Aib, Gln, o HN-CH( (CH2)q-N(R2R3) ) -C (0) ; A30 es Leu, Acc, Cha, lie, hLeu, Nle, Nva, Tle, Val, O HN-CH ( (CH2)q-N(R2R3) ) -C(0) ; A31 es lie, Acc, Cha, Leu, hLeu, Nle, Nva, Tle, Val, o HN-CH ( (CH2)q-N(R2R3) ) -C(O) ; A32 es Thr, Aib, Ser, o HN-CH( (CH2)q-N(R2R3) ) -C (0) ; 6345.9 A33 es Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, o HN-CH( (CH2)q-N(R2R3) ) -C(O) ; A34 es Gln, Asn, Dhp, 3Hyp, cis-3Hyp, 4Hyp, cis-4Hyp, Inp, Ktp, Nip, Oic, Pro, hPro, Tic, o HN-CH ( (CH2 ) q-N(R2R3) ) -C (0) ; A35 es Arg, Aic, Apc, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, 4NH2Phe, 4NH2CH2Phe, o HN-CH ( (CH2 ) q-N (R2R3 ) ) -C (0) ; A36 es Tyr, Aic, (X1,x2,x3,x ,x )Phe< HN-CH ( (CH2)„-N(R2R3) ) -C (O) , o está ausente; A37 es HN-CH ( (CH2)q-N(R2R3) ) -C (0) o está ausente; R1 es OH, NH2, alcoxi (C1-30) . o NH-X6-CH2-X7, en donde X6 es un alquilo (Ci-4o)o alquenilo (C2-4o) , y en donde X7 es H, OH, C02H, o C(0)-NH2; cada uno de W1 y W5 es, de manera independiente para cada aparición, CRR5; cada uno de R4 y R5 es, de manera independiente para cada aparición, H, F, Br, Cl, I, alquilo (Ci_3o) -alquenilo (C2-3o) , alquilo (C1-30) sustituido, alquenilo (C2-30) sustituido, SR6, S(0)R7, o S(0)2R8; o R4 y R5 juntos forman un cicloalquilo (C3-30) , heterociclo (C3-30) , o anillo arilo (C5-30) ; cada uno de R6 , R7 , y R8 es , de manera independiente para cada aparición, alquilo (Ci-30) , alquenilo (C2-3o) , alquilo (Ci-3o) sustituido, o alquenilo (C2-3o) sustituido; 6345.9 cada uno de W2, W3, y W4 es, de manera independiente para cada aparición, CR9R10, O, S, (CH2)t/ o está ausente; cada uno de R9 y R10 es, de manera independiente para cada aparición, H, F, Br, Cl, I, alquilo (C1-30) , alquenilo (C2-30) » alquilo (C1-30) sustituido, alquenilo (C2. 30) sustituido, SR6, S(0)R7, o S(0)2R8; o R9 y R10 juntos forman un sistema de anillos; m es, de manera independiente para cada aparición, 0, 1, 2, 3 , 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10; n es, de manera independiente para cada aparición, 0, 1, 2, 3 , 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10; q es, de manera independiente para cada aparición, 0, 1, 2, 3 , 4 ó 5; t es, de manera independiente para cada aparición, 0, 1, 2, ó 3 ; cada uno de X1 , X2 , X3 , X4 y X5 es , de manera independiente para cada aparición H, F, Cl, Br, I, alquilo (C1-10) , alquilo (C1-10) sustituido, arilo, arilo sustituido, OH, OMe, NH2, N02, O CN; y cada uno de R2 y R3 es, de manera independiente para cada aparición, H, alquilo (C1-40) , heteroalquilo (Ci-40) , acilo (C1-40) , alquenilo (C2-40) alquinilo (C2- 0) , arilalquilo (Ci-40) , arilacilo (Ci-40) , alquilo (C1-40) sustituido, heteroalquilo (C1-40) sustituido, acilo (C1-40) 6345.9 sustituido, alquenilo (C2-40) sustituido, alquinilo (C2-40) sustituido, arilalquilo (C1-40) sustituido, arilacilo (C1-40) sustituido, alquil (Ci-40) sulfonilo, o C(NH)-NH2, en donde, cuando R2 es acilo (Ci-40) , arilacilo (C1-40) , acilo (Ci-40) sustituido, arilacilo (C1-40) sustituido, alquil (C1-40) sulfonilo, o C(NH)-NH2, entonces R3 es H o alquilo (C1-C40) , heteroalquilo (C1-40) , alquenilo (C2-40) alquinilo (C2-40) . arilalquilo (Ci-40) , alquilo (C1-40) sustituido, heteroalquilo (C1-40) sustituido, alquenilo (C2-40) sustituido, alquinilo (C2-40) sustituido, o arilalquilo (C1-40) sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en donde : X es un agente citotóxico; B1 es rvAsp, rvD-Asp, rvCha, rvD-Cha, o rvGly; B2 es Suc; cada uno de B3 y B4 es , de manera independiente para cada aparición, (Doc)m, (Aepa)n, o está ausente; A1 es Tyr o HN-CH ( (CH2 ) q-N (R2R3 ) ) -C (O) ; A2 es Pro; A3 es Ser, Aib, o HN-CH ( (CH2) q-N (R2R3 ) ) -C (O) ; A4 es Lys O HN-CH ( (CH2) q-N (R2R ) ) -C (O) ; A5 es Pro; A6 es Asp, Aib, o HN-CH( (CH2)q-N(R2R3) ) -C(O) ; A7 es Asn, Aib, o HN-CH ( (CH2) q-N(R2R3) ) -C (O) ; A° es Pro; A9 es Gly, Aib, O HN-CH ( (CH2)q-N(RR3) ) -¦C(O) ; A10 es Glu, Aib, O HN-CH ( (CH2)q-N(R2R3) ) -C(O) ; A11 es Asp, Aib, O HN-CH ( (CH2)q-N(R2R3) ) -C(O) ; A12 es Ala, Aib, O HN-CH ( (CH2)q-N(R2R3) ) -C(O) ; A13 es Pro; A14 es Ala, Aib, 0 HN-CH ( (CH2)q-N(R2R3) ) -C(O) ; A15 es Glu, Aib, O HN-CH ( (CH2)q-N(R2R3) ) -C(O) ; A16 es Asp, Aib, O HN-CH ( (CH2)q-N(R2R3) ) -C(O) ; A17 es Met, A6c, Aib, Nle, O HN-CH((CH 2)q-N(R2R3) C(O) ; A18 es Ala, Aib, O HN-CH ( (CH2 ) q-N (R2R3 ) ) -C(O) ; A19 es Arg O HN-CH( (CH2)q-N(R2R3) ) -C(O) ; A20 es Tyr O HN-CH( (CH2)g-N(R2R3) )-C(0) ; A21 es Tyr o HN-CH( (CH2)q-N(R2R3) ) -C(O) ; A22 es Ser, Aib, O HN-CH ( (CH2 ) q-N (R2R3 ) ) -C(O) ; A23 es Ala, Aib, O HN-CH ( (CH2 ) q-N (RR3 ) ) -C(O) ; A24 es Leu, A6c, O HN-CH ( (CH2 ) g-N {R2R3 ) ) -C(O) ; A25 es Arg O HN-CH( (CH2)q-N(RR3) )-C(0) ; A26 es His O HN-CH( (CH2)g-N(R2R3) ) -C(O) ; A27 es Tyr O HN-CH( (CH2)q-N(R2R3) ) -C(O) ; A28 es lie, A6c, O HN-CH ( (CH2 ) q-N ( R2R3 ) ) -C(O) ; A29 es Asn, Aib, O HN-CH ( (CH2 ) g-N (R2R3 ) ) -C(O) ; A30 es Leu, A6c , O HN-CH ( (CH2)q-N(R2R3) ) -C(O) ; A31 es lie, A6c, Leu, O HN-CH ( (CH2 ) g-N (R2R3 )) -C ( 0 ) 6345.9

A es Thr, Aib, o H -CH( (CH2)q-N(R2R3) ) -C (0) ; A33 es Arg o HN-CH( (CH2)q-N(R2R3) ) -C (0) ; ,34 es Tic, Dhp, 4Hyp, Inp, Nip, Pro, hPro, o HN- CH ( (CH2)q-N(R2R3) ) -C(0) ; ,35 es Arg, Aic, Apc, Lys , 4NH2Phe, 4NH2CH2Phe, o HN-CH( (CH2)q-N(R2R3) ) -C(0) ; A36 es Tyr, Aic, H -CH ( (CH2) q-N (R2R3 ) ) -C (0) , O está ausente; A37 es HN-CH ( (CH2) q-N (R2R3) ) -C (0) o está ausente; R1 es NH2; cada uno de R2 y R3 es, de manera independiente para cada aparición, H o acilo (C1-30) ; siempre y cuando R2 sea acilo (C1-30) , R3 es H; cada uno de R4 y R5 es, de manera independiente para cada aparición, H o acilo (C1-40) ; q es 4; y cada uno de X1 , X2 , X3 , X4 , y X5 es , de manera independiente para cada aparición, H, CH2NH2, O NH2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. Un compuesto según la reivindicación 3, en donde X es una antraciclina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto según la reivindicación 3, en donde X es camptotecina o un derivado de camptotecina, en donde el derivado de camptotecina es: 6345.9 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

6. Un compuesto según la reivindicación 3, en donde X es paclitaxel o un derivado de paclitaxel, en donde el derivado de paclitaxel es: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. Un compuesto según la reivindicación 4, en donde X es doxorrubicina o un derivado de doxorrubicina, en donde el derivado de doxorrubicina es:

6345.9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 4-7, en donde: A1 es Tyr; A3 es Ser; A4 es Lys ; A6 es Asp; A7 es Asn; A9 es Gly; A10 es Glu; A11 es Asp; A12 es Ala; A14 es Ala; A15 es Glu; A16 es Asp; A17 es Aib o Nle A18 es Ala; A19 es Arg; A20 es Tyr; A21 es Tyr;

6345.9 A22 es Ser; A23 es Ala; A24 es Leu; A25 es Arg; A26 es His; A7 es Tyr; A28 es lie; A29 es Asn; A30 es Leu; A31 es lie o A6c; A32 es Thr ; A33 es Arg; A34 es 4Hyp o Pro; A35 es Arg o Aic; A36 es Tyr, Aic, o está ausente; y A37 está ausente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto según la reivindicación 8, en donde X es una camptotecina; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

10. Un compuesto según la reivindicación 9, en donde el compuesto es : [SNSS-rvGly-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34] hNPY ( 1-36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO: 88) [SN38-rvAsp-Suc-Tyrl, Nle17, 4Hyp34] hNPY ( 1-36 ) -NH2 ; 6345.9 (SEQ ID NO: 89) [SNSe-rvAsp-Suc-Tyr1, Nle17, A6c31, 4Hyp34] hNPY ( 1-36)-NH2; (SEQ ID NO: 90) [camptotecina-rvGly-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34] hNPY (1-36)-NH2; (SEQ ID NO: 88) [camptotecina-rvAsp-Suc-Tyr1, Nle17, 4Hyp3 ] hNPY ( 1-36)-NH2; (SEQ ID NO: 89) [camptotecina-rvD-Asp-Suc-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY (1-36) -NH2; [camptotecina-rvAsp-Suc-Tyr1, Nle17, A6c31, 4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 90) [camptotecina-rvD-Asp-Suc-Tyr1 , Nle17, A6c31, 4Hyp34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; [camptotecina-rvGly-Suc-Tyr1, Nle17, A6c31, 4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 91) [camptotecina-rvAsp-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34] hNPY ( 1-36)-NH2; (SEQ ID NO: 92) [camptotecina-rvD-Asp-Suc-Tyr1 , Nle17, Pro34] hNPY (1-36) -NH2; [camptotecina-rvCha-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34] hNPY (1- 36)-NH2; (SEQ ID NO: 93) [camptotecina-rvD-Cha-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34] hNPY (1-36) -NH2 ; [camptotecina-rvGly-Suc-Tyr1, Nle17, 4Hyp34] hNPY ( 1-36)-NH2; (SEQ ID NO:94) [camptotecina-rvGly-Suc- (Doc) 3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34] h PY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID O:95) [camptotecina-rvGly-Suc- (Doc ) 3-Aepa-Tyr1 , Nle17, 4Hyp34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO:96) [camptotecina-rvAsp-Suc- (Doc) 3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO:97) [camptotecina-rvD-Asp-Suc- (Doc) 3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2 ; [camptotecina-rvGly-Suc-Aepa- (Doc)3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO:98) [camptotecina-rvAsp-Suc- (Doc) 3-Aepa-Tyr1, Nle17, 4Hyp34 ] hNPY (1-36) -NH2 (SEQ ID NO:99) [camptotecina-rvD-Asp-Suc- (Doc) 3-Aepa-Tyr1, Nle17, 4Hyp34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; [camptotecina-rvAsp-Suc-Aepa- (Doc ) 3-Tyr1 , Nle17, 4Hyp3 ]hNPY(l-36) - NH2; (SEQ ID NO:100) [camptotecina-rvD-Asp-Suc-Aepa- (Doc) 3-Tyr1, Nle17, 4Hyp3 ]hNPY(l-36) - NH2; [camptotecina-rvGly-Suc-Tyr1, Aib17, 4Hyp34, Aic36] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID O:101) [camptotecina-rvGly-Suc-Tyr1, Aib17, 4Hyp3 , Aic35] hNPY ( 1-35 ) -NH2; (SEQ ID NO:102) [camptotecina-rvGly-Suc- (Doc) 3-Tyr1 , Aib17, 4Hyp34, Aic36 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID O:103) O [camptotecina-rvGly-Suc-Aepa- (Doc) 3-Tyr1, Aib17, 4???34, Aic36] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO:104) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Una mezcla de comprende [camptotecina-rvAsp-Suc-Tyr1, Nle17, 4Hyp3 ]hNPY(l-36) -NH2 (SEQ ID NO: 89) y [camptotecina-rvD-Asp-Suc-Tyr1, Nle17, 4Hyp34] hNPY ( 1-36 ) -NH2 ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

12. Una mezcla que comprende [camptotecina-rvAsp-Suc-Tyr1, Nle17, A6c31, 4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2 (SEQ ID NO: 90) y [camptotecina-rvD-Asp-Suc-Tyr1 , Nle17, A6c31, 4Hyp34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

13. Una mezcla que comprende [camptotecina-rvAsp-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34] hNPY (1-36) -NH2 (SEQ ID NO:92) y [camptotecina-rvD-Asp-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34] hNPY (1-36) -NH2 ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

14. Una mezcla que comprende [camptotecina-rvCha-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34] hNPY (1-36) -NH2 (SEQ ID NO: 93) y [camptotecina-rvD-Cha-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34] hNPY ( 1-36 ) -NH2 ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

15. Una mezcla que comprende [camptotecina-rvAsp-Suc- (Doc) 3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34] hNPY ( 1-36 ) -NH2 (SEQ ID NO: 97) y [camptotecina-rvD-Asp-Suc- (Doc) 3-Tyr1, Nle17, 4Hyp3 ] hNPY (1-36) -NH2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

16. Una mezcla que comprende [camptotecina- 6345.9 rvAsp-Suc- Nle17, 4Hyp34] hNPY (1-36 ) -NH2 (SEQ ID NO:99) y [camptotecina-rvD-Asp-Suc- (Doc ) 3-Aepa-Tyr1 , Nle17, 4Hyp34]hNPY(l-36) -NH2; o una sal farmacéuticamen e aceptable de los mismos.

17. Una mezcla que comprende [camptotecina-rvAsp-Suc-Aepa- (Doc) 3-Tyr1, Nle17, 4Hyp3 ] hNPY ( 1-36 ) -NH2 (SEQ ID NO: 100) y [camptotecina-rvD-Asp-Suc-Aepa- (Doc ) 3-Tyr1 , Nle17, 4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

18. La mezcla según cualquiera de las reivindicaciones 11-17, que comprende una relación peso/peso de aproximadamente 2:98, aproximadamente 5: 95, aproximadamente 10: :90, aproximadamente 15: 85, aproximadamente 20: :80, aproximadamente 25: 75, aproximadamente 30: :70, aproximadamente 35: 65, aproximadamente 40: :60, aproximadamente 45: 50, aproximadamente 50: :50, aproximadamente 55: 45, aproximadamente 60: :40, aproximadamente 65 : 25, aproximadamente 70: :30, aproximadamente 75: 25, aproximadamente 80: :20, aproximadamente 85: 15, aproximadamente 87 : :13, aproximadamente 88 : 12, aproximadamente 90 :10, aproximadamente 95 1:5, aproximadamente 97:3 o aproximadamente 98:2 de dicho par de compuestos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 6345.9

19. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde Z corresponde a: [Aib10, 4Hyp3 ]hNPY(l -36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO: 3) [Aib17, 4Hyp3 ]hNPY (1 -36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO: 4) [Aib11'17, 4Hyp34]hNPY(l-36) -NH2; (SEQ ID NO : 5 [4Hyp34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO : 6 ) [Aib22, 4Hyp3 ]hNPY(l -36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO: 7) [A6c31, 4Hyp34]hNPY(l -36 ) -N¾ ; (SEQ ID NO: 8) [A6c30, 4Hyp34 ] hNPY ( 1 -36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO: 9) [A6c28( 4Hyp34 ] hNPY ( 1 -36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO: 10) [Aib3, 4Hyp34]hNPY (1-36) -NH2; (SEQ ID NO: 11) [A6c24, 4Hyp3 ]hNPY (1 -36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO: 12) [Aib6, 4Hyp3 ]hNPY(l-36) -NH2 ; (SEQ ID NO :13) [Aib18, 4Hyp34 ] hNPY ( 1 -36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO :14) [Aib29, 4Hyp34 ] hNPY ( 1 -36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO :15) [Aib32, 4Hyp3 ]hNPY(l -36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO :16) [Aib23, 4Hyp3 ]hNPY(l -36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO :17) [A6c17, 4Hyp34]hNPY (1 -36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO :18) [Aib11, 4Hyp34]hNPY(l -36 )-NH2; (SEQ ID NO :19) [Aib12, 4Hyp34]hNPY (1 -36 )-NH2; (SEQ ID NO :20) [Aib14, 4Hyp34 ] hNPY ( 1 -36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO :21) [Aib15, 4Hyp34 ] hNPY ( 1 -36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO :22) [Aib16, 4Hyp34 ] hNPY ( 1 -36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO :23) [Aib7, 4Hyp34]hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO :24) [Aib9, 4Hyp3 ]hNPY(l-36) -NH2 ; (SEQ ID NO :25) 6345.9 [Aib10' , 4Hyp ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO:26) [Aib15'17, 4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2; (SEQ ID O:27) [Aib11'15, Nle17, 4Hyp34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; ( SEQ ID NO: 28) [Aib10'15, Nle17, 4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 29) [Aib11'15'17, 4Hyp34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO:30) [Aib12'15'17, 4Hyp34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO:31) [Aib10'15'17, 4Hyp34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO:32) [Aib11'16, 4Hyp34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO:33) [Aib10'16, 4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2; (SEQ ID NO:34) [Aib17, 4Hyp34, Apc35 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO : 36 ) [Aib17, 4Hyp34, Aic36] hNPY ( 1-36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO: 37) [Aib17, 4Hyp34, 4NH2Phe35 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO : 38 ) [Aib17, 4Hyp34, 4NH2CH2Phe35]hNPY(l-36) -NH2; ( SEQ ID NO: 39) [CHaíCHs C O-Tyr1, Nle17, Pro3 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 105) [Leu31, Pro34, Lys36(Ne-C(0) - (CH2)12-CH3) ]hNPY(l-36) -NH2; (SEQ ID NO: 42) [Leu31, Pro34, Lys35 (Ne-C (O) - (CH2 ) i2-CH3 ) ] hNPY ( 1-36 ) -NH2; (SEQ ID NO: 43) 6345.9 [Lys2 (NE-C(0) (CH2)i2-CH3) , Leu31, Pro34 ] hNPY (1-36) -NH2; (SEQ ID NO:44) [Lys23 (NE-C (O) (CH2)12-CH3) , Leu31, Pro34] hNPY ( 1-36)-NH2; (SEQ ID NO:45) [Lys22(NE-C(0) (CH2)i2-CH3) , Leu31, Pro34 ] hNPY ( 1-36 ) -NH2; (SEQ ID NO:46) [Lys21(NE-C(0) (CH2)12-CH3) , Leu31, Pro34] hNPY ( 1-36 ) -NH2; (SEQ ID NO:47) [Lys20 (NE-C (0) (CH2)i2-CH3) , Leu31, Pro3 ]hNPY(l-36) -NH2; (SEQ ID NO:48) [Lys19(NE-C(0) (CH2)i2-CH3) , Leu31, Pro34] hNPY ( 1-36 ) -NH2; (SEQ ID NO:49) [Lys18(NE-C(0) (CH2)i2-CH3) , Leu31, Pro3 ]hNPY(l-36) -NH2; (SEQ ID NO:50) [Lys17(N£-C(0) (CH2)12-CH3) , Leu31, Pro34] hNPY ( 1-36 ) -NH2; (SEQ ID N0:51) [Lys16(NE-C(0) (CH2)i2-CH3) , Leu31, Pro34] hNPY ( 1-36 ) -NH2; (SEQ ID NO:52) [Lys15(NE-C(0) (CH2)12-CH3) , Leu31, Pro34]hNPY(l-36) -NH2; (SEQ ID NO:53) [Lys14 (Ne-C (0) (CH2)i2-CH3) , Leu31, Pro34] hNPY ( 1-36 ) -NH2; (SEQ ID NO:54) [Lys12 (NE-C (0) (CH2)i2-CH3) , Leu31, Pro3 ]hNPY(l-36) -NH2; (SEQ ID NO.-55) [Lys^ '-CÍO) (CH2)i2-CH3) , Leu31, Pro34]hNPY(l-36) - 6345.9 NH2; (SEQ ID NO: 56) [Lys10(Ns-C(O)- (CH2)i2-CH3) , Leu31, Pro34 ] hNPY ( 1- 36)-NH2; (SEQ ID NO: 57) [Lys9(NE-C(0)-(CH2)12-CH3) , Leu31, Pro34 ] hNPY (1-36) -NH2; (SEQ ID NO: 58) [Lys7(Ne-C(0)-(CH2)i2-CH3) , Leu31, Pro34] hNPY ( 1-36 ) -NH2; (SEQ ID NO: 59) [Lys6(NE-C(0)-(CH2)i2-CH3) , Leu31, Pro34] hNPY ( 1-36 ) -NH2; (SEQ ID NO: 60) [Lys4(NE-C(0)-(CH2)12-CH3) , Leu31, Pro34] hNPY ( 1-36 ) - NH2; (SEQ ID NO: 61) [Lys3(N£-C(0)-(CH2)i2-CH3) , Leu31, Pro34 ] hNPY ( 1 -36 ) -NH2; (SEQ ID NO: 62) [Lys^ '-CÍOJ-ÍCH^-CH^ , Leu31, Pro34 ] hNPY ( 1-36 ) -NH2; (SEQ ID NO: 63) [Leu31, Pro34, Lys37(NE-C(0) - (CH2)i2-CH3) ]hNPY(l-37) -NH2; (SEQ ID NO: 64) [Leu31, Lys33 (Ne-C (O) - (CH2) 12-CH3) , Pro34 ] hNPY (1-36) -NH2; (SEQ ID NO: 65) [Leu31, Lys32(NE-C(0)-(CH2)12-CH3) , Pro34] hNPY ( 1-36 ) - NH2; (SEQ ID NO: 66) [Lys31(NE-C(0) - (CH2)i2-CH3) , Pro34] hNPY ( 1-36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO: 67) [Lys30(NE-C(O)-(CH2)i2-CH3) , Leu31, Pro34 ] hNPY (1-36) -NH2; (SEQ ID NO: 68) 6345.9 [Lys29(NE-C(0) - (CH2)12-CH3) , Leu31, Pro3 ]hNPY(l (SEQ ID NO: 69) 31 ,34- [Lys¿8(NE-C(0) - (CH2)i2-CH3) , LeuJ\ Pro3" ] hNPY (1-36) NH2; (SEQ ID NO: 70) 31 ,34- [Lys27(NE-C(0) - (CH2)i2-CH3) , LeuJ1, ProJ4] hNPY ( 1-36 ) - NH2; (SEQ ID NO: 71) 31 [Lys26(NE-C(0) - (CH2)i2-CH3) , LeuJ\ Pro .J3¾4]- hNPY (1-36 ) NH2; (SEQ ID NO: 72) 31 34¦ [Lys25(NE-C(0)-(CH2)i2-CH3) , LeuJ±, ProJ4 ] hNPY (1-36) -NH2; (SEQ ID NO: 73) [Nip3 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 74) [ Inp34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO:75) [Dhp34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 76) [hPro34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO:77) [Tic34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 78) [Leu31, Lys 4(Ne-C(0) - (CH2)12-CH3) ] hNPY ( 1-36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO: 79) NPY-NH2; (SEQ ID NO : 1 ) PYY-NH2; (SEQ ID NO: 80) [Leu31, Pro34] -NPY-NH2; (SEQ ID NO: 81) [Leu31, Pro34] -PYY-NH2; (SEQ ID NO: 82) [Pro34] -NPY-NH2; (SEQ ID NO: 83) ,34 [Pro ] -PYY-NH2 ; (SEQ ID NO: 84) Des Asn 9[Trp28'32, Nva ] -NPY (27-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 85) 6345.9 [Pro30, Tyr32, Leu34] -NPY ( 28-36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO: 86) el dímero Bis (31/31 '){ [Cys31, Trp32, Nva34]-NPY (31-36) -NH2 } ; (SEQ ID NO: 87) SR120819A; BIBP3236; el compuesto 383U91 de la fórmula HeCysProCysTyrArgLeuArgTyrNH2 I I H2NTyrArgLeuArgTyrCysProCysIle, el compuesto 1120W91 de la fórmula IleAsnProDpaTyrArgLeuArgTyrNH2 I IleAsnProDpaTyrAigLeuArgTyrNH2, ; o el compuesto 1229U91 de la fórmula ncGluProDprTyrArgLeuArgTyrNH2 I I H2 TyrArgLeuArgTyrDprProGluIle o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. Un compuesto según la reivindicación 3, en donde A34 es 4Hyp y A37 está ausente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. Un compuesto según la reivindicación 20, en donde Z corresponde a: [Aib10, 4Hyp3 ]hNPY(l-36) -NH2; ( SEQ ID NO : 3 ) 6345.9 .34 [Aib , 4HypJ4]hNPY(l-36) -NH2; (SEQ ID NO:4) [Aib11, , 4Hyp ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO:5) [ 4Hyp ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO:6) [Aib22, 4Hyp34 ] hNPY ( 1 -36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO: 7) [A6c31, 4Hyp3 ]hNPY(l -36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO: 8) [A6C30, 4Hyp34]hNPY (1 -36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO: 9) [A6c28, 4Hyp34]hNPY(l -36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO: 10) [Aib3, 4Hyp3 ]hNPY(l- 36) -NH2 ; (SEQ ID NO:ll) [A6c24, 4Hyp34]hNPY (1 -36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO: 12) [Aib6, 4Hyp3 ]hNPY(l-36) -NH2 ; (SEQ ID NO :13) [Aib18, 4Hyp34]hNPY(l -36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO :14) [Aib29, 4Hyp34]hNPY(l -36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO :15) [Aib32, 4Hyp34]hNPY(l -36 )-NH2; (SEQ ID NO :16) [Aib23, 4Hyp34]hNPY(l -36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO :17) [A6c17, 4Hyp34]hNPY(l -36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO :18) [Aib11, 4Hyp34]hNPY(l -36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO :19) [Aib12, 4Hyp34]hNPY(l -36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO :20) [Aib14, 4Hyp34]hNPY (1 -36 > -NH2 ; (SEQ ID NO :21) [Aib15, 4Hyp34]hNPY(l -36 -NH2 ; (SEQ ID NO :22) [Aib16, 4Hyp34]hNPY(l -36 -NH2 ; (SEQ ID NO :23) [Aib7, 4Hyp3 ]hNPY(l-36) -NH2 ; (SEQ ID NO :24) [Aib9, 4Hyp34]hNPY(l-36) -NH2; (SEQ ID NO :25) [Aib10, , 4Hy ] hJSIPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO:26) [Aib15,17, 4Hyp34] hNPY ( 1-36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO:27) [Aib11'15, Nle17, 4???34 ] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID 6345.9 NO : 28 ) [Aib10'15, Nle17, 4Hyp3 ]hNPY(l-36) -NH2; (SEQ ID NO: 29) [Aib11'15'17, 4Hyp34]hNPY(l-36) -NH2; (SEQ ID O:30) [Aib12,15,17, 4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO:31) [Aib10'15'17, 4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2; (SEQ ID NO: 32) [Aib11'16, 4Hyp34] hNPY (1-36) -NH ; (SEQ ID NO:33) [Aib10'16, 4Hyp34] hNPY ( 1-36 ) -NH2; (SEQ ID NO:34) [Aib17, 4Hyp34, Apc35] hNPY ( 1-36 ) -NH2; (SEQ ID NO:36) [Aib17, 4Hyp34, Aic36] hNPY (1-36) -NH2; (SEQ ID NO: 37) [Aib17, 4Hyp34, 4NH2Phe35] hNPY (1-36) -NH2 ; (SEQ ID NO: 38) [Aib17, 4Hyp34, 4NH2CH2Phe35] hNPY ( 1-36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO: 39) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

22. Un compuesto según la reivindicación 3, en donde A34 es Pro; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

23. Un compuesto según la reivindicación 22, en donde Z corresponde a: [Leu31, Pro34, Lys36(NE-C(0)-(CH2)i2-CH3) ]hNPY(l-36)-NH2; (SEQ ID NO: 42) [Leu31, Pro34, Lys35 (NE-C (O) - (CH2 ) i2-CH3 ) ] hNPY (1-36) - 6345.9 NH2; (SEQ ID NO: 43) [Lys2 (NE-C(0) (CH2)i2-CH3) , Leu31, Pro3 ]hNPY(l-36) -NH2; ( SEQ ID NO: 44) [Lys23 (NE-C(0) (CH2) 12-CH3) , Leu31, Pro34 ] hNPY ( 1-36)-NH2; (SEQ ID NO:45) [Lys22(NE-C(0) (CH2)i2-CH3) , Leu31, Pro34]hNPY(l-36) -NH2; (SEQ ID NO: 46) [Lys21 (NE-C (O) (CH2)i2-CH3) , Leu31, Pro3 ]hNPY(l-36) -NH2; (SEQ ID NO: 47) [Lys 0(NE-C(O) (CH2)i2-CH3) , Leu31, Pro3 ]hNPY(l-36) -NH2; (SEQ ID NO: 48) [Lys19 (NE-C (O) (CH2)i2-CH3) , Leu31, Pro34]h PY(l-36) -NH2; (SEQ ID NO: 49) [Lys18(N£-C(0) (CH2)i2-CH3) , Leu31, Pro34 ] hNPY ( 1-36 ) -NH2; (SEQ ID NO: 50) [Lys17(Ne-C(0) (CH2)i2-CH3) , Leu31, Pro3 ]hNPY(l-36) -NH2; (SEQ ID NO: 51) [Lys16(N£-C(0) (CH2)i2-CH3) , Leu31, Pro34] hNPY (1-36) -NH2; (SEQ ID NO: 52) [Lys15(NE-C(0) (CH2)i2-CH3) , Leu31, Pro34] hNPY (1-36 ) -NH2; (SEQ ID NO: 53) [Lys1 (N£-C(0) (CH2)i2-CH3) , Leu31, Pro34] hNPY ( 1-36 ) -NH2; (SEQ ID NO: 54) [Lys12(NE-C(0) (CH2)i2-CH3) , Leu31, Pro3 ]hNPY(l-36) -NH2; (SEQ ID NO: 55) 6345.9 [Lys^íN'-CÍO) - (CH2)i2-CH3) , Leu31, Pro3 ] hNPY ( 1-36 ) -NH2; (SEQ ID NO: 56) [Lys10(Ne-C(O) - (CH2)i2-CH3) , Leu31, Pro34] hNPY ( 1-36)-NH2; (SEQ ID NO: 57) [Lys9(N£-C(0)-(CH2)12-CH3) , Leu31, Pro3 ] hNPY ( 1-36 ) - NH2; (SEQ ID NO: 58) [Lys7(N£-C(0)-(CH2)12-CH3) , Leu31, Pro34 ] hNPY ( 1-36 ) -NH2; (SEQ ID NO: 59) [Lys6(N'-C(0)-(CH2)i2-CH3) , Leu31, Pro34 ] hNPY ( 1-36 ) -NH2; (SEQ ID NO: 60) [Lys (Ne-C(0)-(CH2)i2-CH3) , Leu31, Pro34 ] hNPY ( 1-36 ) -NH2; (SEQ ID NO: 61) [Lys3(N£-C(0)-(CH2)12-CH3) , Leu31, Pro34] hNPY ( 1-36 ) -NH2; (SEQ ID NO: 62) [Lys^ '-CÍOJ-ÍCHs^-CHa) , Leu31, Pro34 ] hNPY ( 1-36 ) - NH2; (SEQ ID NO: 63) [Leu31, Pro34, Lys37(NE-C(0) - (CH2)i2-CH3) ]hNPY(l-37) -NH2; (SEQ ID NO: 64) [Leu31, Lys33 (Ne-C(0) - (CH2)i2-CH3) , Pro3 ] hNPY ( 1-36 ) -NH2; (SEQ ID NO: 65) [Leu31, Lys32(NE-C(0)- (CH2)i2-CH3) , Pro3 ] hNPY (1-36) -NH2; (SEQ ID NO: 66) [Lys31(NE-C(0) - (CH2)12-CH3) , Pro34 ] hNPY ( 1-36 ) -NH2 ; (SEQ ID NO: 67) [Lys30(NE-C(O) - (CH2)i2-CH3) , Leu31, Pro34 ] hNPY ( 1-36 ) - 6345.9 NH2; (SEQ ID NO: 68) [Lys29(NE-C(0)- (CH2)i2-CH3) , Leu31, Pro34 ] hNPY (1-36) - NH2; (SEQ ID NO: 69) [Lys28(N£-C(0)-(CH2)i2-CH3) , Leu31, Pro3 ] hNPY (1-36) NH2; (SEQ ID NO: 70) [Lys27(NE-C(0) - (CH2)i2-CH3) , Leu31, Pro ] hNPY ( 1-36 ) NH2; (SEQ ID NO: 71) [Lys26(NE-C(0)-(CH2)i2-CH3) , Leu31, Pro34 ] hNPY ( 1-36 ) -NH2; (SEQ ID NO: 72) [Lys25(NE-C(0)-(CH2)12-CH3) , Leu31, Pro34] hNPY ( 1-36 ) - NH2; (SEQ ID NO: 73) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

24. Un compuesto según la reivindicación 2 ó la reivindicación 3, en donde el enlace peptídico entre A35 y A36 es reemplazado por un enlace pseudopeptídico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

25. Un compuesto según la reivindicación 24, en donde A35-A36 es Lys-? (CH2-NH) Tyr o Lys-? (CH2-N (Ac) ) Tyr ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

26. Un compuesto según la reivindicación 25, en donde Z corresponde a: [Aib11'17, 4Hyp34, Lys35-ij/(CH2-N(Ac) ) Tyr36] hNPY ( 1-36)-NH2; (SEQ ID NO: 35) [Aib17, 4Hyp34, Lys35-i|/ (CH2-NH) Tyr36] hNPY (1-36) -NH2 ; o (SEQ ID NO:40) 6345.9 [Aib11,17, 4Hyp34, Lys35^(CH2- H)Tyr36]hNPY(l-36) -IM2; (SEQ ID NO:41) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

27. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y 19-26, una mezcla según cualquiera de las reivindicaciones 11-18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

28. Una composición farmacéutica según la reivindicación 27, en donde adicionalmente comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.

29. Un método de tratamiento de una enfermedad en un sujeto que lo necesita, el cual comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y 19-26, una mezcla según cualquiera de las reivindicaciones 11-18, o una composición farmacéutica de la reivindicación 27 ó la reivindicación 28, en donde dicha enfermedad se caracteriza por una proliferación aberrante o indeseable de células que expresan el receptor de NPY-Yl .

30. Un método de tratamiento de una enfermedad en un sujeto que lo necesita según la reivindicación 29 en donde dicha enfermedad se selecciona del grupo que consiste de cáncer de mama, cáncer ovárico, tumores gliales, carcinomas de células renales, nefroblastoma, y vasos sanguíneos intratumorales .