KR20110125235A - 뉴로펩타이드 ｙ 수용체 결합성 화합물을 포함하는 세포독성 접합체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 뉴로펩타이드 Y-세포독성 접합체, 이를 포함하는 조성물, 및 NPY-Y1 수용체를 발현하는 세포의 비정상적인 또는 부적절한 증식과 관련있는 질병 또는 상태를 치료하기 위한 치료학적 용도와 관련된 방법을 제공한다.

Description

뉴로펩타이드 Ｙ 수용체 결합성 화합물을 포함하는 세포독성 접합체{CYTOTOXIC CONJUGATES HAVING NEUROPEPTIDE Y RECEPTOR BINDING COMPOUND}
본 발명은 타겟 모이어티에 결합되는 세포독성 모이어티를 포함하는 타겟화된 세포독성 화합물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 뉴로펩타이드 Y-세포독성 접합체, 이를 포함하는 조성물, 및 비정상적인 또는 부적절한 세포 증식, 이동 및/또는 생리학적 활성과 연관된 질병 또는 이상 상태의 치료를 위한 치료학적 용도와 관련된 방법을 제공한다.
대부분의 세포독성 약물은 치료학적 작용이 필요한 조직이나 세포에 대한 선택적인 작용성의 부족으로 인해 바람직하지 않은 독성 부작용을 나타낸다. 타겟 세포 타입에 세포독성 물질을 선택적으로 전달하기 위한 다양한 연구들이 이루어지고 있다. 이들 약물을 대상 세포로 타겟팅하기 위해 약물의 운반체로서 생물학적 수용체 리간드를 이용함으로써, 유해한 부작용을 줄이고, 약물 전달 효율을 크게 개선시킬 수 있다. 그 예로, 국제 특허("PCT") 공개공보 WO 97/19954에는, 독소루비신 등의 안트라사이클린 세포독성 물질과 LHRH, 봄베신(bombesin) 또는 소마토스타틴(somatostatin) 등의 펩타이드 호르몬의 접합체가 개시되어 있다. 세포독성 물질은 식: -C(O)-(CH2)n-C(O)-로 표시되는 링커를 통해 펩타이드에 공유 결합으로 부착되며, 상기 식에서 n은 0 - 7이다.
마찬가지로, 유럽특허 출원번호 EP 1,118,336에는, 구조식: -C(O)-(CH2)n-C(O)-(n = 0 - 7)으로 표시되는 스페이서를 통해 접합되어 있는, 소마토스타틴 유사체, 예컨대 옥트레오타이드(octreotide), 란레오타이드(lanreotide) 및 바프레오타이드(vapreotide)와 파클리탁셀, 독소루비신 또는 캄프토테신 등의 세포독성 물질의 접합체가 개시되어있다.
미국 특허 공개번호 2002/0115596에는, 펩타이드의 아미노산 서열이 전립선 특이적인 유리 항원에 의해 우선적으로 절단되는, 올리고펩타이드와 세포독성 물질의 접합체가 개시되어 있다. 이 접합체는 전립선 암과 양성 전립선 비대증을 치료하는데 유용한 것으로 알려져 있다.
미국 특허 공개번호 2003/0064984에는, 세포독성 유사체 CC-1065, 절단가능한 링커 팔을 가진 듀오카르마이신(duocarmycin) 및 항체나 펩타이드 등의 타겟팅 물질로 이루어진 접합체가 개시되어 있다. 세포독성 유사체는 링커 절단시 분리되는 것으로 기술되어 있다.
국제 특허 공개번호 WO 02/34237에는, 활성 물질과 폴리펩타이드가 직접적인 공유 결합으로 부착되어 있는 접합체가 개시되어 있다. 이 폴리펩타이드는 예컨대 위장에서 구조적인 보호를 통해 활성 물질을 안정화시키는 것으로 알려져 있다.
그러나, 타겟팅 특이성, 전신 독성 및 약물 동태학 측면에서 개선된 특성을 가진 타겟화된 세포독성 약물이 여전히 매우 필요한 실정이다.
타겟화된 세포독성 화합물의 적용이 다수의 암성 질환 또는 상태의 치료에 일조할 것으로 생각된다. 예컨대, 뉴로펩타이드 Y("NPY") 수용체를 과다 발현하는 종양 또는 암을 치료하는데에는, 세포독성 모이어티와 복합체를 이룬, 천연 인간 뉴로펩타이드 Y ("hNPY"), 즉, H-Tyr-Pro-Ser-Lys-Pro-Asp-Asn-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Met-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(서열번호 1) 또는 이의 단편이나 유사체에 의해 타겟팅하여, 치료하는 것이 고려된다.
NPY의 효능은 Y1 - Y6으로 명명된 몇가지 NPY 수용체 서브타입에 의해 매개될 수 있으며, Y1, Y2, Y4 및 Y5가 잘 특정화되어 있다. NPY와 NPY 수용체에 대한 고찰을 위해서는, 예컨대, C. Wahlestedt and D. Reis, Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 33:309-352 (1993)을 참조한다.
PCT 공개공보 WO 02/43776에서 논의된 바와 같이, 유방 종양 샘플과 전이 샘플에서의 NPY-Y1 수용체의 높은 밀도와 높은 발현율을 근거로, 유방암은 NPY-관련 약물의 주된 타겟으로 제시된다. 또한, PCT 공개공보 WO 02/43776에서 논의된 바와 같이, 뉴로펩타이드 Y1 수용체는 Y2 수용체와 조합하여 또는 단독으로 종양 조직에서만 발현되고, 건강한 조직에서는 Y2 수용체만 발현된다. PCT 공개공보 WO 02/43776에 기재된 Y1 수용체에 결합하는 화합물은 아래 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
"[Leu31, Pro34]-NPY (서열번호 81), [Leu31, Pro34]-PYY (서열번호 82), Pro34-NPY (서열번호 83), Pro34-PYY (서열번호 84), NPY (서열번호 1), PYY (서열번호 80), Des Asn29[Trp28,32, Nva34]-NPY(27-36) (Balasubramaniam, Peptides 18(3), 445-457 (1997) (서열번호 85)), [Pro30, Tyr32, Leu34]-NPY(28-36) (Leban et al., J. Med. Chem. 38, 1150-1157 (1995) (서열번호 86)), 이량체 Bis (31/31'){[Cys31, Trp32, Nva34]-NPY(31-36)} (Balasubramaniam, 상기 참조, (서열번호 87)), SR120819A (Serradeil et al., FEBS lett. 225, 209-214 (1987)), BIBP3236 (Rudolf et al., Eur. J. Pharmacol. 271, R11-R13 (1994)), Daniels et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 9067-9071 (1995)에 기술된 3가지 화합물:
383U91(식:
Figure pct00001
),
1120W91(식:
Figure pct00002
),
1229U91(식:
Figure pct00003
)
및 아르기넨 모방체(arginene mimics)."
즉, 세포독성 모이어티가 접합된 Y1-선택적인 NPY 유사체를 이용한 NPY-Y1 수용체의 타겟팅 능력은 암성 질환이나 상태 치료에 일조할 것이다. 이러한 암으로는 유방암, 난소암, 신경교암, 신세포암, 신모세포종 및 종양내 혈관이 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
NPY-관련 약물의 주요 타겟으로 제시되는 종양과 암의 치료제로서의, 본 발명의 화합물의 특별한 이점과 이의 용도는, 유해한 부작용 감소, 치료 효능 증대 및/또는 다중-약물 내성으로 인한 합병증 완화를 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 식 (I)의 타겟화된 세포독성 화합물을 제공한다:
X-B1-B2-B3-B4-Z (I)
상기 식 (I)에서,
X는 세포독성 물질 또는 세포증식 억제 물질이고;
B1은 rv(아미노산)이고;
각각의 B2, B3 및 B4는, 각 경우에 독립적으로, (Doc)m, (Aepa)n, -C(O)-W1-W2-W3-W4-W5-C(O)-이거나, 또는 생략되고;
Z는 하나 이상의 NPY 수용체 서브유닛(들)에 결합하는 모이어티이다.
식 (I)에서, Z는 바람직하게는 식: A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-R1 (서열번호 2)에 따른, hNPY의 유사체이며, 이때,
A1은 Tyr, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A2는 Pro, 3Hyp, cis-3Hyp, 4Hyp, 또는 cis-4Hyp이고;
A3는 Ser, Abu, Aib, Ala, Thr, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A4는 Lys, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A5는 Pro, 3Hyp, cis-3Hyp, 4Hyp, 또는 cis-4Hyp이고;
A6는 Asp, Aib, Asn, Gln, Glu, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A7은 Asn, Aib, Gln, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A8은 Pro, 3Hyp, cis-3Hyp, 4Hyp, 또는 cis-4Hyp이고;
A9은 Gly, Aib, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A10은 Glu, Aib, Asn, Asp, Gln, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A11은 Asp, Aib, Asn, Gln, Glu, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A12은 Ala, Abu, Aib, Nva, Val, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A13은 Pro, 3Hyp, cis-3Hyp, 4Hyp, 또는 cis-4Hyp이고;
A14은 Ala, Abu, Aib, Nva, Val, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A15은 Glu, Aib, Asn, Asp, Gln, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A16은 Asp, Aib, Asn, Gln, Glu, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A17은 Met, Acc, Aib, Cha, Ile, Leu, hLeu, Nle, Nva, Tle, Val, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A18은 Ala, Abu, Aib, Nva, Val, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A19는 Arg, hArg, Apc, Dab, Dap, Lys, Orn, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A20는 Tyr, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A21은 Tyr, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A22는 Ser, Abu, Aib, Ala, Thr, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A23는 Ala, Abu, Aib, Nva, Val, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A24는 Leu, Acc, Cha, Ile, hLeu, Nle, Nva, Tle, Val, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A25는 Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A26는 His, 2Pal, 3Pal, 4Pal, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A27은 Tyr, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A28은 Ile, Acc, Cha, Leu, hLeu, Nle, Nva, Tle, Val, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))C(O)이고;
A29은 Asn, Aib, Gln, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A30는 Leu, Acc, Cha, Ile, hLeu, Nle, Nva, Tle, Val, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A31은 Ile, Acc, Cha, Leu, hLeu, Nle, Nva, Tle, Val, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A32는 Thr, Aib, Ser, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A33는 Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A34는 Gln, Asn, Dhp, 3Hyp, cis-3Hyp, 4Hyp, cis-4Hyp, Inp, Ktp, Nip, Oic, Pro, hPro, Tic, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A35는 Arg, Aic, Apc, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, 4NH2Phe, 4NH2CH2Phe, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A36는 Tyr, Aic, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이거나, 또는 생략되고;
A37은 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이거나, 또는 생략되고;
R1은 OH, NH2, (C1-30)알콕시, 또는 NH-X6-CH2-X7이되, X6는 (C1-40)알킬 또는 (C2-40)알케닐이고, X7은 H, OH, CO2H, 또는 C(O)-NH2이고;
각각의 W1 및 W5는, 각 경우에 독립적으로, CR4R5이고;
각각의 R4 및 R5는, 각 경우에 독립적으로, H, F, Br, Cl, I, (C1-30)알킬, (C2-30)알케닐, 치환된 (C1-30)알킬, 치환된 (C2-30)알케닐, SR6, S(O)R7 또는 S(O)2R8이거나; 또는 R4 및 R5는 함께 (C3-30)사이클로알킬, (C3-30)헤테로사이클 또는 (C5-30)아릴 고리를 형성하며;
각각의 R6, R7, 및 R8는, 각 경우에 독립적으로, (C1-30)알킬, (C2-30)알케닐, 치환된 (C1-30)알킬 또는 치환된 (C2-30)알케닐이고;
각각의 W2, W3, 및 W4는, 각 경우에 독립적으로, CR9R10, O, S, (CH2)t이거나, 또는 생략되며;
각각의 R9 및 R10는, 각 경우에 독립적으로, H, F, Br, Cl, I, (C1-30)알킬, (C2-30)알케닐, 치환된 (C1-30)알킬, 치환된 (C2-30)알케닐, SR6, S(O)R7 또는 S(O)2R8; 또는 R9 및 R10은 함께 고리 시스템을 형성하고;
m은, 각 경우에 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
n은, 각 경우에 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
q는, 각 경우에 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
t는, 각 경우에 독립적으로, 0, 1, 2, 또는 3이고;
각각의 X1, X2, X3, X4, 및 X5는, 각 경우에 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, (C1-10)알킬, 치환된 (C1-10)알킬, 아릴, 치환된 아릴, OH, OMe, NH2, NO2, 또는 CN이고;
각각의 R2 및 R3는, 각 경우에 독립적으로, H, (C1-40)알킬, (C1-40)헤테로알킬, (C1-40)아실, (C2-40)알케닐, (C2-40)알키닐, 아릴(C1-40)알킬, 아릴(C1-40)아실, 치환된 (C1-40)알킬, 치환된 (C1-40)헤테로알킬, 치환된 (C1-40)아실, 치환된 (C2-40)알케닐, 치환된 (C2-40)알키닐, 치환된 아릴(C1-40)알킬, 치환된 아릴(C1-40)아실, (C1-40)알킬설포닐, 또는 C(NH)-NH2이되,
단, R2가 (C1-40)아실, 아릴(C1-40)아실, 치환된 (C1-40)아실, 치환된 아릴(C1-40)아실, (C1-40)알킬설포닐, 또는 C(NH)-NH2이면, R3는 H 또는 (C1-C40)알킬, (C1-40)헤테로알킬, (C2-40)알케닐, (C2-40)알키닐, 아릴(C1-40)알킬, 치환된 (C1-40)알킬, 치환된 (C1-40)헤테로알킬, 치환된 (C2-40)알케닐, 치환된 (C2-40)알키닐, 또는 치환된 아릴(C1-40)알킬이다.
상기 식 (I)에 포함되는 화합물의 서브세트(IA)는 다음과 같이 정의되는 화합물이다:
X는 세포독성 물질이고;
B1은 rvAsp, rvD-Asp, rvCha, rvD-Cha, 또는 rvGly이고;
B2는 Suc이고;
각각의 B3와 B4는, 각 경우에 독립적으로, (Doc)m, (Aepa)n이거나, 또는 생략되고;
A1은 Tyr 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A2는 Pro이고;
A3는 Ser, Aib, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A4는 Lys 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A5는 Pro이고;
A6는 Asp, Aib, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A7은 Asn, Aib, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A8은 Pro이고;
A9은 Gly, Aib, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A10은 Glu, Aib, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A11은 Asp, Aib, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A12은 Ala, Aib, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A13은 Pro이고;
A14은 Ala, Aib, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A15은 Glu, Aib, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A16은 Asp, Aib, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A17은 Met, A6c, Aib, Nle, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A18은 Ala, Aib, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A19은 Arg 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A20는 Tyr 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A21은 Tyr 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A22는 Ser, Aib, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A23는 Ala, Aib, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A24는 Leu, A6c, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A25는 Arg 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A26는 His 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A27은 Tyr 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A28은 Ile, A6c, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A29은 Asn, Aib, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A30는 Leu, A6c, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A31은 Ile, A6c, Leu, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A32는 Thr, Aib, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A33는 Arg 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A34는 Tic, Dhp, 4Hyp, Inp, Nip, Pro, hPro, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A35는 Arg, Aic, Apc, Lys, 4NH2Phe, 4NH2CH2Phe, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
A36는 Tyr, Aic, HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이거나, 또는 생략되고;
A37은 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이거나, 또는 생략되고;
R1은 NH2이고;
각각의 R2 및 R3는, 각 경우에 독립적으로, H 또는 (C1-30)아실이되,
단, R2가 (C1-30)아실이면, R3는 H이고;
각각의 R4 및 R5는, 각 경우에 독립적으로, H 또는 (C1-40)아실이고;
q는 4이고;
각각의 X1, X2, X3, X4, 및 X5는, 각 경우에 독립적으로, H, CH2NH2, 또는 NH2이다.
식 (I) 또는 서브세트 (IA)에서, A35와 A36 간의 펩타이드 결합은, A35-A36가 Lys-ψ(CH2-NH)Tyr 또는 Lys-ψ(CH2-N(Ac))Tyr일 수 있는, 슈도펩타이드 결합으로 치환될 수 있다.
식 (I) 또는 서브세트 (IA)에 대한 바람직한 구현예에서, Z는 하기 화합물이다:
실시예 1: [Aib10, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 3)
실시예 2: [Aib17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 4)
실시예 3: [Aib11,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 5)
실시예 4: [4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 6)
실시예 5: [Aib22, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 7)
실시예 6: [A6c31, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 8)
실시예 7: [A6c30, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 9)
실시예 8: [A6c28, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 10)
실시예 9: [Aib3, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 11)
실시예 10: [A6c24, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 12)
실시예 11: [Aib6, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 13)
실시예 12: [Aib18, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 14)
실시예 13: [Aib29, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 15)
실시예 14: [Aib32, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 16)
실시예 15: [Aib23, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 17)
실시예 16: [A6c17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 18)
실시예 17: [Aib11, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 19)
실시예 18: [Aib12, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 20)
실시예 19: [Aib14, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 21)
실시예 20: [Aib15, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 22)
실시예 21: [Aib16, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 23)
실시예 22: [Aib7, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 24)
실시예 23: [Aib9, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 25)
실시예 24: [Aib10,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 26)
실시예 25: [Aib15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 27)
실시예 26: [Aib11,15, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 28)
실시예 27: [Aib10,15, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 29)
실시예 28: [Aib11,15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 30)
실시예 29: [Aib12,15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 31)
실시예 30: [Aib10,15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 32)
실시예 31: [Aib11,16, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 33)
실시예 32: [Aib10,16, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 34)
실시예 33: [Aib11,17, 4Hyp34, Lys35-ψ(CH2-N(Ac))Tyr36]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 35)
실시예 34: [Aib17, 4Hyp34, Apc35]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 36)
실시예 35: [Aib17, 4Hyp34, Aic36]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 37)
실시예 36: [Aib17, 4Hyp34, 4NH2Phe35]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 38)
실시예 37: [Aib17, 4Hyp34, 4NH2CH2Phe35]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 39)
실시예 38: [Aib17, 4Hyp34, Lys35-ψ(CH2-NH)Tyr36]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 40)
실시예 39: [Aib11,17, 4Hyp34, Lys35-ψ(CH2-NH)Tyr36]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 41)
실시예 40: [Leu31, Pro34, Lys36(NεC(O)-(CH2)12-CH3)]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 42)
실시예 41: [Leu31, Pro34, Lys35(NεC(O)-(CH2)12-CH3)]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 43)
실시예 42: [Lys24(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 44)
실시예 43: [Lys23(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 45)
실시예 44: [Lys22(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 46)
실시예 45: [Lys21(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 47)
실시예 46: [Lys20(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 48)
실시예 47: [Lys19(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 49)
실시예 48: [Lys18(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 50)
실시예 49: [Lys17(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 51)
실시예 50: [Lys16(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 52)
실시예 51: [Lys15(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 53)
실시예 52: [Lys14(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 54)
실시예 53: [Lys12(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 55)
실시예 54: [Lys11(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 56)
실시예 55: [Lys10(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 57)
실시예 56: [Lys9(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 58)
실시예 57: [Lys7(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 59)
실시예 58: [Lys6(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 60)
실시예 59: [Lys4(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 61)
실시예 60: [Lys3(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 62)
실시예 61: [Lys1(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 63)
실시예 62: [Leu31, Pro34, Lys37(NεC(O)-(CH2)12-CH3)]hNPY(1-37)-NH2; (서열번호 64)
실시예 63: [Leu31, Lys33(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 65)
실시예 64: [Leu31, Lys32(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 66)
실시예 65: [Lys31(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 67)
실시예 66: [Lys30(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 68)
실시예 67: [Lys29(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 69)
실시예 68: [Lys28(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 70)
실시예 69: [Lys27(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 71)
실시예 70: [Lys26(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 72)
실시예 71: [Lys25(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 73)
실시예 72: [Nip34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 74)
실시예 73: [Inp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 75)
실시예 74: [Dhp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 76)
실시예 75: [hPro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 77)
실시예 76: [Tic34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 78)
실시예 77: [Leu31, Lys34(NεC(O)-(CH2)12-CH3)]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 79)
실시예 78: NPY-NH2; (서열번호 1)
실시예 79: PYY-NH2; (서열번호 80)
실시예 80: [Leu31, Pro34]-NPY-NH2; (서열번호 81)
실시예 81: [Leu31, Pro34]-PYY-NH2; (서열번호 82)
실시예 82: [Pro34]-NPY-NH2; (서열번호 83)
실시예 82A: [Pro34]-PYY-NH2; (서열번호 84)
실시예 83:Des Asn29[Trp28,32, Nva34]-NPY(27-36)-NH2; (서열번호 85)
실시예 84: [Pro30, Tyr32, Leu34]-NPY(28-36)-NH2; (서열번호 86)
실시예 85: 이량체 Bis (31/31'){[Cys31, Trp32, Nva34]-NPY(31-36)-NH2}; (서열번호 87)
실시예 86: SR120819A;
실시예 87: BIBP3236;
실시예 88: 하기 식의 화합물 383U91
Figure pct00004
;
실시예 89: 하기 식의 화합물 1120W91
Figure pct00005
;
실시예 90: 하기 식의 화합물 1229U91
Figure pct00006
; 또는
실시예 90A: [CH3(CH2)8(CO)-Tyr1, Nle17, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 105).
식 (I) 또는 서브세트 (IA)에 포함되는 화합물의 다른 서브세트 (IB)는, 다음과 같이 정의되는 화합물이다:
A1은 Tyr이고;
A3는 Ser이고;
A4는 Lys이고;
A6는 Asp이고;
A7은 Asn이고;
A9은 Gly이고;
A10은 Glu이고;
A11은 Asp이고;
A12은 Ala이고;
A14은 Ala이고;
A15은 Glu이고;
A16은 Asp이고;
A17은 Aib 또는 Nle이고;
A18은 Ala이고;
A19은 Arg이고;
A20는 Tyr이고;
A21은 Tyr이고;
A22는 Ser이고;
A23는 Ala이고;
A24는 Leu이고;
A25는 Arg이고;
A26는 His이고;
A27은 Tyr이고;
A28은 Ile이고;
A29은 Asn이고;
A30는 Leu이고;
A31은 Ile 또는 A6c이고;
A32는 Thr이고;
A33는 Arg이고;
A34는 4Hyp 또는 Pro이고;
A35는 Arg 또는 Aic이고;
A36는 Tyr, Aic이거나, 또는 생략되고;
A37은 생략된다.
본 발명의 바람직한 구현예는, X가 안트라사이클린, 캄토테신, 캄토테신 유도체, 파클리탁셀, 파클리탁셀 유도체, 독소루비신 또는 독소루비신 유도체인, 식 (I), 서브세트 (IA), 또는 서브세트 (IB)의 화합물이다.
본 발명의 더 바람직한 구현예에서, X는 캄토테신 또는 캄토테신 유도체이되, 상기 캄토테신 유도체는 아래 화합물들이거나,
Figure pct00007
;
Figure pct00008
;
Figure pct00009
;
Figure pct00010
;
Figure pct00011
;
Figure pct00012
;
Figure pct00013
;
Figure pct00014
;
또는
X는 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 유도체이되, 상기 파클리탁셀 유도체는
Figure pct00015
이거나,
또는
X는 독소루비신 또는 독소루비신 유도체이되, 상기 독소루비신 유도체는
Figure pct00016
이다.
본 발명의 추가적인 바람직한 구현예는 하기 서브세트 (IB)의 화합물들 중 임의의 하나를 포함한다:
실시예 91: [캄토테신-rvGly-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 88)
실시예 92: [캄토테신-rvD-Asp-Suc-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2;
실시예 92A: [캄토테신-rvAsp-Suc-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 89)
실시예 93: [캄토테신-rvD-Asp-Suc-Tyr1, Nle17, A6c31, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2;
실시예 93A: [캄토테신-rvAsp-Suc-Tyr1, Nle17, A6c31, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 90)
실시예 94: [캄토테신-rvGly-Suc-Tyr1, Nle17, A6c31, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; 서열번호 91)
실시예 95: [캄토테신-rvD-Asp-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
실시예 95A: [캄토테신-rvAsp-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 92)
실시예 96: [캄토테신-rvCha-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 93)
실시예 96A: [캄토테신-rvD-Cha-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
실시예 97: [캄토테신-rvGly-Suc-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 94)
실시예 98: [캄토테신-rvGly-Suc-(Doc)3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 95)
실시예 99: [캄토테신-rvGly-Suc-(Doc)3-Aepa-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 96)
실시예 100: [캄토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2;
실시예 100A: [캄토테신-rvAsp-Suc-(Doc)3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 97)
실시예 101: [캄토테신-rvGly-Suc-Aepa-(Doc)3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 98)
실시예 102: [캄토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)3-Aepa-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2;
실시예 102A: [캄토테신-rvAsp-Suc-(Doc)3-Aepa-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 99)
실시예 103: [캄토테신-rvD-Asp-Suc-Aepa-(Doc)3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)- NH2;
실시예 103A: [캄토테신-rvAsp-Suc-Aepa-(Doc)3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 100)
실시예 104: [캄토테신-rvGly-Suc-Tyr1, Aib17, 4Hyp34, Aic36]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 101)
실시예 105: [캄토테신-rvGly-Suc-Tyr1, Aib17, 4Hyp34, Aic35]hNPY(1-35)-NH2; (서열번호 102)
실시예 106: [캄토테신-rvGly-Suc-(Doc)3-Tyr1, Aib17, 4Hyp34, Aic36]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 103)
실시예 107: [캄토테신-rvGly-Suc-Aepa-(Doc)3-Tyr1, Aib17, 4Hyp34, Aic36]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 104), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
다른 측면에서, 본 발명은, 혼합물의 일부 화합물은 rv(아미노산) 링커가 D 형태이고, 일부 화합물은 L 형태인, 식 (I), 서브세트 (IA), 또는 서브세트 (IB)의 화합물들의 혼합물에 관한 것이다. 상기 혼합물은, rv(아미노산) 링커가 D 형태인 화합물과 L 형태인 화합물을 각각 약 2:98, 약 5:95, 약 10:90, 약 15:85, 약 20:80, 약 25:75, 약 30:70, 약 35:65, 약 40:60, 약 45:50, 약 50:50, 약 55:45, 약 60:40, 약 65:25, 약 70:30, 약 75:25, 약 80:20, 약 85:15, 약 90:10, 약 95:5, 약 97:3 또는 심지어 약 98:2의 중량/중량로 포함한다.
도 1은, 실험 A에서 3가지 상이한 용량의 실시예 91의 화합물의 중앙 종양 증식(median tumor growth)에 대한 생체내 효과를 무처리 또는 캄토테신 단독 처리시와 비교하여 보여주는, 실시예 91의 화합물에 대한 중앙 종양 증식 그래프이다.
도 2는 실험 A에서 3가지 상이한 용량의 실시예 92의 화합물의 중앙 종양 증식에 대한 생체내 효과를 무처리 또는 캄토테신 단독 처리시와 비교하여 보여주는, 실시예 92의 화합물에 대한 중앙 종양 증식 그래프이다.
도 3은 실험 B에서 3가지 상이한 용량의 실시예 93의 화합물의 중앙 종양 증식에 대한 생체내 효과를 무처리 또는 캄토테신 단독 처리시와 비교하여 보여주는, 실시예 93의 화합물에 대한 중앙 종양 증식 그래프이다.
본원에서, 용어 "아미노산"은, 비제한적으로 α-아미노산, β-아미노산 또는 γ-아미노산 등의 모든 천연 및 비천연 아미노산을 의미하며, 별도로 지정되어 있지 않은 한 D-아미노산이나 L-아미노산일 수 있다.
N-말단 아미노산을 제외하고는, 본 명세서에서 모든 아미노산의 약자(예, Ala)는 구조: -NH-CI(R')-CO-로 표시되며, R과 R'은 각각 독립적으로 수소 또는 아미노산의 측쇄(예, Ala 경우, R = CH3 및 R' = H임)이거나, 또는 R과 R'이 연결되어 고리 시스템을 형성할 수도 있다.
또한, 본 발명의 펩타이드는, 다른 형식, 예컨대, 천연 서열에서 치환된 아미노산이 괄호 안에 표시된, 예를 들어 hNPY에서 Gln 대신 Pro가 치환된 [Pro34]hNPY(1-36)-NH2 (서열번호 83)으로 표시된다. hNPY(1-36)-NH2 (서열번호 1)에서, "NH2"는 펩타이드의 C-말단이 아미드화되었음을 의미하며, hNPY(1-36)-OH (서열번호 1)는 유리 산 형태임을 의미한다.
본 출원에서 사용되는 약어들 일부를 나타낸 하기 리스트는 참조를 용이하게 하기 위해 제공되는 것일 뿐이며, 본원에서 정의되지 않았지만 본 출원에서 사용되고 있는 모든 약어는 그것의 인지되고 있는 의미에 반하는 의미로 사용되진 않는다.
Abu α-아미노부티르산
Acc 1-아미노-1-사이클로(C3-C9)알킬 카르복시산,
A3c 1-아미노-1-사이클로프로판카르복시산
A4c 1-아미노-1-사이클로부탄카르복시산
A5c 1-아미노-1-사이클로펜탄카르복시산
A6c 1-아미노-1-사이클로헥산카르복시산
Adc 10-아미노데카노익산
Ado 12-아미노도데칸산
Aepa 아래 구조로 표시되는 4-(2-아미노에틸)-1-카르복시 메틸-피페라진
Figure pct00017
Ahp 7-아미노헵탄산
Ahx 6-아미노헥산산
Aib α-아미노이소부티르산
Aic 2-아미노인단-2-카르복시산
Ala 또는 A 알라닌
Anc 9-아미노노난산
Aoc 8-아미노옥탄산
Apc 4-아미노-4-카르복시피페리딘, 구조식
Figure pct00018
으로 표시되며, 평행선 "="은 모이어티와
다른 모이어티 또는 서열과의 부착 지점을 나타냄
Apn 5-아미노펜탄산
Arg 또는 R 아르기닌
hArg 호모아르기닌
Asn 또는 N 아스파라긴
Asp 또는 D 아스파르트산
Aun 11-아미노운데칸산
Cha β-사이클로헥실알라닌
Cys 또는 C 시스테인
Dab 2,4-디아미노부티르산
Dap 2,3-디아미노프로피온산
Dhp 3,4-데하이드로프롤린
Dmt 5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복시산
Doc 8-아미노-3,6-디옥사옥탄산, 하기 식으로 표시됨
Figure pct00019
Gaba 감마-아미노부티르산
Gln 또는 Q 글루타민
Glu 또는 E 글루탐산
Gly 또는 G 글리신
His 또는 H 히스티딘
3Hyp 트랜스-3-하이드록시-L-프롤린,
즉 (2S, 3S)-3-하이드록시피롤리딘-2-카르복시산
cis-3Hyp cis-3-하이드록시-L-프롤린,
즉, (2S, 3R)-3-하이드록시피롤리딘-2-카르복시산
4Hyp 4-하이드록시프롤린,
즉, (2S, 4R)-4-하이드록시프롤리딘-2-카르복시산
cis-4Hyp cis-4-하이드록시-L-프롤린,
즉, (2S, 4S)-4-하이드록시프롤리딘-2-카르복시산
Ile 또는 I 이소루신
Inc 인돌린-2-카르복시산
Inp 이소니페코트산
Ktp 4-케토프롤린
Leu 또는 L 루신
hLeu 호모루신
Lys 또는 K 라이신
Met 또는 M 메티오닌
Nip 니펙코트산
Nle 노르루신
Nε 괄호 안의 것이 Lys 측쇄의 엡실론-질소에 커플링되어 있음을 의미함
Nva 노르발린
Oic 옥타하이드로인돌-2-카르복시산
Orn 오르니틴
2-Pal β-(2-피리디닐)알라닌
3-Pal β-(3-피리디닐)알라닌
4-Pal β-(4-피리디닐)알라닌
Phe 또는 F 페닐알라닌
hPhe 호모페닐알라닌
4NH2CH2Phe 4-아미노메틸-페닐알라닌
4NH2Phe 4-아미노-페닐알라닌
Pro 또는 P 프롤린
hPro 호모프롤린
Sar 사르코신 또는 N-메틸 글리신
Ser 또는 S 세린
Suc 숙시닐, 하기 구조로 표시됨
Figure pct00020
Thr 또는 T 트레오닌
Tic 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복시산
Tle tert-루신
Val 또는 V 발린.
본원에서 사용되는 그외 특정 약어는 다음과 같이 정의된다:
Ac 아세틸
Aloc 알릴옥시카르보닐
Boc tert-부틸옥시카르보닐
Bhoc 벤즈하이드릴옥시카르보닐
BSA 소 혈청 알부민
Bzl 벤질
CPT 캄토테신
DCM 디클로로메탄
Dde 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥스-1-일리딘)에틸
DIC N,N-디이소프로필카르보디이미드
DIEA 디이소프로필에틸 아민
DMA N,N-디메틸아세트아미드
Dmab 4-{N-(1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥실리덴)-3-메틸부틸)-아미노}벤질
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DNP 2,4-디니트로페닐
D5W 5% 덱스트로스 수용액
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드
et 에틸
EMEM 이글스 최소 필수 배지
Fmoc 플루오레닐메틸옥시카르보닐
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트
HBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트
cHex 사이클로헥실
HOAT O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트
HOBt 1-하이드록시-벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
ip 복막내 주입
iv 꼬리 정맥 주입
MBHA 4-메틸벤즈하이드릴아민
Mmt 4-메톡시트리틸
NMP N-메틸-2-피롤리디논
Pbf 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조퓨란-5-설포닐
qwk x 3 3가지 용량으로 주회 1회
Sc(Otf)3 스칸듐(III) 트리플루오로메탄 설포네이트
tBu tert-부틸
TEA 트리에틸아민
TGD 종양 증식 지연
TGI 종양 증식 저해
TIS 트리이소프로필실란
TOS 토실
Trt 트리틸
TFA 트리플루오로 아세트산
TFFH 테트라메틸플루오로포르아미디늄 헥사플루오로포스페이트
Lys-ψ(CH2-NH)Tyr은 구조:
Figure pct00021
를 가짐.
그리스 문자 프사이 "ψ"는 펩타이드 결합이 슈도펩타이드 결합으로 치환되었음을 의미한다. 아미노산 서열 표시에서, ψ 표현 형식은 A-ψ(X-X')-B이며, 여기에서 A는 카르보닐기가 X로 변형된 아미노 아실 잔기이고, B 는 α-아미노기가 X'로 변형된 아미노 아실 잔기를 표시한다. X와 X'은 결합에 의해 분리되어 있는 구성 요소 기호들의 열로서, 예컨대 Lys-ψ(CH2-NH)-Tyr로 표시된다.
rv(아미노산)으로 표시된 아미노산은 화합물에서 "역" 방향으로 결합된 것이다. rv(아미노산)으로 표시된 아미노산은 L 또는 D 배위를 취할 수 있다. 예를 들어, "캄토테신-rvAsp-Suc" 모이어티는
Figure pct00022
의 구조를 가지며, "캄토테신-rvD-Asp-Suc" 모이어티는
Figure pct00023
의 구조를 갖는다.
"rvD/L 아미노산" 또는 "rv(D-/L-아미노산)"은 표시된 아미노산이 L 배위와 D 배위의 혼합된 형태임을 의미한다. 예를 들어, "캄토테신-rvD/Lasp-Suc" 모이어티는
Figure pct00024
와
Figure pct00025
의 혼합을 포함한다.
"알킬"은 하나 이상의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소기를 일컬으며, 여기서 복수의 탄소 원자가 존재하는 경우, 단일 결합으로 연결되며, 이의 예로는, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸이 있으나, 이들로 한정되지 않는다. 알킬 탄화수소기는 직쇄일 수도 있고, 또는 하나 이상의 분지(branch) 또는 환형 기를 포함할 수도 있으며, 그 예로는 이소프로필 또는 tert-부틸이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
"치환된 알킬"이란, 탄화수소기의 하나 이상의 수소 원자가, 할로겐 (즉, 불소, 염소, 브롬, 및 요오드), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2, 1개 내지 6개의 할로겐으로 치환된 (C1-2) 알킬, CF3, OCH3, OCF3, 및/또는 (CH2)0-4-COOH로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬이다. 다른 예에 있어서, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기가 존재한다. (CH2)0-4-COOH가 존재하면 알킬산이 생성된다. (CH2)0-4-COOH를 포함하는 알킬산의 예로는, 2-노르보란 아세트산, tert-부티르산, 및 3-사이클로펜틸 프로피온산이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"헤테로알킬"이란, 탄화수소기의 하나 이상의 탄소 원자가 다음과 같은 원자나 그룹: 아미노, 아미도, O, S, N 또는 카르보닐 중 하나 이상으로 치환된 알킬이다. 다른 예에 있어서, 1개 또는 2개의 이종 원자가 존재한다.
"치환된 헤테로알킬"이란, 탄화수소기의 하나 이상의 수소 원자가, 할로겐 (즉, 불소, 염소, 브롬, 및 요오드), OH, CN, SH, NH2, NHCH3, NO2, 1 - 6개의 할로겐으로 치환된 (C1-2) 알킬, CF3, OCH3, OCF3 및 (CH2)0-4-COOH로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 헤테로알킬을 일컫는다. 다른 예에 있어서, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기가 존재한다.
"알케닐"이란, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하는 2개 이상의 탄소 원자로 이루어진 탄화수소기를 일컫으며, 그 예로는, 비닐, 알릴, 부테닐 및 프로페닐이 있으나, 이들로 한정되지 않는다. 알케닐 탄화수소기는 직쇄일 수도 있고, 하나 이상의 분지 또는 환형 기를 포함할 수도 있으며, 그 예로는 n-부테닐, t-부테닐, n-펜테닐, 사이클로펜테닐이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"치환된 알케닐"이란, 하나 이상의 수소가, 할로겐(즉, 불소, 염소, 브롬, 및 요오드), OH, CN, SH, NH2, NHCH3, NO2, 1 - 6개의 할로겐으로 치환된 (C1-2) 알킬, CF3, OCH3, OCF3 및 (CH2)0-4-COOH로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 알케닐을 일컫는다. 다른 예에 있어서, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기가 존재한다.
"아릴"이란, 최대 2개의 공액된(conjugated) 또는 융합된(fused) 고리 시스템을 포함하는, 공액된 π-전자 시스템(electron system)을 가지고 있는 하나 이상의 고리를 가진 선택적으로 치환된 방향족 기를 일컫는다. 아릴은 카르보사이클릭 아릴, 헤테로사이클릭 아릴, 및 바이아릴 기를 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 아릴은 5원 또는 6원 고리이다. 헤테로사이클릭 아릴에서 바람직한 원자는 하나 이상의 황, 산소, 및 질소이나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 아릴의 예로는, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인돌, 퀴놀린, 2-이미다졸, 및 9-안트라센이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 아릴 치환기는 (C1-4) 알킬, (C1-4) 알콕시, 할로겐(즉, 불소, 염소, 브롬, 및 요오드), OH, CN, SH, NH2, NO2, 1 - 5개의 할로겐으로 치환된 (C1-2) 알킬, CF3, OCF3, 및 (CH2)0-4-COOH로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 다른 예에 있어서, 아릴은 0개, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기를 포함한다.
"알킬아릴"은, 전술한 바와 같이 "아릴"에 연결된 "알킬"을 일컫는다.
용어 "사이클로알킬"은 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지된 표시된 탄소수를 가진, 모노-사이클로알킬기 또는 바이사이클로알킬기를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "헤테로사이클"이란, 산소, 질소 및 황과 같은 하나 이상의 이종원자를 가지고 있는, 모노-사이클 및 바이-사이클 시스템을 포함한다. 고리 시스템은, 방향족, 예컨대 피리딘, 인돌, 퀴놀린, 피리미딘, 티오펜(또한 티에닐이라고도 함), 퓨란, 벤조티오펜, 테트라졸, 디하이드로인돌, 인다졸, N-포르밀인돌, 벤즈이미다졸, 티아졸 및 티아디아졸일 수 있다. 또한, 고리 시스템은 비-방향족, 예컨대 비제한적으로, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 등일 수 있다.
합성
본 발명의 화합물은 본 실시예에 기술된 기법과 당해 기술 분야에 잘 알려져 있는 기법들을 이용하여 제조할 수 있으며, 제조하였다. 예를 들어, NPY 유사체의 폴리펩타이드 영역은 화학적으로 또는 생화학적으로 합성할 수 있으며, 및/또는 변형할 수 있다. 예컨대, Stewart, J. M., et al., Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical Co., 2d ed. (1984)를 참조하며; 세포내 핵산 도입 및 핵산의 발현을 포함하는 생화학적 합성 기법에 대한 예로 예컨대, Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989)를 참조한다. 또한, 하기 실시예들은 본 발명의 타겟화된 세포독성 화합물들의 합성 방법들을 예시한다. 본 실시예들은 예시 목적으로 제공되는 것일 뿐 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1: [Aib 10 , 4Hyp 34 ]hNPY(1-36)-NH 2 (서열번호 3)
표제 펩타이드는 Fmoc-화학법으로 조립하였다. 펩타이드의 C-말단 부분(18-36 잔기)은 ABI 433A 펩타이드 합성기 (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)에서 1.0 mmole 규모로 합성하였다. 0.73 mmol / Rink Amide MBHA resin (Novabiochem, San Diego, CA, USA) 1.37 g을 반응 용기에 넣고, 장착하였다. 수지에 NMP 10 ml을 15분간 처리하여 팽창시켰다. ABI FastMoc 1.0® 프로토콜을 이용하여, 펩타이드를 제조하였다.
각 사이클은 20% 피페리딘을 이용한 N-말단의 Fmoc 디블록킹 단계와 이후의 NMP 대량 세정 단계로 구성된다. 사전 충전된 1.0 mmole 각 아미노산 카트리지를 0.45M HOBT/HBTU에 용해하였다. 아미노산 용해를 위한 충분한 시간을 배정한 후, 자동적으로 활성화 바셀로 이동되게 하였다. 커플링 단계 당 사용되는 총 3 당량의 아미노산에 대해, 1.0 mmole 아미노산 카트리지 2개 이상을 용해시켜, 활성화 바셀로 이동시켰다. 총 6 당량 DIPEA에 대해, DIPEA, 2M 용액 3 ml을 활성화 바셀로 도입시켰다.
그런 다음, 혼합물 전체를 수지에 넣고, 15분간 혼합되게 하였다. 반응 용기를 비우고, NMP로 헹군 후, 2차 커플링 단계를 수행하였다. 2차 커플링 단계 후, 수지를 다시 잘 헹구었다. 각 아미노산은 비슷한 방식으로 이중-커플링하였다. 첫번째 Tyr 잔기의 커플링 단계 다음에, 다음 4번의 커플링 단계의 각 단계와 각 Arg 커플링 단계에서, 수지를 5 ml 캡핑 용액 (0.5M 아세트 무수화물 / 0.13M DIPEA / 0.01M HOBT)으로 캡핑시켜, 비아실화된 수지 부분을 블록팅하였다. 아래 아미노산 카트리지를 사용하여 커플링 단계를 수행하였다: 사이클 1) Fmoc-Tyr(tBu)-OH; 사이클 2) Fmoc-Arg(Pbf)-OH; 사이클 3) Fmoc-4Hyp-OH; 사이클 4) Fmoc-Arg(Pbf)-OH; 사이클 5) Fmoc-Thr(tBu)-OH; 사이클 6) Fmoc-Ile-OH; 사이클 7) Fmoc-Leu-OH; 사이클 8) Fmoc-Asn(Trt)-OH; 사이클 9) Fmoc-Ile-OH; 사이클 10) Fmoc-Tyr(tBu)-OH; 사이클 11) Fmoc-His(Trt)-OH; 사이클 12) Fmoc-Arg(Pbf)-OH; 사이클 13) Fmoc-Leu-OH; 사이클 14) Fmoc-Ala-OH; 사이클 15) Fmoc-Ser(tBu)-OH; 사이클 16) Fmoc-Tyr(tBu)-OH; 사이클 17) Fmoc-Tyr(tBu)-OH; 사이클 18) Fmoc-Arg(Pbf)-OH; 및 사이클 19) Fmoc-Ala-OH.
마지막 커플링 단계를 수행한 다음, 수지는 NMP로 헹구고, 표준 N-말단 Fmoc 디블록킹을 수행한 후, NMP와 DCM으로 순차적으로 헹구었다. 펩타이드 벡본의 C-말단 부분(18-36 잔기)을 조합한 후, 수지의 1/10(0.1 mmole)을 사용하여, 펩타이드의 N-말단 부분을 구축하였으며, 나머지는 유지시켰다. 표제 펩타이드의 N-말단 부분(1-17 잔기)은 Liberty 펩타이드 합성기 (CEM, Matthews, NC, USA)에서 0.1 mmole 규모로 마이크로웨이브를 이용한 Fmoc 화학법으로 구축하였다. 이전 합성에서의 수지를 50 ml 코니칼 튜브에 DMF 15 ml과 함께 넣고, 합성기의 수지 위치에 장착하였다. 그런 후, 수지를 자동화된 공정을 통해 반응 용기로 정량적으로 이동시켰다. 0.1 mmole 규모로 합성하기 위한 표준 리버티 합성 프로토콜을 사용하였다. 이 프로토콜은, DMF 중에, 0.1M HOBT가 포함된 20% 피페리딘 7 ml을 N-말단 Fmoc 모이어티에 처음 처리하여 탈보호하는 단계를 포함한다. 최초 탈보호 단계는 마이크로웨이브 파워(45 와트, 최대 온도 75℃) 및 질소 버블링(3초 수행, 7초 중단)을 이용하여 30초간 수행하였다. 그런 후, 반응 용기에서 배수시킨 후, 1차 처리와 동일하지만 3분간 지속하는 2차 피페리딘 처리를 수행하였다.
이후, 수지를 배출시켜 DMF로 여러번 잘 헹구었다. DMF 중의 0.2M 스톡 용액으로 준비한, 보호된 아미노산, Fmoc-Met-OH를 첨가(2.5 ml, 5 당량)한 다음, DMF 중의 0.45M (4.5 eq.) HBTU 1.0 ml을 넣었다. 그 후, NMP 중의 2M (10 eq.) DIPEA 0.5 ml을 넣었다. 커플링 단계는 20 와트의 마이크로웨이브 파워를 적용하여 최대 온도 75℃에서 5분간 수행하였고, 동일한 속도로 질소 버블링도 동시에 적용하였다. 첫 커플링 단계 후, 반응 용기의 내용물을 폐기물로 비우고, 커플링 단계를 반복하였다.
그런 후, 사이클 1과 마찬가지로 사이클 2를 수행하였다. 아미노산 모두 비슷하게 도입하고, 이중-커플링 전략을 전체 서열에 적용하였다. 잔기 9-10 (Gly-Aib)에는 커플링 단계 직후 캡핑 과정을 포함시켰다. 캡핑은, NMP 중의 0.015M HOBT를 포함하는 0.5M 아세트 무수화물 7 ml을 2 M DIPEA 용액 2 ml과 함께 다단계 마이크로웨이브 프로토콜을 이용하여 첨가함으로써 수행하였는데, 상기 다단계 마이크로웨이브 프로토콜은 다음과 같다: 50 와트로 30초(최대 온도 65℃) -> 30초간 마이크로웨이브 파워 끔 -> (50 와트) 마이크로웨이브 파워를 30초간 작동시키는 제2 라운드 -> 다시 30초간 마이크로웨이브 파워를 끔. 그런 후, 수지를 배출시켜 DMF로 잘 헹구었다. 아래 아미노산들 (Advanced Chemtech, Louisville, KY, USA)을 사용하였다: 사이클 20) Fmoc-Met-OH; 사이클 21) Fmoc-Asp(OtBu)-OH; 사이클 22) Fmoc-Glu(OtBu)-OH; 사이클 23) Fmoc-Ala-OH; 사이클 24) Fmoc-Pro-OH; 사이클 25) Fmoc-Ala-OH; 사이클 26) Fmoc-Asp(OtBu)-OH; 사이클 27) Fmoc-Aib-OH; 사이클 28) Fmoc-Gly-OH; 사이클 29) Fmoc-Pro-OH; 사이클 30) Fmoc-Asn(Trt)-OH; 사이클 31) Fmoc-Asp(OtBu)-OH; 사이클 32) Fmoc-Pro-OH; 사이클 33) Fmoc-Lys(Boc)-OH; 사이클 34) Fmoc-Ser(tBu)-OH; 사이클 35) Fmoc-Pro-OH; 사이클 36) Fmoc-Tyr(tBu)-OH.
일단 펩타이드 벡본이 완성되면, 표준 피페리딘 처리를 이용하여 종래에 공지된 표준 탈보호 공정으로 N-말단의 Fmoc 기를 제거하였다. 그런 후, 수지를 DMF로 잘 헹구고, 이동 용매로서 DMF를 이용하여 50 ml 코니칼 튜브로 다시 옮겼다.
수지를 탈보호하고, 시약(5% TIS, 2% 물, 5% (w/v) DTT, 88% TFA) 5 ml을 처리하여 수지에서 절단한 다음, 3.5시간 동안 혼합되게 두었다. 여과물을 차가운 무수 에틸 에테르 45 ml 중에 수집하였다. 침전물을 저온 원심분리기에서 10분간 3500 rpm으로 원심분리하여 펠렛화하였다. 에테르를 버리고, 펩타이드를 새로운 에테르에 재현탁하였다. 에테르 단계는 총 2번 수행하였다. 마지막 에테르 세정 단계를 수행한 후, 펩타이드를 공기 중에 건조시켜, 잔여 에테르를 제거하였다. 펩타이드 펠렛을 아세토니트릴 8 ml에 재현탁한 다음, 탈이온수 8 ml을 첨가하여, 완전히 용해시켰다.
그 후, 펩타이드 용액을 질량 분광기로 분석하였다. 전자분무 이온화를 이용한 질량 분석에서, 주 산물의 질량은 4212.1인 것으로 확인되어, 원하던 산물임을 확인하였다. 또한, 250 x 4.6 mm C18 컬럼(Phenomenex, Torrance, CA, USA)에서 30분간 2 - 60% 아세토니트릴(0.1% TFA) 농도 구배를 이용한 분석용 HPLC 분석을 통해, 주 산물의 순도가 45%임을 확인하였다. 조산물 펩타이드를 C18 역상 컬럼이 장착된 분취용 HPLC에서 50분간 농도 구배 10-60% 아세토니트릴(0.1% TFA)을 유속 10 ml/분으로 적용하여, 정제하였다. 정제된 산물은 HPLC로 순도(>99%)를 분석하고, 질량 분석(4212.8 da)을 수행한 바, 실험에 따른 질량은 예상 질량 4212.7과 양호하게 일치되었다. 이 펩타이드를 동결건조하여, 9% 수율의 정제 산물 39 mg을 확보하였다.
실시예 91: [캄토테신-rvGly-Suc-Tyr 1 , Nle 17 , Pro 34 ]hNPY(1-36)-NH 2 (서열번호 88)
4482. CPT-rvGly-Boc
Figure pct00026
캄포테신("CPT") (6.0 g, 17.2 mmol), Boc-Gly-OH (10.0 g, 57.0 mmol), DMAP (6.4 g, 52.2 mmol), Sc(Otf)3 (5.0 g, 10.2 mmol) 및 DIEA (6.0 mL, 34.4 mmol)를, DCM/DMF (300/30 mL)가 든 500-mL 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 10분간 교반한 후, EDC (13.0 g, 68.0 mmol)를 한번에 넣었다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 점차적으로 현탁물이 투명한 용액으로 변하였다. rotavap에서 DCM을 제거하고, DMF 잔류 용액은 MeOH (200 mL) 중에 취하여, 냉각기에 넣었다. 노란색 결정(2-16시간에 걸쳐 형성됨)을 여과하여, 헥산으로 헹구었다. 이를 공기 중에 건조시켜, 고형물을 수득하였다(5.9 g).
2. CPT-rvGly-NH 2
Figure pct00027
DCM (70 mL) 중의 CPT-rvGly-Boc (3.3 g, 6.5 mmol) 용액에, TFA (70 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 그 후, 에테르 (450 mL)를 첨가하고, 여과한 다음 에테르로 세정하여, 노란색 고형물을 수득하였다(3.1 g).
3. CPT-rvGly-Suc-OH
Figure pct00028
상기에서 수득한 CPT-rvGly-NH2 (6.5 mmol)를 DMF (90 mL)에 용해하였다. 여기에, 숙신 무수물 (1.2 g, 11.9 mmol)과 TEA (3.2 mL, 22.7 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 그 후, 혼합물을 빙수(1200 mL)가 든 비이커에 붓고, 진한 HCl을 넣어 pH ~3이 되게 하였다. 노란색 고형물을 여과하고, 물로 헹구었다. 이를 높은 진공에서 건조시켜, 고형물로 수득하였다 (3.77 g).
4. 보호된 펩타이드 [Tyr 1 , Nle 17 , Pro 34 ]hNPY(1-36)-Rink 아미드 MBHA 수지 (서열번호 88)
Figure pct00029
ABI 433a 펩타이드 합성기에서, Rink Amide MBHA 수지 (0.69 mmol/g 투입, 0.365 g)를 이용하여 0.25 mmol 규모로 제조하였으며, Fmoc 화학법을 이중 커플링으로 연장하였고, 최종 탈보호를 수행하여, Fmoc 기를 Tyr1에서 제거하였다. 합성을 완료한 후, 수지 상의 보호된 펩타이드를 공기 중에서 건조시켜, 고형물을 수득하였다 (0.455 g).
5. [캄토테신-rvGly-Suc-Tyr 1 , Nle 17 , Pro 34 ]hNPY(1-36)-NH 2 (서열번호 88)
Figure pct00030
수지 상의 보호된 펩타이드(0.2 g, 0.11 mmol)와 DMF (5 mL)의 혼합물에, CPT-rvGly-Suc-OH (190 mg, 0.38 mmol), HOBt (85 mg, 0.63 mmol), DIC (0.098 mL, 0.63 mmol) 및 DIEA (1.2 mL, 6.9 mmol)를 첨가하였다. 이를 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 배수시키고, DMF로 3번 헹군 후 다시 DCM으로 3번 헹구었다. 그 후, 수지에 TFA:TIS:물 (9.5:0.8:0.85 mL)을 3시간 처리하였다. 여과하여 수지를 제거한 후, 여과물에 에테르 (80 mL)를 첨가하였다. 원심분리하여 노란색 침전물을 모은다. 조산물을 다시 10 mL 물 / 5 mL 아세토니트릴에 용해시키고, 분취용 HPLC (1-C18 컬럼)에서 정제하였다. 원하는 산물이 포함된 분획(MS와 HPLC로 확인함)들을 모아 동결건좋였다. 이로써 노란색 고형물이 수득되었다 (28.4 mg). ESI-MS 분석을 통해, 이의 분자량은 4709.9 (계산된 분자량 4709.9와 일치됨)으로 확인되었다. 순도는 HPLC 분석에 따라 97.5%였다.
실시예 92 / 92A: [캄토테신-rvD/Lasp-Suc-Tyr 1 , Nle 17 , 4Hyp 34 ]hNPY(1-36)-NH 2 (서 열번호 89)
4482. CPT-rvD/Lasp(OtBu)-Boc
Figure pct00031
CPT (1.5 g, 4.3 mmol), Boc-Asp(OtBu)-OH (4.1 g, 14.2 mmol), DMAP (1.6 g, 13.1 mmol), Sc(Otf)3 (1.25 g, 2.5 mmol) 및 DIEA (1.5 mL, 8.6 mmol)를, DCM/DMF (75/20 mL)가 든 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 10분간 교반한 후, EDC (3.25 g, 17.0 mmol)를 한번에 넣었다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2-16시간 교반하였다. 점차적으로 현탁물이 투명한 용액으로 변하였다. rotavap에서 DCM을 제거하고, DMF 잔류 용액에 빙수를 처리하였다. 이를 여과하고 높은 진공에서 건조하여, 노란색 고형물을 수득하였다 (3.4 g). HPLC 분석에서, D-이성체 및 L-이성체로 나타난 2개의 피크가 4:1 비율로 나타났다.
2. CPT-rvD/Lasp(OtBu)-NH 2
Figure pct00032
조산물 CPT-rvD/Lasp(OtBu)-Boc (1.1 g, 1.7 mmol)의 t-BuOH (50 mL) 현탁물에, 4M HCl 디옥산 용액(50 mL)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 25분간 교반하였다. 여기에, 에테르 (900 mL)를 첨가하였고, 고운 노란색 침전물이 수득되었다.
3. CPT-rvD/Lasp(OtBu)-Suc-OH
Figure pct00033
상기에서 수득한 CPT-rvD/Lasp(OtBu)-NH2 (1.7 mmol)를 DMF (20 mL)에 용해하였다. 여기에, 숙신 무수물 (0.28 g, 2.8 mmol)과 TEA (0.8 mL, 5.7 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 후, 혼합물을 빙수(200 mL)가 든 비이커에 붓고, 진한 HCl을 넣어 pH ~3이 되게 하였다. 고운 노란색 고형물이 수득되었다 (0.72 g). HPLC 분석에서 4:1 비율의 2개의 피크가 확인되었다.
4. 보호된 펩타이드 [Tyr 1 , Nle 17 , 4Hyp 34 ]hNPY(1-36)-Rink 아미드 MBHA 수지(서열번호 89)
표제 펩ㅌ이드는 실시예 81과 비슷한 공정으로 제조하였다.
5. [캄토테신-rvD/Lasp-Suc-Tyr 1 , Nle 17 , 4Hyp 34 ]hNPY(1-36)-NH 2 (서열번호 89)
보호된 [Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-Rink 아미드 MBHA 수지(0.125 mmol)와 DMF (5 mL)의 혼합물에, CPT-rvD/Lasp(OtBu)-Suc-OH (230 mg, 0.37 mmol), HOBt (84 mg, 0.63 mmol), DIC (0.097 mL, 0.63 mmol) 및 DIEA (1.3 mL, 7.5 mmol)를 첨가하였다. 실시예 81의 공정과 비슷한 공정에 따라 수행하였다. 수득되는 정제된 물질의 양은 31.0 mg이었다. ESI-MS 분석에서, 분자량은 4783.8 (계산된 분자량 4784.2에 부합됨)로 계산되었다. 순도는 HPLC 분석을 기초로 100%였다.
실시예 93: [캄토테신-rvD/L-Asp-Suc-Tyr 1 , Nle 17 , A6c 31 , 4Hyp 34 ]hNPY(1-36)-NH 2 ; (서열번호 90)
[CPT-rvD/Lasp-Suc-Tyr1, Nle17, A6c31, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2는 실시예 82와 비슷하게, CPT-rvD/Lasp(OtBu)-Suc-OH 및 대응되는 펩타이드 [Tyr1, Nle17, A6c31, 4Hyp34]hNPY(1-36)-Rink 아미드 MBHA 수지로부터 제조하였다. 수득되는 정제된 물질의 양은 23.0 mg이었다. ESI-MS 분석에서, 분자량은 4796.0 (계산된 분자량 4796.2에 부합됨)로 계산되었다. 순도는 HPLC 분석을 기초로 100%였다.
본 발명의 다른 화합물들도 전술한 실시예에 기술된 방법과 비슷한 합성 공정을 이용하여 당해 기술 분야의 당업자에 의해 제조될 수 있다. 실시예 1-77 및 91-107의 화합물에 대한 물리 데이타를 표 1에 제시한다.
실시예 번호 (예상) 분자량 분자량(ESI-MS) 순도 %(HPLC)
1 4212.7 4212.8 99.9
2 4210.6 4210.6 99.9
3 4180.6 4180.5 99.9
4 4256.7 4257.3 98.2
5 4254.7 4255.0 98.7
6 4268.7 4268.9 98.8
7 4268.7 4268.7 97.3
8 4268.7 4268.9 96.7
9 4254.7 4254.8 96.3
10 4268.7 4268.9 95.6
11 4226.7 4227.0 95.2
12 4270.7 4270.9 99.9
13 4227.7 4227.4 99.9
14 4240.7 4241.0 99.9
15 4270.7 4270.6 99.9
16 4250.7 4250.9 99.9
17 4226.7 4226.9 99.9
18 4270.7 4270.8 99.9
19 4270.7 4270.5 99.9
20 4212.7 4212.7 99.9
21 4226.7 4226.8 99.9
22 4227.7 4227.8 99.9
23 4284.8 4284.7 99.9
24 4166.6 4166.9 99.9
25 4166.6 4166.6 99.9
26 4164.7 4164.7 98.1
27 4150.7 4150.4 99.9
28 4136.6 4136.5 99.9
29 4180.6 4181.0 99.9
30 4122.6 4122.6 99.9
31 4196.7 4197.0 98.9
32 4182.7 4182.7 99.9
33 4180.7 4180.9 99.9
34 4180.6 4180.5 99.9
35 4206.6 4206.8 99.9
36 4216.6 4217.0 99.9
37 4230.6 4231.1 99.9
38 4168.6 4168.2 99.9
39 4138.6 4139.1 99.9
40 4416.1 4415.9 >99
41 4423.1 4423.4 >99
42 4466.1 4466.1 >98
43 4508.2 4508.2 >98
44 4492.2 4491.9 >99
45 4416.1 4416.4 >99
46 4416.1 4416.5 >99
47 4423.1 4423.2 >97
48 4508.2 4508.4 >99
49 4448.0 4448.2 >99
50 4464.2 4463.7 >99
51 4450.1 4450.5 >99
52 4508.2 4508.3 >99
53 4508.2 4508.4 >99
54 4464.2 4464.9 >99
55 4450.1 4450.3 >99
56 4522.2 4522.2 >99
57 4465.1 4465.1 >99
58 4464.2 4464.2 >99
59 4451.1 4451.2 >99
60 4492.2 4492.0 >99
61 4416.1 4416.3 >99
62 4579.2 4579.2 >99
63 4423.1 4422.8 >99
64 4478.1 4478.1 >99
65 4466.1 4466.3 >99
66 4466.1 4466.3 >99
67 4465.1 4465.2 >99
68 4466.1 4466.1 >99
69 4416.1 4416.4 >99
70 4442.1 4442.4 >99
71 4423.1 4423.2 >99
72 4254.7 4255.4 97.7
73 4254.7 4255.9 98.2
74 4238.7 4238.5 99.9
75 4254.7 4254.7 96.5
76 4302.8 4302.7 98.8
77 4482.1 4482.4 >99
90A 4376.9 4377.4 95.2
91 4710.1 4709.9 97.5
92 / 92A 4784.2 4783.8 100
93 / 93A 4796.2 4796.0 100
94 4738.1 4738.2 100
95 / 95A 4768.2 4767.9 100
96 / 96A 4806.3 4806.2 100
97 4726.1 4726.1 98.6
98 5161.6 5161.7 100
99 5330.8 5330.7 99.9
100 / 100A 5219.6 5220.2 99.9
101 5330.8 5331.0 99.9
102 / 102A 5388.9 5389.3 99.9
103 / 103A 5388.9 5389.8 99.9
104 4694.1 4694.8 99.9
105 4537.9 4538.2 99.9
106 5129.6 5129.3 99.9
107 5298.8 5298.9 99.9
시험관내 방사성 리간드 NPY-Y1 및 NPY-Y2 수용체 결합 분석
NPY-Y1 및 NPY-Y2 수용체를 각각 발현하는 인간 신경모세포주인 SK-N-MC 및 SK-N-BE2 (American Type Culture Collection, Rockville, MD, USA)를, 10% 소 태아 혈청 및 5% 닭 배아 추출물이 포함된 EMEM에서 배양하고, 습윤 대기, 95% 공기 및 5% CO2에서 37℃에서 유지시켰다.
시험관내 NPY-Y1 및 NPY-Y2 방사성 리간드 결합 분석을 위해, 적합한 세포(NPY-Y1은 SK-N-MC; NPY-Y2는 SK-N-BE2)를 회수하여, 빙냉한 50 mM Tris-HCl 20 ml 중에서 Brinkman Polytron (Westbury, NY, USA) (세팅 6, 15 초)을 이용하여 균질화하였다. 균질물을 원심분리(39,000 g / 10분)에 의해 2번 헹군 다음, 최종 펠렛을 2.5 mM MgCl2, 0.1 mg/ml 박시트락신 (Sigma Chemical, St. Louis, MO, USA) 및 0.1% BSA를 포함하는 50 mM Tris-HCl에 재현탁하였다.
분석을 위해, 상기 현탁물의 분액 (0.4 ml)을 0.05 nM [125I]PYY (2200 Ci/mmol, Perkin-Elmer, Boston, MA)과 함께, 비표지된 경쟁 테스트 펩타이드 또는 테스트 타겟화된 세포독성 화합물 0.05 ml이 첨가되거나 첨가되지 않은 조건에서, 인큐베이션하였다. 100분간 (25℃) 인큐베이션한 다음, 결합된 [125I]PYY를 미리 0.3% 폴리에틸렌이민에 젖셔둔 GF/C 필터 (Brandel, Gaithersburg, MD, USA)로 신속하게 여과함으로써, 미결합된 것들로부터 분리하였다. 이후, 필터를 빙냉한 50 mM Tris-HCl 5 ml로 3번 헹구고, 필터 상에 트랩핑된 결합된 방사성을 감마 스펙트로미트리(Wallac LKB, Gaithersburg, MD, USA)로 카운팅하였다. 특이적인 결합성은 총 [125I]PYY 결합에서 1000 nM PYY (Bachem, Torrence, CA, USA) 존재 하에 결합된 것을 제한 것으로 정의하였다. 저해 상수 (Ki)는 잘 알려져 있는 Cheng-Prusoff 등식을 이용하여 계산하였고, 데이타는, NPY-Y1 및 NPY-Y2에 대한 상기 화합물들의 선택성과 함께 표 2에 나타낸다.
실시예 1-38, 40-61, 64-77 및 91-103의 각 화합물에 대해 바로 위에 기술된 방사성 리간드 분석을 수행하였으며, 상기 화합물 거의 대부분은 Ki가 100 nM 미만이고, 예시한 화합물들 중 일부는 Ki 값이 nM 범위 이하인 것으로 확인되었다. 또한, 상기 화합물들 거의 대부분은 NPY-Y2 보다는 NPY-Y1에 고도로 선택적으로 결합하는 것으로 확인되었다.
실시예 번호 Y1의 Ki (nM) Y2의 Ki (nM) 선택성
1 0.04 198 Y1
2 0.08 >1000 Y1
3 0.11 944 Y1
4 0.21 658 Y1
5 0.68 420 Y1
6 0.31 319 Y1
7 0.60 347 Y1
8 3.48 52 Y1
9 2.58 420 Y1
10 0.98 578 Y1
11 2.95 178 Y1
12 1.19 505 Y1
13 3.47 727 Y1
14 257.27 >1000 Y1
15 0.26 710 Y1
16 0.29 >1000 Y1
17 0.03 595 Y1
18 0.21 171 Y1
19 0.24 997 Y1
20 0.20 >1000 Y1
21 0.13 45 Y1
22 1.23 >1000 Y1
23 0.20 >1000 Y1
24 0.19 >1000 Y1
25 0.85 841 Y1
26 0.94 198 Y1
27 0.74 104 Y1
28 0.18 441 Y1
29 1.16 >1000 Y1
30 0.59 766 Y1
31 1.91 202 Y1
32 1.40 483 Y1
33 239.06 >1000 Y1
34 69.78 >1000 Y1
35 3.58 >1000 Y1
36 34.23 >1000 Y1
37 52.94 >1000 Y1
38 502.28 >1000 Y1
39 N/A N/A N/A
40 307.67 367 Y1
41 120.44 643 Y1
42 3.56 668 Y1
43 19.67 >1000 Y1
44 4.79 133 Y1
45 10.65 19 Y1
46 108.38 13 Y2
47 13.66 15 Y1
48 6.68 10 Y1
49 54.26 11 Y2
50 20.35 26 Y1
51 10.00 611 Y1
52 6.18 383 Y1
53 22.50 270 Y1
54 4.79 40 Y1
55 5.68 23 Y1
56 11.82 41 Y1
57 2.94 74 Y1
58 3.44 33 Y1
59 1.49 75 Y1
60 0.55 138 Y1
61 0.73 80 Y1
62 N/A N/A N/A
63 N/A N/A N/A
64 87.47 227 Y1
65 35.17 >1000 Y1
66 10.35 292 Y1
67 29.67 267 Y1
68 53.58 >1000 Y1
69 187.50 787 Y1
70 8.24 107 Y1
71 21.57 >1000 Y1
72 11.80 895 Y1
73 9.68 >1000 Y1
74 0.48 466 Y1
75 0.67 22 Y1
76 1.44 151 Y1
77 55.85 38 Y2
90A 0.84 672 Y1
91 0.79 >1000 Y1
92 / 92A 0.63 >1000 Y1
93 / 93A 4.10 >1000 Y1
94 1.60 407 Y1
95 / 95A 3.96 256 Y1
96 / 96A 23.06 623 Y1
97 1.98 699 Y1
98 2.08 N/A N/A
99 7.55 N/A N/A
100 / 100A 7.70 N/A N/A
101 2.92 N/A N/A
102 / 102A 7.59 N/A N/A
103 / 103A 7.74 N/A N/A
생체내 증식 분석
실시예 91, 92 및 93의 화합물들을 2가지 실험, 즉 "실험 A" 및 "실험 B"으로 평가하였으며, 각 실험에서는 무처리 동물 그룹(n = 10), 비히클 섭취 그룹, 및 비접합된 캄토테신 7.5 mg/kg 섭취 그룹을 포함시켰다. 약물 용해성 불량 또는 꼬리 괴사로 복막내 주입이 필요한 경우를 제외하고는, 3주간 주당 1회 꼬리 정맥 주입으로 투여하였다. 실험 A에서는 실시예 91 55.65 mg/kg, 111.3 mg/kg 및 222.6 mg/kg 복용 마우스와, 실시예 92 55.3 mg/kg, 110.6 mg/kg 및 221.2 mg/kg 복용 마우스 그룹을 평가하였다. 실시예 93은 실험 B에서 55.45 mg/kg, 110.9 mg/kg 및 221.8 mg/kg 용량으로 평가하였다. 항종양 활성은, 대조군 대비, 처리 군의 엔드포인트 종양 크기가 되기까지 걸린 시간 중앙치 차이로서 정의되는 종양 증식 지연("TGD")과, 측정가능한 그룹 반응과 대규모 그룹 크기 간의 밸런스를 나타내는 실험 일째에 처리군과 대조군의 중앙 종양 부피 차이로서 정의되는 종양 증식 저해("TGI")에 의해 평가하였다. 독성은 체중 측정값과 임상적인 관찰 결과로 평가하였다.
1일째("1일"은 하기로 정해짐)에, 암컷 누드 마우스 (nu/nu, Harlan)는 10-11 주령이었으며, 체중은 20.2 내지 31.1 g 및 21.2 내지 29.8 g이었다. 동물들은 자유롭게 물(역 삼투성, 1 ppm Cl)과, 18.0% 조 단백질, 5.0% 조 지방 및 5.0% 조 섬유소로 구성된, NIH 31 변형된 조사한 Lab Diet®을 먹을 수 있게 하였다. 마우스는 방사선을 조사한 ALPHA-dri® bed-o'cobs® Laboratory Animal Bedding에서, 12-시간의 주간 사이클로, 21-22 ℃(70-72℉) 및 습도 40%-60%,로 스테틱 마이크로격리장(static microisolatorr)에서 사육하였다.
인간 MCF-7 유방암 세포는 100 unit/mL 페니실린 G 소듐, 100 ㎍/mL 스트렙토마이신 설페이트 및 25 ㎍/mL 젠타마이신이 첨가된 RPMI 1640 배지에서 유지시켰다. 배지에 10% 열에 의해 불활성화된 소 태아 혈청과 2 mM 글루타민을 보충하였다. 여기에 10 mM HEPES와 0.075% 소듐 바이카르보네이트를 첨가하여, 추가적으로 완충성을 부여하였다. 종양 세포는 조직 배양 플라스크 안에서 37℃ 가습 인큐베이터에서 95% 공기 및 5% CO2의 대기 하에 배양하였다.
세포 주입 전 3일 내지 7일 동안, 17-β-에스트라디올(0.36 mg, 60일간 방출, Innovative Research of America)이 포함된 펠렛을 각 마우스의 어깨뼈 사이에 피하 이식하였다.
이식용 MCF-7 종양 세포는 대수증식기 단계에서 회수하여, 포스페이트-완충화된 염수에 5 x 107 세포/mL로 재현탁하였다. 각 마우스의 우측 옆구리에 세포 1 x 107개를 피하 주입하였다. 종양은 주마다 2번 모니터링하였고, 체적이 80-120 mm3 이 되면 매일 모니터링하였다. 실험 A에서 "1일"이라고 표기하는 18일째에, 동물을 9개의 그룹(n=10)으로 나누었고, 종양 크기는 63 - 172 mm3범위였으며, 평균 그룹 종양 체적은 123.7 - 124.6 mm3의 범위였다. 오리지날 프로토콜에 포함된 추가적인 3가지 그룹들에서는, 종양 형성 속도가 불량하여, 충분한 동물을 입수할 수 없었다. 이에, 동물 6그룹(n=10)으로 구성된 별개의 실험("실험 B")를 계획하였다. 이 실험에서, 세포 이식과 그룹 지정 간의 경과 일은 17일이었다. 1일째의 개별 종양 크기는 63 내지 221 mm3이었으며, 그룹 평균 종양 체적은 112.7 내지 113.6 mm3이었다. 종양 크기(mm3)는 종양 체적 = w2 x l /2로 계산하였다. w 및 l은 MCF-7종양의 가로(mm) 및 세로(mm)이다. 종양의 무게는, 1 mg을 종양 체적 1 mm3으로 가정하여 추정할 수 있다.
1일에 투여하기 위한 실시예 91과 실시예 92의 투여 용액은 5% 덱스트로스 수용액으로 준비하였다. 이들 물질의 투여 용액은, 용해성인 낮아, 8일 및 18일 투여용의 경우에는 0.1N 아세트산 중에 준비하였다.
실시예 93 투여 용액은, 각 투여 일에 0.1 N 아세트산 중에 준비하였다. 용해성을 높이기 위해, 실시예 83의 최고 농도 용액(221.8 mg/kg)의 절반 농도로 준비하여, 60℃에서 조 내에서 초음파 처리한 후, 프로토콜에 명시된 용량의 2배(0.4 mL/20 g 마우스)로 투여하였다.
캄토테신 (Lot No. 034K3648, Sigma) 스톡 용액은 60% DMA 및 40% Tween 80으로부터 제조하고, 실험하는 동안에 실온에 보관하였다. 투여 용액은, 염수에 스톡을 1:20으로 희석함으로써, 투여하는 그날에 신선하게 준비하였다.
실험 A의 처리 계획은 표 3에, 실험 B는 표 4에 요약하여 나타내었다.
그룹 n 처리 요법
물질 mg/kg 경로 스케줄
1 10 무처리 - - -
2 10 비히클* - iv qwk x 3
3 10 실시예 91 55.65 iv qwk x 3
4 10 실시예 91 111.3 iv qwk x 3
5 10 실시예 91 222.6 iv qwk x 3
6 10 캄토테신 7.5 iv qwk x 3
7 10 실시예 92 55.3 iv qwk x 3
8 10 실시예 92 110.6 iv qwk x 3
9 10 실시예 92 221.2 iv qwk x 3
* 비히클 = 0.1 N 아세트산
그룹 n 처리 요법
물질 mg/kg 경로 스케줄
1 10 무처리 - - -
2 10 비히클** - ip 또는 iv qwk x 3
3 10 캄토테신 7.5 iv qwk x 3
4 10 실시예 93 55.45 iv qwk x 3
5 10 실시예 93 110.9 iv qwk x 3
6 10 실시예 93 221.8 iv qwk x 3
** 그룹 2 마우스에는, 1일에 3% DMA, 2% Tween 80, D5W 비히클을 ip로 제공하였고, 8일 및 15일에는 0.1 N 아세트산 비히클을 제공하였다.
모든 처리물질과 비히클은 3가지 용량으로 주당 1회 제공하였다 ("qwk x 3"). 그룹 1의 마우스에는 위관을 통한 영양 보급과 주입을 수행하지 않았으며, 종양 진행과 에스트로겐 독성의 대조군으로서 사용하였다. 그룹 2의 동물에는 비히클을 투여하였다.
실험 A(표 3)에서, 그룹 3, 4 및 5에는, 실시예 91의 화합물을 각각 55.65 mg/kg, 111.3 mg/kg 및 222.6 mg/kg으로, 1일에는 복막내 주사("ip")에 의해 주입하고, 8일 및 15일에는 꼬리 정맥 주사("iv")에 의해 투여하였다. 캄토테신은 7.5 mg/kg으로 그룹 6의 마우스들에게 1일에는 ip로, 8일과 15일에는 iv로 투여하였다. 그룹 7, 8 및 9의 마우스들에는, 실시예 92의 화합물을 각각 55.3 mg/kg, 110.6 mg/kg 및 221.2 mg/kg으로, 1일에는 ip로, 8일과 15일에는 iv로 투여하였다.
실험 B (표 4)의 경우, 그룹 3의 동물에게는 캄토테신을 7.5 mg/kg으로 1일과 8일에 iv로, 15일에는 ip로 투여하였다. 그룹 4, 5 및 6의 마우스들에는 실시예 93의 화합물을 각각 55.45 mg/kg, 110.9 mg/kg 및 221.8 mg/kg으로, 1일과 8일에는 iv으로, 15일에는 ip로 투여하였다.
각각의 처리 용량은 체중 20 g 당 0.2 mL 부피로 투여하였고, 동물의 체중에 따라 조절하였다.
도 1-3의 중앙 종양 증식 곡선은 시간에 따른 종양 체적 중앙값을 보여준다. 동물이 종양 크기 때문에 실험에서 배제되는 경우, 동물에서 기록된 최종 종양 체적은 이후 시간대에 그룹 중앙 종양 체적치를 계산하기 위해 사용되는 데이타에 포함시켰다. 곡선은 그룹내 동물의 50%가 실험에서 제외된 이후에는 절단된 형태로 표시하지 않았다.
도 1은 실시예 91의 화합물에 대한 중앙 종양 증식 곡선을 나타낸 것으로, 실험 A에서 3가지 상이한 용량의 실시예 91의 화합물의 중앙 종양 증식(median tumor growth)에 대한 생체내 효과를 무처리 또는 캄토테신 단독 처리시와 비교하여 보여준다. 도 2는 실험 A에서 3가지 상이한 용량의 실시예 92의 화합물의 중앙 종양 증식에 대한 생체내 효과를 무처리 또는 캄토테신 단독 처리시와 비교하여 보여주는, 실시예 92의 화합물에 대한 중앙 종양 증식 그래프이다. 도 3은 3가지 상이한 용량의 실시예 93의 화합물의 중앙 종양 증식에 대한 생체내 효과를 무처리 또는 캄토테신 단독 처리시와 비교하여 보여주는, 실시예 93의 화합물에 대한 중앙 종양 증식 그래프이다.
실험 A의 원 데이타는 표 5에 나타내며, 여기에서 "D 1" 내지 "D 39"는 전술한 "1일"에서 "39일"이며, "G 1" - "G 9"는 표 3에 규정된 "그룹 1" - "그룹 9"를 의미하며, 평균 종양 체적 (mm3)은 표 5에 나타낸 바와 같이 각각의 일과 그룹에 대해 기록한다.
D 1 D 4 D 7 D 11 D 14 D 18 D 21 D 25 D 28 D 32 D 35 D 39
G 1 123.7 139.3 161 234.2 282 378 460.6 600.4 617.7 715.9 863.8 N/A
G 2 124.6 141.6 176.8 236.7 292.7 380.8 415.4 472.7 467 580.5 673.8 728.1
G 3 124.1 130.4 166.7 205.8 264.1 326.8 347.8 449.1 545.7 555.3 521.6 473.3
G 4 124.1 125.4 133.8 142.2 196 208.3 222.3 349.1 414.4 505.9 610.0 813
G 5 124.1 84.2 58.8 41.9 42.3 31.2 29.6 29.6 25.9 33.5 58.8 66.9
G 6 124.1 97.4 93.1 75 106.6 93.9 106.8 116.1 130.7 166 313.9 465
G 7 124.1 112.3 139.2 168.4 250.9 242.9 262.5 385.9 505.1 532.2 631 978
G 8 124.1 130.8 127.5 146 184.6 187.9 216.2 337.3 439.6 454.8 550.5 938
G 9 124.1 118.3 118.9 118.8 109.4 129.5 150.1 172.2 197.7 213.8 301.7 372
실험 B의 원 데이타는 표 6에 나타내며, 여기에서 "D 1" 내지 "D 40"은 전술한 "1일"에서 "40일"이며, "G 1" - "G 6"은 표 4에 규정된 "그룹 1" - "그룹 6"을 의미하며, 평균 종양 체적 (mm3)은 표 6에 나타낸 바와 같이 각각의 일과 그룹에 대해 기록한다.
D 1 D 4 D 8 D 12 D 15 D 19 D 22 D 26 D 29 D 33 D 36 D 40
G 1 113.6 262.9 261.9 304 428.5 605.1 679.9 606.8 615.7 375.8 403.2 400.2
G 2 112.7 274.3 269.4 329.4 453.3 562.5 550.3 637.3 393.7 479.5 626 398
G 3 112.8 169.3 171 156.7 196.7 222.3 212.3 158.9 120.2 165.6 197.4 298.6
G 4 112.9 206.3 227.6 236.1 323.1 348.4 343.3 366.9 426.8 524.5 621.9 452.8
G 5 112.8 217.3 213 186.6 242.5 212.6 207.7 225.5 308.7 112.3 141.1 229.5
G 6 112.7 197.9 170.3 108 122.8 66.6 66 80.4 90.1 109.6 123.8 233.2
실험 A에서, 실시예 91의 접합체는 최고 용량 수준, 222.6 mg/kg에서 통계적으로 유의한 용량-관련 TGD를 나타내었으며, TGD-평가한 샘플에서 4/4 종양 퇴행이 이루어졌다. 18일째의 TGI 분석에서, 최고 용량 수준에서 강력한 치료학적 가치가 있는 용량-관련 항종양 활성이 확인되었다.
실험 A에서, 실시예 92의 접합체는, 최고 용량 수준 221.2 mg/kg에서 통계적으로 유의한 용량-관련 TGD를 나타내었으며, 3/5 종양 퇴행이 이루어졌다. 18일째의 TGI 분석에서, 110.6 및 221.2 mg/kg에서 유의하게 용량-관련성이 있었으며, 최고 용량 수준에서 강력한 치료학적 가치가 있었다.
실험 B에서는 실시예 93의 접합체를 평가하였다. TGD 분석에서 실시예 93에 대한 반응이 무처리 대조군에서의 종양 증식과 구별되지 않았음에도 불구하고, 종양 증식 그래프에서는 모든 용량 수준에서 종양 증식이 뚜렷하게 감소됨을 보여주었다. 15일째의 분석에서, 110.9 및 221.8 mg/kg 용량 수준에서 각각 71% 및 77% TGI가 나타났으며, 이 두 수치 모두 잠재적인 치료학적 효용이 있다.
종합하면, 실험 A와 실험 B에서 평가한 접합체 3종은 누드 마우스에서 MCF-7 이종이식편에 대해 잠재적인 치료 효과를 나타내었다. 특히, 평가한 최고 용량 수준에서, 접합체들은 비접합체 캄토테신 7.5 mg/kg 보다 우수한 활성을 나타내었다.
투여
본 발명의 펩타이드는 약학적으로 허용가능한 염 형태로 제공될 수 있다. 그러한 염의 예로는, 유기산(예, 아세트산, 락트산, 말레산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 숙신산, 벤조산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산 또는 파모산), 무기산(예, 염산, 황산, 또는 인산) 및 폴리머산(예, 탄닌산, 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 또는 폴리락트산-글리콜산의 공중합체)과 형성된 염이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 펩타이드 염을 제조하는 전형적인 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 표준적인 염 교환 방법에 의해 달성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 펩타이드의 TFA 염(분취용 HPLC를 이용하고, TFA가 함유된 완충액에 의한 용출로, 펩타이드 정제하여 수득되는 TFA 염)은, 0.25 N 아세트산 수용액 소량에 펩타이드를 용해시킴으로써, 아세테이트 염과 같은 다른 염으로 변환시킬 수 있다. 수득되는 용액은 세미-분취용 HPLC 컬럼(Zorbax, 300 SB, C-8)에 적용한다. 컬럼은, (1) 0.1 N 암모늄 아세테이트 수용액으로 0.5시간; (2) 0.25 N 아세트산 수용액으로 0.5시간; 및 (3) 유속 4 ml/min로 선형 농도 구배(용액 B를 30분간 20%에서 100%로)(용액 A는 0.25 N 아세트산 수용액이고, 용액 B는 아세토니트릴/물, 80:20 중의 0.25 N 아세트산 수용액임)로 용출시킨다. 펩타이드가 함유된 분획들을 모아 동결건조하여 건조하였다.
본 발명의 조성물에서 활성 성분의 용량은 다양할 수 있지만, 활성 성분의 양은 적합한 제형(dosage form)을 수득할 수 있어야 한다. 선택되는 용량은 원하는 원하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료 기간에 따라 결정된다. 대게, 본 발명의 활성에 있어 유효량은 1 x 10-7 내지 200 mg/kg/day, 바람직하기로는 1 x 10-4 내지 100 mg/kg/day이며, 이는 단일 투약(single dose)으로서 투여하거나 또는 다중 투약(multiple doses)으로 분할하여 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구(예, 근육내, 복막내, 정맥내 또는 피하내 주입 또는 이식), 비내, 질, 직장, 설하 또는 국소 투여 경로에 의해 투여될 수 있으며, 각 투여 경로에 적합한 제형을 제공하기 위해 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 제형화될 수 있다.
경구 투여용 고형 제형으로는, 캡슐제, 정제, 환제(pill), 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고형 제형의 경우, 활성 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 무활성 담체, 예컨대 자당, 유당 또는 전분과 혼합된다. 이러한 제형은 또한 통상 실시되는 바와 같이, 상기한 무활성 희석제 이외의 부가적인 물질, 예컨대 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 제형은 또한 완충제를 포함할 수도 있다. 정제와 환제는 부가적으로 장내 코팅형태(entteric coating)로 제조될 수 있다
경구 투여용 액상 제형으로는, 물과 같이 당해 분야에서 일반적으로 사용되는 무활성의 희석제를 함유하는, 약학적으로 허용가능한 에멀젼제, 액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭실제 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 이러한 비활성의 희석제 이외에도, 조성물에는 또한 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향미제 및 향료와 같은 보강제(adjuvant)가 더 포함될 수 있다.
본 발명의 비경구 투여용 조제물은, 무균 수용액 또는 비수성 용액, 현탁제 또는 에멀젼제 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 비수성 용매 또는 비히클의 예로는, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일 및 옥수수 오일과 같은 식물성 오일, 젤라틴 및 에틸 올레이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르를 포함한다. 이러한 제형들에는 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보강제가 포함될 수도 있다. 이는, 예컨대 박테리아 체류 필터를 통한 여과, 조성물내 살균제 첨가, 조성물에 방사선 조사 또는 조성물의 열처리에 의해 멸균시킬 수도 있다. 또한, 이는 사용 직전에 멸균수 또는 주입가능한 기타 멸균 매질에 용해시킬 수 있는 고형의 멸균 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하기로는 활성 성분과 더불어 코코아 버터나 좌제 왁스와 같은 부형제를 포함할 수도 있는 좌제이다.
비내 또는 설하 투여용 조성물은 또는 당해 기술 분야에 잘 알려진 표준적인 부형제가 부가된 형태로 제조된다.
또한, 본 발명의 화합물은 하기 특허 및 특허 출원에 개시된 바와 같이 서방형 조성물 형태로 투여될 수 있다. 미국 특허 제 5,672,659호에는, 생활성제와 폴리에스테르로 구성된 서방형 조성물이 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,595,760호에는 생활성제로 구성된 젤 형태의 서방형 조성물이 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,821,221호에는 생활성제 및 키토산으로 구성된 폴리머성 서방형 조성물이 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,916,883호에는 생활성제 및 사이클로덱스트린으로 구성된 서방형 조성물이 개시되어 있다. PCT 공개공보 WO 99/38536에는 생활성제의 흡수성 서방형 조성물이 개시되어 있다. PCT 공개공부 WO 00/04916에는 수중유 공정으로 펩타이드와 같은 치료제를 포함하는 미세입자를 제조하는 방법이 개시되어 있다. PCT 공개공보 WO 00/09166에는 펩타이드와 같은 치료제와 인산화된 폴리머를 포함하는 복합체가 개시되어 있다. PCT 공개공보 WO 00/25826에는 펩타이드 등의 치료제와, 비-중합성 락톤을 가지고 있는 폴리머를 포함하는 복합체가 개시되어 있다.
다르게 정의된 경우를 제외하고는, 본원에 사용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다. 또한, 본원에 언급된 모든 공개문헌, 특허 출원, 특허 및 그외 참고문헌들은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> IPSEN Pharma S.A.S. Biomeasure, Incorporated DONG, Zheng Xin ZHOU, Kevin L DeOLIVEIRA, Daniel B <120> Cytotoxic Conjugates Having Neuropeptide Y Receptor Binding Compound <130> 203P/PCT2 <150> 61/208154 <151> 2009-02-20 <160> 105 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 36 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> terminal residue may be NH2 or OH <400> 1 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Gln Arg Tyr 35 <210> 2 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Neruopeptide Y analogs <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Tyr, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe where each of X1, X2, X3, X4, and X5 is, independently for each occurrence, H, F, Cl, Br, I, (C1-10)alkyl, substituted (C1-10)alkyl, aryl, substituted aryl, OH, OMe, NH2, NO2, or CN, or HN-CH((CH2)0-5-N(R2R3))-C(O) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, substituted aryl(C1-40)alkyl, substituted aryl(C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R2 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = wherein when R2 is substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, then R3 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = then R3 is (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Pro, trans-3-hydroxy-L-proline (3Hyp), cis-3-hydroxy-L-proline (cis-3Hyp), 4-hydroxyproline (4Hyp) or cis-4-hydroxy-L-proline (cis-4Hyp) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = Ser, alpha-aminobutyric acid (Abu), alpha-aminoisobutyric acid (Aib), Ala, Thr or HN-CH((CH2)0-5-N(R2R3))-C(O) where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, substituted aryl(C1-40)alkyl, substituted aryl(C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R2 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = wherein when R2 is substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, then R3 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = then R3 is (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = Lys, Arg, homoarginine (hArg), 2,4-diaminobutyric acid (Dab), 2,3-diaminopropionic acid (Dap), ornithine (Orn) or HN-CH((CH2)0-5-N(R2R3))-C(O) where <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, substituted aryl(C1-40)alkyl, substituted aryl(C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R2 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = wherein when R2 is substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, then R3 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = then R3 is (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Pro, trans-3-hydroxy-L-proline (3Hyp), cis-3-hydroxy-L-proline (cis-3Hyp), 4-hydroxyproline (4Hyp) or cis-4-hydroxy-L-proline (cis-4Hyp) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Asp, alpha-aminoisobutyric acid (Aib), Asn, Gln, Glu or HN-CH((CH2)0-5-N(R2R3))-C(O) where <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, substituted aryl(C1-40)alkyl, substituted aryl(C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R2 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = wherein when R2 is substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, then R3 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = then R3 is (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Asn, alpha-aminoisobutyric acid (Aib), Gln or HN-CH((CH2)0-5-N(R2R3))-C(O) where <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, substituted aryl(C1-40)alkyl, substituted aryl(C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R2 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = wherein when R2 is substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, then R3 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = then R3 is (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = Pro, trans-3-hydroxy-L-proline (3Hyp), cis-3-hydroxy-L-proline (cis-3Hyp), 4-hydroxyproline (4Hyp) or cis-4-hydroxy-L-proline (cis-4Hyp) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = Gly, alpha-aminoisobutyric acid (Aib) or HN-CH((CH2)0-5-N(R2R3))-C(O) where <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, substituted aryl(C1-40)alkyl, substituted aryl(C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R2 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = wherein when R2 is substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, then R3 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = then R3 is (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Glu, alpha-aminoisobutyric acid (Aib), Asn, Asp, Gln or HN-CH((CH2)0-5-N(R2R3))-C(O) where <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, substituted aryl(C1-40)alkyl, substituted aryl(C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R2 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = wherein when R2 is substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, then R3 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = then R3 is (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = Asp, alpha-aminoisobutyric acid (Aib), Asn, Gln, Glu or HN-CH((CH2)0-5-N(R2R3))-C(O) where <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, substituted aryl(C1-40)alkyl, substituted aryl(C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R2 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = wherein when R2 is substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, then R3 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = then R3 is (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa = Ala, alpha-aminobutyric acid (Abu), alpha-aminoisobutyric acid (Aib), norvaline (Nva), Val or HN-CH((CH2)0-5-N(R2R3))-C(O) where <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, substituted aryl(C1-40)alkyl, substituted aryl(C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R2 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa = wherein when R2 is substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, then R3 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa = then R3 is (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa = Pro, trans-3-hydroxy-L-proline (3Hyp), cis-3-hydroxy-L-proline (cis-3Hyp), 4-hydroxyproline (4Hyp) or cis-4-hydroxy-L-proline (cis-4Hyp) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = Ala, alpha-aminobutyric acid (Abu), alpha-aminoisobutyric acid (Aib), norvaline (Nva), Val or HN-CH((CH2)0-5-N(R2R3))-C(O) where <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, substituted aryl(C1-40)alkyl, substituted aryl(C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R2 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = wherein when R2 is substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, then R3 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = then R3 is (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa = Glu, alpha-aminoisobutyric acid (Aib), Asn, Asp, Gln or HN-CH((CH2)0-5-N(R2R3))-C(O) where <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, substituted aryl(C1-40)alkyl, substituted aryl(C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R2 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa = wherein when R2 is substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, then R3 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa = then R3 is (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa = Asp, alpha-aminoisobutyric acid (Aib), Asn, Gln, Glu or HN-CH((CH2)0-5-N(R2R3))-C(O) where <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, substituted aryl(C1-40)alkyl, substituted aryl(C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R2 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa = wherein when R2 is substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, then R3 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa = then R3 is (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = Met, 1-amino-1-cyclo(C3-9)alkyl carboxylic acid (Acc), alpha-aminoisobutyric acid (Aib), beta-cyclohexylalanine (Cha), Ile, Leu, homoleucine (hLeu), norleucine (Nle), tertleucine (Tle), Val or HN-CH((CH2)0-5-N(R2R3))-C(O) where <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, substituted aryl(C1-40)alkyl, substituted aryl(C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R2 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = wherein when R2 is substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, then R3 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = then R3 is (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa = Ala, alpha-aminobutyric acid (Abu), alpha-aminoisobutyric acid (Aib), norvaline (Nva), Val or HN-CH((CH2)0-5-N(R2R3))-C(O) where <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, substituted aryl(C1-40)alkyl, substituted aryl(C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R2 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa = wherein when R2 is substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, then R3 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa = then R3 is (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa = Arg, homoarginine (hArg), 4-amino-4-carboxypiperidine (Apc), 2,4-diaminobutyric acid (Dab), 2,3-diaminopropionic acid (Dap), Lys, ornithine (Orn) or HN-CH((CH2)0-5-N(R2R3))-C(O) where <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, substituted aryl(C1-40)alkyl, substituted aryl(C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R2 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa = wherein when R2 is substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, then R3 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa = then R3 is (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa = Tyr, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe where each of X1, X2, X3, X4, and X5 is, independently for each occurrence, H, F, Cl, Br, I, (C1-10)alkyl, substituted (C1-10)alkyl, aryl, substituted aryl, OH, OMe, NH2, NO2, or CN, or HN-CH((CH2)0-5-N(R2R3))-C(O) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, substituted aryl(C1-40)alkyl, substituted aryl(C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R2 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa = wherein when R2 is substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, then R3 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa = then R3 is (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa = Tyr, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, where each of X1, X2, X3, X4, and X5 is, independently for each occurrence, H, F, Cl, Br, I, (C1-10)alkyl, substituted (C1-10)alkyl, aryl, substituted aryl, OH, OMe, NH2, NO2, or CN, or HN-CH((CH2)0-5-N(R2R3))-C(O) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, substituted aryl(C1-40)alkyl, substituted aryl(C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R2 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa = wherein when R2 is substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, then R3 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa = then R3 is (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa = Ser, alpha-aminobutyric acid (Abu), alpha-aminoisobutyric acid (Aib), Ala, Thr or HN-CH((CH2)0-5-N(R2R3))-C(O) where <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, substituted aryl(C1-40)alkyl, substituted aryl(C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R2 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa = wherein when R2 is substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, then R3 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa = then R3 is (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa = Ala, alpha-aminobutyric acid (Abu), alpha-aminoisobutyric acid (Aib), norvaline (Nva), Val or HN-CH((CH2)0-5-N(R2R3))-C(O) where <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, substituted aryl(C1-40)alkyl, substituted aryl(C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R2 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa = wherein when R2 is substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, then R3 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa = then R3 is (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa = Leu, 1-amino-1-cyclo(C3-9)alkyl carboxylic acid (Acc), beta-cyclohexylalanine (Cha), Ile, homoleucine (hLeu), norleucine (Nle), norvaline (Nva), tert-leucine (Tle), Val or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa = HN-CH((CH2)0-5-N(R2R3))-C(O) where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, substituted aryl(C1-40)alkyl, substituted aryl(C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R2 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa = wherein when R2 is substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, then R3 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa = then R3 is (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> Xaa = Arg, homoarginine (hArg), 2,4-diaminobutyric acid (Dab), 2,3-diaminopropionic acid (Dap), Lys, ornithine (Orn) or HN-CH((CH2)0-5-N(R2R3))-C(O) where <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, substituted aryl(C1-40)alkyl, substituted aryl(C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R2 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> Xaa = wherein when R2 is substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, then R3 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> Xaa = then R3 is (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (26)..(26) <223> Xaa = His, beta-(2-pyridyl)alanine (2Pal), beta-(3-pyridyl)alanine (3Pal), beta-(4-pyridyl)alanine (4Pal) or HN-CH((CH2)0-5-N(R2R3))-C(O) where <220> <221> MISC_FEATURE <222> (26)..(26) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (26)..(26) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (26)..(26) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, substituted aryl(C1-40)alkyl, substituted aryl(C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (26)..(26) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R2 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (26)..(26) <223> Xaa = wherein when R2 is substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, then R3 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (26)..(26) <223> Xaa = then R3 is (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa = Tyr, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe where each of X1, X2, X3, X4, and X5 is, independently for each occurrence, H, F, Cl, Br, I, (C1-10)alkyl, substituted (C1-10)alkyl, aryl, substituted aryl, OH, OMe, NH2, NO2, or CN, or HN-CH((CH2)0-5-N(R2R3))-C(O) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, substituted aryl(C1-40)alkyl, substituted aryl(C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R2 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa = wherein when R2 is substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, then R3 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa = then R3 is (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa = Ile, 1-amino-1-cyclo(C3-9)alkyl carboxylic acid (Acc), beta-cyclohexylalanine (Cha), Leu, homoleucine (hLeu), norleucine (Nle), norvaline (Nva), tertleucine (Tle), Val or HN-CH((CH2)0-5-N(R2R3))-C(O) where <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, substituted aryl(C1-40)alkyl, substituted aryl(C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R2 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa = wherein when R2 is substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, then R3 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa = then R3 is (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa = Asn, alpha-aminoisobutyric acid (Aib), Gln or HN-CH((CH2)0-5-N(R2R3))-C(O) where <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, substituted aryl(C1-40)alkyl, substituted aryl(C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R2 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa = wherein when R2 is substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, then R3 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa = then R3 is (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (30)..(30) <223> Xaa = Leu, 1-amino-1-cyclo(C3-9)alkyl carboxylic acid (Acc), beta-cyclohexylalanine (Cha), Ile, homoleucine (hLeu), norleucine (Nle), norvaline (Nva), tert-leucine (Tle), Val or HN-CH((CH2)0-5-N(R2R3))-C(O) where <220> <221> MISC_FEATURE <222> (30)..(30) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (30)..(30) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (30)..(30) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, substituted aryl(C1-40)alkyl, substituted aryl(C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (30)..(30) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R2 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (30)..(30) <223> Xaa = wherein when R2 is substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, then R3 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (30)..(30) <223> Xaa = then R3 is (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)..(31) <223> Xaa = Ile, 1-amino-1-cyclo(C3-9)alkyl carboxylic acid (Acc), beta-cyclohexylalanine (Cha), Leu, homoleucine (hLeu), norleucine (Nle), norvaline (Nva), tertleucine (Tle), Val or HN-CH((CH2)0-5-N(R2R3))-C(O) where <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)..(31) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)..(31) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)..(31) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, substituted aryl(C1-40)alkyl, substituted aryl(C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)..(31) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R2 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)..(31) <223> Xaa = wherein when R2 is substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, then R3 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)..(31) <223> Xaa = then R3 is (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (32)..(32) <223> Xaa = Thr, alpha-aminoisobutyric acid (Aib), Ser or HN-CH((CH2)0-5-N(R2R3))-C(O) where <220> <221> MISC_FEATURE <222> (32)..(32) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (32)..(32) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (32)..(32) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, substituted aryl(C1-40)alkyl, substituted aryl(C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (32)..(32) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R2 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (32)..(32) <223> Xaa = wherein when R2 is substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, then R3 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (32)..(32) <223> Xaa = then R3 is (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <223> Xaa = Arg, homoarginine (hArg), 2,4-diaminobutyric acid (Dab), 2,3-diaminopropionic acid (Dap), Lys, ornithine (Orn) or HN-CH((CH2)0-5-N(R2R3))-C(O) where <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, substituted aryl(C1-40)alkyl, substituted aryl(C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R2 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <223> Xaa = wherein when R2 is substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, then R3 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <223> Xaa = then R3 is (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = Gln, Asn, 3,4-dehydroproline (Dhp), trans-3-hydroxy-L-proline (3Hyp), cis-3-hydroxy-L-proline (cis-3Hyp), 4-hydroxyproline (4Hyp), cis-4-hydroxy-L-proline (cis-4Hyp), isonipecotic acid (Inp), or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-ketoproline (Ktp), nipecotic acid (Nip), octahydroindole-2-carboxylic acid (Oic), Pro, homoproline (hPro), 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid (Tic) or HN-CH((CH2)0-5-N(R2R3))-C(O) where <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, substituted aryl(C1-40)alkyl, substituted aryl(C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R2 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = wherein when R2 is substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, then R3 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = then R3 is (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Xaa = Arg, 2-aminoindan-2-carboxylic acid (Aic), 4-amino-4-carboxypiperidine (Apc), homoarginine (hArg), 2,4-diaminobutyric acid (Dab), 2,3-diaminopropionic acid (Dap), Lys, ornithine (Orn), 4NH2Phe, 4NH2CH2Phe, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Xaa = HN-CH((CH2)0-5-N(R2R3))-C(O) where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, substituted aryl(C1-40)alkyl, substituted aryl(C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R2 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Xaa = wherein when R2 is substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, then R3 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Xaa = then R3 is (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)..(36) <223> Xaa = Tyr, 2-aminoindan-2-carboxylic acid (Aic), (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, where each of X1, X2, X3, X4, and X5 is, independently for each occurrence, H, F, Cl, Br, I, (C1-10)alkyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)..(36) <223> Xaa = where each of X1, X2, X3, X4, and X5 is, independently for each occurrence, aryl, substituted aryl, OH, OMe, NH2, NO2, or CN, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)..(36) <223> Xaa = is HN-CH((CH2)0-5-N(R2R3))-C(O) or deleted, where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)..(36) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)..(36) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, substituted aryl(C1-40)alkyl, substituted aryl(C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)..(36) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R2 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)..(36) <223> Xaa = wherein when R2 is substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, then R3 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)..(36) <223> Xaa = then R3 is (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (37)..(37) <223> Xaa = HN-CH((CH2)0-5-N(R2R3))-C(O) or deleted where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (37)..(37) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (37)..(37) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, substituted aryl(C1-40)alkyl, substituted aryl(C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (37)..(37) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R2 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (37)..(37) <223> Xaa = wherein when R2 is substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, then R3 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (37)..(37) <223> Xaa = then R3 is (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl. <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> OH or NH2 <400> 2 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 35 <210> 3 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 3 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Xaa Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 4 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 4 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 5 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 5 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Xaa Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 6 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 6 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 7 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 7 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Xaa Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 8 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)..(31) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid (A6c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 8 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Xaa Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 9 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (30)..(30) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid (A6c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 9 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Xaa Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 10 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid (A6c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 10 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Xaa Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 11 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 11 Tyr Pro Xaa Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 12 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid (A6c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 12 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Xaa Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 13 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 13 Tyr Pro Ser Lys Pro Xaa Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 14 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 14 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Xaa Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 15 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 15 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Xaa Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 16 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (32)..(32) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 16 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Xaa 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 17 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 17 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Xaa Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 18 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid (A6c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 18 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 19 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 19 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Xaa Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 20 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 20 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Xaa Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 21 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 21 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Xaa Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 22 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 22 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Xaa Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 23 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 23 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Xaa 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 24 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 24 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Xaa Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 25 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 25 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Xaa Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 26 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 26 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Xaa Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 27 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 27 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Xaa Asp 1 5 10 15 Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 28 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = norleucine (Nle) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 28 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Xaa Ala Pro Ala Xaa Asp 1 5 10 15 Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 29 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = norleucine (Nle) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> 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(12)..(12) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 31 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Xaa Pro Ala Xaa Asp 1 5 10 15 Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 32 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> 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<210> 36 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Xaa = 4-amino-4-carboxypiperidine (Apc) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 36 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Xaa Tyr 35 <210> 37 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)..(36) <223> Xaa = 2-aminoindan-2-carboxylic acid (Aic) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 37 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Xaa 35 <210> 38 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Xaa = 4NH2Phe <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 38 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Xaa Tyr 35 <210> 39 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Xaa = 4NH2CH2Phe <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 39 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Xaa Tyr 35 <210> 40 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(36) <223> reduced psuedo-peptide bond <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 40 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Lys Tyr 35 <210> 41 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(36) <223> reduced psuedo-peptide bond <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 41 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Xaa Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Lys Tyr 35 <210> 42 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> C(O)-(CH2)12-CH3 coupled to the epsilon-nitrogen of the Lys sidechain <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 42 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Lys 35 <210> 43 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> C(O)-(CH2)12-CH3 coupled to the epsilon-nitrogen of the Lys sidechain <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 43 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Lys Tyr 35 <210> 44 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C(O)-(CH2)12-CH3 coupled to the epsilon-nitrogen of the Lys sidechain <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 44 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Lys Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 45 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C(O)-(CH2)12-CH3 coupled to the epsilon-nitrogen of the Lys sidechain <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 45 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Lys Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 46 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> C(O)-(CH2)12-CH3 coupled to the epsilon-nitrogen of the Lys sidechain <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 46 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Lys Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 47 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C(O)-(CH2)12-CH3 coupled to the epsilon-nitrogen of the Lys sidechain <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 47 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Lys Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 48 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C(O)-(CH2)12-CH3 coupled to the epsilon-nitrogen of the Lys sidechain <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 48 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Lys Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 49 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> C(O)-(CH2)12-CH3 coupled to the epsilon-nitrogen of the Lys sidechain <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 49 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Lys Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 50 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> C(O)-(CH2)12-CH3 coupled to the epsilon-nitrogen of the Lys sidechain <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 50 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Lys Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 51 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> C(O)-(CH2)12-CH3 coupled to the epsilon-nitrogen of the Lys sidechain <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 51 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Lys Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 52 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> C(O)-(CH2)12-CH3 coupled to the epsilon-nitrogen of the Lys sidechain <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 52 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Lys 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 53 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> C(O)-(CH2)12-CH3 coupled to the epsilon-nitrogen of the Lys sidechain <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 53 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Lys Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 54 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> C(O)-(CH2)12-CH3 coupled to the epsilon-nitrogen of the Lys sidechain <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 54 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Lys Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 55 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> C(O)-(CH2)12-CH3 coupled to the epsilon-nitrogen of the Lys sidechain <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 55 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Lys Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 56 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> C(O)-(CH2)12-CH3 coupled to the epsilon-nitrogen of the Lys sidechain <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 56 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Lys Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 57 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> C(O)-(CH2)12-CH3 coupled to the epsilon-nitrogen of the Lys sidechain <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 57 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Lys Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 58 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> C(O)-(CH2)12-CH3 coupled to the epsilon-nitrogen of the Lys sidechain <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 58 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Lys Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 59 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> C(O)-(CH2)12-CH3 coupled to the epsilon-nitrogen of the Lys sidechain <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 59 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Lys Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 60 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> C(O)-(CH2)12-CH3 coupled to the epsilon-nitrogen of the Lys sidechain <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 60 Tyr Pro Ser Lys Pro Lys Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 61 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> C(O)-(CH2)12-CH3 coupled to the epsilon-nitrogen of the Lys sidechain <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 61 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 62 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> C(O)-(CH2)12-CH3 coupled to the epsilon-nitrogen of the Lys sidechain <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 62 Tyr Pro Lys Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 63 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> C(O)-(CH2)12-CH3 coupled to the epsilon-nitrogen of the Lys sidechain <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 63 Lys Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 64 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> C(O)-(CH2)12-CH3 coupled to the epsilon-nitrogen of the Lys sidechain <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> AMIDATION <400> 64 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr Lys 35 <210> 65 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> C(O)-(CH2)12-CH3 coupled to the epsilon-nitrogen of the Lys sidechain <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 65 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Lys Pro Arg Tyr 35 <210> 66 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> C(O)-(CH2)12-CH3 coupled to the epsilon-nitrogen of the Lys sidechain <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 66 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Lys 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 67 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C(O)-(CH2)12-CH3 coupled to the epsilon-nitrogen of the Lys sidechain <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 67 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Lys Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 68 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> C(O)-(CH2)12-CH3 coupled to the epsilon-nitrogen of the Lys sidechain <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 68 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Lys Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 69 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C(O)-(CH2)12-CH3 coupled to the epsilon-nitrogen of the Lys sidechain <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 69 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Lys Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 70 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> C(O)-(CH2)12-CH3 coupled to the epsilon-nitrogen of the Lys sidechain <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 70 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Lys Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 71 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> C(O)-(CH2)12-CH3 coupled to the epsilon-nitrogen of the Lys sidechain <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 71 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Lys Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 72 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> C(O)-(CH2)12-CH3 coupled to the epsilon-nitrogen of the Lys sidechain <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 72 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg Lys Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 73 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> C(O)-(CH2)12-CH3 coupled to the epsilon-nitrogen of the Lys sidechain <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 73 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Lys His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 74 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = nipecotic acid (Nip) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 74 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 75 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = isonipecotic acid (Inp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 75 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 76 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 3,4-dehydroproline (Dhp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 76 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 77 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = homoproline (hPro) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 77 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 78 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid (Tic) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 78 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 79 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> C(O)-(CH2)12-CH3 coupled to the epsilon-nitrogen of the Lys sidechain <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 79 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Lys Arg Tyr 35 <210> 80 <211> 36 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 80 Tyr Pro Ile Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu 1 5 10 15 Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr 20 25 30 Arg Gln Arg Tyr 35 <210> 81 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <400> 81 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 82 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of PYY <400> 82 Tyr Pro Ile Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu 1 5 10 15 Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 83 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <400> 83 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 84 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of PYY <400> 84 Tyr Pro Ile Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu 1 5 10 15 Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 85 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = norvaline (Nva) <400> 85 Tyr Trp Leu Ile Trp Arg Xaa Arg Tyr 1 5 <210> 86 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <400> 86 Ile Asn Pro Ile Tyr Arg Leu Arg Tyr 1 5 <210> 87 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = norvaline (Nva) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(7) <223> disulfide bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = norvaline (Nva) <400> 87 Tyr Arg Xaa Arg Trp Cys Cys Trp Arg Xaa Arg Tyr 1 5 10 <210> 88 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = rvGly (Gly in reverse orientation) bonded to a camptothecin moiety <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = succinyl (Suc) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa = norleucine (Nle) <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 88 Xaa Xaa Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala 1 5 10 15 Glu Asp Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu 20 25 30 Ile Thr Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 89 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = rvAsp (Asp in reverse orientation) bonded to a camptothecin moiety <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = succinyl (Suc) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa = norleucine (Nle) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)..(36) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 89 Xaa Xaa Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala 1 5 10 15 Glu Asp Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu 20 25 30 Ile Thr Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 90 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = rvAsp (Asp in reverse orientation) bonded to a camptothecin moiety <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = succinyl (Suc) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa = norleucine (Nle) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid (A6c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)..(36) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 90 Xaa Xaa Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala 1 5 10 15 Glu Asp Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu 20 25 30 Xaa Thr Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 91 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = rvGly (Gly in reverse orientation) bonded to a camptothecin moiety <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = succinyl (Suc) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa = norleucine (Nle) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid (A6c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)..(36) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 91 Xaa Xaa Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala 1 5 10 15 Glu Asp Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu 20 25 30 Xaa Thr Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 92 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = rvAsp (Asp in reverse orientation) bonded to a camptothecin moiety <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = succinyl (Suc) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa = norleucine (Nle) <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 92 Xaa Xaa Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala 1 5 10 15 Glu Asp Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu 20 25 30 Ile Thr Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 93 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = rvCha (Cha (beta-cyclohexylalanine) in reverse orientation) bonded to a camptothecin moiety <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = succinyl (Suc) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa = norleucine (Nle) <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 93 Xaa Xaa Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala 1 5 10 15 Glu Asp Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu 20 25 30 Ile Thr Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 94 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = rvGly (Gly in reverse orientation) bonded to a camptothecin moiety <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = succinyl (Suc) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa = norleucine (Nle) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)..(36) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 94 Xaa Xaa Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala 1 5 10 15 Glu Asp Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu 20 25 30 Ile Thr Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 95 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = rvGly (Gly in reverse orientation) bonded to a camptothecin moiety <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = succinyl-(8-amino-3,6-dioxaoctanoic acid)3 (Suc-Doc3) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa = norleucine (Nle) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)..(36) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 95 Xaa Xaa Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala 1 5 10 15 Glu Asp Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu 20 25 30 Ile Thr Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 96 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = rvGly (Gly in reverse orientation) bonded to a camptothecin moiety <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = succinyl-(8-amino-3,6-dioxaoctanoic acid)3-(4-(2-aminoethyl)-1-carboxy methyl-piperazine) (Suc-Doc3-Aepa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa = norleucine (Nle) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)..(36) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 96 Xaa Xaa Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala 1 5 10 15 Glu Asp Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu 20 25 30 Ile Thr Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 97 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = rvAsp (Asp in reverse orientation) bonded to a camptothecin moiety <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = succinyl-(8-amino-3,6-dioxaoctanoic acid)3 (Suc-Doc3) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa = norleucine (Nle) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)..(36) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 97 Xaa Xaa Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala 1 5 10 15 Glu Asp Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu 20 25 30 Ile Thr Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 98 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = rvGly (Gly in reverse orientation) bonded to a camptothecin moiety <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = succinyl-(4-(2-aminoethyl)-1-carboxy methyl-piperazine)-(8-amino-3,6-dioxaoctanoic acid)3 (Suc-Aepa-Doc3) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa = norleucine (Nle) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)..(36) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 98 Xaa Xaa Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala 1 5 10 15 Glu Asp Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu 20 25 30 Ile Thr Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 99 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = rvAsp (Asp in reverse orientation) bonded to a camptothecin moiety <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = succinyl-(8-amino-3,6-dioxaoctanoic acid)3-4-(2-aminoethyl)-1-carboxy methyl-piperazine (Suc-Doc3-Aepa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa = norleucine (Nle) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)..(36) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 99 Xaa Xaa Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala 1 5 10 15 Glu Asp Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu 20 25 30 Ile Thr Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 100 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = rvAsp (Asp in reverse orientation) bonded to a camptothecin moiety <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = succinyl-(4-(2-aminoethyl)-1-carboxy methyl-piperazine)-(8-amino-3,6-dioxaoctanoic acid)3 (Suc-Aepa-Doc3) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa = norleucine (Nle) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)..(36) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 100 Xaa Xaa Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala 1 5 10 15 Glu Asp Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu 20 25 30 Ile Thr Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 101 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = rvGly (Gly in reverse orientation) bonded to a camptothecin moiety <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = succinyl (Suc) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)..(36) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (38)..(38) <223> Xaa = 2-aminoindan-2-carboxylic acid (Aic) <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 101 Xaa Xaa Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala 1 5 10 15 Glu Asp Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu 20 25 30 Ile Thr Arg Xaa Arg Xaa 35 <210> 102 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = rvGly (Gly in reverse orientation) bonded to a camptothecin moiety <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = succinyl (Suc) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)..(36) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (37)..(37) <223> Xaa = 2-aminoindan-2-carboxylic acid (Aic) <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> AMIDATION <400> 102 Xaa Xaa Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala 1 5 10 15 Glu Asp Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu 20 25 30 Ile Thr Arg Xaa Xaa 35 <210> 103 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = rvGly (Gly in reverse orientation) bonded to a camptothecin moiety <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = succinyl-(8-amino-3,6-dioxaoctanoic acid)3 (Suc-Doc3) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)..(36) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (38)..(38) <223> Xaa = 2-aminoindan-2-carboxylic acid (Aic) <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 103 Xaa Xaa Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala 1 5 10 15 Glu Asp Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu 20 25 30 Ile Thr Arg Xaa Arg Xaa 35 <210> 104 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = rvGly (Gly in reverse orientation) bonded to a camptothecin moiety <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = succinyl-(4-(2-aminoethyl)-1-carboxy methyl-piperazine)-(8-amino-3,6-dioxaoctanoic acid)3 (Suc-Aepa-Doc3) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)..(36) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (38)..(38) <223> Xaa = 2-aminoindan-2-carboxylic acid (Aic) <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 104 Xaa Xaa Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala 1 5 10 15 Glu Asp Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu 20 25 30 Ile Thr Arg Xaa Arg Xaa 35 <210> 105 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Tyr((CO)(CH2)8CH3) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = norleucine (Nle) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 105 Xaa Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35

Claims (30)

  1. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    X-B1-B2-B3-B4-Z
    (I)
    상기 식 (I)에서,
    X는 세포독성 물질 또는 세포증식 억제 물질이고;
    B1은 rv(아미노산)이고;
    각각의 B2, B3 및 B4는, 각 경우에 독립적으로, (Doc)m, (Aepa)n 또는 -C(O)-W1-W2-W3-W4-W5-C(O)-이거나, 또는 생략되고;
    Z는 하나 이상의 NPY 수용체 서브유닛(들)에 결합되는 모이어티이다.
  2. 제1항에 있어서, Z는 식: A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-R1 (서열번호 2)에 따른, hNPY의 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    A1은 Tyr, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A2는 Pro, 3Hyp, cis-3Hyp, 4Hyp, 또는 cis-4Hyp이고;
    A3는 Ser, Abu, Aib, Ala, Thr, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A4는 Lys, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A5는 Pro, 3Hyp, cis-3Hyp, 4Hyp, 또는 cis-4Hyp이고;
    A6는 Asp, Aib, Asn, Gln, Glu, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A7은 Asn, Aib, Gln, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A8은 Pro, 3Hyp, cis-3Hyp, 4Hyp, 또는 cis-4Hyp이고;
    A9은 Gly, Aib, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A10은 Glu, Aib, Asn, Asp, Gln, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A11은 Asp, Aib, Asn, Gln, Glu, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A12은 Ala, Abu, Aib, Nva, Val, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A13은 Pro, 3Hyp, cis-3Hyp, 4Hyp, 또는 cis-4Hyp이고;
    A14은 Ala, Abu, Aib, Nva, Val, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A15은 Glu, Aib, Asn, Asp, Gln, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A16은 Asp, Aib, Asn, Gln, Glu, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A17은 Met, Acc, Aib, Cha, Ile, Leu, hLeu, Nle, Nva, Tle, Val, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A18은 Ala, Abu, Aib, Nva, Val, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A19는 Arg, hArg, Apc, Dab, Dap, Lys, Orn, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A20는 Tyr, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A21은 Tyr, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A22는 Ser, Abu, Aib, Ala, Thr, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A23는 Ala, Abu, Aib, Nva, Val, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A24는 Leu, Acc, Cha, Ile, hLeu, Nle, Nva, Tle, Val, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A25는 Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A26는 His, 2Pal, 3Pal, 4Pal, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A27은 Tyr, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A28은 Ile, Acc, Cha, Leu, hLeu, Nle, Nva, Tle, Val, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))C(O)이고;
    A29은 Asn, Aib, Gln, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A30는 Leu, Acc, Cha, Ile, hLeu, Nle, Nva, Tle, Val, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A31은 Ile, Acc, Cha, Leu, hLeu, Nle, Nva, Tle, Val, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A32는 Thr, Aib, Ser, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A33는 Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A34는 Gln, Asn, Dhp, 3Hyp, cis-3Hyp, 4Hyp, cis-4Hyp, Inp, Ktp, Nip, Oic, Pro, hPro, Tic, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A35는 Arg, Aic, Apc, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, 4NH2Phe, 4NH2CH2Phe, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A36는 Tyr, Aic, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이거나, 또는 생략되고;
    A37은 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이거나, 또는 생략되고;
    R1은 OH, NH2, (C1-30)알콕시, 또는 NH-X6-CH2-X7이되, X6는 (C1-40)알킬 또는 (C2-40)알케닐이고, X7은 H, OH, CO2H, 또는 C(O)-NH2이고;
    각각의 W1 및 W5는, 각 경우에 독립적으로, CR4R5이고;
    각각의 R4 및 R5는, 각 경우에 독립적으로, H, F, Br, Cl, I, (C1-30)알킬, (C2-30)알케닐, 치환된 (C1-30)알킬, 치환된 (C2-30)알케닐, SR6, S(O)R7 또는 S(O)2R8이거나; 또는 R4 및 R5는 함께 (C3-30)사이클로알킬, (C3-30)헤테로사이클 또는 (C5-30)아릴 고리를 형성하며;
    각각의 R6, R7, 및 R8는, 각 경우에 독립적으로, (C1-30)알킬, (C2-30)알케닐, 치환된 (C1-30)알킬 또는 치환된 (C2-30)알케닐이고;
    각각의 W2, W3, 및 W4는, 각 경우에 독립적으로, CR9R10, O, S, (CH2)t이거나, 또는 생략되며;
    각각의 R9 및 R10은, 각 경우에 독립적으로, H, F, Br, Cl, I, (C1-30)알킬, (C2-30)알케닐, 치환된 (C1-30)알킬, 치환된 (C2-30)알케닐, SR6, S(O)R7 또는 S(O)2R8; 또는 R9 및 R10은 함께 고리 시스템을 형성하고;
    m은, 각 경우에 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
    n은, 각 경우에 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
    q는, 각 경우에 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    t는, 각 경우에 독립적으로, 0, 1, 2, 또는 3이고;
    각각의 X1, X2, X3, X4, 및 X5는, 각 경우에 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, (C1-10)알킬, 치환된 (C1-10)알킬, 아릴, 치환된 아릴, OH, OMe, NH2, NO2, 또는 CN이고;
    각각의 R2 및 R3는, 각 경우에 독립적으로, H, (C1-40)알킬, (C1-40)헤테로알킬, (C1-40)아실, (C2-40)알케닐, (C2-40)알키닐, 아릴(C1-40)알킬, 아릴(C1-40)아실, 치환된 (C1-40)알킬, 치환된 (C1-40)헤테로알킬, 치환된 (C1-40)아실, 치환된 (C2-40)알케닐, 치환된 (C2-40)알키닐, 치환된 아릴(C1-40)알킬, 치환된 아릴(C1-40)아실, (C1-40)알킬설포닐, 또는 C(NH)-NH2이되,
    단 R2가 (C1-40)아실, 아릴(C1-40)아실, 치환된 (C1-40)아실, 치환된 아릴(C1-40)아실, (C1-40)알킬설포닐, 또는 C(NH)-NH2이면, R3는 H 또는 (C1-C40)알킬, (C1-40)헤테로알킬, (C2-40)알케닐, (C2-40)알키닐, 아릴(C1-40)알킬, 치환된 (C1-40)알킬, 치환된 (C1-40)헤테로알킬, 치환된 (C2-40)알케닐, 치환된 (C2-40)알키닐, 또는 치환된 아릴(C1-40)알킬이다.
  3. 제2항에 있어서, 식 (I)에서 다음과 같이 정의되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    X는 세포독성 물질이고;
    B1은 rvAsp, rvD-Asp, rvCha, rvD-Cha, 또는 rvGly이고;
    B2는 Suc이고;
    각각의 B3와 B4는, 각 경우에 독립적으로, (Doc)m, (Aepa)n이거나, 또는 생략되고;
    A1은 Tyr 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A2는 Pro이고;
    A3는 Ser, Aib, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A4는 Lys 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A5는 Pro이고;
    A6는 Asp, Aib, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A7은 Asn, Aib, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A8은 Pro이고;
    A9은 Gly, Aib, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A10은 Glu, Aib, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A11은 Asp, Aib, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A12은 Ala, Aib, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A13은 Pro이고;
    A14은 Ala, Aib, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A15은 Glu, Aib, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A16은 Asp, Aib, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A17은 Met, A6c, Aib, Nle, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A18은 Ala, Aib, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A19은 Arg 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A20는 Tyr 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A21은 Tyr 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A22는 Ser, Aib, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A23는 Ala, Aib, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A24는 Leu, A6c, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A25는 Arg 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A26는 His 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A27은 Tyr 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A28은 Ile, A6c, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A29은 Asn, Aib, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A30는 Leu, A6c, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A31은 Ile, A6c, Leu, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A32는 Thr, Aib, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A33는 Arg 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A34는 Tic, Dhp, 4Hyp, Inp, Nip, Pro, hPro, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A35는 Arg, Aic, Apc, Lys, 4NH2Phe, 4NH2CH2Phe, 또는 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이고;
    A36는 Tyr, Aic, HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이거나, 또는 생략되고;
    A37은 HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)이거나, 또는 생략되고;
    R1은 NH2이고;
    각각의 R2 및 R3는, 각 경우에 독립적으로, H 또는 (C1-30)아실이되,
    단, R2가 (C1-30)아실이면, R3는 H이고;
    각각의 R4 및 R5는, 각 경우에 독립적으로, H 또는 (C1-40)아실이고;
    q는 4이고;
    각각의 X1, X2, X3, X4, 및 X5는, 각 경우에 독립적으로, H, CH2NH2, 또는 NH2이다.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 X가 안트라사이클린인 화합물이거나 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제3항에 있어서,
    X가 캄토테신 또는 캄토테신 유도체이며;
    상기 캄토테신 유도체는 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00034
    ;
    Figure pct00035
    ;
    Figure pct00036
    ;
    Figure pct00037
    ;
    Figure pct00038
    ;
    Figure pct00039
    ;
    Figure pct00040
    ;
    Figure pct00041
    .
  6. 제3항에 있어서,
    X가 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 유도체이며;
    상기 파클리탁셀 유도체는
    Figure pct00042
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제3항에 있어서,
    X가 독소루비신 또는 독소루비신 유도체이며;
    상기 독소루비신 유도체는
    Figure pct00043
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물:
  8. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 다음과 같이 정의되는 화합물이거나 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    A1은 Tyr이고;
    A3는 Ser이고;
    A4는 Lys이고;
    A6는 Asp이고;
    A7은 Asn이고;
    A9은 Gly이고;
    A10은 Glu이고;
    A11은 Asp이고;
    A12은 Ala이고;
    A14은 Ala이고;
    A15은 Glu이고;
    A16은 Asp이고;
    A17은 Aib 또는 Nle이고;
    A18은 Ala이고;
    A19은 Arg이고;
    A20는 Tyr이고;
    A21은 Tyr이고;
    A22는 Ser이고;
    A23는 Ala이고;
    A24는 Leu이고;
    A25는 Arg이고;
    A26는 His이고;
    A27은 Tyr이고;
    A28은 Ile이고;
    A29은 Asn이고;
    A30는 Leu이고;
    A31은 Ile 또는 A6c이고;
    A32는 Thr이고;
    A33는 Arg이고;
    A34는 4Hyp 또는 Pro이고;
    A35는 Arg 또는 Aic이고;
    A36는 Tyr, Aic이거나, 또는 생략되고;
    A37은 생략된다.
  9. 제8항에 있어서, X가 캄토테신이거나 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    [캄토테신-rvGly-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 88)
    [캄토테신-rvAsp-Suc-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 89)
    [캄토테신-rvD-Asp-Suc-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2;
    [캄토테신-rvAsp-Suc-Tyr1, Nle17, A6c31, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 90)
    [캄토테신-rvD-Asp-Suc-Tyr1, Nle17, A6c31, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2;
    [캄토테신-rvGly-Suc-Tyr1, Nle17, A6c31, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 91)
    [캄토테신-rvAsp-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 92)
    [캄토테신-rvD-Asp-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
    [캄토테신-rvCha-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 93)
    [캄토테신-rvD-Cha-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
    [캄토테신-rvGly-Suc-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 94)
    [캄토테신-rvGly-Suc-(Doc)3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 95)
    [캄토테신-rvGly-Suc-(Doc)3-Aepa-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 96)
    [캄토테신-rvAsp-Suc-(Doc)3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 97)
    [캄토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2;
    [캄토테신-rvGly-Suc-Aepa-(Doc)3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 98)
    [캄토테신-rvAsp-Suc-(Doc)3-Aepa-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 99)
    [캄토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)3-Aepa-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2;
    [캄토테신-rvAsp-Suc-Aepa-(Doc)3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 100)
    [캄토테신-rvD-Asp-Suc-Aepa-(Doc)3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2;
    [캄토테신-rvGly-Suc-Tyr1, Aib17, 4Hyp34, Aic36]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 101)
    [캄토테신-rvGly-Suc-Tyr1, Aib17, 4Hyp34, Aic35]hNPY(1-35)-NH2; (서열번호 102)
    [캄토테신-rvGly-Suc-(Doc)3-Tyr1, Aib17, 4Hyp34, Aic36]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 103) 또는
    [캄토테신-rvGly-Suc-Aepa-(Doc)3-Tyr1, Aib17, 4Hyp34, Aic36]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 104).
  11. [캄토테신-rvAsp-Suc-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2 (서열번호 89) 및 [캄토테신-rvD-Asp-Suc-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 혼합물.
  12. [캄토테신-rvAsp-Suc-Tyr1, Nle17, A6c31, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2 (서열번호 90) 및 [캄토테신-rvD-Asp-Suc-Tyr1, Nle17, A6c31, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 혼합물.
  13. [캄토테신-rvAsp-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34]hNPY(1-36)-NH2 (서열번호 92) 및 [캄토테신-rvD-Asp-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 혼합물.
  14. [캄토테신-rvCha-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34]hNPY(1-36)-NH2 (서열번호 93) 및 [캄토테신-rvD-Cha-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 혼합물.
  15. [캄토테신-rvAsp-Suc-(Doc)3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2 (서열번호 97) 및 [캄토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 혼합물.
  16. [캄토테신-rvAsp-Suc-(Doc)3-Aepa-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2 (서열번호 99) 및 [캄토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)3-Aepa-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 혼합물.
  17. [캄토테신-rvAsp-Suc-Aepa-(Doc)3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2 (서열번호 100) 및 [캄토테신-rvD-Asp-Suc-Aepa-(Doc)3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 혼합물.
  18. 제11항 내지 제17항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 화합물들; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 약 2:98, 약 5:95, 약 10:90, 약 15:85, 약 20:80, 약 25:75, 약 30:70, 약 35:65, 약 40:60, 약 45:50, 약 50:50, 약 55:45, 약 60:40, 약 65:25, 약 70:30, 약 75:25, 약 80:20, 약 85:15, 약 87:13, 약 88:12, 약 90:10, 약 95:5, 약 97:3 또는 약 98:2의 중량/중량 비율의 쌍으로 포함하는 것을 특징으로 하는 혼합물.
  19. 제1항에 있어서, Z는 하기 화학식으로 표시되거나 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    [Aib10, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 3)
    [Aib17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 4)
    [Aib11,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 5)
    [4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 6)
    [Aib22, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 7)
    [A6c31, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 8)
    [A6c30, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 9)
    [A6c28, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 10)
    [Aib3, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 11)
    [A6c24, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 12)
    [Aib6, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 13)
    [Aib18, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 14)
    [Aib29, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 15)
    [Aib32, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 16)
    [Aib23, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 17)
    [A6c17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 18)
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    [Aib17, 4Hyp34, 4NH2Phe35]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 38)
    [Aib17, 4Hyp34, 4NH2CH2Phe35]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 39)
    [CH3(CH2)8(CO)-Tyr1, Nle17, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 105)
    [Leu31, Pro34, Lys36(NεC(O)-(CH2)12-CH3)]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 42)
    [Leu31, Pro34, Lys35(NεC(O)-(CH2)12-CH3)]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 43)
    [Lys24(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 44)
    [Lys23(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 45)
    [Lys22(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 46)
    [Lys21(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 47)
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    [Lys19(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 49)
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    [Lys6(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 60)
    [Lys4(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 61)
    [Lys3(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 62)
    [Lys1(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 63)
    [Leu31, Pro34, Lys37(NεC(O)-(CH2)12-CH3)]hNPY(1-37)-NH2; (서열번호 64)
    [Leu31, Lys33(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 65)
    [Leu31, Lys32(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 66)
    [Lys31(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 67)
    [Lys30(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 68)
    [Lys29(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 69)
    [Lys28(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 70)
    [Lys27(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 71)
    [Lys26(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 72)
    [Lys25(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 73)
    [Nip34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 74)
    [Inp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 75)
    [Dhp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 76)
    [hPro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 77)
    [Tic34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 78)
    [Leu31, Lys34(NεC(O)-(CH2)12-CH3)]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 79)
    NPY-NH2; (서열번호 1)
    PYY-NH2; (서열번호 80)
    [Leu31, Pro34]-NPY-NH2; (서열번호 81)
    [Leu31, Pro34]-PYY-NH2; (서열번호 82)
    [Pro34]-NPY-NH2; (서열번호 83)
    [Pro34]-PYY-NH2; (서열번호 84)
    Des Asn29[Trp28,32, Nva34]-NPY(27-36)-NH2; (서열번호 85)
    [Pro30, Tyr32, Leu34]-NPY(28-36)-NH2; (서열번호 86)
    이량체 Bis (31/31'){[Cys31, Trp32, Nva34]-NPY(31-36)-NH2}; (서열번호 87)
    SR120819A;
    BIBP3236;
    하기 식으로 표시되는 화합물 383U91:
    Figure pct00044
    ;
    하기 식으로 표시되는 화합물 1120W91:
    Figure pct00045
    ;
    하기 식으로 표시되는 화합물 1229U91:
    .
  20. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 A34가 4Hyp이고, A37는 생략된 화합물이거나; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제20항에 있어서, Z는 하기 화학식으로 표시되거나 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    [Aib10, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 3)
    [Aib17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 4)
    [Aib11,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 5)
    [4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 6)
    [Aib22, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 7)
    [A6c31, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 8)
    [A6c30, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 9)
    [A6c28, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 10)
    [Aib3, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 11)
    [A6c24, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 12)
    [Aib6, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 13)
    [Aib18, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 14)
    [Aib29, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 15)
    [Aib32, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 16)
    [Aib23, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 17)
    [A6c17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 18)
    [Aib11, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 19)
    [Aib12, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 20)
    [Aib14, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 21)
    [Aib15, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 22)
    [Aib16, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 23)
    [Aib7, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 24)
    [Aib9, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 25)
    [Aib10,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 26)
    [Aib15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 27)
    [Aib11,15, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 28)
    [Aib10,15, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 29)
    [Aib11,15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 30)
    [Aib12,15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 31)
    [Aib10,15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 32)
    [Aib11,16, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 33)
    [Aib10,16, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 34)
    [Aib17, 4Hyp34, Apc35]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 36)
    [Aib17, 4Hyp34, Aic36]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 37)
    [Aib17, 4Hyp34, 4NH2Phe35]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 38)
    [Aib17, 4Hyp34, 4NH2CH2Phe35]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 39).
  22. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 A34가 Pro인 화합물이거나; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제22항에 있어서, Z는 하기 화학식으로 표시되거나 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    [Leu31, Pro34, Lys36(NεC(O)-(CH2)12-CH3)]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 42)
    [Leu31, Pro34, Lys35(NεC(O)-(CH2)12-CH3)]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 43)
    [Lys24(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 44)
    [Lys23(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 45)
    [Lys22(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 46)
    [Lys21(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 47)
    [Lys20(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 48)
    [Lys19(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 49)
    [Lys18(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 50)
    [Lys17(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 51)
    [Lys16(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 52)
    [Lys15(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 53)
    [Lys14(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 54)
    [Lys12(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 55)
    [Lys11(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 56)
    [Lys10(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 57)
    [Lys9(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 58)
    [Lys7(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 59)
    [Lys6(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 60)
    [Lys4(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 61)
    [Lys3(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 62)
    [Lys1(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 63)
    [Leu31, Pro34, Lys37(NεC(O)-(CH2)12-CH3)]hNPY(1-37)-NH2; (서열번호 64)
    [Leu31, Lys33(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 65)
    [Leu31, Lys32(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 66)
    [Lys31(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 67)
    [Lys30(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 68)
    [Lys29(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 69)
    [Lys28(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 70)
    [Lys27(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 71)
    [Lys26(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 72)
    [Lys25(NεC(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 73).
  24. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 화합물은 A35와 A36 사이의 펩타이드 결합이 슈도펩타이드 결합으로 치환된 화합물이거나; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 화합물은 A35-A36가 Lys-ψ(CH2-NH)Tyr 또는 Lys-ψ(CH2-N(Ac))Tyr인 화합물이거나; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 25항에 있어서, Z는 하기 화학식으로 표시되거나 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    [Aib11,17, 4Hyp34, Lys35-ψ(CH2-N(Ac))Tyr36]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 35)
    [Aib17, 4Hyp34, Lys35-ψ(CH2-NH)Tyr36]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 40)
    [Aib11,17, 4Hyp34, Lys35-ψ(CH2-NH)Tyr36]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 41).
  27. 유효량의, 제1항 내지 제10항 또는 제19항 내지 제26항 중 어느 한항에 따른 화합물, 제11항 내지 제18항 중 어느 한항에 따른 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약학 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  29. 치료를 필요로 하는 개체의 질환을 치료하는 방법으로서,
    치료학적 유효량의, 제1항 내지 제10항 또는 제19항 내지 제26항 중 어느 한항에 따른 화합물, 제11항 내지 제18항 중 어느 한항에 따른 혼합물, 또는 제27항 내지 제28항 중 어느 한항에 따른 약학 조성물을, 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 질환은 NPY-Y1 수용체를 발현하는 세포의 비정상적인 또는 부적절한 증식을 특징으로 하는 질환인, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 질환은 유방암, 난소암, 신경교암, 신세포암, 신모세포종(nephroblastoma) 및 종양내 혈관(intratumoral blood vessel)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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