KR20090074806A

KR20090074806A - 펩타이드-세포독성 접합체

Info

Publication number: KR20090074806A
Application number: KR1020097010248A
Authority: KR
Inventors: 젱 신 동; 이라나 센; 마이클 드윗 컬러; 크리스토프 알렝 뛰리오; 장준동; 김선혁
Original assignee: 입센 파마 에스.에이.에스
Priority date: 2006-10-20
Filing date: 2007-10-17
Publication date: 2009-07-07
Also published as: WO2008051421A3; IL198202A0; EP2084178A4; JP2010506924A; RU2009118961A; EP2084178A2; BRPI0718287A2; US8236762B2; ES2378902T3; JP4988851B2; RU2457218C2; AU2007309585A1; US20100113367A1; EP2084178B1; ATE536368T1; NZ577039A; MX2009004178A; WO2008051421A2; CA2666991A1; AU2007309585B2

Abstract

본 발명은 타겟화된 세포독성 화합물과 신생물 또는 그외 병태를 치료하기 위한 이의 치료학적 용도에 대한 방법에 관한 것이다.

Description

펩타이드-세포독성 접합체{PEPTIDE-CYTOTOXIC CONJUGATES}

본 발명은 치료 조성물과 질병 상태 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 비정상적이거나 바람직하지 않은 세포의 증식, 이동 및/또는 생물학적 활성과 연관된 질환이나 병태를 치료하기 위한, 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다.

대부분의 세포독성 약물들은 치료 효과가 필요한 조직이나 세포에 대한 선택적인 작용성의 부족으로 인해 바람직하지 않은 독성 부작용을 나타낸다. 타겟 세포 타입에 세포독성 물질의 선택적인 전달을 이루기 위해, 다양한 연구들이 이루어지고 있다.

이들 약물을 대상 세포에 타겟팅하기 위해 약물의 운반체로서 생물학적 수용체 리간드를 이용함으로써, 유해한 부작용을 감소시키고, 약물 전달 효율을 크게 개선시킬 수 있다. 그 예로, 국제 특허 공개번호 WO97/19954에는, 독소루비신 등의 안트라사이클린 세포독성 물질과 봄베신(bombesin) 또는 소마토스타틴(somatostatin) 등의 펩타이드 호르몬의 접합체가 개시되어 있다. 세포독성 물질은 식: -C(O)-(CH₂)_n-C(O)-로 표시되는 링커를 통해 펩타이드에 공유 결합으로 부 착되어 있으며, 상기 식에서 n은 0 - 7이다.

이와 유사하게, 유럽특허 출원번호 EP 1 118 336에는, 구조식: -C(O)-(CH₂)_n-C(O)-(n = 0 - 7)으로 표시되는 스페이서를 통해 접합되어 있는, 소마토스타틴 유사체, 예컨대 옥트레오타이드(octreotide), 란레오타이드(lanreotide) 및 바프레오타이드(vapreotide)와 파클리탁셀, 독소루비신 또는 캄프토테신 등의 세포독성 물질의 접합체가 개시되어있다.

미국 특허 공개번호 2002/0115596에는, 세포독성 물질과 펩타이드의 아미노산 서열이, 전립선 특이적인 유리 항원에 의해 우선적으로 절단되는, 올리고펩타이드 접합체가 개시되어 있다. 이러한 접합체들은 전립선암 및 양성 전립선 비대증의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다.

미국 특허 공개번호 2003/0064984에는, 세포독성 유사체 CC-1065, 절단가능한 링커 팔을 가진 듀오카르마이신(duocarmycin)과 항체나 펩타이드 등의 타겟팅 물질로 이루어진 접합체들이 개시되어 있다. 세포독성 유사체는 링커의 절단시 분리되는 것으로 기재되어 있다.

국제 특허 공개번호 WO02/34237에는, 활성 물질과 폴리펩타이드가 직접 공유 결합으로 부착되어 있는 접합체가 개시되어 있다. 이 폴리펩타이드는 예컨대 위장에서의 구조적인 보호를 통해 활성 물질을 안정화시키는 것으로 알려져 있다.

국제 특허 공개번호 WO04/093807에는, 생물학적 타겟의 리간드와 접합되어 있는 타겟화된 세포독성 화합물이 개시되어 있다.

그러나, 타겟팅 특이성, 전신 독성 및 약물 동태학 측면에서 개선된 특성을 가진 타겟화된 세포독성 약물이 여전히 매우 필요한 실정이다.

발명의 개요

본 발명은 타겟팅 모이어티에 결합된 세포독성 모이어티를 포함하는 타겟화된 화합물을 제공한다. 타겟팅 모이어티는, 예컨대 생물학적 수용체의 리간드이다. 본 발명의 화합물과 종양 및 암 치료제로서의 상기 화합물의 용도에 있어, 구체적인 효과로는,

a) 독성 부작용 완화;

b) 고용량 투여능, 치료 기간을 연장시킬 수 있는 능력, 투약 횟수를 증가시킬 수 있는 능력 및/또는 타겟 세포내 약물 농도를 증가 및 국소화시킬 수 있는 능력으로 인한, 치료 효능 증가; 및/또는

c) 다중 약물 내성으로 인한 합병증 감소, 또는 이들의 임의 조합을 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.

타겟화된 세포독성 화합물의 이용은, 많은 수의 암성 질환 또는 병태를 치료하는데 도움이 될 것으로 생각된다. 예로, 소마토스타틴 수용체를 과다 발현하는 종양이나 암의 치료를 타겟팅하여, 특정 세포독성 모이어티와 복합화된, 천연 소마토스타틴, 즉, H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH 및/또는 그의 단편이나 유사체에 의해 치료할 수 있을 것으로 생각된다. 이러한 암으로는, 신경내분비 종양(예, 유암종, 신경모세포종, 가스트린종, 인슐린종, 갑상선 수질암 또는 메르켈 세포 종양(merckel cell tumor)), 유방암 암종, 림프종(호지킨 및 비-호지킨), 백혈병, 소세포 폐암(SCLC), 간암, 흑색종 및 신장 암종이 있으나, 이들로 한정되지 않으며, 이들 모두 소마토스타틴 타입-2 수용체(SSTR-2)를 증가된 수준으로 나타내는 것으로 알려져 있다. 전립선 암종 및 육종은 소마토스타틴 타입-1 수용체인 SSTR-1을 과다 발현하는 대표적인 암으로, 또한 전립선암은 소마토스타틴 타입-4 수용체(SSTR-4)도 높은 수준으로 나타내는 것으로 알려져 있다. 뇌하수체 선종은 소마토스타틴 타입-5 수용체(SSTR-5)를 높은 수준으로 제시한다(Reubi, J. C. et al., Eur. J. Nucl. Med. Mod. Imaging, 2002, 29(7):855-62; Schally, A. V. et al., Life Sci., 2003, 72(21):2305-20; Hansson, J. et al., Prostate, 2002, 53(1):50-9; 및 Reubi, J. C. et al., Eur. J. Nucl. Med., 2001, 28(7):836-46). 본 발명의 화합물이나 조성물을 이용하여 치료할 수도 있는 다른 암 또는 종양으로는, 부신 수질 종양(갈색세포종(pheochromocytoma), 신경모세포종, 신경절세포종), 위장관췌장(GEP) 종양(글루카곤종, 혈관작동성 장 폴리펩타이드 분비성 종양(VIPoma), 무-기능성 GEP 종양), 부신경절종, 뇌하수체 선종, 성상세포종, 양성 및 악성 골 종양, 분화성 갑상선암(유두성, 여포성, 휘틀 세포), 수막종 및 비-소세포 폐암(Society of Nuclear Medicine Procedure Guideline for sSomastatin Receptor Scintigraphy with In-¹¹¹ Pentetreotide, Version 1.0, February 2001)이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물이나 조성물이 유익한 효과를 보이는 추가적인 병태 또는 질환으로는, 자가면역 질환(그레이브 질환, 그레이브 안구병증), 세균성 폐렴, 뇌혈관 장애, 섬유 이형성증, 육아종(결핵, 유육종) 및 방사선 폐렴(Society of Nuclear Medicine Procedure Guideline for Somastatin Receptor Scintigraphy with In-¹¹¹ Pentetreotide, Version 1.0, February 2001)이 있으나, 이들로 한정되지 않는다. 따라서, 세포독성 모이어티가 접합된 특정 소마토스타틴 유사체를 이용하여 특정 SSTR 타입을 타겟팅하는 능력은 전술한 암성 병태를 치료하는데 도움이 될 것이다.

유사한 방식으로, 봄베신 수용체를 과다하는 발현하는 종양에 대해서도, 천연 봄베신, 즉 Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH₂ 및/또는 그의 단편이나 유사체를 포함하는 타겟화된 세포독성 화합물이 효과를 보일 것이다. 그러한 암으로는, 유방암, 전립선암, 폐암, 소세포 폐암, 가스트린종 및 신장세포 암종이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다(Reubi, J. C., et al., Clin. Can. Res., 2002, 8(4):1139-46).

또한, 본 발명은 혈관신생성 병태(angiogenic condition) 및/또는 증식성 병태의 치료에 유용한 세포독성 펩타이드 접합체를 제공한다. 예로, 본 발명의 화합물은 SSTR-2를 높은 수준으로 발현하는 신생 발생기 혈관과 연관있는 병태를 치료할 수 있다(van Hagen, et al., Eur. J. Endocrinol., 2000, 143(Suppl.1):S43-51). 본 발명의 화합물에 대한 타겟으로서 고려되는 신생 혈관의 형성과 연관있는 병태로는, 혈관신생, 증식성 당뇨병 망막증, 낭성 황반 부종, 류마티스 관절염, 자궁내막증, 재협착증 및 건선이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 제1 측면에서, 세포독성 모이어티 및 타겟팅 모이어티는 식 IA로 표시되거나 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:

A-B-C-E

(IA)

상기 식 IA에서,

A는 캄프토테신 또는 그의 유도체이고;

B는 rvAbu, rvAhp, rvAla, rvAnc, rvApn, rvArg, rvAsp, rvCha, rvDap(Z), rvGlu, rvGly, rvPhe 또는 rvVal이거나 삭제되고;

C는 D¹-D²-D³-D⁴이고;

D¹은 글루타릴, 숙시닐 또는 삭제되고;

D²는 (Doc)_m이고, m은 각각 독립적으로, 4, 5 또는 6이거나 [Peg]_x이고, x는 각 경우에 독립적으로 0-100이고;

D³는 (Aepa)_n이고, n은 각 경우에 독립적으로, 0 또는 1이고; 및

D⁴는 D-Phe 또는 Lys-D-Tyr-D-Tyr이고;

E는 식: c(Cys-A²-A³-D-Trp-Lys-A⁶-Cys)-A⁸-R의 소마토스타틴 유사체이고;

A²는 Phe 또는 삭제되고;

A³는 Phe, 3-(I)Tyr 또는 Tyr이고,

A⁶은 Abu, Thr 또는 삭제되고;

A⁸은 Thr 또는 삭제되고; 및

R은 NH₂ 또는 OH이다.

본 발명의 제1 측면에 대한 제1 구현예는, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 캄프토테신 모이어티를 가지고 있는 식 (IA)의 화합물이다.

상기 식들에서, 점선 "---"은 캄프토테신 모이어티와 제2 모이어티, 예컨대 링커 또는 펩타이드의 부착 지점을 나타낸다.

본 발명의 제1 측면에 대한 제2 구현예는, 타겟 모이어티가 천연 소마토스타틴이거나 그의 단편 및/또는 유사체인, 하기 식들 중 임의의 하나에 따른, 식 (IA)에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH(천연 SRIF)(서열번호 1);

c(Cys-3-(I)Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 2);

c(Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-NH₂(서열번호 3); 또는

c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4).

본 발명의 제1 측면에 대한 제3 구현예는, 하기 식들 중 임의의 하나 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

캄프토테신-rvGly-Glut-(Doc)₆-Lys-D-Tyr-D-Tyr-c(Cys-3-(I)Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 2);

캄프토테신-rvGly-Glut-(Doc)₄-Lys-D-Tyr-D-Tyr-c(Cys-3-(I)Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 2);

캄프토테신-rvGly-Glut-(Doc)₄-Lys-D-Tyr-D-Tyr-c(Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-NH₂(서열번호 3);

캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvArg-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvDap(Z)-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvCha-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvPhe-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvApn-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvAbu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 4);

캄프토테신-rvAla-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvVal-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-Glut-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvAnc-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-cyclo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvAhp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-cyclo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4); 또는

SN38-rvGly-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4).

본 발명의 제1 측면에 대한 제4 구현예는, 하기 식들 중 임의의 하나 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

캄프토테신-rvAbu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvAnc-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4); 또는

본 발명의 제1 측면에 대한 제5 구현예는, 하기 식들 중 임의의 하나 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

캄프토테신-rvAbu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4); 또는

본 발명의 제1 측면에 대한 제6 구현예는, 하기 식들 중 임의의 하나 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

캄프토테신-rvCha-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4); 또는

본 발명의 제1 측면에 대한 제7 구현예는, 하기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4).

본 발명의 제1 측면에 대한 제8 구현예는, 하기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

캄프토테신-rvCha-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4).

본 발명의 제1 측면에 대한 제9 구현예는, 하기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

본 발명의 제2 측면에서, 세포독성 모이어티 및 타겟팅 모이어티는 하기 식 IB로 표시되거나 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:

A-B-C-E

(IB)

상기 식 IB에서,

A는 캄프토테신 또는 그의 유도체이고;

B는 rvD-Abu, rvD-Ala, rvD-Arg, rvD-Asp, rvD-Cha, rvD-Dap(Z), rvD-Glu, rvD-Phe 또는 rvD-Val이거나 삭제되고;

C는 D¹-D²-D³-D⁴이고;

D¹은 글루타릴, 숙시닐 또는 삭제되고;

D²는 (Doc)_m이고, m은 각각 독립적으로, 4, 5 또는 6이거나 [Peg]_x이고,x는 각 경우에 독립적으로 0-100이고;

D⁴는 D-Phe 또는 Lys-D-Tyr-D-Tyr이고;

A²는 Phe 또는 삭제되고;

A³는 Phe, 3-(I)Tyr 또는 Tyr이고,

A⁶은 Abu, Thr 또는 삭제되고;

A⁸은 Thr 또는 삭제되고; 및

R은 NH₂ 또는 OH이다..

본 발명의 제2 측면에 대한 제1 구현예는, 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 캄프토테신 모이어티를 가지고 있는, 식 (IB)에 따른 화합물에 관한 것이다:

;

;

;

;

;

;

;

;

본 발명의 제2 측면에 대한 제2 구현예는, 타겟 모이어티가 천연 소마토스타틴이거나 그의 단편 및/또는 유사체인, 하기 식들 중 임의의 하나에 따른, 식 (IB)에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

c(Cys-3-(I)Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 2);

c(Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-NH₂(서열번호 3); 또는

c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4).

본 발명의 제2 측면에 대한 제3 구현예는, 하기 화합물들 중 임의 하나 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvD-Arg-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvD-Dap(Z)-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvD-Cha-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvD-Phe-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvD-Abu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvD-Val-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvD-Ala-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvDAsp-Suc-(Peg3)₃-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvDAsp-Suc-Peg₁₁-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4); 또는

캄프토테신-rvDGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4).

본 발명의 제2 측면에 대한 제4 구현예는, 하기 화합물들 중 임의 하나 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

본 발명의 제2 측면에 대한 제5 구현예는, 하기 화합물들 중 임의 하나 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

본 발명의 제2 측면에 대한 제6 구현예는, 하기 화합물들 중 임의 하나 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

본 발명의 제2 측면에 대한 제7 구현예는, 하기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4).

본 발명의 제2 측면에 대한 제8 구현예는, 하기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

캄프토테신-rvD-Cha-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4).

본 발명의 제2 측면에 대한 제9 구현예는, 하기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

캄프토테신-rvDAsp-Suc-(Peg3)₃-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4).

본 발명의 제2 측면에 대한 제10 구현예는, 하기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

캄프토테신-rvDAsp-Suc-Peg₁₁-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4).

본 발명의 제2 측면에 대한 제11 구현예는, 하기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

본 발명의 식 IA 및 IB에 따른 화합물은 실질적으로 순수한 화합물로 간주된다. 실질적으로 순수한 화합물은 식 IA 또는 IB에 따른 상동한 화합물을 약 98% 이상 포함하고, 비-상동 분자, 즉, 불순물(impurity), 부분적으로 완전한 분자, 중간체 분자 또는 거울상 이성질체 형태를 약 2% 이하로 포함하는 것으로 결정된, 화합물이다. 물론, 실질적으로 순수한 화합물은, 약 99%, 99.5%, 99.8% 또는 99.9%이거나 그 이상이 상동한 화합물이고 비-상동 분자가 약 1%, 0.5%, 0.2% 또는 0.1% 또는 그 이하로 포함된, 화합물을 포함한다. 실질적으로 순수한 화합물은 또한 100%가 상동한 화합물인 화합물도 포함하는 것으로 간주된다.

제3 측면에서, 본 발명은, rv 아미노산 링커가 혼합물에서 일부 화합물에서는 D 형(식 IB)이고, 혼합물에서 일부 화합물들에서는 L 형(식 IA)인, 식 IA 및 IB의 화합물들의 혼합물에 관한 것이다. 혼합물은, rv 아미노산 링커가 각각 D 형(식 IB) 및 L 형(식 IA)인, 약 2:98, 약 5:95, 약 10:90, 약 15:85, 약 20:80, 약 25:75, 약 30:70, 약 35:65, 약 40:60, 약 45:50, 약 50:50, 약 55:45, 약 60:40, 약 65:25, 약 70:30, 약 75:25, 약 80:20, 약 85:15, 약 90:10, 약 95:5, 약 97:3 또는 심지어 약 98:2 중량/중량의 화합물 혼합물을 포함한다. 혼합물의 예로는, 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4)나 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4)나 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 혼합물, 또는, 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 4)나 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 4)나 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 혼합물을 들 수 있으나, 이로 한정되지 않는다.

본 발명의 제3 측면의 식 IA 및 IB에 따른 화합물들은 혼합물내에서 실질적으로 순수한 화합물이다. 실질적으로 순수한 화합물은 식 IA 또는 IB에 따른 상동한 화합물을 약 98% 이상 포함하고, 비-상동 분자, 즉, 불순물, 부분적으로 완전한 분자, 중간체 분자 또는 거울상 이성질체 형태를 약 2% 이하로 포함하는 것으로 결정된, 화합물이다. 물론, 실질적으로 순수한 화합물은, 약 99%, 99.5%, 99.8% 또는 99.9%이거나 그 이상이 상동한 화합물이고 비-상동 분자가 약 1%, 0.5%, 0.2% 또는 0.1% 또는 그 이하로 포함된, 화합물을 포함한다. 실질적으로 순수한 화합물은 또한 100%가 상동한 화합물인 화합물도 포함하는 것으로 간주된다.

본 발명의 제3 측면에 대한 제1 구현예에서, 혼합물은, 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4)나 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4)나 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 혼합물을 포함한다. 본 발명의 제3 측면에 대한 제1 구현예의 일 측면에서, 혼합물은, 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) : 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을 각각 약 44:56, 약 58:42, 약 87:13, 약 88:12, 약 97:3, 또는 약 98:2의 중량/중량으로 포함한다.

또다른 측면에서, 혼합물은, 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) : 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을 각각 약 44:56 중량/중량으로 포함한다. 또다른 측면에서, 혼합물은, 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) : 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을 각각 약 58:42 중량/중량비로 포함한다. 또다른 측면에서, 혼합물은, 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) : 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을 각각 약 87:13 중량/중량비로 포함한다. 또다른 측면에서, 혼합물은, 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) : 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 4), 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을 각각 약 88:12 중량/중량비로 포함한다. 또다른 측면에서, 혼합물은, 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) : 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을 각각 약 97:3 중량/중량비로 포함한다. 또다른 측면에서, 혼합물은, 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) : 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을 각각 약 98:2 중량/중량비로 포함한다.

본 발명의 제3 측면에 따른 제2 구현예에서, 혼합물은, 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을 중량/중량비로 포함한다. 또다른 측면에서, 혼합물은, 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 약 80:20, 약 85:15, 약 87:13, 약 88:12, 약 90:10, 약 95:5, 약 97:3, 약 98:2 또는 약 98:2의 중량/중량비로 포함한다. 또다른 측면에서, 혼합물은, 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 약 80:20의 중량/중량비로 포함한다. 또다른 측면에서, 혼합물은, 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 약 85:15의 중량/중량비로 포함한다. 또다른 측면에서, 혼합물은 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 약 87:13의 중량/중량비로 포함한다. 또다른 측면에서, 혼합물은, 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 약 88:12의 중량/중량비로 포함한다. 또다른 측면에서, 혼합물은, 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 약 90:10의 중량/중량비로 포함한다. 또다른 측면에서, 혼합물은, 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 약 95:5의 중량/중량비로 포함한다. 또다른 측면에서, 혼합물은, 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 약 97:3의 중량/중량비로 포함한다. 또다른 측면에서, 혼합물은, 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 약 98:2의 중량/중량비로 포함한다.

제4 측면에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의, 전술한 구현예들 중 어느 하나에 따른, 실질적으로 순수한 식 (IA)의 화합물, 실질적으로 순수한 식 (IB)의 화합물, 또는 실질적으로 순수한 식 (IA) 및 (IB)의 화합물들의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학 조성물에 관한 것이다.

제5 측면에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의, 전술한 구현예들 중 어느 하나에 따른, 실질적으로 순수한 식 (IA)의 화합물, 실질적으로 순수한 식 (IB)의 화합물, 또는 실질적으로 순수한 식 (IA) 및 (IB)의 화합물들의 혼합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 하나 이상의 소마토스타틴 수용체를 발현하는 세포의 바람직하지 않은 증식이 특징적인 질환이나 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 소마토스타틴 수용체는 타입-2 소마토스타틴 수용체이다.

제6 측면에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의, 전술한 구현예들 중 어느 하나에 따른, 실질적으로 순수한 식 (IA)의 화합물, 실질적으로 순수한 식 (IB)의 화합물, 또는 실질적으로 순수한 식 (IA) 및 (IB)의 화합물들의 혼합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 종양의 크기를 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 치료학적 유효량은 개체에서 종양의 크기를 감소시키는 양 또는 그 약학 조성물이다.

제7 측면에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의, 전술한 구현예들 중 어느 하나에 따른, 실질적으로 순수한 식 (IA)의 화합물, 실질적으로 순수한 식 (IB)의 화합물, 또는 실질적으로 순수한 식 (IA) 및 (IB)의 화합물들의 혼합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 종양 세포의 바람직하지 않은 증식을 저해하는 방법에 관한 것으로, 상기 치료학적 유효량은 개체에서 종양 세포의 바람직하지 않은 증식을 저해하는 양 또는 그의 약학 조성물이다.

제8 측면에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의, 전술한 구현예들 중 어느 하나에 따른, 실질적으로 순수한 식 (IA)의 화합물, 실질적으로 순수한 식 (IB)의 화합물, 또는 실질적으로 순수한 식 (IA) 및 (IB)의 화합물들의 혼합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 소마토스타틴 수용체에 대한 작용자 효과를 도출시키는 방법에 관한 것으로, 상기 치료학적 유효량은 개체에서 소마토스타틴 수용체에 대한 작용자 효과를 도출시키는 양이다.

제9 측면에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의, 전술한 구현예들 중 어느 하나에 따른, 실질적으로 순수한 식 (IA)의 화합물, 실질적으로 순수한 식 (IB)의 화합물, 또는 실질적으로 순수한 식 (IA) 및 (IB)의 화합물들의 혼합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 소마토스타틴 수용체에 대한 작용자 효과를 도출시키는 방법에 관한 것으로, 상기 수용체는 SSTR 타입-2 수용체이고, 상기 작용자는 SSTR 타입-2 작용자이다.

제10 측면에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의, 전술한 구현예들 중 어느 하나에 따른, 실질적으로 순수한 식 (IA)의 화합물, 실질적으로 순수한 식 (IB)의 화합물, 또는 실질적으로 순수한 식 (IA) 및 (IB)의 화합물들의 혼합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 소마토스타틴 수용체에 대한 작용자 효과를 도출시키는 방법에 관한 것으로, 상기 작용자는 SSTR 타입-2 선택적 작용자이다.

제11 측면에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의, 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 소마토스타틴 수용체에 대한 작용자 효과를 도출시키는 방법에 관한 것이다.

제12 측면에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의, 캄프토테신-rvCha-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 소마토스타틴 수용체에 대한 작용자 효과를 도출시키는 방법에 관한 것이다.

제13 측면에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의, SN38-rvGly-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호4), 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 소마토스타틴 수용체에 대한 작용자 효과를 도출시키는 방법에 관한 것이다.

제14 측면에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의, 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 소마토스타틴 수용체에 대한 작용자 효과를 도출시키는 방법에 관한 것이다.

제15 측면에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의, 캄프토테신-rvD-Cha-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 소마토스타틴 수용체에 대한 작용자 효과를 도출시키는 방법에 관한 것이다.

제16 측면에서, 본 발명은, 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 및 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물을 포함하는, 혼합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 소마토스타틴 수용체에 대한 작용자 효과를 도출시키는 방법에 관한 것이다.

제17 측면에서, 본 발명은, 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물을 포함하는, 혼합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 소마토스타틴 수용체에 대한 작용자 효과를 도출시키는 방법에 관한 것이다.

제18 측면에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의, 캄프토테신-rvDAsp-Suc-(Peg3)₃-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 소마토스타틴 수용체에 대한 작용자 효과를 도출시키는 방법에 관한 것이다.

제19 측면에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의, 캄프토테신-rvDAsp-Suc-Peg₁₁-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 소마토스타틴 수용체에 대한 작용자 효과를 도출시키는 방법에 관한 것이다.

제20 측면에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의, 캄프토테신-rvDGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 소마토스타틴 수용체에 대한 작용자 효과를 도출시키는 방법에 관한 것이다.

제21 측면에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의, 전술한 구현예들 중 어느 하나에 따른, 실질적으로 순수한 식 (IA)의 화합물, 실질적으로 순수한 식 (IB)의 화합물, 또는 실질적으로 순수한 식 (IA) 및 (IB)의 화합물들의 혼합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 질환이나 병태를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 질환 또는 병태는, 한가지 이상의 소마토스타틴-타입 수용체를 발현하는 종양 또는 암 세포와 같은 세포의 바람직하지 않은 증식이 특징이다. 질환이나 병태의 예로는, 신경내분비 종양, 섬유증, 양성 전립선 비대증, 죽상경화증, 재협착, 유방암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 소세포 폐암, 난소암, 상피암, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 백혈병 및 조혈계암이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 세포독성 펩타이드 접합체를 사용하여, 부신 수질 종양(갈색세포종, 신경모세포종, 신경절세포종), 위장관췌장(GEP) 종양(글루카곤종, 혈관작동성 장 폴리펩타이드 분비성 종양(VIPoma), 무-기능성 GEP 종양), 부신경절종, 뇌하수체 선종, 성상세포종, 양성 및 악성 골 종양, 분화성 갑상선암(유두성, 여포성, 휘틀 세포), 수막종, 및 비-소세포 폐암을 치료할 수 있다. 다른 측면에 있어서, 종양 또는 암은 유방암이다. 또다른 측면에서, 종양 또는 암은 소세포 폐암이다. 또다른 측면에서, 종양 또는 암은 전립선암이다. 또한, 본 발명의 세포독성 펩타이드 접합체를 사용하여, 비제한적으로, 혈관신생, 증식성 당뇨병 망막증, 낭성 황반 부종, 류마티스 관절염, 자궁내막증, 재협착증 및 건선을 포함하는, 발생기 혈관 형성과 연관된 혈관신생성 및/또는 증식성 병태를 치료할 수 있다.. 본 발명의 화합물의 적용이 유익한 효과를 보이는 추가적인 병태나 질환으로는, 자가면역 질환(그레이브 질환, 그레이브 안구병증), 세균성 폐렴, 뇌혈관 장애, 섬유 이형성증, 육아종(결핵, 유육종) 및 방사선 폐렴이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

제21 측면의 제1 구현예에 있어서, 본 발명은, 치료학적 유효량의, 식: 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 질환이나 병태를 치료하는 방법에 관한 것으로, 질환이나 병태는 종양이나 암세포와 같이 한가지 이상의 소마토스타틴-타입 수용체를 발현하는 세포의 바람직하지 않은 증식이 특징이다. 질환이나 병태의 예로는, 신경내분비 종양, 섬유증, 양성 전립선 비대증, 죽상경화증, 재협착, 유방암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 소세포 폐암, 난소암, 상피암, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 백혈병 및 조혈계암이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 그의 약학 조성물을 사용하여, 부신 수질 종양(갈색세포종, 신경모세포종, 신경절세포종), 위장관췌장(GEP) 종양(글루카곤종, 혈관작동성 장 폴리펩타이드 분비성 종양(VIPoma), 무-기능성 GEP 종양), 부신경절종, 뇌하수체 선종, 성상세포종, 양성 및 악성 골 종양, 분화성 갑상선암(유두성, 여포성, 휘틀 세포), 수막종, 비-소세포 폐암 등을 치료할 수 있다. 다른 측면에 있어서, 종양 또는 암은 유방암이다. 또다른 측면에서, 종양 또는 암은 소세포 폐암이다. 또다른 측면에서, 종양 또는 암은 전립선암이다. 또한, 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물을 사용하여, 혈관신생, 증식성 당뇨병 망막증, 낭성 황반 부종, 류마티스 관절염, 자궁내막증, 재협착증 및 건선 등을 비제한적으로 포함하는, 발생기 혈관 형성과 연관된 혈관신생성 및/또는 증식성 병태 등을 치료할 수 있다. 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물의 적용이 유익한 효과를 보이는 추가적인 병태 또는 질환으로는, 자가면역 질환(그레이브 질환, 그레이브 안구병증), 세균성 폐렴, 뇌혈관 장애, 섬유 이형성증, 육아종(결핵, 유육종) 및 방사선 폐렴이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

제21 측면의 제2 구현예에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의, 캄프토테신-rvCha-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 질환이나 병태를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 질환이나 병태는 종양이나 암세포와 같이 한가지 이상의 소마토스타틴-타입 수용체를 발현하는 세포의 바람직하지 않은 증식이 특징이다. 질환이나 병태의 예로는, 신경내분비 종양, 섬유증, 양성 전립선 비대증, 죽상경화증, 재협착, 유방암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 소세포 폐암, 난소암, 상피암, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 백혈병 및 조혈계암을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 캄프토테신-rvCha-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물을 사용하여, 부신 수질 종양(갈색세포종, 신경모세포종, 신경절세포종), 위장관췌장(GEP) 종양(글루카곤종, 혈관작동성 장 폴리펩타이드 분비성 종양(VIPoma), 무-기능성 GEP 종양), 부신경절종, 뇌하수체 선종, 성상세포종, 양성 및 악성 골 종양, 분화성 갑상선암(유두성, 여포성, 휘틀 세포), 수막종, 비-소세포 폐암 등을 치료할 수 있다. 다른 측면에 있어서, 종양 또는 암은 유방암이다. 또다른 측면에서, 종양 또는 암은 소세포 폐암이다. 또다른 측면에서, 종양 또는 암은 전립선암이다. 또한, 캄프토테신-rvCha-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물을 사용하여, 혈관신생, 증식성 당뇨병 망막증, 낭성 황반 부종, 류마티스 관절염, 자궁내막증, 재협착증 및 건선 등을 비제한적으로 포함하는, 발생기 혈관 형성과 연관된 혈관신생성 및/또는 증식성 병태를 치료할 수 있다.. 캄프토테신-rvCha-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물의 적용이 유익한 효과를 보이는 추가적인 병태 또는 질환으로는, 자가면역 질환(그레이브 질환, 그레이브 안구병증), 세균성 폐렴, 뇌혈관 장애, 섬유 이형성증, 육아종(결핵, 유육종) 및 방사선 폐렴이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

제21 측면의 제3 구현예에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의, 식: SN38-rvGly-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 질환이나 병태를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 질환이나 병태는 종양이나 암세포와 같이 한가지 이상의 소마토스타틴-타입 수용체를 발현하는 세포의 바람직하지 않은 증식이 특징이다. 질환이나 병태의 예로는, 신경내분비 종양, 섬유증, 양성 전립선 비대증, 죽상경화증, 재협착, 유방암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 소세포 폐암, 난소암, 상피암, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 백혈병 및 조혈계암을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, SN38-rvGly-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 사용하여, 부신 수질 종양(갈색세포종, 신경모세포종, 신경절세포종), 위장관췌장(GEP) 종양(글루카곤종, 혈관작동성 장 폴리펩타이드 분비성 종양(VIPoma), 무-기능성 GEP 종양), 부신경절종, 뇌하수체 선종, 성상세포종, 양성 및 악성 골 종양, 분화성 갑상선암(유두성, 여포성, 휘틀 세포), 수막종, 비-소세포 폐암 등을 치료할 수 있다. 다른 측면에 있어서, 종양 또는 암은 유방암이다. 또다른 측면에서, 종양 또는 암은 소세포 폐암이다. 또다른 측면에서, 종양 또는 암은 전립선암이다. 또한, SN38-rvGly-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물을 사용하여, 혈관신생, 증식성 당뇨병 망막증, 낭성 황반 부종, 류마티스 관절염, 자궁내막증, 재협착증 및 건선을 비제한적으로 포함하는, 발생기 혈관 형성과 연관된 혈관신생성 및/또는 증식성 병태를 치료할 수 있다.. SN38-rvGly-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물의 적용이 유익한 효과를 보이는 추가적인 병태 또는 질환으로는, 자가면역 질환(그레이브 질환, 그레이브 안구병증), 세균성 폐렴, 뇌혈관 장애, 섬유 이형성증, 육아종(결핵, 유육종) 및 방사선 폐렴이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

제21 측면의 제4 구현예에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의, 식: 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 질환이나 병태를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 질환이나 병태는 종양이나 암세포와 같이 한가지 이상의 소마토스타틴-타입 수용체를 발현하는 세포의 바람직하지 않은 증식이 특징이다. 질환이나 병태의 예로는, 신경내분비 종양, 섬유증, 양성 전립선 비대증, 죽상경화증, 재협착, 유방암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 소세포 폐암, 난소암, 상피암, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 백혈병 및 조혈계암을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 사용하여, 부신 수질 종양(갈색세포종, 신경모세포종, 신경절세포종), 위장관췌장(GEP) 종양(글루카곤종, 혈관작동성 장 폴리펩타이드 분비성 종양(VIPoma), 무-기능성 GEP 종양), 부신경절종, 뇌하수체 선종, 성상세포종, 양성 및 악성 골 종양, 분화성 갑상선암(유두성, 여포성, 휘틀 세포), 수막종, 비-소세포 폐암 등을 치료할 수 있다. 다른 측면에 있어서, 종양 또는 암은 유방암이다. 또다른 측면에서, 종양 또는 암은 소세포 폐암이다. 또다른 측면에서, 종양 또는 암은 전립선암이다. 또한, 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물을 사용하여, 혈관신생, 증식성 당뇨병 망막증, 낭성 황반 부종, 류마티스 관절염, 자궁내막증, 재협착증 및 건선을 비제한적으로 포함하는, 발생기 혈관 형성과 연관된 혈관신생성 및/또는 증식성 병태를 치료할 수 있다. 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물의 적용이 유익한 효과를 보이는 추가적인 병태 또는 질환으로는, 자가면역 질환(그레이브 질환, 그레이브 안구병증), 세균성 폐렴, 뇌혈관 장애, 섬유 이형성증, 육아종(결핵, 유육종) 및 방사선 폐렴이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

제21 측면의 제5 구현예에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의, 캄프토테신-rvD-Cha-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 질환이나 병태를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 질환이나 병태는 종양이나 암세포와 같이 한가지 이상의 소마토스타틴-타입 수용체를 발현하는 세포의 바람직하지 않은 증식이 특징이다. 질환이나 병태의 예로는, 신경내분비 종양, 섬유증, 양성 전립선 비대증, 죽상경화증, 재협착, 유방암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 소세포 폐암, 난소암, 상피암, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 백혈병 및 조혈계암을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 캄프토테신-rvD-Cha-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물을 사용하여, 부신 수질 종양(갈색세포종, 신경모세포종, 신경절세포종), 위장관췌장(GEP) 종양(글루카곤종, 혈관작동성 장 폴리펩타이드 분비성 종양(VIPoma), 무-기능성 GEP 종양), 부신경절종, 뇌하수체 선종, 성상세포종, 양성 및 악성 골 종양, 분화성 갑상선암(유두성, 여포성, 휘틀 세포), 수막종, 비-소세포 폐암 등을 치료할 수 있다. 다른 측면에 있어서, 종양 또는 암은 유방암이다. 또다른 측면에서, 종양 또는 암은 소세포 폐암이다. 또다른 측면에서, 종양 또는 암은 전립선암이다. 또한, 캄프토테신-rvD-Cha-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물을 사용하여, 혈관신생, 증식성 당뇨병 망막증, 낭성 황반 부종, 류마티스 관절염, 자궁내막증, 재협착증 및 건선 등을 비제한적으로 포함하는 발생기 혈관 형성과 연관된 혈관신생성 및/또는 증식성 병태를 치료할 수 있다. 캄프토테신-rvD-Cha-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물의 적용이 유익한 효과를 보이는 추가적인 병태 또는 질환으로는 자가면역 질환(그레이브 질환, 그레이브 안구병증), 세균성 폐렴, 뇌혈관 장애, 섬유 이형성증, 육아종(결핵, 유육종) 및 방사선 폐렴이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

제21 측면의 제6 구현예에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의, 식: 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4)의 화합물 및 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 혼합물이나 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 질환이나 병태를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 질환이나 병태는 종양이나 암세포와 같이 한가지 이상의 소마토스타틴-타입 수용체를 발현하는 세포의 바람직하지 않은 증식이 특징이다. 질환이나 병태의 예로는, 신경내분비 종양, 섬유증, 양성 전립선 비대증, 죽상경화증, 재협착, 유방암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 소세포 폐암, 난소암, 상피암, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 백혈병 및 조혈계암 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 및 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4)의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이나 조성물을 사용하여, 부신 수질 종양(갈색세포종, 신경모세포종, 신경절세포종), 위장관췌장(GEP) 종양(글루카곤종, 혈관작동성 장 폴리펩타이드 분비성 종양(VIPoma), 무-기능성 GEP 종양), 부신경절종, 뇌하수체 선종, 성상세포종, 양성 및 악성 골 종양, 분화성 갑상선암(유두성, 여포성, 휘틀 세포), 수막종, 비-소세포 폐암 등을 치료할 수 있다. 다른 측면에 있어서, 종양 또는 암은 유방암이다. 또다른 측면에서, 종양 또는 암은 소세포 폐암이다. 또다른 측면에서, 종양 또는 암은 전립선암이다. 또한, 식: 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4)의 화합물이나 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4)의 화합물이나 그의 약학적으로 허용가능한 염의 혼합물, 또는 전술한 약학 조성물을 사용하여, 혈관신생, 증식성 당뇨병 망막증, 낭성 황반 부종, 류마티스 관절염, 자궁내막증, 재협착증 및 건선 등을 비제한적으로 포함하는 발생기 혈관 형성과 연관된 혈관신생성 및/또는 증식성 병태를 치료할 수 있다. 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 및 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이나 조성물의 적용이 유익한 효과를 보이는 추가적인 병태 또는 질환으로는, 자가면역 질환(그레이브 질환, 그레이브 안구병증), 세균성 폐렴, 뇌혈관 장애, 섬유 이형성증, 육아종(결핵, 유육종) 및 방사선 폐렴이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

전술한 제6 구현예의 혼합물은, 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 약 2:98, 약 5:95, 약 10:90, 약 15:85, 약 20:80, 약 25:75, 약 30:70, 약 35:65, 약 40:60, 약 45:50, 약 50:50, 약 55:45, 약 60:40, 약 65:25, 약 70:30, 약 75:25, 약 80:20, 약 85:15, 약 90:10, 약 95:5, 약 97:3 또는 심지어 98:2의 중량/중량 비로 포함한다. 다른 측면에서, 혼합물은, 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) : 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 약 44:56, 약 58:42, 약 87:13, 약 88:12, 약 97:3, 또는 약 98:2의 중량/중량 비로 포함한다. 다른 측면에서, 혼합물은, 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) : 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약 44:56의 중량/중량 비로 포함한다. 다른 측면에서, 혼합물은, 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) : 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약 58:42의 중량/중량 비로 포함한다. 다른 측면에서, 혼합물은, 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) : 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약 87:13의 중량/중량 비로 포함한다. 다른 측면에서, 혼합물은, 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 4) : 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약 88:12의 중량/중량 비로 포함한다. 다른 측면에서, 혼합물은, 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) : 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약 97:3의 중량/중량 비로 포함한다. 다른 측면에서, 혼합물은, 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) : 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약 98:2의 중량/중량 비로 포함한다.

제21 측면의 제7 구현예에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의, 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4)의 화합물 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 조성물의 혼합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 질환이나 병태를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 질환이나 병태는 종양이나 암세포와 같이 한가지 이상의 소마토스타틴-타입 수용체를 발현하는 세포의 바람직하지 않은 증식이 특징이다. 질환이나 병태의 예로는, 신경내분비 종양, 섬유증, 양성 전립선 비대증, 죽상경화증, 재협착, 유방암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 소세포 폐암, 난소암, 상피암, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 백혈병 및 조혈계암 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 조성물의 혼합물을 사용하여, 부신 수질 종양(갈색세포종, 신경모세포종, 신경절세포종), 위장관췌장(GEP) 종양(글루카곤종, 혈관작동성 장 폴리펩타이드 분비성 종양(VIPoma), 무-기능성 GEP 종양), 부신경절종, 뇌하수체 선종, 성상세포종, 양성 및 악성 골 종양, 분화성 갑상선암(유두성, 여포성, 휘틀 세포), 수막종, 비-소세포 폐암 등을 치료할 수 있다. 다른 측면에 있어서, 종양 또는 암은 유방암이다. 또다른 측면에서, 종양 또는 암은 소세포 폐암이다. 또다른 측면에서, 종양 또는 암은 전립선암이다. 또한, 식: 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4)의 화합물들 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물의 혼합물을 사용하여, 혈관신생, 증식성 당뇨병 망막증, 낭성 황반 부종, 류마티스 관절염, 자궁내막증, 재협착증 및 건선 등을 비제한적으로 포함하는 발생기 혈관 형성과 연관된 혈관신생성 및/또는 증식성 병태를 치료할 수 있다. 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4)의 화합물들 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물의 혼합물의 적용이 유익한 효과를 보이는 추가적인 병태 또는 질환으로는, 자가면역 질환(그레이브 질환, 그레이브 안구병증), 세균성 폐렴, 뇌혈관 장애, 섬유 이형성증, 육아종(결핵, 유육종) 및 방사선 폐렴이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

전술한 제7 측면의 혼합물은, 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 약 2:98, 약 5:95, 약 10:90, 약 15:85, 약 20:80, 약 25:75, 약 30:70, 약 35:65, 약 40:60, 약 45:50, 약 50:50, 약 55:45, 약 60:40, 약 65:25, 약 70:30, 약 75:25, 약 80:20, 약 85:15, 약 90:10, 약 95:5, 약 97:3 또는 심지어 약 98:2 중량/중량으로 포함한다. 다른 측면에서, 혼합물은 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을 80:20 중량/중량으로 포함한다. 다른 측면에서, 혼합물은 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을 85:15 중량/중량으로 포함한다. 다른 측면에서, 혼합물은 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을 87:13 중량/중량으로 포함한다. 다른 측면에서, 혼합물은 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을 88:12 중량/중량으로 포함한다. 다른 측면에서, 혼합물은 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 4) 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을 90:10 중량/중량으로 포함한다. 다른 측면에서, 혼합물은 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을 95:5 중량/중량으로 포함한다. 다른 측면에서, 혼합물은 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을 97:3 중량/중량으로 포함한다. 다른 측면에서, 혼합물은 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을 98:2 중량/중량으로 포함한다.

제21 측면의 제8 구현예에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의, 캄프토테신-rvDAsp-Suc-(Peg3)₃-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 질환이나 병태를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 질환이나 병태는 종양이나 암세포와 같이 한가지 이상의 소마토스타틴-타입 수용체를 발현하는 세포의 바람직하지 않은 증식이 특징이다. 질환이나 병태의 예로는, 신경내분비 종양, 섬유증, 양성 전립선 비대증, 죽상경화증, 재협착, 유방암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 소세포 폐암, 난소암, 상피암, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 백혈병 및 조혈계암을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 캄프토테신-rvDAsp-Suc-(Peg3)₃-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물을 사용하여, 부신 수질 종양(갈색세포종, 신경모세포종, 신경절세포종), 위장관췌장(GEP) 종양(글루카곤종, 혈관작동성 장 폴리펩타이드 분비성 종양(VIPoma), 무-기능성 GEP 종양), 부신경절종, 뇌하수체 선종, 성상세포종, 양성 및 악성 골 종양, 분화성 갑상선암(유두성, 여포성, 휘틀 세포), 수막종, 비-소세포 폐암 등을 치료할 수 있다. 다른 측면에 있어서, 종양 또는 암은 유방암이다. 또다른 측면에서, 종양 또는 암은 소세포 폐암이다. 또다른 측면에서, 종양 또는 암은 전립선암이다. 또한, 캄프토테신-rvDAsp-Suc-(Peg3)₃-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물을 사용하여, 혈관신생, 증식성 당뇨병 망막증, 낭성 황반 부종, 류마티스 관절염, 자궁내막증, 재협착증 및 건선 등을 비제한적으로 포함하는 발생기 혈관 형성과 연관된 혈관신생성 및/또는 증식성 병태를 치료할 수 있다. 캄프토테신-rvDAsp-Suc-(Peg3)₃-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물의 적용이 유익한 효과를 보이는 추가적인 병태 또는 질환으로는, 자가면역 질환(그레이브 질환, 그레이브 안구병증), 세균성 폐렴, 뇌혈관 장애, 섬유 이형성증, 육아종(결핵, 유육종) 및 방사선 폐렴이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

제21 측면의 제9 구현예에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의, 캄프토테신-rvDAsp-Suc-Peg₁₁-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 질환이나 병태를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 질환이나 병태는 종양이나 암세포와 같이 한가지 이상의 소마토스타틴-타입 수용체를 발현하는 세포의 바람직하지 않은 증식이 특징이다. 질환이나 병태의 예로는, 신경내분비 종양, 섬유증, 양성 전립선 비대증, 죽상경화증, 재협착, 유방암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 소세포 폐암, 난소암, 상피암, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 백혈병 및 조혈계암을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 캄프토테신-rvDAsp-Suc-Peg₁₁-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물을 사용하여, 부신 수질 종양(갈색세포종, 신경모세포종, 신경절세포종), 위장관췌장(GEP) 종양(글루카곤종, 혈관작동성 장 폴리펩타이드 분비성 종양(VIPoma), 무-기능성 GEP 종양), 부신경절종, 뇌하수체 선종, 성상세포종, 양성 및 악성 골 종양, 분화성 갑상선암(유두성, 여포성, 휘틀 세포), 수막종, 비-소세포 폐암 등을 치료할 수 있다. 다른 측면에 있어서, 종양 또는 암은 유방암이다. 또다른 측면에서, 종양 또는 암은 소세포 폐암이다. 또다른 측면에서, 종양 또는 암은 전립선암이다. 또한, 캄프토테신-rvDAsp-Suc-Peg₁₁-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물을 사용하여, 혈관신생, 증식성 당뇨병 망막증, 낭성 황반 부종, 류마티스 관절염, 자궁내막증, 재협착증 및 건선 등을 비제한적으로 포함하는 발생기 혈관 형성과 연관된 혈관신생성 및/또는 증식성 병태를 치료할 수 있다. 캄프토테신-rvDAsp-Suc-Peg₁₁-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물의 적용이 유익한 효과를 보이는 추가적인 병태 또는 질환으로는 자가면역 질환(그레이브 질환, 그레이브 안구병증), 세균성 폐렴, 뇌혈관 장애, 섬유 이형성증, 육아종(결핵, 유육종) 및 방사선 폐렴이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

제21 측면의 제10 구현예에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의, 캄프토테신-rvDGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 질환이나 병태를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 질환이나 병태는 종양이나 암세포와 같이 한가지 이상의 소마토스타틴-타입 수용체를 발현하는 세포의 바람직하지 않은 증식이 특징이다. 질환이나 병태의 예로는, 신경내분비 종양, 섬유증, 양성 전립선 비대증, 죽상경화증, 재협착, 유방암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 소세포 폐암, 난소암, 상피암, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 백혈병 및 조혈계암을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 캄프토테신-rvDGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물을 사용하여, 부신 수질 종양(갈색세포종, 신경모세포종, 신경절세포종), 위장관췌장(GEP) 종양(글루카곤종, 혈관작동성 장 폴리펩타이드 분비성 종양(VIPoma), 무-기능성 GEP 종양), 부신경절종, 뇌하수체 선종, 성상세포종, 양성 및 악성 골 종양, 분화성 갑상선암(유두성, 여포성, 휘틀 세포), 수막종, 비-소세포 폐암 등을 치료할 수 있다. 다른 측면에 있어서, 종양 또는 암은 유방암이다. 또다른 측면에서, 종양 또는 암은 소세포 폐암이다. 또다른 측면에서, 종양 또는 암은 전립선암이다. 또한, 캄프토테신-rvDGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물을 사용하여, 혈관신생, 증식성 당뇨병 망막증, 낭성 황반 부종, 류마티스 관절염, 자궁내막증, 재협착증 및 건선 등을 비제한적으로 포함하는 발생기 혈관 형성과 연관된 혈관신생성 및/또는 증식성 병태를 치료할 수 있다. 캄프토테신-rvDGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물의 적용이 유익한 효과를 보이는 추가적인 병태 또는 질환으로는, 자가면역 질환(그레이브 질환, 그레이브 안구병증), 세균성 폐렴, 뇌혈관 장애, 섬유 이형성증, 육아종(결핵, 유육종) 및 방사선 폐렴이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 제22 측면에서, 세포독성 모이어티 및 타겟팅 모이어티는 식 II로 표시되거나, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:

A-rvGly-C-E

(II)

상기 식 II에서,

A는 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체이고;

C는 D¹-D²-D³-D⁴으로,

D¹은 글루타릴, 숙시닐 또는 삭제되고,

D⁴는 Ahx, Nle, Apn-Asn, Arg-D-Ala-D-Tyr, Gaba-Asn, Gaba-D-Ser-D-Tyr, Leu-Gaba, Lys-D-Ser-D-Tyr, Nle 또는 D-Ser-D-Tyr이고;

E는 식: Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-R (서열번호 5)의 봄베신 유사체이고, R은 NH₂ 또는 OH이다.

본 발명의 제19 측면의 제1 구현예는, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 캄프토테신 모이어티를 가지고 있는 식 (II)의 화합물이다:

;

;

;

;

;

;

;

.

본 발명의 제19 측면에 대한 제2 구현예는 임의의 하기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

캄프토테신-rvGly-Suc-(Doc)₄-Aepa-Nle-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH₂(서열번호 6);

캄프토테신-rvGly-Suc-(Doc)₄-Aepa-Ahx-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH₂(서열번호 7);

캄프토테신-rvGly-Suc-(Doc)₄-Aepa-Leu-Gaba-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH₂(서열번호 8);

캄프토테신-rvGly-Suc-(Doc)₄-Aepa-Gaba-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH₂(서열번호 9);

캄프토테신-rvGly-Suc-(Doc)₄-Aepa-Apn-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH₂(서열번호 10);

캄프토테신-rvGly-Suc-(Doc)₄-Lys-D-Ser-D-Tyr-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH₂(서열번호 11);

캄프토테신-rvGly-Suc-(Doc)₄-Arg-D-Ala-D-Tyr-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH₂(서열번호 12);

캄프토테신-rvGly-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Ser-D-Tyr-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH₂(서열번호 13);

캄프토테신-rvGly-Suc-(Doc)₄-Aepa-Gaba-D-Ser-D-Tyr-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH₂ (서열번호 14).

본 발명의 제19 측면의 제3 구현예는, 하기 화합물에 관한 것이다:

캄프토테신-rvGly-Suc-(Doc)₄-Aepa-Nle-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH₂(서열번호 6); 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.

본 발명의 식 II에 따른 화합물은 실질적으로 순수한 화합물로 간주된다. 실질적으로 순수한 화합물은 식 IA 또는 IB에 따른 상동한 화합물을 약 98% 이상 포함하고, 비-상동 분자, 즉, 불순물(impurity), 부분적으로 완전한 분자, 중간체 분자 또는 거울상 이성질체 형태를 약 2% 이하로 포함하는 것으로 결정된, 화합물이다. 물론, 실질적으로 순수한 화합물은, 약 99%, 99.5%, 99.8% 또는 99.9%이거나 그 이상이 상동한 화합물이고 비-상동 분자가 약 1%, 0.5%, 0.2% 또는 0.1% 또는 그 이하로 포함된, 화합물을 포함한다. 실질적으로 순수한 화합물은 또한 100%가 상동한 화합물인 화합물도 포함하는 것으로 간주된다.

본 발명의 제19 측면의 제4 구현예는, 치료학적 유효량의, 전술한 구현예들 중 어느 하나에 따른, 식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 제19 측면의 제5 구현예는, 치료학적 유효량의, 식 (II)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 하나 이상의 봄베신 수용체를 발현하는 세포의 바람직하지 않은 증식이 특징인 질환이나 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 제19 측면의 제6 구현예는, 치료학적 유효량의, 식 (II)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 종양의 크기를 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 치료학적 유효량은 개체에서 종양의 크기를 감소시키는 양 또는 그 약학 조성물이다.

본 발명의 제19 측면의 제7 구현예는, 치료학적 유효량의, 식 (II)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 종양 세포의 증식을 저해하는 방법에 관한 것으로, 상기 치료학적 유효량은 개체에서 종양 세포의 바람직하지 않은 증식을 저해하는 양 또는 그의 약학 조성물이다.

본 발명의 제19 측면의 제8 구현예는, 치료학적 유효량의, 식 (II)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 봄베신 수용체에 대한 작용자 효과를 도출시키는 방법에 관한 것으로, 상기 치료학적 유효량은 개체에서 봄베신 수용체에 대한 작용자 효과를 도출시키는 양이다.

본 발명의 제19 측면의 제9 구현예는, 치료학적 유효량의, 식 (II)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 봄베신 수용체에 대한 작용자 효과를 도출시키는 방법에 관한 것으로, 상기 화합물은 캄프토테신-rvGly-Suc-(Doc)₄-Aepa-Nle-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH₂(서열번호 6)이다.

본 발명의 제19 측면의 제10 구현예는, 치료학적 유효량의, 식 (II)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 한가지 이상의 봄베신-타입 수용체를 발현하는 세포의 바람직하지 않은 증식을 특징으로 하는 질환이나 병태를 치료를 필요로하는 개체에서 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 타겟 세포의 수용체에 대한 봄베신의 결합을 담당하는 활성 부위를 가지고 있는, 천연 봄베신의 생물학적 활성 유사체가 특징인, 펩타이드-세포독성 접합체에 관한 것이다. 특히, 식 (II)에 따른 봄베신-세포독성 접합체는 봄베신-관련 기질이 특히 췌장 선암종 및 소세포 폐 암종에서 오토크린 또는 파라크린 유사분열 인자로 작용하는, 모든 형태의 암을 치료하는데 적합하다.

본 발명의 제19 측면의 제11 구현예는, 치료학적 유효량의, 캄프토테신-rvGly-Suc-(Doc)₄-Aepa-Nle-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH₂(서열번호 6), 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 종양이나 암세포와 같이 한가지 이상의 봄베신-타입 수용체를 발현하는 세포의 바람직하지 않은 증식을 특징으로 하는 질환이나 병태를 치료를 필요로하는 개체에서 치료하는 방법에 관한 것이다. 질환이나 병태의 예로는 소세포 폐 암종 및 췌장 암종을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다..

본원에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 기재된 수치의 ± 5%를 포함하는 것으로 정의된다.

본원에서, "아미노산"은, 비제한적으로 α-아미노산, β-아미노산, γ-아미노산 등의 모든 천연 및 비천연 아미노산을 의미하며, 별도로 지정되어 있지 않은 한 D-아미노산이나 L-아미노산일 수 있다. N-말단의 아미노산을 제외하고는, 본 명세서에서 아미노산에 대한 모든 약자(예, Ala)는 구조: -NH-C(R)(R')-CO-로 표시되며, R 및 R'은 각각 독립적으로 수소 또는 아미노산의 측쇄(예, Ala의 경우, R = CH₃ 및 R' = H임)이거나, R 및 R'은 연결되어 고리 시스템을 형성할 수도 있다. N-말단 아미노산의 경우, 약자는 구조: (R²R³)-N-C(R)(R')-CO-로 표시되며, R² 및 R³는 식 (IA) 또는 식 (IB) 또는 식 (II)에서 정의된 바에 따른다.

바람직한 아미노산의 예시적인 리스트는, Abu, Acc (where AcC는 A3c, A4c, A5c or A6c), Act, Adc, Ado, Ahp, Ahx, Aib, Ala, β-Ala, Anc, Anc, Aoc, Apc, Apn, Arg, hArg, Asp, Asn, Aun, Caeg, Cha, Cit, Cys, Dab, Dap, Dap(Z), D-Dap(Z), Dhp, Dmt, 2-Fua, Gaba, Gln, Gly, Glu, pGlu, His, 3-Hyp, 4-Hyp, Ile, Inc, Inp, Ktp, Leu, hLeu, Lys, Met, Nle, Nva, Oic, Orn, 4-Pal, 3-Pal, 2-Pal, Phe, hPhe, Phg, Pip, Pro, Ser, Taz, 2-Thi, 3-Thi, Thr, Thz, Tle, Tic, Trp, Tyr, Sar, Val 또는 D-Val을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 펩타이드 부분은 또한 다른 형태, 예컨대 (Tyr¹¹)소마토스타틴(1-14)-NH₂로 나타낼 수 있으며, 첫번째 괄호안에는 천연 서열에서의 치환된 아미노산을 나타낸다(예, (Tyr¹¹)소마토스타틴(1-14)-NH₂는, 천연 소마토스타틴, 즉 H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH의 서열의 11번째 잔기 위치에서 페닐알라닌이 타이로신으로 치환된 것을 나타냄). 두번째 괄호안의 숫자는 펩ㅂ타이드에 존재하는 아미노산의 번호이다(예, 소마토스타틴(1-11)은 소마토스타틴의 펩타이드 서열의 아미노산 1 부터 11을 의미함). 예컨대 (Tyr¹¹)소마토스타틴(1-14)-NH₂에서 "NH₂"는 펩타이드의 C-말단이 아미드화된 것임을 의미하며, 반면 (Tyr¹¹)소마토스타틴(1-14)-OH는 유리 산 형태를 나타낸다.

"알킬"은 하나 이상의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소기를 일컬으며, 여기서 복수의 탄소 원자가 존재하는 경우, 단일 결합으로 연결되며, 이의 예로는, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 알킬 탄화수소기는 직쇄일 수도 있고, 하나 이상의 분지(branch) 또는 환형 기를 포함할 수도 있으며, 그 예로는 이소프로필 또는 tert-부틸이 있으나 이들로 한정되지 않는다.

"치환된 알킬"이란, 탄화수소기의 하나 이상의 수소 원자가, 할로겐 (즉, 불소, 염소, 브롬, 및 요오드), -OH, -CN, -SH, -NH₂, -NHCH₃, -NO₂, 1개 내지 6개의 할로겐으로 치환된 -C₁ _-2 알킬, -CF₃, -OCH₃, -OCF₃, 및/또는 -(CH₂)_0-4-COOH로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬이다. 다른 예에 있어서, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기가 존재한다. -(CH₂)_0-4-COOH의 존재는 알킬산을 생성시킨다. -(CH₂)_0-4-COOH를 포함하거나, 또는 -(CH₂)_0-20-COOH로 구성되는 알킬산의 예로는, 2-노르보란 아세트산, tert-부티르산, 및 3-사이클로펜틸 프로피온산이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

"헤테로알킬"이란, 탄화수소기의 하나 이상의 탄소 원자가, 아미노, 아미도, -O-, -S-, -N- 또는 카르보닐 중 하나 이상의 기로 치환된 알킬이다. 다른 예에 있어서, 1개 또는 2개의 이종 원자가 존재한다.

"치환된 헤테로알킬"이란, 탄화수소기의 하나 이상의 수소 원자가, 할로겐 (즉, 불소, 염소, 브롬, 및 요오드), -OH, -CN, -SH, -NH₂, -NHCH₃, -NO₂, 1 - 6개의 할로겐으로 치환된 -C₁ _-2 알킬, -CF₃, -OCH₃, -OCF₃, 및/또는 -(CH₂)_0-4-COOH로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 헤테로알킬을 일컫는다. 다른 예에 있어서, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기가 존재한다.

"알케닐"이란, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하는 2개 이상의 탄소 원자로 이루어진 탄화수소기를 일컫으며, 그 예로는, 비닐, 알릴, 부테닐 및 프로페닐이 있으나, 이들로 한정되지 않는다. 알케닐 탄화수소기는 직쇄일 수도 있고, 하나 이상의 분지 또는 환형 기를 포함할 수도 있으며, 그 예로는 n-부테닐, t-투테닐, n-펜테닐, 사이클로펜테닐이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

"치환된 알케닐"이란, 하나 이상의 수소가, 할로겐(즉, 불소, 염소, 브롬, 및 요오드), -OH, -CN, -SH, -NH₂, -NHCH₃, -NO₂, 1 - 6개의 할로겐으로 치환된 -C₁ _-2 알킬, -CF₃, -OCH₃, -OCF₃, 및 -(CH₂)_0-4-COOH로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 알케닐을 일컫는다. 다른 예에 있어서, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기가 존재한다.

"아릴"이란, 최대 2개의 공액된(conjugated) 또는 융합된(fused) 고리 시스템을 포함하며, 공액된 파이-전자 시스템(pi-electron system)을 가지고 있는 하나 이상의 고리를 가진 선택적으로 치환된 방향족 기를 일컫는다. 아릴은 카르보사이클릭 아릴, 헤테로사이클릭 아릴, 및 바이아릴 기를 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 아릴은 5원 또는 6원 고리이다. 헤테로사이클릭 아릴에 대한 바람직한 원자는 하나 이상의 황, 산소, 및/또는 질소이나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 아릴의 예로는, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인돌, 퀴놀린, 2-이미다졸, 및 9-안트라센이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 아릴 치환기는 -C₁ _-4 알킬, -C₁ _-4 알콕시, 할로겐(즉, 불소, 염소, 브롬, 및 요오드), -OH, -CN, -SH, -NH₂, -NO₂, 1 - 5개의 할로겐으로 치환된 -C₁ _-2 알킬, -CF₃, -OCF₃, 및 -(CH₂)_0-4-COOH로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 다른 예에 있어서, 아릴은 0개, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기를 포함한다.

"알킬아릴"이란 전술한 바와 같이 "아릴"에 연결된 "알킬"을 일컫는다.

용어 "사이클로알킬'은 당업자들에게 공지된 표시된 탄소수를 가진, 모노-사이클로알킬기 또는 바이사이클로알킬기를 포함한다.

용어 "헤테로사이클"이란 산소, 질소 및/또는 황과 같은 하나 이상의 이종원자를 가지고 있는, 모노-사이클 및 바이-사이클 시스템을 포함한다. 고리 시스템은, 방향족, 예컨대 피리딘, 인돌, 퀴놀린, 피리미딘, 티오펜(또한 티에닐이라고도 함), 퓨란, 벤조티오펜, 테트라졸, 디하이드로인돌, 인다졸, N-포르밀인돌, 벤즈이미다졸, 티아졸 및 티아디아졸일 수 있다. 또한, 고리 시스템은 비-방향족, 예컨대 비제한적으로, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 등일 수 있다.

화학자는 본 발명에서 언급된 화합물에 나열된 이종원자-함유성 치환이 생리학적 조건하에서 안정성이 낮을 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 일부 화합물들은 덜 바람직하다.

하기에 예시한 구조와 본 명세서 전체에서 예시된 구조에서, 점선 "---"은 대표적인 모이어티, 예컨대 캄프토테신의 제2 모이어티, 예컨대 링커 또는 펩타이드로의 부착 지점을 나타낸다.

본 출원 전체에서 사용된 약어의 일부 리스트를 하기에서 참조를 용이하게 하기 위해 제시하며, 본원에서 정의되지 않았지만 본 출원에 사용되고 있는 모든 약어들은 그것의 인지된 의미와 반대로 사용되는 것은 아니다.

Doc는 8-아미노-3,6-디옥사옥타노익산이며, 하기 식으로 표시된다:

Aepa는 4-(2-아미노에틸)-1-카르복시 메틸-피페라진으로 하기 식으로 표시된다:

Suc 또는 숙시닐은 하기 식으로 표시된다:

Glut 또는 글로타릴은 하기 식으로 표시된다:

캄프토테신 모이어티는 하기 식으로 표시된다:

캠포토테신 유도체 모이어티는 하기 식으로 표시되나, 이로 한정되는 것은 아니다:

;

;

;

;

;

;

.

"SN38"은 하기 식으로 표시된다:

D-Lys(-)은 하기 식으로 표시된다:

D-Orn(-)은 하기 식으로 표시된다:

D-Dab(-)는 하기 식으로 표시된다:

D-Dap(-)는 하기 식으로 표시된다:

D-Apa(-)는 하기 식으로 표시된다:

본원에서 사용되는 특정 약어들은 하기와 같이 정의된다:

Abu: α-아미노부티르산

Acc: 1-아미노-1-사이클로(C₃-C₉)알킬 카르복시산

A3c는 1-아미노-1-사이클로프로판카르복시산

A4c는 1-아미노-1-사이클로부탄카르복시산

A5c는 1-아미노-1-사이클로펜탄카르복시산

A6c는 1-아미노-1-사이클로헥산카르복시산

Act: 4-아미노-4-카르복시테트라하이드로피란, 구조식

으로 표시되며, 본원 및 본 출원에서와 같이

평행성 "="은 모이어티와 다른 모이어티 또는 서열과의

부착 지점을 나타냄

Aib: α-아미노이소부티르산

Ala 또는 A: 알라닌

β-Ala: 베타-알라닌

Apc: 구조식

으로 표시됨

Arg 또는 R: 아르기닌

hArg: 호모아르기닌

Asn 또는 N: 아스파라긴

Asp 또는 D: 아스파르트산

Apn: 5-아미노펜탄노익산

Cha: β-사이클로헥실알라닌

Cys 또는 C: 시스테인

Dab: 2,4-디아미노부티르산

Dap: 2,3-디아미노프로판산

Dhp: 3,4-데하이드로프롤린

Dmt: 5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복시산

Doc: 하기 식의 8-아미노-3,6-디옥사옥타노익산

2Fua: β-(2-퓨릴)-알라닌

Gln 또는 Q: 글루타민

Glu 또는 E: 글루탐산

pGlu 또는 Glp: 피로글루탐산

Gly 또는 G: 글리신

His 또는 H: 히스티딘

3Hyp: 트랜스-3-하이드록시-L-프롤린,

즉, (2S,3S)-3-하이드록시피롤리딘-2-카르복시산

4Hyp: 4-하이드록시프롤린,

즉, (2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복시산

Ile 또는 I: 이소루신

Inc: 인돌린-2-카르복시산

Inp: 이소니페코트산(isonipecotic acid)

Ktp: 4-케토프롤린

Leu 또는 L: 루신

hLeu: 호모루신

Lys 또는 K: 라이신

Met 또는 M: 메티오닌

Nle: 노르루신

N^ε: 괄호안 실체와 라이신 측쇄의 엡실론-질소의 커플링을 표시

Nva: 노르발린

Oic: 옥타하이드로인돌-2-카르복시산

Orn: 오르니틴

2Pal: β-(2-피리딜)-알라닌

3Pal: β-(3-피리딜)-알라닌

4Pal: β-(4-피리딜)-알라닌

Peg₁₁:

Peg:

식에서, w는 각 경우에 독립적으로 2-100이고,

w가 2인 경우, 구조는 Peg₃이라 함

Phe 또는 F: 페닐알라닌

hPhe: 호모페닐알라닌

Pip: 피페콜산

Pro 또는 P: 프롤린

Sar: 사르코신 또는 N-메틸 글리신

Ser 또는 S: 세린

Taz: 하기 식의 β-(4-티아졸릴)알라닌

2-Thi: β-(2-티에닐)알라닌

3-Thi: β-(3-티에닐)알라닌

Thr 또는 T: 트레오닌

Thz: 티아졸리딘-4-카르복시산

Tic: 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복시산

Tle: tert-루신

3-(I)Tyr: 3-요오도-타이로신

3-(I)Tyr(Dop2): 하기 식으로 표시됨

Val 또는 V: 발린

Gaba: 4-아미노부티르산

Apn: 5-아미노펜타노산

Ahx: 6-아미노헥사노산

Ahp: 7-아미노헵타노산

Aoc: 8-아미노옥타노산

Anc: 9-아미노노나노산

Adc: 10-아미노데카노산

Aun: 11-아미노운데카노산

Ado: 12-아미노도데카노산

Phg: 페닐글리신

Caeg: N-(2-아미노에틸)-N-(2-사이토시닐-1-옥소-에틸)-글리신

식

rv(AA): 표시한 아미노산이 화합물에서 역방향으로 결합됨을 나타냄.

예컨대,

캄프토테신-rvD-Asp-Suc- 또는 CPT-rvD-Asp-Suc-는 하기 구조를 가짐:

캄프토테신-rvD-Asp- 또는 CPT-rvD-Asp-는 하기 구조를 가짐:

캄프토테신-rvAsp-Suc- 또는 CPT-rvAsp-Suc-는 하기 구조를 가짐:

캄프토테신-rvAsp- 또는 CPT-rvAsp-는 하기 구조를 가짐:

본원에서 사용되는 그외 특정 약어는 다음과 같이 정의된다:

Aloc: 알릴옥시카르보닐

Boc: tert-부틸옥시카르보닐

Bhoc: 벤즈하이드릴옥시카르보닐

Bzl: 벤질

DCM: 디클로로메탄

Dde: 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥스-1-일리딘)에틸]

DIC: N,N-디이소프로필카르보디이미드

DIEA: 디이소프로필에틸 아민

Dmab: 4-{N-(1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥실리덴)-3-메틸부틸)-아미노}벤질

DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘

DMF: 디메틸포름아미드

DNP: 2,4-디니트로페닐

et: 에틸

Fmoc: 플루오레닐메틸옥시카르보닐

HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄

헥사플루오로포스페이트

HBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄

헥사플루오로포스페이트

cHex: 사이클로헥실

HOAT: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄

헥사플루오로포스페이트

HOBt: 1-하이드록시-벤조트리아졸

MBHA: 4-메틸벤즈하이드릴아민

Mmt: 4-메톡시트리틸

NMP: N-메틸피롤리돈

Pbf: 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조퓨란-5-설포닐

tBu: tert-부틸

TIS: 트리이소프로필실란

TOS: 토실

Trt: 트리틸

TFA: 트리플루오로 아세트산

TFFH: 테트라메틸플루오로포르아미디늄 헥사플루오로포스페이트

Z: 벤질옥시카르보닐

상세한 설명

본 발명은 예컨대 생물학적 수용체의 리간드와 같은 타겟팅 모이어티와 결합된 세포독성 모이어티를 포함하는 타겟화된 세포독성 화합물, 및 종양 형성, 과형성 및 세포의 바람직하지 않은 증식과 연관된 그외 병태를 치료하기 위한 그것의 치료적 용도와 관련있는 방법에 관한 것이다.

본 발명에서 사용가능한 소마토스타틴 펩타이드의 예들을 본원에 기재한다. 하기에 기재된 공개문헌에 구체적으로 인용되어 있는 식 또는 예에 의해, 추가적인 예들이 망라되며, 그 각각은 원용에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함된다:

PCT 특허 출원 WO 03/057214 (2003)

미국 출원 20030191134 (2003)

미국 출원 20030083241 (2003)

미국 특허 6,316,414 (2001)

PCT 특허 출원 WO 02/10215 (2002)

PCT 특허 출원 WO 99/22735 (1999)

PCT 특허 출원 WO 98/08100 (1998)

PCT 특허 출원 WO 98/44921 (1998)

PCT 특허 출원 WO 98/45285 (1998)

PCT 특허 출원 WO 98/44922 (1998)

유럽 출원 P5 164 EU (Inventor: G. Keri);

Van Binst, G. et al., Peptide Research, 1992, 5:8;

Horvath, A. et al., Abstract, "Conformations of Somatostatin Analogs Having Antitumor Activity", 22nd European peptide Symposium, September 13-19, 1992, Interlaken, Switzerland;

PCT 특허 출원 WO 91/09056 (1991);

유럽 출원 0 363 589 A2 (1990);

미국 특허 4,904,642 (1990);

미국 특허 4,871,717 (1989);

미국 특허 4,853,371 (1989);

미국 특허 4,725,577 (1988);

미국 특허 4,684,620 (1987);

미국 특허 4,650,787 (1987);

미국 특허 4,603,120 (1986);

미국 특허 4,585,755 (1986);

유럽 출원 0 203 031 A2 (1986);

미국 특허 4,522,813 (1985);

미국 특허 4,486,415 (1984);

미국 특허 4,485,101 (1984);

미국 특허 4,435,385 (1984);

미국 특허 4,395,403 (1983);

미국 특허 4,369,179 (1983);

미국 특허 4,360,516 (1982);

미국 특허 4,358,439 (1982);

미국 특허 4,328,214 (1982);

미국 특허 4,316,890 (1982);

미국 특허 4,310,518 (1982);

미국 특허 4,291,022 (1981);

미국 특허 4,238,481 (1980);

미국 특허 4,235,886 (1980);

미국 특허 4,224,199 (1980);

미국 특허 4,211,693 (1980);

미국 특허 4,190,648 (1980);

미국 특허 4,146,612 (1979);

미국 특허 4,133,782 (1979);

미국 특허 5,506,339 (1996);

미국 특허 4,261,885 (1981);

미국 특허 4,728,638 (1988);

미국 특허 4,282,143 (1981);

미국 특허 4,215,039 (1980);

미국 특허 4,209,426 (1980);

미국 특허 4,190,575 (1980);

유럽 특허 0 389 180 (1990);

유럽 출원 0 505 680 (1982);

유럽 출원 0 083 305 (1982);

유럽 출원 0 030 920 (1980);

PCT 특허 출원 WO 88/05052 (1988);

PCT 특허 출원 WO 90/12811 (1990);

PCT 특허 출원 WO 97/01579 (1997);

PCT 특허 출원 WO 91/18016 (1991);

영국 출원번호 GB 2,095,261 (1981);

프랑스 출원번호 FR 2,522,655 (1983); 및

PCT 특허 출원 WO 04/093807 (2004).

본 발명에서 사용가능한 봄베신 펩타이드의 예들을 본원에 기재한다. 하기에 기재된 공개문헌에 구체적으로 인용되어 있는 식 또는 예에 의해, 추가적인 예들이 망라되며, 그 각각은 원용에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함된다:

유럽 출원 0 309 297 (1989)

유럽 출원 0 339 193 (1989)

유럽 출원 0 402 852 (1990)

유럽 출원 0 434 979 (1991)

유럽 출원 0 468 497 (1992)

유럽 출원 0 835 662 (1998)

미국 출원 2003050436 (2003)

미국 출원 2003166539 (2003)

미국 특허 5,084,555 (1992)

미국 특허 5,100,873 (1992)

미국 특허 5,217,955 (1993)

미국 특허 5,369,094 (1994)

미국 특허 5,410,018 (1995)

미국 특허 5,620,955 (1997)

미국 특허 5,723,578 (1998)

미국 특허 5,843,903 (1998)

미국 특허 5,877,277 (1999)

미국 특허 6,156,725 (2000)

미국 특허 6,307,017 (2001)

PCT 특허 출원 WO 90/03980 (1990)

PCT 특허 출원 WO 91/06563 (1991)

PCT 특허 출원 WO 91/17181 (1991)

PCT 특허 출원 WO 94/02018 (1994)

PCT 특허 출원 WO 94/21674 (1994)

PCT 특허 출원 WO 04/093807 (2004).

소마토스타틴 및 봄베신 펩타이드의 합성 방법들은 문헌에 잘 기술되어 있으며, 당업자의 능력내이다(예, 특히 PCT 공개공보 WO 04/093807에서 확인되는 바와 같이, 화합물, 모이어티 및 중간산물의 합성에 대한 구체적인 내용, 상기 문헌은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함됨). 추가적인 합성 공정은 하기 실시예에 제공된다. 또한 하기 실시예들은 본 발명의 타겟화된 세포독성 화합물의 합성 방법을 예시하고 있다.

도 1: 흉선이 없는 암컷 누드 마우스에서 소세포 폐 암종 종양 모델 NCI-H69에서의 실시예 5B 및 5C의 효과. 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 및 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4)를 87.8:13.2 중량/중량(▼, 실시예 5B) 또는 96.8:3.2 중량/중량(▲, 실시예 5C)으로 포함하는 화합물들의 혼합물로 처리한, 마우스에서의 생체내 종양 증식의 억제(qwk x 3, i.v. 스케줄; NCI-H69 SCLS 이종이식 모델).

도 2: 흉선이 없는 암컷 누드 마우스에서 종양 모델 인간 만성 골수성 백혈병 K562에서의 실시예 5C의 효과. 165.6 mg/kg의 실시예 5C(■), 138 mg/kg의 실시예 5C(▼), 55.2 mg/kg의 실시예 5C(▲) 또는 7.5 mg/kg의 캄프토테신(◆)을 처리한 마우스에서의 생체내 종양 증식의 억제(qwk x 3, i.v. 스케줄; HCML K562 이종이식 모델).

도 3: 흉선이 없는 암컷 누드 마우스에서 소세포 예 암종 종양 모델 H345 SCLC에서의 실시예 5C의 효과. 무처리(●)하거나, 165.6 mg/kg의 실시예 5C(■), 138 mg/kg의 실시예 5C(▼), 55.2 mg/kg의 실시예 5C(▲) 또는 7.5 mg/kg의 캄프토테신(◆)을 처리한, 마우스에서의 생체내 종양 증식의 억제(qwk x 3, i.v. 스케줄; H345 SCLC 이종이식 모델).

실시예

본 발명의 세포독성 접합체는 세포독성 물질, 링커 및 펩타이드를 하나의 분자로 연결된 상태로 포함한다. 분자의 펩타이드 부분은 고상 화학 방법으로 합성하였고, 세포독성 물질과 링커는 액상 화학법으로 연결시켰다. 세포독성 물질과 펩타이드의 N-말단 부분을 링커 모이어티를 통해 커플링시킴으로써, 접합체를 만들었다. 최종 산물은, 수지의 절단, 조산물 선형 펩타이드의 산화 및 HPLC를 통한 정제 단계를 통해 제조하였다. 본 발명으로 간주되는 세포독성 접합체의 합성에 대한 추가적인 내용은 하기에 기술된다.

실시예 1: 캄프토테신 - rvCha - Suc -( Doc ) ₄ - Aepa - DPhe -c( Cys - Tyr - DTrp - Lys - Abu - Cys )-Thr-NH ₂ (서열번호 4)의 합성

단계 A. H-( Doc ) ₄ - Aepa -D- Phe - Cys ( Trt )- Tyr ( tBu )-D- Trp ( Boc )- Lys ( Boc )- Abu -Cys(Trt)-Thr(tBu)-수지의 합성

보호된 펩타이드-수지를, 플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc) 화합물을 이용하여 Applied Biosystems^®모델 433A 펩타이드 합성기(Applied Biosystems, Foster City, CA, U.S.A.)에서 합성하였다. Rink Amide MBHA^® 수지(4-메틸벤즈하이드릴아민, Nova Biochem, La Jolla, California, U.S.A.) 1 mmol 스케일의, 치환율 0.72 mmol/g으로 수행하였다.

Fmoc-8-아미노-3,6-디옥사옥타노산(Fmoc-Doc-OH)는 Chem-Impex International^®(Wood Dale, IL)에서 구입하였다. Fmoc-4(2-아미노에틸)1-카르복시메틸-피페라진.2HCl(Fmoc-Aepa-OH)는 Neosystem^®(Strasbourg, France)에서 구입하였다. Fmoc-DPhe-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Abu-OH 및 Fmoc-Thr(tBu)-OH는 AnaSpec^®(San Jose, California, U.S.A.)에서 구입하였다.

커플링하기 전에, N-메틸피롤리돈(NMP) 중의 20% 피페리딘으로 30분간 처리하여, Fmoc 기를 제거하였다. 각 커플링 단계에서, Fmoc 아미노산(3 eq, 0.3 mmol)을 먼저 DMF 중의 0.45M 2-(1-H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,2,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트/1-하이드록시-벤조트리아졸(HBTU/HOBT) 용액 6 ml에서 미리-활성화시켰다. 활성화된 아미노산 에스테르, 3 mL의 2M 디이소프로필에틸아민(DIEA)과 3 mL의 NMP를, 수지에 첨가하였다. ABI 433A^®펩타이드 합성기를 하기와 반응 사이클로 진행하도록 프로그래밍하였다:

(1) NMP로 세척;

(2) 30분간 NMP 중의 20% 피페리딘으로 Fmoc 보호기 제거;

(3) NMP로 세척; 및

(4) (1시간 간격으로) 미리 활성화시킨 Fmoc 아미노산과 2회 더블-커플링.

보호된 펩타이드-수지, 즉, H-DPhe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink Amid MBHA를, 매뉴얼에 따라 Fmoc-Aepa-OH 및 Fmoc- Doc-OH에 커플링시켰다. Fmoc-Aepa-OH 커플링은, 2 당량의 Fmoc-Aepa-OH, 1.8 당량의 HATU, 2 당량의 HOAT 및 24 당량의 DIEA를 DMF 중에서 용해시키고, 2분간 혼합한 다음, 활성화된 아미노산 에스테르/DMF 혼합물을 보호된 펩타이드 수지와 2시간 교반함으로써, 수행하였다. 수지의 분획으로 닌하이드린 테스트를 수행하여, 반응이 완전히 이루어졌는지를 검증하였다. 수지를 DMF로 세정하고, 30분간 DMF 중의 25% 피페리딘으로 Fmoc를 탈보호시켰다. DMF로 세정한 후, 수지를 커플링 시약으로서 DIC/HOBT를 이용하여 Fmoc-Doc-OH와 커플링시켰다. Fmoc-Doc-OH 커플링에서, 수지를, 0.4N HOBT/NMP 중의 3.2 당량의 Fmoc-Doc-OH 및 0.4N DIC/DMF 중의 5.3 당량의 DIC를 포함하는 용액과 1시간 동안 혼합하고, 커플링 반응을 1번 반복하였다. 수지를 DMF로 세정하고, 25% 피페리딘/DMF를 처리하여 Fmoc-보호기를 제거하였다. DMF 및 DCM로 세정한 다음, 펩타이드-수지를 원하는 세포독성 모이어티와 커플링시킬 준비를 하였다.

단계 B. 캄프토테신 - rvCha -숙신산의 합성

B-1: 캄프토테신 - rvCha - Boc (2)의 합성

수율: 50%

빙냉한 캄프토테신 현탁액((1); 1.669 g, 4.79 mmol)에, Boc-L-Cha-OH.H₂O(4.9952 g, 30.995 mmol), (Cf₃SO₃)₃Sc(1.6972 g, 3.4485 mmol) 및 DMAP(2.119 g, 17.24 mmol)를 DCM(162 ml) 중에서 첨가한 다음, DIC(2.958 ml, 18.87 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액은 염-아이스 조에서 질소 분위기(N₂ blanket) 하에서 한시간 교반하였다. 염-아이스 조에서 꺼내고, 하룻밤 동안 반응 현탁액을 교반하여 투명한 용액을 수득한 다음, DCM으로 희석하고, 10% 시트르산(50 ml x 3회 세정), 포화 NaHCO₃(50 ml x 3 회 세정) 및 염수(50 ml x 3 회 세정)로 연속 세정한 후, Na₂SO₄에서 건조하고, 진공 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피를 이용하고 DCM/MeOH, 8/0.2, v/v를 포함하는 용액으로 용출시켜, 조산물(2.28 g)을 분리시켰다. 순수 산물을 포함하고 있는 분획들을 모아, 진공하에 증발시켜, 노란색 분말 1.45 g을 수율 50%로 수득하였다. MS(전자분무)로 측정된 캄프토테신-rvCha-Boc의 실제 분자량은 분자 계산치 601.7과 일관되게 602.5였다.

B-2: 캄프토테신 - rvCha TFA 염(3)의 합성

수율: 100%

캄프토테신-rvCha-Boc 분획 1.45 g(2.41 mmol)을, 16 ml의 DCM 및 16 ml의 TFA 혼합물에서 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물은 진공 하에서 농축하였다. 수득되는 잔기는 에테르로 저작(triturate)하고, 수득되는 고형물은 여과하였다(1.92 g). MS(전자분무)로 측정된 캄프토테신-rvCha TFA 염의 실제 분자량은 분자 계산치 501.7과 일관되게 502.7이었다.

B-3: 캄프토테신 - rvCha -숙신산의 합성

수율: 83%

캄프토테신-rvCha TFA 염의 40 ml DMF 용액(1.07 g, 1.74 mmol)에, 무수 숙 신산(0.28 g, 2.77 mmol)을 첨가한 다음, TEA(1.16 ml, 8.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였고, HPLC 분석에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 용액을 진공 하에서 증발시키고, 수득되는 잔사를 1시간 동안 물과 함께 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 대략 0.8642 g의 산물이 수득되었다. MS(전자분무)로 측정된 캄프토테신-rvCha 숙신산의 실제 분자량은 분자 계산치 601.1과 일관되게 602.7이었다. 수율은 83%였다.

단계 C. 캄프토테신 - rvCha - Suc -( Doc ) ₄ - Aepa - DPhe -c( Cys - Tyr - DTrp - Lys - Abu - Cys )- Thr -NH ₂ 의 합성

섹션 (A)에 따라 제조한 수지의 분획 0.6 mmol을, 캄프토테신-rvCha-숙신산(0.397 g, 0.66 mmol, 1.1 당량)을 포함하는 20 ml DMF/ DCM(1:1, v/v), DIC (0.75 ml, 8 당량), HOAt(0.163 g, 2 당량) 및 DIEA(3 ml, 20 당량)와 48시간 동안 혼합하였다. 수지를 빼, DMF, MeOH 및 DCM으로 연속 세정하였다. 공기중에 건조한 다음, TFA, H₂O 및 TIS(24 ml / 2.2 ml / 1.92 ml)의 혼합물에서 2시간 동안 수지를 절단하였다. 수지를 여과하고, 여과물을 차가운 에테르 300 ml에 부었다. 수득되는 침전물을 원심분리하여 수집하였다. 선형 조산물을 300 ml의 5% AcOH 및 30 ml의 CH₃CN을 포함하는 용매 시스템에 용해시키고, MeOH 중의 0.25N 요오드 용액을 노란색이 유지될 때까지 점적하였다. 반응 용액을 1시간 동안 교반하고, 몇 방울의 10% Na₂SSO₃ 수용액으로 퀀칭시킨 다음, 여과하였다. 여과물은, 4 x 43 cm의 C₁₈ DYNAMAX-100^® A⁰(Varian^®, Walnut Creek, California, U.S.A.) 컬럼을 이용한 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼에서, 50분간 20% B -> 45% B의 선형 농도 구배로 용출시켰으며, A는 수 중의 0.1% TFA이고, B는 CH₃CN 중의 0.1% TFA이다. 분획을 MS로 분석하고, 원하는 산물이 포함된 분획을 모아 염 교환을 수행하였다. 모은 분획을 MS 및 HPLC로 분석하고, 순수 산물이 포함된 분획을 모아 동결건조하여 건조시켰다. MS(전자분무)로 측정된 캄프토테신-rvCha-Suc-(Doc)₄-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂의 실제 분자량은 분자 계산치 2365.74와 일관되게 2365.6이었다. 수율은 99.9%였다.

실시예 2: 캄프토테신 - rvGly - Glut -( Doc ) ₆ - Lys -D- Tyr -D- Tyr -c( Cys -3-(I) Tyr -D- Trp -Lys-Abu-Cys)-Thr-NH ₂ (서열번호 2)의 제조

표제 화합물을 실질적으로 실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성하였다.

실시예 3: 캄프토테신 - rvGly - Glut -( Doc ) ₄ - Lys -D- Tyr -D- Tyr -c( Cys -3-(I) Tyr -D- Trp -Lys-Abu-Cys)-Thr-NH ₂ (서열번호 2)의 제조

실시예 4: 캄프토테신 - rvGly - Glut -( Doc ) ₄ - Lys -D- Tyr -D- Tyr -c( Cys - Phe - Phe -D- Trp -Lys-Thr-Cys)-NH ₂ (서열번호 3)의 제조

실시예 5A: 캄프토테신 - rvD - Asp - Suc -( Doc ) ₄ - Aepa -D- Phe -c( Cys - Tyr -D- Trp - Lys - Abu -Cys)-Thr-NH ₂ (서열번호 4) 및 캄프토테신 - rvAsp - Suc -( Doc ) ₄ - Aepa -D- Phe -c( Cys - Tyr -D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH ₂ (서열번호 4)의 혼합물 제조

표제 화합물은, 분자의 세포독성 부분의 제조를 제외하고는, 실질적으로 실시예 1의 합성에 기재된 방법에 따라 합성하였다. 캄프토테신-rvAsp(tBu)Boc를 합성한 다음, 그것의 β-COOtBu-에스테르의 존재 하에, 디옥산 중에 AcOtBu/BuOH와 4M HCl을 이용하여 선택적으로 탈보호화하였다. 실제 분자량은 MS(전자분무)에 의해 결정하였다(표 1B 참조).

산물은, 약 44.2%의 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4)과 55.8%의 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4)의 혼합물인 것으로 확인되었다. 두번째 합성 반응의 산물은, 약 58.2%의 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4)과 41.8%의 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4)를 포함하는 것으로 확인되었다.

당업자는, 키랄 컬럼 정제를 이용하여 2종의 접합된 펩타이드의 rvL-Asp 또는 rvD-Asp 형태를 추가적으로 분리할 수 있음을 알 것이다.

실시예 5B: 캄프토테신 - rvD - Asp - Suc -( Doc ) ₄ - Aepa -D- Phe -c( Cys - Tyr -D- Trp - Lys - Abu -Cys)-Thr-NH ₂ (서열번호 4)과 캄프토테신 - rvAsp - Suc -( Doc ) ₄ - Aepa -D- Phe -c( Cys - Tyr -D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH ₂ (서열번호 4)의 혼합물의 제조

표제 접합체는, 분자의 세포독성 부분의 제조를 제외하고는, 실질적으로 실시예 1의 합성에 기재된 방법에 따라 합성하였다. 캄프토테신-rvAsp(tBu)Boc를 합성한 다음, N-Boc의 β-COOtBu-에스테르의 존재 하에, 디옥산 중에 AcOtBu/BuOH와 4M HCl을 이용하여 N-Boc를 선택적으로 탈보호화하고, 단백질 모이어티에 접합하기 전에 rvD-Asp 형태의 분자(피크 1)를 선별하였다. 실제 분자량은 MS(전자분무)에 의해 결정하였다(표 1B 참조).

산물은, 약 87.8%의 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4)과 13.2%의 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4)의 혼합물인 것으로 확인되었다. 두번째 합성 반응의 산물은, 약 87.3%의 캄프토테신-rvD-Asp-Suc- (Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4)과 12.7%의 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4)의 혼합물인 것으로 확인되었다.

실시예 5C: 캄프토테신 - rvD - Asp - Suc -( Doc ) ₄ - Aepa -D- Phe -c( Cys - Tyr -D- Trp - Lys - Abu -Cys)-Thr-NH ₂ (서열번호 4) 의 제조

보호된 펩타이드-수지를, 플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc) 화합물을 이용하여 Applied Biosystems^®모델 433A 펩타이드 합성기(Foster City, CA)에서 합성하였다. Rink Amide MBHA^® 수지(4-메틸벤즈하이드릴아민, Nova Biochem, La Jolla, California, U.S.A.) 1 mmol 스케일의, 치환율 0.72 mmol/g으로 수행하였다. Fmoc-8-아미노-3,6-디옥사옥타노산(Fmoc-Doc-OH)는 Chem-Impex International^®(Wood Dale, IL)에서 구입하였다. Fmoc-4(2-아미노에틸)-1-카르복시메틸-피페라진.2HCl(Fmoc-Aepa-OH)는 Neosystem^®(Strasbourg, France)에서 구입하였다. Fmoc- DPhe-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Abu-OH 및 Fmoc-Thr(tBu)-OH는 AnaSpec^®(San Jose, California, U.S.A.)에서 구입하였다.

커플링하기 전에, N-메틸피롤리돈(NMP) 중의 20% 피페리딘으로 30분간 처리하여, Fmoc 기를 제거하였다. 각 커플링 단계에서, Fmoc 아미노산(3 eq, 0.3 mmol)을 먼저 DMF 중의 0.45M 2-(1-H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,2,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트/1-하이드록시-벤조트리아졸(HBTU/HOBT) 용액 6 ml을 이용하여 미리-활성화시켰다. 활성화된 아미노산 에스테르, 3 mL의 2M 디이소프로필에틸아민(DIEA)과 3 mL의 NMP를, 수지에 첨가하였다. ABI 433A^®펩타이드 합성기를 하기와 반응 사이클로 진행하도록 프로그래밍하였다: (1) NMP로 세척; (2) 30분간 NMP 중의 20% 피페리딘으로 Fmoc 보호기 제거; (3) NMP로 세척; 및 (4) 각각 1시간씩 2번 미리 활성화시킨 아미노산과 더블-커플링.

보호된 펩타이드-수지, 즉, H-D-Phe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink Amid MBHA를, 매뉴얼에 따라 Fmoc-Aepa-OH 및 Fmoc-Doc-OH에 커플링시켰다. Fmoc-Aepa-OH 커플링은, 2 당량의 Fmoc-Aepa-OH, 1.8 당량의 HATU, 2 당량의 HOAT 및 24 당량의 DIEA를 DMF 중에서 용해시키고, 2분간 혼합한 다음, 활성화된 아미노산 에스테르/DMF 혼합물을 보호된 펩타이드 수지와 2시간 교반함으로써, 수행하였다. 수지의 분획으로 닌하이드린 테스트를 수행하여, 반응이 완전히 이루어졌는지를 검증하였다. 수지를 DMF로 세정하고, 30분간 DMF 중의 25% 피페리딘으로 Fmoc를 탈보호시켰다. DMF로 세정한 후, 수지를 커플링 시약으로서 DIC/HOBT를 이용하여 Fmoc-Doc-OH와 커플링시켰다. 각 Fmoc-Doc-OH 커플링에서, 수지를, 0.4N HOBT/NMP 중의 3.2 당량의 Fmoc-Doc-OH 및 0.4N DIC/DMF 중의 5.3 당량의 DIC를 포함하는 용액과 1시간 동안 혼합하고, 커플링 반응을 1번 반복하였다. 수지를 DMF로 세정하고, 25% 피페리딘/DMF를 처리하여 Fmoc-보호기를 제거하였다. DMF 및 DCM로 세정한 다음, 펩타이드-수지를 원하는 세포독성 모이어티와 커플링시킬 준비를 하였다.

단계 B. 캄프토테신 - rvD - Asp ( OtBu )-숙신산의 합성

B-1. 캄프토테신 - rvD - Asp ( OtBu )- NHBoc (2)의 합성

수율: 82%

빙냉한 캄프토테신 현탁액((1); 1.006 g, 2.889 mmol)에, Boc-D-Asp(OtBu)- OH (2.51g g, 8.67 mmol), (Cf₃SO₃)₃Sc(0.855g, 1.733 mmol) 및 DMAP(1.061 g, 8.667 mmol)를 DCM(20 ml) 중에서 첨가한 다음, DIC(9.1 ml, 1.424 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액은 염-아이스 조에서 질소 분위기(N₂ blanket) 하에서 0.5시간 교반하였다. 염-아이스 조에서 꺼내고, 하룻밤 동안 반응 현탁액을 교반하였고 20분 이내에 투명하게 되었다. 1시간 후에, TLC(DCM/MeOH, v/v 9/1) 분석에서, 반응이 이루어진 것으로 확인되었다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10% 시트르산(50 ml x 3회 세정), 포화 NaHCO₃(50 ml x 3 회 세정) 및 염수(50 ml x 3 회 세정)로 연속 세정한 후, Na₂SO₄에서 건조하고, 진공 농축하였다. MeOH 20 ml로부터 결정화에 의해 조산물(3.19g)을 정제하여, 순수 산물 1.4642g을 수득하였다. 수율은 82%였다. MS(전자분무)로 측정된 캄프토테신-rvD-Asp(OtBu)-NHBoc의 실제 분자량은 분자 계산치 619.7과 일관되게 620이었다.

B-2. 캄프토테신 - rvD - Asp ( OtBu )- NH ₂ . HCl (3)의 합성

수율: 100%

tert-BuOH(48 ml) 중의 캄프토테신-rvD-Asp(OtBu)-NHBoc 현탁액(4.89 g , 7.9 mmol)에, 4M HCl/디옥산(59 ml, 30 eq)을 교반하면서 첨가하였다. 현탁물이 투명한 용액이 된 후, 10분간 교반하였다. 반응 용액을 450 ml의 에테르로 희석하고, 다시 5분 교반하였다. 여과하였다. 여과한 케이크를 에테르로 잘 세정하였다. 수율은 100%였다. MS(전자분무)에서 520(M+1), 464.2 (M-56) 1039.2 (2M+1), 1557.6(M+1)로 나타났으며, 이는 분자량 계산치 519.9와 일치되었다. HPLC에서 92% 순도와 8%의 캄프토테신-rvAsp-NH₂가 확인되었다.

B-3. 캄프토테신 - rvD - Asp ( OtBu )-숙신산(4)의 합성

수율: 83%

캄프토테신-rvD-Asp(OtBu)-NH₂.HCl의 DMF(95 ml) 용액(4.48 g, 8.05 mmol)에, 무수 숙신산(1.2 g, 12 mmol)과 TEA(7.456 ml, 53.85 mmol)를 연속 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였고, HPLC 분석에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 용액을 진공 하에서 증발시켰다. 수득되는 잔사를 1시간 동안 물과 함께 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 오븐(60℃)에서 건조한 후, 1.84 g이 수득되었다. MS(전자분무)로 측정된 캄프토테신-rvD-Asp(OtBu)-숙신산(4)의 실제 분자량은 분자 계산치 619.7과 일관되게 620.1이었다. 수율은 47%였다.

단계 C. 캄프토테신 - rvD - Asp - Suc -( Doc ) ₄ - Aepa -D- Phe -c( Cys - Tyr -D- Trp - Lys - Abu Cys )-Thr-NH ₂ 의 합성

섹션 (A)에 따라 제조한 수지의 분획 0.8 mmol을, 캄프토테신-rvD-Asp(OtBu)-숙신산(4)(0.544 g, 0.88 mmol, 1.1 당량)을 포함하는 20 ml DMF/ DCM(1:1, v/v), DIC(1 ml, 8 당량), HOAt(0.217 g, 2 당량) 및 DIEA(4 ml, 20 당량)와 48시간 동안 혼합하였다. 수지를 빼, DMF, MeOH 및 DCM으로 연속 세정하였다. 공기중에 건조한 다음, 2시간 동안 TFA, H₂O 및 TIS(24 ml / 2.2 ml / 1.92 ml)의 혼합물에서 수지를 절단하였다. 수지를 여과하고, 여과물을 차가운 에테르 300 ml에 부었다. 수득되는 침전물을 원심분리하여 수집하였다. 선형 조산물을 350 ml의 5% AcOH 및 60 ml의 CH₃CN을 포함하는 용매 시스템에 용해시키고, MeOH 중의 0.25N 요오드 용액을 노란색이 유지될 때까지 점적하였다. 반응 용액을 1시간 동안 교반하고, 몇 방울의 10% Na₂SSO₃ 수용액으로 퀀칭시킨 다음, 여과하였다. 여과물은, 4 x 43 cm의 C₁₈ DYNAMAX-100^® A⁰(Varian^®, Walnut Creek, California) 컬럼을 이용한 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼에서, 50분간 20% B -> 45% B의 선형 농도 구배로 용출시켰으며, A는 수 중의 0.1% TFA이고, B는 CH₃CN 중의 0.1% TFA이다. 분획을 MS로 분석하고, 원하는 산물이 포함된 분획을 모아 염 교환을 수행하였다. 모은 분획을 MS 및 HPLC로 분석하고, 순수 산물이 포함된 분획을 모아 동결건조하여 건조시켰다. MS(전자분무)로 측정된 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂의 실제 분자량은 분자 계산치 2327.6과 일관되게 2327.3이었다(표 1B). 수율은 13.9%였다.

실시예 6: 캄프토테신 - rvD - Glu - Suc -( Doc ) ₄ - Aepa -D- Phe -c( Cys - Tyr -D- Trp - Lys - Abu -Cys)-Thr-NH ₂ (서열번호 4)과 캄프토테신 - rvGlu - Suc -( Doc ) ₄ - Aepa -D- Phe -c( Cys - Tyr -D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH ₂ (서열번호 4)의 혼합물의 제조

표제 화합물을 실질적으로 실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. 산물은, 약 17%의 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4)과 약 83%의 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4)의 혼합물인 것으로 확인되었다.

실시예 7: 캄프토테신 - rvArg - Suc -( Doc ) ₄ - Aepa -D- Phe -c( Cys - Tyr -D- Trp - Lys - Abu - Cys )-Thr-NH ₂ (서열번호 4)의 제조

실시예 8: 캄프토테신 - rvDap (Z)- Suc -( Doc ) ₄ - Aepa -D- Phe -c( Cys - Tyr -D- Trp - Lys - Abu -Cys)-Thr-NH ₂ (서열번호 4)의 제조

실시예 9: 캄프토테신 - rvD - Dap (Z)- Suc -( Doc ) ₄ - Aepa -D- Phe -c( Cys - Tyr -D- Trp - Lys - Abu -Cys)-Thr-NH ₂ (서열번호 4)의 제조

실시예 10: 캄프토테신 - rvPhe - Suc -( Doc ) ₄ - Aepa -D- Phe -c( Cys - Tyr -D- Trp - Lys - Abu -Cys)-Thr-NH ₂ (서열번호 4)의 제조

실시예 11: 캄프토테신 - rvApn - Suc -( Doc ) ₄ - Aepa -D- Phe -c( Cys - Tyr -D- Trp - Lys - Abu -Cys)-Thr-NH ₂ (서열번호 4)의 제조

실시예 12: 캄프토테신 - rvAbu - Suc -( Doc ) ₄ - Aepa -D- Phe -c( Cys - Tyr -D- Trp - Lys - Abu -Cys)-Thr-NH ₂ (서열번호 4)의 제조

실시예 13: 캄프토테신 - rvD - Val - Suc -( Doc ) ₄ - Aepa -D- Phe -c( Cys - Tyr -D- Trp - Lys - Abu -Cys)-Thr-NH ₂ (서열번호 4)의 제조

실시예 14: 캄프토테신 - rvAla - Suc -( Doc ) ₄ - Aepa -D- Phe -c( Cys - Tyr -D- Trp - Lys - Abu -Cys)-Thr-NH ₂ (서열번호 4)의 제조

실시예 15: 캄프토테신 - rvVal - Suc -( Doc ) ₄ - Aepa -D- Phe -c( Cys - Tyr -D- Trp - Lys - Abu -Cys)-Thr-NH ₂ (서열번호 4)의 제조

실시예 16: 캄프토테신 - Glut -( Doc ) ₄ - Aepa -D- Phe -c( Cys - Tyr -D- Trp - Lys - Abu - Cys )- Thr - NH ₂ (서열번호 4)의 제조

실시예 17: 캄프토테신 - rvAnc - Suc -( Doc ) ₄ - Aepa -D- Phe -cyclo( Cys - Tyr -D- Trp - Lys - Abu -Cys)-Thr-NH ₂ (서열번호 4)의 제조

실시예 18: 캄프토테신 - rvAhp - Suc -( Doc ) ₄ - Aepa -D- Phe -cyclo( Cys - Tyr -D- Trp - Lys - Abu -Cys)-Thr-NH ₂ (서열번호 4)의 제조

실시예 19: SN38 - rvGly - Suc -( Doc ) ₄ - Aepa -D- Phe -c( Cys - Tyr -D- Trp - Lys - Abu -Cys)-Thr-NH ₂ (서열번호 4)의 제조

표제 화합물을 실질적으로 실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. Bz-SN38을 세포독성 모이어티로 사용하였다. 캄프토테신-rvCha-숙신산 합성을 위한 단계 B에 기재한 단계를 이용하여 분자의 Bz-SN38-rvGly-숙신산 부분을 합성하였다. 수소화 반응에 의해 Bz 보호기를 제거한 다음, SN38-rvGly-숙신산 모이어티를 원하는 펩타이드 수지와 커플링시켰다. 최종 산물은 HPLC에서 동질적인 것으로 확 인되었다. MS(전자분무)로 측정된 실제 분자량은 분자 계산치 2315.7과 일관되게 2315.6이었다.

실시예 20: 캄프토테신 - rvGly - Suc -( Doc ) ₄ - Aepa - Nle - Gln - Trp - Ala-Val-β-Ala-His - Leu -Nle-NH ₂ (서열번호 6)의 제조

표제 화합물을 실질적으로 실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. 산물은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 동질적인 것으로 확인되었다. MS(전자분무)로 측정된 실제 분자량은 분자 계산치 2286.6과 일관되게 2286.5였다.

실시예 21: 캄프토테신 - rvGly - Suc -( Doc ) ₄ - Aepa - Ahx - Gln - Trp - Ala-Val-β-Ala-His - Leu -Nle-NH ₂ (서열번호 7)의 제조

실시예 22: 캄프토테신 - rvGly - Suc -( Doc ) ₄ - Aepa - Leu - Gaba - Gln - Trp - Ala-Val-β-Ala- His-Leu-Nle-NH ₂ ((서열번호 8)의 제조

실시예 23: 캄프토테신 - rvGly - Suc -( Doc ) ₄ - Aepa - Gaba - Asn - Gln - Trp - Ala-Val-β-Ala- His-Leu-Nle-NH ₂ (서열번호 9)의 제조

실시예 24: 캄프토테신 - rvGly - Suc -( Doc ) ₄ - Aepa - Apn - Asn - Gln - Trp - Ala-Val-β-Ala-His - Leu -Nle-NH ₂ (서열번호 10)의 제조

실시예 25: 캄프토테신 - rvGly - Suc -( Doc ) ₄ - Lys -D- Ser -D- Tyr - Gln - Trp - Ala-Val-β-Ala- His-Leu-Nle-NH ₂ (서열번호 11)의 제조

실시예 26: 캄프토테신 - rvGly - Suc -( Doc ) ₄ - Arg -D- Ala -D- Tyr - Gln - Trp - Ala-Val-β-Ala-His -Leu-Nle-NH ₂ (서열번호 12)의 제조

실시예 27: 캄프토테신 - rvGly - Suc -( Doc ) ₄ - Aepa -D- Ser -D- Tyr - Gln - Trp - Ala-Val-β-Ala- His-Leu-Nle-NH ₂ (서열번호 13)의 제조

실시예 28: 캄프토테신 - rvGly - Suc -( Doc ) ₄ - Aepa - Gaba -D- Ser -D- Tyr - Gln - Trp - Ala-Val-β-Ala- His-Leu-Nle-NH ₂ (서열번호 14)의 제조

실시예 29: 캄프토테신 - rvDAsp - Suc -( Peg3 ) ₃ - Aepa - DPhe -c( Cys - Tyr - DTrp - Lys - Abu -Cys)-Thr-NH ₂ (서열번호 4)의 제조

실시예 30: 캄프토테신 - rvDAsp - Suc - Peg ₁₁ - Aepa - DPhe -c( Cys - Tyr - DTrp - Lys - Abu - Cys )-Thr-NH ₂ (서열번호 4)의 제조

실시예 31: 캄프토테신 - rvDGlu - Suc -( Doc ) ₄ - Aepa - DPhe -c( Cys - Tyr - DTrp - Lys -Abu-Cys)-Thr-NH ₂ (서열번호 4)의 제조

실시예 1 - 31의 화합물의 분자량 예상치, 실제 분자량 및 순도를 표 1A, 1B 및 1C에 나타낸다.

표 1A:

실시예	순도 (%)	실제 MW	추정 MW
1	99	2364.6	2365.74
2	99	2837.9	2837.93
3	99	2547.6	2547.61
4	99	2467.8	2467.79
6	94.2	2340.8	2341.63
7	92.3	2367.9	2368.71
8	99	2431.9	2432.75
9	99	2431.9	2432.75
10	99	2358.6	2359.70
11	99	2310.8	2311.65
12	99	2296.9	2297.62
13	99.9	2310.9	2311.65
14	99.9	2282.9	2283.60
15	99	2310.9	2311.65
16	96.8	2226.0	2226.55
17	99	2367.1	2367.76
18	99	2339.2	2339.71
19	98.6	2313.2	2313.62
20	99	2286.5	2286.60
21	99	2286.5	2286.60
22	99	2372.0	2371.71
23	99	2372.8	2372.69
24	99	2386.7	2386.68
25	99.9	2382.1	2382.64
26	97.6	2394.2	2394.66
27	99.9	2423.3	2423.69
28	99.9	2508.5	2508.50

표 1B.

실시예	순도 (%)	실제 MW	추정 MW	D/L 이성질체의 비
5A	99.9	2327.5	2327.61	58.2:41.8
5B	97.8	2327.3	2327.61	87.8:13.2
5C	99.0	2327.3	2327.61	96.8:3.2

표 1C.

실시예	순도 (%)	실제 MW	추정 MW
29	99.9	2314.40	2314.61
30	99.9	2346.60	2346.69
31	100	2341.80	2341.63

생물학적 분석

반감기 결정

식 IA 또는 IB 또는 II에 따른 테스트 화합물을 대략 최대 50 ㎍/ml로 포함하는 샘플과 대략 500 ㎍/ml로 포함하는 샘플을, 450 ㎕의 인간 또는 마우스의 혈장에 첨가하고, 잠시 볼텍싱한 다음 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 다양한 시간 간격, 예컨대 0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 36 및 48 시간으로, 화합물-혈장 혼합물 50 ㎕를, 마이크로원심분리관에서 아세토니트릴 150 ㎕에 첨가하였다. 혼합물을 볼텍싱하고, 10K RPM으로 5분 원심분리한 다음, 상층액 135 ㎕를 주입 바이얼에 이동시켰다. 회수한 상층액은, Finnigan Deca XP^® 질량 분광분석기와 ESI 프로브가 장착된 액체 크로마토그래피-질량 분광분석 시스템(LC-MS)을 이용하여 양이온 모드에서 분석하였다. Luna 3μ C8(2)^® 3 x 50 mm 컬럼에서 10분간 0.25 ml/min의 유속으로 100% A -> 80%B의 농도 구배 감소로, HPLC 분리를 수행하였다. 완충액 A는 수 중의 0.1% 아세트산이고, 완충액 B는 0.1% 아세트산 아세토니트릴이었다. 반감기 데이타는 표 2A 및 2B에 나타낸다.

표 2A:

실시예	마우스 혈장에서의 반감기(hr)	인간 혈장에서의 반감기(hr)	생체내 마우스 PK T1/2(hr)
1	2.0	4.7	1.5
2	4.6	2.2
3	5.7	3.8
4	4.4	3.2
6	13.1	10.7
7	1.2	1.5
8	2.2	0.7
9	1.7	0.7
10	2.4	0.3
11	3.7	5.0
12	6.0	0.7
13	7.7	0.3
14	4.6	1.3
15	5.0	0.4
16	4.2	3.6
17	15.6	28.6
18	16.2	8.0
19	2.6	6.9	1.2
20	2.8	4.8
21	5.4	3.2
22	2.1	1.8
23	2.9	4.2
24	2.6	4.6
25	2.6	2.4
26	1.8	1.4
27	3.8	4.5
28	2.9	1.9

표 2B.

실시예	마우스 혈장에서의 반감기(hr)	인간 마우스 혈장에서의 반감기(hr)	D/L 이성질체의 비
5A	20.8	10.8	58.2:41.8
5B	27.5	10.3	87.8:13.2

표 2C.

실시예	마우스 혈장에서의 반감기(hr)	인간 혈장에서의 반감기(hr)
29	44.1	9.3

소마토스타틴 수용체-방사성 리간드 결합 분석

시험관내 수용체 결합 분석용 막은, 인간 소마토스타틴 수용체 서브타입 hSSTR-1, hSSTR-2, hSSTR-3, hSSTR-4 또는 hSSTR-5를 발현하는 CHO-K1 세포를 빙냉한 50 mM Tris-HCl 중에서 균질화함(Polytron 세팅 6, 15 초)으로써, 수득하였다. 균질화된 세포를 39,000 g로 10분, 2번 원심분리하고, 중간에 신선한 완충액에 재현탁하였다. 최종 펠렛을 10 mM Tris-HCl에 재현탁하여, 결합 분석에 사용하기 위한 세포 막 균질물을 준비하였다.

hSSTR-1, hSSTR-3 및 hSSTR-4 분석을 위해, 막 준비물의 분획을, 0.2% BSA 및 5mM MgCl₂를 포함하는 50 mM HEPES (pH 7.4) 완충액에서 0.05 nM [¹²⁵I-Tyr11]SRIF-14와 함께 90분간 25 ℃에서 인큐베이션하였다. 최종 분석 부피는 0.3 ml이다. hSSTR-2 및 hSSTR-5 분석에서는, [¹²⁵I]-[4-(2-하이드로에틸)]-1-피페라지닐아세틸-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(0.05 nM) 및 [¹²⁵I]-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys)-Thr-NH₂를 방사성 리간드로서 각각 사용하였다.

세포 막 균질물을 방사성 리간드와 90분간 25 ℃에서 인큐베이션하였다. Brandel^®filtration manifold (Gaithersberg, MD, U.S.A.)을 이용하여 0.3% 폴리에틸렌이민에 침지한 GF/C 필터를 통한 신속한 여과에 의해, 인큐베이션을 종결지었다. 각 시험관과 필터를 빙냉한 완충액 5 ml로 3번 세정하였다. 특이적 결합은, 1000 nM SRIF-14(hSSTR-1, hSSTR-3, hSSTR-4 또는 hSSTR-5의 경우), 또는 1000 nM DPhe-cCys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(hSSTR-2의 경우)의 존재하에 결합된 것을 총 방사성 리간드 결합에서 제하여, 정의하였다.

표 3A:

실시예 #	Ki (nM) hSSTR1 ± (SEM)*	Ki (nM) hSSTR2 ± (SEM)	Ki (nM) hSSTR3 ± (SEM)	Ki (nM) hSSTR4 ± (SEM)	Ki (nM) hSSTR5 ± (SEM)
1	1000**	0.54 (0.04)	155.5 (56.4)	1000	211
2	1000	0.36 (0.25)	125	1000	3 (0.47)
3	1000	0.10 (0.02)	94	1000	3.86 (1.27)
4	1000	9.38 (5.03)	1000	1000	480.9 (96)
6	1000	4.70 (0.17)	781.5 (218.5)	1000	ND
7	1000	1.09 (0.24)	479.5 (366.5)	1000	ND
8	1000	1.83 (0.80)	420.5 (295.5)	1000	ND
9	1000	2.35 (0.72)	892 (108)	1000	ND
10	1000	1.73 (0.90)	235 (83)	1000	ND
11	1000	1.89 (1.17)	1090.5 (537.5)	1000	ND
12	1000	1.23 (0.11)	909.3 (217.8)	1000	ND
13	1000	0.92 (0.11)	510 (128.8)	1000	ND
14	1000	1.20 (0.10)	1000	1000	ND
15	1000	1.03 (0.01)	850 (150)	1000	ND
16	1000	0.75 (0.28)	915.2 (84.8)	1000	ND
17	1000	0.38 (0.02)	576.5 (423.5)	ND	1000
18	1000	0.37 (0.16)	682.5 (317.5)	ND	1000
19	1000	1.78	627	188	4.33

* SEM = 표준편차

** 1000은 적어도 1000 이상을 의미함

ND = 검출되지 않음

표 3B:

실시예 #	Ki (nM) hSSTR1 ± (SEM)*	Ki (nM) hSSTR2 ± (SEM)	Ki (nM) hSSTR3 ± (SEM)	Ki (nM) hSSTR4 ± (SEM)	Ki (nM) hSSTR5 ± (SEM)
5A'	1000**	2.94 (2.44)	1000	1000	842

* SEM = 표준편차

** 1000은 적어도 1000 이상을 의미함

A' = 검출된 라세믹 성분

표 3C

실시예 #	Ki (nM) hSSTR1 ± (SEM)*	Ki (nM) hSSTR2 ± (SEM)	Ki (nM) hSSTR3 ± (SEM)	Ki (nM) hSSTR4 ± (SEM)	Ki (nM) hSSTR5 ± (SEM)
29	1000**	3.32 (0.67)	ND	ND	ND
30	1000**	3.04 (0.94)	ND	ND	ND
31	1000**	0.27 90.08)	ND	ND	ND

* SEM = 표준편차

** 1000은 적어도 1000 이상을 의미함

ND = 검출되지 않음

봄베신 / GRP 방사성 리간드 결합

막은, 봄베신/GRP 수용체를 발현하는 AR42J 랫의 췌장 세포를 50 mM Tris-HCl 20 ml 중에서 Brinkman Polytron^® (Westbury, NY, U.S.A.)에서 세팅 6로 15 초간 균질화함으로써, 방사성 리간드 결합 연구용으로 준비하였다. 균질물을 2번 원심분리(39,000 g로 10분)하고, 최종 펠렛을 2.5 mM MgCl₂ 및 0.1% BSA를 포함하는 50 mM Tris-HCl에 재현탁하였다. 분석을 위해, 막 균질물의 분획(0.4 ml)을 0.05 nM [¹²⁵I-Tyr4]봄베신(2200 Ci/mmol)(New England Nuclear^®, Boston, MA, U.S.A.)과, 그리고 비표지한 경쟁적 테스트 펩타이드를 첨가 또는 무첨가하여, 인큐베이션하였다. 4 ℃에서 30분간 인큐베이션한 후, 0.3% 폴리에틸렌이민에 미리 침지한 GF/B 필터(Brandel^®, Gaithersburg, MD, U.S.A.)를 통한 신속한 여과에 의해, 결합 된 [¹²⁵I-Tyr4] 봄베신을 유리 봄베신에서 분리하였다. 그런 후, 여과물을 빙냉한 50 mM Tris-HCl 5 ml로 3번 세정하였다. 필터에 포획된 결합된 방사활성을 감마 스펙트로미트리(Wallac LKB®, Gaithersburg, MD, U.S.A.)로 측정하였다. 특이적 결합은, 1000 nM 봄베신(Bachem^®, Torrence, CA, U.S.A>)의 존재하에 결합된 것을 총 방사성 리간드 결합에서 제하여, 정의하였다. 특이적 결합 데이타는 표 4에 기록한다.

표 4

실시예 #	Ki (nM) 봄베신 수용체 ± (SEM)
20	4.57 (0.82)
21	1.90 (0.41)
22	18.22 (3.59)
23	7.65 (2.58)
24	4.07 (1.15)
25	1.45 (0.37)
26	1.10 (0.32)
27	3.96 (0.69)
28	4.82 (1.77)

시험관내 증식 분석

시험관내 증식 분석을 위해, hSSTR-2 수용체를 발현하는 배양한 CHO-K1 세포 또는 CHO-K1 세포를 10% 소태아 혈청(FBS)를 포함하는 RPMI 1640 배지(DMEM)에 약 10⁴cells/well/1.0 ml의 밀도로 플라스틱 24웰 플레이트에 접종하였다. 테스트 펩타이드를 원하는 농도로 첨가하여, 1 내지 3일간 배양(5% CO₂, 37℃, 습식)을 유지하였다. 세포는 무혈청의 RPMI 배지에 헹구로, 트립신을 처리한 다음 RPMI 1640 (+10% FBS)에 재현탁하고, Coulter Counter 1:20 희석으로 사용하여 계수하였다.

생체내 증식 분석

6-8주령의 암컷 NCr-누드 마우스에게 물(역삼투성, 0.17% Cl)과 자동멸균한 표준적인 설치류 식이(NIH31^®; 18% 단백질, 5% 지방, 5% 섬유소, 8% 회분 및 3% 미네랄)를 자유롭게 제공하였다. 마우스는 12-시간의 주간 사이클로, 22 ℃(72℉) 및 습도 40%-60%,로 마이크로격리장(microisolator)에서 사육하였다.

이식용 종양은, 소마토스타틴 타입-2 수용체를 발현하는 소세포 폐 암종 종양 세포주인 인간 NCI-H69 세포로부터 유래한 것이었다. 마우스의 옆구리에 NCI-H69 세포 5 x 10⁶ 개를, 동일 부피의, ECM이 풍부한 종양인 EHS 마우스 육종으로붙 추출한 가용화된 기저막 조제물인 Matrigel^®매트릭스(BD Biosciences, San Jose, CA, U.S.A.)와 함께 피하 이식하였다. 종양은 처음에는 주마다 2번 모니터링하였고, 신생물이 대략 100 mm³ (100 mg)의 바람직한 크기가 되면 매일 모니터링하였다. 소세포 폐 암종이 계산된 종양 무게의 원하는 크기가 되었을 때, 동물을 1일에 댜앙한 처리 그룹들과 쌍-매칭시켰다. 종양 무게 추정치는 하기 계삭신으로 계산하였다:

종양 무게(mg) = w² x l /2

상기에서, w 및 l은 각각 소세포 폐 암종의 가로 및 세로이며, 둘다 mm로 측정됨.

그 후, 종양이 생긴 동물은 무처리, 비히클 대조군(식염수나 물) 처리, 캄프 토테신 단독 대조군 처리(7.5 mg/kg), 또는 전술한 식 I 또는 II의 화합물 처리를 실시하였다. 모든 처리는 정맥내로 실시하였다. 생체내 종양 연구 결과는 표 5 및 도 1에 기록하였다.

다른 실험으로, NCI-H345 세포(human small cell lung carcinoma; 도 2), A549 세포(non-small cell lung carcinoma), MDA-MB-231 세포(유방암) and K562 세포(human chronic myelogenous leukemia; 도 3)으로부터 유래된 인간 이종이식편을 동물에 이식하고, 식 I 또는 II의 화합물과 본원에 언급된 적절한 대조군 처리를 진행하였다. 도 2 및 3에서 확인되는 바와 같이, 실시예 5C의 화합물은 소세포 폐 암종 및 인간 만성 골수성 백혈병 이종이식체의 증식을 마우스에서 억제하였다.

표 5A: NCI-H69 세포

실시예 #	처리 농도 (mg/Kg)	캄프토테신 처리 대비 (7.5 mg/Kg)	비히클 처리 대비
1	112 mg/Kg	9X 감소	16X 감소
2	ND	ND	ND
3	ND	ND	ND
4	ND	ND	ND
6	111 mg/Kg	1.5X 감소	2.5X 감소
7	27.75 mg/Kg	3.5X 감소	8X 감소
8	ND	ND	ND
9	ND	ND	ND
10	ND	ND	ND
11	109.8 mg/Kg	1.5X 증가**	1/3X 증가
12	109.2 mg/Kg	18X 감소	32X 감소
13	109.8 mg/Kg	4X 증가	동일
14	27.15 mg/kg	4X 감소	16X 감소
15	109.8 mg/kg	2X 증가	2X 감소
16	26.5 mg/Kg	3X 증가	동일
17	112.2 mg/Kg	3.5X 증가	동일
18	55.5 mg/Kg	3.5X 증가	1X 감소

* 캄프토테신이나 비히클 처리와 비교하여 종양 크기의 대략적인 배수 감소

** 캄프토테신이나 비히클 처리와 비교하여 종양 크기의 대략적인 배수 증가

표 5B: NCI-H69 cells

실시예 #	처리 농도 (mg/Kg)	캄프토테신 처리 대비 (7.5 mg/Kg)	비히클 처리 대비	D/L 이성질체의 비
5A'	110.4 mg/Kg	2X 감소*	4X 감소	--
5B	165 mg/kg	5X 감소	20X 감소	87.8:13.2
5C	165 mg/kg	5X 감소	20X 감소	96.8:3.2

A' = 검출되는 라세믹 성분들

도 1 및 표 5B에서 확인되는 바와 같이, 상기 실시예 5는 처리한 NCI-H69 종양 세포의 증식을 감소시켰다.

본 발명의 일부 화합물들은 비대칭적인 센터를 하나 이상 가지고 있다. 추가적인 비대칭적 센터는 분자의 다양한 치환 특성에 따라 분자에 존재될 수 있다. 이러한 각 비대칭 센터는 2개의 광학 이성질체를 형성시킬 수 있으며, 이러한 모든 광학 이성질체를 분리되거나, 순수하거나, 또는 부분적으로 정제된 광학 이성질체, 혼합물 또는 그것의 부분입체 이성질체 혼합물로서, 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.

본 발명의 화합물은 일반적으로 무기 또는 유기 산을 이용하여 유래된 염 등의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 형태로 제공될 수 있다. 그러한 산의 예로는, 염산, 질산, 황산, 인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 말레산, 숙신산, D-주석산, L-주석산, 말론산, 메탄 설폰 산 등이 있다. 또한, 카르복시와 같이 산성 작용을 가지고 있는 특정 화합물들을, 카운터-이온이 나 트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 등 중에서 선택될 수 있는, 그것의 무기 염 및 유기 염기의 형태로 분리할 수 있다.

약학적으로 허용가능한 염을, 본 발명의 화합물 약 1 당량을 취하고, 원하는 염의 적합한 해당 산 1 당량 이상과 접촉시킴으로써 만들 수 있다. 수득되는 염의 검사 및 분리는 당업자들에게 잘 알려져 있다.

본 발명의 화합물은, 경구, 비경구(예, 근육내, 복막내, 정맥내 또는 피하 주입이나 이식), 코, 질, 직장, 설하 또는 국소 투여 경로로 투여할 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 담체와 제형화하여, 각 투여 경로에 적합한 투약 형태를 제공할 수 있다. 즉, 본 발명은 활성 성분으로서 1종 이상의 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체가 조합된 약학 조성물에 관한 것이다.

경구 투여를 위한 고체 투약 형태로는, 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립제가 있다. 그러한 고체 투약 형태에서, 활성 화합물은 슈크로스, 락토스 또는 스타치 등의 하나 이상의 무활성 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합된다. 그러한 투약 형태는 또한 정상적인 실무에서와 같이, 상기한 무활성 희석제 이외의 추가적인 물질, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 등의 윤활제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투약 형태는 또한 완충성 물질을 더 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 추가적으로 장 코팅으로 제조할 수 있다.

경구 투여용 액체 투약 형태는, 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 당업계에 일반적으로 사용되는 물 등의 무활성 희석제를 포함하는 엘릭서(elixir)를 포함한다. 상기 무활성 희석제 외에도, 조성물은 또한 습윱제, 유화 제 및 현탁화제 등의 보강제, 감미제, 조미제 및 향료를 포함할 수도 있다.

본 발명에 따른 비경구 투여용 조제물은 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다. 비-수성 용매 또는 비히클의 예로는, 폴리필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일 및 옥수수 오일 등의 식물성 오일, 젤라틴 및에틸 올레이트 등의 주입가능한 유기 에스테르가 있다. 이러한 투약 형태는 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산화제 등의 보강제를 포함할 수도 있다. 이들은 예컨대, 박테리아 체류 필터를 통한 여과, 조성물에 멸균화제 투입, 조성물에 조사 또는 조성물에 열처리 등에 의해 멸균화할 수 있다. 또한, 사용 직전에 멸균수나 멸균한 주사용 매질에 용해가능한 멸균 고체 조성물의 형태로 제조할 수 있다.

직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 활성 성분 외에도 코코아 버터나 좌제 왁스 등의 부형제를 포함할 수 있는 좌제이다.

또한, 코나 설하 투여용 조성물은 당업계에 잘 알려져 있는 표준 부형제와 함께 제조한다.

일반적으로, 본 발명의 조성물내 활성 성분의 치료학적 유효량은 달라질 수 있지만, 활성 성분의 양은 적합한 투약 형태가 수득되는 양일 필요가 있다. 선택되는 투여량은 원하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료 기간에 따라 결정되며, 이들 모두 당업자의 능력 범위내에 속한다. 대게, 1일 0.0001 - 100 mg/kg의 체중의 투여량이 인간이나 포유류 등의 그외 동물에 투여된다.

바람직한 투여량 범위는 0.01 - 10.0 mg/kg 체중이다. 이러한 투여량은, 예컨대 단회 투약 또는 다중 투약으로 분할하여 매일 투여될 수 있다.

기타 구현예

당업자에게는, 본 발명의 범위 및 사상으로부터 벗어나지 않으면서 본 발명에 기술된 방법 및 시스템에 대한 다양한 변형 및 변이가 자명할 것이다. 본 발명은 구체적인 바람직한 구현예를 들어 설명되었지만, 청구된 본 발명은 그러한 구체적인 구현예로만 한정되는 것은 아닌 것으로 이해되어야 한다. 실제, 의학, 면역학, 약학, 내분비학 또는 관련 분야의 당업자에게 자명한, 본 발명을 실시하기 위한 기술된 방식에 대한 다양한 변형은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.

본원에 언급된 모든 공개문헌들은 각각의 개별 공개문헌의 내용이 본원에서 명확하게 제시되는 바와 동일한 범위로, 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

SEQUENCE LISTING <110> BIOMEASURE INC. <120> PEPTIDE-CYTOTOXIC CONJUGATES <130> 159P/Yankwich BIO-159.0 PRV <140> US 60/853140 <141> 2007-05-20 <150> US 60/853140 <151> 2006-10-20 <160> 20 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Camptothecin derivative <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(6) <223> cyclic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = 3-iodo-Tyr (3(I)-Tyr) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = alpha-aminobutyric acid (Abu) <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 1 Cys Xaa Xaa Lys Xaa Cys Thr 1 5 <210> 2 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Camptothecin derivative <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(7) <223> cyclic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 2 Cys Phe Phe Xaa Lys Thr Cys 1 5 <210> 3 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Camptothecin derivative <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(6) <223> cyclic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = alpha-aminobutyric acid (Abu) <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 3 Cys Tyr Xaa Lys Xaa Cys Thr 1 5 <210> 4 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Camptothecin derivative <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = rvAsp, rvGlu, rvArg, rvDap(Z), rvD-Dap(Z), rvCha, rvPhe, rvApn, rvAbu, rvD-Val, rvAla, rvVal, rvAnc, rvAhp, all bonded to a camptothecin moiety <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = succinyl (Suc) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(6) <223> Xaa = 8-amino-3,6-dioxaoctanoic acid (Doc) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = 4-(2-aminoethyl)-1-carboxy methyl-piperazine (Aepa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> DOMAIN <222> (9)..(14) <223> cyclic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa = alpha-aminobutyric acid (Abu) <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> AMIDATION <400> 4 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Cys Thr 1 5 10 15 <210> 5 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Camptothecin derivative <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = rvGly (i.e., Gly in reverse orientation) bonded to a camptothecin moiety <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = succinyl (Suc) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(6) <223> Xaa = 8-amino-3, 6-dioxaoctanoic acid (Doc) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = 4-(2-aminoethyl)-1-carboxy methyl-piperazine (Aepa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = Nle or 6-aminohexanoic acid (Ahx) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa = beta-Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa = Nle <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> AMIDATION <400> 5 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gln Trp Ala Val Xaa His Leu Xaa 1 5 10 15 <210> 6 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Camptothecin derivative <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = rvGly (i.e., Gly in reverse orientation) bonded to a camptothecin moiety <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = succinyl (Suc) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(6) <223> Xaa = 8-amino-3, 6-dioxaoctanoic acid (Doc) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = 4-(2-aminoethyl)-1-carboxy methyl-piperazine (Aepa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = 4-aminobutyric acid (Gaba) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = beta-Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = Nle <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> AMIDATION <400> 6 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Gln Trp Ala Val Xaa His Leu 1 5 10 15 Xaa <210> 7 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Camptothecin derivative <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = rvGly (i.e., Gly in reverse orientation) bonded to a camptothecin moiety <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = succinyl (Suc) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(6) <223> Xaa = 8-amino-3, 6-dioxaoctanoic acid (Doc) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = 4-(2-aminoethyl)-1-carboxy methyl-piperazine (Aepa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = 4-aminobutyric acid (Gaba) or 5-aminopentanoic acid (Apn) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = beta-Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = Nle <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> AMIDATION <400> 7 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Gln Trp Ala Val Xaa His Leu 1 5 10 15 Xaa <210> 8 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Camptothecin derivative <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = rvGly (i.e., Gly in reverse orientation) bonded to a camptothecin moiety <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = succinyl (Suc) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(6) <223> Xaa = 8-amino-3, 6-dioxaoctanoic acid (Doc) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = D-Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = D-Tyr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = beta-Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = Nle <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> AMIDATION <400> 8 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Xaa Xaa Gln Trp Ala Val Xaa His Leu 1 5 10 15 Xaa <210> 9 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Camptothecin derivative <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = rvGly (i.e., Gly in reverse orientation) bonded to a camptothecin moiety <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = succinyl (Suc) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(6) <223> Xaa = 8-amino-3, 6-dioxaoctanoic acid (Doc) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = D-Tyr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = beta-Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = Nle <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> AMIDATION <400> 9 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Xaa Gln Trp Ala Val Xaa His Leu 1 5 10 15 Xaa <210> 10 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Camptothecin derivative <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = rvGly (i.e., Gly in reverse orientation) bonded to a camptothecin moiety <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = succinyl (Suc) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(6) <223> Xaa = 8-amino-3, 6-dioxaoctanoic acid (Doc) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = 4-(2-aminoethyl)-1-carboxy methyl-piperazine (Aepa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = 4-aminobutyric acid (Gaba) or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = D-Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = D-Tyr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa = beta-Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa = Nle <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> AMIDATION <400> 10 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gln Trp Ala Val Xaa His 1 5 10 15 Leu Xaa <210> 11 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Camptothecin derivative <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = rvGly (i.e., Gly in reverse orientation) bonded to a camptothecin moiety <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = glutaryl (Glut) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(8) <223> Xaa = 8-amino-3,6-dioxaoctanoic acid (Doc) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = D-Tyr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = D-Tyr <220> <221> DOMAIN <222> (12)..(17) <223> cyclic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa = 3-iodo-Tyr (3-(I)-Tyr) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa = alpha-aminobutyric acid (Abu) <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> AMIDATION <400> 11 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Lys Xaa 1 5 10 15 Cys Thr <210> 12 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Camptothecin derivative <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = rvGly (i.e., Gly in reverse orientation) bonded to a camptothecin moiety <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = glutaryl (Glut) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(6) <223> Xaa = 8-amino-3,6-dioxaoctanoic acid (Doc) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = D-Tyr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = D-Tyr <220> <221> DOMAIN <222> (10)..(15) <223> cyclic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 3-iodo-Tyr (3-(I)Tyr) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = alpha-aminobutyric acid (Abu) <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> AMIDATION <400> 12 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Lys Xaa Cys Thr 1 5 10 15 <210> 13 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Camptothecin derivative <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = rvGly (i.e., Gly in reverse orientation) bonded to a camptothecin moiety <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = glutaryl (Glut) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(6) <223> Xaa = 8-amino-3,6-dioxaoctanoic acid (Doc) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = D-Tyr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = D-Tyr <220> <221> DOMAIN <222> (10)..(16) <223> cyclic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> AMIDATION <400> 13 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Xaa Xaa Cys Phe Phe Xaa Lys Thr Cys 1 5 10 15 <210> 14 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Camptothecin derivative <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = glutaryl (Glut) bonded to a camptothecin moiety <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(5) <223> Xaa = 8-amino-3,6-dioxaoctanoic acid (Doc) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = 4-(2-aminoethyl)-1-carboxy methyl-piperazine (Aepa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> DOMAIN <222> (8)..(13) <223> cyclic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa = alpha-aminobutyric acid (Abu) <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> AMIDATION <400> 14 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Cys Thr 1 5 10 <210> 15 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Camptothecin derivative <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = rvGly (i.e., Gly in reverse orientation) bonded to a camptothecinSN38 moiety <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = succinyl (Suc) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(6) <223> Xaa = 8-amino-3, 6-dioxaoctanoic acid (Doc) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = 4-(2-aminoethyl)-1-carboxy methyl-piperazine (Aepa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> DOMAIN <222> (9)..(14) <223> cyclic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa = alpha-aminobutyric acid (Abu) <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> AMIDATION <400> 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Cys Thr 1 5 10 15 <210> 16 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Camptothecin derivative <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(4) <223> Xaa = 8-amino-3, 6-dioxaoctanoic acid (Doc) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = 4-(2-aminoethyl)-1-carboxy methyl-piperazine (Aepa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Cys trityl (Cys(Trt)) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = Tyr tert-butyl (Tyr(tBu)) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = D-Trp tert-butyloxycarbonyl (D-Trp(Boc)) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Lys tert-butyloxycarbonyl (Lys(Boc)) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = alpha-aminobutyric acid (Abu) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa = Cys trityl (Cys(Trt)) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa = Thr tert-butyl (Thr(tBu)) bonded to Rink Amide MBHA resin (i.e., 4-methylbenzhydrylamine resin) <400> 16 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 17 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Camptothecin derivative <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Cys trityl (Cys(Trt)) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = Tyr tert-butyl (Tyr(tBu)) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = D-Trp tert-butyloxycarbonyl (D-Trp(Boc)) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Lys tert-butyloxycarbonyl (Lys(Boc)) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = alpha-aminobutyric acid (Abu) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Cys trityl (Cys(Trt)) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = Thr tert-butyl (Thr(tBu) bonded to Rink Amide MBHA resin (i.e., 4-methylbenzhydrylamine resin) <400> 17 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 18 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Camptothecin derivative <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Phe bonded to [125I]-[4-(2-hydroxyethyl)]-1-piperazinylacetyl <220> <221> DOMAIN <222> (2)..(7) <223> cyclic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = alpha-aminobutyric acid (Abu) <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <400> 18 Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Cys Thr 1 5 <210> 19 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Camptothecin derivative <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Phe labelled with [125I] <220> <221> DOMAIN <222> (2)..(7) <223> cyclic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <400> 19 Xaa Cys Tyr Xaa Lys Val Cys Thr 1 5 <210> 20 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Camptothecin derivative <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> DOMAIN <222> (2)..(7) <223> cyclic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = alpha-aminobutyric acid (Abu) <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <400> 20 Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Cys Thr 1 5

Claims

식 (IA)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:

A-B-C-E

(IA)

상기 식 IA에서,

A는 캄프토테신 또는 그의 유도체이고;

B는 rvAbu, rvAhp, rvAla, rvAnc, rvApn, rvArg, rvAsp, rvCha, rvDap(Z), rvGlu, rvGly, rvPhe 또는 rvVal이거나 삭제되고;

C는 D¹-D²-D³-D⁴이고;

D¹은 글루타릴, 숙시닐 또는 삭제되고;

D²는 (Doc)_m이고, m은 각각 독립적으로, 4, 5 또는 6이거나 [Peg]_x이고, x는 각 경우에 독립적으로 0-100이고;

D³는 (Aepa)_n이고, n은 각 경우에 독립적으로, 0 또는 1이고; 및

D⁴는 D-Phe 또는 Lys-D-Tyr-D-Tyr이고;

E는 식: c(Cys-A²-A³-D-Trp-Lys-A⁶-Cys)-A⁸-R의 소마토스타틴 유사체이고;

A²는 Phe 또는 삭제되고;

A³는 Phe, 3-(I)Tyr 또는 Tyr이고,

A⁶은 Abu, Thr 또는 삭제되고;

A⁸은 Thr 또는 삭제되고; 및

R은 NH₂ 또는 OH이다.
제1항에 있어서, 캄프토테신 유도체가 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:

및

상기 식에서, 점선 "----"은 캄프토테신 유도체와 B-C-E의 부착 지점을 나타낸다.
제1항에 있어서, 상기 소마토스타틴 유사체가 c(Cys-3-(I)Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 2), c(Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-NH₂(서열번호 3) 및 c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4)로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제3항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:

캄프토테신-rvGly-Glut-(Doc)₆-Lys-D-Tyr-D-Tyr-c(Cys-3-(I)Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 2);

캄프토테신-rvGly-Glut-(Doc)₄-Lys-D-Tyr-D-Tyr-c(Cys-3-(I)Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 2);

캄프토테신-rvGly-Glut-(Doc)₄-Lys-D-Tyr-D-Tyr-c(Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-NH₂(서열번호 3);

캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr -NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvArg-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvDap(Z)-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvCha-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvPhe-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvApn-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvAbu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvAla-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvVal-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-Glut-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvAnc-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-cyclo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvAhp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-cyclo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

SN38-rvGly-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호4); 또는

또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제4항에 있어서, 상기 화합물이 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물:

캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvCha-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvAbu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvAla-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvVal-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvAnc-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

SN38-rvGly-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4).
제5항에 있어서, 상기 화합물이 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 그의 약 학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물:

캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvCha-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvAbu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

SN38-rvGly-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4).
제6항에 있어서, 상기 화합물이 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물:

캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvCha-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

SN38-rvGly-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4)
제7항에 있어서, 상기 화합물이 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제7항에 있어서, 상기 화합물이 캄프토테신-rvCha-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제7항에 있어서, 상기 화합물이 SN38-rvGly-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호4) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
치료학적 유효량의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
치료학적 유효량의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한항에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 하나 이상의 소마토스타틴 수용체를 발현하는 세포의 바람직하지 않은 증식을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료 방법.
제12항에 있어서, 상기 소마토스타틴 수용체가 타입-2 소마토스타틴 수용체인 것을 특징으로 하는 방법.
치료학적 유효량의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한항에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하며,

상기 치료학적 유효량은 개체에서 종양의 크기를 감소시키는 양인 것을 특징으로 하는,

치료를 필요로하는 개체에서 종양의 크기를 감소시키는 방법.
치료학적 유효량의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한항에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하며,

상기 치료학적 유효량은 개체에서 종양의 바람직하지 않은 증식을 저해하는 양인 것을 특징으로 하는,

치료를 필요로하는 개체에서 종양 세포의 바람직하지 않은 증식을 저해하는 방법.
치료학적 유효량의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한항에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하며,

상기 치료학적 유효량은 개체에서 소마토스타틴 수용체에 대해 작용자 효과를 도출시키는 양인 것을 특징으로 하는,

치료를 필요로하는 개체에서 소마토스타틴 수용체에 대해 작용자 효과를 도출시키는 방법.
제16항에 있어서, 상기 수용체가 SSTR-타입 2 수용체이고, 상기 화합물이 SSTR-2 타입 작용자인 것을 특징으로 하는 방법.
제17항에 있어서, 화합물이 SSTR-2 타입 선택적 작용자인 것을 특징으로 하는 방법.
치료학적 유효량의, 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 소마토스타틴 수용체에 대해 작용자 효과를 도출시키는 방법.
치료학적 유효량의, 캄프토테신-rvCha-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 소마토스타틴 수용체에 대해 작용자 효과를 도출시키는 방법.
치료학적 유효량의, SN38-rvGly-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호4) 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 소마토스타틴 수용체에 대해 작용자 효과를 도출시키는 방법.
제12항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 암 종류인 것을 특징으로 하는 방법.
제22항에 있어서, 상기 암이 신경내분비 종양, 섬유증, 양성 전립선 비대증, 죽상경화증, 재협착, 유방암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 소세포 폐암, 난소암, 상피암, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 백혈병, 조혈계 암, 부신 수질 종양 갈색세포종, 신경모세포종, 신경절세포종, 위 장관 췌장 종양, 글루카곤종, 혈관작동성 장 폴리펩타이드 분비성 종양, 무-기능성 GEP 종양, 부신경절종, 뇌하수체 선종, 성상세포종, 양성 및 악성 골 종양, 분화성 갑상선암, 유두성 갑상선 암, 여포성 갑상선 암, 휘틀 세포 갑상선 암, 수막종 및 비-소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제23항에 있어서, 상기 암이 유방암인 것을 특징으로 하는 방법.
제23항에 있어서, 상기 암이 소세포 폐암인 것을 특징으로 하는 방법.
제23항에 있어서, 상기 암이 전립선암인 것을 특징으로 하는 방법.
치료학적 유효량의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한항에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 혈관 신생과 관련있는 질환 또는 병태의 치료 방법.
제27항에 있어서, 상기 혈관 신생과 관련있는 질환 또는 병태가 혈관신 생(angiogenesis), 망막증, 증식성 당뇨병 망막증, 낭성 황반 부종, 류마티스 관절염, 자궁내막증, 재협착증 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제28항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 증식성 당뇨병 망막증인 것을 특징으로 하는 방법.
제28항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 낭성 황반 부종인 것을 특징으로 하는 방법.
제28항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 재협착증인 것을 특징으로 하는 방법.
제28항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 혈관신생인 것을 특징으로 하는 방법.
제28항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 류마티스 관절염인 것을 특징으로 하는 방법.
제12항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 자가면역 질환, 그레이브 질환, 그 레이브 안구병증, 세균성 폐렴, 뇌혈관 장애, 섬유 이형성증, 결핵-관련 육아종, 유육종-관련 육아종 및 방사선 폐렴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
치료학적 유효량의, 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 하나 이상의 소마토스타틴-타입 수용체를 발현하는 세포의 바람직하지 않은 증식을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료 방법.
제35항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 암 종류인 것을 특징으로 하는 방법.
제36항에 있어서, 상기 암이 신경내분비 종양, 섬유증, 양성 전립선 비대증, 죽상경화증, 재협착, 유방암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 소세포 폐암, 난소암, 상피암, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 백혈병, and 조혈계 암, 부신 수질 종양 갈색세포종, 신경모세포종, 신경절세포종, 위 장관 췌장 종양, 글루카곤종, 혈관작동성 장 폴리펩타이드 분비성 종양, 무-기능성 GEP 종양, 부신경절종, 뇌하수체 선종, 성상세포종, 양성 및 악성 골 종양, 분화성 갑상선암, 유두성 갑상선 암, 여포성 갑상선 암, 휘틀 세포 갑상선 암, 수막종 및 비-소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제37항에 있어서, 상기 암이 유방암인 것을 특징으로 하는 방법.
제37항에 있어서, 상기 암이 소세포 폐암인 것을 특징으로 하는 방법.
제37항에 있어서, 상기 암이 전립선암인 것을 특징으로 하는 방법.
치료학적 유효량의, 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 혈관 신생과 관련있는 질환 또는 병태의 치료 방법.
제41항에 있어서, 상기 혈관 신생과 관련있는 질환 또는 병태가 혈관신생, 망막증, 증식성 당뇨병 망막증, 낭성 황반 부종, 류마티스 관절염, 자궁내막증, 재협착증 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제42항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 증식성 당뇨병 망막증인 것을 특징 으로 하는 방법.
제42항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 낭성 황반 부종인 것을 특징으로 하는 방법.
제42항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 재협착증인 것을 특징으로 하는 방법.
제42항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 혈관신생인 것을 특징으로 하는 방법.
제42항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 류마티스 관절염인 것을 특징으로 하는 방법.
제35항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 자가면역 질환, 그레이브 질환, 그레이브 안구병증, 세균성 폐렴, 뇌혈관 장애, 섬유 이형성증, 결핵-관련 육아종, 유육종-관련 육아종 및 방사선 폐렴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
치료학적 유효량의, 캄프토테신-rvCha-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 하나 이상의 소마토스타틴-타입 수용체를 발현하는 세포의 바람직하지 않은 증식을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료 방법.
제47항에 있어서, 상기 질병 또는 병태가 암 종류인 것을 특징으로 하는 방법.
제50항에 있어서, 상기 암이 신경내분비 종양, 섬유증, 양성 전립선 비대증, 죽상경화증, 재협착, 유방암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 소세포 폐암, 난소암, 상피암, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 백혈병, and 조혈계 암, 부신 수질 종양 갈색세포종, 신경모세포종, 신경절세포종, 위 장관 췌장 종양, 글루카곤종, 혈관작동성 장 폴리펩타이드 분비성 종양, 무-기능성 GEP 종양, 부신경절종, 뇌하수체 선종, 성상세포종, 양성 및 악성 골 종양, 분화성 갑상선암, 유두성 갑상선 암, 여포성 갑상선 암, 휘틀 세포 갑상선 암, 수막종 및 비-소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제51항에 있어서, 상기 암은 유방암인 것을 특징으로 하는 방법.
제51항에 있어서, 암은 소세포 폐암인 것을 특징으로 하는 방법.
제51항에 있어서, 암은 전립선암인 것을 특징으로 하는 방법.
치료학적 유효량의, 캄프토테신-rvCha-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 혈관 신생과 관련있는 질환 또는 병태의 치료 방법.
제55항에 있어서, 상기 혈관 신생과 관련있는 질환 또는 병태가 혈관신생, 망막증, 증식성 당뇨병 망막증, 낭성 황반 부종, 류마티스 관절염, 자궁내막증, 재협착증 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제56항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 증식성 당뇨병 망막증인 것을 특징으로 하는 방법.
제56항에 있어서, 상기 질환이 낭성 황반 부종인 것을 특징으로 하는 방법.
제56항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 재협착증인 것을 특징으로 하는 방법.
제56항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 혈관신생인 것을 특징으로 하는 방법.
제56항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 류마티스 관절염인 것을 특징으로 하는 방법.
제49항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 자가면역 질환, 그레이브 질환, 그레이브 안구병증, 세균성 폐렴, 뇌혈관 장애, 섬유 이형성증, 결핵-관련 육아종, 유육종-관련 육아종 및 방사선 폐렴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
치료학적 유효량의, SN38-rvGly-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 하나 이상의 소마토스타틴-타입 수용체를 발현하는 세포의 바람직하지 않은 증식이 특징인 질환 또는 병태의 치료 방법.
제63항에 있어서, 상기 질환이 암 종류인 것을 특징으로 하는 방법.
제64항에 있어서, 상기 암이 신경내분비 종양, 섬유증, 양성 전립선 비대증, 죽상경화증, 재협착, 유방암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 소세포 폐암, 난소암, 상피암, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 백혈병, 조혈계 암, 부신 수질 종양 갈색세포종, 신경모세포종, 신경절세포종, 위 장관 췌장 종양, 글루카곤종, 혈관작동성 장 폴리펩타이드 분비성 종양, 무-기능성 GEP 종양, 부신경절종, 뇌하수체 선종, 성상세포종, 양성 및 악성 골 종양, 분화성 갑상선암, 유두성 갑상선 암, 여포성 갑상선 암, 휘틀 세포 갑상선 암, 수막종 및 비-소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제65항에 있어서, 상기 암이 유방암인 것을 특징으로 하는 방법.
제65항에 있어서, 상기 암이 소세포 폐암인 것을 특징으로 하는 방법.
제65항에 있어서, 상기 암이 전립선암인 것을 특징으로 하는 방법.
치료학적 유효량의, SN38-rvGly-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 혈관 신생과 관련있는 질환 또는 병태의 치료 방법.
제69항에 있어서, 상기 혈관 신생과 관련있는 질환 또는 병태가 혈관신생, 망막증, 증식성 당뇨병 망막증, 낭성 황반 부종, 류마티스 관절염, 자궁내막증, 재협착증 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제70항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 증식성 당뇨병 망막증인 것을 특징으로 하는 방법.
제70항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 낭성 황반 부종인 것을 특징으로 하는 방법.
제70항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 재협착증인 것을 특징으로 하는 방법.
제70항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 혈관신생인 것을 특징으로 하는 방법.
제70항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 류마티스 관절염인 것을 특징으로 하는 방법.
제63항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 자가면역 질환, 그레이브 질환, 그레이브 안구병증, 세균성 폐렴, 뇌혈관 장애, 섬유 이형성증, 결핵-관련 육아종, 유육종-관련 육아종 및 방사선 폐렴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
식 (IB)에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:

A-B-C-E

(IB)

상기 식 IB에서,

A는 캄프토테신 또는 그의 유도체이고;

B는 rvD-Abu, rvD-Ala, rvD-Arg, rvD-Asp, rvD-Cha, rvD-Dap(Z), rvD-Glu, rvD-Phe 또는 rvD-Val이거나 삭제되고;

C는 D¹-D²-D³-D⁴이고;

D¹은 글루타릴, 숙시닐 또는 삭제되고;

D²는 (Doc)_m이고, m은 각각 독립적으로, 4, 5 또는 6이거나 [Peg]_x이고,

x는 각 경우에 독립적으로 0-100이고;

D³는 (Aepa)_n이고, n은 각 경우에 독립적으로, 0 또는 1이고; 및

D⁴는 D-Phe 또는 Lys-D-Tyr-D-Tyr이고;

E는 식: c(Cys-A²-A³-D-Trp-Lys-A⁶-Cys)-A⁸-R의 소마토스타틴 유사체이고;

A²는 Phe 또는 삭제되고;

A³는 Phe, 3-(I)Tyr 또는 Tyr이고,

A⁶은 Abu, Thr 또는 삭제되고;

A⁸은 Thr 또는 삭제되고; 및

R은 NH₂ 또는 OH이다.
제73항에 있어서, 상기 캄프토테신 유도체가 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:

;

;

;

;

;

;

; 및

상기 식에서, 점선 "----"은 캄프토테신 유도체와 B-C-E의 부착 지점을 나타낸다..
상기 소마토스타틴 유사체가 c(Cys-3-(I)Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 2), c(Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-NH₂ (서열번호 3) 및 c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4)로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제79항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:

캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvD-Arg-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvD-Dap(Z)-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvD-Cha-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvD-Phe-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvD-Abu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvD-Val-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvD-Ala-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)- Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvDAsp-Suc-(Peg3)₃-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvDAsp-Suc-Peg₁₁-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvDGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr- NH₂(서열번호 4);

또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제80항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:

캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvD-Cha-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)- Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvD-Abu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvD-Ala-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvD-Val-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvDAsp-Suc-(Peg3)₃-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvDAsp-Suc-Peg₁₁-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvDGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제81항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되 는 것을 특징으로 하는 화합물:

캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvD-Cha-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvD-Abu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvDAsp-Suc-(Peg3)₃-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvDAsp-Suc-Peg₁₁-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvDGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제82항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:

캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvD-Cha-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvDAsp-Suc-(Peg3)₃-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvDAsp-Suc-Peg₁₁-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

캄프토테신-rvDGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4);

또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제83항에 있어서, 상기 화합물이 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D- Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제83항에 있어서, 상기 화합물이 캄프토테신-rvD-Cha-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제83항에 있어서, 상기 화합물이 캄프토테신-rvDGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
치료학적 유효량의, 제77항 내지 제86항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
치료학적 유효량의, 제77항 내지 제86항 중 어느 한항에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 하나 이상의 소마토스타틴 수용체를 발현하는 세포의 바람직하지 않은 증식을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료 방법.
제88항에 있어서, 상기 소마토스타틴 수용체가 타입-2 소마토스타틴 수용체인 것을 특징으로 하는 방법.
치료학적 유효량의, 제77항 내지 제86항 중 어느 한항에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하며,

상기 치료학적 유효량은 개체에서 종양의 크기를 감소시키는 양인 것을 특징으로 하는,

치료를 필요로하는 개체에서 종양의 크기를 감소시키는 방법.
치료학적 유효량의, 제77항 내지 제86항 중 어느 한항에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하며,

상기 치료학적 유효량은 개체에서 종양의 바람직하지 않은 증식을 저해하는 양인 것을 특징으로 하는,

치료를 필요로하는 개체에서 종양 세포의 바람직하지 않은 증식을 저해하는 방법.
치료학적 유효량의, 제77항 내지 제86항 중 어느 한항에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하며,

상기 치료학적 유효량은 개체에서 소마토스타틴 수용체에 대해 작용자 효과를 도출시키는 양인 것을 특징으로 하는,

치료를 필요로하는 개체에서 소마토스타틴 수용체에 대해 작용자 효과를 도출시키는 방법.
제92항에 있어서, 상기 수용체가 SSTR-타입 2 수용체이고, 상기 화합물이 SSTR-2 타입 작용자인 것을 특징으로 하는 방법.
제93항에 있어서, 화합물이 SSTR-2 타입 선택적 작용자인 것을 특징으로 하는 방법.
치료학적 유효량의, 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 소마토스타틴 수용체에 대해 작용자 효과를 도출시키는 방법.
치료학적 유효량의, 캄프토테신-rvD-Cha-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 소마토 스타틴 수용체에 대해 작용자 효과를 도출시키는 방법.
치료학적 유효량의, 캄프토테신-rvDGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 소마토스타틴 수용체에 대해 작용자 효과를 도출시키는 방법.
제91항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 암 종류인 것을 특징으로 하는 방법.
제98항에 있어서, 상기 암이 신경내분비 종양, 섬유증, 양성 전립선 비대증, 죽상경화증, 재협착, 유방암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 소세포 폐암, 난소암, 상피암, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 백혈병, 조혈계 암, 부신 수질 종양 갈색세포종, 신경모세포종, 신경절세포종, 위 장관 췌장 종양, 글루카곤종, 혈관작동성 장 폴리펩타이드 분비성 종양, 무-기능성 GEP 종양, 부신경절종, 뇌하수체 선종, 성상세포종, 양성 및 악성 골 종양, 분화성 갑상선암, 유두성 갑상선 암, 여포성 갑상선 암, 휘틀 세포 갑상선 암, 수막종 및 비-소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제99항에 있어서, 상기 암이 유방암인 것을 특징으로 하는 방법.
제99항에 있어서, 상기 암이 소세포 폐암인 것을 특징으로 하는 방법.
제99항에 있어서, 상기 암이 전립선암인 것을 특징으로 하는 방법.
치료학적 유효량의, 제77항 내지 제86항 중 어느 한항에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 혈관 신생과 관련있는 질환 또는 병태의 치료 방법.
제103항에 있어서, 상기 혈관 신생과 관련있는 질환 또는 병태가 혈관신생, 망막증, 증식성 당뇨병 망막증, 낭성 황반 부종, 류마티스 관절염, 자궁내막증, 재협착증 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제104항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 증식성 당뇨병 망막증인 것을 특징으로 하는 방법.
제104항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 낭성 황반 부종인 것을 특징으로 하는 방법.
제104항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 재협착증인 것을 특징으로 하는 방법.
제104항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 혈관신생인 것을 특징으로 하는 방법.
제104항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 류마티스 관절염인 것을 특징으로 하는 방법.
제88항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 자가면역 질환, 그레이브 질환, 그레이브 안구병증, 세균성 폐렴, 뇌혈관 장애, 섬유 이형성증, 결핵-관련 육아종, 유육종-관련 육아종 및 방사선 폐렴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
치료학적 유효량의, 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 하나 이상의 소마토스타틴-타입 수용체를 발현하는 세포의 바람직하지 않은 증 식이 특징인 질환 또는 병태의 치료 방법.
제111항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 암 종류인 것을 특징으로 하는 방법.
제112항에 있어서, 상기 암이 신경내분비 종양, 섬유증, 양성 전립선 비대증, 죽상경화증, 재협착, 유방암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 소세포 폐암, 난소암, 상피암, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 백혈병, 조혈계 암, 부신 수질 종양 갈색세포종, 신경모세포종, 신경절세포종, 위 장관 췌장 종양, 글루카곤종, 혈관작동성 장 폴리펩타이드 분비성 종양, 무-기능성 GEP 종양, 부신경절종, 뇌하수체 선종, 성상세포종, 양성 및 악성 골 종양, 분화성 갑상선암, 유두성 갑상선 암, 여포성 갑상선 암, 휘틀 세포 갑상선 암, 수막종 및 비-소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제113항에 있어서, 상기 암이 유방암인 것을 특징으로 하는 방법.
제113항에 있어서, 상기 암이 소세포 폐암인 것을 특징으로 하는 방법.
제113항에 있어서, 상기 암이 전립선암인 것을 특징으로 하는 방법.
치료학적 유효량의, 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 혈관 신생과 관련있는 질환 또는 병태의 치료 방법.
제117항에 있어서, 상기 혈관 신생과 관련있는 질환 또는 병태가 혈관신생, 망막증, 증식성 당뇨병 망막증, 낭성 황반 부종, 류마티스 관절염, 자궁내막증, 재협착증 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제118항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 증식성 당뇨병 망막증인 것을 특징으로 하는 방법.
제118항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 낭성 황반 부종인 것을 특징으로 하는 방법.
제118항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 재협착증인 것을 특징으로 하는 방법.
제118항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 혈관신생인 것을 특징으로 하는 방법.
제118항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 류마티스 관절염인 것을 특징으로 하는 방법.
제111항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 자가면역 질환, 그레이브 질환, 그레이브 안구병증, 세균성 폐렴, 뇌혈관 장애, 섬유 이형성증, 결핵-관련 육아종, 유육종-관련 육아종 및 방사선 폐렴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
치료학적 유효량, 캄프토테신-rvD-Cha-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 하나 이상의 소마토스타틴-타입 수용체를 발현하는 세포의 바람직하지 않은 증식이 특징인 질환 또는 병태의 치료 방법.
제125항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 암 종류인 것을 특징으로 하는 방법.
제126항에 있어서, 상기 암이 신경내분비 종양, 섬유증, 양성 전립선 비대증, 죽상경화증, 재협착, 유방암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 소세포 폐암, 난소암, 상피암, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 백혈병, 조혈계 암, 부신 수질 종양 갈색세포종, 신경모세포종, 신경절세포종, 위 장관 췌장 종양, 글루카곤종, 혈관작동성 장 폴리펩타이드 분비성 종양, 무-기능성 GEP 종양, 부신경절종, 뇌하수체 선종, 성상세포종, 양성 및 악성 골 종양, 분화성 갑상선암, 유두성 갑상선 암, 여포성 갑상선 암, 휘틀 세포 갑상선 암, 수막종 및 비-소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제127항에 있어서, 상기 암이 유방암인 것을 특징으로 하는 방법.
제127항에 있어서, 상기 암이 소세포 폐암인 것을 특징으로 하는 방법.
제127항에 있어서, 상기 암이 전립선암인 것을 특징으로 하는 방법.
치료학적 유효량의, 캄프토테신-rvD-Cha-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 혈관 신생과 관련있는 질환 또는 병태의 치료 방법.
제131항에 있어서, 상기 혈관 신생과 관련있는 질환 또는 병태가 혈관신생, 망막증, 증식성 당뇨병 망막증, 낭성 황반 부종, 류마티스 관절염, 자궁내막증, 재협착증 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제132항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 증식성 당뇨병 망막증인 것을 특징으로 하는 방법.
제132항에 있어서, 상기 질환이 낭성 황반 부종인 것을 특징으로 하는 방법.
제132항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 재협착증인 것을 특징으로 하는 방법.
제132항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 혈관신생인 것을 특징으로 하는 방법.
제132항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 류마티스 관절염인 것을 특징으로 하는 방법.
제125항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 자가면역 질환, 그레이브 질환, 그레이브 안구병증, 세균성 폐렴, 뇌혈관 장애, 섬유 이형성증, 결핵-관련 육아종, 유육종-관련 육아종 및 방사선 폐렴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
치료학적 유효량, 캄프토테신-rvDGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 하나 이상의 소마토스타틴-타입 수용체를 발현하는 세포의 바람직하지 않은 증식이 특징인 질환 또는 병태의 치료 방법.
제139항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 암 종류인 것을 특징으로 하는 방법.
제140항에 있어서, 상기 암이 신경내분비 종양, 섬유증, 양성 전립선 비대증, 죽상경화증, 재협착, 유방암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 소세포 폐암, 난소암, 상피암, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 백혈병, 조혈계 암, 부신 수질 종양 갈색세포종, 신경모세포종, 신경절세포종, 위 장관 췌장 종양, 글루카곤종, 혈관작동성 장 폴리펩타이드 분비성 종양, 무-기능성 GEP 종양, 부신경절종, 뇌하수체 선종, 성상세포종, 양성 및 악성 골 종양, 분화성 갑상선암, 유두성 갑상선 암, 여포성 갑상선 암, 휘틀 세포 갑상선 암, 수막종 및 비-소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제141항에 있어서, 상기 암이 유방암인 것을 특징으로 하는 방법.
제141항에 있어서, 상기 암이 소세포 폐암인 것을 특징으로 하는 방법.
제141항에 있어서, 상기 암이 전립선암인 것을 특징으로 하는 방법.
치료학적 유효량의, 캄프토테신-rvDGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 혈관 신생과 관련있는 질환 또는 병태의 치료 방법.
제145항에 있어서, 상기 혈관 신생과 관련있는 질환 또는 병태가 혈관신생, 망막증, 증식성 당뇨병 망막증, 낭성 황반 부종, 류마티스 관절염, 자궁내막증, 재협착증 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제146항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 증식성 당뇨병 망막증인 것을 특 징으로 하는 방법.
제146항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 낭성 황반 부종인 것을 특징으로 하는 방법.
제146항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 재협착증인 것을 특징으로 하는 방법.
제146항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 혈관신생인 것을 특징으로 하는 방법.
제146항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 류마티스 관절염인 것을 특징으로 하는 방법.
제139항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 자가면역 질환, 그레이브 질환, 그레이브 안구병증, 세균성 폐렴, 뇌혈관 장애, 섬유 이형성증, 결핵-관련 육아종, 유육종-관련 육아종 및 방사선 폐렴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 및 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 혼합물.
제153항에 있어서, 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) : 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약 2:98, 약 5:95, 약 10:90, 약 15:85, 약 20:80, 약 25:75, 약 30:70, 약 35:65, 약 40:60, 약 45:50, 약 50:50, 약 55:45, 약 60:40, 약 65:25, 약 70:30, 약 75:25, 약 80:20, 약 85:15, 약 87:13, 약 88:12, 약 90:10, 약 95:5, 약 97:3 또는 약 98:2 중량/중량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제154항에 있어서, 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) : 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약 44:56, 약 58:42, 약 87:13, 약 88:12, 약 97:3, 또는 약 98:2 중량/ 중량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제155항에 있어서, 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) : 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약 44:56 중량/중량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제155항에 있어서, 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) : 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약 58:42 중량/중량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제155항에 있어서, 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) : 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약 87:13 중량/중량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제155항에 있어서, 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) : 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약 88:12 중량/중량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제155항에 있어서, 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) : 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약 97:3 중량/중량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제155항에 있어서, 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) : 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약 98:2 중량/중량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
유효량의, 제153항 내지 제161항 중 어느 한항에 따른 혼합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
치료학적 유효량의, 제153항 내지 제161항 중 어느 한항에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 하나 이상의 소마토스타틴 수용체를 발현하는 세포의 바람직하지 않은 증식을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료 방법.
제163항에 있어서, 상기 소마토스타틴 수용체가 타입-2 소마토스타틴 수용체인 것을 특징으로 하는 방법.
치료학적 유효량의, 제153항 내지 제161항 중 어느 한항에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하며,

상기 치료학적 유효량은 개체에서 종양의 크기를 감소시키는 양인 것을 특징으로 하는,

치료를 필요로하는 개체에서 종양의 크기를 감소시키는 방법.
치료학적 유효량의, 제153항 내지 제161항 중 어느 한항에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하며,

상기 치료학적 유효량은 개체에서 종양의 바람직하지 않은 증식을 저해하는 양인 것을 특징으로 하는,

치료를 필요로하는 개체에서 종양 세포의 바람직하지 않은 증식을 저해하는 방법.
치료학적 유효량의, 제153항 내지 제161항 중 어느 한항에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하며,

상기 치료학적 유효량은 개체에서 소마토스타틴 수용체에 대해 작용자 효과를 도출시키는 양인 것을 특징으로 하는,

치료를 필요로하는 개체에서 소마토스타틴 수용체에 대해 작용자 효과를 도출시키는 방법.
제167항에 있어서, 상기 수용체가 SSTR-타입 2 수용체이고, 상기 화합물이 SSTR-2 타입 작용자인 것을 특징으로 하는 방법.
제168항에 있어서, 화합물인 SSTR-2 타입 선택적 작용자인 것을 특징으로 하는 방법.
치료학적 유효량의, 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr- D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 및 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물의 혼합물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 소마토스타틴 수용체에 대해 작용자 효과를 도출시키는 방법.
치료학적 유효량의, 캄프토테신-rvD-Asp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4) 및 캄프토테신-rvAsp-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂(서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물의 혼합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 하나 이상의 소마토스타틴 수용체를 발현하는 세포의 바람직하지 않은 증식을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료 방법.
제171항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 암 종류인 것을 특징으로 하는 방법.
제172항에 있어서, 상기 암이 신경내분비 종양, 섬유증, 양성 전립선 비대증, 죽상경화증, 재협착, 유방암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 소세포 폐암, 난소암, 상피암, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 백혈병, 조혈계 암, 부신 수질 종양 갈색세포종, 신경모세포종, 신경절세포종, 위 장관 췌장 종양, 글루카곤종, 혈관작동성 장 폴리펩타이드 분비성 종양, 무-기능성 GEP 종양, 부신경절종, 뇌하수체 선종, 성상세포종, 양성 및 악성 골 종양, 분화성 갑상선암, 유두성 갑상선 암, 여포성 갑상선 암, 휘틀 세포 갑상선 암, 수막종 및 비-소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제173항에 있어서, 상기 암이 유방암인 것을 특징으로 하는 방법.
제173항에 있어서, 상기 암이 소세포 폐암인 것을 특징으로 하는 방법.
제173항에 있어서, 상기 암이 전립선암인 것을 특징으로 하는 방법.
치료학적 유효량의 제153항 내지 제161항 중 어느 한항에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물, 치료를 필요로하는 개체에서 혈관 신생과 관련있는 질환 또는 병태의 치료 방법.
제177항에 있어서, 상기 혈관 신생과 관련있는 질환 또는 병태가 혈관신생, 망막증, 증식성 당뇨병 망막증, 낭성 황반 부종, 류마티스 관절염, 자궁내막증, 재협착증 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제178항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 증식성 당뇨병 망막증인 것을 특징으로 하는 방법.
제178항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 낭성 황반 부종인 것을 특징으로 하는 방법.
제178항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 재협착증인 것을 특징으로 하는 방법.
제178항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 혈관신생인 것을 특징으로 하는 방법.
제178항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 류마티스 관절염인 것을 특징으로 하는 방법.
제171항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 자가면역 질환, 그레이브 질환, 그레이브 안구병증, 세균성 폐렴, 뇌혈관 장애, 섬유 이형성증, 결핵-관련 육아종, 유육종-관련 육아종 및 방사선 폐렴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 4), 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 혼합물.
제185항에 있어서, 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 4), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약 2:98, 약 5:95, 약 10:90, 약 15:85, 약 20:80, 약 25:75, 약 30:70, 약 35:65, 약 40:60, 약 45:50, 약 50:50, 약 55:45, 약 60:40, 약 65:25, 약 70:30, 약 75:25, 약 80:20, 약 85:15, 약 87:13, 약 88:12, 약 90:10, 약 95:5, 약 97:3 또는 약 98:2 중량/중량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 혼합물.
제186항에 있어서, 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 4), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약 0:20, 약 85:15, 약 87:13, 약 88:12, 약 90:10, 약 95:5, 약 97:3 또는 약 98:2 중량/중량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 혼합물.
제186항에 있어서, 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 4) 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약 80:20 중량/중량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 혼합물.
제186항에 있어서, 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 4) 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약 85:15 중량/중량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 혼합물.
제186항에 있어서, 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 4) 또는 각각의 그의 약학적 으로 허용가능한 염을 약 87:13 중량/중량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 혼합물.
제186항에 있어서, 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 4) 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약 88:12 중량/중량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 혼합물.
제186항에 있어서, 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 4) 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약 90:10 중량/중량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 혼합물.
제186항에 있어서, 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D- Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 4) 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약 95:5 중량/중량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 혼합물.
제186항에 있어서, 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 4) 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약 97:3 중량/중량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 혼합물.
제186항에 있어서, 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 4) 또는 각각의 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약 98:2 중량/중량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 혼합물.
유효량의, 제185항 내지 제195항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
치료학적 유효량의, 제185항 내지 제195항 중 어느 한항에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 하나 이상의 소마토스타틴 수용체를 발현하는 세포의 바람직하지 않은 증식을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료 방법.
제197항에 있어서, 상기 소마토스타틴 수용체가 타입-2 소마토스타틴 수용체인 것을 특징으로 하는 방법.
치료학적 유효량의, 제185항 내지 제195항 중 어느 한항에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하며,

상기 치료학적 유효량은 개체에서 종양의 크기를 감소시키는 양인 것을 특징으로 하는,

치료를 필요로하는 개체에서 종양의 크기를 감소시키는 방법.
치료학적 유효량의, 제185항 내지 제195항 중 어느 한항에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하며,

상기 치료학적 유효량은 개체에서 종양의 바람직하지 않은 증식을 저해하는 양인 것을 특징으로 하는,

치료를 필요로하는 개체에서 종양 세포의 바람직하지 않은 증식을 저해하는 방법.
치료학적 유효량의, 제185항 내지 제195항 중 어느 한항에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하며,

상기 치료학적 유효량은 개체에서 소마토스타틴 수용체에 대해 작용자 효과를 도출시키는 양인 것을 특징으로 하는,

치료를 필요로하는 개체에서 소마토스타틴 수용체에 대해 작용자 효과를 도출시키는 방법.
제201항에 있어서, 상기 수용체가 SSTR-타입 2 수용체이고, 상기 화합물이 SSTR-2 타입 작용자인 것을 특징으로 하는 방법.
제202항에 있어서, 화합물인 SSTR-2 타입 선택적 작용자인 것을 특징으로 하는 방법.
치료학적 유효량의, 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr- D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물의 혼합물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 소마토스타틴 수용체에 대해 작용자 효과를 도출시키는 방법.
치료학적 유효량의, 캄프토테신-rvD-Glu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 4) 및 캄프토테신-rvGlu-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂ (서열번호 4), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물의 혼합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 하나 이상의 소마토스타틴 수용체를 발현하는 세포의 바람직하지 않은 증식을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료 방법.
제205항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 암 종류인 것을 특징으로 하는 방법.
제206항에 있어서, 상기 암이 신경내분비 종양, 섬유증, 양성 전립선 비대증, 죽상경화증, 재협착, 유방암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 소세포 폐암, 난소암, 상피암, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 백혈병, 조혈계 암, 부신 수질 종양 갈색세포종, 신경모세포종, 신경절세포종, 위 장관 췌장 종양, 글루카곤종, 혈관작동성 장 폴리펩타이드 분비성 종양, 무-기능성 GEP 종양, 부신경절종, 뇌하수체 선종, 성상세포종, 양성 및 악성 골 종양, 분화성 갑상선암, 유두성 갑상선 암, 여포성 갑상선 암, 휘틀 세포 갑상선 암, 수막종 및 비-소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제207항에 있어서, 상기 암이 유방암인 것을 특징으로 하는 방법
제207항에 있어서, 상기 암이 소세포 폐암인 것을 특징으로 하는 방법.
제207항에 있어서, 상기 암이 전립선암인 것을 특징으로 하는 방법.
치료학적 유효량의 제185항 내지 제195항 중 어느 한항에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물, 치료를 필요로하는 개체에서 혈관 신생과 관련있는 질환 또는 병태의 치료 방법.
제211항에 있어서, 상기 혈관 신생과 관련있는 질환 또는 병태가 혈관신생, 망막증, 증식성 당뇨병 망막증, 낭성 황반 부종, 류마티스 관절염, 자궁내막증, 재협착증 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제212항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 증식성 당뇨병 망막증인 것을 특징으로 하는 방법.
제212항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 낭성 황반 부종인 것을 특징으로 하는 방법.
제212항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 재협착증인 것을 특징으로 하는 방법.
제212항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 혈관신생인 것을 특징으로 하는 방법.
제212항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 류마티스 관절염인 것을 특징으로 하는 방법.
제205항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 자가면역 질환, 그레이브 질환, 그레이브 안구병증, 세균성 폐렴, 뇌혈관 장애, 섬유 이형성증, 결핵-관련 육아종, 유육종-관련 육아종 및 방사선 폐렴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
식 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:

A-rvGly-C-E

(II)

상기 식 (II)에 있어서,

A는 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체이고;

C는 D¹-D²-D³-D⁴으로,

D¹은 글루타릴, 숙시닐 또는 삭제되고,

D²는 (Doc)_m이고, m은 각각 독립적으로, 4, 5 또는 6이거나 [Peg]_x이고,

x는 각 경우에 독립적으로 0-100이고;

D³는 (Aepa)_n이고, n은 각 경우에 독립적으로, 0 또는 1이고; 및

D⁴는 Ahx, Nle, Apn-Asn, Arg-D-Ala-D-Tyr, Gaba-Asn, Gaba-D-Ser-D-Tyr, Leu-Gaba, Lys-D-Ser-D-Tyr, Nle 또는 D-Ser-D-Tyr이고;

E는 식: Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-R (서열번호 5)의 봄베신 유사체이고,

R은 NH₂ 또는 OH이다.
제219항에 있어서, 상기 캄프토테신 유도체는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:

;

;

;

;

;

;

;

.

상기 식들에서, 점선 "---"은 캄프토테신 모이어티와 제2 모이어티, 예컨대 링커 또는 펩타이드의 부착 지점을 나타낸다.
제219항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:

캄프토테신-rvGly-Suc-(Doc)₄-Aepa-Nle-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH₂(서열번호 6);

캄프토테신-rvGly-Suc-(Doc)₄-Aepa-Ahx-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH₂(서열번호 7);

캄프토테신-rvGly-Suc-(Doc)₄-Aepa-Leu-Gaba-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH₂(서열번호 8);

캄프토테신-rvGly-Suc-(Doc)₄-Aepa-Gaba-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH₂(서열번호 9);

캄프토테신-rvGly-Suc-(Doc)₄-Aepa-Apn-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH₂(서열번호 10);

캄프토테신-rvGly-Suc-(Doc)₄-Lys-D-Ser-D-Tyr-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH₂(서열번호 11);

캄프토테신-rvGly-Suc-(Doc)₄-Arg-D-Ala-D-Tyr-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH₂(서열번호 12);

캄프토테신-rvGly-Suc-(Doc)₄-Aepa-D-Ser-D-Tyr-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala- His-Leu-Nle-NH₂(서열번호 13);

캄프토테신-rvGly-Suc-(Doc)₄-Aepa-Gaba-D-Ser-D-Tyr-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH₂ (서열번호 14);

또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제221항에 있어서, 상기 화합물이 캄프토테신-rvGly-Suc-(Doc)₄-Aepa-Nle-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH₂(서열번호 6); 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
치료학적 유효량의, 제219항 내지 제222항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
치료학적 유효량의, 제219항 내지 제222항 중 어느 한항에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 하나 이상의 봄베신 수용체를 발현하는 세포의 바람직하지 않은 증식을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료 방법.
치료학적 유효량의, 제219항 내지 제222항 중 어느 한항에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하며,

상기 치료학적 유효량은 개체에서 종양의 크기를 감소시키는 양인 것을 특징으로 하는,

치료를 필요로하는 개체에서 종양의 크기를 감소시키는 방법.
치료학적 유효량의, 제219항 내지 제222항 중 어느 한항에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하며,

상기 치료학적 유효량은 개체에서 종양의 바람직하지 않은 증식을 저해하는 양인 것을 특징으로 하는,

치료를 필요로하는 개체에서 종양 세포의 바람직하지 않은 증식을 저해하는 방법.
치료학적 유효량의, 제219항 내지 제222항 중 어느 한항에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하며,

상기 치료학적 유효량은 개체에서 봄베신 수용체에 대해 작용자 효과를 도출시키는 양인 것을 특징으로 하는,

치료를 필요로하는 개체에서 봄베신 수용체에 대해 작용자 효과를 도출시키는 방법.
제227항에 있어서, 상기 화합물이 캄프토테신-rvGly-Suc-(Doc)₄-Aepa-Nle-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH₂(서열번호 6)인 것을 특징으로 하는 방법.
치료학적 유효량의, 제219항 내지 제222항 중 어느 한항에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 하나 이상의 봄베신-타입 수용체를 발현하는 세포의 바람직하지 않은 증식을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료 방법.
제229항에 있어서, 상기 질환이 췌장 선암종 및 소세포 폐 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제230항에 있어서, 상기 암이 췌장 선암종인 것을 특징으로 하는 방법.
제230항에 있어서, 상기 암이 소세포 폐 암종인 것을 특징으로 하는 방법.
치료학적 유효량의, 캄프토테신-rvGly-Suc-(Doc)₄-Aepa-Nle-Gln-Trp-Ala- Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH₂(서열번호 6), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로하는 개체에서 하나 이상의 봄베신-타입 수용체를 발현하는 세포의 바람직하지 않은 증식을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료 방법.
제233항에 있어서, 상기 질환이 췌장 선암종 및 소세포 폐 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제234항에 있어서, 상기 암이 췌장 선암종인 것을 특징으로 하는 방법.
제234항에 있어서, 상기 암이 소세포 폐 암종인 것을 특징으로 하는 방법.