JP4988851B2 - ペプチド−細胞傷害性コンジュゲート - Google Patents

Description

本発明は、治療用組成物と疾患状態の治療におけるその使用に関する。より特別には、本発明は、異常な、又は望ましくない細胞の増殖、遊走、及び／又は生理活性に関連した疾患又は状態（condition states）を治療するための化合物、組成物、及び方法を提供する。

ほとんどの細胞傷害薬は、治療効果が要求される組織又は細胞に対する選択作用のその不足のために、望まれない有毒な副作用を明示する。細胞傷害剤の標的細胞種への選択的な送達を達成するために様々なアプローチが摸索されてきた。

これらの薬物を目的の細胞へ標的指向させるための薬物の担体として生体受容体リガンドを使用することは、有毒な副作用を抑えて、薬物送達の効率性を大いに改善することができる。例えば、国際特許公開公報番号ＷＯ９７／１９９５４は、ＬＨＲＨ、ボンベシン、又はソマトスタチンのようなペプチドホルモンとドキソルビシンのようなアントラサイクリン細胞傷害剤のコンジュゲートを開示する。この細胞傷害剤は、式：−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｎは０〜７である）のリンカーを介してペプチドへ共有付加する。

同様に、ヨーロッパ特許出願番号ＥＰ１ １１８ ３３６は、ソマトスタチン類似体（例、オクトレオチド、ランレオチド、及びバプレオチド）とパクリタキセル、ドキソルビシン、又はカンプトテシンのような細胞傷害薬のスペーサーを介したコンジュゲートを開示し、ここでも、スペーサーは、構造：−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｎは０〜７である）を有すると示されている。

米国特許出願公開公報番号２００２／０１１５５９６は、細胞傷害剤とオリゴペプチドのコンジュゲートを開示し、ここでは、該ペプチドのアミノ酸配列が、遊離型の前立腺特異抗原によって選好的に切断されることが示される。そのようなコンジュゲートは、前立腺癌と良性前立腺肥大症の治療に有用であると述べられている。

米国特許出願公開公報番号２００３／００６４９８４は、ＣＣ−１０６５の細胞傷害性類似体と切断可能なリンカーアームの付いたデュオカルマイシンと抗体又はペプチドのような標的指向剤のコンジュゲートを開示する。この細胞傷害性類似体は、リンカーの切断時に放出されると示されている。

国際特許出願番号ＷＯ０２／３４２３７は、ポリペプチドへ直接的に共有付加した活性薬剤のコンジュゲートを開示する。このポリペプチドは（例えば、胃において）、配座保護を介して活性薬剤を安定化させると述べられている。

国際特許出願番号ＷＯ０４／０９３８０７は、生体標的のリガンドとコンジュゲートした、標的指向性の細胞傷害化合物を開示する。
しかしながら、標的指向の特異性、全身毒性、及び薬物動態に関して特性が改善された、標的指向性の細胞傷害薬への重大なニーズが依然としてある。

本発明は、標的指向部分へ結合した細胞傷害部分を含んでなる、標的指向性の細胞傷害化合物を提供する。標的指向部分は、例えば、生体受容体のリガンドである。本発明の化合物と腫瘍及び癌の治療薬としてのその使用の特別な利点には、限定されないが：
ａ）．有毒な副作用の軽減；
ｂ）．より高い用量を投与する、治療期間を延長する、投薬頻度を高める、及び／又は薬物濃度を標的細胞内に局在化して増加させる能力による、治療効果の増加；及び／又は
ｃ）．多剤抵抗性からの合併症の減少；又はこれらのあらゆる組合せが含まれる。

標的指向された細胞傷害化合物の適用は、数多くの癌性疾患又は状態の治療に役立つと考慮される。例えば、ソマトスタチン受容体を過剰発現する腫瘍又は癌の治療は、特別な細胞傷害部分と複合化したネイティブなソマトスタチン、即ち、Ｈ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−ＯＨ、及び／又はその断片又は類似体によって標的指向されて治療されると考慮される。そのような癌には、限定されないが、神経内分泌腫瘍（例、カルチノイド腫瘍、神経芽細胞腫、ガストリノーマ、インスリノーマ、髄様甲状腺癌、又はメルケル細胞腫瘍）、乳癌、癌腫、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキン）、白血病、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、肝腫瘍、メラノーマ、及び腎癌が含まれ、このいずれも、ソマトスタチン２型受容体（ＳＳＴＲ−２）の増加レベルを明示することが知られている。前立腺癌と肉腫は、ソマトスタチン１型受容体、ＳＴＲ−１を過剰発現する癌の代表種であり；さらに、前立腺癌は、ソマトスタチン４型受容体（ＳＳＴＲ−４）の高いレベルを明示することも知られている。下垂体腺腫は、ソマトスタチン５型受容体（ＳＳＴＲ−５）の増加レベルを明示する（Reubi, J. C. et al., Eur. J. Nucl. Med. Mod. Imaging, 2002, 29(7): 855-62; Schally, A. V. et al., Life Sci., 2003, 72(21): 2305-20; Hansson, J. et al., Prostate, 2002, 53(1): 50-9; 及び Reubi, J. C. et al., Eur. J. Nucl. Med., 2001, 28(7): 836-46 を参照のこと）。本発明の化合物又は組成物を使用して治療し得る追加の癌又は腫瘍には、限定されないが、副腎髄質腫瘍（クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫）、胃腸膵臓（ＧＥＰ）腫瘍（グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍（ＶＩＰオーマ）、非機能性ＧＥＰ腫瘍）、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌（乳頭、濾胞、ヒュルトレ細胞）、髄膜腫、及び非小細胞肺癌が含まれる（「Society of Nuclear Medicine Procedure Guideline for Somatostatin Receptor Scintigraphy with In-¹¹¹ Pentetreotide（Ｉｎ−^１１１ペンテトレオチドを用いたソマトスタチン受容体シンチグラフィーについての核医学会手法ガイドライン）」、バージョン１．０、2001年2月を参照のこと）。本発明の化合物の適用より利益を得る追加の状態又は疾患には、限定されないが、自己免疫疾患（グレイブス病、グレイブス眼病）、細菌性肺炎、脳血管発作、線維性異形成症、肉芽腫（結核性、サルコイド）、及び放射線肺炎が含まれる（「Society of Nuclear Medicine Procedure Guideline for Somatostatin Receptor Scintigraphy with In-¹¹¹ Pentetreotide（Ｉｎ−^１１１ペンテトレオチドを用いたソマトスタチン受容体シンチグラフィーについての核医学会手法ガイドライン）」、バージョン１．０、2001年2月を参照のこと）。このように、細胞傷害部分へコンジュゲートした特別なソマトスタチン類似体で特別なＳＳＴＲ型を標的指向させる能力は、上記の癌性状態の治療に役立つであろう。

同様のやり方で、ボンベシン受容体を過剰発現する腫瘍は、ネイティブなボンベシン、即ち、Ｐｙｒ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ_２、及び／又はその断片又は類似体を含有する標的指向された細胞傷害化合物の適用より利益を得るだろう。そのような癌には、限定されないが、乳癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、ガストリノーマ、及び腎細胞癌が含まれる（Reubi, J. C., et al., Clin. Can. Res., 2002, 8(4): 1139-46 を参照のこと）。

本発明はまた、血管新生及び／又は増殖性の状態を治療するのに有用な細胞傷害性ペプチドコンジュゲートを提供する。例えば、本発明の化合物は、高レベルのＳＳＴＲ−２を発現する、新たに生成される新生血管に関連した状態を治療し得る（van Hagen, et al., Eur. J. Endocrinol., 2000, 143 (Suppl.1): S43-51 を参照のこと）。本発明の化合物の標的として考慮される、新たな血管の生成に関連した状態には、限定されないが、血管新生、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞性黄斑浮腫、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、再狭窄、及び乾癬が含まれる。

本発明の第一の側面において、細胞傷害部分と標的指向部分は、式ＩＡ：
Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ （ＩＡ）
［式中：
Ａは、カンプトテシン又はその誘導体であり；
Ｂは、ｒｖＡｂｕ、ｒｖＡｈｐ、ｒｖＡｌａ、ｒｖＡｎｃ、ｒｖＡｐｎ、ｒｖＡｒｇ、ｒｖＡｓｐ、ｒｖＣｈａ、ｒｖＤａｐ（Ｚ）、ｒｖＧｌｕ、ｒｖＧｌｙ、ｒｖＰｈｅ、又はｒｖＶａｌであるか又は欠失し；
Ｃは、Ｄ^１−Ｄ^２−Ｄ^３−Ｄ^４｛式中：
Ｄ^１は、グルタリル、スクシニルであるか又は欠失し、
Ｄ^２は、（Ｄｏｃ）_ｍ（ここでｍは、そのそれぞれの出現につき独立して、４、５又は６である）又は［Ｐｅｇ］ｘ（ここでｘは、そのそれぞれの出現につき独立して、０〜１００である）であり；
Ｄ^３は、（Ａｅｐａ）_ｎ（ここでｎは、そのそれぞれの出現につき独立して、０又は１である）であり；そして
Ｄ^４は、Ｄ−Ｐｈｅ又はＬｙｓ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｙｒである｝であり；
Ｅは、式：
ｃ（Ｃｙｓ−Ａ^２−Ａ^３−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａ^６−Ｃｙｓ）−Ａ^８−Ｒ｛式中：
Ａ^２は、Ｐｈｅであるか又は欠失し；
Ａ^３は、Ｐｈｅ、３−（Ｉ）Ｔｙｒ又はＴｙｒであり、
Ａ^６は、Ａｂｕ、Ｔｈｒであるか又は欠失し；
Ａ^８は、Ｔｈｒであるか又は欠失し；そして
Ｒは、ＮＨ_２又はＯＨである｝のソマトスタチン類似体である］、又はその医薬的に許容される塩により記載される。

本発明の第一の側面の第一の態様は：

［式中、上記の点線「−−−−」は、カンプトテシン部分の第二部分、例えば、リンカー又はペプチドへの付加点を示す］からなる群より選択されるカンプトテシン部分を有する式（ＩＡ）の化合物を特徴とする。

本発明の第一の側面の第二の態様は、標的指向部分がネイティブなソマトスタチン又はその断片及び／又は類似体である、以下の式：
Ｈ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−ＯＨ（ネイティブＳＲＩＦ）（配列番号１）；
ｃ（Ｃｙｓ−３−（Ｉ）Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号２）、
ｃ（Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−ＮＨ_２（配列番号３）；又は
ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）のいずれにも従う、式（ＩＡ）による化合物、又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。

本発明の第一の側面の第三の態様は、以下の化合物：
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｇｌｕｔ−（Ｄｏｃ）_６−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−ｃ（Ｃｙｓ−３−（Ｉ）Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号２）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｇｌｕｔ−（Ｄｏｃ）_４−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−ｃ（Ｃｙｓ−３−（Ｉ）Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号２）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｇｌｕｔ−（Ｄｏｃ）_４−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−ＮＨ_２（配列番号３）；
カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｒｇ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤａｐ（Ｚ）−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＰｈｅ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｐｎ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｂｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｌａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＶａｌ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−Ｇｌｕｔ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｎｃ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−シクロ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｈｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−シクロ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；又は
ＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；又はその医薬的に許容される塩のいずれも特徴とする。

本発明の第一の側面の第四の態様は、以下の化合物：
カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｂｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｌａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＶａｌ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｎｃ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
ＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；又はその医薬的に許容される塩のいずれも特徴とする。

本発明の第一の側面の第五の態様は、以下の化合物：
カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＡｂｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
ＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；又はその医薬的に許容される塩のいずれも特徴とする。

本発明の第一の側面の第六の態様は：
カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
ＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。

本発明の第一の側面の第七の態様は、化合物：
カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。

本発明の第一の側面の第八の態様は、化合物：
カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。

本発明の第一の側面の第九の態様は、化合物：
ＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。

本発明の第二の側面において、細胞傷害部分と標的指向部分は、式ＩＢ：
Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ （ＩＢ）
［式中：
Ａは、カンプトテシン又はその誘導体であり；
Ｂは、ｒｖＤ−Ａｂｕ、ｒｖＤ−Ａｌａ、ｒｖＤ−Ａｒｇ、ｒｖＤ−Ａｓｐ、ｒｖＤ−Ｃｈａ、ｒｖＤ−Ｄａｐ（Ｚ）、ｒｖＤ−Ｇｌｕ、ｒｖＤ−Ｐｈｅ、又はｒｖＤ−Ｖａｌであるか又は欠失し；
Ｃは、Ｄ^１−Ｄ^２−Ｄ^３−Ｄ^４｛式中：
Ｄ^１は、グルタリル、スクシニルであるか又は欠失し、
Ｄ^２は、（Ｄｏｃ）_ｍ（ここでｍは、そのそれぞれの出現につき独立して、４、５又は６である）又は［Ｐｅｇ］ｘ（ここでｘは、そのそれぞれの出現につき独立して、０〜１００である）であり；
Ｄ^３は、（Ａｅｐａ）_ｎ（ここでｎは、そのそれぞれの出現につき独立して、０又は１である）であり；そして
Ｄ^４は、Ｄ−Ｐｈｅ又はＬｙｓ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｙｒである｝であり；
Ｅは、式：
ｃ（Ｃｙｓ−Ａ^２−Ａ^３−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａ^６−Ｃｙｓ）−Ａ^８−Ｒ｛式中：
Ａ^２は、Ｐｈｅであるか又は欠失し；
Ａ^３は、Ｐｈｅ、３−（Ｉ）Ｔｙｒ又はＴｙｒであり、
Ａ^６は、Ａｂｕ、Ｔｈｒであるか又は欠失し；
Ａ^８は、Ｔｈｒであるか又は欠失し；そして
Ｒは、ＮＨ_２又はＯＨである｝のソマトスタチン類似体である］、又はその医薬的に許容される塩により記載される。

本発明の第二の側面の第一の態様は：

［式中、上記の点線「−−−−」は、前記カンプトテシン部分の第二部分、例えば、リンカー又はペプチドへの付加点を示す］からなる群より選択されるカンプトテシン部分を有する式（ＩＢ）の化合物を特徴とする。

本発明の第二の側面の第二の態様は、標的指向部分がネイティブなソマトスタチン又はその断片及び／又は類似体である、以下の式：
Ｈ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−ＯＨ（ネイティブＳＲＩＦ）（配列番号１）；
ｃ（Ｃｙｓ−３−（Ｉ）Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号２）、
ｃ（Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−ＮＨ_２（配列番号３）；又は
ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）のいずれにも従う、式（ＩＢ）による化合物、又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。

本発明の第二の側面の第三の態様は、以下の化合物：
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｒｇ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｄａｐ（Ｚ）−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｃｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｐｈｅ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｂｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｖａｌ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｌａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｐｅｇ３）_３−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−Ｐｅｇ_１１−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；又は
カンプトテシン−ｒｖＤＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；又はその医薬的に許容される塩のいずれも特徴とする。

本発明の第二の側面の第四の態様は、以下の化合物：
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｃｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｂｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｌａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｖａｌ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｐｅｇ３）_３−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−Ｐｅｇ_１１−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；又は
カンプトテシン−ｒｖＤＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）又はその医薬的に許容される塩のいずれも特徴とする。

本発明の第二の側面の第五の態様は、以下の化合物：
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｃｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｂｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｐｅｇ３）_３−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−Ｐｅｇ_１１−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；又は
カンプトテシン−ｒｖＤＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）又はその医薬的に許容される塩のいずれも特徴とする。

本発明の第二の側面の第六の態様は：
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｃｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｐｅｇ３）_３−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−Ｐｅｇ_１１−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；又は
カンプトテシン−ｒｖＤＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。

本発明の第二の側面の第七の態様は、化合物：
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。

本発明の第二の側面の第八の態様は、化合物：
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｃｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。

本発明の第二の側面の第九の態様は、化合物：
カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｐｅｇ３）_３−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。

本発明の第二の側面の第十の態様は、化合物：
カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−Ｐｅｇ_１１−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。

本発明の第二の側面の第十一の態様は、化合物：
カンプトテシン−ｒｖＤＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。

本発明の式ＩＡ及びＩＢによる化合物は、実質的に純粋な化合物として特徴づけられる。実質的に純粋な化合物は、ほぼ９８％以上の式ＩＡ又はＩＢによる同一分子をほぼ２％以下の非同一分子、即ち、不純物、一部完全な分子、中間分子、又はエナンチオマー形態とともに含有すると定量される化合物である。当然ながら、実質的に純粋な化合物には、ほぼ９９％、９９．５％、９９．８％、又は９９．９％以上の同一分子をほぼ１％、０．５％、０．２％、又は０．１％以下の非同一分子とともに含有する化合物が含まれる。実質的に純粋な化合物にはまた、１００％の同一分子を含有する化合物が含まれると考慮される。

第三の側面において、本発明は、式ＩＡ及びＩＢの化合物を特徴として、ここでｒｖアミノ酸リンカーは、混合物中のある化合物ではＤ型（式ＩＢ）で出現して、混合物中のある化合物ではＬ型（式ＩＡ）で出現する。この混合物は、重量／重量で約２：９８、約５：９５、約１０：９０、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５、約３０：７０、約３５：６５、約４０：６０、約４５：５０、約５０：５０、約５５：４５、約６０：４０、約６５：２５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、約９７：３又はさらに約９８：２の化合物を混合物に含み、ここでｒｖアミノ酸リンカーは、Ｄ型（式ＩＢ）とＬ型（式ＩＡ）でそれぞれ出現する。例示の混合物には、限定されないが、化合物：カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩の混合物、又はカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩の混合物が含まれる。

本発明の第三の側面の式ＩＡ及びＩＢによる化合物は、混合物内の実質的に純粋な化合物として特徴づけられる。実質的に純粋な化合物は、ほぼ９８％以上の式ＩＡ又はＩＢによる同一分子をほぼ２％以下の非同一分子、即ち、不純物、一部完全な分子、中間分子、又はエナンチオマー形態とともに含有すると定量される化合物である。当然ながら、実質的に純粋な化合物には、ほぼ９９％、９９．５％、９９．８％、又は９９．９％以上の同一分子をほぼ１％、０．５％、０．２％、又は０．１％以下の非同一分子とともに含有する化合物が含まれる。実質的に純粋な化合物にはまた、１００％の同一分子を含有する化合物が含まれると考慮される。

本発明の第三の側面の第一の態様において、混合物は、カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含む。本発明の第三の側面の第一の態様の１つの側面において、混合物は、重量百分率により、約４４：５６、約５８：４２、約８７：１３、約８８：１２、約９７：３、又は約９８：２のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。

なお別の側面において、混合物は、約４４：５６（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。なお別の側面において、混合物は、約５８：４２（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。なお別の側面において、混合物は、約８７：１３（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。なお別の側面において、混合物は、約８８：１２（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。なお別の側面において、混合物は、約９７：３（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。なお別の側面において、混合物は、約９８：２（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。

本発明の第三の側面の第二の態様において、混合物は、重量／重量のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含む。なお別の側面において、混合物は、約８０：２０、約８５：１５、約８７：１３、約８８：１２、約９０：１０、約９５：５、約９７：３、約９８：２又は約９８：２（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。なお別の側面において、混合物は、約８０：２０（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。なお別の側面において、混合物は、約８５：１５（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。なお別の側面において、混合物は、約８７：１３（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。なお別の側面において、混合物は、約８８：１２（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。なお別の側面において、混合物は、約９０：１０（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。なお別の側面において、混合物は、約９５：５（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。なお別の側面において、混合物は、約９７：３（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。なお別の側面において、混合物は、約９８：２（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。

第四の側面において、本発明は、上記の態様のいずれにもよる、式（ＩＡ）の実質的に純粋な化合物、式（ＩＢ）の実質的に純粋な化合物、又は式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の実質的に純粋な化合物の混合物、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量と医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物を特徴とする。

第五の側面において、本発明は、上記の態様のいずれにもよる、式（ＩＡ）の実質的に純粋な化合物、式（ＩＢ）の実質的に純粋な化合物、又は式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の実質的に純粋な化合物の混合物、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法を特徴とし、ここで疾患又は状態は、１以上のソマトスタチン受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする。別の態様において、ソマトスタチン受容体は、２型ソマトスタチン受容体である。

第六の側面において、本発明は、上記の態様のいずれにもよる、式（ＩＡ）の実質的に純粋な化合物、式（ＩＢ）の実質的に純粋な化合物、又は式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の実質的に純粋な化合物の混合物、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、腫瘍サイズをその減少の必要な被検者において減少させる方法を特徴とし、ここで治療有効量は、腫瘍のサイズを被検者において減少させる量である。

第七の側面において、本発明は、上記の態様のいずれにもよる、式（ＩＡ）の実質的に純粋な化合物、式（ＩＢ）の実質的に純粋な化合物、又は式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の実質的に純粋な化合物の混合物、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、腫瘍細胞の望ましくない増殖をその阻害の必要な被検者において阻害する方法を特徴とし、ここで治療有効量は、腫瘍細胞の望ましくない増殖を被検者において阻害する量である。

第八の側面において、本発明は、上記の態様のいずれにもよる、式（ＩＡ）の実質的に純粋な化合物、式（ＩＢ）の実質的に純粋な化合物、又は式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の実質的に純粋な化合物の混合物、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法を特徴とし、ここで治療有効量は、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果を誘発する量である。

第九の側面において、本発明は、上記の態様のいずれにもよる、式（ＩＡ）の実質的に純粋な化合物、式（ＩＢ）の実質的に純粋な化合物、又は式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の実質的に純粋な化合物の混合物、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法を特徴とし、ここで受容体はＳＳＴＲ２型受容体であり、アゴニストはＳＳＴＲ２型アゴニストである。

第十の側面において、本発明は、上記の態様のいずれにもよる、式（ＩＡ）の実質的に純粋な化合物、式（ＩＢ）の実質的に純粋な化合物、又は式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の実質的に純粋な化合物の混合物、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法を特徴とし、ここでアゴニストは、ＳＳＴＲ２型選択的アゴニストである。

第十一の側面において、本発明は、カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法を特徴とする。

第十二の側面において、本発明は、カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法を特徴とする。

第十三の側面において、本発明は、ＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法を特徴とする。

第十四の側面において、本発明は、カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法を特徴とする。

第十五の側面において、本発明は、カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｃｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法を特徴とする。

第十六の側面において、本発明は、カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）を含んでなる混合物、そのそれぞれの医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法を特徴とする。

第十七の側面において、本発明は、カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）を含んでなる混合物、そのそれぞれの医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法を特徴とする。

第十八の側面において、本発明は、カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｐｅｇ３）_３−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法を特徴とする。

第十九の側面において、本発明は、カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−Ｐｅｇ_１１−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法を特徴とする。

第二十の側面において、本発明は、カンプトテシン−ｒｖＤＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ソマトスタチン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法を特徴とする。

第二十一の側面において、本発明は、疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法を特徴とし、該方法は、上記の態様のいずれにもよる、式（ＩＡ）の実質的に純粋な化合物、式（ＩＢ）の実質的に純粋な化合物、又は式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の実質的に純粋な化合物の混合物、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなり、ここで疾患又は状態は、腫瘍又は癌細胞のような、１以上のソマトスタチン型受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする。例示の疾患又は状態には、限定されないが、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、及び造血系癌が含まれる。本出願の細胞傷害性ペプチドコンジュゲートはまた、副腎髄質腫瘍（クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫）、胃腸膵臓（ＧＥＰ）腫瘍（グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍（ＶＩＰオーマ）、非機能性ＧＥＰ腫瘍）、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌（乳頭、濾胞、ヒュルトレ細胞）、髄膜腫、及び非小細胞肺癌を治療するために使用してよい。別の側面において、腫瘍又は癌は、乳癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、小細胞肺癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、前立腺癌である。本出願の細胞傷害性ペプチドコンジュゲートはまた、限定されないが、血管新生、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞性黄斑浮腫、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、再狭窄、及び乾癬が含まれる、新生血管の生成に関連した血管新生及び／又は増殖性の状態を治療するために使用してよい。本発明の化合物の適用より利益を得る追加の状態又は疾患には、限定されないが、自己免疫疾患（グレイブス病、グレイブス眼病）、細菌性肺炎、脳血管発作、線維性異形成症、肉芽腫（結核性、サルコイド）、及び放射線肺炎が含まれる。

第二十一の側面の第一の態様において、本発明は、疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法を特徴とし、該方法は、式：カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）の化合物、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を該被検者へ投与することを含んでなり、ここで疾患又は状態は、腫瘍又は癌細胞のような、１以上のソマトスタチン型受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする。例示の疾患又は状態には、限定されないが、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、及び造血系癌が含まれる。カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物はまた、副腎髄質腫瘍（クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫）、胃腸膵臓（ＧＥＰ）腫瘍（グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍（ＶＩＰオーマ）、非機能性ＧＥＰ腫瘍）、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌（乳頭、濾胞、ヒュルトレ細胞）、髄膜腫、非小細胞肺癌、等を治療するために使用してよい。別の側面において、腫瘍又は癌は、乳癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、小細胞肺癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、前立腺癌である。さらに、カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は先に記載のような医薬組成物はまた、限定されないが、血管新生、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞性黄斑浮腫、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、再狭窄、及び乾癬が含まれる、新生血管の生成に関連した血管新生及び／又は増殖性の状態を治療するために使用してよい。カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の適用より利益を得る追加の状態又は疾患には、限定されないが、自己免疫疾患（グレイブス病、グレイブス眼病）、細菌性肺炎、脳血管発作、線維性異形成症、肉芽腫（結核性、サルコイド）、及び放射線肺炎が含まれる。

第二十一の側面の第二の態様において、本発明は、疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法を特徴とし、該方法は、カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を該被検者へ投与することを含んでなり、ここで疾患又は状態は、腫瘍又は癌細胞のような、１以上のソマトスタチン型受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする。例示の疾患又は状態には、限定されないが、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、及び造血系癌が含まれる。カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物はまた、副腎髄質腫瘍（クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫）、胃腸膵臓（ＧＥＰ）腫瘍（グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍（ＶＩＰオーマ）、非機能性ＧＥＰ腫瘍）、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌（乳頭、濾胞、ヒュルトレ細胞）、髄膜腫、非小細胞肺癌、等を治療するために使用してよい。別の側面において、腫瘍又は癌は、乳癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、小細胞肺癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、前立腺癌である。さらに、カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は先に記載のような医薬組成物はまた、限定されないが、血管新生、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞性黄斑浮腫、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、再狭窄、及び乾癬が含まれる、新生血管の生成に関連した血管新生及び／又は増殖性の状態を治療するために使用してよい。カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の適用より利益を得る追加の状態又は疾患には、限定されないが、自己免疫疾患（グレイブス病、グレイブス眼病）、細菌性肺炎、脳血管発作、線維性異形成症、肉芽腫（結核性、サルコイド）、及び放射線肺炎が含まれる。

第二十一の側面の第三の態様において、本発明は、疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法を特徴とし、該方法は、式：ＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）の化合物、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の治療有効量を該被検者へ投与することを含んでなり、ここで疾患又は状態は、腫瘍又は癌細胞のような、１以上のソマトスタチン型受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする。例示の疾患又は状態には、限定されないが、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、及び造血系癌が含まれる。ＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物はまた、副腎髄質腫瘍（クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫）、胃腸膵臓（ＧＥＰ）腫瘍（グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍（ＶＩＰオーマ）、非機能性ＧＥＰ腫瘍）、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌（乳頭、濾胞、ヒュルトレ細胞）、髄膜腫、非小細胞肺癌、等を治療するために使用してよい。別の側面において、腫瘍又は癌は、乳癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、小細胞肺癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、前立腺癌である。さらに、ＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は先に記載のような医薬組成物はまた、限定されないが、血管新生、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞性黄斑浮腫、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、再狭窄、及び乾癬が含まれる、新生血管の生成に関連した血管新生及び／又は増殖性の状態を治療するために使用してよい。ＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又はその医薬組成物の適用より利益を得る追加の状態又は疾患には、限定されないが、自己免疫疾患（グレイブス病、グレイブス眼病）、細菌性肺炎、脳血管発作、線維性異形成症、肉芽腫（結核性、サルコイド）、及び放射線肺炎が含まれる。

第二十一の側面の第四の態様において、本発明は、疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法を特徴とし、該方法は、式：カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）の化合物、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を該被検者へ投与することを含んでなり、ここで疾患又は状態は、腫瘍又は癌細胞のような、１以上のソマトスタチン型受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする。例示の疾患又は状態には、限定されないが、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、及び造血系癌が含まれる。カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物はまた、副腎髄質腫瘍（クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫）、胃腸膵臓（ＧＥＰ）腫瘍（グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍（ＶＩＰオーマ）、非機能性ＧＥＰ腫瘍）、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌（乳頭、濾胞、ヒュルトレ細胞）、髄膜腫、非小細胞肺癌、等を治療するために使用してよい。別の側面において、腫瘍又は癌は、乳癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、小細胞肺癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、前立腺癌である。さらに、カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は先に記載のような医薬組成物はまた、限定されないが、血管新生、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞性黄斑浮腫、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、再狭窄、及び乾癬が含まれる、新生血管の生成に関連した血管新生及び／又は増殖性の状態を治療するために使用してよい。カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の適用より利益を得る追加の状態又は疾患には、限定されないが、自己免疫疾患（グレイブス病、グレイブス眼病）、細菌性肺炎、脳血管発作、線維性異形成症、肉芽腫（結核性、サルコイド）、及び放射線肺炎が含まれる。

第二十一の側面の第五の態様において、本発明は、疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法を特徴とし、該方法は、カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｃｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を該被検者へ投与することを含んでなり、ここで疾患又は状態は、腫瘍又は癌細胞のような、１以上のソマトスタチン型受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする。例示の疾患又は状態には、限定されないが、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、及び造血系癌が含まれる。カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｃｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物はまた、副腎髄質腫瘍（クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫）、胃腸膵臓（ＧＥＰ）腫瘍（グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍（ＶＩＰオーマ）、非機能性ＧＥＰ腫瘍）、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌（乳頭、濾胞、ヒュルトレ細胞）、髄膜腫、非小細胞肺癌、等を治療するために使用してよい。別の側面において、腫瘍又は癌は、乳癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、小細胞肺癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、前立腺癌である。さらに、カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｃｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は先に記載のような医薬組成物はまた、限定されないが、血管新生、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞性黄斑浮腫、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、再狭窄、及び乾癬が含まれる、新生血管の生成に関連した血管新生及び／又は増殖性の状態を治療するために使用してよい。カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｃｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の適用より利益を得る追加の状態又は疾患には、限定されないが、自己免疫疾患（グレイブス病、グレイブス眼病）、細菌性肺炎、脳血管発作、線維性異形成症、肉芽腫（結核性、サルコイド）、及び放射線肺炎が含まれる。

第二十一の側面の第六の態様において、本発明は、疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法を特徴とし、該方法は、式：カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）を有する化合物の混合物、その医薬的に許容される塩又は組成物の治療有効量を該被検者へ投与することを含んでなり、ここで疾患又は状態は、腫瘍又は癌細胞のような、１以上のソマトスタチン型受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする。例示の疾患又は状態には、限定されないが、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、及び造血系癌が含まれる。カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）の混合物、又はその医薬的に許容される塩又は組成物はまた、副腎髄質腫瘍（クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫）、胃腸膵臓（ＧＥＰ）腫瘍（グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍（ＶＩＰオーマ）、非機能性ＧＥＰ腫瘍）、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌（乳頭、濾胞、ヒュルトレ細胞）、髄膜腫、非小細胞肺癌、等を治療するために使用してよい。別の側面において、腫瘍又は癌は、乳癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、小細胞肺癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、前立腺癌である。さらに、式：カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）を有する化合物又はその医薬的に許容される塩とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）を有する化合物又はその医薬的に許容される塩の混合物、又は先に記載のような医薬組成物はまた、限定されないが、血管新生、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞性黄斑浮腫、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、再狭窄、及び乾癬が含まれる、新生血管の生成に関連した血管新生及び／又は増殖性の状態を治療するために使用してよい。カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）の混合物、又はその医薬的に許容される塩又は組成物の適用より利益を得る追加の状態又は疾患には、限定されないが、自己免疫疾患（グレイブス病、グレイブス眼病）、細菌性肺炎、脳血管発作、線維性異形成症、肉芽腫（結核性、サルコイド）、及び放射線肺炎が含まれる。

直前の第六の態様の混合物は、約２：９８、約５：９５、約１０：９０、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５、約３０：７０、約３５：６５、約４０：６０、約４５：５０、約５０：５０、約５５：４５、約６０：４０、約６５：２５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、約９７：３又はさらに約９８：２（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）又はその医薬的に許容される塩とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）又はその医薬的に許容される塩を含む。さらなる側面において、混合物は、約４４：５６、約５８：４２、約８７：１３、約８８：１２、約９７：３、又は約９８：２（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。さらなる側面において、混合物は、約４４：５６（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。さらなる側面において、混合物は、約５８：４２（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。さらなる側面において、混合物は、約８７：１３（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。さらなる側面において、混合物は、約８８：１２（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。さらなる側面において、混合物は、約９７：３（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。さらなる側面において、混合物は、約９８：２（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩をそれぞれ含む。

第二十一の側面の第七の態様において、本発明は、疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法を特徴とし、該方法は、カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）の混合物、又はその医薬的に許容される塩又は組成物の治療有効量を該被検者へ投与することを含んでなり、ここで疾患又は状態は、腫瘍又は癌細胞のような、１以上のソマトスタチン型受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする。例示の疾患又は状態には、限定されないが、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、及び造血系癌が含まれる。カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）の混合物、又はその医薬的に許容される塩又は組成物はまた、副腎髄質腫瘍（クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫）、胃腸膵臓（ＧＥＰ）腫瘍（グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍（ＶＩＰオーマ）、非機能性ＧＥＰ腫瘍）、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌（乳頭、濾胞、ヒュルトレ細胞）、髄膜腫、非小細胞肺癌、等を治療するために使用してよい。別の側面において、腫瘍又は癌は、乳癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、小細胞肺癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、前立腺癌である。さらに、式：カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）を有する化合物の混合物、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩、又は先に記載のような医薬組成物はまた、限定されないが、血管新生、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞性黄斑浮腫、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、再狭窄、及び乾癬が含まれる、新生血管の生成に関連した血管新生及び／又は増殖性の状態を治療するために使用してよい。カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）の混合物、又はその医薬的に許容される塩又は組成物の適用より利益を得る追加の状態又は疾患には、限定されないが、自己免疫疾患（グレイブス病、グレイブス眼病）、細菌性肺炎、脳血管発作、線維性異形成症、肉芽腫（結核性、サルコイド）、及び放射線肺炎が含まれる。

直前の第七の態様の混合物は、約２：９８、約５：９５、約１０：９０、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５、約３０：７０、約３５：６５、約４０：６０、約４５：５０、約５０：５０、約５５：４５、約６０：４０、約６５：２５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、約９７：３又はさらに約９８：２（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含む。さらなる側面において、混合物は、約８０：２０（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含む。さらなる側面において、混合物は、約８５：１５（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含む。さらなる側面において、混合物は、約８７：１３（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含む。さらなる側面において、混合物は、約８８：１２（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含む。さらなる側面において、混合物は、約９０：１０（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含む。さらなる側面において、混合物は、約９５：５（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含む。さらなる側面において、混合物は、約９７：３（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含む。さらなる側面において、混合物は、約９８：２（重量／重量）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含む。

第二十一の側面の第八の態様において、本発明は、疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法を特徴とし、該方法は、カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｐｅｇ３）_３−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を該被検者へ投与することを含んでなり、ここで疾患又は状態は、腫瘍又は癌細胞のような、１以上のソマトスタチン型受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする。例示の疾患又は状態には、限定されないが、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、及び造血系癌が含まれる。カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｐｅｇ３）_３−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物はまた、副腎髄質腫瘍（クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫）、胃腸膵臓（ＧＥＰ）腫瘍（グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍（ＶＩＰオーマ）、非機能性ＧＥＰ腫瘍）、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌（乳頭、濾胞、ヒュルトレ細胞）、髄膜腫、非小細胞肺癌、等を治療するために使用してよい。別の側面において、腫瘍又は癌は、乳癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、小細胞肺癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、前立腺癌である。さらに、カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｐｅｇ３）_３−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は先に記載のような医薬組成物はまた、限定されないが、血管新生、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞性黄斑浮腫、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、再狭窄、及び乾癬が含まれる、新生血管の生成に関連した血管新生及び／又は増殖性の状態を治療するために使用してよい。カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｐｅｇ３）_３−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の適用より利益を得る追加の状態又は疾患には、限定されないが、自己免疫疾患（グレイブス病、グレイブス眼病）、細菌性肺炎、脳血管発作、線維性異形成症、肉芽腫（結核性、サルコイド）、及び放射線肺炎が含まれる。

第二十一の側面の第九の態様において、本発明は、疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法を特徴とし、該方法は、カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−Ｐｅｇ_１１−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を該被検者へ投与することを含んでなり、ここで疾患又は状態は、腫瘍又は癌細胞のような、１以上のソマトスタチン型受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする。例示の疾患又は状態には、限定されないが、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、及び造血系癌が含まれる。カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−Ｐｅｇ_１１−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物はまた、副腎髄質腫瘍（クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫）、胃腸膵臓（ＧＥＰ）腫瘍（グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍（ＶＩＰオーマ）、非機能性ＧＥＰ腫瘍）、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌（乳頭、濾胞、ヒュルトレ細胞）、髄膜腫、非小細胞肺癌、等を治療するために使用してよい。別の側面において、腫瘍又は癌は、乳癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、小細胞肺癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、前立腺癌である。さらに、カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−Ｐｅｇ_１１−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は先に記載のような医薬組成物はまた、限定されないが、血管新生、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞性黄斑浮腫、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、再狭窄、及び乾癬が含まれる、新生血管の生成に関連した血管新生及び／又は増殖性の状態を治療するために使用してよい。カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−Ｐｅｇ_１１−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の適用より利益を得る追加の状態又は疾患には、限定されないが、自己免疫疾患（グレイブス病、グレイブス眼病）、細菌性肺炎、脳血管発作、線維性異形成症、肉芽腫（結核性、サルコイド）、及び放射線肺炎が含まれる。

第二十一の側面の第十の態様において、本発明は、疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法を特徴とし、該方法は、カンプトテシン−ｒｖＤＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を該被検者へ投与することを含んでなり、ここで疾患又は状態は、腫瘍又は癌細胞のような、１以上のソマトスタチン型受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする。例示の疾患又は状態には、限定されないが、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、及び造血系癌が含まれる。カンプトテシン−ｒｖＤＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物はまた、副腎髄質腫瘍（クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫）、胃腸膵臓（ＧＥＰ）腫瘍（グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍（ＶＩＰオーマ）、非機能性ＧＥＰ腫瘍）、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌（乳頭、濾胞、ヒュルトレ細胞）、髄膜腫、非小細胞肺癌、等を治療するために使用してよい。別の側面において、腫瘍又は癌は、乳癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、小細胞肺癌である。なお別の側面において、腫瘍又は癌は、前立腺癌である。さらに、カンプトテシン−ｒｖＤＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は先に記載のような医薬組成物はまた、限定されないが、血管新生、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞性黄斑浮腫、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、再狭窄、及び乾癬が含まれる、新生血管の生成に関連した血管新生及び／又は増殖性の状態を治療するために使用してよい。カンプトテシン−ｒｖＤＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の適用より利益を得る追加の状態又は疾患には、限定されないが、自己免疫疾患（グレイブス病、グレイブス眼病）、細菌性肺炎、脳血管発作、線維性異形成症、肉芽腫（結核性、サルコイド）、及び放射線肺炎が含まれる。

本発明の第二十二の側面において、細胞傷害部分と標的指向部分は、式ＩＩ：
Ａ−ｒｖＧｌｙ−Ｃ−Ｅ （ＩＩ）
［式中：
Ａは、カンプトテシン又はカンプトテシン誘導体であり；
Ｃは、Ｄ^１−Ｄ^２−Ｄ^３−Ｄ^４｛式中：
Ｄ^１は、グルタリル、スクシニルであるか又は欠失し、
Ｄ^２は、（Ｄｏｃ）_ｍ（ここでｍは、そのそれぞれの出現につき独立して、４、５又は６である）又は［Ｐｅｇ］ｘ（ここでｘは、そのそれぞれの出現につき独立して、０〜１００である）であり；
Ｄ^３は、（Ａｅｐａ）_ｎ（ここでｎは、そのそれぞれの出現につき独立して、０又は１である）であり；そして
Ｄ^４は、Ａｈｘ、Ｎｌｅ、Ａｐｎ−Ａｓｎ、Ａｒｇ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｔｙｒ、Ｇａｂａ−Ａｓｎ、Ｇａｂａ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｙｒ、Ｌｅｕ−Ｇａｂａ、Ｌｙｓ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｙｒ、Ｎｌｅ、又はＤ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｙｒである｝であり；
Ｅは、式：
Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｒ（配列番号５）｛式中、Ｒは、ＮＨ_２又はＯＨである｝のボンベシン類似体である］、又はその医薬的に許容される塩により記載される。

本発明の第十九の側面の第一の態様は：

［式中、上記の点線「−−−−」は、カンプトテシン部分の第二部分、例えば、リンカー又はペプチドへの付加点を示す］からなる群より選択されるカンプトテシン部分を有する式（ＩＩ）の化合物を特徴とする。

本発明の第十九の側面の第二の態様は、以下の化合物：
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｎｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ_２（配列番号６）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ａｈｘ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ_２（配列番号７）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｌｅｕ−Ｇａｂａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ_２（配列番号８）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｇａｂａ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ_２（配列番号９）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ａｐｎ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ_２（配列番号１０）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ_２（配列番号１１）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ_２（配列番号１２）；
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ_２（配列番号１３）；又は
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｇａｂａ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ_２（配列番号１４）；又はその医薬的に許容される塩のいずれも特徴とする。

本発明の第十九の側面の第三の態様は、化合物：
カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｎｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ_２（配列番号６）；又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。

本発明の式ＩＩによる化合物は、実質的に純粋な化合物として特徴づけられる。実質的に純粋な化合物は、ほぼ９８％以上の式ＩＡ又はＩＢによる同一分子をほぼ２％以下の非同一分子、即ち、不純物、一部完全な分子、中間分子、又はエナンチオマー形態とともに含有すると定量される化合物である。当然ながら、実質的に純粋な化合物には、ほぼ９９％、９９．５％、９９．８％、又は９９．９％以上の同一分子をほぼ１％、０．５％、０．２％、又は０．１％以下の非同一分子とともに含有する化合物が含まれる。実質的に純粋な化合物にはまた、１００％の同一分子を含有する化合物が含まれると考慮される。

本発明の第十九の側面の第四の態様は、上記の態様のいずれにもよる、式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量と医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物を特徴とする。

本発明の第十九の側面の第五の態様は、疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法を特徴とし、該方法は、式（ＩＩ）の化合物、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を該被検者へ投与することを含んでなり、ここで疾患又は状態は、１以上のボンベシン受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする。

本発明の第十九の側面の第六の態様は、式（ＩＩ）の化合物、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、腫瘍サイズをその減少の必要な被検者において減少させる方法を特徴とし、ここで治療有効量は、腫瘍のサイズを被検者において減少させる量である。

本発明の第十九の側面の第七の態様は、式（ＩＩ）の化合物、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、腫瘍細胞の望ましくない増殖をその阻害の必要な患者を含んでなる被検者において阻害する方法を特徴とし、ここで治療有効量は、腫瘍細胞の望ましくない増殖を被検者において阻害する量である。

本発明の第十九の側面の第八の態様は、式（ＩＩ）の化合物、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ボンベシン受容体でのアゴニスト効果をその必要な患者を含んでなる被検者において誘発する方法を特徴とし、ここで治療有効量は、ボンベシン受容体でのアゴニスト効果を被検者において誘発する量である。

本発明の第十九の側面の第九の態様は、式（ＩＩ）の化合物、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ボンベシン受容体でのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法を特徴とし、ここで該化合物は、カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｎｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ_２（配列番号６）である。

本発明の第十九の側面の第十の態様は、疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法を特徴とし、該方法は、式（ＩＩ）の化合物、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を該被検者へ投与することを含んでなり、ここで疾患又は状態は、ボンベシン型受容体の１以上を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする。さらに、本発明は、標的細胞の受容体へのボンベシンの結合に関与する活性部位を有する天然に存在するボンベシンの生理活性類似体を特徴とするペプチド−細胞傷害性コンジュゲートへ向けられる。特に、式（ＩＩ）によるボンベシン−細胞傷害性コンジュゲートは、ボンベシン関連の物質が自己分泌性又は近傍分泌性の有糸分裂因子として作用するあらゆる形態の癌、具体的には、膵臓腺癌と小細胞肺癌の治療に適している。

本発明の第十九の側面の第十一の態様は、疾患又は状態をその治療の必要な被検者において治療する方法を特徴とし、該方法は、カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｎｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−b−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ_２（配列番号６）、その医薬的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の治療有効量を該被検者へ投与することを含んでなり、ここで疾患又は状態は、腫瘍又は癌細胞のような、ボンベシン型受容体の１以上を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする。例示の疾患又は状態には、限定されないが、小細胞肺癌と膵臓癌が含まれる。

本明細書に使用するように、用語「約」又は「ほぼ」には、提示の数値±５％が含まれると定義される。
本明細書に使用するように、用語「アミノ酸」は、限定されないが、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸が含まれる、天然に存在する、及び非天然のあらゆるアミノ酸を意味し、他に示さなければ、Ｄ−アミノ酸又はＬ−アミノ酸のいずれでもよい。Ｎ末端アミノ酸を例外として、本開示のアミノ酸のすべての略語（例、Ａｌａ）は、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）−ＣＯ−の構造を意味し、ここでＲとＲ’は、それぞれ独立して、水素又はアミノ酸の側鎖（例、Ａｌａでは、Ｒ＝ＣＨ_３でＲ’＝Ｈ）であるか、ＲとＲ’は、結合して環系を形成してよい。Ｎ末端アミノ酸では、略語は、（Ｒ^２Ｒ^３）−Ｎ−Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）−ＣＯ−の構造を意味し、ここでＲ^２とＲ^３は、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）又は式（ＩＩ）に定義される通りである。

好ましいアミノ酸の例示リストには、限定されないが、Ａｂｕ、Ａｃｃ（ここでＡｃｃは、Ａ３ｃ、Ａ４ｃ、Ａ５ｃ、又はＡ６ｃである）、Ａｃｔ、Ａｄｃ、Ａｄｏ、Ａｈｐ、Ａｈｘ、Ａｉｂ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｎｃ、Ａｎｃ、Ａｏｃ、Ａｐｃ、Ａｐｎ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ａｕｎ、Ｃａｅｇ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｄａｐ（Ｚ）、Ｄ−Ｄａｐ（Ｚ）、Ｄｈｐ、Ｄｍｔ、２−Ｆｕａ、Ｇａｂａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、ｐＧｌｕ、Ｈｉｓ、３−Ｈｙｐ、４−Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｉｎｃ、Ｉｎｐ、Ｋｔｐ、Ｌｅｕ、ｈＬｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｉｃ、Ｏｒｎ、４−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、２−Ｐａｌ、Ｐｈｅ、ｈＰｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｉｐ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔａｚ、２−Ｔｈｉ、３−Ｔｈｉ、Ｔｈｒ、Ｔｈｚ、Ｔｌｅ、Ｔｉｃ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｓａｒ、Ｖａｌ、又はＤ−Ｖａｌが含まれる。

本発明の化合物のペプチド部分は、本明細書において、別の形式によって示す場合があり、例えば、（Ｔｙｒ^１１）ソマトスタチン（１−１４）−ＮＨ_２では、天然の配列から置換されたアミノ酸（複数）が第一セットの括弧の間に置かれる（例えば、（Ｔｙｒ^１１）ソマトスタチン（１−１４）−ＮＨ_２は、ネイティブなソマトスタチン、即ち、Ｈ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−ＯＨの配列中の第１１残基のフェニルアラニンがチロシンに置換されていることを示す）。第二セットの括弧の間にある数字は、ペプチドに存在するアミノ酸の数を意味する（例えば、ソマトスタチン（１−１１）は、ソマトスタチンのペプチド配列のアミノ酸１〜１１を意味する）。例えば、（Ｔｙｒ^１１）ソマトスタチン（１−１４）−ＮＨ_２にある表記「ＮＨ_２」は、ペプチドのＣ末端がアミド化されていることを示し、一方、（Ｔｙｒ^１１）ソマトスタチン（１−１４）−ＯＨは、遊離酸型を示す。

「アルキル」は、１以上の炭素原子を含有する炭化水素基を意味し（ここで多数の炭素原子は、存在するならば、単結合によって連結される）、その例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、及びブチルが含まれる。アルキル炭化水素基は、直鎖であっても、１以上の分岐鎖又は環式基を含有してもよく、その例には、限定されないが、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。

「置換アルキル」は、炭化水素基の１以上の水素原子が、ハロゲン（即ち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＯ_２、１〜６のハロゲンで置換された−Ｃ_１−２アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、及び／又は−（ＣＨ_２）_０−４−ＣＯＯＨからなる群より選択される１以上の置換基で置き換えられたアルキルを意味する。異なる態様において、１、２、３又は４の置換基が存在する。−（ＣＨ_２）_０−４−ＣＯＯＨの存在は、アルキル酸の生成をもたらす。−（ＣＨ_２）_０−４−ＣＯＯＨを含有するか又はそれからなるアルキル酸の例には、限定されないが、２−ノルボルナン酢酸、ｔｅｒｔ−酪酸、及び３−シクロペンチルプロピオン酸が含まれる。

「ヘテロアルキル」は、炭化水素基中の炭素原子の１以上が以下の原子又は基の１以上で置き換わっているアルキルを意味する：アミノ、アミド、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、又はカルボニル。異なる態様において、１又は２のヘテロ原子が存在する。

「置換ヘテロアルキル」は、炭化水素基の１以上の水素原子が、ハロゲン（即ち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＯ_２、１〜６のハロゲンで置換された−Ｃ_１−２アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、及び／又は−（ＣＨ_２）_０−４−ＣＯＯＨからなる群より選択される１以上の置換基で置き換えられたヘテロアルキルを意味する。異なる態様において、１、２、３又は４の置換基が存在する。

「アルケニル」は、１以上の炭素−炭素二重結合が存在する、２以上の炭素で構成される炭化水素基を意味し、その例には、限定されないが、ビニル、アリル、ブテニル、及びプロペニルが含まれる。アルケニル炭化水素基は、直鎖であっても、１以上の分岐鎖又は環式基を含有してもよく、その例には、限定されないが、ｎ−ブテニルとそれに対するｔ−ブテニル、及びシクロペンテニルに対比されるｎ−ペンテニルが含まれる。

「置換アルケニル」は、１以上の水素原子が、ハロゲン（即ち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＯ_２、１〜６のハロゲンで置換された−Ｃ_１−２アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、及び／又は−（ＣＨ_２）_０−４−ＣＯＯＨからなる群より選択される１以上の置換基で置き換えられたアルケニルを意味する。異なる態様において、１、２、３又は４の置換基が存在する。

「アリール」は、２までの共役又は縮合環系を含有する共役π電子系を有する少なくとも１つの環がある、置換されていてもよい芳香族基を意味する。アリールには、限定されないが、カルボン酸アリール、複素環式アリール、及びビアリールの基が含まれる。好ましくは、アリールは、５若しくは６員環である。複素環式アリールに好ましい原子には、限定されないが、イオウ、酸素、及び／又は窒素の１以上が含まれる。アリールの例には、限定されないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インドール、キノリン、２−イミダゾール、及び９−アントラセンが含まれる。アリール置換基は、−Ｃ_{（１−４）}アルキル、−Ｃ_{（１−４）}アルコキシ、ハロゲン（即ち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、１〜５のハロゲンで置換された−Ｃ_{（１−２）}アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、及び−（ＣＨ_２）_０−４−ＣＯＯＨからなる群より選択される。異なる態様において、１、２、３又は４の置換基が存在する。

「アルキルアリール」は、上記に定義されるような「アリール」へ結合した「アルキル」を意味する。
用語「シクロアルキル」には、当業者に知られる、指定炭素数のモノシクロアルキル基又はビシクロアルキル基が含まれると企図される。

用語「複素環」には、酸素、窒素、及び／又はイオウのような１以上のヘテロ原子を有する単環系及び二環系の系が含まれる。この環系は、芳香族、例えば、ピリジン、インドール、キノリン、ピリミジン、チオフェン（チエニルとしても知られる）、フラン、ベンゾチオフェン、テトラゾール、ジヒドロインドール、インダゾール、Ｎ−ホルミルインドール、ベンゾイミダゾール、チアゾール、及びチアジアゾールであり得る。この環系は、非芳香族、例えば、限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、等であってもよい。

通常の技量の化学者は、本発明に収載するヘテロ原子含有置換基のある種の組合せが生理学的条件の下でより安定でなくなる化合物を規定することを認められよう。従って、そのような化合物は、より好ましくない。

本出願の下記及び他所において例示される構造において、点線「−−−−」は、表記部分、例えばカンプトテシンの第二部分、例えば、リンカー又はペプチドへの付加点を示す。

本出願を通して使用する略語のいくつかの以下のリストを便宜上提供するが、本明細書において定義されない、本出願に使用するどの略語も、その認知される意味に反して使用されることはない。

Ｄｏｃは、８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸であり、構造：

により表される。
Ａｅｐａは、４−（２−アミノエチル）−１−カルボキシメチル−ピペラジンであり、構造：

により表される。
Ｓｕｃ又はスクシニルは、構造：

により表される。
Ｇｌｕｔ又はグルタリルは、構造：

により表される。
カンプトテシン部分は：

の構造を有する。
カンプトテシン誘導体部分には、限定されないが、以下の構造：

が含まれる。
「ＳＮ３８」は：

を表す。
Ｄ−Ｌｙｓ（−）は、構造：

により表される。
Ｄ−Ｏｒｎ（−）は、構造：

により表される。
Ｄ−Ｄａｂ（−）は、構造：

により表される。
Ｄ−Ｄａｐ（−）は、構造：

により表される。
Ｄ−Ａｐａ（−）は、構造：

により表される。
本明細書に使用するある種の略語は、以下のように定義される：
Ａｂｕ α−アミノ酪酸
Ａｃｃ １−アミノ−１−シクロ（Ｃ_３−Ｃ_９）アルキルカルボン酸、ここで
Ａ３ｃは、１−アミノ−１−シクロプロパンカルボン酸を表し；
Ａ４ｃは、１−アミノ−１−シクロブタンカルボン酸を表し；
Ａ５ｃは、１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸を表し；そして
Ａ６ｃは、１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸を表す。

Ａｃｔ ４−アミノ−４−カルボキシテトラヒドロピランは、構造：

［式中、本明細書において、そして本出願の他所で使用するように、平行線「＝」は、その部分の別の部分又は配列への付加点を示す］を示す。
Ａｉｂ α−アミノイソ酪酸
Ａｌａ又はＡ アラニン
β−Ａｌａ β−アラニン
Ａｐｃ 構造：

を示す。
Ａｒｇ又はＲ アルギニン
ｈＡｒｇ ホモアルギニン
Ａｓｎ又はＮ アスパラギン
Ａｓｐ又はＤ アスパラギン酸
Ａｐｎ ５−アミノペンタン酸
Ｃｈａ β−シクロヘキシルアラニン
Ｃｙｓ又はＣ システイン
Ｄａｂ ２，４−ジアミノ酪酸
Ｄａｐ ２，３−ジアミノプロピオン酸
Ｄｈｐ ３，４−デヒドロプロリン
Ｄｍｔ ５，５−ジメチルチアゾリン−４−カルボン酸
Ｄｏｃ 構造：

により示される８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸
２−Ｆｕａ β−（２−フリル）−アラニン
Ｇｌｎ又はＱ グルタミン
Ｇｌｕ又はＥ グルタミン酸
ｐＧｌｕ又はＧｌｐ ピログルタミン酸
Ｇｌｙ又はＧ グリシン
Ｈｉｓ又はＨ ヒスチジン
３−Ｈｙｐ ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、即ち、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸
４−Ｈｙｐ ４−ヒドロキシプロリン、即ち、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸
Ｉｌｅ又はＩ イソロイシン
Ｉｎｃ インドリン−２−カルボン酸
Ｉｎｐ イソニペコチン酸
Ｋｔｐ ４−ケトプロリン
Ｌｅｕ又はＬ ロイシン
ｈＬｅｕ ホモロイシン
Ｌｙｓ又はＫ リジン
Ｍｅｔ又はＭ メチオニン
Ｎｌｅ ノルロイシン
Ｎ^e 括弧内の実体がリジン側鎖のε−窒素へ共役していることを示す
Ｎｖａ ノルバリン
Ｏｉｃ オクタヒドロインドール−２−カルボン酸
Ｏｒｎ オルニチン
２−Ｐａｌ β−（２−ピリジル）アラニン
３−Ｐａｌ β−（３−ピリジル）アラニン
４−Ｐａｌ β−（４−ピリジル）アラニン
Ｐｅｇ_１１

Ｐｅｇ

［式中、ｗは、そのそれぞれの出現につき独立して、２〜１００であり、そしてｗが２であるとき、この構造は、Ｐｅｇ３として言及される］
Ｐｈｅ又はＦ フェニルアラニン
ｈＰｈｅ ホモフェニルアラニン
Ｐｉｐ ピペコリン酸
Ｐｒｏ又はＰ プロリン
Ｓａｒ ザルコシン又はＮ−メチルグリシン
Ｓｅｒ又はＳ セリン
Ｔａｚ 構造：

により示されるβ−（４−チアゾリル）アラニン
２−Ｔｈｉ β−（２−チエニル）アラニン
３−Ｔｈｉ β−（３−チエニル）アラニン
Ｔｈｒ又はＴ スレオニン
Ｔｈｚ チアゾリジン−４−カルボン酸
Ｔｉｃ １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
Ｔｌｅ ｔｅｒｔ−ロイシン
３−（Ｉ）Ｔｙｒ ３−ヨード−チロシン
３−（Ｉ）Ｔｙｒ（Ｄｏｐ２） 構造：

により示される
Ｖａｌ又はＶ バリン
Ｇａｂａ ４−アミノ酪酸
Ａｐｎ ５−アミノペンタン酸
Ａｈｘ ６−アミノヘキサン酸
Ａｈｐ ７−アミノヘプタン酸
Ａｏｃ ８−アミノオクタン酸
Ａｎｃ ９−アミノノナン酸
Ａｄｃ １０−アミノデカン酸
Ａｕｎ １１−アミノウンデカン酸
Ａｄｏ １２−アミノドデカン酸
Ｐｈｇ フェニルグリシン
Ｃａｅｇ 構造：

により示されるＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（２−シトシニル−１−オキソ−エチル）−グリシン
ｒｖ（ＡＡ） 化合物において逆の配向で結合した表記アミノ酸、例えば、
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−又はＣＰＴ−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−は、構造：

を有し、
カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−又はＣＰＴ−ｒｖＤ−Ａｓｐ−は、構造：

を有し、
カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−又はＣＰＴ−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−は、構造：

を有し、
カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−又はＣＰＴ−ｒｖＡｓｐ−は、構造：

を有する。
本明細書に使用するある種の他の略語は、以下のように定義される：
Ａｌｏｃ：アリルオキシカルボニル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｈｏｃ：ベンズヒドリルオキシカルボニル
Ｂｚｌ：ベンジル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
Ｄｄｅ：１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘクス−１−イリジン）エチル］
ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
Ｄｍａｂ：４−｛Ｎ−（１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル）−アミノ｝ベンジル
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＮＰ：２，４−ジニトロフェニル
ｅｔ：エチル
Ｆｍｏｃ：フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ｃＨｅｘ：シクロヘキシル
ＨＯＡＴ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
ＭＢＨＡ：４−メチルベンズヒドリルアミン
Ｍｍｔ：４−メトキシトリチル
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
Ｐｂｆ：２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＩＳ：トリイソプロピルシラン
ＴＯＳ：トシル
Ｔｒｔ：トリチル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＦＨ：テトラメチルフルオロホルアミジニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
Ｚ：ベンジルオキシカルボニル

発明の詳細な説明
本発明は、例えば、生体受容体のリガンドのような標的指向部分へ結合した細胞傷害部分を含んでなる、標的指向された細胞傷害化合物と、新生物、過形成、及び細胞の望まれない増殖に関連した他の状態の治療へのその療法的使用に関する方法を特徴とする。

本発明に有用なソマトスタチンペプチドの例を本明細書に記載する。さらなる例は、いずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる、下記に示す出版物にある式により網羅されるもの、又はそこで具体的に引用されるものである：
ＰＣＴ出願番号ＷＯ０３／０５７２１４（２００３）
米国出願番号２００３０１９１１３４（２００３）
米国出願番号２００３００８３２４１（２００３）
米国特許第６，３１６，４１４号（２００１）
ＰＣＴ出願番号ＷＯ０２／１０２１５（２００２）
ＰＣＴ出願番号ＷＯ９９／２２７３５（１９９９）
ＰＣＴ出願番号ＷＯ９８／０８１００（１９９８）
ＰＣＴ出願番号ＷＯ９８／４４９２１（１９９８）
ＰＣＴ出願番号ＷＯ９８／４５２８５（１９９８）
ＰＣＴ出願番号ＷＯ９８／４４９２２（１９９８）
ＥＰ出願番号Ｐ５ １６４ ＥＵ（発明者：G. Keri）；
Van Binst, G. et al., Peptide Research, 1992, 5: 8；
Horvath, A. et al., Abstract, 「Conformations of Somatostatin Analogs Having Antitumor Activity（抄録：抗腫瘍活性を有するソマトスタチン類似体のコンホメーション）」, 22nd European Peptide Symposium, September 13-19, 1992, Interlaken, Switzerland（第22回欧州ペプチドシンポジウム、1992年9月13-19日、インターラーケン、スイス）；
ＰＣＴ出願番号ＷＯ９１／０９０５６（１９９１）；
ＥＰ出願番号０ ３６３ ５８９ Ａ２（１９９０）；
米国特許第４，９０４，６４２号（１９９０）；
米国特許第４，８７１，７１７号（１９８９）；
米国特許第４，８５３，３７１号（１９８９）；
米国特許第４，７２５，５７７号（１９８８）；
米国特許第４，６８４，６２０号（１９８７）；
米国特許第４，６５０，７８７号（１９８７）；
米国特許第４，６０３，１２０号（１９８６）；
米国特許第４，５８５，７５５号（１９８６）；
ＥＰ出願番号０ ２０３ ０３１ Ａ２（１９８６）；
米国特許第４，５２２，８１３号（１９８５）；
米国特許第４，４８６，４１５号（１９８４）；
米国特許第４，４８５，１０１号（１９８４）；
米国特許第４，４３５，３８５号（１９８４）；
米国特許第４，３９５，４０３号（１９８３）；
米国特許第４，３６９，１７９号（１９８３）；
米国特許第４，３６０，５１６号（１９８２）；
米国特許第４，３５８，４３９号（１９８２）；
米国特許第４，３２８，２１４号（１９８２）；
米国特許第４，３１６，８９０号（１９８２）；
米国特許第４，３１０，５１８号（１９８２）；
米国特許第４，２９１，０２２号（１９８１）；
米国特許第４，２３８，４８１号（１９８０）；
米国特許第４，２３５，８８６号（１９８０）；
米国特許第４，２２４，１９９号（１９８０）；
米国特許第４，２１１，６９３号（１９８０）；
米国特許第４，１９０，６４８号（１９８０）；
米国特許第４，１４６，６１２号（１９７９）；
米国特許第４，１３３，７８２号（１９７９）；
米国特許第５，５０６，３３９号（１９９６）；
米国特許第４，２６１，８８５号（１９８１）；
米国特許第４，７２８，６３８号（１９８８）；
米国特許第４，２８２，１４３号（１９８１）；
米国特許第４，２１５，０３９号（１９８０）；
米国特許第４，２０９，４２６号（１９８０）；
米国特許第４，１９０，５７５号（１９８０）；
ＥＰ特許第０ ３８９ １８０号（１９９０）；
ＥＰ出願番号０ ５０５ ６８０（１９８２）；
ＥＰ出願番号０ ０８３ ３０５（１９８２）；
ＥＰ出願番号０ ０３０ ９２０（１９８０）；
ＰＣＴ出願番号ＷＯ８８／０５０５２（１９８８）；
ＰＣＴ出願番号ＷＯ９０／１２８１１（１９９０）；
ＰＣＴ出願番号ＷＯ９７／０１５７９（１９９７）；
ＰＣＴ出願番号ＷＯ９１／１８０１６（１９９１）；
英国出願番号ＧＢ２，０９５，２６１１９８１）；
フランス出願番号ＦＲ２，５２２，６５５（１９８３）；及び
ＰＣＴ出願番号ＷＯ０４／０９３８０７（２００４）．

本発明に有用なボンベシンペプチドの例を本明細書に記載する。さらなる例は、いずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる、下記に示す出版物にある式により網羅されるもの、又はそこで具体的に引用されるものである：
ＥＰ出願番号０ ３０９ ２９７（１９８９）
ＥＰ出願番号０ ３３９ １９３（１９８９）
ＥＰ出願番号０ ４０２ ８５２（１９９０）
ＥＰ出願番号０ ４３４ ９７９（１９９１）
ＥＰ出願番号０ ４６８ ４９７（１９９２）
ＥＰ出願番号０ ８３５ ６６２（１９９８）
米国出願番号２００３０５０４３６（２００３）
米国出願番号２００３１６６５３９（２００３）
米国特許第５，０８４，５５５号（１９９２）
米国特許第５，１００，８７３号（１９９２）
米国特許第５，２１７，９５５号（１９９３）
米国特許第５，３６９，０９４号（１９９４）
米国特許第５，４１０，０１８号（１９９５）
米国特許第５，６２０，９５５号（１９９７）
米国特許第５，７２３，５７８号（１９９８）
米国特許第５，８４３，９０３号（１９９８）
米国特許第５，８７７，２７７号（１９９９）
米国特許第６，１５６，７２５号（２０００）
米国特許第６，３０７，０１７号（２００１）
ＰＣＴ出願番号ＷＯ９０／０３９８０（１９９０）
ＰＣＴ出願番号ＷＯ９１／０６５６３（１９９１）
ＰＣＴ出願番号ＷＯ９１／１７１８１（１９９１）
ＰＣＴ出願番号ＷＯ９４／０２０１８（１９９４）
ＰＣＴ出願番号ＷＯ９４／２１６７４（１９９４）
ＰＣＴ出願番号ＷＯ０４／０９３８０７（２００４）；
ソマトスタチン及びボンベシンのペプチドを合成するための方法は、十分に文献報告されていて当業者の能力内にある（例えば、特に、化合物、部分、及び中間体の合成の詳細は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開公報番号ＷＯ０４／０９３８０７に見出される）。さらなる合成手順を以下の実施例に提供する。以下の実施例はまた、本発明の標的指向された細胞傷害化合物を合成するための方法を図解する。

本発明の細胞傷害性コンジュゲートは、単一の分子において一緒に連結される、細胞傷害剤、リンカー、及びペプチドを含む。分子のペプチド部分は、固相化学を使用して合成して、一方、細胞傷害剤とリンカーは、溶液ベースの化学を使用して連結した。コンジュゲートは、細胞傷害剤をペプチド樹脂のＮ末端部分へリンカー部分を介してカップリングすることによって生成した。最終生成物は、樹脂の切断と粗製リンカーペプチドの酸化にＨＰＬＣによる精製を続けて生成した。本発明により考慮する細胞傷害性コンジュゲートの合成のさらなる詳細について以下に記載する。

実施例１：カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ） _４ −Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ _２ （配列番号４）の製造
工程Ａ．Ｈ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ａｂｕ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−樹脂の合成
フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）化学を使用して、保護化ペプチド−樹脂をＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）モデル４３３Ａペプチド合成機（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，カリフォルニア州フォスターシティ、アメリカより入手）で自動合成した。１ミリモルスケールのＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ ＭＢＨＡ（登録商標）樹脂（４−メチルベンズヒドリルアミン）（Ｎｏｖａ Ｂｉｏｃｈｅｍ，カリフォルニア州ラホヤ、アメリカより入手）を０．７２ミリモル／ｇの置換とともに使用した。

Ｆｍｏｃ−８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸（Ｆｍｏｃ−Ｄｏｃ−ＯＨ）は、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（登録商標）（イリノイ州ウッドデール）より購入した。Ｆｍｏｃ−４（２−アミノエチル）１−カルボキシメチル−ピペラジン．２ＨＣｌ（Ｆｍｏｃ−Ａｅｐａ−ＯＨ）は、Ｎｅｏｓｙｓｔｅｍ（登録商標）（ストラスブール、フランス）より購入した。Ｆｍｏｃ−ＤＰｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｂｕ−ＯＨ、及びＦｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨは、ＡｎａＳｐｅｃ（登録商標）（カリフォルニア州サンホセ、アメリカ）より購入した。

カップリングに先立って、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中２０％ピペリジンで３０分間の処理によってＦｍｏｃ基を外した。それぞれのカップリング工程では、６ｍｌのＤＭＦ中０．４５Ｍ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，２，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩／１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＢＴＵ／ＨＯＢＴ）を使用することによって、Ｆｍｏｃアミノ酸（３当量、３ミリモル）を初めにプレ活性化した。この活性化アミノ酸エステル、３ｍｌの２Ｍジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、及び３ｍｌのＮＭＰを樹脂へ加えた。以下の反応サイクルを実施するようにＡＢＩ ４３３Ａ（登録商標）ペプチド合成機をプログラムした：
（１）ＮＭＰで洗浄すること；
（２）ＮＭＰ中２０％ピペリジン、３０分間でＦｍｏｃ保護基を外すこと；
（３）ＮＭＰで洗浄すること；及び
（４）プレ活性化アミノ酸で２回の二重カップリング（各回１時間間隔）。

次いで、保護化ペプチド−樹脂、即ち、Ｈ−ＤＰｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ａｂｕ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄ ＭＢＨＡをＦｍｏｃ−Ａｅｐａ−ＯＨとＦｍｏｃ−Ｄｏｃ−ＯＨへマニュアルでカップリングさせた。Ｆｍｏｃ−Ａｅｐａ−ＯＨへのカップリングは、２当量のＦｍｏｃ−Ａｅｐａ−ＯＨ、１．８当量のＨＡＴＵ、２当量のＨＯＡＴ、及び２４当量のＤＩＥＡをＤＭＦに溶かして、２分間混合することによって行って；この活性化アミノ酸エステル／ＤＭＦ混合物を保護化ペプチド樹脂とともに２時間振り混ぜた。この樹脂のアリコートをニンヒドリン試験へ処して、反応が完了していることを確認した。樹脂をＤＭＦで洗浄して、ＤＭＦ中２５％ピペリジン、３０分間でＦｍｏｃを脱保護した。ＤＭＦで洗浄後、ＤＩＣ／ＨＯＢＴをカップリング試薬として使用することによって、樹脂をＦｍｏｃ−Ｄｏｃ−ＯＨとカップリングさせた。それぞれのＦｍｏｃ−Ｄｏｃ−ＯＨカップリングでは、０．４Ｎ ＨＯＢＴ／ＮＭＰ中３．２当量のＦｍｏｃ−Ｄｏｃ−ＯＨと０．４Ｎ ＤＩＣ／ＤＭＦ中５．３当量のＤＩＣを含有する溶液と樹脂を１時間混合し；このカップリング反応を１回繰り返した。樹脂をＤＭＦで洗浄し、２５％ピペリジン／ＤＭＦで処理して、Ｆｍｏｃ−保護基を外した。ＤＭＦとＤＣＭで洗浄後、このペプチド−樹脂は、所望の細胞傷害性部分とカップリングできる状態にあった。

工程Ｂ．カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−コハク酸の合成

Ｂ−１：カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｂｏｃ（２）の合成

カンプトテシン（（１）；１．６６９ｇ，４．７９ミリモル）のＤＣＭ（１６２ｍｌ）氷冷懸濁液へＢｏｃ−Ｌ−Ｃｈａ−ＯＨ．Ｈ_２Ｏ（４．９９５２ｇ，３０．９９５ミリモル）、（Ｃｆ_３ＳＯ_３）_３Ｓｃ（１．６９７２ｇ，３．４４８５ミリモル）、及びＤＭＡＰ（２．１１９ｇ，１７．２４ミリモル）を加えて、ＤＩＣ（２．９５８ｍｌ，１８．８７ミリモル）の添加を続けた。この反応溶液を食塩−氷浴中でＮ_２のブランケット下に１時間撹拌した。食塩−氷浴から外した後で、この反応懸濁液を一晩撹拌すると、澄明な溶液を生じ、次いでこれをＤＣＭで希釈して、１０％クエン酸（５０ｍｌｘ３回の濯ぎ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍｌｘ３回の濯ぎ）、及び塩水（５０ｍｌｘ３回の濯ぎ）で連続的に洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空でストリッピングした。シリカゲルクロマトグラフィーを使用して粗生成物（２．２８ｇ）を分離させて、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／０．２，ｖ／ｖ）を含有する溶液で溶出させた。純生成物を含有する分画をプールし、真空で蒸発させて、１．４５ｇの黄色い粉末を５０％の収率で得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）により定量したカンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｂｏｃの実測分子量は、計算分子量：６０１．７と一致する、６０２．５であった。

Ｂ−２：カンプトテシン−ｒｖＣｈａ・ＴＦＡ塩（３）の合成

カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｂｏｃの１．４５ｇ（２．４１ミリモル）アリコートを、１６ｍｌのＤＣＭと１６ｍｌのＴＦＡの溶液混合物において室温で４５分間撹拌した。この混合物を真空でストリッピングした。生じる残渣をエーテルで摩砕して、生じる固形物（１．９２ｇ）を濾過して取った。ＭＳ（エレクトロスプレー）により定量したカンプトテシン−ｒｖＣｈａ・ＴＦＡ塩の実測分子量は、計算分子量：５０１．７と一致する、５０２．７であった。

Ｂ−３：カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−コハク酸の合成

カンプトテシン−ｒｖＣｈａ・ＴＦＡ塩（１．０７ｇ，１．７４ミリモル）の４０ｍｌ ＤＭＦ溶液へ無水コハク酸（０．２８ｇ，２．７７ミリモル）を加えて、ＴＥＡ（１．１６ｍｌ，８．３１ミリモル）の添加を続けた。この混合物を室温で２時間撹拌すると、ＨＰＬＣ分析は、この反応が完了していることを示した。この溶液を真空で蒸発させ、生じる残渣を水とともに１時間撹拌して、沈殿を濾過により採取した。ほぼ０．８６４２ｇの生成物を入手した。ＭＳ（エレクトロスプレー）により定量したカンプトテシン−ｒｖＣｈａ−コハク酸の実測分子量は、計算分子量：６０１．１と一致する６０２．７であった。収率は、８３％であった。

工程Ｃ．カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２の合成
セクション（Ａ）に従って製造した樹脂の０．６ミリモルアリコートを、カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−コハク酸（０．３９７ｇ，０．６６ミリモル、１．１当量）、ＤＩＣ（０．７５ｍｌ，８当量）、ＨＯＡｔ（０．１６３ｇ，２当量）及びＤＩＥＡ（３ｍｌ，２０当量）を含有する２０ｍｌ ＤＭＦ／ＤＣＭ（１：１，ｖ／ｖ）と４８時間混合した。この樹脂を水抜きして、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、及びＤＣＭで連続的に洗浄した。空気乾燥の後で、この樹脂をＴＦＡ、Ｈ_２Ｏ、及びＴＩＳ（２４ｍｌ／２．２ｍｌ／１．９２ｍｌ）の混合物において２時間切断した。この樹脂を濾過して除き、濾液を３００ｍｌの冷エーテル中へ注いだ。生じる沈殿を遠心分離させて、採取した。この粗製の線状（linear）生成物を、３００ｍｌの５％ ＡｃＯＨと３０ｍｌのＣＨ_３ＣＮを含有する溶媒系に溶かし、これへＭｅＯＨ中０．２５Ｎヨウ素溶液を、黄色が維持されるまで滴下した。この反応溶液を１時間撹拌し、数滴の１０％ Ｎａ_２ＳＳＯ_３水溶液を使用して急冷してから、濾過した。Ｃ_１８ＤＹＮＡＭＡＸ−１００（登録商標）Ａ^０（Ｖａｒｉａｎ（登録商標）、カリフォルニア州ウォルナットクリーク、アメリカ）の４ｘ４３ｃｍカラムを使用する逆相分取用ＨＰＬＣを使用して、濾液を精製した。２０％ Ｂ〜４５％ Ｂ、５０分の線形勾配（ここでＡは、水中０．１％ ＴＦＡであり、Ｂは、ＣＨ_３ＣＮ中０．１％ ＴＦＡである）でカラムを溶出させた。分画をＭＳにより分析し、所望の生成物を含有する分画をプールして、塩交換へ処した。プールした分画をＭＳとＨＰＬＣにより分析し、純生成物を含有する分画をプールして、凍結乾固させた。ＭＳ（エレクトロスプレー）により定量したカンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２の実測分子量は、計算分子量：２３６５．７４と一致する２３６５．６であった。収率は、９９．９％であった。

実施例２：カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｇｌｕｔ−（Ｄｏｃ） _６ −Ｌｙｓ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−ｃ（Ｃｙｓ−３−（Ｉ）Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ _２ （配列番号２）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。

実施例３：カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｇｌｕｔ−（Ｄｏｃ） _４ −Ｌｙｓ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−ｃ（Ｃｙｓ−３−（Ｉ）Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ _２ （配列番号２）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。

実施例４：カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｇｌｕｔ−（Ｄｏｃ） _４ −Ｌｙｓ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−ＮＨ _２ （配列番号３）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。

実施例５Ａ：カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ） _４ −Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ _２ （配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ） _４ −Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ _２ （配列番号４）の混合物の製造
表題コンジュゲートは、分子の細胞傷害性部分の製造以外は、実施例１の合成に記載の手順に実質的に従って合成した。カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ（ｔＢｕ）Ｂｏｃの合成の後で、Ｎ−Ｂｏｃをそのβ−ＣＯＯｔＢｕ−エステルの存在下に、ＡｃＯｔＢｕ／ＢｕＯＨをジオキサン中４Ｍ ＨＣｌとともに使用して、選択的に脱保護した。実測分子量をＭＳ（エレクトロスプレー；表１Ｂを参照のこと）により定量した。

生成物は、ほぼ４４．２％のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）と５５．８％のカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）の混合物であると定量された。第二の合成反応の生成物は、ほぼ５８．２％のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）と４１．８％のカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）を含有すると定量された。

当業者には、２つのコンジュゲートしたペプチドのｒｖＬ−Ａｓｐ又はｒｖＤ−Ａｓｐ型をさらに単離するためにキラルカラム精製を利用し得ることがわかっている。

実施例５Ｂ：カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ） _４ −Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ _２ （配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ） _４ −Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ _２ （配列番号４）の混合物の製造
表題コンジュゲートは、分子の細胞傷害性部分の製造以外は、実施例１の合成に記載の手順に実質的に従って合成した。カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ（ｔＢｕ）Ｂｏｃの合成の後で、Ｎ−Ｂｏｃをそのβ−ＣＯＯｔＢｕ−エステルの存在下に、ＡｃＯｔＢｕ／ＢｕＯＨをジオキサン中４Ｍ ＨＣｌとともに使用して選択的に脱保護して、タンパク質部分へのコンジュゲーションに先立って、分子のｒｖＤ−Ａｓｐ型（ピーク１）を選択した。実測分子量をＭＳ（エレクトロスプレー；表１Ｂを参照のこと）により定量した。

生成物は、ほぼ８７．８％のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）と１３．２％のカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）の混合物であると定量された。第二の反応の生成物は、ほぼ８７．３％のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）と１２．７％のカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）の混合物であると定量された。

当業者には、２つのコンジュゲートしたペプチドのｒｖＬ−Ａｓｐ又はｒｖＤ−Ａｓｐ型をさらに単離するためにキラルカラム精製を利用し得ることがわかっている。

実施例５Ｃ：カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ） _４ −Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ _２ （配列番号４）の製造
工程Ａ．Ｈ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ａｂｕ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−樹脂の合成
フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）化学を使用して、保護化ペプチド−樹脂をＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）モデル４３３Ａペプチド合成機（カリフォルニア州フォスターシティ）で自動合成した。１ミリモルスケールのＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ ＭＢＨＡ（登録商標）樹脂（４−メチルベンズヒドリルアミン；Ｎｏｖａ Ｂｉｏｃｈｅｍ，カリフォルニア州ラホヤ）を０．７２ミリモル／ｇの置換とともに使用した。Ｆｍｏｃ−８−アミノ−３、６−ジオキサオクタン酸（Ｆｍｏｃ−Ｄｏｃ−ＯＨ）は、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（登録商標）（イリノイ州ウッドデール）より購入した。Ｆｍｏｃ−４（２−アミノエチル）−１−カルボキシメチル−ピペラジン．２ＨＣｌ（Ｆｍｏｃ−Ａｅｐａ−ＯＨ）は、Ｎｅｏｓｙｓｔｅｍ（登録商標）（ストラスブール、フランス）より購入した。Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｂｕ−ＯＨ、及びＦｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨは、ＡｎａＳｐｅｃ（登録商標）（カリフォルニア州サンホセ）より購入した。

カップリングに先立って、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中２０％ピペリジンで３０分間の処理によってＦｍｏｃ基を外した。それぞれのカップリング工程では、６ｍｌのＤＭＦ中０．４５Ｍ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，２，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩／１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＢＴＵ／ＨＯＢＴ）を使用することによって、Ｆｍｏｃアミノ酸（３当量、３ミリモル）を初めにプレ活性化した。この活性化アミノ酸エステル、３ｍｌの２Ｍジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、及び３ｍｌのＮＭＰを樹脂へ加えた。以下の反応サイクル：（１）ＮＭＰで洗浄する、（２）ＮＭＰ中２０％ピペリジン、３０分間でＦｍｏｃ保護基を外す、（３）ＮＭＰで洗浄する、及び（４）プレ活性化アミノ酸で２回の二重カップリング、各１時間を実施するようにＡＢＩ ４３３Ａ（登録商標）ペプチド合成機をプログラムした：
次いで、保護化ペプチド−樹脂、即ち、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ａｂｕ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄ ＭＢＨＡをＦｍｏｃ−Ａｅｐａ−ＯＨとＦｍｏｃ−Ｄｏｃ−ＯＨへマニュアルでカップリングさせた。Ｆｍｏｃ−Ａｅｐａ−ＯＨへのカップリングは、２当量のＦｍｏｃ−Ａｅｐａ−ＯＨ、１．８当量のＨＡＴＵ、２当量のＨＯＡＴ、及び２４当量のＤＩＥＡをＤＭＦに溶かして、２分間混合することによって行って；この活性化アミノ酸エステル／ＤＭＦ混合物を保護化ペプチド樹脂とともに２時間振り混ぜた。この樹脂のアリコートをニンヒドリン試験へ処して、反応が完了していることを確認した。樹脂をＤＭＦで洗浄して、ＤＭＦ中２５％ピペリジン、３０分間でＦｍｏｃを脱保護した。ＤＭＦで洗浄後、ＤＩＣ／ＨＯＢＴをカップリング試薬として使用することによって、樹脂をＦｍｏｃ−Ｄｏｃ−ＯＨとカップリングさせた。それぞれのＦｍｏｃ−Ｄｏｃ−ＯＨカップリングでは、０．４Ｎ ＨＯＢＴ／ＮＭＰ中３．２当量のＦｍｏｃ−Ｄｏｃ−ＯＨと０．４Ｎ ＤＩＣ／ＤＭＦ中５．３当量のＤＩＣを含有する溶液と樹脂を１時間混合し；このカップリング反応を１回繰り返した。樹脂をＤＭＦで洗浄し、２５％ピペリジン／ＤＭＦで処理して、Ｆｍｏｃ−保護基を外した。ＤＭＦとＤＣＭで洗浄後、このペプチド−樹脂は、所望の細胞傷害性部分とカップリングできる状態にあった。

工程Ｂ．カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−コハク酸の合成

Ｂ−１．カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＮＨＢｏｃ（２）の合成

カンプトテシン（１）（１．００６ｇ，２．８８９ミリモル）の氷冷ＤＣＭ（２０ｍｌ）懸濁液へＢｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（２．５１ｇ，８．６７ミリモル）、（Ｃｆ_３ＳＯ_３）_３Ｓｃ（０．８５５ｇ，１．７３３ミリモル）、及びＤＭＡＰ（１．０６１ｇ，８．６６７ミリモル）を加えて、ＤＩＣ（９．１ｍｌ，１．４２４ミリモル）の添加を続けた。この反応溶液を食塩−氷浴中でＮ_２のブランケット下に０．５時間撹拌した。食塩−氷浴から外した後で、この反応懸濁液を撹拌すると、２０分以内に澄明な溶液となった。１時間後、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，ｖ／ｖ ９／１）分析は、反応が完了していることを示した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、１０％クエン酸（５０ｍｌｘ３）、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍｌｘ３）、及び塩水（５０ｍｌｘ３）で連続的に洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空でストリッピングした。粗生成物（３．１９ｇ）を２０ｍｌのＭｅＯＨからの結晶化により精製して、純粋な１．４６４２ｇの生成物を得た。収率は、８２％であった。ＭＳ（エレクトロスプレー）により定量したカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＮＨＢｏｃの実測分子量は、計算分子量：６１９．７と一致する６２０であった。

Ｂ−２．カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＮＨ_２．ＨＣｌ（３）の合成

カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＮＨＢｏｃ（４．８９ｇ、７．９ミリモル）のｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（４８ｍｌ）懸濁液へ４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５９ｍｌ、３０当量）を撹拌しながら加えた。この懸濁液が澄明な溶液になった後で、これを１０分間撹拌した。この反応溶液を４５０ｍｌのエーテルで希釈して、さらに５分間撹拌した。これを濾過した。濾過ケークをエーテルにより徹底的に洗浄した。収率は、１００％であった。ＭＳ（エレクトロスプレー）は、５２０（Ｍ＋１）、４６４．２（Ｍ−５６）、１０３９．２（２Ｍ＋１）、１５５７．６（Ｍ＋１）を示し、５１９．９の計算分子量と一致していた。ＨＰＬＣは、８％のカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−ＮＨ_２を伴う９２％の純度を示した。

Ｂ−３．カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−コハク酸（４）の合成

カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＮＨ_２．ＨＣｌ（４．４８ｇ、８．０５ミリモル）のＤＭＦ（９５ｍｌ）溶液へ無水コハク酸（１．２ｇ，１２ミリモル）とＴＥＡ（７．４５６ｍｌ，５３．８５ミリモル）を連続的に加えた。この混合物を室温で２時間撹拌すると、ＨＰＬＣ分析は、反応が完了していることを示した。この溶液を真空で蒸発させた。生じる残渣を水とともに１時間撹拌して、沈殿を濾過により採取した。オーブン（６０℃）において真空で一晩乾燥させた後で、それは、１．８４ｇの生成物をもたらした。ＭＳ（エレクトロスプレー）により定量したカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−コハク酸（４）のその実測分子量は、計算分子量：６１９．７と一致する６２０．１であった。収率は、４７％であった。

工程Ｃ．カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−ＡｂｕＣｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２の合成
セクション（Ａ）に従って製造した樹脂の０．８ミリモルアリコートを、カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−コハク酸（４）（０．５４４ｇ，０．８８ミリモル、１．１当量）、ＤＩＣ（１ｍｌ，８当量）、ＨＯＡｔ（０．２１７ｇ，２当量）及びＤＩＥＡ（４ｍｌ，２０当量）を含有する２０ｍｌ ＤＭＦ／ＤＣＭ（１：１，ｖ／ｖ）と４８時間混合した。この樹脂を水抜きして、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、及びＤＣＭで連続的に洗浄した。空気乾燥の後で、この樹脂をＴＦＡ、Ｈ_２Ｏ、及びＴＩＳ（２４ｍｌ／２．２ｍｌ／１．９２ｍｌ）の混合物において２時間切断した。この樹脂を濾過して除き、濾液を３００ｍｌの冷エーテル中へ注いだ。生じる沈殿を遠心分離させて、採取した。この粗製の線状生成物を、３５０ｍｌの５％ ＡｃＯＨと６０ｍｌのＣＨ_３ＣＮを含有する溶媒系に溶かし、これへＭｅＯＨ中０．２５Ｎヨウ素溶液を、黄色が維持されるまで滴下した。この反応溶液を１時間撹拌し、数滴の１０％ Ｎａ_２ＳＳＯ_３水溶液を使用して急冷してから、濾過した。Ｃ_１８ＤＹＮＡＭＡＸ−１００（登録商標）Ａ^０（Ｖａｒｉａｎ，カリフォルニア州ウォルナットクリーク）の４ｘ４３ｃｍカラムを使用する逆相分取用ＨＰＬＣより濾液を精製した。２０％ Ｂ〜４５％ Ｂ、５０分の線形勾配（ここでＡは、水中０．１％ ＴＦＡであり、Ｂは、ＣＨ_３ＣＮ中０．１％ ＴＦＡである）でカラムを溶出させた。分画をＭＳにより分析し、所望の生成物を含有する分画をプールして、塩交換へ処した。プールした分画をＭＳとＨＰＬＣにより分析し、純生成物を含有する分画をプールして、凍結乾固させた。ＭＳ（エレクトロスプレー）により定量したカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２の実測分子量は、計算分子量：２３２７．６と一致する２３２７．３であった（表１Ｂを参照のこと）。収率は、１３．９％であった。

実施例６：カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ） _４ −Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ _２ （配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ） _４ −Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ _２ （配列番号４）の混合物の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。生成物は、ほぼ１７％のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とほぼ８３％のカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）の混合物であると定量された。

実施例７：カンプトテシン−ｒｖＡｒｇ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ） _４ −Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ _２ （配列番号４）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。

実施例８：カンプトテシン−ｒｖＤａｐ（Ｚ）−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ） _４ −Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ _２ （配列番号４）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。

実施例９：カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｄａｐ（Ｚ）−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ） _４ −Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ _２ （配列番号４）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。

実施例１０：カンプトテシン−ｒｖＰｈｅ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ） _４ −Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ _２ （配列番号４）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。

実施例１１：カンプトテシン−ｒｖＡｐｎ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ） _４ −Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ _２ （配列番号４）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。

実施例１２：カンプトテシン−ｒｖＡｂｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ） _４ −Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ _２ （配列番号４）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。

実施例１３：カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｖａｌ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ） _４ −Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ _２ （配列番号４）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。

実施例１４：カンプトテシン−ｒｖＡｌａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ） _４ −Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ _２ （配列番号４）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。

実施例１５：カンプトテシン−ｒｖＶａｌ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ） _４ −Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ _２ （配列番号４）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。

実施例１６：カンプトテシン−Ｇｌｕｔ−（Ｄｏｃ） _４ −Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ _２ （配列番号４）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。

実施例１７：カンプトテシン−ｒｖＡｎｃ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ） _４ −Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−シクロ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ _２ （配列番号４）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。

実施例１８：カンプトテシン−ｒｖＡｈｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ） _４ −Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−シクロ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ _２ （配列番号４）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。

実施例１９：ＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ） _４ −Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ _２ （配列番号４）の製造
表題コンジュゲートは、実施例１の合成に記載の手順に実質的に従って合成した。Ｂｚ−ＳＮ３８を細胞傷害性部分として使用した。この分子のＢｚ−ＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−コハク酸部分は、カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−コハク酸の合成について工程Ｂに記載の手順を使用して合成した。Ｂｚ保護基を水素化により外した後で、ＳＮ３８−ｒｖＧｌｙ−コハク酸部分を所望のペプチド樹脂へカップリングした。最終生成物は、ＨＰＬＣ分析により均質であることがわかった。ＭＳ（エレクトロスプレー）により定量した実測分子量は、計算分子量：２３１５．７と一致する２３１５．６であった。

実施例２０：カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ） _４ −Ａｅｐａ−Ｎｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−b−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ _２ （配列番号６）の製造
表題コンジュゲートは、実施例１の合成に記載の手順に実質的に従って合成した。生成物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して、均質であることがわかった。ＭＳ（エレクトロスプレー）により定量した実測分子量は、計算分子量：２２８６．６と一致する２２８６．５であった。

実施例２１：カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ） _４ −Ａｅｐａ−Ａｈｘ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−b−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ _２ （配列番号７）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。

実施例２２：カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ） _４ −Ａｅｐａ−Ｌｅｕ−Ｇａｂａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−b−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ _２ （（配列番号８）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。

実施例２３：カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ） _４ −Ａｅｐａ−Ｇａｂａ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−b−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ _２ （配列番号９）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。

実施例２４：カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ） _４ −Ａｅｐａ−Ａｐｎ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−b−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ _２ （配列番号１０）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。

実施例２５：カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ） _４ −Ｌｙｓ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−b−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ _２ （配列番号１１）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。

実施例２６：カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ） _４ −Ａｒｇ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−b−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ _２ （配列番号１２）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。

実施例２７：カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ） _４ −Ａｅｐａ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−b−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ _２ （配列番号１３）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。

実施例２８：カンプトテシン−ｒｖＧｌｙ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ） _４ −Ａｅｐａ−Ｇａｂａ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−b−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ _２ （配列番号１４）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。

実施例２９：カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｐｅｇ３） _３ −Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ _２ （配列番号４）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。

実施例３０：カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−Ｐｅｇ _１１ −Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ _２ （配列番号４）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。

実施例３１：カンプトテシン−ｒｖＤＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ） _４ −Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ _２ （配列番号４）の製造
表題化合物は、実施例１に記載の手順に実質的に従って合成した。

実施例１〜３１の化合物の推定分子量、実測分子量、及び純度は、表１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃに見出される。
表１Ａ：

表１Ｂ．

表１Ｃ．

生物学的アッセイ
半減期の決定
式ＩＡ又はＩＢ又はＩＩによる試験化合物のほぼ５０μｇ／ｍｌからほぼ５００μｇ／ｍｌまでを含有する試料を４５０μｌのヒト又はマウス血漿へ加え、少しの間激しく撹拌して、３７℃でインキュベートした。様々な時間間隔、例えば、０、０．５、１、２、４、６、８、２４、３６及び４８時間の後で、この化合物−血漿混合物の５０μｌをミクロ遠心分離管中の１５０μｌアセトニトリルへ加えた。この混合物を激しく撹拌し、１０Ｋ ＲＰＭで５分間遠心分離させて、上清の１３５μｌを注入バイアルへ移した。ＥＳＩプローブ付きのＦｉｎｎｉｇａｎ Ｄｅｃａ ＸＰ（登録商標）質量分光計からなる液体クロマトグラフィー−質量分光光度計システム（ＬＣ−ＭＳ）を陽イオン形式で使用することによって、回収した上清を分析した。ＨＰＬＣ分離は、１０分間、流速０．２５ｍｌ／分で１００％ Ａから８０％ Ｂへ減少する勾配を用いたＬｕｎａ ３μ Ｃ８（２）（登録商標）３ｘ５０ｍｍカラムで行った。緩衝液Ａは、水中０．１％酢酸であり、緩衝液Ｂは、アセトニトリル中０．１％酢酸であった。半減期データを表２Ａ及び２Ｂに報告する。

表２Ａ：

表２Ｂ．

表２Ｃ．

ソマトスタチン受容体−放射リガンド結合アッセイ
ヒトソマトスタチン受容体サブタイプ、ｈＳＳＴＲ−１、ｈＳＳＴＲ−２、ｈＳＳＴＲ−３、ｈＳＳＴＲ−４、又はｈＳＳＴＲ−５を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌにおいてホモジェナイズする（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ，設定６、１５秒）ことによって、in vitro 受容体結合アッセイ用の膜を入手した。ホモジェナイズした細胞を３９，０００ｇで１０分間、新鮮な緩衝液中での再懸濁を間に伴って、２回遠心分離させた。最終ペレットを１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌに再懸濁させて、結合アッセイに使用の細胞膜ホモジェネートを調製した。

ｈＳＳＴＲ−１、ｈＳＳＴＲ−３、及びｈＳＳＴＲ−４アッセイでは、膜調製物のアリコートを、０．２％ ＢＳＡ及び５ｍＭ ＭｇＣｌ_２を含有する５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）緩衝液中の０．０５ｎＭ［^１２５Ｉ−Ｔｙｒ１１］ＳＲＩＦ−１４とともに２５℃で９０分間インキュベートした。最終アッセイ容量は、０．３ｍｌであった。ｈＳＳＴＲ−２及びｈＳＳＴＲ−５のアッセイでは、［^１２５Ｉ］−［４−（２−ヒドロキシエチル）］−１−ピペラジニルアセチル−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（０．０５ｎＭ）と［^１２５Ｉ］−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２を放射性リガンドとしてそれぞれ利用した。

上記の細胞膜ホモジェネートを放射リガンドとともに２５℃で９０分間インキュベートした。このインキュベーションは、Ｂｒａｎｄｅｌ（登録商標）濾過マニホールド（メリーランド州ゲイサースバーグ、アメリカ）を使用する、０．３％ポリエチレンイミンに予浸したＧＦ／Ｃフィルターを通す迅速濾過により終了させた。それぞれの管とフィルターを氷冷緩衝液の５ｍｌアリコートで３回洗浄した。特異結合は、結合した全放射リガンドから（ｈＳＳＴＲ−１、ｈＳＳＴＲ−３、ｈＳＳＴＲ−４、又はｈＳＳＴＲ−５では）１０００ｎＭ ＳＲＩＦ−１４、又は（ｈＳＳＴＲ−２では）１０００ｎＭ ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２の存在下に結合した放射リガンドを引いたものとして定義した。特異結合データを表３Ａ及び３Ｂに報告する。

表３Ａ：

表３Ｂ：

表３Ｃ

ボンベシン／ＧＲＰ放射リガンド結合
ネイティブボンベシン／ＧＲＰ受容体を発現するＡＲ４２Ｊラット膵臓細胞の、２０ｍｌの氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中でＢｒｉｎｋｍａｎ Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（登録商標）（ニューヨーク州ウェストベリー、アメリカ）を設定６で１５秒間用いるホモジェナイゼーションにより、放射リガンド結合試験用の膜を調製した。このホモジェネートを遠心分離（３９，０００ｇ／１０分間）により２回洗浄して、最終ペレットを、２．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２及び０．１％ ＢＳＡを含有する５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌに再懸濁させた。このアッセイでは、膜ホモジェネートのアリコート（０．４ｍｌ）を、０．０５ｍｌの競合する非標識の試験ペプチドの有無で、０．０５ｎＭ［^１２５Ｉ−Ｔｙｒ４］ボンベシン（２２００Ｃｉ／ミリモル）（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ（登録商標）、マサチューセッツ州ボストン、アメリカ）とともにインキュベートした。４℃で３０分のインキュベーション時間の後で、０．３％ポリエチレンイミンに予め浸したＧＦ／Ｂフィルター（Ｂｒａｎｄｅｌ（登録商標）、メリーランド州ゲイサースバーグ、アメリカ）を通す迅速濾過により、結合した［^１２５Ｉ−Ｔｙｒ４］ボンベシンを遊離ボンベシンより分離した。次いで、このフィルターを、氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌの５ｍｌアリコートで３回洗浄した。フィルター上に捕捉された結合放射活性をγ−スペクトロメトリー（Ｗａｌｌａｃ ＬＫＢ（登録商標）、メリーランド州ゲイサースバーグ、アメリカ）によって計数した。特異結合は、結合した全［^１２５Ｉ−Ｔｙｒ４］ボンベシンから１０００ｎＭボンベシン（Ｂａｃｈｅｍ（登録商標）カリフォルニア州トーレンス）の存在下に結合した［^１２５Ｉ−Ｔｙｒ４］ボンベシンを引いたものとして定義した。特異結合データを表４に報告する。

表４

in vitro 増殖アッセイ
in vitro 増殖アッセイでは、培養ＣＨＯ−Ｋ１細胞又はｈＳＳＴＲ−２受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞をプラスチックの２４ウェルプレート中へ１０％胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）を含有するＲＰＭＩ １６４０培地（ＤＭＥＭ）にほぼ１０^４細胞／ウェル／１．０ｍｌの密度で播く。試験ペプチドを所望の濃度で加えて、培養状態（５％ ＣＯ_２，３７℃，加湿空気）に１〜３日間維持する。この細胞を無血清ＲＰＭＩ培地で濯ぎ、トリプシン処理し、ＲＰＭＩ １６４０（＋１０％ ＦＢＳ）に再懸濁させて、Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｃｏｕｎｔｅｒを使用して１：２０希釈で計数する。

In vivo 増殖アッセイ
６〜８週齢の雌性ＮＣｒヌードマウスに水（逆浸透、０．１７％ Ｃｌ）とオートクレーブ処理済み標準齧歯動物食（ＮＩＨ３１（登録商標）；１８％タンパク質、５％脂肪、５％ファイバー、８％灰分、及び３％ミネラル）を自由に摂らせた。マウスは、ミクロアイソレーターに１２時間の明周期、２２℃（７２°Ｆ）、及び４０％〜６０％の湿度で収容した。

移植用の腫瘍は、ソマトスタチン２型受容体を発現する小細胞肺癌の腫瘍細胞であるヒトＮＣＩ−Ｈ６９細胞に由来した。マウスの脇腹に５ｘ１０^６細胞のＮＣＩ−Ｈ６９細胞を等量のＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）Ｍａｔｒｉｘ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，カリフォルニア州サンホセ、アメリカ）［ＥＨＳマウス肉腫（ＥＣＭタンパク質が豊富な腫瘍）より抽出した可溶化基底膜調製物］とともに皮下移植した。この腫瘍について初めは週２回、次いで連日モニタリングするとき、新生物は、ほぼ１００ｍｍ^３（１００ｍｇ）の所望のサイズに達した。小細胞肺癌が計算腫瘍重量において所望のサイズに達したとき、この動物を１日目に様々な処置群へ対適合させた。推定腫瘍重量は、式：
腫瘍重量（ｍｇ）＝（ｗ^２ｘｌ）／２
［ここで、ｗ＝小細胞肺癌の幅、ｌ＝小細胞肺癌の長さであり、いずれもｍｍで測定する］を使用して算出した。

次いで、担腫瘍動物を、全くの無処置、担体対照（生理食塩水又は水のいずれか）での処置、カンプトテシン（７．５ｍｇ／ｋｇ）だけの対照での処置、又は上記に考察した式Ｉ又はＩＩによる化合物での処置のいずれかへ処した。すべての処置は、静脈内で投与した。この in vivo 腫瘍試験の結果を表５と図１に報告する。

他の実験では、ＮＣＩ−Ｈ３４５細胞（ヒト小細胞肺癌；図２を参照のこと）、Ａ５４９細胞（非小細胞肺癌）、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（乳癌）、及びＫ５６２細胞（ヒト慢性骨髄性白血病；図３を参照のこと）に由来するヒト異種移植片を動物に移植してから、式Ｉ又はＩＩの化合物と本明細書に記載の適正な対照での処置へ処した。図２及び３に見られるように、実施例５Ｃの化合物は、小細胞肺癌及びヒト慢性骨髄性白血病の異種移植片のマウスにおける増殖を抑制した。

表５Ａ：ＮＣＩ−Ｈ６９細胞

表５Ｂ：ＮＣＩ−Ｈ６９細胞

図１及び表５Ｂにより裏付けられるように、実施例５は、上記に示すように、処置済ＮＣＩ−Ｈ６９腫瘍細胞の増殖を抑制した。
本発明の化合物の中には、少なくとも１つの不斉中心を有するものがある。この分子には、分子の様々な置換基の性質に依存して、追加の不斉中心が存在する場合がある。それぞれのそのような不斉中心は、２つの光学異性体をもたらして、本発明の範囲内には、分離されるようなすべてのそのような光学異性体、純粋又は一部純粋な光学異性体、その混合物又はジアステレオマー混合物が含まれると企図される。

本発明の化合物は、一般に、無機及び有機の酸を使用することより導かれる塩のような、その医薬的に許容される酸付加塩の形態で提供することができる。そのような酸の例は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、等である。さらに、カルボキシのような酸性官能基を含有するある種の化合物は、対イオンをナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、等より、並びに有機塩基より選択し得る、その無機塩の形態で単離することができる。

医薬的に許容される塩は、本発明の約１当量の化合物を取って、所望される塩の適正な対応酸の約１当量以上とそれを接触させることによって生成することができる。生じる塩の後処理と単離については、当業者によく知られている。

本発明の化合物は、経口、非経口（例、筋肉内、腹腔内、静脈内、又は皮下注射、又はインプラント）、経鼻、膣、直腸、舌下、又は局所の投与経路によって投与し得て、医薬的に許容される担体とともに製剤化して、それぞれの投与経路に適した剤形を提供することができる。従って、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物を有効成分として、医薬的に許容される担体と一緒に含んでなる医薬組成物を特徴とする。

経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が含まれる。そのような固体の剤形では、ショ糖、乳糖、又はデンプンのような、少なくとも１つの不活性な医薬的に許容される担体と活性化合物を混合する。そのような剤形はまた、通常の実践であるように、そのような不活性希釈剤以外に追加の物質（例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤）を含んでよい。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含んでよい。錠剤と丸剤は、追加的に、腸溶コーティング剤とともに調製してよい。

経口投与用の液体剤形には、医薬的に許容される乳剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、当該技術分野で通常使用される、水のような不活性希釈剤を含有するエリキシル剤が含まれる。そのような不活性希釈剤以外に、組成物には、湿潤剤、乳化剤、及び懸濁剤のようなアジュバントや甘味剤、芳香剤、及び発香剤も含めてよい。

本発明による非経口投与用の調製物には、無菌の水性又は非水性溶液剤、懸濁液剤、又は乳剤が含まれる。非水性の溶媒又は担体の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油又はコーン油のような植物油、ゼラチン、及びオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルである。そのような剤形は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤のようなアジュバントも含有してよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターを介した濾過によって、滅菌剤を組成物中へ取り込むことによって、組成物を放射線処理することによって、又は組成物を加熱することによって滅菌してよい。それらはまた、滅菌水、又はある他の無菌の注射可能な媒体に使用直前に溶かすことができる、無菌の固体組成物の形態でも製造することができる。

直腸又は膣投与用の組成物は、好ましくは、活性物質に加えて、ココア脂又は坐剤ワックスのような賦形剤を含有し得る坐剤である。
経鼻又は舌下投与用の組成物も、当該技術分野でよく知られた標準の賦形剤を用いて調製する。

一般に、本発明の組成物中の有効成分の治療有効量は、変動してよい；しかしながら、有効成分の量は、好適な剤形が得られるようなものであることが必要である。選択される投与量は、所望される治療効果に、投与経路に、そして治療の期間に依存するが、これらはいずれも当業者の知識の範囲内にある。一般に、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間の投与量レベルをヒトや他の動物、例えば哺乳動物へ毎日投与する。

好ましい投与量範囲は、０．０１〜１０．０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。そのような投与量は、例えば、単回用量として毎日、又は頻回用量へ分割して投与してよい。

他の態様
当業者には、本発明の範囲及び精神より逸脱することなく、本発明の記載の方法及びシステムの様々な修飾及びバリエーションが明らかであろう。本発明を具体的な望ましい態様に関連して記載したが、特許請求される本発明がそのような具体的な態様へ不当にも限定されるべきではないことを理解されたい。実際、医学、免疫学、薬理学、内分泌学の分野、又は関連分野の当業者に明らかである、本発明を行うための記載の形式の様々な修飾は、本発明の範囲内にあると企図される。

本明細書に言及したすべての出版物は、それぞれの独立した出版物の開示があたかも明白に本明細書に提供されるのと同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。

雌性無胸腺ヌードマウス中の小細胞肺癌腫瘍モデル、ＮＣＩ−Ｈ６９に対する実施例５Ｂ及び５Ｃの効果。８７．８：１３．２（重量／重量）（下向き三角形、実施例５Ｂ）又は９６．８：３．２（上向き三角形、実施例５Ｃ）のカンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）を含んでなる化合物の混合物で処理したマウスにおける腫瘍増殖の in vivo 抑制（ｑｗｋｘ３，ｉ．ｖ．スケジュール；ＮＣＩ−Ｈ６９ ＳＣＬＳ異種移植片モデル）。 雌性無胸腺ヌードマウス中の腫瘍モデル、ヒト慢性骨髄性白血病Ｋ５６２に対する実施例５Ｃの効果。未処置（丸印）、１６５．６ｍｇ／ｋｇ（四角印）、１３８ｍｇ／ｋｇ（下向き三角形）、５５．２ｍｇ／ｋｇ（上向き三角形）の実施例５Ｃ、又は７．５ｍｇ／ｋｇカンプトテシン（菱形印）で処理したマウスにおける腫瘍増殖の in vivo 抑制（ｑｗｋｘ３，ｉ．ｖ．スケジュール；ＨＣＭＬ Ｋ５６２異種移植片モデル）。 雌性無胸腺ヌードマウス中の小細胞肺癌腫瘍モデル、Ｈ３４５ ＳＣＬＣに対する実施例５Ｃの効果。未処置（丸印）、１６５．６ｍｇ／ｋｇ（四角印）、１３８ｍｇ／ｋｇ（下向き三角形）、５５．２ｍｇ／ｋｇ（上向き三角形）の実施例５Ｃ、又は７．５ｍｇ／ｋｇカンプトテシン（菱形印）で処理したマウスにおける腫瘍増殖の in vivo 抑制（ｑｗｋｘ３，ｉ．ｖ．スケジュール；Ｈ３４５ ＳＣＬＣ異種移植片モデル）。

Claims (13)

1. 式（ＩＡ）：
   Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ （ＩＡ）
   ［式中：
   Ａは、カンプトテシン又はその誘導体であり；
   Ｂは、ｒｖＡｈｐ、ｒｖＡｌａ、ｒｖＡｎｃ、ｒｖＡｐｎ、ｒｖＡｒｇ、ｒｖＡｓｐ、ｒｖＣｈａ、ｒｖＤａｐ（Ｚ）、ｒｖＧｌｕ、又はｒｖＰｈｅであり；
   Ｃは、Ｄ^１−Ｄ^２−Ｄ^３−Ｄ^４｛式中：
   Ｄ^１は、グルタリル、スクシニルであるか又は欠失し、
   Ｄ^２は、（Ｄｏｃ）_ｍ（ここでｍは、そのそれぞれの出現につき独立して、４、５又は６である）又は［Ｐｅｇ］ｘ（ここでｘは、そのそれぞれの出現につき独立して、０〜１００である）であり；
   Ｄ^３は、（Ａｅｐａ）_ｎ（ここでｎは、そのそれぞれの出現につき独立して、０又は１である）であり；そして
   Ｄ^４は、Ｄ−Ｐｈｅ又はＬｙｓ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｙｒである｝であり；
   Ｅは、式：
   ｃ（Ｃｙｓ−Ａ^２−Ａ^３−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａ^６−Ｃｙｓ）−Ａ^８−Ｒ｛式中：
   Ａ^２は、Ｐｈｅであるか又は欠失し；
   Ａ^３は、Ｐｈｅ、３−（Ｉ）Ｔｙｒ又はＴｙｒであり、
   Ａ^６は、Ａｂｕ、Ｔｈｒであるか又は欠失し；
   Ａ^８は、Ｔｈｒであるか又は欠失し；そして
   Ｒは、ＮＨ_２又はＯＨである｝のソマトスタチン類似体である］による化合物、又はその医薬的に許容される塩。
2. 式（ＩＢ）：
   Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ （ＩＢ）
   ［式中：
   Ａは、カンプトテシン又はその誘導体であり；
   Ｂは、ｒｖＤ−Ａｌａ、ｒｖＤ−Ａｒｇ、ｒｖＤ−Ａｓｐ、ｒｖＤ−Ｃｈａ、ｒｖＤ−Ｄａｐ（Ｚ）、ｒｖＤ−Ｇｌｕ又はｒｖＤ−Ｐｈｅであり；
   Ｃは、Ｄ^１−Ｄ^２−Ｄ^３−Ｄ^４｛式中：
   Ｄ^１は、グルタリル、スクシニルであるか又は欠失し、
   Ｄ^２は、（Ｄｏｃ）_ｍ（ここでｍは、そのそれぞれの出現につき独立して、４、５又は６である）又は［Ｐｅｇ］ｘ（ここでｘは、そのそれぞれの出現につき独立して、０〜１００である）であり；
   Ｄ^３は、（Ａｅｐａ）_ｎ（ここでｎは、そのそれぞれの出現につき独立して、０又は１である）であり；そして
   Ｄ^４は、Ｄ−Ｐｈｅ又はＬｙｓ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｙｒである｝であり；
   Ｅは、式：
   ｃ（Ｃｙｓ−Ａ^２−Ａ^３−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａ^６−Ｃｙｓ）−Ａ^８−Ｒ｛式中：
   Ａ^２は、Ｐｈｅであるか又は欠失し；
   Ａ^３は、Ｐｈｅ、３−（Ｉ）Ｔｙｒ又はＴｙｒであり、
   Ａ^６は、Ａｂｕ、Ｔｈｒであるか又は欠失し；
   Ａ^８は、Ｔｈｒであるか又は欠失し；そして
   Ｒは、ＮＨ_２又はＯＨである｝のソマトスタチン類似体である］による化合物、又はその医薬的に許容される塩。
3. カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含んでなる混合物。
4. カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）とカンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含んでなる混合物。
5. 前記カンプトテシン誘導体が：
   

   

   ［式中、「−−−−」は、前記カンプトテシン誘導体のＢ−Ｃ−Ｅへの付加点を示す］からなる群より選択される、請求項１又は２に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
6. 前記ソマトスタチン類似体が、ｃ（Ｃｙｓ−３−（Ｉ）Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号２）、ｃ（Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−ＮＨ_２（配列番号３）、及びｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）からなる群より選択される、請求項１又は２に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
7. カンプトテシン−ｒｖＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
   カンプトテシン−ｒｖＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
   カンプトテシン−ｒｖＡｒｇ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
   カンプトテシン−ｒｖＤａｐ（Ｚ）−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
   カンプトテシン−ｒｖＣｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
   カンプトテシン−ｒｖＰｈｅ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
   カンプトテシン−ｒｖＡｐｎ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
   カンプトテシン−ｒｖＡｌａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
   カンプトテシン−ｒｖＡｎｃ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−シクロ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；又は
   カンプトテシン−ｒｖＡｈｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−シクロ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
   からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
8. カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
   カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
   カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｒｇ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
   カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｄａｐ（Ｚ）−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
   カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｃｈａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
   カンプトテシン−ｒｖＤ−Ｐｈｅ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
   カンプトテシン−ｒｖＤ−Ａｌａ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
   カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−（Ｐｅｇ３）_３−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；
   カンプトテシン−ｒｖＤＡｓｐ−Ｓｕｃ−Ｐｅｇ_１１−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）；又は
   カンプトテシン−ｒｖＤＧｌｕ−Ｓｕｃ−（Ｄｏｃ）_４−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（配列番号４）からなる群より選択される請求項２に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
9. 請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量と医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
10. 請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量と医薬的に許容される担体を含む、その治療の必要な被検者における疾患又は状態を治療するための医薬組成物であって、ここで前記疾患又は状態は、１以上のソマトスタチン受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする、前記医薬組成物。
11. 請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量と医薬的に許容される担体を含む、腫瘍サイズをその減少の必要な被検者において減少させるための医薬組成物であって、ここで前記治療有効量は、前記腫瘍のサイズを前記被検者において減少させる量である、前記医薬組成物。
12. 請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量と医薬的に許容される担体を含む、腫瘍細胞の望ましくない増殖をその阻害の必要な被検者において阻害するための医薬組成物であって、ここで前記治療有効量は、前記腫瘍細胞の望ましくない増殖を前記被検者において阻害する量である、前記医薬組成物。
13. 請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量と医薬的に許容される担体を含む、その治療の必要な被検者における疾患又は状態を治療するために医薬組成物であって、ここで前記疾患又は状態は、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、造血系癌、副腎髄質腫瘍、クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫、胃腸膵臓腫瘍、グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍、非機能性ＧＥＰ腫瘍、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌、甲状腺乳頭腺癌、甲状腺濾胞癌、ヒュルトレ細胞甲状腺癌、髄膜腫、及び非小細胞肺癌からなる群より選択される、癌の１種である、前記医薬組成物。

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