JP4988851B2 - ペプチド−細胞傷害性コンジュゲート - Google Patents
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Description
しかしながら、標的指向の特異性、全身毒性、及び薬物動態に関して特性が改善された、標的指向性の細胞傷害薬への重大なニーズが依然としてある。
a).有毒な副作用の軽減;
b).より高い用量を投与する、治療期間を延長する、投薬頻度を高める、及び/又は薬物濃度を標的細胞内に局在化して増加させる能力による、治療効果の増加;及び/又は
c).多剤抵抗性からの合併症の減少;又はこれらのあらゆる組合せが含まれる。
A−B−C−E (IA)
[式中:
Aは、カンプトテシン又はその誘導体であり;
Bは、rvAbu、rvAhp、rvAla、rvAnc、rvApn、rvArg、rvAsp、rvCha、rvDap(Z)、rvGlu、rvGly、rvPhe、又はrvValであるか又は欠失し;
Cは、D1−D2−D3−D4{式中:
D1は、グルタリル、スクシニルであるか又は欠失し、
D2は、(Doc)m(ここでmは、そのそれぞれの出現につき独立して、4、5又は6である)又は[Peg]x(ここでxは、そのそれぞれの出現につき独立して、0〜100である)であり;
D3は、(Aepa)n(ここでnは、そのそれぞれの出現につき独立して、0又は1である)であり;そして
D4は、D−Phe又はLys−D−Tyr−D−Tyrである}であり;
Eは、式:
c(Cys−A2−A3−D−Trp−Lys−A6−Cys)−A8−R{式中:
A2は、Pheであるか又は欠失し;
A3は、Phe、3−(I)Tyr又はTyrであり、
A6は、Abu、Thrであるか又は欠失し;
A8は、Thrであるか又は欠失し;そして
Rは、NH2又はOHである}のソマトスタチン類似体である]、又はその医薬的に許容される塩により記載される。
H−Ala−Gly−Cys−Lys−Asn−Phe−Phe−Trp−Lys−Thr−Phe−Thr−Ser−Cys−OH(ネイティブSRIF)(配列番号1);
c(Cys−3−(I)Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号2)、
c(Cys−Phe−Phe−D−Trp−Lys−Thr−Cys)−NH2(配列番号3);又は
c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4)のいずれにも従う、式(IA)による化合物、又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。
カンプトテシン−rvGly−Glut−(Doc)6−Lys−D−Tyr−D−Tyr−c(Cys−3−(I)Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号2);
カンプトテシン−rvGly−Glut−(Doc)4−Lys−D−Tyr−D−Tyr−c(Cys−3−(I)Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号2);
カンプトテシン−rvGly−Glut−(Doc)4−Lys−D−Tyr−D−Tyr−c(Cys−Phe−Phe−D−Trp−Lys−Thr−Cys)−NH2(配列番号3);
カンプトテシン−rvAsp−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvGlu−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvArg−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvDap(Z)−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvCha−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvPhe−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvApn−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvAbu−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvAla−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvVal−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−Glut−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvAnc−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−シクロ(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvAhp−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−シクロ(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);又は
SN38−rvGly−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);又はその医薬的に許容される塩のいずれも特徴とする。
カンプトテシン−rvAsp−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvGlu−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvCha−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvAbu−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvAla−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvVal−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvAnc−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
SN38−rvGly−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);又はその医薬的に許容される塩のいずれも特徴とする。
カンプトテシン−rvAsp−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvGlu−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvCha−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvAbu−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
SN38−rvGly−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);又はその医薬的に許容される塩のいずれも特徴とする。
カンプトテシン−rvAsp−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvCha−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
SN38−rvGly−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。
カンプトテシン−rvAsp−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。
カンプトテシン−rvCha−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。
SN38−rvGly−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。
A−B−C−E (IB)
[式中:
Aは、カンプトテシン又はその誘導体であり;
Bは、rvD−Abu、rvD−Ala、rvD−Arg、rvD−Asp、rvD−Cha、rvD−Dap(Z)、rvD−Glu、rvD−Phe、又はrvD−Valであるか又は欠失し;
Cは、D1−D2−D3−D4{式中:
D1は、グルタリル、スクシニルであるか又は欠失し、
D2は、(Doc)m(ここでmは、そのそれぞれの出現につき独立して、4、5又は6である)又は[Peg]x(ここでxは、そのそれぞれの出現につき独立して、0〜100である)であり;
D3は、(Aepa)n(ここでnは、そのそれぞれの出現につき独立して、0又は1である)であり;そして
D4は、D−Phe又はLys−D−Tyr−D−Tyrである}であり;
Eは、式:
c(Cys−A2−A3−D−Trp−Lys−A6−Cys)−A8−R{式中:
A2は、Pheであるか又は欠失し;
A3は、Phe、3−(I)Tyr又はTyrであり、
A6は、Abu、Thrであるか又は欠失し;
A8は、Thrであるか又は欠失し;そして
Rは、NH2又はOHである}のソマトスタチン類似体である]、又はその医薬的に許容される塩により記載される。
H−Ala−Gly−Cys−Lys−Asn−Phe−Phe−Trp−Lys−Thr−Phe−Thr−Ser−Cys−OH(ネイティブSRIF)(配列番号1);
c(Cys−3−(I)Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号2)、
c(Cys−Phe−Phe−D−Trp−Lys−Thr−Cys)−NH2(配列番号3);又は
c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4)のいずれにも従う、式(IB)による化合物、又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。
カンプトテシン−rvD−Asp−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvD−Glu−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvD−Arg−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvD−Dap(Z)−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvD−Cha−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvD−Phe−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvD−Abu−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvD−Val−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvD−Ala−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvDAsp−Suc−(Peg3)3−Aepa−DPhe−c(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvDAsp−Suc−Peg11−Aepa−DPhe−c(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);又は
カンプトテシン−rvDGlu−Suc−(Doc)4−Aepa−DPhe−c(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);又はその医薬的に許容される塩のいずれも特徴とする。
カンプトテシン−rvD−Asp−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvD−Glu−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvD−Cha−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvD−Abu−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvD−Ala−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvD−Val−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvDAsp−Suc−(Peg3)3−Aepa−DPhe−c(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvDAsp−Suc−Peg11−Aepa−DPhe−c(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);又は
カンプトテシン−rvDGlu−Suc−(Doc)4−Aepa−DPhe−c(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4)又はその医薬的に許容される塩のいずれも特徴とする。
カンプトテシン−rvD−Asp−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvD−Glu−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvD−Cha−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvD−Abu−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvDAsp−Suc−(Peg3)3−Aepa−DPhe−c(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvDAsp−Suc−Peg11−Aepa−DPhe−c(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);又は
カンプトテシン−rvDGlu−Suc−(Doc)4−Aepa−DPhe−c(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4)又はその医薬的に許容される塩のいずれも特徴とする。
カンプトテシン−rvD−Asp−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvD−Cha−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvDAsp−Suc−(Peg3)3−Aepa−DPhe−c(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvDAsp−Suc−Peg11−Aepa−DPhe−c(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);又は
カンプトテシン−rvDGlu−Suc−(Doc)4−Aepa−DPhe−c(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。
カンプトテシン−rvD−Asp−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。
カンプトテシン−rvD−Cha−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。
カンプトテシン−rvDAsp−Suc−(Peg3)3−Aepa−DPhe−c(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。
カンプトテシン−rvDAsp−Suc−Peg11−Aepa−DPhe−c(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。
カンプトテシン−rvDGlu−Suc−(Doc)4−Aepa−DPhe−c(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。
A−rvGly−C−E (II)
[式中:
Aは、カンプトテシン又はカンプトテシン誘導体であり;
Cは、D1−D2−D3−D4{式中:
D1は、グルタリル、スクシニルであるか又は欠失し、
D2は、(Doc)m(ここでmは、そのそれぞれの出現につき独立して、4、5又は6である)又は[Peg]x(ここでxは、そのそれぞれの出現につき独立して、0〜100である)であり;
D3は、(Aepa)n(ここでnは、そのそれぞれの出現につき独立して、0又は1である)であり;そして
D4は、Ahx、Nle、Apn−Asn、Arg−D−Ala−D−Tyr、Gaba−Asn、Gaba−D−Ser−D−Tyr、Leu−Gaba、Lys−D−Ser−D−Tyr、Nle、又はD−Ser−D−Tyrである}であり;
Eは、式:
Gln−Trp−Ala−Val−β−Ala−His−Leu−Nle−R(配列番号5){式中、Rは、NH2又はOHである}のボンベシン類似体である]、又はその医薬的に許容される塩により記載される。
カンプトテシン−rvGly−Suc−(Doc)4−Aepa−Nle−Gln−Trp−Ala−Val−β−Ala−His−Leu−Nle−NH2(配列番号6);
カンプトテシン−rvGly−Suc−(Doc)4−Aepa−Ahx−Gln−Trp−Ala−Val−β−Ala−His−Leu−Nle−NH2(配列番号7);
カンプトテシン−rvGly−Suc−(Doc)4−Aepa−Leu−Gaba−Gln−Trp−Ala−Val−β−Ala−His−Leu−Nle−NH2(配列番号8);
カンプトテシン−rvGly−Suc−(Doc)4−Aepa−Gaba−Asn−Gln−Trp−Ala−Val−β−Ala−His−Leu−Nle−NH2(配列番号9);
カンプトテシン−rvGly−Suc−(Doc)4−Aepa−Apn−Asn−Gln−Trp−Ala−Val−β−Ala−His−Leu−Nle−NH2(配列番号10);
カンプトテシン−rvGly−Suc−(Doc)4−Lys−D−Ser−D−Tyr−Gln−Trp−Ala−Val−β−Ala−His−Leu−Nle−NH2(配列番号11);
カンプトテシン−rvGly−Suc−(Doc)4−Arg−D−Ala−D−Tyr−Gln−Trp−Ala−Val−β−Ala−His−Leu−Nle−NH2(配列番号12);
カンプトテシン−rvGly−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Ser−D−Tyr−Gln−Trp−Ala−Val−β−Ala−His−Leu−Nle−NH2(配列番号13);又は
カンプトテシン−rvGly−Suc−(Doc)4−Aepa−Gaba−D−Ser−D−Tyr−Gln−Trp−Ala−Val−β−Ala−His−Leu−Nle−NH2(配列番号14);又はその医薬的に許容される塩のいずれも特徴とする。
カンプトテシン−rvGly−Suc−(Doc)4−Aepa−Nle−Gln−Trp−Ala−Val−β−Ala−His−Leu−Nle−NH2(配列番号6);又はその医薬的に許容される塩を特徴とする。
本明細書に使用するように、用語「アミノ酸」は、限定されないが、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸が含まれる、天然に存在する、及び非天然のあらゆるアミノ酸を意味し、他に示さなければ、D−アミノ酸又はL−アミノ酸のいずれでもよい。N末端アミノ酸を例外として、本開示のアミノ酸のすべての略語(例、Ala)は、−NH−C(R)(R’)−CO−の構造を意味し、ここでRとR’は、それぞれ独立して、水素又はアミノ酸の側鎖(例、Alaでは、R=CH3でR’=H)であるか、RとR’は、結合して環系を形成してよい。N末端アミノ酸では、略語は、(R2R3)−N−C(R)(R’)−CO−の構造を意味し、ここでR2とR3は、式(IA)又は式(IB)又は式(II)に定義される通りである。
用語「シクロアルキル」には、当業者に知られる、指定炭素数のモノシクロアルキル基又はビシクロアルキル基が含まれると企図される。
Aepaは、4−(2−アミノエチル)−1−カルボキシメチル−ピペラジンであり、構造:
Suc又はスクシニルは、構造:
Glut又はグルタリルは、構造:
カンプトテシン部分は:
カンプトテシン誘導体部分には、限定されないが、以下の構造:
「SN38」は:
D−Lys(−)は、構造:
D−Orn(−)は、構造:
D−Dab(−)は、構造:
D−Dap(−)は、構造:
D−Apa(−)は、構造:
本明細書に使用するある種の略語は、以下のように定義される:
Abu α−アミノ酪酸
Acc 1−アミノ−1−シクロ(C3−C9)アルキルカルボン酸、ここで
A3cは、1−アミノ−1−シクロプロパンカルボン酸を表し;
A4cは、1−アミノ−1−シクロブタンカルボン酸を表し;
A5cは、1−アミノ−1−シクロペンタンカルボン酸を表し;そして
A6cは、1−アミノ−1−シクロヘキサンカルボン酸を表す。
Aib α−アミノイソ酪酸
Ala又はA アラニン
β−Ala β−アラニン
Apc 構造:
Arg又はR アルギニン
hArg ホモアルギニン
Asn又はN アスパラギン
Asp又はD アスパラギン酸
Apn 5−アミノペンタン酸
Cha β−シクロヘキシルアラニン
Cys又はC システイン
Dab 2,4−ジアミノ酪酸
Dap 2,3−ジアミノプロピオン酸
Dhp 3,4−デヒドロプロリン
Dmt 5,5−ジメチルチアゾリン−4−カルボン酸
Doc 構造:
2−Fua β−(2−フリル)−アラニン
Gln又はQ グルタミン
Glu又はE グルタミン酸
pGlu又はGlp ピログルタミン酸
Gly又はG グリシン
His又はH ヒスチジン
3−Hyp trans−3−ヒドロキシ−L−プロリン、即ち、(2S,3S)−3−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸
4−Hyp 4−ヒドロキシプロリン、即ち、(2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸
Ile又はI イソロイシン
Inc インドリン−2−カルボン酸
Inp イソニペコチン酸
Ktp 4−ケトプロリン
Leu又はL ロイシン
hLeu ホモロイシン
Lys又はK リジン
Met又はM メチオニン
Nle ノルロイシン
Ne 括弧内の実体がリジン側鎖のε−窒素へ共役していることを示す
Nva ノルバリン
Oic オクタヒドロインドール−2−カルボン酸
Orn オルニチン
2−Pal β−(2−ピリジル)アラニン
3−Pal β−(3−ピリジル)アラニン
4−Pal β−(4−ピリジル)アラニン
Peg11
Phe又はF フェニルアラニン
hPhe ホモフェニルアラニン
Pip ピペコリン酸
Pro又はP プロリン
Sar ザルコシン又はN−メチルグリシン
Ser又はS セリン
Taz 構造:
2−Thi β−(2−チエニル)アラニン
3−Thi β−(3−チエニル)アラニン
Thr又はT スレオニン
Thz チアゾリジン−4−カルボン酸
Tic 1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸
Tle tert−ロイシン
3−(I)Tyr 3−ヨード−チロシン
3−(I)Tyr(Dop2) 構造:
Val又はV バリン
Gaba 4−アミノ酪酸
Apn 5−アミノペンタン酸
Ahx 6−アミノヘキサン酸
Ahp 7−アミノヘプタン酸
Aoc 8−アミノオクタン酸
Anc 9−アミノノナン酸
Adc 10−アミノデカン酸
Aun 11−アミノウンデカン酸
Ado 12−アミノドデカン酸
Phg フェニルグリシン
Caeg 構造:
rv(AA) 化合物において逆の配向で結合した表記アミノ酸、例えば、
カンプトテシン−rvD−Asp−Suc−又はCPT−rvD−Asp−Suc−は、構造:
カンプトテシン−rvD−Asp−又はCPT−rvD−Asp−は、構造:
カンプトテシン−rvAsp−Suc−又はCPT−rvAsp−Suc−は、構造:
カンプトテシン−rvAsp−又はCPT−rvAsp−は、構造:
本明細書に使用するある種の他の略語は、以下のように定義される:
Aloc:アリルオキシカルボニル
Boc:tert−ブチルオキシカルボニル
Bhoc:ベンズヒドリルオキシカルボニル
Bzl:ベンジル
DCM:ジクロロメタン
Dde:1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘクス−1−イリジン)エチル]
DIC:N,N−ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
Dmab:4−{N−(1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキシリデン)−3−メチルブチル)−アミノ}ベンジル
DMAP:4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF:ジメチルホルムアミド
DNP:2,4−ジニトロフェニル
et:エチル
Fmoc:フルオレニルメチルオキシカルボニル
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
HBTU:2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
cHex:シクロヘキシル
HOAT:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
HOBt:1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
MBHA:4−メチルベンズヒドリルアミン
Mmt:4−メトキシトリチル
NMP:N−メチルピロリドン
Pbf:2,2,4,6,7−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−5−スルホニル
tBu:tert−ブチル
TIS:トリイソプロピルシラン
TOS:トシル
Trt:トリチル
TFA:トリフルオロ酢酸
TFFH:テトラメチルフルオロホルアミジニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
Z:ベンジルオキシカルボニル
本発明は、例えば、生体受容体のリガンドのような標的指向部分へ結合した細胞傷害部分を含んでなる、標的指向された細胞傷害化合物と、新生物、過形成、及び細胞の望まれない増殖に関連した他の状態の治療へのその療法的使用に関する方法を特徴とする。
PCT出願番号WO03/057214(2003)
米国出願番号20030191134(2003)
米国出願番号20030083241(2003)
米国特許第6,316,414号(2001)
PCT出願番号WO02/10215(2002)
PCT出願番号WO99/22735(1999)
PCT出願番号WO98/08100(1998)
PCT出願番号WO98/44921(1998)
PCT出願番号WO98/45285(1998)
PCT出願番号WO98/44922(1998)
EP出願番号P5 164 EU(発明者:G. Keri);
Van Binst, G. et al., Peptide Research, 1992, 5: 8;
Horvath, A. et al., Abstract, 「Conformations of Somatostatin Analogs Having Antitumor Activity(抄録:抗腫瘍活性を有するソマトスタチン類似体のコンホメーション)」, 22nd European Peptide Symposium, September 13-19, 1992, Interlaken, Switzerland(第22回欧州ペプチドシンポジウム、1992年9月13-19日、インターラーケン、スイス);
PCT出願番号WO91/09056(1991);
EP出願番号0 363 589 A2(1990);
米国特許第4,904,642号(1990);
米国特許第4,871,717号(1989);
米国特許第4,853,371号(1989);
米国特許第4,725,577号(1988);
米国特許第4,684,620号(1987);
米国特許第4,650,787号(1987);
米国特許第4,603,120号(1986);
米国特許第4,585,755号(1986);
EP出願番号0 203 031 A2(1986);
米国特許第4,522,813号(1985);
米国特許第4,486,415号(1984);
米国特許第4,485,101号(1984);
米国特許第4,435,385号(1984);
米国特許第4,395,403号(1983);
米国特許第4,369,179号(1983);
米国特許第4,360,516号(1982);
米国特許第4,358,439号(1982);
米国特許第4,328,214号(1982);
米国特許第4,316,890号(1982);
米国特許第4,310,518号(1982);
米国特許第4,291,022号(1981);
米国特許第4,238,481号(1980);
米国特許第4,235,886号(1980);
米国特許第4,224,199号(1980);
米国特許第4,211,693号(1980);
米国特許第4,190,648号(1980);
米国特許第4,146,612号(1979);
米国特許第4,133,782号(1979);
米国特許第5,506,339号(1996);
米国特許第4,261,885号(1981);
米国特許第4,728,638号(1988);
米国特許第4,282,143号(1981);
米国特許第4,215,039号(1980);
米国特許第4,209,426号(1980);
米国特許第4,190,575号(1980);
EP特許第0 389 180号(1990);
EP出願番号0 505 680(1982);
EP出願番号0 083 305(1982);
EP出願番号0 030 920(1980);
PCT出願番号WO88/05052(1988);
PCT出願番号WO90/12811(1990);
PCT出願番号WO97/01579(1997);
PCT出願番号WO91/18016(1991);
英国出願番号GB2,095,2611981);
フランス出願番号FR2,522,655(1983);及び
PCT出願番号WO04/093807(2004).
EP出願番号0 309 297(1989)
EP出願番号0 339 193(1989)
EP出願番号0 402 852(1990)
EP出願番号0 434 979(1991)
EP出願番号0 468 497(1992)
EP出願番号0 835 662(1998)
米国出願番号2003050436(2003)
米国出願番号2003166539(2003)
米国特許第5,084,555号(1992)
米国特許第5,100,873号(1992)
米国特許第5,217,955号(1993)
米国特許第5,369,094号(1994)
米国特許第5,410,018号(1995)
米国特許第5,620,955号(1997)
米国特許第5,723,578号(1998)
米国特許第5,843,903号(1998)
米国特許第5,877,277号(1999)
米国特許第6,156,725号(2000)
米国特許第6,307,017号(2001)
PCT出願番号WO90/03980(1990)
PCT出願番号WO91/06563(1991)
PCT出願番号WO91/17181(1991)
PCT出願番号WO94/02018(1994)
PCT出願番号WO94/21674(1994)
PCT出願番号WO04/093807(2004);
ソマトスタチン及びボンベシンのペプチドを合成するための方法は、十分に文献報告されていて当業者の能力内にある(例えば、特に、化合物、部分、及び中間体の合成の詳細は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、PCT公開公報番号WO04/093807に見出される)。さらなる合成手順を以下の実施例に提供する。以下の実施例はまた、本発明の標的指向された細胞傷害化合物を合成するための方法を図解する。
工程A.H−(Doc)4−Aepa−D−Phe−Cys(Trt)−Tyr(tBu)−D−Trp(Boc)−Lys(Boc)−Abu−Cys(Trt)−Thr(tBu)−樹脂の合成
フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)化学を使用して、保護化ペプチド−樹脂をApplied Biosystems(登録商標)モデル433Aペプチド合成機(Applied Biosystems,カリフォルニア州フォスターシティ、アメリカより入手)で自動合成した。1ミリモルスケールのRink Amide MBHA(登録商標)樹脂(4−メチルベンズヒドリルアミン)(Nova Biochem,カリフォルニア州ラホヤ、アメリカより入手)を0.72ミリモル/gの置換とともに使用した。
(1)NMPで洗浄すること;
(2)NMP中20%ピペリジン、30分間でFmoc保護基を外すこと;
(3)NMPで洗浄すること;及び
(4)プレ活性化アミノ酸で2回の二重カップリング(各回1時間間隔)。
セクション(A)に従って製造した樹脂の0.6ミリモルアリコートを、カンプトテシン−rvCha−コハク酸(0.397g,0.66ミリモル、1.1当量)、DIC(0.75ml,8当量)、HOAt(0.163g,2当量)及びDIEA(3ml,20当量)を含有する20ml DMF/DCM(1:1,v/v)と48時間混合した。この樹脂を水抜きして、DMF、MeOH、及びDCMで連続的に洗浄した。空気乾燥の後で、この樹脂をTFA、H2O、及びTIS(24ml/2.2ml/1.92ml)の混合物において2時間切断した。この樹脂を濾過して除き、濾液を300mlの冷エーテル中へ注いだ。生じる沈殿を遠心分離させて、採取した。この粗製の線状(linear)生成物を、300mlの5% AcOHと30mlのCH3CNを含有する溶媒系に溶かし、これへMeOH中0.25Nヨウ素溶液を、黄色が維持されるまで滴下した。この反応溶液を1時間撹拌し、数滴の10% Na2SSO3水溶液を使用して急冷してから、濾過した。C18DYNAMAX−100(登録商標)A0(Varian(登録商標)、カリフォルニア州ウォルナットクリーク、アメリカ)の4x43cmカラムを使用する逆相分取用HPLCを使用して、濾液を精製した。20% B〜45% B、50分の線形勾配(ここでAは、水中0.1% TFAであり、Bは、CH3CN中0.1% TFAである)でカラムを溶出させた。分画をMSにより分析し、所望の生成物を含有する分画をプールして、塩交換へ処した。プールした分画をMSとHPLCにより分析し、純生成物を含有する分画をプールして、凍結乾固させた。MS(エレクトロスプレー)により定量したカンプトテシン−rvCha−Suc−(Doc)4−Aepa−DPhe−c(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2の実測分子量は、計算分子量:2365.74と一致する2365.6であった。収率は、99.9%であった。
表題化合物は、実施例1に記載の手順に実質的に従って合成した。
表題化合物は、実施例1に記載の手順に実質的に従って合成した。
表題化合物は、実施例1に記載の手順に実質的に従って合成した。
表題コンジュゲートは、分子の細胞傷害性部分の製造以外は、実施例1の合成に記載の手順に実質的に従って合成した。カンプトテシン−rvAsp(tBu)Bocの合成の後で、N−Bocをそのβ−COOtBu−エステルの存在下に、AcOtBu/BuOHをジオキサン中4M HClとともに使用して、選択的に脱保護した。実測分子量をMS(エレクトロスプレー;表1Bを参照のこと)により定量した。
表題コンジュゲートは、分子の細胞傷害性部分の製造以外は、実施例1の合成に記載の手順に実質的に従って合成した。カンプトテシン−rvAsp(tBu)Bocの合成の後で、N−Bocをそのβ−COOtBu−エステルの存在下に、AcOtBu/BuOHをジオキサン中4M HClとともに使用して選択的に脱保護して、タンパク質部分へのコンジュゲーションに先立って、分子のrvD−Asp型(ピーク1)を選択した。実測分子量をMS(エレクトロスプレー;表1Bを参照のこと)により定量した。
工程A.H−(Doc)4−Aepa−D−Phe−Cys(Trt)−Tyr(tBu)−D−Trp(Boc)−Lys(Boc)−Abu−Cys(Trt)−Thr(tBu)−樹脂の合成
フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)化学を使用して、保護化ペプチド−樹脂をApplied Biosystems(登録商標)モデル433Aペプチド合成機(カリフォルニア州フォスターシティ)で自動合成した。1ミリモルスケールのRink Amide MBHA(登録商標)樹脂(4−メチルベンズヒドリルアミン;Nova Biochem,カリフォルニア州ラホヤ)を0.72ミリモル/gの置換とともに使用した。Fmoc−8−アミノ−3、6−ジオキサオクタン酸(Fmoc−Doc−OH)は、Chem−Impex International(登録商標)(イリノイ州ウッドデール)より購入した。Fmoc−4(2−アミノエチル)−1−カルボキシメチル−ピペラジン.2HCl(Fmoc−Aepa−OH)は、Neosystem(登録商標)(ストラスブール、フランス)より購入した。Fmoc−D−Phe−OH、Fmoc−Cys(Trt)−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH、Fmoc−D−Trp(Boc)−OH、Fmoc−Lys(Boc)−OH、Fmoc−Abu−OH、及びFmoc−Thr(tBu)−OHは、AnaSpec(登録商標)(カリフォルニア州サンホセ)より購入した。
次いで、保護化ペプチド−樹脂、即ち、H−D−Phe−Cys(Trt)−Tyr(tBu)−D−Trp(Boc)−Lys(Boc)−Abu−Cys(Trt)−Thr(tBu)−Rink Amid MBHAをFmoc−Aepa−OHとFmoc−Doc−OHへマニュアルでカップリングさせた。Fmoc−Aepa−OHへのカップリングは、2当量のFmoc−Aepa−OH、1.8当量のHATU、2当量のHOAT、及び24当量のDIEAをDMFに溶かして、2分間混合することによって行って;この活性化アミノ酸エステル/DMF混合物を保護化ペプチド樹脂とともに2時間振り混ぜた。この樹脂のアリコートをニンヒドリン試験へ処して、反応が完了していることを確認した。樹脂をDMFで洗浄して、DMF中25%ピペリジン、30分間でFmocを脱保護した。DMFで洗浄後、DIC/HOBTをカップリング試薬として使用することによって、樹脂をFmoc−Doc−OHとカップリングさせた。それぞれのFmoc−Doc−OHカップリングでは、0.4N HOBT/NMP中3.2当量のFmoc−Doc−OHと0.4N DIC/DMF中5.3当量のDICを含有する溶液と樹脂を1時間混合し;このカップリング反応を1回繰り返した。樹脂をDMFで洗浄し、25%ピペリジン/DMFで処理して、Fmoc−保護基を外した。DMFとDCMで洗浄後、このペプチド−樹脂は、所望の細胞傷害性部分とカップリングできる状態にあった。
セクション(A)に従って製造した樹脂の0.8ミリモルアリコートを、カンプトテシン−rvD−Asp(OtBu)−コハク酸(4)(0.544g,0.88ミリモル、1.1当量)、DIC(1ml,8当量)、HOAt(0.217g,2当量)及びDIEA(4ml,20当量)を含有する20ml DMF/DCM(1:1,v/v)と48時間混合した。この樹脂を水抜きして、DMF、MeOH、及びDCMで連続的に洗浄した。空気乾燥の後で、この樹脂をTFA、H2O、及びTIS(24ml/2.2ml/1.92ml)の混合物において2時間切断した。この樹脂を濾過して除き、濾液を300mlの冷エーテル中へ注いだ。生じる沈殿を遠心分離させて、採取した。この粗製の線状生成物を、350mlの5% AcOHと60mlのCH3CNを含有する溶媒系に溶かし、これへMeOH中0.25Nヨウ素溶液を、黄色が維持されるまで滴下した。この反応溶液を1時間撹拌し、数滴の10% Na2SSO3水溶液を使用して急冷してから、濾過した。C18DYNAMAX−100(登録商標)A0(Varian,カリフォルニア州ウォルナットクリーク)の4x43cmカラムを使用する逆相分取用HPLCより濾液を精製した。20% B〜45% B、50分の線形勾配(ここでAは、水中0.1% TFAであり、Bは、CH3CN中0.1% TFAである)でカラムを溶出させた。分画をMSにより分析し、所望の生成物を含有する分画をプールして、塩交換へ処した。プールした分画をMSとHPLCにより分析し、純生成物を含有する分画をプールして、凍結乾固させた。MS(エレクトロスプレー)により定量したカンプトテシン−rvD−Asp−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2の実測分子量は、計算分子量:2327.6と一致する2327.3であった(表1Bを参照のこと)。収率は、13.9%であった。
表題化合物は、実施例1に記載の手順に実質的に従って合成した。生成物は、ほぼ17%のカンプトテシン−rvD−Glu−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4)とほぼ83%のカンプトテシン−rvGlu−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4)の混合物であると定量された。
表題化合物は、実施例1に記載の手順に実質的に従って合成した。
表題化合物は、実施例1に記載の手順に実質的に従って合成した。
表題化合物は、実施例1に記載の手順に実質的に従って合成した。
表題化合物は、実施例1に記載の手順に実質的に従って合成した。
表題化合物は、実施例1に記載の手順に実質的に従って合成した。
表題化合物は、実施例1に記載の手順に実質的に従って合成した。
表題化合物は、実施例1に記載の手順に実質的に従って合成した。
表題化合物は、実施例1に記載の手順に実質的に従って合成した。
表題化合物は、実施例1に記載の手順に実質的に従って合成した。
表題化合物は、実施例1に記載の手順に実質的に従って合成した。
表題化合物は、実施例1に記載の手順に実質的に従って合成した。
表題化合物は、実施例1に記載の手順に実質的に従って合成した。
表題コンジュゲートは、実施例1の合成に記載の手順に実質的に従って合成した。Bz−SN38を細胞傷害性部分として使用した。この分子のBz−SN38−rvGly−コハク酸部分は、カンプトテシン−rvCha−コハク酸の合成について工程Bに記載の手順を使用して合成した。Bz保護基を水素化により外した後で、SN38−rvGly−コハク酸部分を所望のペプチド樹脂へカップリングした。最終生成物は、HPLC分析により均質であることがわかった。MS(エレクトロスプレー)により定量した実測分子量は、計算分子量:2315.7と一致する2315.6であった。
表題コンジュゲートは、実施例1の合成に記載の手順に実質的に従って合成した。生成物は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用して、均質であることがわかった。MS(エレクトロスプレー)により定量した実測分子量は、計算分子量:2286.6と一致する2286.5であった。
表題化合物は、実施例1に記載の手順に実質的に従って合成した。
表題化合物は、実施例1に記載の手順に実質的に従って合成した。
表題化合物は、実施例1に記載の手順に実質的に従って合成した。
表題化合物は、実施例1に記載の手順に実質的に従って合成した。
表題化合物は、実施例1に記載の手順に実質的に従って合成した。
表題化合物は、実施例1に記載の手順に実質的に従って合成した。
表題化合物は、実施例1に記載の手順に実質的に従って合成した。
表題化合物は、実施例1に記載の手順に実質的に従って合成した。
表題化合物は、実施例1に記載の手順に実質的に従って合成した。
表題化合物は、実施例1に記載の手順に実質的に従って合成した。
表題化合物は、実施例1に記載の手順に実質的に従って合成した。
表1A:
半減期の決定
式IA又はIB又はIIによる試験化合物のほぼ50μg/mlからほぼ500μg/mlまでを含有する試料を450μlのヒト又はマウス血漿へ加え、少しの間激しく撹拌して、37℃でインキュベートした。様々な時間間隔、例えば、0、0.5、1、2、4、6、8、24、36及び48時間の後で、この化合物−血漿混合物の50μlをミクロ遠心分離管中の150μlアセトニトリルへ加えた。この混合物を激しく撹拌し、10K RPMで5分間遠心分離させて、上清の135μlを注入バイアルへ移した。ESIプローブ付きのFinnigan Deca XP(登録商標)質量分光計からなる液体クロマトグラフィー−質量分光光度計システム(LC−MS)を陽イオン形式で使用することによって、回収した上清を分析した。HPLC分離は、10分間、流速0.25ml/分で100% Aから80% Bへ減少する勾配を用いたLuna 3μ C8(2)(登録商標)3x50mmカラムで行った。緩衝液Aは、水中0.1%酢酸であり、緩衝液Bは、アセトニトリル中0.1%酢酸であった。半減期データを表2A及び2Bに報告する。
ヒトソマトスタチン受容体サブタイプ、hSSTR−1、hSSTR−2、hSSTR−3、hSSTR−4、又はhSSTR−5を発現するCHO−K1細胞を氷冷50mM Tris−HClにおいてホモジェナイズする(Polytron,設定6、15秒)ことによって、in vitro 受容体結合アッセイ用の膜を入手した。ホモジェナイズした細胞を39,000gで10分間、新鮮な緩衝液中での再懸濁を間に伴って、2回遠心分離させた。最終ペレットを10mM Tris−HClに再懸濁させて、結合アッセイに使用の細胞膜ホモジェネートを調製した。
ネイティブボンベシン/GRP受容体を発現するAR42Jラット膵臓細胞の、20mlの氷冷50mM Tris−HCl中でBrinkman Polytron(登録商標)(ニューヨーク州ウェストベリー、アメリカ)を設定6で15秒間用いるホモジェナイゼーションにより、放射リガンド結合試験用の膜を調製した。このホモジェネートを遠心分離(39,000g/10分間)により2回洗浄して、最終ペレットを、2.5mM MgCl2及び0.1% BSAを含有する50mM Tris−HClに再懸濁させた。このアッセイでは、膜ホモジェネートのアリコート(0.4ml)を、0.05mlの競合する非標識の試験ペプチドの有無で、0.05nM[125I−Tyr4]ボンベシン(2200Ci/ミリモル)(New England Nuclear(登録商標)、マサチューセッツ州ボストン、アメリカ)とともにインキュベートした。4℃で30分のインキュベーション時間の後で、0.3%ポリエチレンイミンに予め浸したGF/Bフィルター(Brandel(登録商標)、メリーランド州ゲイサースバーグ、アメリカ)を通す迅速濾過により、結合した[125I−Tyr4]ボンベシンを遊離ボンベシンより分離した。次いで、このフィルターを、氷冷50mM Tris−HClの5mlアリコートで3回洗浄した。フィルター上に捕捉された結合放射活性をγ−スペクトロメトリー(Wallac LKB(登録商標)、メリーランド州ゲイサースバーグ、アメリカ)によって計数した。特異結合は、結合した全[125I−Tyr4]ボンベシンから1000nMボンベシン(Bachem(登録商標)カリフォルニア州トーレンス)の存在下に結合した[125I−Tyr4]ボンベシンを引いたものとして定義した。特異結合データを表4に報告する。
in vitro 増殖アッセイでは、培養CHO−K1細胞又はhSSTR−2受容体を発現するCHO−K1細胞をプラスチックの24ウェルプレート中へ10%胎仔ウシ血清(FBS)を含有するRPMI 1640培地(DMEM)にほぼ104細胞/ウェル/1.0mlの密度で播く。試験ペプチドを所望の濃度で加えて、培養状態(5% CO2,37℃,加湿空気)に1〜3日間維持する。この細胞を無血清RPMI培地で濯ぎ、トリプシン処理し、RPMI 1640(+10% FBS)に再懸濁させて、Coulter Counterを使用して1:20希釈で計数する。
6〜8週齢の雌性NCrヌードマウスに水(逆浸透、0.17% Cl)とオートクレーブ処理済み標準齧歯動物食(NIH31(登録商標);18%タンパク質、5%脂肪、5%ファイバー、8%灰分、及び3%ミネラル)を自由に摂らせた。マウスは、ミクロアイソレーターに12時間の明周期、22℃(72°F)、及び40%〜60%の湿度で収容した。
腫瘍重量(mg)=(w2xl)/2
[ここで、w=小細胞肺癌の幅、l=小細胞肺癌の長さであり、いずれもmmで測定する]を使用して算出した。
本発明の化合物の中には、少なくとも1つの不斉中心を有するものがある。この分子には、分子の様々な置換基の性質に依存して、追加の不斉中心が存在する場合がある。それぞれのそのような不斉中心は、2つの光学異性体をもたらして、本発明の範囲内には、分離されるようなすべてのそのような光学異性体、純粋又は一部純粋な光学異性体、その混合物又はジアステレオマー混合物が含まれると企図される。
経鼻又は舌下投与用の組成物も、当該技術分野でよく知られた標準の賦形剤を用いて調製する。
当業者には、本発明の範囲及び精神より逸脱することなく、本発明の記載の方法及びシステムの様々な修飾及びバリエーションが明らかであろう。本発明を具体的な望ましい態様に関連して記載したが、特許請求される本発明がそのような具体的な態様へ不当にも限定されるべきではないことを理解されたい。実際、医学、免疫学、薬理学、内分泌学の分野、又は関連分野の当業者に明らかである、本発明を行うための記載の形式の様々な修飾は、本発明の範囲内にあると企図される。
Claims (13)
- 式(IA):
A−B−C−E (IA)
[式中:
Aは、カンプトテシン又はその誘導体であり;
Bは、rvAhp、rvAla、rvAnc、rvApn、rvArg、rvAsp、rvCha、rvDap(Z)、rvGlu、又はrvPheであり;
Cは、D1−D2−D3−D4{式中:
D1は、グルタリル、スクシニルであるか又は欠失し、
D2は、(Doc)m(ここでmは、そのそれぞれの出現につき独立して、4、5又は6である)又は[Peg]x(ここでxは、そのそれぞれの出現につき独立して、0〜100である)であり;
D3は、(Aepa)n(ここでnは、そのそれぞれの出現につき独立して、0又は1である)であり;そして
D4は、D−Phe又はLys−D−Tyr−D−Tyrである}であり;
Eは、式:
c(Cys−A2−A3−D−Trp−Lys−A6−Cys)−A8−R{式中:
A2は、Pheであるか又は欠失し;
A3は、Phe、3−(I)Tyr又はTyrであり、
A6は、Abu、Thrであるか又は欠失し;
A8は、Thrであるか又は欠失し;そして
Rは、NH2又はOHである}のソマトスタチン類似体である]による化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - 式(IB):
A−B−C−E (IB)
[式中:
Aは、カンプトテシン又はその誘導体であり;
Bは、rvD−Ala、rvD−Arg、rvD−Asp、rvD−Cha、rvD−Dap(Z)、rvD−Glu又はrvD−Pheであり;
Cは、D1−D2−D3−D4{式中:
D1は、グルタリル、スクシニルであるか又は欠失し、
D2は、(Doc)m(ここでmは、そのそれぞれの出現につき独立して、4、5又は6である)又は[Peg]x(ここでxは、そのそれぞれの出現につき独立して、0〜100である)であり;
D3は、(Aepa)n(ここでnは、そのそれぞれの出現につき独立して、0又は1である)であり;そして
D4は、D−Phe又はLys−D−Tyr−D−Tyrである}であり;
Eは、式:
c(Cys−A2−A3−D−Trp−Lys−A6−Cys)−A8−R{式中:
A2は、Pheであるか又は欠失し;
A3は、Phe、3−(I)Tyr又はTyrであり、
A6は、Abu、Thrであるか又は欠失し;
A8は、Thrであるか又は欠失し;そして
Rは、NH2又はOHである}のソマトスタチン類似体である]による化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - カンプトテシン−rvD−Asp−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4)とカンプトテシン−rvAsp−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4)、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含んでなる混合物。
- カンプトテシン−rvD−Glu−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4)とカンプトテシン−rvGlu−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4)、又はそのそれぞれの医薬的に許容される塩を含んでなる混合物。
- 前記ソマトスタチン類似体が、c(Cys−3−(I)Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号2)、c(Cys−Phe−Phe−D−Trp−Lys−Thr−Cys)−NH2(配列番号3)、及びc(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4)からなる群より選択される、請求項1又は2に記載の化合物;又はその医薬的に許容される塩。
- カンプトテシン−rvAsp−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvGlu−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvArg−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvDap(Z)−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvCha−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvPhe−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvApn−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvAla−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvAnc−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−シクロ(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);又は
カンプトテシン−rvAhp−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−シクロ(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物;又はその医薬的に許容される塩。 - カンプトテシン−rvD−Asp−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvD−Glu−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvD−Arg−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvD−Dap(Z)−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvD−Cha−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvD−Phe−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvD−Ala−Suc−(Doc)4−Aepa−D−Phe−c(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvDAsp−Suc−(Peg3)3−Aepa−DPhe−c(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);
カンプトテシン−rvDAsp−Suc−Peg11−Aepa−DPhe−c(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4);又は
カンプトテシン−rvDGlu−Suc−(Doc)4−Aepa−DPhe−c(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(配列番号4)からなる群より選択される請求項2に記載の化合物;又はその医薬的に許容される塩。 - 請求項1〜8のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量と医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量と医薬的に許容される担体を含む、その治療の必要な被検者における疾患又は状態を治療するための医薬組成物であって、ここで前記疾患又は状態は、1以上のソマトスタチン受容体を発現する細胞の望ましくない増殖を特徴とする、前記医薬組成物。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量と医薬的に許容される担体を含む、腫瘍サイズをその減少の必要な被検者において減少させるための医薬組成物であって、ここで前記治療有効量は、前記腫瘍のサイズを前記被検者において減少させる量である、前記医薬組成物。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量と医薬的に許容される担体を含む、腫瘍細胞の望ましくない増殖をその阻害の必要な被検者において阻害するための医薬組成物であって、ここで前記治療有効量は、前記腫瘍細胞の望ましくない増殖を前記被検者において阻害する量である、前記医薬組成物。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量と医薬的に許容される担体を含む、その治療の必要な被検者における疾患又は状態を治療するために医薬組成物であって、ここで前記疾患又は状態は、神経内分泌腫瘍、線維症、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、表皮癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、造血系癌、副腎髄質腫瘍、クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、節神経腫、胃腸膵臓腫瘍、グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍、非機能性GEP腫瘍、傍神経節腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、良性及び悪性の骨腫瘍、分化型甲状腺癌、甲状腺乳頭腺癌、甲状腺濾胞癌、ヒュルトレ細胞甲状腺癌、髄膜腫、及び非小細胞肺癌からなる群より選択される、癌の1種である、前記医薬組成物。
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