CZ20041254A3 - Peptidy uvolňující růstový hormon - Google Patents

Peptidy uvolňující růstový hormon Download PDF

Info

Publication number
CZ20041254A3
CZ20041254A3 CZ20041254A CZ20041254A CZ20041254A3 CZ 20041254 A3 CZ20041254 A3 CZ 20041254A3 CZ 20041254 A CZ20041254 A CZ 20041254A CZ 20041254 A CZ20041254 A CZ 20041254A CZ 20041254 A3 CZ20041254 A3 CZ 20041254A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
trp
apc
bal
inp
lys
Prior art date
Application number
CZ20041254A
Other languages
English (en)
Inventor
Zheng Xin Dong
Original Assignee
Société De Conseil De Recherches Et D' Application
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Société De Conseil De Recherches Et D' Application filed Critical Société De Conseil De Recherches Et D' Application
Publication of CZ20041254A3 publication Critical patent/CZ20041254A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/40—Transferrins, e.g. lactoferrins, ovotransferrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/60—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Description

Oblast techniky:
V 'eVe známost jsou uváděny peptidy a peptidům podobné sloučeniny obecně podle obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli, které jsou užitečné jako analogy peptidů uvolňujících růstový hormon ( dále jen analogy GHRP) : R1-A2-A3-A4-As-R2 (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, ve kterém: A1 je Aib, Apc nebo Inp; A2 je D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-lNal, D-2Nal, D-Ser(Bzl) nebo D-Trp; A3 je D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-lNal, D-2Nal, D-Ser(Bzl) nebo D-Trp; A4 je 2Fua, Orn, 2Pal, 3Pal, 4Pal, P£f, Phe, Pim, Taz, 2Thi, Thr(Bzl); A5 je Apc, Dab, Dap, Lys, Orn nebo je vynechán; R1 je vodík, (Ci-6) alkyl, (Cs-ujaryl, (Ci-e) alkyl(Cs-iUaryl, (C3-b) cykloalkyl nebo (C2-10) acyl; a R2 je OH nebo NH2; a farmaceutické kompozice a způsoby jejich použití.
Dosavadní stav techniky:
$
Pulzní uvolňování růstového hormonu ze somatotropů hypofýzy je regulováno dvěmi hypotalamickými neuropeptidy: h hormonem uvolňujícím růstový hormon a somatostatinem. Hormon uvolňující růstový hormon stimuluje uvolňování růstového hormonu, zatímco somatostatin inhibuje sekreci růstového hormonu. Frohman a kol., Endocr. Rev., Ί_, 223 až 253 (1986) a
Strobi a kol., Phramacol. Rev., 46, 1 až 34 (1994).
Uvolňování růstového hormonu ze somatotropů hypofýzy může r
také být řízeno peptidy uvolňujícími růstový hormon (dále jen GHRPs). Zjistilo se, že hexapeptid, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NHz (GHRP-6), uvolňuje růstový hormon ze · somatotropů, způsobem závislým na dávkách, . u několika živočišných druhů
R 5* P* včetně člověka. Bowers a kol., Endocrinology, 114, 1537 až 1545 (1984). Následné chemické studie o GHRP-6 vedly k identifikaci dalších silných činidel ovlivňujících sekreci růstového hormonu jako jsou GHRP-1, GHRP-2 a hexarelin (Cheng a kol., Endocrinology, 124, 2791 až 2798 (1989); Bowers, C. Y. Novel GH-Releasing Peptides, v: Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders, vydavatel Melmed S., Endocrine Research and Education, lne., Los Angeles, Kalifornie, USA, 153 až 157 (1993) a Deghenghi a kol., Life Sci., 54, 1321 až 1328 (1994)):
GHRP-1
GHRP-2 hexarelin
Ala-His-D-(2')-Nal-Ala~Trp~D-Phe-Lys-NH2; D-Ala-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Nal-Lys-NHz; His-D-2-Me~Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2.
GHRP-1, GHRP-2, GHRP-6 a hexarelin jsou syntetická činidla ovlivňující sekreci růstového hormonu (synthetic growth hormone secretagogues - dále jen GHSs). GHSs stimulují sekreci růstového hormonu mechanismem odlišným od mechanismu hormonu uvolňujícího růstový hormon. Bowers a kol., Endocrinology, 114, 1537 až 1545 (1984); Cheng a kol., Endocrinology, 124, 2791 až 2798 (1989); Bowers, C. Y. Novel GH-Releasing Peptides, v: Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders, vydavatel Melmed S., Endocrine Research and Education, lne., Los Angeles, Kalifornie, USA, 153 až 157 (1993) a Deghenghi a kol., Life Sci., 54, 1321 až 1328 (1994).
Nízká orální biologická dostupnost (<1 %) peptidilových činidel ovlivňujících sekreci růstového hormonu podnítila výzkum nepeptidických sloučenin napodobujících působení GHRP-6 v hypofýze. 0 několika benzolaktamech a spiroindanech bylo referováno tak, že stimulují uvolňování růstového hormonu v různých živočišných druzích .a v člověku. Smith a kol.,
Science, 260, 1640 až 1643 (1993); Patchett a kol., Proč.
Nati. Acad. Sci., OSA, 92, 7001 až 7005 (1995) a Chen a kol., ' Bioorg. Mod. Chem. Lett., j5, 2163 až 2169 (1996).
Charakteristickým příkladem malého spiroindanu je MK-0677 (Patchett a kol., Proč. Nati. Acad. Sci., USA, 92, 7001 až
7005 (1995)) :
Působení výše uvedených syntetických činidel ovlivňujících sekreci růstového hormonu (GHSs) (jak peptidových tak nepeptidových) se projevilo jako zprostředkované specifickým receptorem činidla ovlivňujícího sekreci růstového hormonu (growth hormone secretagogue receptor - dále jen receptor GHS) . Howard a kol., Science, 273, 974 až 977 (1996) a Pong a kol., Molecular Endocrinology, 10, 57 až 61 (1996). Tento receptor je přítomen v hypofýze a hypotalamu různých druhů savců (GHSRla) a je odlišný od receptoru hormonu uvolňujícího růstový hormon (receptor GHRH). Receptor GHS byl také zjištěn v jiných oblastech centrálního nervového systému a v periferních tkáních, např. nadledvince a štítné žláze, srdci, plicích, ledvinách a kosterních svalech. Chen a kol., Bioořg. Med. Chem. Lett., 6, 2163 až 2169 (1996); Howard a kol., Science, 273, 974 až 977 (1996); Pong a kol., Molecular Endocrinology, 10, 57 až 61 (1996); Guan a kol., Mol. Brain Res., 48, 23 až 29 (1997) a McKnee a kol., Genomics, 46, 426 až 434 (1997) , Bylo referováno o omezené verzi GHSR1. Howard a kol., Science, 273, 974 až 977 (1996).
β
-,,
Receptor GHS je spřažený receptor G-proteinu. Účinky aktivace receptoru GHS zahrnují depolarizaci a inhibici draslíkových kanálů, nárůst nitrobuněčných koncentrací trifosforečnanu inositolu (IP3) a dočasný nárůst koncentrací nitrobuněčného vápníku. Pong a kol., Molecular Endocrinology, 10, 57 až 61 (1996); Guan a kol., 48, 23 až 29 (1997) a McKnee a kol., Genomics, 46, 426 až 434 (1997).
Ghrelin je přírodně se vyskytující peptid, o kterém se věří, že je endogenním ligandem pokud jde o receptor GHS. Kojima a kol., Nátuře, 402, 656 až 660 (1999). Přírodní struktury ghrelinů z několika živočišných druhů savců a živočichů, kteří nejsou savci, jsou známy. Kaiya a kol., J. Biol. Chem., 276, 40441 až 40448 (2001); Mezinárodní patentová přihláška PCT/JP00/0497 (WO 01/07475). Zjistilo se, že oblast jádra přítomného v ghrelinů propůjčuje receptoru GHS aktivitu. Oblast jádra obsahuje čtyři aminokyseliny s N-koncem, kde serin v pozici 3 je normálně modifikován n-oktanovou kyselinou. Avšak navíc k acylaci n-oktanovou kyselinou bylo také pozorováno, že přírodní ghrelin je acylován n-dekanovou kyselinou. Kaiya a kol., 276, 40 441 až 40 448 (2001). Analogy ghrelinů mají řadu různých terapeutických použití stejně jako použití i jako nástroje výzkumu.
Podstata vynálezu:
Předkládaný vynález představuje peptidylové analogy aktivní v receptoru GHS. Analogy podle tohoto vynálezu se mohou vázat k receptoru GHS a výhodně přivodit transdukci signálu.
Tudíž v prvním aspektu předkládaný vynález představuje sloučeninu podle obecného vzorce (I) :
« » e * © » r· r. A ® © e '' c C Λ © r. « e #s ‘ c r π
R1-A1-A2-A3-A4-AS-R2 (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ve kterém:
A1 je Aib, Apc nebo Inp;
A2 je D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-lNal, D-2Nal, D-Ser(Bzl) nebo D-Trp;
A3 je D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-lNal, D-2Nal, D-Ser(Bzl) nebo D-Trp;
A4 je 2Fua, Orn, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2Thi, 3Thi a Thr(Bzl);
A5 je Apc, Dab, Dap, Lys, Orn nebo je vynechán;
R1 je vodík, (Ci-β) alkyl, (C5-14) aryl, (Ci-g) alkyl (C5-14) aryl, (Ca-e) cykloalkyl nebo (C2-io)acyl; a
R2 je OH nebo NH2;
za předpokladu, že:
když A5 je Dab, Dap, Lys nebo Orn, potom:
A2 je D-Bip, D-Bpa, D-Dip nebo D-Bal; nebo A3 je D-Bip, D-Bpa, D-Dip nebo D-Bal; nebo A4 je 2Thi, 3Thi, Taz, 2Fua, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Orn, Thr(Bzl) nebo Pff;
když A5 je vynechán, potom:
A3 je D-Bip, D-Bpa nebo D-Dip; nebo A4 je 2Fua, Pff, Taz nebo Thr(Bzl); nebo A1 je Apc a A2 je D-Bip, D-Bpa, D-Dip nebo D-Bal; nebo -------------- A3 je D-Bip, D-Bpa, D-Dip nebo D-Bal; nebo
A4 je 2Thi, 3Thi, Orn, 2Pal, 3Pal nebo 4Pal.
* 9 * » · « « e e !?
e> e * s 0 £ <? C f·
Výhodnou sloučeninou podle obecného vzorce (I), nazývanou sloučenina skupiny 1, je sloučenina podle obecného vzorce (I), ve kterém:
A1 je Aib, Apc nebo H-Inp;
Az je D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-lNal, D-2Nal, D-Ser(Bzl) nebo D-Trp;
A3 je D-Bal, D-Bpa, D-Dip, D-lNal, D-2Nal nebo D-Trp;
A4 je Orn, 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2Thi nebo
Thr(Bzl); a
A5 je Apc, Lys nebo je vynechán;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodnou sloučeninou skupiny 1, nazývanou sloučenina skupiny 1A, je sloučenina podle obecného vzorce, ve kterém:
A1 je Apc nebo H-Inp;
A2 je D-Bal, D-Bip, D-lNal nebo D-2Nal;
A3 je D-Bal, D-lNal, D-2Nal nebo D-Trp;
A4 je 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2Thi nebo Thr(Bzl); a nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Jinou výhodnou sloučeninou podle obecného vzorce (I), nazývanou sloučenina skupiny 2, je sloučenina podle tohoto vzorce:
H-Xnp-D-lNal-D-Trp-3Pal-Lys~NH2, H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH2, H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH2, H-Inp~D~Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2, H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2, ft <5
9 9 9 í?
c e e e
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz~Lys-NH2,
H-Inp-D-Dip-D~Trp-Phe~Lys-NH2,
H-Inp-D~Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Bpa~Phe~Lys-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Trp“3Pal“NH2,
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp~2Thi-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2,
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH2,
H-Inp~D-Bal-D-Trp-Phe-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2,
H-Inp-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim,
H-Inp-D-Bal-D~Trp-2Thi-Lys-NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Trp“2Ttii~Lys-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NHa,
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp~2Thi~Lys-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp(ψ)-Pim,
H-Inp-D-lNal-D-Trp(ψ)-Pim,
H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim,
Ο C
Ο f) ο © ss ρ *?· γ· γ π -> Γ
C· Ο r ~ r fi e
O C r f. r- r
H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(ψ)-Pim,
H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
H-Apc-D-Bal~D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-lNal-Phe-Apc-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-lNal-Phe~Lys-NH2,
H-Apc-D-Bal“D-lNal-Phe-Apc-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-lNal~Phe-Lys-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Ly5-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2,
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2,
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH2,
H-Ap c-D-B a 1 - D-T r p-Ta z-Apc-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Fua_Lys-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Fua-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Pal-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-3Pal-NH2, —
H-Apc-D-lNal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2, β © ιπ« β
C- Ή © · Λ « '? © β © β © « β © c <·
H ι* η e © © « « « » « © £
H-Apc-D-lNal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2z
H-ApC-D-lNal-D-Trp-3Thi-NH2z
H-Apc-D-lNal-D-Trp-4Pal-NH2z
H-Apc-D~lNal-D-Trp-Pff-Apc-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-Pff-Lys-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-Pff~NH2,
H-Apc-D~2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2z
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2z
H-Apc-D“2Nal-D-Trp-2Fua-NH2,
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Pal-NH2,
H-Apc-D-2Nal~D-Trp-2Thi-Apc-NH2,
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2,
H-Apc-D-2Nal-D~Trp-3Thi-Apc-NH2,
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2,
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH2,
H-Apc~D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2z
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2z
H-Apc-D~2Nal-D-Trp-Pff-Lys“NH2z
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2z
H-Apc-D-2Nal~D-Trp-Taz“Apc-NH2z
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
H-Apc*-D-Bal-D-Bal-2FLia-Apc-NH2z
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH2z
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-NH2z
H-Apc-D~Bal-D-Bal-2Pal-NH2,
H-Apc-D~Bal-D-Bal-2Thi-Apc-NH2z
H-Apc-D-Bal-D~Bal-2Thi-Lys-NH2z
H-Apc-D-Bal-D-Bal2Th͓NH2r
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Pal-NH2z
H-Apc-D-Bal-D“Bal-3Thi-Apc-NH2z
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-NH2z
H-Apc-D-Bal-D-Bal-4Pal-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Apc-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Apc-NH2f
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys--NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Apc-NH2,
H~Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH2,
H-Apc~D-Bal-D-Bal-Taz-NH2,
H-Apc-D-Ba1-D-Trp-2Fua-Apc-NH2 ,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua~Lys-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Pal-NH2,
H-Apc-D~Bal-D-Trp-3Pal-NH2,
H-Apc-D-Bal-D~Trp-3Thi-Apc-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi~Lys-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-NH2,
H-Apc-D~Bal-D-Trp-4Pal-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp~Pff-NH2,
H-Inp-D-lNal-D“Bal“2Fua-Lys-NH2,
H-Inp-D-lNal-D~Bal-2Fua-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Bal-2Thi-Lys-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Bal-3Thi-Lys-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Bal-Pff-Lys-NHz,
H-Inp-D-lNal-D-Bal-Pff-NH2,
H-Inp~D-lNal-D-Bal-Phe-Lys-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Bal-Taz“LyS“NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Bal-Taz-NH2f
H-Inp~D~lNar-D-Trp-2Fua~Apc-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2, φ φ Oře*
H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Fua-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Trp-Pff-ApC“NH2ř
H-Inp-D-lNal-D-Trp-Pff-Lys-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Trp-Pff~NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz~NH2,
H-Inp-D-2Nal-D“Trp-2Fua-~Apc-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Fua--NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2,
H-Inp~D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2,
H-Inp-D~2Nal-D-Trp-Fff-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2r
H-Inp-D-2Nal-D“Trp-Taz-NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Bal~2Fua-Lys-NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Bal~2Fua-NH2,
H-Inp~D-Bal-D-Bal~2Thi-Lys-NH2r
H-Inp-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys~NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys~NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pf f-NHs,
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-'NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-NH2f
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Trp-3Thi-ApC“NH2r
H-Inp-D~Bal-D-Trp-3Thi-Lys~NH2,
H-Inp-D~Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH2, « *
..........~ .....
H-Inp-D-Bal-D-Trp~Pff~NH2,
H-Inp“D-Bal-D-Trp-Taz-NH2,
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Fua-Lys-NH2r
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Fua-NH2,
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Thi-Lys-NH2,
H-Inp-D-Bip-D-Bal-3Thi-Lys-NH2,
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-Lys-NH2,
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-NH2, nebo
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-Lys-NHž,
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-NH2,
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Fua-Lys-NH2,
H-Inp-D-Bip~D-Trp~2Fua-NH2,
H“Inp-D-Bip-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
H-Inp-D-Bip-D-Trp-3Thi-Lys-NH2r
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff~Lys-NH2/
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-NH2,
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz~Lys-NH2, nebo
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-NH2, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodnou sloučeninou skupiny 2, nazývanou skupiny 2A, je sloučenina podle tohoto vzorce:
H-Inp-D-lNal-D~Trp~3Pal-“Lys-NH2,
H-Inp~D~2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH2r
H-Inp-D-2Nal-D-Trp~Orn-Lys-NH2,
H-Tnp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2,
H-Inp-D-2NalD'-Trp-Pf f-Lys-NEte,
H-Inp-D“2Nal-D~Trp-2Thi-Ly5-NH2f
H-Inp~D-2Nal-D“Trp~Tza~Lys-NH2f
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-LyS“NH2<
sloučenina
C !>·
H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NHz,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2,
H-Inp-D~2Nal-D-Dip-Phe-NH2,
H-Inp~D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2,
H-Inp-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim,
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NHz,
H-Inp-D~Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
H-Inp~D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
H-Apc-D-2Nal-D-Trp~Phe-Lys-NHz,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp(ψ)-Pim,
H-Inp-D-lNal-D-Trp(ψ)-Pim,
H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim,
H-Alb-D-Ser(Bzl)-D-Trp(ψ)-Pim,
H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NHZ,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys~NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
H-Apc-D~Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NHZ,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-lNal-Phe-Apc-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-lNal-Phe-Lys-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-lNal-Phe-Apc-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-2Nal~Phe-Apc-NH2,
H~Apc-D-Bal-D-lNal-Phe-Lys-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-'NH2,
H-Apc~D-lNal-D-Trp-2Thl-NH2,
H~Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2,
H-Apc-D-^lNal-D-Trp-Taz-NHa,
H~Apc-D~Bal-D-Trp-2Thi-NK2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz~NH2,
H-Apc-D-2Nal~D-Trp-2Thi-NHz,
H-Apc-D-2Nal~D-Trp-TaZ“NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH2/
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2,
H“Inp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2f
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff~Apc-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Ly5-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NHí,
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH2,
H-Inp-D-Bal“D-Bal-2Thi-Lys-NH2,
H“Inp-D-Bal-D“Bal-3Thi-Lys-NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH2ř
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys--NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3ThÍ-Lys-NH2,
H-Apc~D-Bal-D-Bal“TaZ“Lys-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Trp~3Thi-Lys-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Trp~2Fua-Lys-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Trp-Pff-Lys-NH2,
H-Inp~D-lNal“D“-Bal-Phe-Lys-NH2,
H-Inp“D-lNal-D-Bal-2Thi-Lys-NH2f
H-Inp-D-lNal-D-Bal-3Thi-Lys-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Bal-Taz-Lys-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Bal-2Fua-Lys-NH2f
H-Inp-D-lNal-D-Bal-Pff-Lys-NHž,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2,
H-Inp-D-2Nal~D-Trp-3Thi-Apc-NH2,
H-Inp-D-2Nal~D-Trp-Taz-Apc-NH2,
H-Inp-D~2Nal~D-Trp-2Fua-Apc-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2,
H-Inp-D-lNal“D-Trp-2Fua-Apc-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Trp-Pff-Apc~NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2,
H-Apc“D-lNal-D-Trp~-2Fua-Ly5-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-Pff-Lys-NH2,
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
H-Ap c - D-2N a 1 - D~T r p - 3 Th i ~Ly s-NH2,
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
H-Apc-D-2Nal~D-Trp-2Fua-Lys-NH2,
H-Apc-D-2Nal“D~Trp~P£f“Lys-NH2,
H-Inp-D-Bip-D~Trp-2Thi~Lys-NH2,
H-Inp-D-Bip-D-Trp-3Thi-Lys-NH2f
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Fua-Lys-NH2,
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-Lys-NH2,
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Thi-Lys-NH2, ffí Γ • β « ·
¢) « β © β «
H-Inp-D-Bip-D-Bal-3Thi-Lys-NH2,
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-Lys-NH2,
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Fua--Lys-NH2r
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-Lys-NH2r
H-Apc-D-Bal-D-Trp-SThi-Apc-NHí,
H-Apc-D~Bal-D-Trp-2Fua-Apc~NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH2,
H-Apc-D-Bal~D-Bal-Phe-Apc-NH2,
H-Apc-D-Bal“D-Bal-2Thi-Apc-NH2,
H~-Apc-D-Bal-D-Bal~3Thi-Apc-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz~Apc-NH2ř
H-Apc-D-Bal“D-Bal-2Fua-Apc-NH2ř
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Apc-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2,
H-Apc-D~lNal-D-Trp-2Fua-Apc~NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-Pff~Apc-NH2r
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2,
H-Apc-D~2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2,
H-Apc-D-2Nal-D~Trp-Taz-Apc-NH2,
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2,
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NHz,
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2,
H-Inp-D-Bal“D-Trp--2Fua“NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-4Pal-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Pal-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp“2Pal“NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-NH2f
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Fua-NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff~NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-NH2,
H-Apc-D~Bal-D-Bal~2Thi-NH2,
H~Apc-D-Bal~D-Bal~3Thi-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-NHa,
H~Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-NHz,
H-Apc-D-Bal-D-Bal-4Pal-NH2,
H~Apc-D-Bal-D-Bal-3Pal-NH2,
H~Apc-D-Bal-D-Bal--2Pal-NH2,
H-Inp-D~lNal-D-Trp-Taz~NH2,
H-Inp-D-lNal-D~Trp-2Fua-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Trp-Pff-NH2ř
H-Inp-D-lNal-D-Bal-Taz~NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Bal-2Fua-NH2,
H-Inp-D~lNal-D-Bal-Pff-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2,
H~Inp-D~2Nal-D-Trp-2Fua-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp~Pff-NH2,
H-Apc~D-lNal-D-Trp~3Thi~NH2,
H“Apc-D-lNal-D“Trp-2Fua-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp~Pff-NH2,
H~Apc-D-lNal-D-Trp~4Pal-NH2,
H-Apc-D-lNal“D-Trp-3Pal-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp~2Pal~NH2z
H-Apc-D-2Nal--D-Trp-3Thi~NH2,
H-Apc-D~2Nal-D-Trp-2Fua-NH2,
H~Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2,
H-Apc-D“2Nal-D-Trp-4Pal-NHz,
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2,
H-Apc-D-2Nal-D~Trp-2Pal-NH2,
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-NH2,
H-Inp-D~Bip-D-Trp-2Fua-NH2,
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-NH2, « e « * 9 o * • # í*' o « c r r· ♦« r c ·♦ « « e « « í? · «* ft e e tt 9 <p ť> c fr
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-NH?,
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Fua-NH2,
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-NH2r nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodnou sloučeninou skupiny 2A, nazývanou sloučenina skupiny 2B, je sloučenina podle tohoto vzorce:
H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH2,
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe~Lys-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Trp(ψ)-Pim,
H-Inp-D~2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp(ψ)-Pim,
H-Inp-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys~NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc~NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2, #
e «
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
H-Apc-D~Bal-D-Trp~Taz-Lys-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-lNal-Phe-Lys-NH2,
H-Apc-D-Bal~D-2Nal-Phe-Lys-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
Η-1 np-D-2N a 1 - D-T rp - Ph e-Ap c-N H2,
H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
H-Apc-D-lNal-D~Trp-Taz-Lys-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-lNal-Phe-Lys-NH2,
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
H-Apc~D-Bal-D-Trp-Fhe-Apc-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-lNal-Phe-Apc-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc~NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-lNal-Phe-Apc-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim,
H-Apc-D-Bal~D-Trp-Phe-NH2,
H-Apc-D~Bal~D-Trp-2Thí-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-NH2,
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2,
H-Apc-D~2Nal-D-Trp-Taz-NH2, nebo
H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(ψ)-Pim, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
» *
«
9 9. 9 « fc
9 ·» ft $ e $» <>
9, e
Výhodnou sloučeninou skupiny 2B, nazývanou sloučenina skupiny 2B-1, je sloučenina podle tohoto vzorce:
H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2,
H-Inp-D-2Nal~D“Trp“4Pal-Lys-NH2,
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
H-Inp-D~2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys~NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2,
H-Inp-D~2Nal-D-Trp~3Pal-Lys-NH2,
H-Inp-D~Bal“D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
H-Inp-D-~Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
H~Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp“Phe“Apc-NH2f
H-Inp-D-lNal-D~Trp-'Phe~Apc-NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
H-Apc-D-2Nal“D-Trp-Phe-Lys-NH2r
H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lýs-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
H-Apc~D-Bal~D-Trp-Phe-Lys-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
H-Apc-D-lNal-D~lNal-Phe-Apc-NH2,
H-Apc-D-lNal~D~2Nal-Phe-Apc-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-lNal-Phe-Lys~NH2,
H-Apc-D-Bal-D-lNal-Phe-Apc~NH2, · • »
Λ » β β » Γ· ο ο 9 * » ρ
Ο r * # # ” r esp e
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2f
H-Apc-D-Bal-D-lNal-Phe-Lys-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2,
H-Apc-D~Bal-D-Trp-Taz-NH2,
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2,
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH2f nebo
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Jinou výhodnou sloučeninou skupiny 2B-1, sloučenina skupiny 2B-la, je sloučenina podle tohoto
H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Trp~2Thi-Lys-NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
H-ínp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
H-Inp-D-lNal~D-Trp-Phe-Apc-NH2z
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2, H-Apc-D-lNal~D-Trp-2Thi-Lys-NH2, H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH2, nazývanou vzorce:
» » e » 9 « « «
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-LyS“NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-Nfo,
H-Apc-D-Bal-D-Trp~2Thi-Lys-NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-Nřk,
H-Apc-D-Bal-D~Trp-Phe-Apc-NH2f
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys~NH2ř
H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-NH2ř
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Nřh,
H-Apc-D-Bal~D-Trp-2Thi-NH2,
H-Apc-D-2Nal-D~Trp-2Thi-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz“Apc-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH2/.
H-Apc-D-Bal-D-Trp-TaZ“Apc-NH2, nebo nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodnější sloučeninou skupiny 2B-1, nazývanou sloučenina skupiny 2B-lb, je sloučenina podle tohoto vzorce:
H-Inp-D-2Nal-D“Trp-2Thi-Lys-NH2,
H-Inp“D-2Nal-D-Trp“Phe-Ly5-NH2,
H-Inp-D“Bal-D-Trp--2Thi-Lys~NH2/
H-Inp-D-Bal-D“Trp-Phe-Lys-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
H-Inp-D-Bal~D-Trp-Phe-Apc-NH2,
H~Apc~D-2Nal-D-Trp--Phe-Lys-NH2z
H''Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH2, ·
H-Apc-D-Bal-D-Trp~Taz-Ly5~NH2,
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
H-Apc~D-Bal-D--Trp-Phe-LyS“NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH2, nebo
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2, nebo jej i farmaceuticky přijatelná sůl.
Ještě výhodnější sloučeninou skupiny 2B~1, nazývanou sloučenina skupiny 2B-lc, je sloučenina podle tohoto vzorce:
H-Inp-D-2Nal-D“Trp-2Thi-Lys-NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
H-Apc-D-lNal-D-Trp--Taz-Lys-NH2, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Zvláště výhodnou sloučeninou skupiny 2B-lc je sloučenina podle tohoto vzorce:
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Další ještě výhodnější sloučeninou skupiny 2B-1, nazývanou sloučenina skupiny 2B-ldf je sloučenina podle tohoto vzorce:
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NHa,
H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
H-Apc~D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2f nebo
H-Apc-D-lNal-D-Trp“Phe-Apc-NH2, t e«« ° ' ' · r * « e « » ρ c
Γ· «“ ?! «ϊ 9· ® Γ Λ ρ ΙΓ| ι' Γ· e ** * e e «*> ' λ.
....... ..... .. \ nebo jej i farmaceuticky přijatelná sůl.
Jinou výhodnou sloučeninou skupiny 2B, nazývanou sloučenina skupiny 2B-2, je sloučenina podle tohoto vzorce:
H-Inp-D-2NalD-Trp-Orn-Lys-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2,
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2,
H-Inp-D~2Nal-D~Trp-Pff-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH2,
H-Inp-D-Trp~D-2Nal(ψ)-Pim,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp(ψ)-Pim,
H-Inp-D-lNal-D-Trp(ψ)-Pim,
H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim, nebo
H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(ψ)-Pim, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodnou sloučeninou skupiny 2B-2, nazývanou sloučenina skupiny 2B-2a, je sloučenina podle tohoto vzorce:
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2,
H-Inp-D-Dip~D-Trp-Phe-Lys-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Trp(ψ)-Pim, nebo
H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Jinou výhodnou sloučeninou skupiny 2, nazývanou sloučenina skupiny 2C, je sloučenina podle .tohoto vzorce:
• ·» *> €· Λ · β r’ Ο C » « * η r © © r o e e t
H-Inp-D~2Nal-D-Trp-3Pal-NH2,
H-Inp-D-2Nal~D-Trp-4Pal-NH2,
H-Inp~D~lNal-D-Trp~3Pal-NH2,
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2,
H-Inp-D-2Nal~D-Trp-3Thi-NH2,
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2,
H-Inp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-NH2, nebo
H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-NH2, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Jinou výhodnou sloučeninou skupiny 2C, nazývanou sloučenina skupiny 2C-1, je sloučenina podle tohoto vzorce:
H-Inp-D~2Nal-D-Trp-2Thi-NH2,
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe~NH2,
H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-NH2, nebo
H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-NH2, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Zvláště výhodnou sloučeninou podle tohoto vynálezu, nazývanou sloučenina skupiny 3, je sloučenina podle tohoto vzorce:
H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2, H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi~Apc-NH2, H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2, H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2, nebo H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-Lys-NH2, .
° · * · · ♦ * e«* e ' - λ « e- e « « # A „ * * « e r - e * r- p- f n 0 * * r „ nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
V jiném aspektu tento vynález představuje způsob stanovení schopnosti sloučeniny vázat receptor GHS, přičemž uvedený způsob zahrnuje krok měření schopnosti sloučeniny ovlivnit vázání sloučeniny podle obecného vzorce (I) nebo podle kterékoliv vzorce ze skupin 1, 1A, 2, 2A, 2B, 2B-1, 2B-la, 2B-lb, 2B-lc, 2B-ld, 2B-2, 2B-2a, 2C nebo 2C-1 k uvedenému receptorů, k fragmentu uvedeného receptorů, k polypeptidu obsahujícímu řečený fragment uvedeného receptorů nebo k derivátu uvedeného polypeptidu.
V jiném aspektu tento vynález představuje způsob pro dosažení prospěšného účinku na pacienta, přičemž uvedený způsob zahrnuje krok podávání, uvedenému pacientovi, účinného množství sloučeniny podle obecného vzorce (I) , skupiny 1, skupiny 1A, skupiny 2, skupiny 2A, skupiny 2B, skupiny 2B-1, skupiny 2B-la, skupiny 2B-lb, skupiny 2B-lc, skupiny 2B-ld, skupiny 2B-2, skupiny 2B-2a, skupiny 2C nebo skupiny 2C-1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, při kterém uvedené účinné množství je účinné pro vyvolání prospěšného účinku v rámci napomáhání léčbě (např. vyléčením nebo snížením závažnosti) nebo prevenci (např. snížením pravděpodobnosti propuknutí nebo závažnosti) nemoci nebo poruchy.
V jiném aspektu tento vynález představuje způsob pro stimulaci sekrece růstového hormonu u pacienta, který takovou stimulaci potřebuje, zahrnující krok podávání pacientovi účinného množství agonisty ghrelinu podle obecného vzorce (I), skupiny 1, skupiny 1A, skupiny 2, skupiny 2A, skupiny 2B, skupiny 2B-1, skupiny 2B-la, skupiny 2B-lb, skupiny 2B-lc, skupiny 2B-ld, skupiny 2B-2, skupiny 2B-2a, skupiny 2C nebo <5 « skupiny 2C-1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, při kterém uvedené účinné množství je množství při nejmenším dostatečné k vyvolání zjistitelného zvýšení v sekreci růstového hormonu a výhodně je množstvím dostatečným k dosažení prospěšného účinku na pacienta.
V jednom ztělesnění podle bezprostředně předcházejícího aspektu je uvedená stimulace sekrece růstového hormonu předpisována pro léčbu stavu z nedostatku růstového hormonu, pro zvětšení svalové hmoty, pro zvýšení hustoty kostí, pro sexuální disfunkce u mužů nebo žen, pro podporu zvýšení hmotnosti, pro podporu zachování hmotnosti, pro podporu zachování tělesných funkcí, pro podporu obnovy tělesných funkcí a/nebo podporu zvýšení apetitu. Výhodně je uvedená podpora zvýšení hmotnosti, podpora zachování hmotnosti a/nebo podpora zvýšení apetitu předepisována pacientovi, který trpí nemocí nebo poruchou nebo prodělává léčbu doprovázenou ztrátou hmotnosti. Výhodněji uvedené nemoci nebo poruchy doprovázené úbytkem hmotnosti zahrnují anorexii, bulimii, rakovinnou kachexii, AIDS, (např. chřadnutí), kachexii a chřadnutí ve stáří. Výhodně také uvedené léčby, doprovázené ztrátou hmotnosti, zahrnují chemoterapii, radiační terapii, dočasné nebo permanentní znehybnění a dialýzu.
V jiném aspektu tento vynález představuje způsob pro potlačení sekrece růstového hormonu u pacienta, který takové potlačení sekrece potřebuje, zahrnující krok podávání pacientovi účinného množství antagonisty ghrelinu podle obecného vzorce (I) , skupiny 1, skupiny 1A, skupiny 2, skupiny 2A, skupiny 2B, skupiny 2B-1, skupiny 2B-la, skupiny 2B-lb, skupiny 2B-lc, skupiny 2B-ld, skupiny 2B-2, skupiny 2B-2a, skupiny 2C nebo skupiny 2C-1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, při kterém .uvedené účinné množství je
Γ «9 « « * ft 9 β 6 F Λ « e * 9 o f ** í t množství při nejmenším dostatečné k vyvolání zjistitelného snížení v sekreci růstového hormonu a výhodně je množstvím dostatečným k dosažení prospěšného účinku na pacienta.
V jednom ztělesnění podle bezprostředně předcházejícího aspektu je uvedené potlačení sekrece růstového hormonu předepisováno pro léčení nemoci nebo stavů charakterizovaných nadměrnou sekrecí růstového hormonu, pro podporu ztráty hmotnosti, pro podporu snížení apetitu, pro podporu udržení hmotnosti, pro léčení obezity, pro léčení cukrovky, pro léčení komplikací z cukrovky včetně retinopatie a/nebo léčení kardiovaskulárních poruch.
Ve výhodném ztělesnění podle bezprostředně předcházejícího aspektu je nadměrná hmotnost faktorem přispívajícím k nemoci nebo stavu zahrnujícím hypertenzi, cukrovku, dyslipidemii, kardiovaskulární onemocnění, žlučové kameny, osteoartritidu a rakoviny. Výhodněji uvedená podpora ztráty hmotnosti snižuje pravděpodobnost takové nemoci nebo stavu. Výhodněji také uvedená podpora ztráty hmotnosti zahrnuje při nejmenším část léčby takových nemocí nebo stavů.
Způsob vyvolání účinku agonisty ghrelinu u pacienta, zahrnující krok podávání pacientovi účinného množství jednoho nebo více agonistů ghrelinu podle obecného vzorce (I), skupiny 1, skupiny 1A, skupiny 2, skupiny 2Á, skupiny 2B, skupiny 2B-1, skupiny 2B-la, skupiny 2B-lb, skupiny 2B-lc, skupiny 2B-ld, skupiny 2B-2, skupiny 2B-2a, skupiny 2C nebo skupiny 2C-1 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, při kterém uvedené účinné množství je množství při nejmenším dostatečné k vyvolání zjistitelného zvýšení v sekreci růstového hormonu a výhodně je množstvím dostatečným k dosažení prospěšného účinku na pacienta.
» ·
V jiném aspektu tento vynález představuje způsob vyvolání účinku antagonisty ghrelinu na pacienta, který zahrnuje krok podávání pacientovi účinného množství jednoho nebo více agonistů ghrelinu podle obecného vzorce (I), skupiny 1, skupiny 1A, skupiny 2, skupiny 2A, skupiny 2B, skupiny 2B-1, skupiny 2B-la, skupiny 2B-lb, skupiny 2B-lc, skupiny 2B-ld, skupiny 2B-2, skupiny 2B-2a, skupiny 2C nebo skupiny 2C-1 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, při kterém uvedené účinné množství je množství při nejmenším dostatečné k vyvolání zjistitelného snížení v sekreci růstového hormonu a výhodně je množstvím dostatečným k dosažení prospěšného účinku na pacienta.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou v receptorů GHS aktivní. Tyto sloučeniny se mohou vázat k receptorů a výhodně stimulovat aktivitu receptorů. Tudíž sloučenina podle tohoto vynálezu je užitečná jako funkční analog ghrelinu, i jako výzkumný nástroj a/nebo i jako terapeuticky účinné látka.
Aplikace jako výzkumného nástroje obecně zahrnují použití sloučeniny podle tohoto vynálezu a přítomnost receptorů GHS nebo jeho fragmentu. Receptor GHS může být přítomen v různých prostředích jako je pacient savec, celá buňka nebo fragment buněčné membrány. Příklady aplikace jako výzkumného nástroje zahrnují vyšetření pokud jde o sloučeniny aktivní v receptorů GHS, stanovení přítomnosti receptorů GHS ve vzorku nebo preparátu a prověření role nebo účinku ghrelinu.
Jeden aspekt předkládaného vynálezu představuje způsob vyšetření pokud jde o agonisty a/nebo antagonisty ghrelinu. Vyšetření na agonisty ghrelinu může být provedeno, například za použití sloučeniny podle obecného vzorce (I), skupiny 1, skupiny 1A, skupiny 2, skupiny 2A, skupiny 2B, skupiny 2B-1, skupiny 2B~la, skupiny 2B-lb, skupiny 2B~lc, skupiny 2B-ld, skupiny 2B-2, skupiny 2B-2a, skupiny 2C nebo skupiny 2C-1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, v konkurenčním pokusu s testovanými sloučeninami. Vyšetření na antagonisty ghrelinu může být prováděno, například za použití sloučeniny podle obecného vzorce (I), skupiny 1, skupiny 1A, skupiny 2, skupiny 2A, skupiny 2B, skupiny 2B-1, skupiny 2B-la, skupiny 2B-lb, skupiny 2B-lc, skupiny 2B-ld, skupiny 2B-2, skupiny 2B-2a, skupiny 2C nebo skupiny 2C-1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, k vyvolání aktivity receptorů GHS a potom měření schopnosti testované sloučeniny změnit aktivitu receptorů GHS.
Jiný aspekt předkládaného vynálezu představuje způsob vyšetření pokud jde o sloučeninu schopnou se vázat k receptorů GHS. Tento způsob zahrnuje krok měření schopnosti testované sloučeniny ovlivnit vázání sloučeniny podle obecného vzorce (I) , skupiny 1, skupiny 1A, skupiny 2, skupiny 2A, skupiny 2B, skupiny 2B-1, skupiny 2B-la, skupiny 2B-lb, skupiny 2B-lc, skupiny 2B~ld, skupiny 2B-2, skupiny 2B-2a, skupiny 2C nebo skupiny 2C-1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, buď k receptorů, fragmentu receptorů obsahujícímu místo vážící ghrelin, polypeptidu obsahujícímu tento fragment nebo derivátu tohoto polypetidu.
K dosažení prospěšného účinku na pacienta mohou být použiti agonisté ghrelinu. Například ghrelin indukuje uvolňování růstového hormonu z primární kultury buněk hypofýzy způsobem závislým na dávce, bez stimulace uvolňování ostatních hormonů hypofýzy. Injektován nitrožilně do znecitlivěných krys, ghrelin stimuloval pulzní uvolňování růstového hormonu. Kojima a kol., Nátuře, 402, 656 až ”660 (1999. Tudíž nevýlučný seznam příkladů, ve kterých takový příznivý účinek může být indikován by měl zahrnovat: léčbu stavu z nedostatku růstového hormonu, zvýšení svalové hmoty, zvětšení hustoty kosti, léčení sexuální dysfunkce u mužů a žen, podporu zvýšení hmotnosti, podporu udržení hmotnosti, podporu zachování tělesných funkcí, podporu obnovení tělesných funkcí a/nebo podporu zvýšení apetitu. Podpora navýšení hmotnosti, udržení hmotnosti nebo zvýšeni apetitu je zvláště užitečná pro pacienta, který trpí nemocí nebo poruchou nebo prodělává léčbu, doprovázenou úbytkem hmotnosti. Nemoci nebo poruchy doprovázené úbytkem hmotnosti zahrnují např. anorexii, bulimii, sešlost při rakovině, AIDS, {např. chřadnutí), kachexii, chřadnutí v křehkosti stáří a podobné. Léčby doprovázené úbytkem hmotnosti zahrnují např. chemoterapii, radiační terapii, dočasné nebo permanentní znehybnění, dialýzu a podobné.
Tudíž jiný aspekt předkládaného vynálezu představuje způsob pro dosažení příznivého účinku na pacienta, přičemž uvedený způsob zahrnuje krok podávání uvedenému pacientovi účinného množství jedné nebo více sloučenin podle obecného vzorce (I), skupiny 1, skupiny 1A, skupiny 2, skupiny 2A, skupiny 2B, skupiny 2B-1, skupiny 2B-la, skupiny 2B-lb, skupiny 2B-lc, skupiny 2B-ld, skupiny 2B-2, skupiny 2B~2a, skupiny 2C nebo skupiny 2C-1 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, ve kterém uvedené účinné množství je účinné pro vyvolání příznivého účinku v rámci napomáhání k léčbě (např. vyléčení nebo snížení závažnosti) nebo prevenci (např. snížení pravděpodobnosti propuknutí nebo závažnosti) nemoci nebo poruchy.
Ve výhodném ztělesnění bezprostředně předcházejícího způsobu, zahrnuje uvedený příznivý účinek stimulaci sekrece růstového hormonu u pacienta, který takovou stimulaci potřebuje, zahrnující krok podávání uvedenému pacientovi e
β » * « účinného množství jedné nebo více sloučenin podle obecného vzorce (I) , skupiny 1, skupiny 1A, skupiny 2, skupiny 2A, skupiny 2B, skupiny 2B-1, skupiny 2B-la, skupiny 2B-lb, skupiny 2B-lc, skupiny 2B-ld, skupiny 2B-2, skupiny 2B-2a, skupiny 2C nebo skupiny 2C-1 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, při kterém uvedené účinné množství je množství při nejmenším dostatečné k vytvoření zjistitelného zvýšení v sekreci růstového hormonu a výhodně je množstvím dostatečným pro dosažení prospěšného účinku na pacienta.
Ve výhodnějším ztělesnění bezprostředně předcházejícího způsobu uvedená stimulace sekrece růstového hormonu je indikována pro léčbu stavů z nedostatku růstového hormonu, pro zvětšení svalové hmoty, pro zvětšení hustoty kostí, pro sexuální poruchy u mužů a žen, pro podporu zvýšení hmotnosti, pro podporu zachování hmotnosti, pro podporu zachování tělesných funkcí, pro podporu obnovy tělesných funkcí a/nebo zvýšení apetitu.
V jiném výhodném ztělesnění bezprostředně předcházejícího způsobu uvedená podpora zvětšení hmotnosti, podpora zachování hmotnosti a/nebo podpora zvýšení apetitu je indikována pacientovi, trpícímu nemocí nebo poruchou nebo prodělávajícímu léčbu doprovázenou úbytkem hmotnosti. Výhodněji uvedené nemoci nebo poruchy doprovázené úbytkem hmotnosti zahrnují anorexii, bulimii, kachexii při rakovině, AIDS, {např. chřadnutí z AIDS), kachexii a chřadnutí v stáří.
V jiném výhodnějším ztělesnění bezprostředně předcházejícího způsobu uvedené léčby doprovázené úbytkem hmotnosti zahrnují chemoterapii, radiační terapii, dočasné nebo permanentní znehybnění a dialýzu.
r Γ' ' ~ * * * · · * * * 9. f> * <*·*»* p f, r~
Antagonisté ghrelinu mohou také být použiti k dosažení příznivého účinku na pacienta. Například antagonisté ghrelinu mohou být použiti pro podporu úbytku hmotnosti, podporu snížení apetitu, podporu udržení hmotnosti, léčbu obezity, léčbu cukrovky, léčbu komplikací z cukrovky včetně retinopatie a/nebo léčbu kardiovaskulárních poruch. Nadměrná hmotnost je faktor přispívající k různým nemocem zahrnujícím hypertenzi, cukrovku, dyslipidemii, kardiovaskulární onemocnění, žlučové kameny, osteoartritidu a jisté formy rakoviny. Vyvolání úbytku hmotnosti může být použito, například k snížení pravděpodobnosti takových onemocnění a jako součást léčby takových nemocí.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také antagonizovat účinky ghrelinu in vitro a in vivo. Tudíž ještě jiný aspekt předkládaného vynálezu představuje způsob pro potlačení sekrece růstového hormonu u pacienta, který takové potlačení potřebuje, zahrnující krok podávání pacientovi účinného množství jedné nebo více sloučenin podle obecného vzorce (I), skupiny 1, skupiny 1A, skupiny 2, skupiny 2A, skupiny 2B, skupiny 2B-1, skupiny 2B-la, skupiny 2B-lb, skupiny 2B-lc, skupiny 2B-ld, skupiny 2B-2, skupiny 2B-2a, skupiny 2C nebo skupiny 2C-1 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, ve kterém uvedené účinné množství je množství při nejmenším dostatečné k vytvoření zjistitelného snížení v sekreci růstového hormonu a výhodně je množstvím dostatečným pro dosažení prospěšného účinku na pacienta.
Ve výhodném ztělesnění bezprostředně předcházejícího způsobu je uvedené potlačení sekrece růstového hormonu indikováno pro léčbu nemoci nebo stavu charakterizovaného nadměrnou sekrecí růstového hormonu, pro podporu ztráty hmotnosti, pro podporu snížení .apetitu, pro podporu udržení
Λ · « « » r r c c · « 9 · « < # «> e # /- « « « » ř © © (5 ř hmotnosti, pro léčbu obezity, pro léčbu cukrovky, pro léčbu komplikací z cukrovky včetně retinopatie a/nebo pro léčbu kardiovaskulárních poruch.
Ve výhodnějším ztělesnění bezprostředně předcházejícího způsobu je nadměrná hmotnost faktor přispívající k onemocnění nebo stavu zahrnujícího hypertenzi, cukrovku, dyslipidemii, kardivaskulární onemocnění, žlučové kameny, osteoartritidu a rakoviny.
V jiném výhodnějším ztělesnění bezprostředně předcházejícího způsobu uvedená podpora ztráty hmotnosti snižuje pravděpodobnost takových nemocí nebo stavů a/nebo uvedená podpora ztráty hmotnosti zahrnuje při nejmenším část léčby takových nemocí nebo stavů.
Jak je také oceňováno osobou znalou oboru, ghrelin a jeho agonisté mohou také být použiti k dosažení příznivých kardiovaskulárních účinků. Nagaya a kol., Regul. Pept., 114 (2-3), 71 až 77 (15. července 2003). Například je známo, že ghrelin inhibuje apoptózu kardiomyocytů a endoteliálních buněk in vitro, takže opakované podávání ghrelinu zlepšuje srdeční strukturu a funkci a zmírňuje vývoj srdeční kachexie u krys se selháním srdce a že ghrelin snižuje systemickou vaskulární resistenci a zvyšuje výkon srdce u lidského pacienta se selháním srdce (Id.) Tudíž bylo rozpoznáno, že ghrelin a agonisté ghrelinu představují potentní léčivo pro léčbu těžkých chronických selhání srdce.
Ve zvláště výhodném ztělesnění každého z těchto způsobů použití zde popsaného agonisty ghrelinu je agonistou ghrelinu sloučenina podle vzorce:
H-Inp-D-Bal-D-Trp“Phe-Apc-NH2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Sloučenina nebo sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány pacientovi. Výraz „pacient se týká živočicha savce nebo živočicha, který není savcem včetně například člověka, krysy, myši nebo hospodářského zvířete. Odkaz na pacienta nenaznačuje nezbytně přítomnost nemoci nebo poruchy. Tudíž výraz pacient dále zahrnuje, například savce nebo živočicha, který není savcem, kterému jsou podávány dávky analogu ghrelinu jako součást pokusu, savce nebo živočicha, který není savcem, který je ošetřován pro zlehčení nemoci nebo poruchy a savce nebo živočicha, který není savcem, který je ošetřován profylakticky pro oddálení nebo prevenci nemoci nebo poruchy.
Další rysy a výhody předkládaného vynálezu jsou zřejmé z dodatečných popisů, poskytovaných zde včetně různých příkladů. Poskytované příklady ilustrují různé sloučeniny a metodiku, které jsou užitečné při praktickém provádění předkládaného vynálezu. Na základě předkládaného vynálezu může kvalifikovaný odborník identifikovat a použít jiné sloučeniny a metodiku užitečnou pro praktické provádění předkládaného vynálezu.
Pokud není uvedeno’ jinak, tyto aminokyseliny s chirálním centrem jsou poskytovány v L-enantiomerech. Odkaz na „jejich deriváty se týká modifikovaných aminokyselin jako je odpovídající D-aminokyselina, N-alkylaminokyselina, β-arainokyselina nebo označená aminokyselina.
Předkládaný vynález představuje peptidylové analogy aktivní v receptoru GHS. Lidský.ghrelin je 28 aminokyselinami « » « « e ί* modifikovaný peptid kde serinová hydroxylová skupina je esterifikována n-oktanovou kyselinou. Kojima a kol., Nátuře, 402, 656 až 660 (1999) a Kojima (výtah), Third Symposium on
Growth Hormone Secretagogues, Colorado, OSA, 17. - 19. února
2000.
Určité aminokyseliny přítomné ve sloučeninách podle tohoto vynálezu jsou zde představovány následovně:
A3c l-amino-l-cyklopropankarboxylová kyselina
A4c 1-amino-l-cyklobutankarboxylová kyselina
A5c l-amino~l-cyklopentankarboxylová kyselina
A6c 1-amino-l-cyklohexankarboxylová kyselina
Abu cx-aminobutyrová kyselina
Acc 1-amino-l-cyklo(C3-C3)alkylkarboxylová kyselina .0
Act
Aib
Ala nebo A
P-Ala
4-amino-4-karboxytetrahydropyran tj.:
α-aminoisobutyrová kyselina alanin beta-alanin
O,
Apc
Arg nebo R hArg
Asn nebo N Asp nebo D aminopiperidinylkarboxylová kyselina, tj.:
arginin homoarginin asparagin aspartová kyselina
HN
Bal
Bip
Bpa
Cha
Cys
Dab
Dap
Dip
Dhp
Dmt
3-benzothienylalanin, tj.:
4,4'-bifenylalanin, tj.:
4-benzoylfenylalanin, tj. β-cyklohexylalanin nebo C cystein
2,4-diaminobutyrová kyselina (a, y-diaminobutyrová kyselina)
2,3-diaminopropionová kyselina (a,γ-diaminopropionová kyselina)
β,β-difenylalanin, tj.:
3, 4-dehydroprolin
5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylová kyselina o «·
« a * ** φ β β β β Γ λ- Γ·- C
2Fua β-(2-furyl)alanin, tj.:
Gin nebo Q glutamin
Glu nebo E glutamová kyselina
Gly nebo G glycin
His nebo H histidin
3Hyp trans-3-hydroxy-L-prolin, tj. (2S,3S)-3~ -hydroxypyrrolidin-2-karboxylová kyselina
4Hyp 4-hydroxyprolin, tj. (2S,4R>-4-hydroxypyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Ile nebo I isoleucin
lne indolin-2-karboxylová kyselina
Inp isonípekotinová kyselina, tj. (hexahydropyridin— -3-karboxylová kyselina):
Ktp 4-ketoprolin
Leu nebo L leucin
HLeu homoleucin
Lys nebo K lysin
Met nebo M methionin
lNal β-(1-naftyl)alanin
2Nal β-(2-naftyl)alanin
Nle norleucin
Nva norvalin
Oic oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
Orn ornithin
2Pal β-(2-pyridyl)alanin , tj .
3Pal β-(3-pyridyl)alanin , tj .
4Pal
Pff
Phe nebo F hPhe pentafluorfenylalanin, tj fenylalanin homofenylalanin
Píra
Pip
Pro nebo P Ser nebo B
2'-(4-fenyl)imidazol, tj. pipekolinová kyselina prolin serin
Taz β-(4-thiazolyl)alanin, tj.:
2Thi β-(2-thienyl)alanin, t j .:
3Thi
Thr nebo T
Thz
Tle
Tle
Trp nebo W Tyr nebo Y Val nebo V
β-(3-thienyl)alanin, tj.: threonin thiazolidin-4-karboxylová kyselina
1,2, 3,4-tetrahydroisochinolin-3~karboxylová kyselina terc-leucin tryptofan tyrosin valin
Jisté následovně:
Bac
Bzl
DCM
DIC
DIEA
Dmab
DMAP další zkratky zde používané jsou definovány terc-butyloxykárbonyl benzyl dichlormethan
N,N-diisopropylkarbodiimid diisopropylethylamin
4-{N-[1-(4,4-diraethyl-2,6-dioxocyklohexyliden)-3-methylbutyl]aminojbenzyl 4-(dimethylamino)pyridin ·« ··
4 · · « · • * f!
r «?©€>» * (*· f o λ C· C
DMF dimethylformamíd
DNP 2,4-dinitrofenyl
Fmoc fluorenylmethyloxykarbonyl
HBTU 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfát
cHex cyklohexyl
HOAT 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramě thyluroniumhexafluorfosfát
HOBt 1-hydroxybenzotriazol
HOSu N-hydrosukcinimid
Mmt 4-methoxytrityl
NMP N-methylpyrrolidon
Pbf 2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl
tBu terc-butyl
TIS triisopropylsilan
TOS p-toluensulfonyl
trt trityl
TFA trifluoroctová kyselina
TFFE tetramethylfluoramidiniumhexafluorfosfát
Z benzyloxykarbonyl
Pokud není zřejmé jinak, zkratky (např. Ala) aminokyselin v tomto patentu znamenají strukturu -NH-C(R)(R')-CO-, ve které R a R' je každý nezávisle, vodík nebo postranní řetězec aminokyseliny (např. R = CH3 a R' = H nebo Ala) nebo R a R' mohou být spojeny tak, že tvoří kruhový systém.
„Alkyl se týká uhlovodíkové skupiny, která obsahuje jeden nebo více atomů uhlíku, kde více atomů uhlíku, pokud jsou přítomné, jsou spojeny jednoduchými vazbami. Alkylová uhlovodíková skupina může mít přímý řetězec nebo obsahovat jednu nebo více větví nebo cyklických skupin.
* ·?
9 ?
* β β « β ř> « e 1» «·· >* * »· * « 9 « β Λ *· * ·42 „Substituovaný alkyl se týká alkylu, ve kterém jeden nebo vice atomů vodíku z uhlovodíkové skupiny jsou nahrazeny jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny skládající se z halogenu (tj. fluoru, chloru, bromu a jodu), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NOz, - C1-2 alkylu substituovaného 1 až 6 halogeny, -CF3, -OCH3, -OCF3 a - (CH2) 0-4-COOH. V různých ztělesněních jsou přítomny 1, 2, 3 nebo 4 substituenty.
Přítomnost - (CH2) 0-4-COOH má za výsledek tvorbu alkylkyseliny. Příklady alkylkyselin obsahujících nebo skládajících se z - {CH2) 0-4-COOH zahrnují 2~norbornanoctovou kyselinu, terc-butyrovou kyselinu a 3-cyklo-pentylpropionovou kyselinu.
„Heteroalkyl se týká alkylu, ve kterém jeden nebo více atomů uhlíku v uhlovodíkové skupině jsou nahrazeny jednou nebo více z následujících skupin: aminoskupinou, amidoskupinou, oxoskupinou nebo karbonylovou skupinou. V různých ztělesněních jsou přítomny 1 nebo 2 heteroatomy.
„Substituovaný heteroalkyl se týká heteroalkylu, ve kterém jeden nebo více atomů vodíku z uhlovodíkové skupiny jsou nahrazeny jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny skládající se z halogenu (tj. fluoru, chloru, bromu a jodu), -OH, -CN, -SH, NH2, -NHCH3, -NO2, -C1-2 alkylu substituovaného 1 až 6 halogeny, -CF3, OCH3, -OCF3 a -{CH2)o-4-COOH. V různých ztělesněních jsou přítomny 1, 2, 3 nebo 4 substituenty.
„Alkenyl se týká uhlovodíkové skupiny vytvořené ze dvou nebo více uhlíků kde jsou přítomny jedna nebo více dvojných vazeb uhlík-uhlík. Alkenylová uhlovodíková skupina může mít přímý řetězec nebo jednu nebo více větví nebo cyklických skupin. ...........
C β» «
««ř r « t f»
O 9 „Substituovaný alkenyl se týká alkenylu, ve kterém jeden nebo více vodíků jsou nahrazeny jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny skládající se z halogenu (tj. fluoru, chloru, bromu a jodu), -OH, -CN, -SH, NH2, -NHCH3, -N02, -C1-2 alkylu substituovaného 1 až 6 halogeny, -CFs, OCH3, -OCF3 a - (CH2) 0-4-COOH. V různých ztělesněních jsou přítomny 1, 2, 3 nebo 4 substituenty.
„Aryl se týká popřípadě substituované aromatické skupiny s nejméně jedním kruhem, který má konjugovaný systém pí-elektronů a který obsahuje až dva konjugované nebo kondenzované kruhové systémy. Aryl zahrnuje karbocyklické arylové, heterocyklické arylové a biarylové skupiny. Výhodně je arylem
5- nebo 6členný kruh. Výhodnými atomy pro heterocyklický aryl jsou jeden nebo více atomů síry, kyslíku a/nebo dusíku. Příklady arylu zahrnují fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indol, chinolin, 2-imidazol a 9-antracen. Substituenty arylu jsou vybrány ze skupiny, která se skládá z -C1-4 alkylu, -C1-4 alkoxylové skupiny, halogenu (tj. fluoru, chloru, bromu a jodu), -OH, -CN, -SH, NH2, -NO2, -Cx-2 alkylu substituovaného 1 až 5 halogeny, -CF3, -OCF3 a - (CH2) 0-4-COOH. V různých ztělesněních jsou přítomny 1, 2, 3 nebo 4 substituenty.
„Alkylaryl se týká „alkylu připojeného k „arylu.
Když imidazolová část neaminové kyseliny, (např. Pim, definovaná výše), je přítomna na C-konci sloučeniny podle tohoto vynálezu, rozumí se, že imidazolová část je připojena k přilehlé aminokyselině prostřednictvím peptidové vazby, ve které je vazba vytvořena mezi uhlíkem v poloze 2 imidazolového kruhu a alfa uhlíkem aminokyseliny. Například v příkladě kde přilehlou aminokyselinou je D-tryptofan (D-Trp) a imidazolovou částí je Pim, se C-konec peptidů jeví následovně:
ft
Pro objasnění, v psaném vzorci takové sloučeniny je přítomnost této vazby naznačena pomocí řeckého písmena ,,ψ samotného v závorkách. Například psaný vzorec H-Inp-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim označuje strukturu:
Předkládaný vynález zahrnuje diastereomery stejně jako racemické a rozštěpené enantiomericky čisté formy. Analogy ghrelinu mohou obsahovat D-aminokyseliny, L-aminokyseliny nebo jejich kombinaci. Výhodně jsou aminokyseliny přítomné v analogu ghrelinu L-enantiomery.
Výhodné deriváty analogů podle tohoto vynálezu obsahují D— -aminokyseliny, N-alkylaminokyseliny, β-aminokyseliny a/nebo jednu nebo více značených aminokyselin (včetně značené verze D-aminokyseliny, N-alkylaminokyseliny nebo β-aminokyseliny). Značené deriváty naznačují změnu aminokyseliny nebo derivátu aminokyseliny zjistitelnou značkou. Příklady zjistitelných » <v • · * * Λ © ~ Λ. _ * * © © - β ?· r *.
© r* λ značek zahrnují luminescentní, enzymatické a radioaktivní značky. Jak typ značky tak pozice značky může ovlivnit aktivitu analogu. Značky by měly být vybírány a umísťovány tak, aby zásadně neměnily aktivitu analogu ghrelinu v rámci receptorů GHS. Účinek jednotlivé značky a její polohy na aktivitu analogu ghrelinu může být určen použitím zkoušek měřících aktivitu a/nebo vázání ghrelinu.
Chránící skupina kovalentně připojená k C-konci karboxyskupiny snižuje reaktivitu karboxy zakončení za in vivo podmínek. Karboxy konec chránící skupina je výhodně připojena k α-karbonylové skupině· poslední aminokyseliny. Výhodné karboxy konec chránící skupiny zahrnují amidovou, methylamidovou a ethylamidovou skupinu.
Příklady provedení vynálezu:
Příklady se poskytují níže pro další ilustraci různých charakteristických rysů předkládaného vynálezu. Tyto příklady také ilustrují užitečnou metodologii pro praktické provádění vynálezu. Tyto příklady neomezují patentově nárokovaný vynález.
Syntéza
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravit použitím technik zveřejněných zde v příkladech, stejně jako technik dobře známých v oboru. Například, polypeptidová oblast analogu GHRP se může chemicky nebo biochemicky syntetizovat a modifikovat. Příklady technik pro biochemickou syntézu zahrnující zavedení nukleové kyseliny do buňky a expresi nukleových kyselin jsou poskytovány v Ausubel, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley, 1987 až 1998 a
Sambrook a kol., v Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2. vydání, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989. Techniky pro chemickou syntézu polypeptidů jsou rovněž dobře známé v oboru. Viz např. Vincent v Peptide and Protein Drug Delivery, New York, N. Y., Dekker, 1990. Například peptidy podle tohoto vynálezu se mohou připravit standardní syntézou peptidů v pevné fázi. Viz např. Stewart J. M. a kol., Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical Co., 2. vydání (1984).
Substituent R1 z výše uvedeného obecného vzorce (I) se může připojit k volnému aminu z N-konce aminokyseliny standardními způsoby známými v oboru. Například alkylové skupiny, např. (Ci-Cao) alkylová, se mohou připojit za použití redukční alkylace. Hydroxyalkylové skupiny, např. (C1-C30)hydroxyalkylová, se mohou také připojit za použití redukční alkylace, ve které je volná hydroxyskupina chráněna terc-butylesterem. Acylové skupiny, např. COE1, se mohou připojit pomocí kondenzace volné kyseliny, např. E1COOH, k volnému aminu N-zakončené aminokyseliny, pomocí míchání směsné pryskyřice s 3 molárními ekvivalenty, jak volné kyseliny, tak diisopropylkarbodiimidu v methylenchloridu, po asi jednu hodinu. Jestliže volná kyselina obsahuje volné hydroxyskupiny, např. p-hydroxyfenylpropionová kyselina, potom se kondenzace provádí s doplňkovými 3 molárními ekvivalenty HOBT.
Peptidy podle tohoto vynálezu se také mohou a jsou syntetizovány paralelním způsobem v syntetizátoru ACT 396 Multiple Biomolecular Synthesizer, (společnost Advanced ChemTech, Louisville KY) , („syntetizátor) následovně. Syntetizátor je naprogramován na provádění následujícího cyklu: (1) promytí dimethylformamidem (DMF), (2) odstranění chránící skupiny Fmoc pomocí 20% piperidinu v DMF po 1 x 5 min a 1 x 25 min, (3) promytí DMF, (4) kondenzace s Fmoc aminokyselinou po 1 h při teplotě místnosti za přítomnosti diisopropylkarbodiimidu (DIC) a 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) a (5) opakování kroku (4).
Příklady 1 až 65
Každá z reakčních jamek obsahuje 0,0675 mmol pryskyřice Rink Amide MBHA (substituce = 0,72 mmol/g, Novabiochem, San Diego, CA) . Použijí se následující Fmoc aminokyseliny (Novabiochem, San Diego, CA; Chem-Impex International, Wood Dále, IL; SyntheTech, Albany, OR; Pharma Core, High Point, NC): Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-H-Inp-OH, Fmoc-D—
INal-OH, Fmoc-D-2Nal-OH, Fmoc-D-Trp(Boc)-OH, Fmoc-3Pal-OH, Fmoc-4Pal-OH, Fmoc-Orn(Boc)-OH, Fmoc-D-Bip-OH, Fmoc-Thr(Bzl)-OH, Fmoc-Pff-OH, Fmoc-2Thi-OH, Fmoc-Taz-OH, Fmoc-D-Dip-OH, Fmoc-D-Bpa-OH, Fmoc-D-Bal-OH a Fmoc-Apc(Boc)-OH.
Každá z Fmoc aminokyselin se rozpustí v 0,3N roztoku HOBt v DMF, ve kterém je koncentrace výsledné Fmoc aminokyseliny 0,3N. Pro každou kondenzaci se použije 4-násobný přebytek (0,27 mmol, 0,9 ml 0,3N roztoku) Fmoc aminokyseliny. DIC (0,27 mmol, 0,6 ml 0,45N roztoku DIC v DMF) se použije jako kondenzační činidlo pro každou kondenzaci. Zbavení ochrany se provádí za použití 20% piperidinu v DMF (2 x 1,5 ml na zbytek).
Peptidy se odštěpí od pryskyřice zpracováním peptidu-pryskyřice s 8% triisopropylsilanem (TIP) v trifluoroctové kyselině (TFA) (1,5 ml na reakční jamku) při teplotě místnosti po 2 h. Pryskyřice se odstraní filtrací. Každý filtrát se v zkumavce odstředivky zředí na 25 ml etherem. Výsledná sraženina v každé zkumavce se odstředí a rozpouštědla se oddělí od peptidů dekantací. Sraženina v každé zkumavce se potom rozpustí v methanolu (3 ml) a zředí se vodou (1 ml) .
Čištění surových produktů se provádí preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi za použití kolony (100 x 21,20 mm, 5 μ) z LUNA 5μ C8 (2) (Phenomenex, Torrance, CA). Pro každý peptid se kolona promývá s lineárním gradientem od 85 % A a 15 % B do 25 % A a 75 % B v průběhu 15 min s rychlostí průtoku 25 ml/min. A je 0,1% TFA ve vodě a B je 0,1% TFA v směsi acetonitril/voda (80/20, objem/objem). Frakce se přezkušují pomocí analytické vysokoúčinné kapalinové chromatografie a ty, které obsahují čistý produkt se spojí a lyofilizují do sucha.
Výtěžky se pohybují od 13 % do 71 % a čistota každého z příkladů 1 až 65 přesahuje 94 % vztaženo na analýzu pomocí analytické vysokoúčinné kapalinové chromatografie. Provádí se analýza elektronovou ionizační hmotovou skeptrometrií (ES-MS) a pozorované molekulární hmotnosti jsou v souladu s vypočtenými molekulárními hmotnostmi. Výsledky se podrobně uvádějí v Tabulce I, dále.
Příklady 66 až 69
Příklady 66 až 69 se syntetizují podle následujícího postupu.
la. BOC-(D)-Trp-OH (4,0 g, 13,1 mmol) (Novabiochem San Diego, Kalifornie) v methanolu (36 ml) a CS2ČO3 (2,14 g, 6,57 mmol) ve vodě (10 ml) se spojí a míchají a protřepávají dokud se nezíská homogenní směs. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí v DMF (45 ml). K roztoku se přidá 2-bromacetofenon (2,61 g, 13,1 mmol) v DMF (9 ml) a roztok se míchá po 30 min při teplotě místnosti. Bromid cesia se odstraní filtrací a filtrát se odpaří ve vakuu. Výsledný koncentrát se rozpustí v xylenech (45 ml) a přidá se octan amonný (NH4OAC) (17,1 g) a roztok se zahřívá pod zpětným chladičem po 1 h. Zchlazený roztok se promyje dvakrát nasyceným roztokem NaHCOa (4,5 ml) a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Výsledná organická vrstva se čistí mžikovou chromatografií pro získání 4,1 g (77 %) meziproduktu 1A zobrazeného v schématu 1A („sloučenina 1A).
Schéma 1A
lb. Sloučenina 1A (403 mg) se zbaví ochrany použitím směsi trifluoroctové kyseliny (TFA) (8 ml), dichlormethanu (DCM) (8 ml) a triisopropylsilanu (TIPS) (1,4 ml). Po míchání jednu hodinu se roztok odpaří pod proudem dusíku. Odparek se rozpustí v DCM (40 ml), promyje se dvakrát nasyceným roztokem NaHCO3 (40 ml) a potom se suší Na2SO4 pro získání roztoku meziproduktu 1B, zobrazeného v schématu 1B, nížee.
Schéma 1B
lc-f. Předchozí roztok meziproduktu 1B se rozdělí do čtyř stejných částí a kondenzuje se s předaktivovanými HOBT estery aminokyselin chráněných Fmoc, jak se shrnuje v reakčních schématech 1C, ID, IE a 1F, dále. Aminokyseliny použité pro každý z příkladů 66, 67, 68 a 69 jsou následující:
Př. 66: Fmoc-D-2Nal-OH (130 mg, 0,30 mmol) (Synthetech Albany, Oregon)
Př. 67: Fmoc-D-lNal-OH (130 mg, 0,30 mmol) (Advanced ChemTech, Louisville, KY)
Př. 68: Fmoc-D-Bal-OH (132 mg, 0,30 mmol) (Chem Impex,
Wood Dále, IL)
Př. 69: Fmoc-D-Ser(Bzlj-OH (124 mg, 0,30 mmol) (Chem
Impex, Wood Dále, IL).
Každá z bezprostředně předcházejících aminokyselin se předaktivuje pomocí HOBt (46 mg, 0,30 mmol) a DIC (38 mg, 0,30 mmol) v DCM (5 ml) po 10 minut před přidáním jedné ze čtyř částí roztoku předchozího meziproduktu.
1B. Kondenzační reakce se potom nechá probíhat po 30 minut při teplotě místnosti.
Schéma 1C
• · * * e β ř t·.
Schéma ID
Schéma 1F
lg-j . Skupina Fmoc se odstraní z každé z výsledných sloučenin 1C, ID, IE a 1F tím, že se k zmíněné reakční směsi z předchozího kroku přidá tris (2-aminoethyl) amin (0,9 ml) a míchá se po 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směsi obsahující sloučeniny zbavené ochrany se potom promyjí třikrát 10% fosfátovým pufrem o pH 5,5 (10 ml).
Výsledné roztoky volných aminů se potom kondenzují s předaktivovanými HOBT estery aminokyselin chráněných skupinami Fmoc nebo Boc, které jsou následující:
Př. 66: Fmoc-Inp-OH (105 mg, 0,30 mmol) (Chem Impex,
Wood Dále, Kalifornie)
Př. 67: Fmoc-Inp-OH (105 mg, 0,30 mmol)
Př. 68: Boc-Inp-OH (68,3 mg, 0,30 mmol) (Bachem,
Torrance, Kalifornie)
- Př. 69: Boc-Aib-OH (60, 6 mg, 0, 30 mmol) (Bachem,
Torrance, Kalifornie)
Každá z bezprostředně předcházejících aminokyselin se před přidáním příslušného aminu, zbaveného ochrany, předaktivuje pomocí HOBt (46 mg, 0,30 mmol) a DIC (38 mg, 0,30 mmol) v DCM (5 ml) po 10 minut. Kondenzační reakce se potom nechá probíhat po jednu hodinu při teplotě místnosti.
Zbavení ochrany - - sloučeniny 66 až 67. Skupina Fmoc se
odstraní z výsledných skupinou Fmoc chráněných sloučenin
přidáním tris(2-aminoethyl)aminu (0,9 ml) a mícháním po 30
minut. Deblokované sloučeniny se třikrát promyjí 10%
fosfátovým pufrem o pH 5,5 (10 ml) a surové produkty se
seberou jako sraženina.
Zbavení ochrany - sloučeniny 68 až 69. Sloučeniny chráněné skupinou Boc se čistí mžikovou chromatografií a potom se deblokují po jednu hodinu pomocí TIPS (0,50 ml), TFA (0,50 ml) v DCM (2,75 ml). Surové produkty se potom odpaří a suší ve vakuu.
« e • B e
Čištění pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie umožňuje získat produkty v 5% a 29% výtěžcích pro sloučeniny 66 a 67, po řadě, a 15% a 43% pro sloučeniny z příkladů 68 a 69, po řadě.
Předchozí zbavení ochrany, kondenzace a kroky ke zbavení ochrany se shrnnně uvádějí v reakčních schématech 1G, 1H, II a 1J, níže
Schéma 1G
Schéma 1H
Schéma II
* e » 9 • fl (*
Schéma 1J
Příklad 70: H-Inp-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim
Sloučenina 70 se syntetizuje podle následujícího postupu.
2.a.l. a 2.a.2: Sloučenina 2Ά se připraví analogickým způsobem jako sloučenina 1A, za použití Boc-D-2Nal-OH a 2-bromacetofenonu jako výchozích látek.
Kroky 2.a.l. a 2.a.2 dále.
se shrnně uvádějí ve schématu 2A,
2.b.l. Sloučenina 2A (100 mg, 0,242 mmol) se zbavuje ochrany v TFA (2 ml) a DCM (2 ml) po jednu hodinu. Těkavé složky se potom odpaří pod proudem dusíku a odparek se rozpustí v DCM (10 ml) . Výsledný roztok se třikrát promyje * »«··
nasyceným roztokem NaHCOa (10 ml) pro získání roztoku sloučeniny 2A ve formě volného aminu.
2.b.2. Aktivní ester Fmoc-D-Trp(Boc)-OH (153 mg, 0,290 mmol) se zpracuje s N-hydrosukcinimidem (HOSu; 33 mg, 0,290 mmol) a DIC (37 mg, 0,290 mmol) v DCM (1,5 ml). Po jedné hodině se diisopropylmočovina odstraní filtrací a filtrát se přidá k roztoku sloučeniny 2A (volný amin). Výsledný roztok se zředí DCM na 4 ml a kondenzační reakce se nechá probíhat po 30 min.
Kroky 2-b.l. a 2.b.2. se shrnně uvádějí v schématu 2B, níže.
Schéma 2B
2.c.l. Sloučenina 2B se zbaví ochrany přidáním tris(2-aminoethyl)aminu (TAEA) (0,9 ml) k bezprostředně předcházejícímu roztoku z kondenzační reakce a mícháním po 30 minut při teplotě místnosti. Reakční roztok se potom třikrát promyje nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml), načež následuje třikrát promytí 10% fosfátovým pufrem o pH 5,5 (10 ml) pro získání roztoku sloučeniny 2B ve formě volného aminu.
2.C.2. Aktivní ester Boc-Inp-OH (66,5 mg, 0,290 mmol) se zpracuje s HOSu (33 mg, 0,290 mmol) a DIC (37 mg, 0,290 mmol) v DCM (1,5 ml). Po jedné hodině se diisopropylmočovina odstraní filtrací a filtrát se .přidá k roztoku sloučeniny 2B © « (volný amin). Výsledný roztok se zředí DCM na 4 ml a kondenzační reakce se nechá probíhat po 12 hodin.
Reakční směs se potom třikrát promyje 10% fosfátovým pufrem o pH 5,5 (10 ml) a suší se Na2SO4. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a koncentrát se čistí mžikovou chromatografií.
2.c.3. Meziprodukt se zbaví ochrany použitím TFA (2,75 ml) a TIPS (0,5 ml) v DCM (2,75 ml) po 30 minut. Těkavé složky se odpaří z reakční směsi pod proudem dusíku a odparek se trituruje s etherem (15 ml) . Po odstředění se ether dekantuje a výsledná pevná látka se podrobí vysokoúčinné kapalinové chromatografií pro získání vyčištěné sloučeniny 70 v 39% výtěžku.
Kroky 2.c.l. a 2.C.2. a 2.C.3. se shrnně uvádějí ve schématu 2C, níže.
Schéma 2C
Další peptidy podle tohoto vynálezu může připravit osoba znalá oboru použitím postupů syntézy analogických k postupům uvedeným obecně zde výše a/nebo k postupům uvedeným specificky
Tabulka 1
Př. č Sekvence mol. hm. (výpočet) mol.hm. Čistota
(ES-MS) (%)
1 H“Inp~D-lNal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2 787,96 787,4 96
2 H-Inp-D-2Nal“D-Trp-4Pal-Lys-NH2 787,96 787, 4 99
3 H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH2 753,94 753,4 98
4 H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2 813,01 812,4 99
5 H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2 831,03 830,4 98
6 H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2 876,92 876,3 98
7 H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thi-Lys-NH2 793,00 792,4 98
8 H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 793,99 793,4 97
9 H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-LyS“NH2 813,01 812,4 98
10 H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2 841,02 840, 4 95
11 H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2 852,04 851,3 99
12 H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2 659,79 659,3 99
13 H-Inp-D-2Nal-D_Trp-4Pal-NH2 659,79 659,3 98
14 H-Inp-D-lNal~D-Trp-3Pal-NH2 659,79 659,3 98
15 H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH2 684,84 684,3 99
16 H-Inp-D-2Nal-D-Trp~Thr(Bzl)~NH2 702,85 702,3 99
17 H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2 748,75 748,2 99
18 H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2 664,83 664,2 99
19 H-Inp-D-2Nal-D“Trp-Taz-NH2 665,82 665,3 98
20 H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH2 684,84 684,3 98
21 H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH2 695,86 695,3 99
22 H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2 664,83 664,3 97
23 H-Inp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH2 675,85 675,2 99
24 H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2 787,96 787,5 97
25 H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 799,03 798,4 99
26 H“Inp~D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2 793,00 792,4 99
27 H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 793,00 792,4 99
28 H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc~NH2 784,96 784,4 98
58 > ·” - » * « ·”· f £
29 H-Inp-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 784,96 784,4 98
30 H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 790,99 790, 4 97
31 H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2 801,99 801,4 98
32 H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 808,02 807,4 99
33 H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-NH2 664,83 664,2 98
34 H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-NH2 673,81 673,3 99
35 H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 793,99 793,5 99
36 H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 800,02 799,4 99
37 H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 809,00 808,5 99
38 H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 815,03 814,4 99
39 H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 814,04 813,4 98
40 H-Inp-D-lNal“D“Trp-2Thi-Apc~NH2 790,99 790,5 97
41 H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2 797,01 796, 4 97
42 H-Apc-D-lNal-D-Trp-2ThÍ-Apc-NH2 806,00 805,5 97
43 H-Apc~D~Bal~D-Trp-2Thi~Apc-NH2 812,03 811,4 98
44 H-Apc-D~lNal-D-Trp-Phe-Lys-NH2 801,99 801,5 98
45 H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys~NH2 808,02 807,5 99
46 H-Apc-D“lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 799,97 799, 5 98
47 H-Apc~D~Bal-D~Trp-Phe-Apc-NH2 806,00 805,5 98
48 H-Apc-D-lNal-D-lNal-Phe-Apc-NH2 811,00 810,5 95
49 H-Apc-D~lNal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2 811,00 810,5 96
50 H-Apc-D-lNal-D-lNal~Phe-Lys-NH2 813,01 812,5 99
51 H-Apc-D-Bal-D-lNal-Phe~Apc-NH2 817,02 816,5 96
52 H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2 817,02 816, 5 94
53 H-Apc-D-Bal-D-lNal-Phe-Lys-NH2 819,04 818,5 99
54 H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2 819,04 818, 5 98
55 H-Apc-D-lNal-D-Trp-2ThÍ-NH2 679, 84 679,2 98
56 H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2 679,84 67 9,3 99
57 H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Nth 680,83 680,3 99
58 H“Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2 685,87 685,2 97
59 H-Apc-D“Bal-D-Trp-Taz-NH2 686, 86 686,2 99
60 H-Apc-D“2Nal-D-Trp-2Thi-NH2 679,84 679,2 95
61 H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2 . 680,83 680,2 97
»»88 ťř Φ « 9 ® » Λ » <*
59 *' * p © e © * <.
62 H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 791,97 791,5 98
63 H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NHž 798,00 797,4 99
64 H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 806,99 806,5 99
65 H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 813,02 812,4 98
66 H-Inp~D-2Nal-D-Trp(ψ)-Pim 610,77 611,4 99
67 H-Inp-D-lNal-D-Trp (ψ)-Pim 610,77 611,3 99
68 H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim 616,79 617,3 99
69 H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(ψ)-Pim 564,69 565,3 99
70 H-Inp-D“Trp-D-2Nal(ψ)-Pim 610,77 611,4 99
Biologické zkoušky
Aktivity sloučenin podle tohoto vynálezu v receptorů GHS se mohou a stanovují se za použití technik, jako jsou techniky popsané v příkladech níže. V různých ztělesněních vykazuje analog ghrelinu nejméně asi 50 %, nejméně asi 60 %, nejméně asi 70 %, nejméně asi 80 % nebo nejméně asi 90 % funkční aktivity vztaženo na ghrelin, jak se stanoví použitím jedné nebo více ze zkoušek funkční aktivity popsaných níže; a/nebo vykazuje IC50 větší než asi 1000 nM, větší než asi 100 nM nebo větší než 50 nM při použití zkoušky vázání k receptorů popsané níže. Vzhledem k IC50, větší hodnota se týká potence a tak naznačuje, že je potřeba menší množství pro dosažení inhibice vázáním.
Zkoušky měřící schopnost sloučeniny se vázat k receptorů GHS, používají GHS receptor, fragment tohoto receptorů, který obsahuje místo vážící ghrelin, polypeptid obsahující takový fragment nebo derivát polypeptidu. Výhodně zkouška využívá receptor GHS nebo jeho fragment. Polypeptid obsahující fragment receptorů GHS, který váže ghrelin, může také obsahovat -jednu nebo více oblastí polypeptidu, které se nenalézají v receptorů GHS. Derivát takového polypeptidu • 9 obsahuje fragment receptoru GHS, který váže ghrelin společně s jednou nebo více polypetidovými složkami.
Aminokyselinová sekvence receptoru GHS zapojená do vázání se může snadno identifikovat použitím značkovaného ghrelinu nebo strukturálních nebo funkčních analogů ghrelinu a různých fragmentů receptoru. Mohou se použít různé způsoby pro výběr fragmentů, které se mají zkoušet, tak, že se zúží vazebná oblast. Příklady takových způsobů zahrnují zkoušení konsekutivních fragmentů asi 15 aminokyselin v délce začínající na N-konci a zkoušení fragmentů o delší délce. Jestliže se zkoušce podrobují fragmenty o delší délce, může se také, pro další lokalizaci oblasti vážící ghrelin, rozdělit fragment, který váže ghrelin. Fragmenty, které se používají pro studie vázání se mohu vytvářet použitím rekombinantních technik pro nukleové kyseliny.
Zkoušky vázání se mohou provádět použitím jednotlivých sloučenin nebo přípravků obsahujících různé počty sloučenin. Přípravky obsahující různé počty sloučenin, které mají schopnost se vázat k receptoru GHS se mohou rozdělit do menších skupin sloučenin, které se mohou podrobovat zkoušce pro identifikaci sloučeniny(sloučenin) vážících se k receptoru GHS. Ve ztělesnění předkládaného vynálezu se při zkoušce vázání používá zkušební přípravek obsahující nejméně 10 sloučenin.
Zkoušky vázání se mohou provádět použitím rekombinantně vytvořených polypeptidů receptoru GHS přítomných v různých prostředích. Taková prostředí zahrnují například buněčné extrakty a čištěné buněčné extrakty, které obsahují polypeptid receptoru GHS exprimovaný z rekombinantních nukleových kyselin nebo přírodně se vyskytujících nukleových kyselin a také « ί»
*' zahrnují, například použití čištěného polypeptidu receptorů GHS vytvořeného pomocí prostředků rekombinace nebo z přírodně se vyskytující nukleové kyseliny, který se vnese do různého prostředí.
Zjištění sloučenin aktivních v receptorů GHS
Zjištění sloučenin aktivních v receptorů GHS se zajistí použitím rekombinantně exprimovaného receptorů. Použití rekombinantně exprimovaného receptorů GHS nabízí několik výhod jako je schopnost exprimovat receptor v určeném buněčném systému, takže odezva na sloučeninu v receptorů GHS se může snadno odlišit od odezvy v jiných receptorech. Například receptor GHS se může exprimovat v buněčné linii, jako je HEK 293, COS 7 a CHO, které normálně neexprimují receptor pomocí vektoru exprese, ve které stejná buněčná linie bez vektoru exprese může působit jako kontrolní.
Zjištění sloučenin snižujících aktivitu receptorů GHS se zajistí tím, že se při zkoušce použije funkční analog ghrelinu. Použití funkčního analogu ghrelinu při zjišťovací zkoušce poskytuje údaje o aktivitě receptorů GHS. Účinek zkoušených sloučenin na takovou aktivitu se může měřit pro identifikaci např. alosterických modulátorů a antagonistů.
Aktivita receptorů GHS se může měřit použitím různých technik, jako jsou detekce změny v nitrobuněčné stavbě receptorů GHS, v interakčních aktivitách G-proteinu a/nebo v nitrobuněčných mediátorech. Výhodně se aktivita receptorů GHS měří použitím technik, jako jsou techniky měřící nitrobuněčný Ca2+. Příklady technik dobře známých v oboru, které se mohou použít k měření Ca2+ zahrnují použití barviv jako je Fura-2 a použití bioluininiscentně citlivých reportér proteinů Ca2+, jako využívající ekvorin HEK293/ekv17. Button a (1993) a Felghner a kol je ekvorin. Příkladem buněčné linie k měření aktivity G-proteínu je kol., Cell Calcium, 14, 663 až 671 ., Science, 284, 2184 až 2188 (1999).
Chimérické receptory obsahující oblast vážící ghrelin, funkčně vázané k různým G-proteinům, se také mohou použít k měření aktivity receptorů GHS. Chimérický receptor GHS obsahuje extracelulární doménu N-konce; transmembránovou doménu vytvořenou z transmembránových oblastí, oblastí extracelulární smyčky a oblastí intracelulární smyčky; a intracelulární karboxy zakončení. Techniky pro vytvoření chimérických receptorů a měření interakčních odezev G-proteinu se poskytují v, na příklad Mezinárodní patentové přihlášce WO 97/5252 a US patentu číslo 5 264 565, z nichž obě publikace jsou zde zahrnuty ve formě odkazu.
Stimulace aktivity receptorů GHS
Strukturální a/nebo funkční analogy ghrelinu se mohou používat k stimulaci aktivity receptorů GHS. Taková stimulace se může použít, například, k studování účinku modulace receptorů GHS, k studování účinku sekrece růstového hormonu, k vyhledání nebo studování anatagonistů ghrelinu nebo k dosaženi příznivého účinku na pacienta. Příznivé účinky, které se mohou dosáhnout zahrnují jeden nebo více z následujících: léčbu stavů z nedostatku růstového hormonu, zvětšení svalové hmoty, zvýšení hustoty kostí, léčbu sexuální poruchy u mužů nebo žen, podporu zvýšení hmotnosti, podporu udržení hmotnosti, podporu zachování tělesných funkcí, podporu obnovy tělesných funkcí a/nebo podporu zvýšení apetitu.
# 9 9 » φ * Λ « φ f;
r. η φ
Zvýšení hmotnosti nebo apetitu může být užitečné pro udržení hmotnosti nebo vytvoření zvýšení hmotnosti nebo apetitu u pacienta s „podváhou” nebo u pacienta trpícího nemocí nebo prodělávajícího léčení, které ovlivňuje hmotnost nebo apetit. Navíc, například hospodářská zvířata, jako jsou prasata, krávy a kuřata, se mohou ošetřovat za účelem získání hmotnosti.
Pacienti s „podváhou” zahrnují ty, kteří mají tělesnou hmotnost o 10 % nebo menší, 20 % nebo menší nebo 30 % nebo menší, než spodní hranice „normálního rozmezí hmotnosti nebo index tělesné hmotnosti (Body Mass Index) (dále jen „BMI”). BMI měří pacientův poměr výška/hmotnost a stanovuje se pomocí výpočtu kdy se hmotnost v kilogramech dělí druhou mocninou výšky v metrech. Jako „normální” rozmezí BMI se pro lidi obecně pokládá takové, které je 19 až 22. „Normální” rozmezí hmotnosti jsou dobře známá v oboru a berou do úvahy faktory, jako jsou věk pacienta, jeho výška a typ tělesné stavby.
Biologické zkoušky - příklady
1. Zkouška vázání receptoru
A. Příprava buněk CHO-K1 exprimujících lidský rekombinantní receptor GHS cDNA pro receptor ovlivňující vylučování lidského růstového hormonu (dále hGHS-R nebo receptor ghrelinů) se klonuje polymerázovou řetězovou reakcí (dále PCR) za použití RNA lidského mozku jako matrice (Clontech, Palo Alto, CA) , specifických primerů genu lemujících kódující sekvenci o plné délce z hGHS-R, (S: 5'-ATGTGGAACGCGACGCCCAGCGAAGAG-3' (sekvence identifikační číslo 1) a AS: 5'-TCATGTATTAATACTAGe <* ♦ * ¢- e «» jk
ATTCTGTCCA-3' (sekvence identifikační číslo 2) a soupravy Advantage 2 PCR Kit (Clontech) ) . Produkt PCR se klonuje do vektoru pCR 2.1 za použití klonovací soupravy Originál TA Cloning Kit (Invitrogen, Carlsbad, CA) . Lidský GHS-R o plné délce se subklonuje do savčího vektoru exprese pCDNA 3.1 (Invitrogen). Tento plasmid se transfekuje do linie vaječných buněk čínského křečka, CHO-K1 (Americká kolekce typů kultur (American Type Cultura Collection), Rockville, MD) pomocí kalciumfosfátového způsobu (Wigler. M a kol., Cell, 11, 223 (1977)). Jednotlivé buněčné klony stabilně exprimující hGHS-R se získají výběrem transfekovaných buněk pěstovaných v klonovacích kruzích v prostředí RPMI 1640 doplněném 10 % fetálního hovězího séra a 1 mM pyruvátu sodného obsahujícího 0,8 mg/ml G418 (Gibco, Grand Island, NY) .
B. Zkouška vázání GHS-R
Membrány pro studie vázání radioligandů se mohou a připravují se homogenizací z předchozích CHO-K1 buněk exprimující ch lidský rekombinantní receptor GHS v 20 ml ledové 50mM tris-HCl pomocí Brinkmanova polytronu (Westbury, NY) (nastavení 6, 15 s). Homogenáty se promyjí dvakrát pomocí odstředění (39 000 g/10 min) a výsledné pelety se resuspendují v 50mM tris-HCl, obsahující 2,5 mM MgCl2 a 0,1 % BSA. Pro zkoušku se alikvoty (0,4 ml) inkubují s 0,05 nM (125I) ghrelinu (asi 74000xl06 Bq (2000 Ci/mmol), Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA) s asi 0,05 ml neoznačených konkurenčních zkušebních sloučenin podle tohoto vynálezu. Po 60min inkubaci (4 °C) se vázaný ( I)ghrelin separuje od volného rychlou fitlrací přes filtry GF/C (Brandel, Gaithersburg, MD), , které se předtím nechají nasáknout v 0,5% polyethylenimin/0,1% BSA. Filtry se potom promyjí třikrát 5ml díly ledové 50mM tris-HCl a 0,1% albuminem hovězího séra a vázaná radioaktivita zachycená na filtrech se čítá gamma spektrometricky (Wallac LKB, Gaithersburg, MD). Specifické vázání se definuje jako celkový ( ' Ijghrelin minus vázaný za přítomnosti 1000 nM ghrelinu (Bachem, Torrence, CA).
2. Zkoušky funkční aktivity GHS-R
A. In vitro nitrobuněčná mobilizace Ca2+ zprostředkovaná receptorem GHS
Předchozí buňky CHO-K1 exprimující lidský receptor GHS se sklízejí pomocí inkubace fosfátového pufru (25 °C) odstředění. Promyté buňky pufrovaném v 0,3% EDTA/nasycený roztok a dvakrát se promyjí pomocí se resuspendují v Hanksově nasyceném roztoku (HBSS) pro vnesení fluorescenčního indikátoru Caz+ Fura-2AM. Suspenze buněk o přibližně 106 buněk/ml se inkubují s 2 μΜ Fura-2AM po 30 min při přibližně 25 °C. Nezabudovaný Fura-2AM se odstraní odstředěním dvakrát v HBSS a finální suspenze se přenese do spektrofotometru (Hitachi F-2000) vybaveného mechanismem pro magnetické míchání a držákem kyvet s regulací teploty. Po vyvážení na 37 °C se přidá sloučenina podle tohoto vynálezu pro měření mobilizace nitrobuněčného Ca2+. Excitované a emitované vlnové délky jsou 340 a 510 nm, po řadě.
B. In vivo uvolňování/suprese GH
Jak je dobře známo v oboru, sloučeniny se mohou zkoušet na jejich schopnost stimulovat nebo potlačovat uvolňování růstového hormonu (GH) in vivo. (Viz např. Deghenghi R. a kol., Life Sciences, 54, 1321 až 1328 (1994); Mezinárodní patentová přihláška č. WO 02/08250). Tudíž například pro zjištění schopnosti sloučeniny stimulovat uvolňování růstového » F> S » 9 fí ť » « » 9 ft
hormonu in vivo se sloučenina může subkutánně injektovat do 10 dní starých krys v dávce o např. 300 mg/kg. Oběh růstového hormonu se může stanovit v např. 15 minutách po injekci a porovnat vůči hladinám růstového hormonu v krysách injektovaných kontrolním roztokem.
Podobně se mohou sloučeniny testovat na jejich schopnost antagonizovat ghrelinem indukovanou sekreci GH in vivo. Tak se sloučenina může subkutánně injektovat do 10 dní starých krys v dávce o např. 300 mg/kg, společně s ghrelinem. Opět se může oběh růstového hormonu stanovit v např. 15 minutách po injekci a porovnat vůči hladinám růstového hormonu v krysách injektovaných samotným ghrelinem.
Podávání
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou formulovat a podávat pacientovi za použití návodu poskytovaného zde společně s technikami dobře známými v oboru. Výhodný způsob podávání zajišťuje, že účinné množství sloučeniny dosáhne cíle. Směrnice pro farmaceutické podávání jsou v obecné formě poskytovány v publikacích např. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, vydavatel Gennaro, Mack Publishing (1990) a Modern Pharmaceutics, 2. vydání, vydavatelé Bankéř a Rhodes, Marcel Dekker, lne. (1990), z nichž obě jsou zde zahrnuty ve formě odkazů.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se připraví jako kyselé nebo bazické soli. Farmaceuticky přijatelné soli (ve formě vodou nebo olejem rozpustných nebo dispergovatelných produktů) zahrnují konvenční netoxické soli nebo kvarterní amonné soli, —které se vytvářejí např. z anorganických nebo organických kyselin a bází. Příklady takových solí zahrnují adiční soli kyselin jako jsou. octany, adipáty, algináty, aspartáty, benzoáty, benzensulfonáty, hydrogensírany, butyráty, citráty, kafráty, kafrosulfonáty, cyklopentanproionáty, diglukonáty, dodecylsulfáty, ethansulfonáty, fumaráty, glukoheptanoáty, glycerofosfáty, hydrochloridy, sulfonáty, sulfonáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrojodidy, 2-hydroxyethanmethansulfonáty, 2-naftalenpaktináty, hemisulfáty, hydrobromidy, laktáty, maleináty, nikotináty, šťavelany, pamoáty, persulfáty, 3-fenylpropionáty, pikráty, pivaláty, propionáty, sukcináty, vinany, thiokyanáty, p-toluensulfonáty a undekanáty a soli baží jako jsou soli amonné, soli alkalických kovů jako jsou soli. sodné a draselné, soli kovů alkalických zemin jako jsou soli vápenaté a horečnaté, soli s organickými bázemi jako jsou soli cyklohexylaminové, N-methyl-D-glukaminové a soli s aminokyselinami jako jsou arginin a lysin.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou podávat za využití různých cest včetně orální, nasální, injekčně, transdermálně a transmukózně. Aktivní složky, které se mají podávat orálně jako suspenze se mohou připravit podle technik dobře známých v oboru farmaceutických přípravků a mohou obsahovat mikrokrystalickou celulózu pro udělení hmotnosti, alginovou kyselinu nebo alginát sodný jako suspenzní činidlo, methylcelulózu jako činidlo zvyšující viskozitu a sladidla/příchuti. Jako tablety s okamžitým uvolňováním mohou tyto kompozice obsahovat mikrokrystalickou celulózu, fosforečnan vápenatý, škrob, stearát hořečnatý a laktózu a/nebo jiná excipiens, pojivá, plniva, činidla urychlující rozpad, ředidla a maziva.
Pro podávání nasálním aerosolem nebo inhalačními formulacemi se tyto mohou připravit například jako roztoky ve fyziologickém roztoku, používající benzylalkohol nebo jiná * ί» * © © * » m# » « # $ » « Při * í f fl » ?
* r r «' c e r c·. c * r r c r ~ vhodná konzervační činidla, promotéry absorpce k posílení biologické využitelnosti, používající fluorované uhlovodíky a/nebo používající jiná solubilizační a dispergační činidla.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou také podávat v nitrožilní (jako bolus tak infuse), nitropobřišnicové, subkutánní, topické s nebo bez okluze nebo nitrosvalové formě. Když jsou podávány injekčně, mohou se utvářet injektovatelné roztoky nebo suspenze za použití vhodných netoxických, parenterálně přijatelných ředidel nebo rozpouštědel, jako je Ringersův roztok nebo isotonický roztok chloridu sodného, nebo vhodných dispergačních nebo zvlhčovačích činidel, jako jsou sterilní, jemné stabilní oleje, včetně mono- nebo diglyceridů a mastných kyselin, včetně kyseliny olejové.
Vhodné režimy dávkování se výhodně stanoví, když se vezmou v úvahu faktory dobře známé v oboru včetně typu pacienta, kterému se mají dávky podávat, věku, hmotnosti, pohlaví a stavu pacienta z lékařského hlediska, cesty podávání, fungování ledvin a jater pacienta, požadovaný účinek a zvláště používané sloučeniny.
Optimální přesnost při dosahování koncentrace účinné látky v rozsahu, který přináší účinnost bez toxicity, vyžaduje režim založený na kinetice dosažitelnosti účinné látky pro cílová místa. To zahrnuje posouzení distribuce, rovnovážného stavu a vylučování účinné látky. Očekává se, že denní dávky pro pacienta jsou mezi 0,01 a 1000 mg na pacienta za den.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou poskytovat v soupravě. Takové soupravy obvykle obsahují aktivní sloučeninu v dávkové formě pro podávání. Dávková forma obsahuje dostatečné množství aktivní sloučeniny, takové, že je možné získat požadovaný účinek, když se podává pacientovi v pravidelných intervalech, jako jsou od 1-krát do 6-krát za den, v průběhu jednodenní nebo vícedenní léčebné kůry. Výhodně souprava obsahuje instrukce naznačující použití dávkové formy pro dosažení požadovaného účinku a množství dávkové formy, které má být podáno během stanoveného časového intervalu.
Tento vynález je popisován ilustrativním způsobem a rozumí se, že použitá terminologie je zamýšlena tak, že odpovídá povaze obsahu vynálezu, spíše než že představuje jeho omezení. Samozřejmě, ve světle výše uvedených poznatků jsou možné mnohé modifikace a variace předkládaného vynálezu. Je proto potřeba chápat, že v rámci připojených patentových nároků se může tento vynález prakticky provádět jiným způsobem než jsou přesně popsané způsoby.
Tento patent a vědecká literatura na kterou se zde odkazuje představují znalosti, které jsou přístupné odborníkovi v oboru. Všechny patenty, patentové spisy a ostatní publikace zde citované jsou zde zahrnuty ve své úplností formou odkazů.
Jiná ztělesnění
Rozumí se, že zatímco vynález je popisován ve spojení s jejich podrobným popisem, předcházející popis je zamýšlen pro ilustraci a ne pro omezení rozsahu tohoto vynálezu, který je stanoven rozsahem připojených patentových nároků. Jiné aspekty, výhody a modifikace jsou zahrnuty v rámci těchto patentových nároků.
ϊ .Γ·· λ in/ ímg tím ’'r 'r'

Claims (40)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina podle obecného vzorce (I):
    Ri-A1-A2-A3-A4-A5-R2 (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve kterém:
    A1 je Aib, Apc nebo Inp;
    A2 je D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-lNal, D-2Nal, D-Ser(Bzl) nebo D-Trp;
    A3 je D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-lNal, D-2Nal, D-Ser(Bzl) nebo D-Trp;
    A4 je 2Fua, Orn, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2Thi,
    3Thi a Thr(Bzl);
    A5 je Apc, Dab, Dap, Lys, Orn nebo je vynechán;
    R1 je vodík, (Ci-e) alkyl, (C5-14) aryl, (Ci-e) alkyl (C5-14) aryl, (C3-8) cykloalkyl nebo (C2-io)acyl; a
    R2 je OH nebo NH2;
    za předpokladu, že;
    když A5 je Dab, Dap, Lys nebo Orn, potom:
    A2 je D-Bip, D-Bpa, D-Dip nebo D-Bal; nebo A3 je D-Bip, D-Bpa, D-Dip nebo D-Bal; nebo A4 je 2Thi, 3Thi, Taz, 2Fua, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Orn,
    Thr(Bzl) nebo Pff;
    když A5 je vynechán, potom:
    A3 je D-Bip, D-Bpa nebo D-Dip; nebo A4 je 2Fua, Pff, Taz nebo Thr(Bzl); nebo
    A1 je Apc a A2 je D-Bip, D-Bpa, D-Dip nebo D-Bal; nebo A3 je D-Bip, D-Bpa, D-Dip nebo D-Bal; nebo A4 je 2Thi, 3Thi, Orn, 2Pal, 3Pal nebo 4Pal.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve kterém:
    A1 je Aib, Apc nebo H-Inp;
    A2 je D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-lNal, D-2Nal, D-Ser(Bzl) nebo D-Trp;
    A3 je D-Bal, D-Bpa, D-Dip, D-lNal, D-2Nal nebo D-Trp;
    A4 je Orn, 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2Thi nebo
    Thr(Bzl); a
    A5 je Apc, Lys nebo je vynechán;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, ve kterém:
    A1 je Apc nebo H-Inp;
    A2 je D-Bal, D-Bip, D-lNal nebo D-2Nal;
    A3 je D-Bal, D-lNal, D-2Nal nebo D-Trp;
    A4 je 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2Thi nebo Thr(Bzl); a nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, ve kterém je uvedenou sloučeninou sloučenina podle vzorce:
    H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp“Orn-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2, e *
    9 &
    «9 9 9 9 9 <» β ¢999 ř? r i? e
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp~Thr(Bzl)-Lys-NH2, H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pf£-Lys-NH2, H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2, H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2, H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bpa-D-Trp~Phe-Lys-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp~3Pal-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Pal-NH2,
    H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)~NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2,
    H-Inp-D-Dip-D~Trp-Phe-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim,
    H-Inp~D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
    H-Inp-D-lNal~D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe~Lys-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D“lNal-D-Trp-2Thi-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp(ψ)-Pim,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp(ψ)-Pim, «
    H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim,
    H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(ψ)-Pim,
    H-Inp-D~lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
    H-Apc-D-lNal~D-Trp-Taz-Lys-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NHa,
    H-Apc-D-Bal“D-Trp-Phe-Apc-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-lNal-Phe-Apc-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-lNal-Phe-Lys-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-lNal-Phe-Apc-NHz,
    H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-lNal-Phe-Lys-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D~Trp-Phe-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Fua-Apc~NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Fua-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Pal-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-3Pal-NH2,
    G f C
    C e t, sí9 * t m ee c- e c e * 9 » e* t> # ?> # « * re c # ?. r r
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-3Thi-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-4 Pal-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-Pf f-Apc-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-Pf£-Lys-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-Pf f-NH2r
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NHz,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D~Trp-2Pal-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp_Taz-Apc-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-TaZ'-Lys-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Apc-NH2,
    H-Apc-D-Bal~D-Bal-2Fua-Lys~NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Pal-NH2,
    H-Apc-D~Bal-D-Bal-2Thi-Apc-NH2,
    H-Apc-D-Bal~D-Bal-2Thi-Lys-NH2,
    H-Apc~D-Bal-D-Bal-2Thi~NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Pal-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Apc-NH2'7“
    H-Apc-D-Bal~D-Bal-3Thi-Lys-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Bal-4Pal-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Apc-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NHa,
    H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Apc-NH2,
    H-Apc-D-Bal~D-Bal-Phe-Lys-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Apc-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua~Apc-NH2,
    H-Apc-D-Bal~D-Trp-2Fua-Lys-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Pal-NH2,
    H-Apc~D-Bal-D~Trp-3Pal-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thí-Lys-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-4Pal-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH2z
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Bal-2Fua-Lys-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Bal-2Fua-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Bal-2Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Bal-3Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Bal-Pff-Lys-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Bal-Pff-NHz,
    H-Inp-D-lNal-D-Bal~-Phe-Lys-NH2,
    H-Inp-D-lNal~D~Bal-Taz-Lys-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Bal-Taz-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp“2Fua-Lys-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Fua-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp“3Thi-Apc-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D~Trp-3Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp-Pff-Apc-NH2,
    H-Inp~D-lNal-D-Trp-Pf£-Lys-NHz,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp-Pff-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-NH2,
    H-Inp-D2Nal-D-Trp~2Fua-Apc-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D~Trp-2Fua-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NHz,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH2,
    H-Inp-D~2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2,
    H-Inp~D-2Nal~D-Trp~Pff-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz~Apc-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Fua-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Bal-3Thi~Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH2f
    H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-NH2,
    H-Inp-D-Bal“D-Bal-Phe-Ly5-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D~Bal-Taz-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2,
    Η -1 n p - D - B a 1 - D - T r p - 2 Fu a--L y s - N H 2,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH2,
    H“Inp-D~Bal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2,
    H-Inp-D-Bal~D-Trp~3Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp~Pff~Apc-NH2, «99 c p n p® ® e c c o e * * * » * * ¢-. « e e as « ρ λ r. « o r >· r *» * *·«- f> p. r f Γ
    ΊΊ
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NHs,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-NHa,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2,
    H-Inp-D-Bip-D~Bal-2Fua-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Fua-NH2, ,
    H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bip-D-Bal-3Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-NH2, nebo
    H-Inp“D-Bip-D-Bal-Taz-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-NH2,
    H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Fua-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Fua-NH2,
    H-Inp-D-Bip-D-Trp~2Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bip-D--Trp-3Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bip-D-Trp-PffLyS“NH2,
    H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-NH2,
    H-Inp-D~Bip-D-Trp-Taz-Lys-NH2ř nebo
    H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz~NH2, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, ve kterém je uvedenou sloučeninou sloučenina podle vzorce:
    H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2,
    H-Inp-D-2Nal“D-Trp-4Pal-Lys-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D“Trp-Orn-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)~Lys-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D~Trp-2Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D“2Nal-D-Trp-Tza-Lys-NH2, .
    H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
    H-Inp~D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NHZ,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pf£-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
    H-Inp~D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp(ψ)-Pim,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp(ψ)-Pim,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim,
    H-Alb-D-Ser(Bzl)-D-Trp(ψ)-Pim,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NR2,
    H-Apc-D-lNal-D-lNal-Phe-Apc-NH2, fl-Apc-D-lNal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-lNal-Phe-Lys-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-lNal-Phe~Apc-NH2, o «1 «5 r η- r γ··
    H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-lNal-Phe-Lys-NH2,
    H-Apc-D-Bal”D-2Nal-Phe-Lys-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-NHs,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp“2Thi-NH2,
    H-Apc~D~2Nal-D-Trp-Taz-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz~Apc-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2,
    H-Inp-D~Bal~D-Trp-Pff-Lys-NH2,
    H“Inp-D-Bal-D~Trp-3Thi-Apc-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NB2,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi~Lys-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bal~D-Bal-Phe-Lys-NH2,
    H-Inp-D“Bal-D-Bal-2Thi-Ly5-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bal“D-Bal-Taz-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bal“D-Bal-2Fua-Lys-NH2,
    H“Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH2,
    H-ApC“D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys~NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH2, * 0 * e « «
    H-Apc~D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys~NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp~3Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp-Pff-Lys-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Bal-Phe-Lys-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Bal-2Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Bal-3Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Bal-Taz-Lys-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Bal-2Fua-Lys-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Bal-Pff-Lys-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2,
    H-Inp-D-2Nal~D-Trp-Pff-Apc-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Thi-Apc-lSIH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp~Pff-Apc-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp~2Fua-Ly5-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-Pff-Lys-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2ř
    H-Apc~D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bip-D-Trp-3Thi~Lys-NH2,
    H-Inp-DBip-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
    H-ínp-D-Bip~D-Trp-2Fua-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-Lys-NH2, * se # « Pí © Φ • «
    H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bip-D-Bal-3Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz--Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Fua-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-Lys-NHa,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH2/
    H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-ApC“NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-Apc-NH2,
    H-Apc-D~Bal-D-Bal-3Thi-Apc-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Apc-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Apc-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Apc-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2,
    H-Apc-D-lNai-D-Trp-Pff-Apc-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2r
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2,
    H-Inp-D-Bal-DTrp-Taz-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH2f
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-4Pal-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Pal-NH2,
    H~Apc-D-Bal-D~Trp-2Pal-NH2,
    H-Inp~D-Bal-D-Bal-TaZ“NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Fua-NH2/ e 9 f?
    r c <? «·.· r·
    O ¢-H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pf£-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D~Bal~2Thi-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-NEte,
    H-Apc-D-Bal-D~Bal-2Fua-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-NH2,
    H-Apc-D~Bal-D-Bal-4Pal-NH2,
    H-Apc-D-Bal~D-Bal-3Pal-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Pal-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Fua-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp-Pff-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Bal-Taz-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Bal-2Fua-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Bal-Pff-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Fua-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-3Thi-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Fua-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-Pff-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp~4Pal-NH2,
    H-Apc”D-lNal-D-Trp-3Pal-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Pal-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-NH2,
    H-Apc-D-2Nal~D-Trp-Pff-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Pal~NH2,
    H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-NH2f
    H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Fua-NH2,
    H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-NH2,
    H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-NH2,
    H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Fua-NH2,
    H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-NH2, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, ve kterém je uvedenou sloučeninou sloučenina podle vzorce:
    H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Pal~Lys-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH?.,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr (Bzl)-Lys-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
    H-Inp~D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe~Lys-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp(ψ)-Pim,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp(ψ)-Pim,
    H-Inp-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys~NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D~Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2, e β
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp~Taz-Ly5-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-lNal-Phe-Lys-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2,
    H-Inp~D-lNal-D-Trp-2Thi~Lys-NH2,
    H-Inp*-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys~NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D--Trp-Taz-Lys-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-lNal-Phe-Lys-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
    H-Apc-D“Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
    H-Apc-D-Bal~D-Trp-Taz-Apc-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-lNal-Phe-Apc-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-lNal-Phe-Apc-NH2,
    H-Apc--D-lNal~D~2Nal-Phe-Apc-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim,
    H-Apc-D~Bal-D-Trp-Phe-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2, nebo
    H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(ψ)-Pim, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, ve kterém je uvedenou sloučeninou sloučenina podle vzorce:
    H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Fal-Lys-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2f
    H-lnp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2,
    H-Inp-D“2Nal-D-Trp-Taz-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2,
    H-Inp~D~Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D~Trp-2Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NHj/
    H-Apc-D-Bal-D-Trp~2Thi-Lys-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NHa,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-lNal-Phe-Apc-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2, ,
    C c· <·. e e P f * *
    C « e ft
    H-Apc-D-lNal-D-lNal~Phe-Lys-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D~lNal-Phe-Apc-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-lNal“Phe-Lys-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-NH2,
    H-ApC“D-Bal-D-Trp-Phe-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2,
    H~Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp~2Th.i-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp~Taz-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH2,
    H-lnp“D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH2, nebo
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2ř nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, ve kterém je uvedenou sloučeninou sloučenina podle vzorce:
    H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Pal-Lys--NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D“Trp-Taz-Lys-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys~NH2f
    H-Inp-D-Bal-D“Trp-2Thi~Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
    H“Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp~Phe-Apc-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp“Phe-Apc~NH2,
    H-lnp-D-Bal-D-Trp-Phe-Ape-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D~Trp-Taz-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2r
    H-Apc~D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thí-Lys-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D“Trp-Phe-Lys-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc~NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D“2Nal-Phe-'Lys-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp“2Thi-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2,
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH2f
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH2,
    H-ApC“D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2, nebo nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8, ve kterém je uvedenou sloučeninou sloučenina podle vzorce:
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NHz,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-LyS“NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
    H-Inp“D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2z
    H-Tnp-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
    H-Apc~D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi~Lys-NH2, .
    H-Inp-D-Bal-D~Trp-Taz-Lys-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH2ř
    H-Apc-D-Bal~D-Trp-Taz-Lys-NH2,
    Η-Apc-D-Bal-D-Trp~2Thi-Lys-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-Níh,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH2, nebo
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 9, ve kterém je sloučeninou sloučenina podle vzorce:
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH2, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 9, ve kterém je sloučeninou sloučenina podle vzorce:
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH2,
    H-Apc-D-Bal~D-Trp-Taz-Lys-NH2, nebo
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH2, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 6, ve kterém je sloučeninou sloučenina podle vzorce:
    uvedenou uvedenou uvedenou * 9
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NHa,
    H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
    Η-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys—NH2,
    H.-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe~Lys-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH2,
    H-Inp-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp(ψ)-Pim,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp(ψ)-Pim,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim, nebo
    H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(ψ)-Pim,
    H-Inp-D-Bal-D-tryptofanol,
    H-Inp-D-Bal-D-tryptofylbenzylether, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 12, ve kterém je uvedenou sloučeninou sloučenina podle vzorce:
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2,
    H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D~Trp-Pff-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp(ψ)-Pim,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim,
    H-Inp-D-Bal-D-tryptofanol,
    H-Inp-D-Bal-D-tryptofylbenzylether, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl
  14. 14. Sloučenina podle nároku 4, ve sloučeninou sloučenina podle vzorce:
    kterém je uvedenou r e ο ·« ρe p ř e * o e e e e e r
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2,
    H-Inp~D-2Nal~D-Trp-4Pal-NH2,
    H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Pal-NH2,
    H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH2,
    H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Nfb,
    H-Inp-D-Bal-D~Trp-Phe-NH2,
    H-Inp-D-2Nal-D-Bal~Phe-NH2,
    H-Inp-D~lNal-D-Trp-2Thi-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-NH2, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 14, ve kterém je uvedenou sloučeninou sloučenina podle vzorce:
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe~NH2,
    H-Inp-D-lNal~D-Trp-2Thi-NH2, nebo
    H-Apc~D-lNal-D-Trp-Phe-NH2, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  16. 16. Sloučenina podle vzorce:
    H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2,
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2,
    H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2,
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2, nebo
    H-Apc--D-lNal-D-Trp-Phe-Lys-NH2, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    *
  17. 17. Způsob stanovení schopnosti sloučeniny vázat se ke GHS receptoru, vyznačující se tím, že uvedený způsob zahrnuje krok měřeni schopnosti sloučeniny ovlivnit vázání sloučeniny podle obecného vzorce (I), skupiny 1, skupiny 1A, skupiny 2, skupiny 2A, skupiny 2B, skupiny 2B-1, skupiny 2B-la, skupiny 2B-lb, skupiny 2B-lc, skupiny 2B-ld, skupiny 2B-2, skupiny 2B-2a, skupiny 2C nebo skupiny 2C-1 k uvedenému receptoru, k fragmentu uvedeného receptoru, k polypeptidu obsahujícím uvedený fragment řečeného receptoru nebo k derivátu uvedeného polypeptidu.
  18. 18. Způsob pro dosažení příznivého účinku na pacienta, pacienta který to potřebuje, vyznačující se tí m, že uvedený způsob zahrnuje krok podávání, uvedenému pacientovi, účinného množství sloučeniny podle obecného vzorce (I), skupiny 1, skupiny 1A, skupiny 2, skupiny 2A, skupiny 2B, skupiny 2B-1, skupiny 2B-la, skupiny 2B-lb, skupiny 2B-lc, skupiny 2B-ld, skupiny 2B-2, skupiny 2B-2a, skupiny 2C nebo skupiny 2C-1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ve kterém uvedené účinné množství je účinné pro vyvoláni příznivého účinku v rámci napomáhání léčbě (např. vyléčením nebo snížením závažnosti) nebo prevenci (např. snížením pravděpodobnosti propuknutí nebo závažnosti) nemoci nebo poruchy.
  19. 19. Způsob pro stimulaci sekrece růstového hormonu u pacienta, který takovou stimulaci potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání pacientovi účinného množství agonisty ghrelinu podle obecného vzorce (I), skupiny 1, skupiny 1A, skupiny 2, skupiny 2A, skupiny 2B, skupiny 2B-1, skupiny 2B-la, skupiny 2B-lb, skupiny 2B-lc, skupiny 2B-ld, skupiny 2B-2, skupiny 2B-2a, skupiny 2C nebo skupiny 2C-1.nebo její farmaceuticky přijatelné soli, při kterém uvedené účinné množství je při nejmenším množství dostatečné k vyvolání zjistitelného zvýšení v sekreci růstového hormonu a výhodně je množstvím dostatečným k dosažení prospěšného účinku na pacienta.
  20. 20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že uvedená stimulace sekrece růstového hormonu se předpisuje pro léčbu stavu z nedostatku růstového hormonu, pro zvýšení svalové hmoty, pro zvýšení hustoty kostí, pro sexuální dysfunkce u mužů nebo žen, pro podporu zvýšení hmotnosti, pro podporu zachování hmotnosti, pro podporu zachování tělesných funkcí, pro podporu obnovy tělesných funkcí a/nebo podporu zvýšení apetitu.
  21. 21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že uvedená podpora zvýšení hmotnosti, podpora zachování hmotnosti a/nebo podpora zvýšení apetitu se předepisuje pacientovi, který trpí nemoci nebo poruchou nebo prodělává léčbu doprovázenou ztrátou hmotnosti.
  22. 22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že uvedené nemoci nebo poruchy doprovázené úbytkem hmotnosti zahrnují anorexii, bulimii, rakovinnou kachexii, AIDS, chřadnutí z AIDS, kachexii a chřadnutí ve stáří.
  23. 23. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že uvedené léčby, doprovázené ztrátou hmotnosti, zahrnují chemoterapii, radiační terapii, dočasné nebo permanentní znehybnění a dialýzu.
  24. 24. Způsob pro potlačení sekrece růstového hormonu u pacienta, který takové potlačení potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání pacientovi účinného množství antagonisty ghrelinu podle obecného vzorce (I), skupiny 1, skupiny 1A, skupiny 2, skupiny 2A, skupiny 2B, skupiny 2B-1, skupiny 2B-la, skupiny 2B~lb, skupiny 2B-lc, skupiny 2B-ld, skupiny 2B-2, skupiny 2B-2a, skupiny 2C nebo skupiny 2C-1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ve kterém uvedené účinné množství je při nejmenším množství dostatečné k vyvolání zjistitelného snížení v sekreci růstového hormonu a výhodné je množstvím dostatečným k dosažení prospěšného účinku na pacienta.
  25. 25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že uvedené potlačení sekrece růstového hormonu se předepisuje pro léčení nemoci nebo stavu charakterizovaného nadměrnou sekrecí růstového hormonu, pro podporu ztráty hmotnosti, pro podporu snížení apetitu, pro podporu udržení hmotnosti, pro léčení obezity, pro léčení cukrovky, pro léčení komplikací z cukrovky včetně retinopatie a/nebo léčení kardiovaskulárních poruch.
  26. 26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že nadměrná hmotnost je faktorem přispívajícím k onemocnění nebo stavu zahrnujícímu hypertenzi, cukrovku, dyslipidemii, kardiovaskulární nemoci, žlučové kameny, osteoartritidu a rakoviny.
  27. 27. Způsob podle nároku 26, vyznačující’ se tím, že uvedenou podporou ztráty hmotnosti se snižuje pravděpodobnost takové nemoci nebo stavu.
    ►
  28. 28. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že uvedená podpora ztráty hmotnosti zahrnuje při nejmenším část léčby takových nemocí nebo stavů.
  29. 29. Způsob vyvolání účinku antagonisty ghrelinu na pacienta, vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání pacientovi účinného množství jednoho nebo více agonistů ghrelinu podle obecného vzorce (I), skupiny 1, skupiny 1A, skupiny 2, skupiny 2A, skupiny 2B, skupiny 2B-1, skupiny 2Bla, skupiny 2B-lb, skupiny 2B-lc, skupiny 2B-ld, skupiny 2B-2, skupiny 2B-2a, skupiny 2C nebo skupiny 2C-1 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, při kterém uvedené účinné množství je při nejmenším množství dostatečné k vyvolání zjistitelného snížení v sekreci růstového hormonu a výhodně je množstvím dostatečným k dosažení prospěšného účinku na pacienta.
  30. 30. Způsob vyvolání účinku antagonisty ghrelinu na pacienta, vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání pacientovi účinného množství jednoho nebo více agonistů ghrelinu podle obecného vzorce (I), skupiny 1, skupiny 1A, skupiny 2, skupiny 2A, skupiny 2B, skupiny 2B-1, skupiny 2Bla, skupiny 2B-lb, skupiny 2B-lc, skupiny 2B-ld, skupiny 2B-2, skupiny 2B-2a, skupiny 2C nebo skupiny 2C-1 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, ve kterém uvedené účinné množství je při nejmenším množství dostatečné k vyvolání zjistitelného snížení v sekreci růstového hormonu a výhodně je množstvím dostatečným k dosažení prospěšného účinku na pacienta.
  31. 31. Způsob dosažení příznivého kardiovaskulárního účinku na pacienta, který to potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání pacientovi účinného množství r t r ft « * f r c .· C ΕΊ agonisty ghrelinu podle obecného vzorce (I), skupiny 1, skupiny 1A, skupiny 2, skupiny 2A, skupiny 2B, skupiny 2B-1, skupiny 2B-la, skupiny 2B-lb, skupiny 2B-lc, skupiny 2B-ld, skupiny 2B-2, skupiny 2B-2a, skupiny 2C nebo skupiny 2C-1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, při kterém uvedené účinné množství je při nejmenším množství dostatečné k vytvoření prospěšného účinku na pacienta.
  32. 32. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že uvedený příznivý kardiovaskulární účinek zahrnuje inhibici apoptózy kardiomyocytů, endotheliálních buněk srdce nebo vaskulárních endotheliálních buněk.
  33. 33. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že uvedený příznivý kardiovaskulární účinek zahrnuje zlepšení srdeční struktury a funkce.
  34. 34. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že uvedený příznivý kardiovaskulární účinek zahrnuje oslabení vývoje srdeční kachexie.
  35. 35. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že uvedený příznivý kardiovaskulární účinek zahrnuje redukci v systemické vaskulární resistenci.
  36. 36. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že uvedený příznivý kardiovaskulární účinek zahrnuje zvýšení výkonu srdce.
  37. 37. Způsob podle nároku 31 až 36, vyznačuj ící tím, že uvedený pacient zahrnuje člověka.
    e © © © O <5 β <* e f- c o ř' Γ c
  38. 38. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že uvedený Člověk trpí chronickým selháním srdce nebo těžkým chronickým selháním srdce.
  39. 39. Sloučenina podle nároku 11, ve kterém je uvedenou sloučeninou sloučenina podle vzorce:
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  40. 40. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 17 až 23, 29 nebo 31 až 38, ve kterém je uvedenou sloučeninou sloučenina podle vzorce:
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    » <
CZ20041254A 2002-08-09 2003-08-08 Peptidy uvolňující růstový hormon CZ20041254A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40226302P 2002-08-09 2002-08-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20041254A3 true CZ20041254A3 (cs) 2005-04-13

Family

ID=31715820

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20041254A CZ20041254A3 (cs) 2002-08-09 2003-08-08 Peptidy uvolňující růstový hormon

Country Status (23)

Country Link
US (7) US7456253B2 (cs)
EP (2) EP1542716B1 (cs)
JP (2) JP4365319B2 (cs)
KR (1) KR100967572B1 (cs)
CN (3) CN1674927A (cs)
AR (2) AR040965A1 (cs)
AT (1) ATE447411T1 (cs)
AU (1) AU2003259062B2 (cs)
BR (2) BR122016015852B8 (cs)
CA (1) CA2494300C (cs)
CZ (1) CZ20041254A3 (cs)
DE (1) DE60329923D1 (cs)
DK (1) DK1542716T3 (cs)
ES (1) ES2334223T3 (cs)
HK (1) HK1072908A1 (cs)
IL (1) IL165998A (cs)
MX (1) MXPA05000974A (cs)
NO (1) NO20050205L (cs)
PL (1) PL212138B1 (cs)
RU (2) RU2323941C2 (cs)
SG (1) SG177006A1 (cs)
TW (1) TWI331922B (cs)
WO (1) WO2004014415A1 (cs)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI331922B (en) * 2002-08-09 2010-10-21 Ipsen Pharma Sas Growth hormone releasing peptides
CN1688696A (zh) * 2002-09-18 2005-10-26 蒙特利尔大学医疗中心 Ghrh类似物
US20040186151A1 (en) * 2003-02-12 2004-09-23 Mjalli Adnan M.M. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
WO2006045314A2 (en) * 2004-10-27 2006-05-04 Gastrotech Pharma A/S Use of a growth hormone secretatogue for increasing or maintaining lean body mass and/or for treatment of chronic obstructive pulmonary disease
US20080300180A1 (en) * 2004-11-30 2008-12-04 Gastrotech Pharma A/S Growth Hormone Secretagogue Receptor 1A Ligands
JP4879265B2 (ja) * 2005-07-22 2012-02-22 イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ 成長ホルモン分泌促進薬
PT1937262T (pt) 2005-09-29 2019-08-21 Ipsen Pharma Sas Composição para utilização no tratamento de dismotilidade gastrointestinal
EP1818061A1 (en) * 2005-12-02 2007-08-15 Charite-Universitätsmedizin Berlin Use of ghrelin for stimulating hair growth
CU23592A1 (es) * 2006-02-28 2010-11-11 Ct Ingenieria Genetica Biotech Método para prevenir y eliminar las fibrosis y otras formas de depósito patológico en los tejidos aplicando el péptido secretagogo ghrp-6
ES2424970T3 (es) 2006-03-10 2013-10-10 Ipsen Pharma Uso de un agonista de la grelina para mejorar los efectos catabólicos del tratamiento con glucocorticoides
US8536120B2 (en) * 2006-04-28 2013-09-17 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Ghrelin/growth hormone releasing peptide/growth hormone secretatogue receptor antagonists and uses thereof
CN101541341B (zh) * 2006-09-27 2013-06-05 益普生制药两合公司 N末端取代的生长素释放肽类似物
EP2133090A4 (en) 2007-03-12 2012-02-01 Megmilk Snow Brand Co Ltd GROWTH HORMONE SECRETION STIMULATOR
TW200916113A (en) * 2007-08-08 2009-04-16 Sod Conseils Rech Applic Method for inhibiting inflammation and pro-inflammatory cytokine/chemokine expression using a ghrelin analogue
WO2009108364A2 (en) * 2008-02-27 2009-09-03 Ipsen Pharma S.A.S. Antagonistic analogues of ghrh
US9724381B2 (en) 2009-05-12 2017-08-08 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Methods of inhibiting the ghrelin/growth hormone secretatogue receptor pathway and uses thereof
KR101589191B1 (ko) * 2010-03-15 2016-01-27 입센 파마 에스.에이.에스. 성장 호르몬의 분비를 촉진시키는 수용체 리간드의 약학 조성물
TWI643868B (zh) * 2011-10-18 2018-12-11 艾利倫治療公司 擬肽巨環化合物
ES2663869T3 (es) * 2011-12-23 2018-04-17 Ipsen Manufacturing Ireland Limited Procedimiento para la síntesis de análogos de la grelina
US10039813B2 (en) 2012-02-07 2018-08-07 Massachusetts Institute Of Technology Use of antagonists of ghrelin or ghrelin receptor to prevent or treat stress-sensitive psychiatric illness
EP2705835A1 (en) * 2012-06-08 2014-03-12 Ipsen Pharma S.A.S. Aqueous gelling compositions of soluble active pharmaceutical peptides providing modified release
US9724396B2 (en) 2013-03-15 2017-08-08 Massachusetts Institute Of Technology Use of antagonists of growth hormone or growth hormone receptor to prevent or treat stress-sensitive psychiatric illness
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
EP3114132A1 (en) * 2014-03-04 2017-01-11 Motus Therapeutics, Inc. Process for the liquid phase synthesis of h-inp-(d)bal-(d)trp-phe-apc-nh2, and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2016138099A1 (en) 2015-02-24 2016-09-01 Massachusetts Institute Of Technology Use of ghrelin or functional ghrelin receptor agonists to prevent and treat stress-sensitive psychiatric illness
WO2017075535A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions
US10111929B1 (en) 2017-04-07 2018-10-30 Ez Ip, Llc Growth hormone releasing factor analogs and uses
CN113072617B (zh) * 2021-03-30 2023-08-08 成都诺和晟泰生物科技有限公司 一种多肽化合物及其应用
CN113045625B (zh) * 2021-03-30 2023-11-07 成都诺和晟泰生物科技有限公司 作为生长激素促分泌素受体激动剂的多肽及其应用
CN114805487B (zh) * 2022-06-07 2024-03-12 成都诺和晟泰生物科技有限公司 一种多肽化合物及其应用

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5264565A (en) 1991-01-22 1993-11-23 Affymax Technologies, N.V. Nucleic acid encoding the D2 /Ml chimeric receptor
UA42747C2 (uk) 1993-12-23 2001-11-15 Ново Нордіск А/С Похідні пептиду,фармацевтична композиція та спосіб стимулювання секреції гормону росту
WO1995019567A1 (en) * 1994-01-13 1995-07-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Synthetic receptors, libraries and uses thereof
CZ291798B6 (cs) 1994-09-27 2003-05-14 Romano Deghenghi Peptidy, jejich použití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
US5798337A (en) 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US20020111461A1 (en) 1999-05-21 2002-08-15 Todd C. Somers Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US5776718A (en) * 1995-03-24 1998-07-07 Arris Pharmaceutical Corporation Reversible protease inhibitors
HUP9802821A3 (en) 1995-06-22 2000-03-28 Novo Nordisk As Compounds with growth hormone releasing properties
IL120424A0 (en) 1995-07-26 1997-07-13 Nps Pharma Inc Chimeric receptors and methods for identifying compounds active at metabotropic glutamate receptors and the use of such compounds in the treatment of neurological disorders and diseases
US5932548A (en) 1998-06-03 1999-08-03 Deghenghi; Romano Lysine containing peptides for treatment of heart disease
US6124263A (en) * 1998-11-16 2000-09-26 Asta Medica Ag Treatment of tumors by administration of growth hormone releasing compounds and their antagonists
AU5671099A (en) * 1998-08-14 2000-03-06 The Administrators Of The Tulane Eductional Fund Compounds having growth hormone releasing activity
DK1197496T3 (da) 1999-07-23 2007-10-22 Kenji Kangawa Hidtil ukendte peptider
US20020187938A1 (en) 2000-07-24 2002-12-12 Romano Deghenghi Ghrelin antagonists
TWI331922B (en) * 2002-08-09 2010-10-21 Ipsen Pharma Sas Growth hormone releasing peptides
WO2006045314A2 (en) 2004-10-27 2006-05-04 Gastrotech Pharma A/S Use of a growth hormone secretatogue for increasing or maintaining lean body mass and/or for treatment of chronic obstructive pulmonary disease
PT1937262T (pt) * 2005-09-29 2019-08-21 Ipsen Pharma Sas Composição para utilização no tratamento de dismotilidade gastrointestinal
ES2424970T3 (es) * 2006-03-10 2013-10-10 Ipsen Pharma Uso de un agonista de la grelina para mejorar los efectos catabólicos del tratamiento con glucocorticoides
TW200916113A (en) * 2007-08-08 2009-04-16 Sod Conseils Rech Applic Method for inhibiting inflammation and pro-inflammatory cytokine/chemokine expression using a ghrelin analogue

Also Published As

Publication number Publication date
JP5025668B2 (ja) 2012-09-12
CN101108875A (zh) 2008-01-23
KR100967572B1 (ko) 2010-07-05
BRPI0313273B1 (pt) 2019-02-12
US20080242619A1 (en) 2008-10-02
CN102850436B (zh) 2017-06-16
IL165998A0 (en) 2006-01-15
US20150031615A1 (en) 2015-01-29
KR20050034716A (ko) 2005-04-14
US20160311855A1 (en) 2016-10-27
HK1072908A1 (en) 2005-09-16
SG177006A1 (en) 2012-01-30
CA2494300C (en) 2011-02-08
EP2130548A3 (en) 2009-12-23
ATE447411T1 (de) 2009-11-15
AU2003259062B2 (en) 2007-06-21
CN102850436A (zh) 2013-01-02
DK1542716T3 (da) 2010-02-01
PL212138B1 (pl) 2012-08-31
BRPI0313273A8 (pt) 2016-04-19
MXPA05000974A (es) 2005-05-16
JP2005535707A (ja) 2005-11-24
US20170362275A1 (en) 2017-12-21
NO20050205L (no) 2005-03-04
RU2323941C2 (ru) 2008-05-10
AR040965A1 (es) 2005-04-27
BRPI0313273B8 (pt) 2021-05-25
RU2007145026A (ru) 2009-06-10
US20050148515A1 (en) 2005-07-07
US7456253B2 (en) 2008-11-25
BR122016015852B8 (pt) 2021-07-27
TWI331922B (en) 2010-10-21
EP1542716B1 (en) 2009-11-04
EP1542716A1 (en) 2005-06-22
US8859729B2 (en) 2014-10-14
AU2003259062A1 (en) 2004-02-25
US20130123170A1 (en) 2013-05-16
TW200408402A (en) 2004-06-01
RU2005106236A (ru) 2006-01-20
EP2130548A2 (en) 2009-12-09
US20200017548A1 (en) 2020-01-16
DE60329923D1 (de) 2009-12-17
IL165998A (en) 2015-09-24
JP2009149659A (ja) 2009-07-09
AR062801A2 (es) 2008-12-10
ES2334223T3 (es) 2010-03-08
JP4365319B2 (ja) 2009-11-18
EP1542716A4 (en) 2006-05-10
US8377865B2 (en) 2013-02-19
US9409948B2 (en) 2016-08-09
BR0313273A (pt) 2005-07-05
CA2494300A1 (en) 2004-02-19
BR122016015852B1 (pt) 2018-06-19
CN1674927A (zh) 2005-09-28
WO2004014415A1 (en) 2004-02-19
PL373605A1 (en) 2005-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5025668B2 (ja) 成長ホルモン放出ペプチド
KR101065471B1 (ko) 그렐린 유사체
JP2004514651A (ja) グレリン類似体
AU2007202409B2 (en) Growth hormone releasing peptides
KR101202242B1 (ko) 그렐린 유사체
ES2361818T3 (es) Análogos de la grelina.