PL212138B1

PL212138B1 - Związki stanowiące analogi peptydowe, ich zastosowania i sposoby w których są wykorzystywane

Info

Publication number: PL212138B1
Application number: PL373605A
Authority: PL
Inventors: Zheng Xin Dong
Original assignee: Conseil De Rech S Et D Applic Scient Soc D
Priority date: 2002-08-09
Filing date: 2003-08-08
Publication date: 2012-08-31
Also published as: JP2009149659A; US20160311855A1; US8377865B2; IL165998A0; CN102850436A; WO2004014415A1; AU2003259062A1; NO20050205L; AR062801A2; CN1674927A; RU2323941C2; EP2130548A3; ATE447411T1; EP1542716B1; RU2007145026A; CA2494300A1; US9409948B2; US20170362275A1; HK1072908A1; TWI331922B

Abstract

Ujawniono peptydy i związki peptydomimetyczne, użyteczne jako analogi peptydów uwalniających hormon wzrostu (GHRP), o wzorze ogólnym (I): R1 – A1 – A2 – A3 – A4 – A5 – R2 (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, gdzie: A1 oznacza Aib, Apc lub Inp; A2 oznacza D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl) lub D-Trp; A3 oznacza D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl) lub D-Trp; A4 oznacza 2Fua, Orn, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2Thi, 3Thi, Thr(Bzl); A5 oznacza Apc, Dab, Dap, Lys, Orn lub grupa ta jest usunięta; R1 oznacza atom wodoru, grupę (C1-6)alkilową, (C5-14)arylową, (C1-6)alkilo(C5-14)arylową, (C3-8)cykloakilową lub (C2-10)acylową oraz R2 oznacza OH lub NH2; i ich kompozycje farmaceutyczne oraz sposoby użycia.

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy peptydów i związków peptydomimetycznych, użytecznych jako analogi peptydów uwalniających hormon wzrostu (GHRP) oraz ich zastosowań. Ponadto, wynalazek dotyczy również sposobu określania zdolności związku do wiązania do receptora GHS in vitro.

Stan techniki

Pulsacyjne uwalnianie hormonu wzrostu z komórek somatotropowych przedniego płata przysadki jest regulowane przez dwa podwzgórzowe neuropeptydy: hormon uwalniający hormon wzrostu i somatostatynę . Hormon uwalniają cy hormon wzrostu pobudza uwalnianie hormonu wzrostu, podczas gdy somatostatyna hamuje jego uwalnianie (Frohman et al., Endocr. Rev. 1986, 7, 223-253 i Strobi et al., Pharmacol Rev. 1994, 46,1-34).

Uwalnianie hormonu wzrostu z komórek somatotropowych przedniego płata przysadki może być także kontrolowane przez peptydy uwalniające hormon wzrostu (GHRP). Odkryto, że heksapeptyd, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-amid (GHRP-6), uwalniania hormonu wzrostu z komórek somatotropowych przedniego płata przysadki w sposób zależny od dawki u kilku gatunków zwierząt z włączeniem człowieka (Bowers et al., Endocrinology 1984, 114, 1537-1545). Dalsze badania chemiczne nad GHRP-6 doprowadziły do identyfikacji innych środków pobudzających wydzielanie hormonu wzrostu, takich jak GHRP-1, GHRP-2 i heksarelina (Cheng et al., Endocrinology 1989, 124, 2791- 2798, Bowers, C. Y. Novel GH-Releasing Peptides. W: Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders. Ed: Melmed, S.; Endocrine Research and Education i nc., Los Angeles, CA, USA 1993, 153-157 i Deghenghi et al., Life Sci, 1994, 54, 1321-1328):

GHRP-I Ala-His-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2;

GHRP-2 D-Ala-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Nal-Lys-NH2;

Heksarelina His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2.

GHRP-1, GHRP-2, GHRP-6 i heksarelina to syntetyczne związki pobudzające wydzielanie hormonu wzrostu, zwane w skrócie GHS (ang. growth hormone secretagogues). Mechanizm stymulacji wydzielania hormonu wzrostu przez GHS jest odmienny od mechanizmu działającego w przypadku hormonu uwalniającego hormon wzrostu (Bowers et al., Endocrinology 1984, 114, 1537-1545, Cheng et al., Endocrinology 1989, 124, 2791-2798, Bowers, C. Y. Novel GH-Releasing Peptides. W: Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders. Ed: Melmed, S.; Endocrine Research and Education, Inc., Los Angeles, CA, USA 1993, 153-157 i Deghenghi et al., Life Sci. 1993, 54, 1321-1328).

Niska biodostępność peptydowych związków pobudzających wydzielanie hormonu wzrostu przy podawaniu doustnym (~1%) spowodowała wszczęcie badań nad związkami niepeptydowymi, które miałyby działanie analogiczne do działania GHRP-6 w przysadce mózgowej. W literaturze znajdują się doniesienia na temat pobudzania uwalniania hormonu wzrostu u różnych gatunków zwierząt i u człowieka przez różne benzolaktamy i spiroindany (Smith et al., Science 1993, 260, 1640-1643, Patchett et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995, 92, 7001-7005 i Chen et al., Bioorg. Mod. Chem. Lett. 1996, 6, 2163-2169). Szczególnym przykładem spiroindanu o małej cząsteczce jest MK-0677 (Patchett et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995, 20 92, 7001-7005):

Wydaje się, że w działaniu wyżej wymienionych związków GHS (zarówno peptydowych, jak i niepetydowych) poś redniczy specyficzny receptor zwią zków pobudzają cych wydzielanie hormonu wzrostu (receptor GHS lub GHSR) (Howard et al., Science 1996, 273, 974-977 i Pong et al., Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61). Receptor ten obecny jest w przysadce mózgowej i podwzgórzu różnych gatunków ssaków (GHSR1a) i różni się od receptora hormonu uwalniającego hormon wzrostu (GHRH). Odkryto, że receptor GHS występuje także w innych częściach ośrodkowego układu nerwowego i w tkankach obwodowych, na przykład w nadnerczach, tarczycy, sercu, płucach, nerkach i mięśniach szkieletowych (Chen et al., Bioorg. Med. Chem. Lett, 1996, 6, 2163-2169, Howard et al.,

PL 212 138 B1

Science 1996, 273, 974-977, Pong et al., Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61, Guan et al., Mol Brain Res. 1997, 48, 23-29 i McKee et al., Genomics 1997, 46, 426-434). Opisano również cząsteczki receptora GHSR1a o skróconym łańcuchu (Howard et al., Science 1996, 273, 974-977).

Receptor GHS jest receptorem sprzężonym z białkiem G. Aktywaga receptora GHS powoduje między innymi depolaryzację i hamowanie kanałów potasowych, wzrost stężenia wewnątrzkomórkowego inozytolotrifosforanu (IP3) i przejściowy wzrost stężenia wapnia wewnątrzkomórkowego (Pong et al., Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61, Guan et al., Mol. Brain Res. 1997, 48, 23-29 i McKee et al., Genomics 1997, 46, 426-434.)

Grelina to peptyd pochodzenia naturalnego, który jest prawdopodobnie endogenicznym ligandem receptora GHS (Kojima et al., Nature 1999, 402, 656-660). Znane są struktury greliny naturalnie występującej u kilku gatunków ssaków i innych zwierząt (Kaiya et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 40441-40448; międzynarodowe zgłoszenie patentowe PCT/JPOO/04907 (WO 01/07475)). Źródłem aktywności greliny wobec receptora GHS jest region jej rdzenia. Region ten zawiera cztery N-terminalne aminokwasy, a seryna znajdująca się w pozycji 3 jest modyfikowana grupami acylowymi kwasu n-oktanowego. Zaobserwowano, że oprócz acylowania kwasem n- oktanowym, naturalna grelina może ulec acylowniu kwasem n-dekanowym (Kaiya et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 40441-40448). Analogi greliny mogą mieć różnorodne zastosowania, a także stanowić użyteczne narzędzia badawcze.

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy analogów peptydylowych aktywnych wobec receptora GHS.

Analogi według wynalazku mogą wiązać się do receptora GHS i, korzystnie, powodować transdukcję sygnału.

Przedmiotem wynalazku jest związek stanowiący analog peptydowy o wzorze ogólnym (I): R¹-A¹-A²-A³-A⁴-A⁵-R² (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, gdzie:

A¹ oznacza Aib, Apc lub Inp;

A² oznacza D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl) lub D-Trp;

A³ oznacza D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl) lub D-Trp;

A⁴ oznacza 2Fua, Orn, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2Thi, 3Thi, Thr(Bzl);

A⁵ oznacza Apc, Dab, Dap, Lys, Orn lub grupa ta jest usunięta;

R¹ oznacza atom wodoru, grupę (C1-6)alkilową, (C5-14)arylową, (C1-6)alkilo(C5-14)arylową, (C3-8)-cykloakilową lub (C2-10)acylową; oraz

R² oznacza OH lub NH2; przy czym;

jeśli A⁵ oznacza Dab, Dap, Lys lub Orn, to:

A² oznacza D-Bip, D-Bpa, D-Dip lub D-Bal; lub

A³ oznacza D-Bip, D-Bpa, D-Dip lub D-Bal; lub

A⁴ oznacza 2Thi, 3Thi, Taz, 2Fua, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Orn, Thr(Bzl) lub Pff; zaś jeśli A⁵ jest usunięte, to:

A³ oznacza D-Bip, D-Bpa lub D-Dip; lub A⁴ oznacza 2Fua, Pff, Taz lub Thr(Bzl); lub A¹ oznacza Apc, a

A² oznacza D-Bip, D-Bpa, D-Dip lub D-Bal; lub

A³ oznacza D-Bip, D-Bpa, D-Dip lub D-Bal; lub

A⁴ oznacza 2Thi, 3Thi, Orn, 2Pal, 3Pal lub 4Pal;

Korzystnie, związek określony powyżej charakteryzuje się tym, że:

A¹ oznacza Aib, Apc lub Inp;

A² oznacza D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl) lub D-Trp;

A³ oznacza D-Bal, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal lub D-Trp;

A⁴ oznacza Orn, 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2Thi lub Thr(Bzl); oraz

A⁵ oznacza Apc, Lys lub grupa ta jest usunięta; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

Korzystniej, związek określony powyżej charakteryzuje się tym, że:

A¹ oznacza Apc lub Inp;

A² oznacza D-Bal, D-Bip, D-1Nal lub D-2Nal;

A³ oznacza D-Bal, D-1Nal, D-2Nal lub D-Trp; oraz

A⁴ oznacza 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2Thi lub Thr(Bzl)

PL 212 138 B1

Korzystnie, związek określony powyżej charakteryzuje się tym, że jest opisany wzorem:

H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bpa-D-T rp-Phe-Lys-NH₂; H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH₂; H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH₂; H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

PL 212 138 B1

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-T rp-T az-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Fua-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Pal-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-3Pal-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-3Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-3Thi-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-4Pal-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Pff-Apc-IMH₂;

H-Apc-D-lNat-D-Trp-Pff-Lys-NH_z;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Pal-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₃;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH₂;

PL 212 138 B1

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Pai-NH₂;

H-Apc-D-Bai-D-Bai-2Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-BaI-D-Bal-2Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Pal-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-4Pal-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-BaI-Phe-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-BaI-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Pal-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Pal-NH₂;

H-Apc-D- Ba l-D-T rp-3Thi-Apc-N H ₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-4Pal-NH₂;

H-Apc-D- Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH_Z;

PL 212 138 B1

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Bal-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Bal-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Bal-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Bal-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Bal-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Bal-Pff-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Bal-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Bal-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Bal-Taz-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Thi-Apc-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂;

H-Inp-D-2Nai-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH₂;

PL 212 138 B1

H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal~D'Bal-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Ba!-D-Bal-Pff-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bai-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-NH₂; lub

H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

PL 212 138 B1

H-Inp-D-Bip-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-I\IH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-NH₂;

lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

Korzystniej, związek określony powyżej charakteryzuje się tym, że jest opisany wzorem:

H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

PL 212 138 B1

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-lNal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-2Nal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-lNal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-lNal-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Apc-NH₂;

PL 212 138 B1

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-l\IH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Bal-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Bal-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Bai-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Bal-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Bal-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Bal-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

PL 212 138 B1

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Thi-Apc-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-L.ys-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-3Thi-Lys~NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D~Trp-3Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Apc-NH₂;

PL 212 138 B1

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-3Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bai-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-4Pal-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Pal-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Pal-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-4Pal-NH₂;

PL 212 138 B1

H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Pal-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Pal-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Bal-Taz-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Bal-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Bal-Pff-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-3Thi-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-4Pal-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-3Pal-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Pal-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Pal-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-NH₂;

lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

Jeszcze korzystniej związek według wynalazku charakteryzuje się tym, że jest opisany wzorem:

PL 212 138 B1

H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-lNal-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

PL 212 138 B1

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H - Apc- D- Ba I- D-T rp-Taz-Apc- N H ₂;

H-Apc-D-Bal-D-lNal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-lNal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-2Nal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH₂; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

Jeszcze korzystniej związek według wynalazku charakteryzuje się tym, że jest opisany wzorem: H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Pal-Lys-NH₂; H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

PL 212 138 B1

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-I np-D-1 Nal-D-T rp-Phe-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Ttii-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-lNal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-2Nal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-lNal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-lNal-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-1 Nal-D-T rp-T az-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

PL 212 138 B1

H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-1 Na l-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bai-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-In p-D-Ba l-D-T rp-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

PL 212 138 B1

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bat-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH₂;

lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

PL 212 138 B1

W innym korzystnym wariancie, zwią zek według wynalazku charakteryzuje się tym, ż e jest opisany wzorem:

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-DDip-Phe-NH₂; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

W jeszcze innym korzystnym wariancie związek według wynalazku charakteryzuje się tym, że jest opisany wzorem:

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH₂;

lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

Przedmiotem wynalazku jest również związek opisany wzorem:

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Pal-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH₂;

H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH₂; H-Inp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH₂; H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-NH₂; lub

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-NH₂; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

PL 212 138 B1

Przedmiotem wynalazku jest również związek opisany wzorem:

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-NH₂; lub

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-NH₂; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

Szczególnie korzystnie, związek według wynalazku charakteryzuje się tym, że jest opisany wzorem: H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-Apc-NH₂; H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH₂; H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH₂lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób określania zdolności związku do wiązania do receptora GHS, przeprowadzany in vitro, który obejmuje etap pomiaru wpływu związku na wiązanie związku określonego powyżej do tego receptora, fragmentu tego receptora, do polipeptydu zawierającego ten fragment receptora lub do pochodnej tego polipeptydu.

Ponadto, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie skutecznej ilości agonisty greliny określonego powyżej, lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli do wytwarzania leku do pobudzania wydzielania hormonu wzrostu u osobnika potrzebującego takiego pobudzenia, gdzie skuteczna ilość to taka, która jest przynajmniej równa ilości wystarczającej do spowodowania wykrywalnego wzrostu wydzielania hormonu wzrostu oraz, korzystnie, stanowi ilość wystarczającą do osiągnięcia korzystnego działania na pacjenta.

Korzystnie, wspomniane pobudzanie wydzielania hormonu wzrostu jest wskazane przy leczeniu stanu niedoboru hormonu wzrostu, zwiększaniu masy mięśniowej, zwiększaniu gęstości kości, leczeniu zaburzeń seksualnych mężczyzn i kobiet, ułatwianiu osiągnięcia wzrostu wagi, utrzymywaniu wagi, utrzymywaniu sprawności fizycznej, odzyskiwania sprawności fizycznej i/lub pobudzaniu apetytu.

Korzystnie, wspomniane ułatwianie osiągnięcia wzrostu wagi, utrzymania wagi i/lub pobudzenia apetytu wskazane jest u osobników cierpiących na choroby lub zaburzenia, bądź poddawanych terapiom, którym towarzyszy utrata wagi.

Korzystnie, do wspominanych chorób lub zaburzeń, którym towarzyszy utrata wagi zalicza się anoreksję, bulimię, wyniszczenie rakowe, AIDS, wyniszczenie spowodowane AIDS, kacheksję oraz zespół wycieńczenia w podeszłym wieku.

Korzystnie, do wspomnianych terapii, którym towarzyszy utrata wagi zalicza się chemioterapię, radioterapię, czasowe lub stałe unieruchomienie i dializę.

Przedmiotem wynalazku jest również, zastosowanie skutecznej ilości agonisty greliny określonego powyżej, lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli do wytwarzania leku do wywoływania u osobnika działania agonistycznego w stosunku do greliny, gdzie skuteczna ilość to taka, która jest przynajmniej równa ilości wystarczającej do spowodowania wykrywalnego wzrostu wydzielania hormonu wzrostu oraz, korzystnie, stanowi ilość wystarczającą do osiągnięcia korzystnego działania u pacjenta.

Przedmiotem wynalazku jest także, zastosowanie skutecznej ilości agonisty greliny określonego powyżej, lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli do uzyskiwania korzystnego działania na układ sercowo-naczyniowy przy czym skuteczna ilość to taka, która jest przynajmniej równa ilości wystarczającej do osiągnięcia korzystnego działania na osobnika.

Korzystnie, wspomniane korzystne działanie na układ sercowo-naczyniowy obejmuje hamowanie apoptozy komórek mięśnia sercowego, komórek śródbłonka serca lub naczyń.

W innym korzystnym wariancie wynalazku, wspomniane korzystne działanie na układ sercowo-naczyniowy obejmuje przywrócenie prawidłowej budowy lub czynności serca.

PL 212 138 B1

W jeszcze innym korzystnym wariancie wynalazku, wspomniane korzystne dział anie na układ sercowo-naczyniowy obejmuje łagodzenie wyniszczenia spowodowanego chorobą serca.

W innym korzystnym wariancie wynalazku, wspomniane korzystne działanie na układ sercowo-naczyniowy obejmuje zmniejszanie układowego oporu naczyniowego.

W kolejnym, korzystnym wariancie wynalazku, wspomniane korzystne działanie na układ sercowo-naczyniowy obejmuje zwiększanie pojemności minutowej serca.

Korzystnie, określenie osobnik obejmuje człowieka.

Korzystnie, człowiek ten cierpi na przewlekłą niewydolność serca lub ciężką przewlekłą niewydolność serca.

Przedmiotem wynalazku jest także, związek opisany wzorem:

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;

lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

Innym przedmiotem wynalazku jest sposób określania zdolności związku do wiązania do receptora GHS, który obejmuje etap pomiaru wpływu związku na wiązanie związku określonego powyżej do tego receptora, fragmentu tego receptora, do polipeptydu zawierającego ten fragment receptora lub do pochodnej tego polipeptydu.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie skutecznej ilości agonisty greliny określonego powyżej, lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli do wytwarzania leku do pobudzania wydzielania hormonu wzrostu u osobnika potrzebującego takiego pobudzenia, gdzie skuteczna ilość to taka, która jest przynajmniej równa ilości wystarczającej do spowodowania wykrywalnego wzrostu wydzielania hormonu wzrostu oraz, korzystnie, stanowi ilość wystarczającą do osiągnięcia korzystnego działania na pacjenta.

Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie skutecznej ilości agonisty greliny określonego powyżej, lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli do wytwarzania leku do wywoływania u osobnika działania agonistycznego w stosunku do greliny, gdzie skuteczna ilość to taka, która jest przynajmniej równa ilości wystarczającej do spowodowania wykrywalnego wzrostu wydzielania hormonu wzrostu oraz, korzystnie, stanowi ilość wystarczającą do osiągnięcia korzystnego działania u pacjenta.

Innym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie skutecznej ilości agonisty greliny określonego powyżej, lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli do uzyskiwania korzystnego działania na układ sercowo-naczyniowy, przy czym skuteczna ilość to taka, która jest przynajmniej równa ilości wystarczającej do osiągnięcia korzystnego działania na osobnika.

W innym korzystnym wariancie wynalazku, wspomniane korzystne działanie na układ sercowo-naczyniowy obejmuje łagodzenie wyniszczenia spowodowanego chorobą serca.

W innym korzystnym wariancie wynalazku, wspomniane korzystne działanie na układ sercowo-naczyniowy obejmuje zwiększanie pojemności minutowej serca.

Korzystnie, określenie osobnik obejmuje człowieka.

PL 212 138 B1

Zastosowanie związków według wynalazku pozwala na osiągnięcie korzystnych efektów we wspomaganiu leczenia (na przykład usuwanie dolegliwości lub łagodzenie) lub zapobieganiu (na przykład zmniejszanie prawdopodobieństwa wystąpienia lub ciężkości przebiegu) choroby lub zaburzenia.

Zgodnie z wynalazkiem, nadwaga jest czynnikiem wpływającym na chorobę lub stan, taki jak nadciśnienie, cukrzyca, dyslipidemia, choroby sercowo-naczyniowe, kamienie żółciowe, zapalenie kości i stawów oraz rak. A zatem, omawiane ułatwianie osiągnięcia spadku wagi zmniejsza ryzyko wystąpienia tych chorób lub stanów. Tym samym, omawiane ułatwianie osiągnięcia spadku wagi stanowi przynajmniej część leczenia tych chorób lub stanów.

Związki według wynalazku są aktywne wobec receptora GHS. Mogą się one wiązać do receptora oraz, korzystnie, pobudzać jego aktywność. Tego typu związek z wynalazku jest użyteczny jako analog funkcjonalny greliny, zarówno jako narzędzie badawcze, jak i środek leczniczy.

Zastosowanie w charakterze narzędzia badawczego wymaga użycia związku według wynalazku oraz obecności receptora GHS lub jego fragmentu. Receptor GHS może być obecny w różnym otoczeniu, na przykład w ssaku, całej komórce lub fragmencie membrany komórkowej. Przykłady zastosowania w charakterze narzędzia badawczego obejmują badania przesiewowe na obecność związków aktywnych wobec receptora GHS, wykrywanie obecności receptora GHS w próbce lub preparacie oraz badanie roli lub efektów wywoływanych przez grelinę.

Przedmiotowy wynalazek może znaleźć zastosowanie w prowadzeniu badań przesiewowych na obecność agonistów i/lub antagonistów greliny. Badania przesiewowe na obecność agonistów greliny można przeprowadzać, na przykład, używając związków według wynalazku bądź jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w eksperymencie porównawczym ze związkami badanymi. Badania przesiewowe na obecność antagonistów greliny można przeprowadzać, na przykład, używając związku według wynalazku, bądź jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w celu wywołania aktywności receptora GHS i następnie mierząc wpływ badanego związku na tę aktywność.

Przedmiotowy wynalazek może znaleźć zastosowanie w sposobie prowadzenia badań przesiewowych na obecność związku zdolnego do wiązania do receptora GHS. Sposób ten składa się z etapu pomiaru zdolności badanego związku do oddziaływania na wiązanie związku według wynalazku, bądź jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do receptora, fragmentu tego receptora zawierającego miejsce wiążące grelinę, polipeptydu zawierającego ten fragment lub pochodnej polipeptydu.

W celu osiągnięcia korzystnych efektów u osobnika można uż yć agonistów greliny. Przykładowo, grelina indukuje uwalnianie hormonu wzrostu z komórek przysadki mózgowej z hodowli pierwotnej w sposób zależ ny od zastosowanej dawki, nie pobudzają c uwalniania innych hormonów z przysadki mózgowej.

Po wstrzyknięciu dożylnym uśpionym szczurom, grelina pobudza pulsacyjne uwalnianie hormonu wzrostu (Kojima et al., Nature 1999, 402, 656-660). Korzystny efekt można osiągnąć między innymi w następujących przypadkach: leczenie stanu niedoboru hormonu wzrostu, zwiększanie masy mięśniowej, zwiększanie gęstości kości, leczenie zaburzeń seksualnych mężczyzn i kobiet, ułatwianie osiągnięcia wzrostu wagi, utrzymania wagi, utrzymania sprawności fizycznej, odzyskania sprawności fizycznej i/lub pobudzenia apetytu. Ułatwianie osiągnięcia wzrostu wagi, utrzymania wagi lub pobudzenia apetytu wskazane jest szczególnie u osobników cierpiących na choroby lub zaburzenia, bądź poddawanych terapiom, którym towarzyszy utrata wagi. Do chorób lub zaburzeń, którym towarzyszy utrata wagi zalicza się między innymi jadłowstręt, bulimię, wyniszczenie rakowe, AIDS, (na przykład wyniszczenie spowodowane AIDS), kacheksję, zespół wycieńczenia w podeszłym wieku i im podobne. Do terapii, którym towarzyszy utrata wagi zalicza się, na przykład, chemioterapię, radioterapię, czasowe lub stałe unieruchomienie, dializę i im podobne.

Zgodnie z wynalazkiem, pobudzanie wydzielania hormonu wzrostu jest wskazane w celu leczenia stanu niedoboru hormonu wzrostu, zwiększania masy mięśniowej, zwiększania gęstości kości, leczenia zaburzeń seksualnych mężczyzn i kobiet, ułatwiania osiągnięcia wzrostu wagi, utrzymania wagi, utrzymania sprawności fizycznej, odzyskania sprawności fizycznej i/lub pobudzania apetytu.

Zgodnie z wynalazkiem, ułatwianie osiągnięcia wzrostu wagi, utrzymania wagi lub pobudzania apetytu wskazane jest u pacjentów cierpiących na choroby lub zaburzenia, bądź poddawanych leczeniu, któremu towarzyszy utrata wagi. Korzystniej, do chorób lub zaburzeń, którym towarzyszy utrata wagi zalicza się między innymi jadłowstręt, bulimię, wyniszczenie rakowe, AIDS, (na przykład wyniszczenie spowodowane AIDS), kacheksję, zespół wycieńczenia w podeszłym wieku i im podobne.

W celu osiągnięcia korzystnych efektów u osobnika można użyć antagonistów greliny. Przyk ładowo, antagoniści greliny mogą być stosowani do ułatwiania osiągnięcia spadku wagi, osłabiania

PL 212 138 B1 apetytu, utrzymania wagi, leczenia otyłości, cukrzycy, powikłań związanych z cukrzycą z włączeniem retinopatii i/lub leczenia zaburzeń sercowo-naczyniowych. Nadwaga jest czynnikiem wpływającym na chorobę lub stan, do których zalicza się nadciśnienie, cukrzycę, dyslipidemię, choroby sercowo-naczyniowe, kamienie żółciowe, zapalenie kości i stawów oraz pewne postaci raka. Osiąganie spadku wagi zmniejsza ryzyko wystąpienia tych chorób i stanowi część ich leczenia.

Związki według wynalazku mogą działać antagonistycznie w stosunku do greliny w warunkach in vitro i in vivo. Hamowanie wydzielania hormonu wzrostu wskazane jest w celu leczenia choroby lub stanu charakteryzującego się nadmiernym wydzielaniem hormonu wzrostu, ułatwiania osiągnięcia spadku wagi, osłabienia apetytu, utrzymania wagi, leczenia otyłości, cukrzycy, powikłań związanych z cukrzycą z włączeniem retinopatii i/lub do leczenia zaburzeń sercowo-naczyniowych.

Doceniany przez osoby biegłe w dziedzinie jest fakt, że grelinę i jej agonistów można stosować w celu osiągnięcia korzystnych efektów w przypadku chorób sercowo-naczyniowych (Nagaya, et al., Regul Pept. 2003 Jul 15: 114(2-3): 71-77.) Na przykład, wiadomo, iż grelina hamuje apoptozę komórek mięśnia sercowego i komórek śródbłonka w warunkach in vitro, a wielokrotne podawanie greliny przywraca prawidłową budowę i czynność serca oraz spowalnia wyniszczenie u szczurów spowodowane niewydolnością serca, zmniejsza układowy opór naczyniowy i zwiększa pojemność minutową serca u pacjentów z niewydolnością serca. (Id). Grelinę i jej agonistów uznano za potencjalne środki lecznicze do leczenia ciężkich, przewlekłych niewydolności serca.

Związek lub związki według wynalazku mogą być podawane osobnikowi. Termin „osobnik oznacza ssaka lub inne zwierzę z włączeniem, przykładowo i bez ograniczeń, człowieka, szczura, myszy lub zwierzęcia hodowlanego. Odniesienie do osobnika nie musi oznaczać obecności choroby lub schorzenia. Zatem termin „osobnik obejmuje dalej, na przykład, ssaka lub inne zwierzę, któremu podaje się analog greliny jako cześć eksperymentu, ssaka lub inne zwierzę leczone w celu złagodzenia choroby lub schorzenia oraz ssaka lub inne zwierzę leczone profilaktycznie w celu opóźnienia lub zapobieżenia wystąpieniu choroby lub schorzenia.

Inne cechy i korzyści płynące z niniejszego wynalazku wynikają z dodatkowych opisów tu zamieszczonych, włączając różne przykłady. Zamieszczone przykłady stanowią ilustrację różnych elementów i metodologii użytecznej do realizacji wynalazku. Wynalazek nie jest ograniczony do przykładów wykonania.

Na podstawie ujawnionych faktów osoba biegła w dziedzinie będzie w stanie zidentyfikować i zastosować inne elementy i metodologię użyteczną do realizacji wynalazku.

Jeśli inaczej nie określono, aminokwasy mające centrum chiralności to L-enancjomery. Odniesienie do „ich pochodnych oznacza zmodyfikowane aminokwasy, takie jak odpowiednie D-aminokwasy, N-alkilo-aminokwasy, β-aminokwasy lub znakowane aminokwasy.

Szczegółowy opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy analogów peptydowych aktywnych wobec receptora GHS.

Grelina ludzka jest zmodyfikowanym 28 aminokwasowym peptydem, w którym grupa hydroksylowa seryny została zestryfikowana kwasem n-oktanowym (Kojima et al., Nature 1999, 402, 656-660, i Kojima, (Abstract), Third International Symposium on Growth Hormone Secretagogues, Keystone, Colorado, USA 2000, 17-19 luty).

Niektóre aminokwasy obecne w związkach według niniejszego wynalazku zostały oznaczone następującymi skrótami:

A3c kwas 1-amino-1-cyklopropanokarboksylowy

A4c kwas 1-amino-1-cyklobutanokarboksylowy

A5c kwas 1-amino-1-cyklopentanokarboksylowy

A6c kwas 1-amino-1-cykloheksanokarboksylowy

Abu kwas α-aminomasłowy

Acc kwas 1-amino-1-cyklo(C3-C9)alkilokarboksylowy

Act 4-amino-4-karboksytetrahydropiran, tj.:

PL 212 138 B1

Aib

Ala lub β-Ala

Apc kwas α-aminomasłowy

A alanina beta-alanina kwas aminopiperydynylokarboksylowy, tj.:

Arg lub R hArg

Asn lub N Asp lub D

Bal arginina homoarginina asparagina kwas asparaginowy 3-benzotienyloalanina, tj.:

Bip

4,4'-bifenyloalanina, tj.:

Bpa

4-benzoilofenyloalanina, tj.:

Cha

Cys lub C

Dab

Dip β-cykloheksyloalanina cysteina kwas 2,4-diaminomasłowy (kwas α,γ-diaminomasłowy) kwas 2,3-diaminopropionowy (kwas α,β-diaminopropionowy) β,β-difenyloalanina, tj.:

PL 212 138 B1

Dhp 3,4-dehydroprolina

Dmt kwas 5,5-dimetylotiazolidyno-4-karboksylowy

2Fua e-(2-furylo)-alanina, tj.:

Gln lub Q glutamina

Glu lub E kwas glutaminowy

Gly lub G glicyna

His lub H histydyna

3Hyp trans-3-hydroksy-L-prolina, tj., kwas (2S, 3S)-3-hydroksypirolidyno-2-karboksylowy 4Hyp 4-hydroksyprolina, tj., kwas (2S, 4R)-4-hydroksypirolidyno-2-karboksylowy Ile lub I izoleucyna

Inc kwas lndolino-2-karboksylowy

Inp kwas izonikotynowy, tj.:

Ktp	4-ketoprolina
Leu lub L	leucyna
hLeu	homoleucyna
Lys lub K	lizyna
Met lub M	metionina
1Nal	e-(1-naftylo)alanina
2Nal	e-(2-naftylo)alanina
Nle	norleucyna
Nva	norwalina
Oic	kwas oktahydroindolo-2-karboksylowy
Orn	ornityna
2Pal	e-(2-pirydylo)-alanina, tj.:

3Pal e-(3-pirydylo)-alanina, tj.:

O

PL 212 138 B1

4Pal e-(4-pirydylo)-alanina, tj.:

Pff pentafluorofenyloalanina, tj.:

Phe lub F hPhe

Pim fenyloalanina homofenyloalanina grupa 2'-(4-fenylo)imidazolilowa, tj.:

Pip

Pro lub P Ser lub S Taz

2Thi

3Thi kwas pipekolinowy prolina seryna e-(4-tiazolilo)alanina, tj.:

treonina kwas tiazolidyno-4-karboksylowy

Thr lub T Thz

PL 212 138 B1

Tic kwas 1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-karboksylowy

Tle tert-leucyna

Trp lub W tryptofan

Tyr lub Y tyrozyna

Val lub V walina

Inne skróty używane w niniejszym dokumencie mają następujące znaczenie:

Boc: grupa tert-butyloksykarbonylowa

BzI: grupa benzylowa

DCM: dichlorometan

DIC: N,N-diizopropylokarbodiimid

DIEA: diizopropyloetyloamina

Dmab: grupa 4-{N-(1-(4,4-dimetylo-2,6-dioksocykloheksylideno)-3-metylobutylo)-amino}-benzylowa

DMAP: 4-(dimetyloamino)pirydyna

DMF dimetyloformamid

DNP: grupa 2,4-dinitrofenylowa

Fmoc: grupa fluorenylometyloksykarbonylowa

HBTU: heksafluorofosforan 2-(1H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowy cHex grupa cykloheksylowa

HOAT: heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametyluroniowy

HOBt: 1-hydroksy-benzotriazol

HOSu: N-hydroksysukcynoimid

Mmt: grupa 4-metoksy-trifenylometylowa

NMP: N-metylopirolidon

Pbf: grupa 2,2,4,6,7-pentametylodihydrobenzofurano-5-sulfonylowa tBu: grupa tert-butylowa nS: triizopropylosilan

TOS: grupa tosylowa trt grupa trifenylometylowa

TFA: kwas trifluorooctowy

TFFH: heksafluorofosforan tetrametylofluoroformamidyniowy

Z: grupa benzyloksykarbonylowa

Jeśli nie podano inaczej, skróty (na przykład Ala) aminokwasów w ujawnionym dokumencie oznaczają strukturę typu -NH-C(R)(R')-CO-, podczas gdy R i R' oznaczają niezależnie atom wodoru lub łańcuch boczny aminokwasu (na przykład R = CH3 i R' = H dla Ala) lub R i R' mogą tworzyć pierścień.

Termin „grupa alkilowa oznacza grupę węglowodorową zawierającą jeden lub kilka atomów węgla, gdzie atomy węgla, jeśli są obecne w większej liczbie, połączone są wiązaniami pojedynczym. Węglowodorowa grupa alkilowa może być grupą prostołańcuchową lub zawierać jeden lub kilka łańcuchów bocznych, bądź cyklicznych podstawników.

Termin „podstawiona grupa alkilowa oznacza grupę alkilową, w której jeden lub kilka atomów wodoru grupy węglowodorowej podstawiono jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca (tj. fluor, chlor, brom i jod), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2, grupę -C1-2 alkilową podstawioną 1 do 6 atomów halogenu, -CF3, -OCH3, -OCF3 i -(CH2)0-4-COOH w różnych rozwiązaniach obecne są 1, 2, 3 lub 4 podstawniki. W wyniku obecności grupy -(CH2)0-4-COOH powstaje kwas alkilowy. Przykłady kwasów alkilowych zawierających lub składających się z grupy -(CH2)0-4-COOH to kwas 2-norboranooctowy, kwas tert-masłowy i kwas 3-cyklopentylopropionowy.

Termin „grupa heteroalkilowa oznacza grupę alkilową, w której jeden lub kilka atomów węgla w grupie węglowodorowej podstawiono jedną lub kilkoma z następujących grup: aminową, amidową, -O- lub karbonylową. W różnych rozwiązaniach obecne są 1 lub 2 heteroatomy.

Termin „podstawiona grupa heteroalkilowa oznacza grupę heteroalkilową, w której jeden lub kilka atomów wodoru w grupie węglowodorowej podstawiono jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca (tj. fluor, chlor, brom i jod), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2, grupę -C1-2 alkilową podstawioną 1 do 6 atomów halogenu, -CF3, -OCH3, -OCF3 i -(CH2)0-4-COOH w różnych rozwiązaniach obecne są 1, 2, 3 lub 4 podstawniki.

Termin „grupa alkenylowa oznacza grupę węglowodorową składająca się z dwóch lub większej liczby atomów węgla, w której obecne jest jedno lub kilka wiązań podwójnych. Węglowodorowa grupa

PL 212 138 B1 alkenylowa może być grupą prostołańcuchową lub zawierać jeden lub kilka łańcuchów bocznych, bądź cyklicznych podstawników.

Termin „podstawiona grupa alkenylowa oznacza grupę alkenylową, w której jeden lub kilka atomów wodoru w grupie węglowodorowej podstawiono jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca (tj. fluor, chlor, brom i jod), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2, grupę -C1-2 alkilową podstawioną 1 do 6 atomów halogenu, -CF3, -OCH3, -OCF3 i -(CH2)0-4-COOH w różnych rozwiązaniach obecne są 1, 2, 3 lub 4 podstawniki.

Termin „grupa arylowa oznacza ewentualnie podstawiona grupę aromatyczną mająca przynajmniej jeden pierścień z układem zdelokalizowanych elektronów η, zawierająca do dwóch sprzężonych lub skondensowanych pierścieni. Do grup arylowych zalicza się karbocykliczne grupy arylowe, heterocykliczne grupy arylowe i grupy biarylowe. Korzystnie, grupę arylową stanowi 5 lub 6-członowy pierścień. Preferowane atomy heterocyklicznej grupy arylowej to jeden lub kilka atomów siarki, tlenu, i/lub azotu. Przykładowe grupy arylowe obejmują grupę fenylową, 1-naftylową, 2-naftylową, indolową, chinolinową, 2-imidazolową i 9-antracenową. Podstawniki grupy arylowej mogą być następujące: grupa -C1-4 alkilowa, -C1-4 alkoksylowa, atom fluorowca (tj. fluor, chlor, brom i jod), grupa -OH, -CN, -SH, -NH2, -NO2, grupa -C1-2 alkilową podstawiona 1 do 5 atomami halogenu, grupa -CF3, -OCF3 i -(CH2)0-4- COOH. W różnych rozwiązaniach grupa arylowa zawiera 0, 1, 2, 3 lub 4 podstawniki.

Termin „grupa alkiloarylowa oznacza „grupę alkilową połączoną z „grupą arylową.

Jeśli w położeniach C-terminalnych związku według wynalazku znajduje się nieaminokwasowa grupa imidazolowa (na przykład zdefiniowana powyżej grupa Pim), grupa ta związana jest z sąsiednim aminokwasem poprzez wiązanie pseudopeptydowe, które tworzy się między węglem w pozycji 2 pierścienia imidazolowego a węglem alfa aminokwasu.

Na przykład, w przypadku, gdy sąsiadującym aminokwasem jest D-tryptofan (D-Trp), a grupą imidazolową jest Pim, C-koniec peptydu będzie wyglądał następująco:

W celu zapewnienia większej czytelności we wzorach sumarycznych takich związków wiązanie takie będzie oznaczone przez umieszczoną w nawiasie grecką literę „Ψ. Na przykład, wzór H-Inp-D-Trp-D-2Nal('l j-Pirn oznacza związek o strukturze:

Niniejszy wynalazek dotyczy zarówno diastereoizomerów, jak i ich postaci racemicznych oraz rozdzielonych czystych enancjomerów. Analogi greliny mogą zawierać D-aminokwasy, L-aminokwasy lub ich kombinacje. Korzystnie, aminokwasy obecne w analogach greliny to L-enancjomery.

PL 212 138 B1

Preferowane pochodne analogów według niniejszego wynalazku obejmują D-aminokwasy, N-alkiloaminokwasy, β-aminokwasy i/lub jeden lub kilka aminokwasów znakowanych (z włączeniem znakowanych D-aminokwasów, N-alkiloaminokwasów lub β-aminokwasów). Znakowana pochodna oznacza znakowanie aminokwasu lub jego pochodnej wykrywalnym znacznikiem. Przykładami wykrywalnych znaczników są znaczniki luminescencyjne, enzymatyczne i izotopowe. Na aktywność analogu może wpływać zarówno rodzaj, jak i miejsce umieszczenia znacznika. Znaczniki powinno się wybierać i umieszczać w takich pozycjach, aby nie wpływały one znacząco na aktywność analogu greliny wobec receptora GHR. Wpływ znacznika i jego pozycji na aktywność greliny można określić w badaniach z pomiarem aktywności i/lub wiązania greliny.

Grupy zabezpieczające związane kowalencyjnie końcowymi grupami karboksylowymi powodują obniżenie reaktywności C-końca w warunkach in vivo. Taka grupa zabezpieczająca jest korzystnie związana z grupą α-karbonylową ostatniego aminokwasu. Korzystnie, do grup tych zaliczane są grupy amidowe, metyloamidowe i etyloamidowe.

Przykłady wykonania

Wynalazek został poniżej przedstawiony w przykładach wykonania, których nie należy traktować jako ograniczenie zakresu i ducha wynalazku do podanych w nich konkretnych związków chemicznych i procedur laboratoryjnych.

Synteza

Związki według wynalazku można otrzymać sposobami przedstawionymi w przykładach wykonania lub metodami znanymi w dziedzinie. Na przykład, region polipetydowy analogu GHRP można syntezować i modyfikować metodami chemicznymi lub biochemicznymi. Przykłady biochemicznych metod syntezy polegających na wprowadzeniu kwasu nukleinowego do komórki i ekspresji kwasów nukleinowych zostały zamieszczone w Ausubel, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley, 1987-1998 i Sambrook et al., w Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Wyd. 2, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989. Metody chemicznej syntezy polipeptydów są dobrze znane w dziedzinie (zob., na przykład, Vincent w Peptide and Protein Drug Delivery, New York, N.Y., Dekker, 1990). Przykładowo, peptydy według niniejszego wynalazku można otrzymać standardową metodą syntezy stałych peptydów (zob., na przykład, Stewart, J.M., et al., Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., Wyd. 2 1984)).

Podstawnik R¹ z przedstawionego w dokumencie wzoru ogólnego (I) może zostać przyłączony do wolnej grupy aminowej N-terminalnego aminokwasu typowymi metodami, znanymi w dziedzinie. Na przykład, grupy alkilowe, takie jak grupa (C1-C30)alkilowa, można przyłączyć w rekcji redukcyjnego alkilowania. Grupy hydroksyalkilowe, takie jak (C1-C30)hydroksyalkilowa, można także przyłączyć w reakcji alkilowania redukcyjnego, jeśli grupa hydroksylowa jest osłaniana przez ester t-butylowy. Grupy acylowe, takie jak COE¹, można przyłączyć w reakcji sprzęgania wolnej grupy aminowej N-terminalnego aminokwasu z wolnym kwasem, takim jak E¹COOH, mieszając żywicę z 3 równoważnikami molowymi wolnego kwasu i diizopropylokarbodiimidu w chlorku metylenu przez około 1 godzinę. Jeśli wolny kwas zawiera wolną grupę hydroksylową (na przykład kwas ρ-hydroksyfenylopropionowy), podczas sprzęgania należy dodatkowo dodać 3 równoważniki molowe HOBT.

Peptydy według wynalazku mogą zostać i zostały otrzymane w podobny sposób w reaktorze ACT 396 Multiple Biomolecular Synthesizer (Advanced ChemTech, Louisville, KY, USA), w podany dalej sposób. Reaktor został zaprogramowany do wykonywania następującego cyklu reakcyjnego: (1) przemywanie dimetyloformamidem (DMF), (2) usuwanie grupy zabezpieczającej Fmoc przy użyciu 20% piperydyny w DMF przez 1 x 5 min i 1 x 25 min, (3) przemywanie DMF, (4) sprzęganie z aminokwasem zabezpieczonym grupą Fmoc przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej w obecności diizopropylokarbodiimidu (DIC) i 1-hydroksybenzotriazolu (HOBt) oraz (5) powtarzanie etapu 4.

P r z y k ł a d y 1 - 65

Każda ze studzienek reakcyjnych zawierała 0,0675 mmol żywicy Rink Amide MBHA (podstawienie = 0,72 mmol/g, Novabiochem, San Diego, CA, USA). Użyto następujących aminokwasów zabezpieczonych grupą zabezpieczającą Fmoc (Novabiochem, San Diego, CA, USA; Chem-Impex International, Wood Dale, IL, USA; SyntheTech, Albany, OR, USA; Pharma Core, High Point, NC, USA): Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-H-Inp-OH, Fmoc-D-1Nal-OH, Fmoc-D-2Nal-OH, Fmoc-D-Trp(Boc)-OH, Fmoc-3Pal-OH, Fmoc-4Pal-OH, Fmoc-Orn(Boc)-OH, Fmoc-D-Bip-OH, Fmoc-Thr(Bzl)-OH, Fmoc-Pff-OH, Fmoc-2Thi-OH, Fmoc-Taz-OH, Fmoc-D-Dip-OH, Fmoc-D-Bpa-OH, Fmoc-D-Bal-OH i Fmoc-Apc(Boc)-OH.

PL 212 138 B1

Każdy z aminokwasów zabezpieczonych grupą zabezpieczającą Fmoc rozpuszczono w 0,3 N roztworze HOBt w DMF, w którym końcowe stężenie aminokwasu wyniosło 0,3 N. W każdej reakcji sprzęgania stosowano czterokrotny nadmiar aminokwasu z grupą zabezpieczającą Fmoc (0,27 mmol, 0,9 ml 0,3 N roztworu). Reagentem sprzęgającym w każdej reakcji sprzęgania był DIC (0,27 mmol, 0,6 ml 0,45 N roztworu DIC w DMF). Grupę zabezpieczającą usuwano przy użyciu 20% piperydyny w DMF (2 x 1,5 ml na pozostałość).

Peptydy odszczepiano od żywicy dodając 8% triizopropylosilan (TIP) w kwasie trifluorooctowym (TPA) (1,5 ml na studzienkę reakcyjną) w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Żywicę usuwano przez odsączenie. Każdy przesącz rozcieńczano następnie eterem w probówce do wirówki do 25 ml.

Otrzymany osad w każdej probówce odwirowywano i zlewano rozpuszczalnik znad osadu. Następnie otrzymany osad w każdej probówce rozcieńczano metanolem (3 ml) i wodą (1 ml). Surowe produkty oczyszczano metodą chromatografii preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami na kolumnie (100 x 21,20 mm, 5 μ) LUNA 5 μ C8(2) (Phenomenex, Torrance, CA, USA). W przypadku każdego peptydu kolumnę wymywano stosując liniowy gradient eluenta od 85% A i 15% B do 25% A i 75% B w ciągu 15 min z szybkością przepływu 25 ml/min. A oznacza 0,1% TFA w wodzie, a B oznacza 0,1% TFA w mieszaninie acetonitrylu z wodą (stos. objętościowy 80/20). Frakcje analizowano metodą analitycznej chromatografii HPLC. Frakcje zawierające czysty produkt łączono i suszono sublimacyjnie do sucha.

Wydajność wyniosła od 13% do 71%, a czystość związków z Przykładów 1 - 65 przekraczała 94% (określona metodą analitycznej chromatografii HPLC). Masy cząsteczkowe związków wyznaczono metodą spektrometrii masowej ES-MS. Zgodność z masami cząsteczkowymi obliczonymi była dobra. Wyniki zebrano w zamieszczonej poniżej Tabeli I.

Przykłady 66 - 69

Związki z Przykładów 66 - 69 otrzymano sposobem przedstawionym poniżej.

1.a. Połączono BOC-(D)-Trp-OH (4,0 g, 13,1 mmol) (Novabiochem San Diego, CA, USA) w metanolu (36 ml) z CS2CO3 (2,14 g, 6,57 mmol) w wodzie (10 ml) i wirowano aż do otrzymania jednorodnej mieszaniny. Następnie usunięto rozpuszczalniki pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w DMF (45 ml). Do roztworu dodano 2-bromoacetofenon (2,61 g, 13,1 mmol) w DMF (9 ml) i mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Odsączono bromek cezu i przesącz zatężono pod próżnią. Zatężony roztwór rozpuszczono w ksylenach (45 ml), dodano NH4OAC (17,1 g) i roztwór ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez godzinę. Schłodzony roztwór przemyto dwukrotnie nasyconym roztworem NaHCO3 (45 ml) i następnie nasyconym NaCI.

Otrzymaną warstwę organiczną oczyszczono metodą chromatografii błyskawicznej otrzymując 4,1 g (77%) produktu przejściowego 1A, oznaczonego na Schemacie 1A symbolem 1A.

Schemat 1A

1b. Ze związku 1A (403 mg) usunięto grupę zabezpieczającą przy użyciu mieszaniny kwasu trifluorooctowego (TFA) (8 ml), dichlorometanu (DCI) (8 ml) i triizopropylosilanu (TIPS) (1,4 ml). Roztwór mieszano przez godzinę i następnie zatężano w strumieniu azotu. Pozostałość rozpuszczono w DCM (40 ml), przemyto dwukrotnie nasyconym roztworem NaHCO3 (40 ml) i osuszono nad Na2SO4 otrzymując roztwór produktu przejściowego 1B, który oznaczono na poniższym Schemacie 1B symbolem 1B.

PL 212 138 B1

Schemat 1B

c-f. Omawiany roztwór produktu przejściowego 1B podzielono na cztery równe porcje i sprzęgano z estrami aminokwasów (wstępna aktywacja HOBT) zabezpieczonych grupą zabezpieczającą FMOC, tak jak pokazano na Schematach 1C, 1D, 1E i 1F przedstawionych poniżej.

W przykładach 66, 67, 68 i 69 użyto następujących aminokwasów:

- Przykład 66: FMOC-D-2Nal-OH (130 mg, 0,30 mmol) (Synthetech Albany, Oregon, USA)

- Przykład 67: FMOC-D-1Nal-OH (130 mg, 0,30 mmol) (Advanced Chemtech Louisville, KY, USA)

- Przykład 68: FMOC-D-Bal-OH (132 mg, 0,30 mmol) (Chem Impex Wood Dale, IL, USA)

- Przykład 69: FMOC-DSer(Bzl)-OH (124 mg, 0,30 mmol) (Chem Impex Wood Dale, IL, USA) Każdy z tych aminokwasów wstępnie aktywowano stosując HOBT (46 mg, 0,30 mmol) i DIC (38 mg, 0,30 mmol) w DCM (5 ml) przez 10 minut przed dodaniem go do jednej z czterech porcji opisywanego roztworu produktu przejściowego 1B. Reakcję sprzęgania prowadzono w temperaturze pokojowej przez 30 minut.

Schemat 1C

Schemat 1D

PL 212 138 B1

Schemat 1E

Schemat 1F

1. g-j. Z każdego ze związków 1C, 1D, 1E i 1F usunięto grupę MOC dodając tris(2-aminoetylo)aminę (0,9 ml) do odpowiedniej mieszaniny reakcyjnej z poprzedniego etapu i mieszając przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zawierającą związki odbezpieczone przemyto trzykrotnie 10% buforem fosforanowym o pH 5,5 (10 ml).

Otrzymane roztwory czystych amin sprzęgano z estrami (wstępna aktywacja HOBT) następujących aminokwasów zawierających grupy zabezpieczające FIMOC lub BOC:

- Przykład 66: MOC-Inp-OH (105 mg, 0,30 mmol) (Chem Impex Wood Dale, IL, USA)

- Przykład 67: MOC-Inp-OH (105 mg, 0,30 mmol)

- Przykład 68: BOC-Inp-OH (68,3 mg, 0,30 mmol) (Bachem Torrance, CA, USA)

- Przykład 69: BOC-Aib-OH (60,6 mg, 0,30 mmol) (Bachem Torrance, CA, USA)

Każdy z opisywanych aminokwasów, przed dodaniem do odpowiedniej aminy, był wstępnie aktywowany przy użyciu HOBT (46 mg, 0,30 mmol) i DIC (38 mg, 0,30 mmol) w DCM (5 ml) przez 10 minut. Reakcję sprzęgania prowadzono dalej w temperaturze pokojowej przez godzinę.

Usuwanie grupy zabezpieczającej - Związki 66-67. Grupę FMOC usuwano ze związków nią zabezpieczonych dodając tris(2-aminoetylo)aminę (0,9 ml) i mieszając przez 30 minut. Po usunięciu grupy FMOC związki przemyto trzykrotnie 10% buforem fosforanowym o pH 5,5 (10 ml) i surowe produkty zebrano w postaci osadu.

Usuwanie grupy zabezpieczającej - Związki 68-69. Związki zawierające grupę zabezpieczającą BOC oczyszczano metodą chromatografii błyskawicznej i następnie usuwano grupę zabezpieczającą w ciągu jednej godziny stosując TIPS (0,50 ml), TFA (0,50 ml) w DCM (2,75 ml). Surowe produkty zatężono i osuszono pod próżnią.

Po oczyszczeniu metodą chromatografii HPLC otrzymano związki z przykładów 66 i 67 z wydajnością, odpowiednio, 5% i 29%, a związki z przykładów 68 i 69 z wydajnością, odpowiednio, 15% i 43%.

Opisywane etapy usuwania grupy zabezpieczającej, sprzęgania i ponownego usuwania grupy zabezpieczającej pokazano na przedstawionych poniżej Schematach 1G, 1H, 1I i 1J.

PL 212 138 B1

Schemat 1G

Przykład 70: H-Inp-D-Trp-D-2Nal('l')-Pim

Związek z Przykładu 70 otrzymano według sposobu przedstawionego poniżej.

2.a.1 i 2.a.2.: Związek 2A otrzymano w sposób analogiczny jak związek 1A, używając BOC-D-2Nal-OH i 2-bromoacetofenonu jako związków wyjściowych.

PL 212 138 B1

Etapy 2.a.1. i 2.a.2. przedstawiono na Schemacie 2A. Schemat 2A

2.b.1. Ze związku 2A (100 mg, 0,242 mmol) usuwano grupę zabezpieczającą w TFA (2 ml) i DCM (2 ml) przez godzinę. Składniki lotne usunięto nastę pnie w strumieniu azotu i pozostałość rozpuszczono w DCM (10 ml). Otrzymany roztwór przemyto trzykrotnie nasyconym roztworem NaHCO3 (10 ml) otrzymując roztwór związku 2A w postaci wolnej aminy.

2.b.2. Aktywny ester aminokwasu FMOC-D-Trp-(BOC)-OH (153 mg, 0,290 mmol) otrzymano używając N-hydroksysukcynoimidu (HOSu; 33 mg, 0,290 mmol) i DIC (37 mg, 0,290 mmol) w DCM (1,5 ml). Po godzinie odsączono diizopropylomocznik i przesącz dodano do roztworu związku 2A (wolna amina). Otrzymany roztwór rozcieńczono DCM do 4 ml i reakcję sprzęgania prowadzono przez 30 minut.

Etapy 2.b.1. i 2.b.2. przedstawiono na Schemacie 2B.

Schemat 2B

2.c.1 Ze związku 28 usunięto grupę zabezpieczającą dodając tris(2-aminoetylo)aminę (TAEA) (0,9 ml) do roztworu, w którym przebiegała omawiana reakcja sprzęgania i mieszając przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Roztwór mieszaniny reakcyjnej przemyto trzykrotnie nasyconym roztworem NaCI (10 ml) i następnie trzykrotnie 10% buforem fosforanowym o pH 5,5 (10 ml) otrzymując roztwór związku 28 w postaci wolnej aminy.

2.c.2. Aktywny ester aminokwasu BOC-Inp-OH (66,5 mg, 0,290 mmol) otrzymano używając HOSu (33 mg, 0,290 mmol) i DIC (37 mg 0,290 mmol) w DCM (1,5 ml). Po godzinie odsączono diizopropylomocznik i przesącz dodano do roztworu związku 2B (wolna amina). Otrzymany roztwór rozcieńczono DCM do 4 ml i reakcje sprzęgania prowadzono przez 12 godzin.

Mieszaninę reakcyjną przemyto trzykrotnie 10% buforem fosforanowym o pH 5,5 (10 ml) i osuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i zatężony roztwór oczyszczono metodą chromatografii błyskawicznej.

2.c.3. Ze związku przejściowego usunięto grupę zabezpieczającą stosując TFA (2,75 ml) UPS (0,5 ml) w DCM (2,75 ml) w ciągu 30 minut. Składniki lotne usunięto następnie w strumieniu azotu i pozostałość roztarto z eterem (15 ml). Po odwirowaniu zlano eter i otrzymany osad oczyszczono metodą chromatografii HPLC otrzymując związek z Przykładu 70 z wydajnością 39%.

Etapy 2.c.1., 2.c.2. i 2.c.3. przedstawiono na Schemacie 2C.

PL 212 138 B1

Inne peptydy według wynalazku mogą być otrzymywane przez osoby biegłe w dziedzinie metodami syntezy analogicznymi do metod ogólnych ujawnionych powyżej i/lub do metod ujawnionych w poszczególnych przykładach, tak jak otrzymano związki zamieszczone w Tabeli 1.

Tabela 1

Nr eksD.	Sekwencja	Masa cz. fPolicz.)	Masa cz. (MS-ES)	Czystość f%)
1	H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Pal-Lys-NH₂	787,96	787,4	96
2	H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH₂	787,96	787,4	99
3	H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH₂	753,94	753,4	98
4	H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH₂	813,01	812,4	99
5	H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH₂	831,03	830,4	98
6	H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂	876,92	876,3	98
7	H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thi-Lys-NH₂	793,00	792,4	98
8	H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂	793,99	793,4	97
9	H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH₂	813,01	812,4	98
10	H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH₂	841,02	840,4	95
11	H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH₂	852,04	851,3	99
12	H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH₂	659,79	659,3	99
13	H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH₂	659,79	659,3	98
14	H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Pal-NH₂	659,79	659,3	98
15	H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH₂	684,84	684,3	99
16	H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH₂	702,85	702,3	99

PL 212 138 B1

17	H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH₂	748,75	748,2	99
18	H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH₂	664,83	664,2	99
19	H-Inp-D-2NaI-D-Trp-Taz-NH₂	665,82	665,3	98
20	H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH₂	684,84	684,3	98
21	H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH₂	695,86	695,3	99
22	H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH₂	664,83	664,3	97
23	H-Inp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH₂	675,85	675,2	99
24	H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH₂	787,96	787,5	97
25	H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂	799,03	798,4	99
26	H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂	793,00	792,4	99
27	H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂	793,00	792,4	99
28	H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂	784,96	784,4	98
29	H-I np-D-1 Na l-D-Trp-Phe-Apc-NH₂	784,96	784,4	98
30	H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂	790,99	790,4	97
31	H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂	801,99	801,4	98
32	H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂	808,02	807,4	99
33	H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-NH₂	664,83	664,2	98
34	H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-NH₂	673,81	673,3	99
35	H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂	793,99	793,5	99
36	H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂	800,02	799,4	99
37	H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂	809,00	808,5	99
38	H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂	815,03	814,4	99
39	H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂	814,04	813,4	98
40	H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-Apc-NH₂	790,99	790,5	97
41	H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH₂	797,01	796,4	97
42	H-Apc-D-lNaI-D-Trp-2Thi-Apc-NH₂	806,00	805,5	97
43	H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH₂	812,03	811,4	98
44	H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂	801,99	801,5	98
45	H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂	808,02	807,5	99

PL 212 138 B1

46	H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂	799,97	799,5	98
47	H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂	806,00	805,5	98
48	H-Apc-D-lNal-D-lNal-Phe-Apc-NH₂	811,00	810,5	95
49	H-Apc-D-lNal-D-2Nal-Phe-Apc-NH₂	811,00	810,5	96
50	H-Apc-D-lNal-D-lNal-Phe-Lys-NH₂	813,01	812,5	99
51	H-Apc-D-Bal-D-lNal-Phe-Apc-NH₂	817,02	816,5	96
52	H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH₂	817,02	816,5	94
53	H-Apc-D-Bal-D-lNal-Phe-Lys-NH₂	819,04	818,5	99
54	H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH₂	819,04	818,5	98
55	H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-NH₂	679,84	679,2	98
56	H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH₂	679,84	679,3	99
57	H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-NH₂	680,83	680,3	99
58	H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH₂	685,87	685,2	97
59	H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH₂	686,86	686,2	99
60	H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH₂	679,84	679,2	95
61	H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH₂	680,83	680,2	97
62	H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂	791,97	791,5	98
63	H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂	798,00	797,4	99
64	H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂	806,99	806,5	99
65	H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂	813,02	812,4	98
66	H-Inp-D^Nal-D-Trp^-Pim	610,77	611,4	99
67	H-Inp-D-lNal-D-Trp(i\|J)-Pim	610,77	611,3	99
68	H-Inp-D-Bal-D-Trp(MJ)-Pim	616,79	617,3	99
69	H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp^)-Pim	564,69	565,3	99
70	H-Inp-D-Trp-D-2Nal(©)-Pim	610,77	611,4	99

PL 212 138 B1

Badania biologiczne

Aktywność związków według wynalazku wobec receptora GHS można określić stosując metody opisane w poniższych przykładach. W różnych rozwiązaniach, jak określono na podstawie jednego lub kilku opisanych poniżej badań aktywności funkcjonalnej, analog greliny wykazuje przynajmniej około 50%, przynajmniej około 60%, przynajmniej około 70%, przynajmniej około 80% lub przynajmniej około 90% aktywności funkcjonalnej greliny; i/lub, na podstawie przedstawionych poniżej badań wiązania do receptora można powiedzieć, że wartość IC50 dla związku jest większa niż około 1,000 nM, większa niż około 100 nM lub większa niż około 50 nM. W odniesieniu do IC50, termin „większa” oznacza możliwość i wskazuje na mniejszą ilość związku potrzebną do hamowania procesu wiązania.

W badaniach zdolności związku do wiązania do receptora GHS wykorzystuje się receptor GHS, fragment receptora GHS zawierający miejsce wiązania greliny, polipeptyd zawierający taki fragment lub pochodną polipeptydu.

Korzystnie, w badaniach stosuje się receptor GHS lub jego fragment. Polipeptyd zawierający fragment receptora GHS, który wiąże grelinę może zawierać także jeden lub kilka regionów polipeptydowych nie występujących w receptorze GHS. Pochodna takiego polipeptydu zawiera fragment receptora GHS, który wiąże grelinę oraz jeden lub kilka składników niepeptydowych.

Sekwencję aminokwasów receptora GHS biorących udział w wiązaniu można określić przy użyciu znakowanej greliny lub analogów strukturalnych lub funkcjonalnych greliny oraz różnych fragmentów receptora. W celu wybrania odpowiednich fragmentów do badania, dla zawężenia regionu wiązania, można posłużyć się różnymi metodami. Na przykład można badać kolejne fragmenty o długości około aminokwasów, zaczynając od aminokwasów N-terminalnych, i badając dalej coraz dłuższe fragmenty. W przypadku badania dłuższych fragmentów, można podzielić fragment wiążący grelinę na mniejsze. Fragmenty do badań można otrzymać przy zastosowaniu technologii rekombinowanych kwasów nukleinowych.

W badaniach można stosować pojedyncze związki lub preparaty zawierające różną liczbę związków. Preparat zawierający kilka związków o zdolności wiązania do receptora GHS można podzielić na próbki zawierające mniejsze grupy związków w celu określenia wiązania tych związków (tego zawiązku) do receptora GHS. W rozwiązaniu według niniejszego wynalazku, do badania wiązania stosowany jest preparat zawierający przynajmniej 10 związków.

Badania można wykonywać stosując polipeptydy receptora GHS otrzymane metodą rekombinacji i obecne w różnych środowiskach, takich jak ekstrakty komórkowe i oczyszczone ekstrakty komórkowe zawierające polipeptyd receptora GHS wytworzony przez komórki w wyniku transkrypcji rekombinowanego kwasu nukleinowego lub kwasu nukleinowego pochodzenia naturalnego; kolejnym przykładem jest użycie oczyszczonego polipeptydu receptora GHS wytworzonego z rekombinowanego kwasu nukleinowego lub z kwasu nukleinowego pochodzenia naturalnego i wprowadzonego do innego środowiska.

Badania przesiewowe na obecność związków aktywnych wobec receptora GHS

Badania przesiewowe na obecność związków aktywnych wobec receptora GHS przeprowadza się przy użyciu receptora wyrażanego rekombinacyjnie. Użycie takiego receptora ma szereg zalet, takich jak zdolność receptora do ekspresji w określonym systemie komórkowym, tak że reakcja receptora GCR na związek może być w sposób czytelny odróżniona od odpowiedzi innych receptorów. Na przykład, receptor GHS może ulec ekspresji w linii komórkowej, takiej jak HEK 293, COS 7 i CHO, w której normalnie nie dochodzi do ekspresji receptora przez wektor ekspresyjny, podczas gdy ta sama linia komórkowa, bez wektora ekspresji, może służyć jako kontrolna.

Badania przesiewowe na obecność związków zmniejszających aktywność receptora GHS można przeprowadzać przy użyciu analogu funkcjonalnego greliny, który pobudza aktywność tego receptora. Wpływ badanych związków na tę aktywność można wykorzystać w celu wykrycia, na przykład, antagonistów i modulatorów allosterycznych.

Aktywność receptora GHS można zmierzyć różnymi metodami, na przykład określając zmianę w wewnątrzkomórkowej konformacji receptora GHS, zmiany aktywności białka G sprzężonego z receptorem i/lub zmianę w wewnątrzkomórkowym przekaźniku informacji. Korzystnie, aktywność receptora GHS określa się metodami takimi jak w przypadku pomiaru ilości wewnątrzkomórkowych jonów wapnia Ca²⁺. Do pomiaru ilości Ca²⁺ używa się, na przykład, barwnika, takiego jak Fura-2 i bioluminescencyjnego wskaźnika białkowego jonów wapnia, takiego jak ekworyna. Przykładem linii komórkowej, w której do pomiaru aktywności białka G używa się ekworyny jest linia HEK293/aeql7 (Button et al.,1993. Cell Calcium 14, 663-671, i Feighner et al., 1999, Science 284, 2184-2188).

PL 212 138 B1

Do pomiaru aktywności receptora GHS mogą zostać wykorzystane receptory chimeryczne zawierające region wiążący grelinę sprzężony funkcjonalnie z innym białkiem G. Chimeryczny receptor GHS zawiera N-terminalną domenę zewnątrzkomórkową; domenę transbłonową zbudowaną z regionów transbłonowych, pętli zewnątrzkomórkowych i cytoplazmatycznych; oraz wewnątrzkomórkowe zakończenia grupą karboksylową (C-koniec). Metody otrzymywania receptorów chimerycznych i pomiaru reakcji sprzężonych z białkiem G opisano, na przykład, w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 97/05252 i patencie USA 5264,565, które włączono tu w charakterze odnośników.

Pobudzanie aktywności receptora GHS

W celu pobudzania aktywności receptora GHS mogą zostać użyte strukturalne i/lub funkcjonalne analogi greliny. Pobudzanie to można wykorzystać, na przykład, do badania efektów modulacji receptora GHS, efektów związanych z wydzielaniem hormonu wzrostu, wykrywania i badania antagonistów greliny bądź do osiągnięcia korzystnych efektów u osobników. Do korzystnych efektów zaliczane są: leczenie stanu niedoboru hormonu wzrostu, podwyższanie masy mięśniowej, podwyższanie gęstości kości, leczenie zaburzeń seksualnych mężczyzn i kobiet, ułatwianie osiągnięcia przyrostu wagi, utrzymania wagi, utrzymania sprawności fizycznej, przywrócenia sprawności fizycznej i/lub pobudzenia apetytu.

Podwyższanie wagi lub pobudzanie apetytu mogą okazać się korzystne dla utrzymania wagi lub poprawy wagi i apetytu u osobników z niedoborem wagi lub w przypadku pacjentów cierpiących na chorobę lub leczonych w sposób, który wpływa na wagę i apetyt. Dodatkowo, na przykład, można uzyskać przyrost wagi zwierząt hodowlanych takich jak świnie, krowy lub kurczaki.

Osobniki mające niedowagę to osobniki mające wagę niższą o około 10% lub mniej, 20% lub mniej, bądź 30% lub mniej w stosunku do dolnej granicy wagi „prawidłowej lub określonej na podstawie wskaźnika masy ciała. Wskaźnik masy ciała określa stosunek wysokości do wagi i wyznacza się go dzieląc wagę w kilogramach przez wzrost w metrach poniesiony do kwadratu. Zakres wartości „prawidłowych dla człowieka to 19-22. Zakres wartości „prawidłowych jest dobrze znany w dziedzinie i uwzględnia czynniki takie jak wiek, wzrost i budowa ciała.

Badania biologiczne - przykłady

1. Badanie wiązania do receptora

A. Otrzymywanie komórek CHO-K1, w których dokonano ekspresji ludzkiego rekombinowanego receptora GHS

Sklonowano cDNA dla ludzkiego receptora związków uwalniających hormon wzrostu (hGHS-R, lub receptor greliny) w reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) przy użyciu RNA z ludzkiego mózgu jako matrycy (Clontech, Palo Alto, CA), starterów flankujących pełne sekwencje kodujące GHS-R (S:5'-ATGTGGAACGCGACGCCCAGCGAAGAG-3' (sekwencja o numerze identyfikacyjnym l) i AS; 5'-TCATGTATTAATACTAGATTCTGTCCA-3') (sekwencja o numerze identyfikacyjnym 2) oraz zestawu Advantage 2 PCR Kit (Clontech). Produkt reakcji PCR sklonowano w wektorze pCR2.1 przy użyciu zestawu Original TA Cloning Kit (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA). Ludzki GHS-R o pełnej długości został wklonowany w wektor ekspresyjny ssaków pcDNA 3.1 (Invitrogen). Plazmid transfekowano w linii komórkowej CHO-K1 (komórki jajników chomika chińskiego, American Type Culture Collection, Rockville, MD, USA) metodą z użyciem fosforanu wapnia (Wigier, M et al., 46 WO 2004/014415 PCT/US2003/024834 Cell 11, 223, 1977). Klony jednokomórkowe, u których doszło do stabilnej ekspresji hGHS-R 5 otrzymano poprzez selekcję transfekowanych komórek wyhodowanych w pierścieniach klonujących na pożywce RPMI 1640 wzbogaconej 10% surowicą płodową wołu i 1 mM pirogronianem sodu zawierającym 0,8 mg/ml G418 (Gibco, Grand Island, NY, USA).

B. Badanie wiązania do GHS-R

Membrany do badań wiązania radioligandów otrzymano w wyniku homogenizacji omawianych wyżej komórek CHO-K1 wykazujących ekspresję ludzkiego rekombinowanego receptora GHS w 20 ml mM lodowatego buforu Tris-HCl w homogenizatorze Brinkman Polytron (Westbury, NY, USA) (ustawienie 6, czas 15 sekund). Homogentaty przemyto dwukrotnie odwirowując je (39 000 G/10 min), a uzyskane końcowe peletki ponownie przetworzono w zawiesinę w 50 mM buforze Tris-HCI zawierającym 2,5 mM MgCl2 i 0,1% BSA (albumina surowicy wołu). Próbki o objętości 0,4 ml inkubowano z 0,05 nM greliny znakowanej jodem 125 - (¹²⁵J)greliny (~2000 Ci/mmol, Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA, USA) z lub bez 0,05 ml nieznakowanych związków konkurencyjnych z wynalazku. Po 60 minutach inkubacji (4°C) oddzielono związaną (¹²⁵J)grelinę od niezwiązanej poprzez natychmiastowe odsączenie na filtrach GF/C (Brandel, Gaithersbrg, MD) uprzednio nasączonych 0,5% polietylenoiminą i 0,1% BSA. Następnie filtry przemyto trzykrotnie 5 ml porcjami 50 mM lodowatego buforu

PL 212 138 B1

Tris-HCI i 0,1% BSA. Radioaktywność próbki zebranej na filtrach określono metodą spektrometrii promieniowania gamma (Wallac LKB, Gaithersburg, MD, USA). Specyficzne wiązanie zdefiniowano jako różnicę między całkowitą ilością (¹²⁵J)greliny a tą związana w obecności 1000 nM greliny (Bachem, Torrence, CA, USA).

2. Badanie aktywności funkcjonalnej receptora GHS-R.

A. Mobilizacja wewnątrzkomórkowych jonów wapnia w warunkach in vitro wywoływana przez receptor GSH

Opisywane wyżej komórki CHO-K1 wykazujące ekspresję ludzkiego receptora GSH zebrano przez inkubację w 0,3% buforowanym (bufor EDTA/fosforanowy) roztworze soli fizjologicznej (25°C) i przemyto dwukrotnie odwirowują c. Utworzono powtórnie zawiesinę przemytych komórek w roztworze soli fizjologicznej buforowanej buforem Hanka (HBSS) w celu wprowadzenia fluorescencyjnego wskaźnika jonów wapnia Fura-2AM. Zawiesinę komórek (około 10® komórek/ml) inkubowano z 2 μΜ wskaźnikiem Fura-2AM przez 30 minut w temperaturze około 25°C. Niewchłonięty wskaźnik Fura-2AM usunięto poprzez dwukrotne odwirowanie w buforze HBBS i końcową zawiesinę przeniesiono do spektrofluorymetru (Hitachi F-2000) wyposażonego w mieszadło magnetyczne i podstawką do kuwet z regulacją temperatury. Po osiągnięciu temperatury równej 37°C dodano związki z wynalazku w celu pomiaru mobilizacji komórkowych jonów Ca. Długość fali dla wzbudzenia i emisji wynosiła odpowiednio 340 i 510 nm.

B. Pobudzanie/hamowanie uwalniania hormonu wzrostu w warunkach in vivo

Jak powszechnie wiadomo, można badać zdolność związków do pobudzania lub hamowania uwalniania hormonu wzrostu w warunkach in vivo (zob. na przykład Deghenghi, R., et al., Life Sciences 54, 1321-1328 (1994); międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 02/08250). Na przykład, w celu stwierdzenia, czy związek może pobudzać uwalnianie hormonu wzrostu in vivo, można go wstrzyknąć podskórnie 10-dniowym szczurom, w dawce, na przykład, 300 mg/kg. Stężenie hormonu wzrostu we krwi można wyznaczyć, na przykład, 15 minut po wstrzyknięciu i porównać je z poziomem hormonu wzrostu u szczurów, którym wstrzyknięto sam rozpuszczalnik.

Podobnie, można badać działanie antagonistyczne (w warunkach in vivo) związków w stosunku do greliny, która indukuje uwalnianie hormonu wzrostu. W tym celu związek można wstrzyknąć podskórnie (razem z greliną). Stężenie hormonu wzrostu we krwi można wyznaczyć, na przykład, 15 minut po wstrzyknięciu i porównać je z poziomem hormonu wzrostu u szczurów, którym wstrzyknięto samą grelinę.

Podawanie

Można sporządzać preparaty farmaceutyczne związków według wynalazku i podawać je sposobami opisanymi w niniejszym dokumencie lub znanymi w dziedzinie. Preferowana droga podawania zapewnia, że do celu dotrze skuteczna ilość związku. Ogólne wytyczne dotyczące podawania leków zamieszczono, na przykład, w Remington's Pharmaceutical Sciences, Wyd. 18, Ed. Gennaro, Mack Publishing, 1990 i Modem Pharmaceutics, Wyd. 2, Ed. Banker and Rhodes, Marcel Dekker, Inc., 1990, które włączono tu w charakterze odnośników.

Związki według wynalazku mogą być otrzymywane jako sole kwasowe lub zasadowe. Do soli dopuszczalnych farmaceutycznie (w postaci produktu rozpuszczalnego bądź dyspergowalnego w wodzie lub oleju) należą między innymi typowe sole nietoksyczne lub czwartorzędowe sole amoniowe otrzymywane, na przykład, z nieorganicznych lub organicznych kwasów lub zasad. Przykładowe sole obejmują sole addycyjne z kwasami, takie jak octan, adypinian, alginian, asparginian, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan, maślan, cytrynian, kamforan, kamforosulfonian, cyklopentanopropionian, diglukonian, dodecylosiarczan, etanosulfonian, fumaran, glukoheptanian, glicerynofosforan, półsiarczan, heptanian, heksanian, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-hydroksyetanosulfonian, mleczan, maleinian, metanosulfonian, 2-naftalenosulfonian, nikotynian, szczawian, pamonian, pektynian, peroksodisiarczan, 3-fenylopropionian, pikrynian, piwalinian, propionian, bursztynian, winian, tiocyjanian, toluenosulfonian i undekanian; oraz sole zasadowe, takie jak sole amonowe, sole metali alkalicznych, na przykład sole sodowe i potasowe, sole metali ziem alkalicznych, na przykład sole wapniowe i magnezowe, sole z zasadami organicznymi, na przykład sole dicykloheksyloamoniowe, sole z N-metylo-D-glukoaminą oraz z sole z aminokwasami, na przykład z argininą i lizyną.

Związki według wynalazku mogą być podawane różnymi drogami, na przykład doustnie, przez nos, poprzez wstrzyknięcia, przezskórnie i domięśniowo. Związki czynne do podawania doustnego w postaci zawiesiny można otrzymać metodami znanymi w farmaceutyce i mogą zawierać celulozę mikrokrystaliczną jako wypełniacz, kwas alginowy lub alginian sodu jako środek do wytwarzania

PL 212 138 B1 zawiesiny, metylocelulozę jako środek wzmacniający lepkość oraz środki słodzące i smakowo-zapachowe. W przypadku tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, kompozycje te mogą zawierać celulozę mikrokrystaliczną, wodorofosforan wapnia, skrobię, stearynian magnezu i laktozę oraz (lub) inne zaróbki, środki wiążące, wypełniacze, środki rozsadzające, rozcieńczalniki i środki smarne.

Preparaty do inhalacji lub aerozole do podawania przez nos mogą być otrzymywane, na przykład, jako roztwory w soli fizjologicznej, z wykorzystaniem alkoholu benzoesowego lub innych środków konserwujących, substancji wzmacniających absorpcję w celu podwyższenia biodostępności, fluoropochodnych węglowodorów i/lub innych środków ułatwiających rozpuszczanie, bądź dyspergujących.

Związki według wynalazku można także podawać dożylnie (w postaci bolusa, jak również poprzez wlew), wewnątrzotrzewnowe, podskórnie, miejscowo z opatrunkiem okluzyjnym lub bez lub domięśniowo. W przypadku podawania poprzez wstrzykiwanie, roztwór lub zawiesinę do wstrzykiwań można otrzymać stosując odpowiednie nietoksyczne rozcieńczalniki lub rozpuszczalniki właściwe dla podawania pozajelitowego, takie jak roztwór Ringera lub izotoniczny roztwór chlorku sodu, bądź wykorzystując odpowiednie środki dyspergujące, zwilżające lub ułatwiające tworzenie zawiesiny, takie jak jałowe, niedrażniące oleje roślinne, z włączeniem syntetycznych mono- lub diglicerydów, i kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy.

Odpowiednie dawkowanie korzystnie określa się biorąc pod uwagę czynniki znane w dziedzinie, takie jak: czynniki związane z osobnikiem, któremu podaje się lek, jak wiek, waga, płeć i stan zdrowia; droga podawania; czynności nerek i wątroby; pożądany efekt; oraz rodzaj podawanego związku.

Optymalna precyzja w osiąganiu stężeń leku mieszczących się w zakresie przynoszącym korzyść i pozwalającym na uniknięcie toksyczności wymaga wyboru dawkowania w oparciu o kinetykę dostępności leku do miejsc docelowych. W tym celu należy rozważyć efekty związane z rozprowadzaniem, równowagami i usuwaniem leku. Uznaje się, że dawka dzienna leku powinna wynosić od 0,01 do 1 000 mg na osobę na dzień.

Związki według wynalazku mogą być udostępniane w postaci zestawu. Zestaw taki typowo zawiera związek czynny w odpowiednich postaciach dawkowania. Postać dawkowania zawiera odpowiednią ilość związku czynnego tak, aby pożądany efekt można było osiągnąć w przypadku podawania w regularnych odstępach czasu, na przykład 1 do 6 razy dziennie, w ciągu jednego lub kilku dni. Korzystnie, zestaw zawiera instrukcje określające postać dawkowania odpowiednią dla osiągnięcia pożądanego efektu i dawkowanie leku w określonym przedziale czasu.

Niniejszy wynalazek został przedstawiony w sposób opisowy i należy mieć na uwadze, że użyta terminologia spełnia raczej funkcję opisową niż konkretyzującą. Oczywiste jest, że w świetle powyższych nauk można zaproponować wiele odmian i modyfikacji wynalazku. Należy więc rozumieć, że, zgodnie z zakresem zastrzeżeń, wynalazek można urzeczywistnić w sposób odmienny od opisanego.

Dokumenty patentowe i literatura naukowa, przytoczone w niniejszym dokumencie reprezentują stan wiedzy osób biegłych w dziedzinie. Wszystkie cytowane tu dokumenty patentowe, publikacje patentów i inne publikacje włączono w całości w charakterze odnośników.

Inne rozwiązania

Należy mieć na uwadze, że choć wynalazek został tu przedstawiony przy użyciu szczegółowego opisu, opis ten ma za zadanie jedynie ilustrować, a nie ograniczać zakres wynalazku. Zakres ten jest zdefiniowany przez zakres załączonych zastrzeżeń. Wszelkie inne aspekty, korzyści i modyfikacje wynikają z tych zastrzeżeń.

LISTA SEKWENCJI

<110>	SOCIETE DE CONSEIL DE RECHERCHES ET D'APPLICATIONS SCIENTIFIQUES S.A.S. Dong, Zheng Kin
<120>	PEPTYDY UWALNIAJĄCE HORMON WZROSTU
<130>	BIO-120.1 PCT
<150>	60/402,263
<151>	2002-08-09
<160>	2
<170>	PatentIn version 3.2
<210>	1
<211>	27
<212>	DNA
<213>	sztuczny

PL 212 138 B1 <220>

<223> specyficzny względem genu primer do klonowania hGHS-R <400> 1 atgtggaacg cgacgcccag cgaagag <210> 2 <211> 27 <212> DNA <213> sztuczny <220>

<223> specyficzny względem genu primer do klonowania hGHS-R <400> 2 tcatgtatta atactagatt ctgtcca

Claims

1. Związek stanowiący analog peptydowy o wzorze ogólnym (I)

R¹-A¹-A²-A³-A⁴-A⁵-R² (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, gdzie:

A¹ oznacza Aib, Apc lub Inp;

A² oznacza D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl) lub D-Trp;

A³ oznacza D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl) lub D-Trp;

A⁵ oznacza Apc, Dab, Dap, Lys, Orn lub grupa ta jest usunięta;

R² oznacza OH lub NH2; przy czym;

jeśli A⁵ oznacza Dab, Dap, Lys lub Orn, to:

A² oznacza D-Bip, D-Bpa, D-Dip lub D-Bal; lub A³ oznacza D-Bip, D-Bpa, D-Dip lub D-Bal; lub

A² oznacza D-Bip, D-Bpa, D-Dip lub D-Bal; lub A³ oznacza D-Bip, D-Bpa, D-Dip lub D-Bal; lub A⁴ oznacza 2Thi, 3Thi, Orn, 2Pal, 3Pal lub 4Pal;

2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że:

A¹ oznacza Aib, Apc lub Inp;

A² oznacza D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl) lub D-Trp;

A³ oznacza D-Bal, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal lub D-Trp;

A⁴ oznacza Orn, 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2Thi lub Thr(Bzl); oraz A⁵ oznacza Apc, Lys lub grupa ta jest usunięta; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

3. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że:

A¹ oznacza Apc lub Inp;

A² oznacza D-Bal, D-Bip, D-1Nal lub D-2Nal;

A³ oznacza D-Bal, D-1Nal, D-2Nal lub D-Trp; oraz A⁴ oznacza 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2Thi lub Thr(Bzl) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

PL 212 138 B1

4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest opisany wzorem:

H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-TrpOrn-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH₂;

PL 212 138 B1

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D^Nal-D-Trp^-Pim;

H-Inp-D-lNal-D-Trp(i|J)-Pim;

H-Inp-D-Bal-D-Trp(iP)-Pim;

H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(4J)-Pim;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-lNal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-2Nal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-lNal-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-lNal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-lNal-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH₂;

PL 212 138 B1

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Fua-NH₂;

H-Apc-D-1 Na l-D-Trp-2Pa l-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-3Pal-NH₂;

H -Apc- D-1 Na I -D-T rp-3Th i-Apc-NH₂; H-Apc-D-lNal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂; H-Apc-D-lNal-D-Trp-3Thi-NH₂; H-Apc-D-lNal-D-Trp-4Pal-NH₂;

H - A pc- D -1 Na I - D -Trp- Pff-Apc- N H₂; H-Apc-D-lNal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂; H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂; H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Pal-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH₂;

PL 212 138 B1

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal'D-Bal-2Fua-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Pal-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Pal-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-4Pal-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH₂;

H-Apc-D-BaI-D-Bal-Pff-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Apc-NHz;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe~Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Ba!-Taz-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH₂;

PL 212 138 B1

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Pal-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Pal-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-NH₂;

H-Apc-D-Ba!-D-Trp-4Pal-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-InpO-lNal-D-Bal-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Bal-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Bal-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Bal-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Bal-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Bal-Pff-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Bal-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Bal-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Bal-Taz-NHj;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Thi-ApC’NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

HTnp-D-lNal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Fua-NH₂;

PL 212 138 B1

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-3Thi-Lys-NH₂;

PL 212 138 B1

H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-Lys-NH₂; H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-NH₂; lub H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-Lys-NH₂; H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-NH₂; H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp~D-Bip-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-NH₂; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

5. Związek według zastrz. 4, znamienny tym, że jest opisany wzorem:

H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH₂;

PL 212 138 B1

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

HTnp-D-lNai-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-lNal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-2Nal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-lNal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-lNal-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

PL 212 138 B1

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH_z;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Inp-D-2Na!-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bat-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Bal-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Bal-2Thi-Lys-NH₂;

PL 212 138 B1

H-Inp-D-lNal-D-Bal-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Bal-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal~D-Bal-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Bal-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Thi-Apc-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H - A pc-D-1 Nal-D-Trp-Pff-Lys-N H ₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bai-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Fua-Lys-NH₂;

PL 212 138 B1

H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Apc-NHz;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-3Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-Bai-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-4Pal-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Pal-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Pal-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-NH₂;

PL 212 138 B1

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-NHj;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-4Pal-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Pal-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Pal-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Bal-Taz-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Bal-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Bal-Pff-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-3Thi-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-4Pal-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-3Pal-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Pal-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Pal-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-T rp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-NH₂;

PL 212 138 B1

H-Inp-D-Bip-D-Bał-Taz-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-NH₂; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

6. Związek według zastrz. 5, znamienny tym, że jest opisany wzorem:

H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4PaI-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-T rp-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

PL 212 138 B1

H-Apc-D-Bal-D-lNal-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-lNal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-lNal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-2Nal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH₂; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól

7. Związek według zastrz. 6, znamienny tym, że jest opisany wzorem:

H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

PL 212 138 B1

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNai-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-łNal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-2Nal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-lNal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-lNal-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH₂;

H-Apc-D-BaI-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH₂;

PL 212 138 B1

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

8. Związek według zastrz. 7, znamienny tym, że jest opisany wzorem:

H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Baf-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D~Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D--2Nal-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH₂;

PL 212 138 B1

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH

2,

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

9. Związek według zastrz. 8, znamienny tym, że jest opisany wzorem:

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH

2,

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH

2,

H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂

H-Inp-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH

2,

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH

2/

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH₂; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

10. Związek według zastrz. 9, znamienny tym, że jest opisany wzorem:

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH

2,

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂ lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂

PL 212 138 B1

11. Związek według zastrz. 9, znamienny tym, że jest opisany wzorem:

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH

2,

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH

2, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

12. Związek według zastrz. 6, znamienny tym, że jest opisany wzorem:

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH

2,

H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH₂

H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH

2/

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH₂

H-Inp-D-2Nal-DDip-Phe-NH₂; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

13. Związek według zastrz. 12, znamienny tym, że jest opisany wzorem:

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH

2,

H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH

2/

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH₂ lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

14. Związek opisany wzorem:

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH₂

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH

2/

H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Pal-NH₂

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH

2,

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH₂

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH₂

H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH₂;

PL 212 138 B1

H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-NH₂; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

15. Związek opisany wzorem:

H-Inp-D-2Nat-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH₂;

H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-NH₂; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

16. Związek według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że jest opisany wzorem:

H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH₂lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

17. Sposób określania zdolności związku do wiązania do receptora GHS, przeprowadzany in vitro, który obejmuje etap pomiaru wpływu związku na wiązanie związku określonego w jednym z zastrzeżeń od 1 do 16 do tego receptora, fragmentu tego receptora, do polipeptydu zawierającego ten fragment receptora lub do pochodnej tego polipeptydu.

18. Zastosowanie skutecznej ilości agonisty greliny określonego w jednym z zastrzeżeń od 1 do 16, lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli do wytwarzania leku do pobudzania wydzielania hormonu wzrostu u osobnika potrzebującego takiego pobudzenia, gdzie skuteczna ilość to taka, która jest przynajmniej równa ilości wystarczającej do spowodowania wykrywalnego wzrostu wydzielania hormonu wzrostu oraz, korzystnie, stanowi ilość wystarczającą do osiągnięcia korzystnego działania na pacjenta.

19. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że wspomniane pobudzanie wydzielania hormonu wzrostu jest wskazane przy leczeniu stanu niedoboru hormonu wzrostu, zwiększaniu masy mięśniowej, zwiększaniu gęstości kości, leczeniu zaburzeń seksualnych mężczyzn i kobiet, ułatwianiu osiągnięcia wzrostu wagi, utrzymywaniu wagi, utrzymywaniu sprawności fizycznej, odzyskiwania sprawności fizycznej i/lub pobudzaniu apetytu.

20. Zastosowanie według zastrz. 19, znamienne tym, że wspomniane ułatwianie osiągnięcia wzrostu wagi, utrzymania wagi i/lub pobudzenia apetytu wskazane jest u osobników cierpiących na choroby lub zaburzenia, bądź poddawanych terapiom, którym towarzyszy utrata wagi.

21. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że do wspominanych chorób lub zaburzeń, którym towarzyszy utrata wagi zalicza się anoreksję, bulimię, wyniszczenie rakowe, AIDS, wyniszczenie spowodowane AIDS, kacheksję oraz zespół wycieńczenia w podeszłym wieku.

22. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że do wspomnianych terapii, którym towarzyszy utrata wagi zalicza się chemioterapię, radioterapię, czasowe lub stałe unieruchomienie i dializę.

23. Zastosowanie skutecznej ilości agonisty greliny określonego w jednym z zastrzeżeń od 1 do 16, lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli do wytwarzania leku do wywoływania u osobnika działania agonistycznego w stosunku do greliny, gdzie skuteczna ilość to taka, która jest przynajmniej równa ilości wystarczającej do spowodowania wykrywalnego wzrostu wydzielania hormonu wzrostu oraz, korzystnie, stanowi ilość wystarczającą do osiągnięcia korzystnego działania u pacjenta.

24. Zastosowanie skutecznej ilości agonisty greliny określonego w jednym z zastrzeżeń od 1 do 16, lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli do uzyskiwania korzystnego działania na układ

PL 212 138 B1 sercowo-naczyniowy przy czym skuteczna ilość to taka, która jest przynajmniej równa ilości wystarczającej do osiągnięcia korzystnego działania na osobnika.

25. Zastosowanie według zastrz. 24, znamienne tym, że wspomniane korzystne działanie na układ sercowo-naczyniowy obejmuje hamowanie apoptozy komórek mięśnia sercowego, komórek śródbłonka serca lub naczyń.

26. Zastosowanie według zastrz. 24, znamienne tym, że wspomniane korzystne działanie na układ sercowo-naczyniowy obejmuje przywrócenie prawidłowej budowy lub czynności serca.

27. Zastosowanie według zastrz. 24, znamienne tym, że wspomniane korzystne działanie na układ sercowo-naczyniowy obejmuje łagodzenie wyniszczenia spowodowanego chorobą serca.

28. Zastosowanie według zastrz. 24, znamienne tym, że wspomniane korzystne działanie na układ sercowo-naczyniowy obejmuje zmniejszanie układowego oporu naczyniowego.

29. Zastosowanie według zastrz. 24, znamienne tym, że wspomniane korzystne działanie na układ sercowo-naczyniowy obejmuje zwiększanie pojemności minutowej serca.

30. Zastosowanie według jednego z zastrz. 24-29, znamienne tym, że określenie osobnik obejmuje człowieka.

31. Zastosowanie według zastrz. 30, znamienne tym, że człowiek ten cierpi na przewlekłą niewydolność serca lub ciężką przewlekłą niewydolność serca.

32. Związek opisany wzorem:

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

33. Sposób określania zdolności związku do wiązania do receptora GHS, przeprowadzany in vitro, który obejmuje etap pomiaru wpływu związku na wiązanie związku określonego w zastrz. 32 do tego receptora, fragmentu tego receptora, do polipeptydu zawierającego ten fragment receptora lub do pochodnej tego polipeptydu.

34. Zastosowanie skutecznej ilości agonisty greliny określonego w zastrz. 32, lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli do wytwarzania leku do pobudzania wydzielania hormonu wzrostu u osobnika potrzebującego takiego pobudzenia, gdzie skuteczna ilość to taka, która jest przynajmniej równa ilości wystarczającej do spowodowania wykrywalnego wzrostu wydzielania hormonu wzrostu oraz, korzystnie, stanowi ilość wystarczającą do osiągnięcia korzystnego działania na pacjenta.

35. Zastosowanie według zastrz. 34, znamienne tym, że wspomniane pobudzanie wydzielania hormonu wzrostu jest wskazane przy leczeniu stanu niedoboru hormonu wzrostu, zwiększaniu masy mięśniowej, zwiększaniu gęstości kości, leczeniu zaburzeń seksualnych mężczyzn i kobiet, ułatwianiu osiągnięcia wzrostu wagi, utrzymywaniu wagi, utrzymywaniu sprawności fizycznej, odzyskiwania sprawności fizycznej i/lub pobudzaniu apetytu.

36. Zastosowanie według zastrz. 35, znamienne tym, że wspomniane ułatwianie osiągnięcia wzrostu wagi, utrzymania wagi i/lub pobudzenia apetytu wskazane jest u osobników cierpiących na choroby lub zaburzenia, bądź poddawanych terapiom, którym towarzyszy utrata wagi.

37. Zastosowanie według zastrz. 36, znamienne tym, że do wspominanych chorób lub zaburzeń, którym towarzyszy utrata wagi zalicza się anoreksję, bulimię, wyniszczenie rakowe, AIDS, wyniszczenie spowodowane AIDS, kacheksję oraz zespół wycieńczenia w podeszłym wieku.

38. Zastosowanie według zastrz. 36, znamienne tym, że do wspomnianych terapii, którym towarzyszy utrata wagi zalicza się chemioterapię, radioterapię, czasowe lub stałe unieruchomienie i dializę.

39. Zastosowanie skutecznej ilości agonisty greliny określonego w zastrz. 32, lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli do wytwarzania leku do wywoływania u osobnika działania agonistycznego w stosunku do greliny, gdzie skuteczna ilość to taka, która jest przynajmniej równa ilości wystarczającej do spowodowania wykrywalnego wzrostu wydzielania hormonu wzrostu oraz, korzystnie, stanowi ilość wystarczającą do osiągnięcia korzystnego działania u pacjenta.

40. Zastosowanie skutecznej ilości agonisty greliny określonego w zastrz. 32, lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli do uzyskiwania korzystnego działania na układ sercowo-naczyniowy, przy czym skuteczna ilość to taka, która jest przynajmniej równa ilości wystarczającej do osiągnięcia korzystnego działania na osobnika.

41. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że wspomniane korzystne działanie na układ sercowo-naczyniowy obejmuje hamowanie apoptozy komórek mięśnia sercowego, komórek śródbłonka serca lub naczyń.

PL 212 138 B1

42. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że wspomniane korzystne działanie na układ sercowo-naczyniowy obejmuje przywrócenie prawidłowej budowy lub czynności serca.

43. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że wspomniane korzystne działanie na układ sercowo-naczyniowy obejmuje łagodzenie wyniszczenia spowodowanego chorobą serca.

44. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że wspomniane korzystne działanie na układ sercowo-naczyniowy obejmuje zmniejszanie układowego oporu naczyniowego.

45. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że wspomniane korzystne działanie na układ sercowo-naczyniowy obejmuje zwiększanie pojemności minutowej serca.

46. Zastosowanie według jednego z zastrz. 40-45, znamienne tym, że określenie osobnik obejmuje człowieka.

47. Zastosowanie według zastrz. 46, znamienne tym, że człowiek ten cierpi na przewlekłą niewydolność serca lub ciężką przewlekłą niewydolność serca.