CN101563360A - 肽-细胞毒性缀合物 - Google Patents

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CN101563360A CNA2007800467835A CN200780046783A CN101563360A CN 101563360 A CN101563360 A CN 101563360A CN A2007800467835 A CNA2007800467835 A CN A2007800467835A CN 200780046783 A CN200780046783 A CN 200780046783A CN 101563360 A CN101563360 A CN 101563360A
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Z·X·董
Y·沈
M·D·卡勒
C·A·蒂里奥
J·张
S·H·金
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Abstract

本发明描述了靶向的细胞毒性化合物及其涉及治疗瘤形成和其它病症的治疗用途的方法。

Description

肽-细胞毒性缀合物
发明领域
本发明涉及治疗组合物及其在治疗疾病情况中的用途。更具体而言，本发明提供用于治疗与异常或不期望的细胞增殖、迁移和/或生理活性有关的疾病或病征的化合物、组合物和方法。
发明背景
大部分细胞毒性药物由于其对需要治疗效果的组织或细胞缺少选择性活性而呈现不期望的毒性副作用。已经进行多种努力以获得细胞毒性物质向靶标细胞类型的选择性递送。
使用生物受体配体作为药物的载体，将药物靶向递送至目标细胞，能够减少毒性副作用和大大改善药物递送效率。例如，国际专利公开号WO97/19954公开了蒽环类细胞毒性物质(例如阿霉素)与肽激素(例如LHRH、铃蟾肽或生长抑素)的缀合物。该细胞毒性物质是经由接头与该肽共价连接，所述接头为式：-C(O)-(CH2)n-C(O)-，其中n＝0-7。
相似的，欧洲专利申请号EP 1118336公开了生长抑素类似物与细胞毒性药物通过间隔区连接的缀合物，所述生长抑素类似物例如，奥曲肽(octreotide)、生长妥林(lanreotide)和伐普肽(vapreotide)，所述细胞毒性药物例如紫杉醇、阿霉素或喜树碱，所述间隔区还表明具有该结构：-C(O)-(CH2)n-C(O)-，其中n＝0-7。
美国专利申请公开号2002/0115596公开了细胞毒性物质与寡肽的缀合物，其中表明该肽的氨基酸序列优先被游离前列腺特异性抗原切割。据说这类缀合物对于前列腺癌和良性前列腺增生症的治疗是有用的。
美国专利申请公开号2003/0064984公开了具有可切割的连接臂的CC-1065和多卡米星的细胞毒性类似物与靶向物质(例如，抗体或肽)的缀合物。已表明，当接头被切割时释放该细胞毒性类似物。
国际专利申请号WO02/34237公开了直接共价连接于多肽的活性物质的缀合物。据说，该多肽，例如在胃中，通过构象保护来稳定该活性物质。
国际专利申请号WO04/093807公开了与生物靶标的配体缀合的靶向的细胞毒性化合物。
然而，仍然显著需要对于在靶向特异性、全身毒性和药代动力学方面具有改良特性的靶向细胞毒性药物。
发明概述
本发明提供包含结合于靶向部分的细胞毒性部分的靶向细胞毒性化合物。该靶向部分是，例如，生物受体的配体。本发明的化合物及其用作肿瘤和癌症治疗中的用途的具体优势包括，但不限于，
a)减少的毒性副作用；
b)由于能够施用更高剂量、延长治疗期限、增加给药频率和/或能够在靶标细胞内定位和增加药物浓度而增加的治疗效力；和/或
c)减少来自多药抗药性的并发症；
或其任意的组合。
考虑应用靶向的细胞毒性化合物来帮助治疗多种癌性疾病或病征。例如，考虑通过天然的生长抑素，即，H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH和/或其片段或类似物与特定的细胞毒性部分复合来治疗过表达生长抑素受体的肿瘤或癌症。这类癌症包括，但不限于，神经内分泌瘤(例如，类癌瘤、神经母细胞瘤、胃泌素瘤、胰岛素瘤、髓质甲状腺癌或梅克尔细胞瘤)、乳腺癌、淋巴瘤(霍奇金和非-霍奇金淋巴瘤)、白血病、小细胞肺癌(SCLC)、肝癌、黑色素瘤和肾癌，其全部已知表现为生长抑素2-型受体(SSTR-2)水平增加。前列腺癌和肉瘤是过表达生长抑素1-型受体(SSTR-1)的示例性癌症类型；此外，还已知前列腺癌呈现高水平的生长抑素4-型受体(SSTR-4)。垂体腺瘤呈现生长抑素5-型受体(SSTR-5)的水平增加(见，Reubi，J.C.等人，Eur.J.Nucl.Med.Mod.Imaging，2002，29(7)：855-62；Schally，A.V.等人，Life Sci.，2003，72(21)：2305-20；Hansson，J.等人，Prostate，2002，53(1)：50-9；和Reubi，J.C.等人，Eur.J.Nucl.Med.，2001，28(7)：836-46。)。可以使用本发明的化合物或组合物治疗的另外的癌症或肿瘤包括，但不限于，肾上腺髓质瘤(嗜铬细胞瘤，神经母细胞瘤，神经节瘤)、胃肠胰的(GEP)肿瘤(胰升糖素瘤、血管活性肠多肽分泌瘤(VIPoma)、无功能GEP瘤)、副神经节瘤、垂体腺瘤、星形细胞瘤、良性和恶性骨瘤、甲状腺分化癌(乳突型、滤泡型、胡尔特尔细胞)、脑膜瘤和非小细胞肺癌(见Society ofNuclear Medicine Procedure Guideline for Somatostatin ReceptorScintigraphy with In-111 Pentetreotide，1.0版，February 2001)。从本发明化合物的应用中获益的另外的病征或疾病，包括但不限于，自身免疫疾病(格雷夫斯病、格雷夫斯眼病)、细菌性肺炎、脑血管意外、纤维性发育不全、肉芽肿(肺结核、结节病)和辐射性肺炎(见Society of Nuclear MedicineProcedure Guideline for Somatostatin Receptor Scintigraphy with In-111Pentetreotide，1.0版，February 2001)。因此，使用与细胞毒性部分缀合的特定生长抑素类似物靶向特定SSTR类型的能力将有助于对上述癌症病征的治疗。
过表达铃蟾肽受体的肿瘤将以相似的方式受益于含有天然铃蟾肽，即Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2和/或其片段或类似物的靶向细胞毒性化合物的应用。这类癌症包括，但不限于，乳腺癌、前列腺癌、肺癌、小细胞肺癌、胃泌素瘤和肾细胞癌(见，Reubi，J.C.等人，Clin.Can.Res.，2002，8(4)：1139-46)。
本发明还提供细胞毒性肽缀合物，其用于治疗血管生成的和/或增殖性病征。例如，本发明的化合物可以治疗与表达高水平SSTR-2的新形成初生血管有关的病征(见van Hagen，等人，Eur.J.Endocrinol.，2000，143(Suppl.1)：S43-51)。考虑与新血管形成有关的病征作为本发明的化合物的靶标，所述病征包括，但不限于，血管发生、增殖性糖尿病视网膜病变、囊性黄斑水肿、类风湿性关节炎、子宫内膜异位症、再狭窄和银屑病。
在本发明的第一方面，通过式IA描述细胞毒性部分和靶向部分：
A-B-C-E
(IA)
其中：
A是喜树碱或其衍生物；
B是rvAbu、rvAhp、rvAla、rvAnc、rvApn、rvArg、rvAsp、rvCha、rvDap(Z)、rvGlu、rvGly、rvPhe、或rvVal或缺失；
C是D1-D2-D3-D4其中
D1是戊二酰、丁二酰或缺失；
D2是(Doc)m其中m对于各次发生独立地为4、5或6；或[Peg]x其中x对于各次发生独立地为0-100；
D3是(Aepa)n其中n对于各次发生独立地为0或1；和
D4是D-Phe或Lys-D-Tyr-D-Tyr；
E是式c(Cys-A2-A3-D-Trp-Lys-A6-Cys)-A8-R的生长抑素类似物，其中
A2是Phe或缺失；
A3是Phe、3-(I)Tyr或Tyr，
A6是Abu、Thr或缺失；
A8是Thr或缺失；和
R是NH2或OH；
或其可药用盐。
本发明第一方面的第一实施方案特征为具有喜树碱部分的式(IA)的化合物，所述喜树碱部分选自以下组成的组：
Figure A20078004678300441
其中以上之中的虚线“----“表明喜树碱部分与第二部分(例如，接头或肽)的连接点。
本发明第一方面的第二实施方案特征为根据式(IA)的化合物，其中该靶向部分是根据下式任一的天然生长抑素或其片段和/或类似物：
H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH(天然SRIF)(SEQ ID NO：1)；
c(Cys-3-(I)Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：2)；
c(Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-NH2(SEQ ID NO：3)；或
c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)
或其可药用盐。
本发明第一方面的第三实施方案特征为下列化合物的任一种：
喜树碱-rvGly-Glut-(Doc)6-Lys-D-Tyr-D-Tyr-c(Cys-3-(I)Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：2)；
喜树碱-rvGly-Glut-(Doc)4-Lys-D-Tyr-D-Tyr-c(Cys-3-(I)Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：2)；
喜树碱-rvGly-Glut-(Doc)4-Lys-D-Tyr-D-Tyr-c(Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-NH2(SEQ ID NO：3)；
喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvArg-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvDap(Z)-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvPhe-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvApn-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvAbu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvAla-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvVal-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-Glut-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQID NO：4)；
喜树碱-rvAnc-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-环(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvAhp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-环(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；或
SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
或其可药用盐。
本发明第一方面的第四实施方案特征为下列化合物的任一种：
喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvAbu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvAla-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvVal-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvAnc-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；或
或其可药用盐。
本发明第一方面的第五实施方案特征为下列化合物的任一种：
喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvAbu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
或其可药用盐。
本发明第一方面的第六实施方案特征为
喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
或其可药用盐。
本发明第一方面的第七实施方案特征该化合物：
喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；或其可药用盐。
本发明第一方面的第八实施方案特征为化合物：
喜树碱-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；或其可药用盐。
本发明第一方面的第九实施方案特征为化合物：
SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；或其可药用盐。
在本发明的第二方面，通过式IB来描述细胞毒性部分和靶向部分：
A-B-C-E
(IB)
其中：
A是喜树碱或其衍生物；
B是rvD-Abu、rvD-Ala、rvD-Arg、rvD-Asp、rvD-Cha、rvD-Dap(Z)、rvD-Glu、rvD-Phe、或rvD-Val或缺失；
C是D1-D2-D3-D4其中
D1是戊二酰、丁二酰或缺失；
D2是(Doc)m其中m对于各次发生独立地为4、5或6，或[Peg]x其中x对于各次发生独立地为0-100；
D3是(Aepa)n其中n对于各次发生独立地为0或1；和
D4是D-Phe或Lys-D-Tyr-D-Tyr；
E是式c(Cys-A2-A3-D-Trp-Lys-A6-Cys)-A8-R的生长抑素类似物，其中
A2是Phe或缺失；
A3是Phe、3-(I)Tyr或Tyr，
A6是Abu、Thr或缺失；
A8是Thr或缺失；和
R是NH2或OH；
或其可药用盐。
本发明的第二方面的第一实施方案特征为具有喜树碱部分的式(IB)的化合物，所述喜树碱部分选自以下组成的组：
Figure A20078004678300501
其中以上的虚线“----“表明喜树碱部分与第二部分(例如，接头或肽)的连接点。
本发明第二方面的第二个实施方案特征为根据式(IB)的化合物，其中靶向部分是根据下式的任一个的天然生长抑素或其片段和/或类似物：
H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH(天然SRIF)(SEQ ID NO：1)；
c(Cys-3-(I)Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：2)；
c(Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-NH2(SEQ ID NO：3)；或
c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)
或其可药用盐。
本发明第二方面的第三实施方案特征为下列化合物的任一种：
喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvD-Arg-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvD-Dap(Z)-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvD-Cha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvD-Phe-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvD-Abu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvD-Val-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvD-Ala-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvDAsp-Suc-(Peg3)3-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvDAsp-Suc-Peg11-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；或
喜树碱-rvDGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
或其可药用盐。
本发明第二方面的第四实施方案特征为下列化合物的任一种：
喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvD-Cha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvD-Abu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvD-Ala-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvD-Val-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvDAsp-Suc-(Peg3)3-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvDAsp-Suc-Peg11-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；或
喜树碱-rvDGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
或其可药用盐。
本发明第二方面的第五实施方案特征为下列化合物的任一种：
喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvD-Cha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvD-Abu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvDAsp-Suc-(Peg3)3-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvDAsp-Suc-Peg11-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；或
喜树碱-rvDGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
或其可药用盐。
本发明第二方面的第六实施方案特征为
喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvD-Cha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvDAsp-Suc-(Peg3)3-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
喜树碱-rvDAsp-Suc-Peg11-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；或
喜树碱-rvDGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
或其可药用盐。
本发明第二方面的第七实施方案特征为化合物：
喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；或其可药用盐。
本发明第二方面的第八实施方案特征为化合物：
喜树碱-rvD-Cha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；或其可药用盐。
本发明第二方面的第九实施方案特征为化合物：
喜树碱-rvDAsp-Suc-(Peg3)3-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；或其可药用盐。
本发明第二方面的第十实施方案特征为该化合物：
喜树碱-rvDAsp-Suc-Peg11-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；或其可药用盐。
本发明第二方面的第十一实施方案特征为化合物：
喜树碱-rvDGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；或其可药用盐。
根据本发明的式IA和IB的化合物特征为基本纯的化合物。基本纯的化合物是这样的化合物，其被确定含有约98％或更高的根据式IA和IB的同一分子，带有约2％或更少的非同一分子，即，杂质、局部完成的分子、中间分子或对映体形式。当然，基本纯的化合物包括含有约99％、99.5％、99.8％或99.9％或更多的同一分子、具有约1％、0.5％、0.2％、或0.1％或更少的非同一分子的那些化合物。基本纯的化合物也被认为包括含有100％同一分子的那些化合物。
在第三方面，本发明特征为式IA和IB的化合物的混合物，其中在混合物的一些化合物中的D型(式IB)和在混合物的一些化合物中的L型(式IA)中发生rv氨基酸接头。该混合物包含，在混合物中的，重量比约为2∶98、约5∶95、约10∶90、约15∶85、约20∶80、约25∶75、约30∶70、约35∶65、约40∶60、约45∶50、约50∶50、约55∶45、约60∶40、约65∶25、约70∶30、约75∶25、约80∶20、约85∶15、约90∶10、约95∶5、约97∶3或甚至约98∶2的化合物，其中rv氨基酸接头分别在D型(式IB)和在L型(式IA)中出现。示例性的混合物包括，但不限于，化合物喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)或其各自可药用盐的混合物；或喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)或其各自可药用盐的混合物。
本发明第三方面的根据式IA和IB的化合物特征为在混合物内基本纯的化合物。基本纯的化合物是这样的化合物，其被确定含有约98％或更高的根据式IA或IB的同一分子，带有约2％或更少的非同一分子，即，杂质、局部完成的分子、中间分子或对映体形式。当然，基本纯的化合物包括含有约99％、99.5％、99.8％或99.9％或更多同一分子、具有约1％、0.5％、0.2％、或0.1％或更少非同一分子的那些化合物。基本纯的化合物也被认为包括含有100％同一分子的那些化合物。
在本发明第三方面的第一实施方案中，该混合物包含喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)或其可药用盐。在本发明第三方面的第一实施方案中的一个方面，该混合物包含的喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)/喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)或分别其各自可药用盐，以重量百分比计，约为44∶56、约58∶42、约87∶13、约88∶12、约97∶3、或约98∶2。
在另一方面，该混合物包含重量比约为44∶56的喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)与喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其各自可药用盐。在另一方面，该混合物包含重量比约为58∶42的喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)与喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其各自可药用盐。在另一方面，该混合物包含重量比约为87∶13的喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)与喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其各自可药用盐。在另一方面，该混合物包含重量比约为88∶12的喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)与喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其各自可药用盐。在另一方面，该混合物包含重量比约为97∶3的喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)与喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其各自可药用盐。在另一方面，该混合物包含重量比约为98∶2的喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)与喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其各自可药用盐。
在本发明的第三方面的第二实施方案中，该混合物包含重量比的喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其各自的可药用盐。在另一方面，该混合物包含重量比约80∶20、约85∶15、约87∶13、约88∶12、约90∶10、约95∶5、约97∶3、约98∶2或约98∶2的喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其各自可药用盐。在另一方面，该混合物包含重量比约80∶20的喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其各自可药用盐。在另一方面，该混合物包含重量比约85∶15的喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其各自可药用盐。在另一方面，该混合物包含重量比约87∶13的喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或分别其各自可药用盐。在另一方面，该混合物包含重量比约88∶12的喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或分别其各自可药用盐。在另一方面，该混合物包含重量比约90∶10的喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或分别其各自可药用盐。在另一方面，该混合物包含重量比约95∶5的喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或分别其各自可药用盐。在另一方面，该混合物包含重量比约97∶3的喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或分别其各自可药用盐。在另一方面，该混合物包含重量比约98∶2的喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或分别其各自可药用盐。
在第四方面，本发明特征为药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的式(IA)的基本纯化合物、式(IB)的基本纯化合物、或根据上述实施方案的任一的式(IA)和式(IB)的基本纯化合物的混合物，或其可药用盐和可药用载体。
在第五方面，本发明特征为在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，包括施用治疗有效量的式(IA)的基本纯化合物、式(IB)的基本纯化合物、或根据上述实施方案的任一的式(IA)和式(IB)的基本纯化合物的混合物、其可药用盐、或如上所述的药物组合物，其中该疾病或病征特征为不期望的细胞增殖，该细胞表达一种或多种生长抑素-受体。在另一实施方案中，该生长抑素受体是2-型生长抑素受体。
在第六方面，本发明特征为在需要其的受试者中减少肿瘤大小的方法，包括施用治疗有效量的式(IA)的基本纯化合物、式(IB)的基本纯化合物、或根据上述实施方案的任一的式(IA)和式(IB)的基本纯化合物的混合物、其可药用盐、或如上所述的药物组合物，其中该治疗有效量是在需要其的受试者中减少肿瘤大小的量，或其药物组合物。
在第七方面，本发明特征为在需要其的受试者(包括患者)中抑制肿瘤细胞不期望的增殖的方法，包括施用治疗有效量的式(IA)的基本纯化合物、式(IB)的基本纯化合物、或根据任意上述实施方案的式(IA)和(IB)的基本纯的化合物的混合物、其可药用盐、或如上所述的药物组合物，其中治疗有效量是抑制受试者中肿瘤细胞的不期望增殖的量或其药物组合物。
在第八方面，本发明的特征为在需要其的受试者中引起对生长抑素受体的激动效应的方法，包括施用治疗有效量的式(IA)的基本纯化合物、式(IB)的基本纯化合物、或根据任一上述实施方案的式(IA)和(IB)的基本纯的化合物的混合物、其可药用盐、或如上所述的药物组合物，其中治疗有效量是引起对生长抑素受体的激动效应的量。
在第九方面，本发明的特征为在需要其的受试者中引起对生长抑素受体的激动效应的方法，包括施用治疗有效量的式(IA)的基本纯化合物、式(IB)的基本纯化合物、或根据任意上述实施方案的式(IA)和(IB)的基本纯的化合物的混合物、其可药用盐、或如上所述的药物组合物，其中该受体是SSTR 2-型受体并且该激动剂是SSTR 2-型激动剂。
在第十方面，本发明的特征为在需要其的受试者中引起对生长抑素受体的激动效应的方法，包括施用治疗有效量的式(IA)的基本纯化合物、式(IB)的基本纯化合物、或根据任意上述实施方案的式(IA)和(IB)的基本纯的化合物的混合物、其可药用盐、或如上所述的药物组合物，其中该激动剂是SSTR 2-型选择性激动剂。
在第十一方面，本发明的特征为在需要其的受试者中引起对生长抑素受体的激动效应的方法，包括施用治疗有效量的喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如上所述的药物组合物。
在第十二方面，本发明的特征为在需要其的受试者中引起对生长抑素受体的激动效应的方法，包括施用治疗有效量的喜树碱-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如上所述的药物组合物。
在第十三方面，本发明的特征为在需要其的受试者中引起对生长抑素受体的激动效应的方法，包括施用治疗有效量的SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如上所述的药物组合物。
在第十四方面，本发明的特征为在需要其的受试者中引起对生长抑素受体的激动效应的方法，包括施用治疗有效量的喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如上所述的药物组合物。
在第十五方面，本发明的特征为在需要其的受试者中引起对生长抑素受体的激动效应的方法，包括施用治疗有效量的喜树碱-rvD-Cha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如上所述的药物组合物。
在第十六方面，本发明的特征为在需要其的受试者中引起对生长抑素受体的激动效应的方法，包括施用治疗有效量的混合物，其包含喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其各自可药用盐、或如上所述的药物组合物。
在第十七方面，本发明的特征为在需要其的受试者中引起对生长抑素受体的激动效应的方法，包括施用治疗有效量的混合物，其包含喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其各自可药用盐、或如上所述的药物组合物。
在第十八方面，本发明的特征为在需要其的受试者中引起对生长抑素受体的激动效应的方法，包括施用治疗有效量的喜树碱-rvDAsp-Suc-(Peg3)3-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如上所述的药物组合物。
在第十九方面，本发明的特征为在需要其的受试者中引起对生长抑素受体的激动效应的方法，包括施用治疗有效量的喜树碱-rvDAsp-Suc-Peg11-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如上所述的药物组合物。
在第二十方面，本发明的特征为在需要其的受试者中引起对生长抑素受体的激动效应的方法，包括施用治疗有效量的喜树碱-rvDGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如上所述的药物组合物。
在第二十一方面，本发明的特征为在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，该方法包括施用治疗有效量的式(IA)的基本纯化合物、式(IB)的基本纯化合物、或根据任意上述实施方案的式(IA)和(IB)的基本纯的化合物的混合物、其可药用盐、或如上所述的药物组合物，其中该疾病或病征特征为细胞的不期望的增殖，所述细胞表达一种或多种生长抑素类型受体，例如肿瘤或癌细胞。示例性的疾病或病征包括，但不限于，神经内分泌瘤、纤维化、良性前列腺增生症、动脉粥样硬化、再狭窄、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、上皮癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、白血病和定向造血干细胞癌(hematopoieticcancer)。也可以使用本申请的细胞毒性肽缀合物治疗肾上腺髓质瘤(嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节瘤)、胃肠胰(GEP)肿瘤(胰升糖素瘤、血管活性肠多肽分泌瘤(VIPoma)、无功能GEP瘤)、副神经节瘤、垂体腺瘤、星形细胞瘤、良性和恶性骨瘤、甲状腺分化癌(乳突型、滤泡型、胡尔特尔细胞)、脑膜瘤和非小细胞肺癌。另一方面，该肿瘤或癌症是乳腺癌。在另一方面，该肿瘤或癌症是小细胞肺癌。在另一方面，该肿瘤或癌症是前列腺癌。也可以使用本申请的细胞毒性肽缀合物来治疗与形成初生血管相关的血管生成的和/或增殖性病征，其包括，但不限于，血管发生、增殖性糖尿病视网膜病变、囊性黄斑水肿、类风湿性关节炎、子宫内膜异位症、再狭窄和银屑病。从应用本发明的化合物受益的另外的病征或疾病包括但不限于，自身免疫疾病(格雷夫斯病、格雷夫斯眼病)、细菌性肺炎、脑血管意外、纤维性发育不全、肉芽肿(肺结核、结节病)和辐射性肺炎。
在第二十一方面的第一实施方案，本发明特征为在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)的化合物、其可药用盐、或如上所述的药物组合物，其中该疾病或病征特征为表达一种或多种生长抑素类型受体的细胞的不期望的增殖，例如肿瘤或癌细胞。示例性的疾病或病征包括，但不限于，神经内分泌瘤、纤维化、良性前列腺增生症、动脉粥样硬化、再狭窄、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、上皮癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、白血病和定向造血干细胞癌。也可以使用喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如上所述的药物组合物来治疗肾上腺髓质瘤(嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节瘤)、胃肠胰(GEP)肿瘤(胰升糖素瘤、血管活性肠多肽分泌瘤(VIPoma)、无功能GEP瘤)、副神经节瘤、垂体腺瘤、星形细胞瘤、良性和恶性骨瘤、甲状腺分化癌(乳突型、滤泡型、胡尔特尔细胞)、脑膜瘤、非小细胞肺癌等等。另一方面，该肿瘤或癌症是乳腺癌。在另一方面，该肿瘤或癌症是小细胞肺癌。在另一方面，该肿瘤或癌症是前列腺癌。此外，也可以使用喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如前所述的药物组合物来治疗与初生血管形成相关的血管生成和/或增殖性病征，其包括，但不限于，血管发生、增殖性糖尿病视网膜病变、囊性黄斑水肿、类风湿性关节炎、子宫内膜异位症、再狭窄和银屑病。受益于应用喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如上所述的药物组合物的另外的病征或疾病包括但不限于，自身免疫疾病(格雷夫斯病、格雷夫斯眼病)、细菌性肺炎、脑血管意外、纤维性发育不全、肉芽肿(肺结核、结节病)和辐射性肺炎。
在第二十一方面的第二实施方案，本发明特征为在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的喜树碱-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如上所述的药物组合物，其中该疾病或病征特征为表达一种或多种生长抑素类型受体的细胞的不期望的增殖，例如肿瘤或癌细胞。示例性的疾病或病征包括，但不限于，神经内分泌瘤、纤维化、良性前列腺增生症、动脉粥样硬化、再狭窄、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、上皮癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、白血病和定向造血干细胞癌。也可以使用喜树碱-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如上所述的药物组合物来治疗肾上腺髓质瘤(嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节瘤)、胃肠胰(GEP)肿瘤(胰升糖素瘤、血管活性肠多肽分泌瘤(VIPoma)、无功能GEP瘤)、副神经节瘤、垂体腺瘤、星形细胞瘤、良性和恶性骨瘤、甲状腺分化癌(乳突型、滤泡型、胡尔特尔细胞)、脑膜瘤、非小细胞肺癌等等。另一方面，该肿瘤或癌症是乳腺癌。在另一方面，该肿瘤或癌症是小细胞肺癌。在另一方面，该肿瘤或癌症是前列腺癌。此外，也可以使用喜树碱-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如前所述的药物组合物来治疗与初生血管形成相关的血管生成和/或增殖性病征，其包括，但不限于，血管发生、增殖性糖尿病视网膜病变、囊性黄斑水肿、类风湿性关节炎、子宫内膜异位症、再狭窄和银屑病。受益于应用喜树碱-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如上所述的药物组合物的另外的病征或疾病包括，但不限于，自身免疫疾病(格雷夫斯病、格雷夫斯眼病)、细菌性肺炎、脑血管意外、纤维性发育不全、肉芽肿(肺结核、结节病)和辐射性肺炎。
在第二十一方面的第三实施方案，本发明特征为在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式：SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)的化合物、其可药用盐、或其药物组合物，其中该疾病或病征特征为表达一种或多种生长抑素类型受体的细胞的不期望的增殖，例如肿瘤或癌细胞。示例性的疾病或病征包括，但不限于，神经内分泌瘤、纤维化、良性前列腺增生症、动脉粥样硬化、再狭窄、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、上皮癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、白血病和定向造血干细胞癌。也可以使用SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或其药物组合物来治疗肾上腺髓质瘤(嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节瘤)、胃肠胰(GEP)肿瘤(胰升糖素瘤、血管活性肠多肽分泌瘤(VIPoma)、无功能GEP瘤)、副神经节瘤、垂体腺瘤、星形细胞瘤、良性和恶性骨瘤、甲状腺分化癌(乳突型、滤泡型、胡尔特尔细胞)、脑膜瘤、非小细胞肺癌等等。另一方面，该肿瘤或癌症是乳腺癌。在另一方面，该肿瘤或癌症是小细胞肺癌。在另一方面，该肿瘤或癌症是前列腺癌。此外，也可以使用SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如前所述的药物组合物来治疗与初生血管形成相关的血管生成和/或增殖性病征，其包括，但不限于，血管发生、增殖性糖尿病视网膜病变、囊性黄斑水肿、类风湿性关节炎、子宫内膜异位症、再狭窄和银屑病。受益于应用SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或其药物组合物的另外的病征或疾病包括，但不限于，自身免疫疾病(格雷夫斯病、格雷夫斯眼病)、细菌性肺炎、脑血管意外、纤维性发育不全、肉芽肿(肺结核、结节病)和辐射性肺炎。
在第二十一方面的第四实施方案，本发明特征为在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)的化合物、其可药用盐、或如上所述的药物组合物，其中该疾病或病征特征为表达一种或多种生长抑素类型受体的细胞的不期望的增殖，例如肿瘤或癌细胞。示例性的疾病或病征包括，但不限于，神经内分泌瘤、纤维化、良性前列腺增生症、动脉粥样硬化、再狭窄、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、上皮癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、白血病和定向造血干细胞癌。也可以使用喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如上所述的药物组合物来治疗肾上腺髓质瘤(嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节瘤)、胃肠胰(GEP)肿瘤(胰升糖素瘤、血管活性肠多肽分泌瘤(VIPoma)、无功能GEP瘤)、副神经节瘤、垂体腺瘤、星形细胞瘤、良性和恶性骨瘤、甲状腺分化癌(乳突型、滤泡型、胡尔特尔细胞)、脑膜瘤、非小细胞肺癌等等。另一方面，该肿瘤或癌症是乳腺癌。在另一方面，该肿瘤或癌症是小细胞肺癌。在另一方面，该肿瘤或癌症是前列腺癌。此外，也可以使用喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如前所述的药物组合物来治疗与初生血管形成相关的血管生成和/或增殖性病征，其包括，但不限于，血管发生、增殖性糖尿病视网膜病变、囊性黄斑水肿、类风湿性关节炎、子宫内膜异位症、再狭窄和银屑病。受益于应用喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如上所述的药物组合物的另外的病征或疾病包括，但不限于，自身免疫疾病(格雷夫斯病、格雷夫斯眼病)、细菌性肺炎、脑血管意外、纤维性发育不全、肉芽肿(肺结核、结节病)和辐射性肺炎。
在第二十一方面的第五实施方案，本发明特征为在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的喜树碱-rvD-Cha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)的化合物、其可药用盐、或如上所述的药物组合物，其中该疾病或病征特征为表达一种或多种生长抑素类型受体的细胞的不期望的增殖，例如肿瘤或癌细胞。示例性的疾病或病征包括，但不限于，神经内分泌瘤、纤维化、良性前列腺增生症、动脉粥样硬化、再狭窄、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、上皮癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、白血病和定向造血干细胞癌。也可以使用喜树碱-rvD-Cha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如上所述的药物组合物来治疗肾上腺髓质瘤(嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节瘤)、胃肠胰(GEP)肿瘤(胰升糖素瘤、血管活性肠多肽分泌瘤(VIPoma)、无功能GEP瘤)、副神经节瘤、垂体腺瘤、星形细胞瘤、良性和恶性骨瘤、甲状腺分化癌(乳突型、滤泡型、胡尔特尔细胞)、脑膜瘤、非小细胞肺癌等等。另一方面，该肿瘤或癌症是乳腺癌。在另一方面，该肿瘤或癌症是小细胞肺癌。在另一方面，该肿瘤或癌症是前列腺癌。此外，也可以使用喜树碱-rvD-Cha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如前所述的药物组合物来治疗与初生血管形成相关的血管生成和/或增殖性病征，其包括，但不限于，血管发生、增殖性糖尿病视网膜病变、囊性黄斑水肿、类风湿性关节炎、子宫内膜异位症、再狭窄和银屑病。受益于应用喜树碱-rvD-Cha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如上所述的药物组合物的另外的病征或疾病包括但不限于自身免疫疾病(格雷夫斯病、格雷夫斯眼病)、细菌性肺炎、脑血管意外、纤维性发育不全、肉芽肿(肺结核、结节病)和辐射性肺炎。
在第二十一方面的第六实施方案，本发明特征为在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物的混合物，所述化合物具有式喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)或其可药用盐或组合物，其中该疾病或病征特征为表达一种或多种生长抑素类型受体的细胞的不期望的增殖，例如肿瘤或癌细胞。示例性的疾病或病征包括，但不限于，神经内分泌瘤、纤维化、良性前列腺增生症、动脉粥样硬化、再狭窄、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、上皮癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、白血病和定向造血干细胞癌。也可以使用喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)或其可药用盐或其组合物的混合物来治疗肾上腺髓质瘤(嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节瘤)、胃肠胰(GEP)肿瘤(胰升糖素瘤、血管活性肠多肽分泌瘤(VIPoma)、无功能GEP瘤)、副神经节瘤、垂体腺瘤、星形细胞瘤、良性和恶性骨瘤、甲状腺分化癌(乳突型、滤泡型、胡尔特尔细胞)、脑膜瘤、非小细胞肺癌等等。另一方面，该肿瘤或癌症是乳腺癌。在另一方面，该肿瘤或癌症是小细胞肺癌。在另一方面，该肿瘤或癌症是前列腺癌。此外，也可以使用化合物的混合物，所述化合物具有式喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)或其可药用盐和喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)或其可药用盐、或如前所述的药物组合物，来治疗与初生血管形成相关的血管生成和/或增殖性病征，其包括，但不限于，血管发生、增殖性糖尿病视网膜病变、囊性黄斑水肿、类风湿性关节炎、子宫内膜异位症、再狭窄和银屑病。受益于应用喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)或可药用盐或其组合物的混合物的另外的病征或疾病包括，但不限于，自身免疫疾病(格雷夫斯病、格雷夫斯眼病)、细菌性肺炎、脑血管意外、纤维性发育不全、肉芽肿(肺结核、结节病)和辐射性肺炎。
前述第六实施方案的混合物包含重量比约为2∶98、约5∶95、约10∶90、约15∶85、约20∶80、约25∶75、约30∶70、约35∶65、约40∶60、约45∶50、约50∶50、约55∶45、约60∶40、约65∶25、约70∶30、约75∶25、约80∶20、约85∶15、约90∶10、约95∶5、约97∶3或甚至约98∶2的喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)或其可药用盐和喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其可药用盐。在另一方面，该混合物包含重量比约为44∶56、约58∶42、约87∶13、约88∶12、约97∶3、或约98∶2的喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或分别其各自可药用盐。在另一方面，该混合物包含重量比约为44∶56的喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或分别其各自可药用盐。在另一方面，该混合物包含重量比约为58∶42的喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或分别其各自可药用盐。在另一方面，该混合物包含重量比约为87∶13的喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或分别其各自可药用盐。在另一方面，该混合物包含重量比约为88∶12的喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或分别其各自可药用盐。在另一方面，该混合物包含重量比约为97∶3的喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或分别其各自可药用盐。在另一方面，该混合物包含重量比约为98∶2的喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或分别其各自可药用盐。
在第二十一方面的第七实施方案，本发明特征为在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物的混合物，所述化合物为喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)或其可药用盐或组合物，其中该疾病或病征特征为表达一种或多种生长抑素类型受体的细胞的不期望的增殖，例如肿瘤或癌细胞。示例性的疾病或病征包括，但不限于，神经内分泌瘤、纤维化、良性前列腺增生症、动脉粥样硬化、再狭窄、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、上皮癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、白血病和定向造血干细胞癌。也可以使用喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、或可药用盐、或其组合物的混合物来治疗肾上腺髓质瘤(嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节瘤)、胃肠胰(GEP)肿瘤(胰升糖素瘤、血管活性肠多肽分泌瘤(VIPoma)、无功能GEP瘤)、副神经节瘤、垂体腺瘤、星形细胞瘤、良性和恶性骨瘤、甲状腺分化癌(乳突型、滤泡型、胡尔特尔细胞)、脑膜瘤、非小细胞肺癌等等。另一方面，该肿瘤或癌症是乳腺癌。在另一方面，该肿瘤或癌症是小细胞肺癌。在另一方面，该肿瘤或癌症是前列腺癌。此外，也可以使用化合物的混合物，所述化合物具有式喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、或其各自的可药用盐、或如前所述的药物组合物，来治疗与初生血管形成相关的血管生成和/或增殖性病征，其包括，但不限于，血管发生、增殖性糖尿病视网膜病变、囊性黄斑水肿、类风湿性关节炎、子宫内膜异位症、再狭窄和银屑病。受益于应用喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、或可药用盐、或其组合物的混合物的另外的病征或疾病包括，但不限于，自身免疫疾病(格雷夫斯病、格雷夫斯眼病)、细菌性肺炎、脑血管意外、纤维性发育不全、肉芽肿(肺结核、结节病)和辐射性肺炎。
前述第七实施方案的混合物包含重量比约2∶98、约5∶95、约10∶90、约15∶85、约20∶80、约25∶75、约30∶70、约35∶65、约40∶60、约45∶50、约50∶50、约55∶45、约60∶40、约65∶25、约70∶30、约75∶25、约80∶20、约85∶15、约90∶10、约95∶5、约97∶3或甚至约为98∶2的喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其各自可药用盐。在另一方面，该混合物包含重量比约为80∶20的喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其各自可药用盐。在另一方面，该混合物包含重量比约为85∶15的喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其各自可药用盐。在另一方面，该混合物包含重量比约为87∶13的喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其各自可药用盐。在另一方面，该混合物包含重量比约为88∶12的喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其各自可药用盐。在另一方面，该混合物包含重量比约为90∶10的喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其各自可药用盐。在另一方面，该混合物包含重量比约为95∶5的喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其各自可药用盐。在另一方面，该混合物包含重量比约为97∶3的喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其各自可药用盐。在另一方面，该混合物包含重量比约为98∶2的喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其各自可药用盐。
在第二十一方面的第八实施方案，本发明特征为在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的喜树碱-rvDAsp-Suc-(Peg3)3-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如上所述的药物组合物，其中该疾病或病征特征为表达一种或多种生长抑素类型受体细胞的不期望的增殖，例如肿瘤或癌细胞。示例性的疾病或病征包括，但不限于，神经内分泌瘤、纤维化、良性前列腺增生症、动脉粥样硬化、再狭窄、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、上皮癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、白血病和定向造血干细胞癌。也可以使用喜树碱-rvDAsp-Suc-(Peg3)3-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如上所述的药物组合物来治疗肾上腺髓质瘤(嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节瘤)、胃肠胰(GEP)肿瘤(胰升糖素瘤、血管活性肠多肽分泌瘤(VIPoma)、无功能GEP瘤)、副神经节瘤、垂体腺瘤、星形细胞瘤、良性和恶性骨瘤、甲状腺分化癌(乳突型、滤泡型、胡尔特尔细胞)、脑膜瘤、非小细胞肺癌等等。另一方面，该肿瘤或癌症是乳腺癌。在另一方面，该肿瘤或癌症是小细胞肺癌。在另一方面，该肿瘤或癌症是前列腺癌。此外，也可以使用喜树碱-rvDAsp-Suc-(Peg3)3-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如前所述的药物组合物来治疗与初生血管形成相关的血管生成和/或增殖性病征，其包括，但不限于，血管发生、增殖性糖尿病视网膜病变、囊性黄斑水肿、类风湿性关节炎、子宫内膜异位症、再狭窄和银屑病。受益于应用喜树碱-rvDAsp-Suc-(Peg3)3-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如上所述的药物组合物的另外的病征或疾病，包括但不限于，自身免疫疾病(格雷夫斯病、格雷夫斯眼病)、细菌性肺炎、脑血管意外、纤维性发育不全、肉芽肿(肺结核、结节病)和辐射性肺炎。
在第二十一方面的第九实施方案，本发明特征为在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的喜树碱-rvDAsp-Suc-Peg11-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如上所述的药物组合物，其中该疾病或病征特征为表达一种或多种生长抑素类型受体的细胞的不期望的增殖，例如肿瘤或癌细胞。示例性的疾病或病征，包括但不限于，神经内分泌瘤、纤维化、良性前列腺增生症、动脉粥样硬化、再狭窄、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、上皮癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、白血病和定向造血干细胞癌。也可以使用喜树碱-rvDAsp-Suc-Peg11-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如上所述的药物组合物来治疗肾上腺髓质瘤(嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节瘤)、胃肠胰(GEP)肿瘤(胰升糖素瘤、血管活性肠多肽分泌瘤(VIPoma)、无功能GEP瘤)、副神经节瘤、垂体腺瘤、星形细胞瘤、良性和恶性骨瘤、甲状腺分化癌(乳突型、滤泡型、胡尔特尔细胞)、脑膜瘤、非小细胞肺癌等等。另一方面，该肿瘤或癌症是乳腺癌。在另一方面，该肿瘤或癌症是小细胞肺癌。在另一方面，该肿瘤或癌症是前列腺癌。此外，也可以使用喜树碱-rvDAsp-Suc-Peg11-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如前所述的药物组合物来治疗与初生血管形成相关的血管生成和/或增殖性病征，其包括，但不限于，血管发生、增殖性糖尿病视网膜病变、囊性黄斑水肿、类风湿性关节炎、子宫内膜异位症、再狭窄和银屑病。受益于应用喜树碱-rvDAsp-Suc-Peg11-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如上所述的药物组合物的另外的病征或疾病包括但不限于，自身免疫疾病(格雷夫斯病、格雷夫斯眼病)、细菌性肺炎、脑血管意外、纤维性发育不全、肉芽肿(肺结核、结节病)和辐射性肺炎。
在第二十一方面的第十实施方案，本发明特征为在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的喜树碱-rvDGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如上所述的药物组合物，其中该疾病或病征特征为表达一种或多种生长抑素类型受体的细胞的不期望的增殖，例如肿瘤或癌细胞。示例性的疾病或病征包括，但不限于，神经内分泌瘤、纤维化、良性前列腺增生症、动脉粥样硬化、再狭窄、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、上皮癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、白血病和定向造血干细胞癌。也可以使用喜树碱-rvDGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如上所述的药物组合物来治疗肾上腺髓质瘤(嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节瘤)、胃肠胰(GEP)肿瘤(胰升糖素瘤、血管活性肠多肽分泌瘤(VIPoma)、无功能GEP瘤)、副神经节瘤、垂体腺瘤、星形细胞瘤、良性和恶性骨瘤、甲状腺分化癌(乳突型、滤泡型、胡尔特尔细胞)、脑膜瘤、非小细胞肺癌等等。另一方面，该肿瘤或癌症是乳腺癌。在另一方面，该肿瘤或癌症是小细胞肺癌。在另一方面，该肿瘤或癌症是前列腺癌。此外，也可以使用喜树碱-rvDGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如前所述的药物组合物来治疗与初生血管形成相关的血管生成和/或增殖性病征，其包括，但不限于，血管发生、增殖性糖尿病视网膜病变、囊性黄斑水肿、类风湿性关节炎、子宫内膜异位症、再狭窄和银屑病。受益于应用喜树碱-rvDGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如上所述的药物组合物的另外的病征或疾病包括但不限于，自身免疫疾病(格雷夫斯病、格雷夫斯眼病)、细菌性肺炎、脑血管意外、纤维性发育不全、肉芽肿(肺结核、结节病)和辐射性肺炎。
在本发明的第二十二方面，通过式II来描述细胞毒性部分和靶向部分：
A-rvGly-C-E
(II)
其中：
A是喜树碱或喜树碱衍生物；
C是D1-D2-D3-D4其中
D1是戊二酰、丁二酰或缺失，
D2是(Doc)m其中m对于各次发生独立地为4、5或6，或[Peg]x其中x对于各次发生独立地为0-100；
D3是(Aepa)n其中n对于各次发生独立地为0或1；和
D4是Ahx、Nle、Apn-Asn、Arg-D-Ala-D-Tyr、Gaba-Asn、Gaba-D-Ser-D-Tyr、Leu-Gaba、Lys-D-Ser-D-Tyr、Nle或D-Ser-D-Tyr；
E是式Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-R(SEQ ID NO：5)的铃蟾肽类似物；其中R是NH2或OH；
或其可药用盐。
本发明的第十九方面的第一实施方案特征为式(II)的化合物，其具有选自以下组成的组的喜树碱部分：
Figure A20078004678300781
Figure A20078004678300791
其中以上的虚线“----“表明喜树碱部分与第二部分的连接点，例如，接头或肽。
本发明第十九方面的第二实施方案特征为任一的下列化合物：
喜树碱-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Nle-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH2(SEQ ID NO：6)；
喜树碱-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Ahx-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH2(SEQ ID NO：7)；
喜树碱-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Leu-Gaba-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH2(SEQ ID NO：8)；
喜树碱-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Gaba-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH2(SEQ ID NO：9)；
喜树碱-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Apn-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH2(SEQ ID NO：10)；
喜树碱-rvGly-Suc-(Doc)4-Lys-D-Ser-D-Tyr-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH2(SEQ ID NO：11)；
喜树碱-rvGly-Suc-(Doc)4-Arg-D-Ala-D-Tyr-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH2(SEQ ID NO：12)；
喜树碱-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Ser-D-Tyr-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH2(SEQ ID NO：13)；
喜树碱-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Gaba-D-Ser-D-Tyr-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH2(SEQ ID NO：14)；或
或其可药用盐。
本发明第十九方面的第三实施方案特征为化合物：
喜树碱-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Nle-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH2(SEQ ID NO：6)；或其可药用盐。
根据本发明的式II的化合物特征为基本纯的化合物。基本纯的化合物是确定含有约98％或更多的根据式IA或IB的同一分子，和约2％或更少的非同一分子，即，杂质、局部完成的分子、中间分子或对映体形式。当然，基本纯的化合物包括含有约99％、99.5％、99.8％或99.9％或更多的同一分子和约1％、0.5％、0.2％、或0.1％或更少的非同一分子的那些化合物。还认为基本纯的化合物包括含有100％同一分子的那些化合物。
本发明第十九方面的第四实施方案特征为药物组合物，其包含治疗有效量的根据任一上述实施方案的式(II)的化合物、或其可药用盐和可药用载体。
本发明第十九方面的第五实施方案特征为在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(II)的化合物、其可药用盐、或如上所述的药物组合物，其中该疾病或病征特征为表达一种或多种铃蟾肽受体的细胞的不期望的增殖。
本发明第十九方面的第六实施方案特征为在需要其的受试者中减少肿瘤大小的方法，包括施用治疗有效量的式(II)的化合物、其可药用盐、或如上所述的药物组合物，其中治疗有效量是在受试者中减少肿瘤大小的量，或其药物组合物。
本发明第十九方面的第七实施方案特征为在包括患者的需要其的受试者中抑制肿瘤细胞的不期望的增殖的方法，包括施用治疗有效量的式(II)的化合物、其可药用盐、或如上所述的药物组合物，其中治疗有效量是在受试者中抑制肿瘤细胞的不期望的增殖的量，或其药物组合物。
本发明第十九方面的第八实施方案特征为在包括患者的需要其的受试者中引起铃蟾肽受体激动剂效应的方法，包括施用治疗有效量的式(II)的化合物、其可药用盐、或如上所述的药物组合物，其中治疗有效量是在受试者中引起铃蟾肽受体激动剂效应的量，或其药物组合物。
本发明第十九方面的第九实施方案特征为在需要其的受试者中引起铃蟾肽受体激动剂效应的方法，包括施用治疗有效量的式(II)的化合物、其可药用盐、或如上所述的药物组合物，其中该化合物是喜树碱-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Nle-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH2(SEQ ID NO：6)。
本发明第十九方面的第十实施方案特征为在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(II)的化合物、其可药用盐、或如上所述的药物组合物，其中该疾病或病征特征为表达一种或多种铃蟾肽类型受体的细胞的不期望的增殖。此外，本发明针对肽-细胞毒性缀合物，其特征为天然存在的铃蟾肽的生物活性类似物，具有负责铃蟾肽与靶标细胞受体结合的活性位点。具体的，根据式(II)的铃蟾肽-细胞毒性缀合物适合治疗其中有关铃蟾肽的物质作为自分泌或旁分泌有丝分裂因子起作用的全部类型的癌症，特别是胰腺腺癌和小细胞肺癌。
本发明第十九方面的第十一实施方案的特征为在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的喜树碱-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Nle-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH2(SEQ ID NO：6)、其可药用盐、或如上所述的药物组合物，其中该疾病或病征特征为表达一种或多种铃蟾肽类型受体的细胞的不期望的增殖，例如肿瘤或癌细胞。示例性的疾病或病征包括，但不限于，小细胞肺癌和胰腺癌。
如本文所使用的，术语“约”被定义为包括该当前数值的±5％。
除非另外说明，如本文所使用的术语“氨基酸”指任何天然存在和非天然存在的氨基酸，包括但不限于，α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸和可以是任意的D-氨基酸或L-氨基酸。除了N-末端氨基酸，在本公开的氨基酸的全部缩写(例如，Ala)代表结构-NH-C(R)(R′)-CO-，其中R和R′各自独立的是氢或氨基酸的侧链(例如，对于Ala，R＝CH3和R′＝H)，或R和R′可以被连接形成环系统。对于N-末端氨基酸，该缩写代表(R2R3)-N-C(R)(R′)-CO-的结构，其中R2和R3是如在式(IA)或式(IB)或式(II)中所定义的。
优选的氨基酸的示例列表包括，但不限于，Abu、Acc(其中Acc是A3c、A4c、A5c或A6c)、Act、Adc、Ado、Ahp、Ahx、Aib、Ala、β-Ala、Anc、Anc、Aoc、Apc、Apn、Arg、hArg、Asp、Asn、Aun、Caeg、Cha、Cit、Cys、Dab、Dap、Dap(Z)、D-Dap(Z)、Dhp、Dmt、2-Fua、Gaba、Gln、Gly、Glu、pGlu、His、3-Hyp、4-Hyp、Ile、Inc、Inp、Ktp、Leu、hLeu、Lys、Met、Nle、Nva、Oic、Orn、4-Pal、3-Pal、2-Pal、Phe、hPhe、Phg、Pip、Pro、Ser、Taz、2-Thi、3-Thi、Thr、Thz、Tle、Tic、Trp、Tyr、Sar、Val或D-Val。
也可以通过另外的形式表示本发明化合物的肽部分，例如，(Tyr11)生长抑素(1-14)-NH2，在第一组括号之间放置从天然序列取代的氨基酸(例如，(Tyr11)生长抑素(1-14)-NH2表示在天然生长抑素序列中第11残基位置中酪氨酸已经由苯丙氨酸取代，即，H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH)。在第二组括号之间的数字指在肽中存在的氨基酸数(例如，生长抑素(1-11)指生长抑素的肽序列的1至11个氨基酸)。在例如，(Tyr11)生长抑素(1-14)-NH2中″NH2″表示该肽的C末端是酰胺化的，而(Tyr11)生长抑素(1-14)-OH表示游离酸的形式。
″烷基″指含有一个或多个碳原子的烃，其中如果存在的话，多个碳原子通过单键被连接，其实例包括但不限于甲基、乙基、丙基和丁基。该烷基烃基团可以是直链的或含有一个或多个支链或环基，其实例包括但不限于异丙基或叔丁基。
″取代的烷基″指烷基，其中烃基的一个或多个氢原子被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组：卤素(即，氟、氯、溴和碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2、被1-6个卤素取代的-C1-2烷基、-CF3、-OCH3、-OCF3和/或-(CH2)0-4-COOH。在不同的实施方案中，存在1、2、3或4个取代基。-(CH2)0-4-COOH的存在导致产生烷基酸。含有或由-(CH2)0-4-COOH组成的烷基酸的实例包括但不限于2-降冰片烷乙酸、叔丁酸和3-环戊基丙酸。
″异烷基″指烷基，其中在烃基中的一个或多个碳原子被一个或多个下列原子或基团取代，所述原子或基团为：氨基、酰氨基、-O-、-S-、-N-或羰基。在不同的实施方案中，存在1或2个杂原子。
″取代的杂烷基″指杂烷基，其中烃基中的一个或多个氢原子被一个或多个取代基取代，所述取代基选自以下组成的组：卤素(即，氟、氯、溴和碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2、被1-6个卤素取代的-C1-2烷基、-CF3、-OCH3、-OCF3和/或-(CH2)0-4-COOH。在不同的实施方案中，存在1、2、3或4个取代基。
″烯基″指由两个或多个碳组成的烃基团，其中存在一个或多个碳-碳双键，其实例包括但不限于，乙烯基、烯丙基、丁烯基和丙烯基。该烯基烃基团可以是直链或含有一个或多个分支或环基，其实例包括但不限于，正-丁烯基相对叔-丁烯基和正-戊烯基相对环戊烯基。
″取代的烯基″指烯基，其中一个或多个氢被一个或多个取代基取代，所述取代基选自以下组成的组：卤素(即，氟、氯、溴和碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2、被1-6个卤素取代的-C1-2烷基、-CF3、-OCH3、-OCF3和/或-(CH2)0-4-COOH。在不同的实施方案中，存在1、2、3或4个取代基。
″芳香基″指具有至少一个环的任选取代的芳香基，所述环具有含有最多两个共轭环系或稠环系的共轭π-电子体系。芳基包括，但不限于，羧基芳基、杂环芳基和联芳基。优选的，该芳基是5-或6-元环。对于杂环芳基而言，优选的原子包括，但不限于，一个或多个的硫、氧和/或氮。芳基的实例包括，但不限于，苯基、1-萘基、2-萘基、吲哚、喹啉、2-咪唑和9-蒽。芳基取代基可以选自以下组成的组：-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷氧基、卤素(即，氟、氯、溴和碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NO2、被1-5个卤素取代的-C(1-2)烷基、-CF3、-OCF3和-(CH2)0-4-COOH。在不同的实施方案中，芳基含有0、1、2、3或4个取代基。
″烷基芳基″指如上定义的连接于″芳基″的″烷基″。
术语“环烷基”意为包括本领域技术人员公知的具有标明的碳原子数的单环烷基或二环烷基。
术语“杂环”包括单环系和二环系，其具有一个或多个杂原子，例如氧、氮和/或硫。该环系可以是芳香族的，例如，吡啶、吲哚、喹啉、嘧啶、噻吩(也称为噻吩基)、呋喃、苯并噻吩、四唑、二氢吲哚、吲唑、N-甲酰吲哚、苯并咪唑、噻唑和噻二唑。该环系也可以是非芳香族的，例如，但不限于，吡咯烷、哌啶、吗啉等等。
普通的化学技术人员应该认识到，在本发明列举的含有杂原子取代基的某些组合定义的化合物在生理条件下将较不稳定。因此，较不优选这类化合物。
在以下示例的结构中和在本申请的其它处，虚线“----“表示代表性部分(例如，喜树碱)连接于第二部分(例如，接头或肽)的连接点。
提供在本申请中使用的一些缩写的下列目录以便于参考，然而，在本申请中使用而在这里未定义的任何缩写并非与其公知的含义相矛盾。
Doc是由如下结构表示的8-氨基-3，6-二氧杂辛酸：
Figure A20078004678300851
Aepa是由如下结构表示的4-(2-氨基乙基)-1-羧基甲基-哌嗪：
Figure A20078004678300852
Suc或丁二酰基由如下结构表示：
Glut或戊二酰基由如下结构表示：
Figure A20078004678300854
喜树碱部分具有结构：
喜树碱衍生物部分包括，但不限于，下列结构：
Figure A20078004678300862
Figure A20078004678300871
“SN38”代表：
Figure A20078004678300872
D-Lys(-)由如下结构表示：
D-Orn(-)由如下结构表示：
Figure A20078004678300874
D-Dab(-)由如下结构表示：
Figure A20078004678300875
D-Dap(-)由如下结构表示：
Figure A20078004678300881
D-Apa(-)由如下结构表示：
Figure A20078004678300882
在本文使用的某些缩写定义如下：
Abu α-氨基丁酸
Acc 1-氨基-1-环(C3-C9)烷基羧酸，其中
A3c代表1-氨基-1-环丙烷羧酸；
A4c代表1-氨基-1-环丁烷羧酸；
A5c代表1-氨基-1-环戊烷羧酸；和
A6c代表1-氨基-1-环己烷羧酸。
Act  4-氨基-4-羧基四氢吡喃表示结构：
Figure A20078004678300883
其中，如在这里使用和在本申请其它处使用的，平行线表示该部分与另一部分或序列的连接点。
Aib       α-氨基异丁酸
Ala或A    丙氨酸
β-Ala    β-丙氨酸
Apc表示结构：
Figure A20078004678300891
Arg或R     精氨酸
hArg       高精氨酸
Asn或N     天冬酰胺
Asp或D     天冬氨酸
Apn        5-氨基戊酸
Cha        β-环己基丙氨酸
Cys或C     半胱氨酸
Dab        2，4-二氨基丁酸
Dap        2，3-二氨基丙酸
Dhp        3，4-脱氢脯氨酸
Dmt        5，5-二甲基噻唑烷-4-羧酸
Doc        由如下结构表示的8-氨基-3，6-二氧杂辛酸：
Figure A20078004678300892
2-Fua      β-(2-呋喃基)-丙氨酸
Gln或Q     谷氨酰胺
Glu或E     谷氨酸
pGlu或Glp  焦谷氨酸
Gly或G     甘氨酸
His或H     组氨酸
3-Hyp      反式-3-羟基-L-脯氨酸，即，(2S，3S)-3-羟基吡咯烷-2-羧酸
4-Hyp      4-羟基脯氨酸，即，(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸
Ile或I    异亮氨酸
Inc       吲哚-2-羧酸
Inp       4-哌啶甲酸
Ktp       4-酮脯氨酸
Leu或L    亮氨酸
hLeu      高亮氨酸
Lys或K    赖氨酸
Met或M    甲硫氨酸
Nle       正亮氨酸
Nε       表示在括号内的实体偶联于赖氨酸侧链的ε-氮
Nva       正缬氨酸
Oic       八氢吲哚-2-羧酸
Orn       鸟氨酸
2-Pal     β-(2-吡啶基)丙氨酸
3-Pal     β-(3-吡啶基)丙氨酸
4-Pal     β-(4-吡啶基)丙氨酸
Peg11    
Figure A20078004678300901
Peg         
Figure A20078004678300902
其中w对于各次发生独立地为2-100，和
当w是2时，该结构优选为Peg3。
Phe或F    苯丙氨酸
hPhe      高苯丙氨酸
Pip       2-哌啶酸
Pro或P    脯氨酸
Sar       肌氨酸或N-甲基甘氨酸
Ser或S      丝氨酸
Taz         β-(4-噻唑基)丙氨酸，通过如下结构表示：
Figure A20078004678300911
2-Thi       β-(2-噻吩基)丙氨酸
3-Thi       β-(3-噻吩基)丙氨酸
Thr或T      苏氨酸
Thz         噻唑烷-4-羧酸
Tic         1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸
Tle         叔-亮氨酸
3-(I)Tyr    3-碘代-酪氨酸
3-(I)Tyr(Dop2)，由如下结构表示：
Figure A20078004678300912
Val或V      缬氨酸
Gaba        4-氨基丁酸
Apn         5-氨基戊酸
Ahx         6-氨基己酸
Ahp         7-氨基庚酸
Aoc         8-氨基辛酸
Anc         9-氨基壬酸
Adc         10-氨基癸酸
Aun     11-氨基十一酸
Ado     12-氨基十二酸
Phg     苯基甘氨酸
Caeg    N-(2-氨基乙基)-N-(2-胞嘧啶基-1-氧代-乙基)-甘氨酸，由如下结构表示：
Figure A20078004678300921
rv(AA)在化合物中反向键合的指定氨基酸，例如
喜树碱-rvD-Asp-Suc-或CPT-rvD-Asp-Suc-具有结构：
Figure A20078004678300922
喜树碱-rvD-Asp-或CPT-rvD-Asp-具有结构：
Figure A20078004678300923
喜树碱-rvAsp-Suc-或CPT-rvAsp-Suc-具有结构：
喜树碱-rvAsp-或CPT-rvAsp-具有结构：
Figure A20078004678300931
这里使用的某些其它缩写被定义如下：
Aloc：    烯丙氧基羰基
Boc：     叔-丁氧基羰基
Bhoc：    二苯甲氧基羰基
Bzl：     苄基
DCM：     二氯甲烷
Dde：     1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙基
DIC：     N，N-二异丙基碳二亚胺
DIEA：    二异丙基乙基胺
Dmab：    4-{N-(1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基)-3-甲基丁基)-氨基}苄基
DMAP：    4-(二甲基氨基)吡啶
DMF：     二甲基甲酰胺
DNP：     2，4-二硝基苯基
et：      乙基
Fmoc：    芴基甲氧基羰基
HATU：    六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓
HBTU：    六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓
cHex：    环己基
HOAT：    六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓
HOBt：    1-羟基-苯并三唑
MBHA：    4-甲基二苯甲胺
Mmt：    4-甲氧基三苯甲基
NMP：    N-甲基吡咯酮
Pbf：    2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基
tBu：    叔-丁基
TIS：    三异丙基甲硅烷
TOS：    甲苯磺酰基
Trt：    三苯甲基
TFA：    三氟乙酸
TFFH：   四甲基氟代甲亚胺酸酰胺鎓六氟磷酸盐
Z：      苯甲氧基羰基
附图简述：
图1：在雌性无胸腺裸鼠中实施例5B和5C对小细胞肺癌肿瘤模型NCI-H69的作用。用化合物的混合物治疗在小鼠体内肿瘤生长的抑制(qwkx 3，静脉内注射方案；NCI-H69SCLS异种移植模型)，该化合物的混合物包含重量比为87.8∶13.2(倒三角，实施例5B)或96.8∶3.2(正三角，实施例5C)的喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)。
图2：在雌性无胸腺裸鼠中实施例5C对肿瘤模型人慢性髓性白血病K562的作用。未治疗的(环形)，用165.6mg/kg(正方形)、138mg/kg(倒三角)、55.2mg/kg(正三角)的实施例5C或7.5mg/kg的喜树碱(菱形)治疗的小鼠在体内对肿瘤生长的抑制(qwk x 3，静脉内注射方案；HCML K562异种移植模型)。
图3：在雌性无胸腺裸鼠中实施例5C对小细胞肺癌肿瘤模型H345SCLC的作用。在未治疗的(环形)，用165.6mg/kg(正方形)、138mg/kg(倒三角)、55.2mg/kg(正三角)的实施例5C或7.5mg/kg的喜树碱(菱形)治疗的小鼠体内对肿瘤生长的抑制(qwk x 3，静脉内注射方案；H345 SCLC异种移植模型)。
发明详述
本发明特征为靶向的细胞毒性化合物，该化合物包含结合于靶向部分(例如，生物受体的配体)的细胞毒性部分，并涉及它们的治疗用途的方法，用于治疗瘤形成、增生、和与不期望的细胞增殖有关的其它病征。
在这里描述在本发明中有用的生长抑素肽的实例。更多的实例为通式涵盖或在以下提出的出版物中具体引用的那些，其各自以其整体并入作为参考：
PCT申请号WO 03/057214(2003)
美国申请号20030191134(2003)
美国申请号20030083241(2003)
美国专利号6,316,414(2001)
PCT申请号WO 02/10215(2002)
PCT申请号WO 99/22735(1999)
PCT申请号WO 98/08100(1998)
PCT申请号WO 98/44921(1998)
PCT申请号WO 98/45285(1998)
PCT申请号WO 98/44922(1998)
欧洲申请号P5164EU(发明人：G.Keri)；
Van Binst，G.等人，Peptide Research，1992，5：8；
Horvath，A.等人，Abstract，″Conformations of Somatostatin AnalogsHaving Antitumor Activity″，22nd European peptide Symposium，September 13-19，1992，Interlaken，Switzerland；
PCT申请号WO 91/09056(1991)；
欧洲申请号0363589A2(1990)；
美国专利号4,904,642(1990)；
美国专利号4,871,717(1989)；
美国专利号4,853,371(1989)；
美国专利号4,725,577(1988)；
美国专利号4,684,620(1987)；
美国专利号4,650,787(1987)；
美国专利号4,603,120(1986)；
美国专利号4,585,755(1986)；
欧洲申请号0203031A2(1986)；
美国专利号4,522,813(1985)；
美国专利号4,486,415(1984)；
美国专利号4,485,101(1984)；
美国专利号4,435,385(1984)；
美国专利号4,395,403(1983)；
美国专利号4,369,179(1983)；
美国专利号4,360,516(1982)；
美国专利号4,358,439(1982)；
美国专利号4,328,214(1982)；
美国专利号4,316,890(1982)；
美国专利号4,310,518(1982)；
美国专利号4,291,022(1981)；
美国专利号4,238,481(1980)；
美国专利号4,235,886(1980)；
美国专利号4,224,199(1980)；
美国专利号4,211,693(1980)；
美国专利号4,190,648(1980)；
美国专利号4,146,612(1979)；
美国专利号4,133,782(1979)；
美国专利号5,506,339(1996)；
美国专利号4,261,885(1981)；
美国专利号4,728,638(1988)；
美国专利号4,282,143(1981)；
美国专利号4,215,039(1980)；
美国专利号4,209,426(1980)；
美国专利号4,190,575(1980)；
欧洲专利号0389180(1990)；
欧洲申请号0505680(1982)；
欧洲申请号0083305(1982)；
欧洲申请号0030920(1980)；
PCT申请号WO 88/05052(1988)；
PCT申请号WO 90/12811(1990)；
PCT申请号WO 97/01579(1997)；
PCT申请号WO 91/18016(1991)；
英国申请号GB 2,095,261(1981)；
法国申请号FR 2,522,655(1983)；和
PCT申请号WO 04/093807(2004)。
这里描述了在本发明中有用的铃蟾肽的实例。更多的实例为通式涵盖或在以下提出的出版物中具体引用的那些，其各自以其整体并入作为参考：
欧洲申请号0309297(1989)
欧洲申请号0339193(1989)
欧洲申请号0402852(1990)
欧洲申请号0434979(1991)
欧洲申请号0468497(1992)
欧洲申请号0835662(1998)
美国申请号2003050436(2003)
美国申请号2003166539(2003)
美国专利号5,084,555(1992)
美国专利号5,100,873(1992)
美国专利号5,217,955(1993)
美国专利号5,369,094(1994)
美国专利号5,410,018(1995)
美国专利号5,620,955(1997)
美国专利号5,723,578(1998)
美国专利号5,843,903(1998)
美国专利号5,877,277(1999)
美国专利号6,156,725(2000)
美国专利号6,307,017(2001)
PCT申请号WO 90/03980(1990)
PCT申请号WO 91/06563(1991)
PCT申请号WO 91/17181(1991)
PCT申请号WO 94/02018(1994)
PCT申请号WO 94/21674(1994)
PCT申请号WO 04/093807(2004)；
合成生长抑素和铃蟾肽的方法有详细记录和在本技术领域普通技术人员的能力范围内(例如，如在PCT公开号WO 04/093807中发现的化合物、部分和中间体的具体的合成细节以其整体被并入本文作为参考)。在下列实施例中提供更多的合成操作。下列实施例也说明合成本发明的靶向细胞毒性化合物的方法。
实施例
本发明的细胞毒性缀合物包含在单个分子中连接在一起的细胞毒性物质、接头和肽。使用固相化学合成该分子的肽部分，而使用基于溶液的化学方法连接细胞毒性物质和接头。经由接头部分，通过将该细胞毒性物质偶联于肽树脂的N-末端部分，形成该缀合物。通过切割该树脂和氧化线性肽粗产物，接着经由HPLC纯化来产生最终产物。以下描述由本发明涵盖的细胞毒性缀合物的更多的合成细节。
实施例1：制备喜树碱-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)
步骤A.H-(Doc)4-Aepa-D-Phe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-树脂的合成
使用芴基甲氧基羰基(Fmoe)化学法在应用生物
Figure A20078004678300991
433A型肽合成仪(获自Applied Biosystems，Foster City，California，U.S.A.)自动合成保护肽-树脂。使用带有0.72mmol/g取代的1mmol标度的Rink Amide
Figure A20078004678300992
树脂(4-甲基二苯甲胺)(获自Nova Biochem，La Jolla，California，U.S.A.)。
Fmoc-8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(Fmoc-Doc-OH)购自Chem-Impex
Figure A20078004678300993
(Wood Dale，IL)。Fmoc-4(2-氨基乙基)1-羧基甲基-哌嗪.2HCl(Fmoc-Aepa-OH)购自
Figure A20078004678300994
(Strasbourg，France)。Fmoc-DPhe-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-D-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Abu-OH和Fmoc-Thr(tBu)-OH购自Ana(San Jose，California，U.S.A.)。
偶联之前，通过用20％的哌啶在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中处理30分钟，除去Fmoc基团。对于各个偶联步骤，通过使用6ml的0.45M六氟磷酸2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1，1，2，3-四甲基脲鎓/1-羟基-苯并三唑(HBTU/HOBT)在DMF中首先预激活Fmoc氨基酸(3当量，3mmol)。向该树脂加入激活的氨基酸酯、3ml的2M二异丙基乙胺(DIEA)和3ml的NMP。ABI
Figure A20078004678300996
肽合成仪被编程执行下列反应循环：
(1)用NMP洗涤；
(2)用NMP中20％哌啶30分钟除去Fmoc保护基团；
(3)用NMP洗涤；和
(4)用预激活的氨基酸双偶联两次(每次之间间隔1小时)。
然后将保护的肽-树脂，即，H-DPhe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink Amid MBHA，人工偶联于Fmoc-Aepa-OH和Fmoc-Doc-OH。通过在DMF中溶解2当量的Fmoc-Aepa-OH、1.8当量的HATU、2当量的HOAT和24当量的DIEA并混合两分钟偶联于Fmoc-Aepa-OH；将激活的氨基酸酯/DMF混合物与保护的肽树脂振荡2小时。使用等分试样的树脂进行茚三酮测试来确定该反应完成。用DMF洗树脂并用在DMF中的25％哌啶去保护Fmoc 30分钟。用DMF洗涤之后，通过使用作为偶联试剂的DIC/HOBT将该树脂与Fmoc-Doc-OH偶联。对于各个Fmoc-Doc-OH偶联，将该树脂与溶液混合1小时，所述溶液含有在0.4N HOBT/NMP中的3.2当量的Fmoc-Doc-OH和在0.4N DIC/DMF中的5.3当量的DIC；重复一次偶联反应。用DMF洗涤该树脂并用25％哌啶/DMF处理来除去Fmoc-保护基。用DMF和DCM洗涤之后，该肽-树脂已准备好与期望的细胞毒性部分偶联。
步骤B.喜树碱-rvCha-琥珀酸的合成
Figure A20078004678301001
B-1：喜树碱-rvCha-Boc(2)的合成
Figure A20078004678301002
向冰预冷的喜树碱悬浮液((1)；1.669g，4.79mmol)，加入在DCM(162ml)中的Boc-L-Cha-OH.H2O(4.9952g，30.995mmol)、(Cf3SO3)3Sc(1.6972g，3.4485mmol)和DMAP(2.119g，17.24mmol)，接着加入DIC(2.958ml，18.87mmol)。该反应溶液在N2气氛中在盐-冰浴中搅拌1小时。从盐冰浴中移出之后，该反应悬浮液搅拌过夜产生澄清的溶液，而后用DCM将其稀释并使用10％柠檬酸(50mlx3次漂洗)、饱和NaHCO3(50mlx3次漂洗)和盐水(50mlx3次漂洗)连续清洗，在Na2SO4上干燥和真空脱水。使用硅胶色谱分离粗产物(2.28g)并用含有DCM/MeOH，8/0.2，v/v的溶液洗脱。将含有纯产物的级分合并和在真空蒸发以产生1.45g的黄色粉末，产率为50％。通过MS(电雾化)测定喜树碱-rvCha-Boc的实际分子量是602.5，与计算的分子量601.7一致。
B-2：喜树碱-rvCha TFA盐(3)的合成
Figure A20078004678301011
将1.45g(2.41mmol)等分试样的喜树碱-rvCha-Boc在16ml DCM和16ml TFA的溶液混合物中室温下搅拌。真空干燥该混合物。用乙醚研磨获得的残渣和滤去所得固体(1.92g)。通过MS(电雾化)测定喜树碱-rvChaTFA盐的实际分子量是502.7，与计算的分子量501.7一致。
B-3：喜树碱-rvCha-琥珀酸的合成
Figure A20078004678301012
将琥珀酐(0.28g，2.77mmol)加入40ml的喜树碱-rvCha TFA盐(1.07g，1.74mmol)的DMF溶液，接着加入TEA(1.16ml，8.31mmol)。在室温下搅拌该混合物2小时，HPLC分析表明该反应完成。真空脱水该溶液，用水搅拌产生的残渣并通过过滤收集沉淀物。获得约0.8642g的产物。通过MS(电雾化)测定喜树碱-rvCha-琥珀酸的实际分子量是602.7，与计算的分子量601.1一致。产率是83％。
步骤C.喜树碱-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2的合成
将根据部分(A)制备的0.6mmol等分试样的树脂与含有喜树碱-rvCha-琥珀酸(0.397g，0.66mmol，1.1当量)、DIC(0.75ml，8当量)、HOAt(0.163g，2当量)和DIEA(3ml，20当量)的20ml DMF/DCM(1∶1，v/v)混合48小时。将该树脂排水并用DMF、MeOH和DCM连续洗涤。空气干燥之后，在TFA、H2O和TIS(24ml/2.2ml/1.92ml)的混合物中切割该树脂2小时。过滤该树脂，并将滤出液倒入300ml的冷乙醚。离心和收集产生的沉淀物。将线性粗产物溶解在含有300ml的5％AcOH和30ml的CH3CN的溶剂体系中，向其逐滴加入0.25N碘溶液直至获得黄色溶液。搅拌反应溶液1小时，使用几滴10％Na2SSO3水溶液终止反应，接着过滤。使用反相制备型HPLC，用4x43cm柱的C18 DYNAMAX-
Figure A20078004678301021
A0(
Figure A20078004678301022
Walnut Creek，California，U.S.A.)纯化该滤液。在50分钟内以从20％B至45％B的线性梯度洗脱该柱，其中A是在水中的0.1％TFA，B是在CH3CN中的0.1％TFA。通过MS分析级分并将含有期望产物的那些级分合并并进行盐交换。通过MS和HPLC分析合并的级分，和合并含有纯产物的级分和冷冻干燥。通过MS(电喷雾)测定喜树碱-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2的实际分子量是2365.6，与计算的分子量2365.74一致。该产率为99.9％。
实施例2：制备喜树碱-rvGly-Glut-(Doc)6-Lys-D-Tyr-D-Tyr-c(Cys-3-(I)Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：2)
基本根据在实施例1所述的操作合成标题化合物。
实施例3：制备喜树碱-rvGly-Glut-(Doc)4-Lys-D-Tyr-D-Tyr-c(Cys-3-(I)Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：2)
基本根据在实施例1所述的操作合成标题化合物。
实施例4：制备喜树碱-rvGly-Glut-(Doc)4-Lys-D-Tyr-D-Tyr-c(Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-NH2(SEQ ID NO：3)
基本根据在实施例1所述的操作合成标题化合物。
实施例5A：制备喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)的混合物
除了该分子的细胞毒性部分的制备之外，基本根据在实施例1的合成中所述的操作合成标题缀合物。合成喜树碱-rvAsp(tBu)Boc之后，在二噁烷中使用AcOtBu/BuOH与4M HCl在其β-COOtBu-酯的存在下选择性的去保护N-Boc。通过MS(电喷雾；见表1B)测定实际分子量。
确定该产物是约44.2％喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和55.8％喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)的混合物。确定第二合成反应的产物含有约58.2％喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和41.8％喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)。
技术人员应该知道可以使用手性柱纯化来进一步分离两个缀合肽的rvL-Asp或rvD-Asp形式。
实施例5B：制备喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)的混合物
除了该分子的细胞毒性部分的制备之外，基本根据在实施例1的合成中所述的操作合成标题缀合物。合成喜树碱-rvAsp(tBu)Boc之后，在二噁烷中使用AcOtBu/BuOH与4M HCl在其β-COOtBu-酯的存在下选择性的去保护N-Boc并在缀合于蛋白部分之前选择该分子的rvD-Asp形式(峰1)。通过MS(电喷雾；见表1B)测定实际分子量。
确定该产物是约87.8％喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和13.2％喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)的混合物。确定第二反应的产物是约87.3％喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和12.7％喜树碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)的混合物。
技术人员应该知道可以使用手性柱纯化进一步分离两个缀合肽的rvL-Asp或rvD-Asp形式。
实施例5C：制备喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)
步骤A.合成H-(Doc)4-Aepa-D-Phe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Th r(tBu)-树脂
使用芴基甲氧基羰基(Fmoc)化学法在应用生物
Figure A20078004678301051
433A型肽合成仪(Foster City，CA)上自动合成保护肽-树脂。使用带有0.72mmol/g取代的1mmol标度的Rink Amide树脂(4-甲基二苯甲胺；NovaBiochem.，La Jolla，CA)。Fmoc-8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(Fmoc-Doc-OH)购自Chem-Impex
Figure A20078004678301053
(Wood Dale，IL)。Fmoc-4(2-氨基乙基)1-羧基甲基-哌嗪.2HCl(Fmoc-Aepa-OH)购自
Figure A20078004678301054
(Strasbourg，France)。Fmoc-DPhe-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-D-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Abu-OH和Fmoc-Thr(tBu)-OH购自Ana
Figure A20078004678301055
(San Jose，CA)。
偶联之前，通过在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中用20％的哌啶处理30分钟，除去Fmoc基团。对于各个偶联步骤，通过使用6ml的0.45M六氟磷酸2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1，1，2，3-四甲基脲鎓/1-羟基-苯并三唑(HBTU/HOBT)在DMF中首先预激活Fmoc氨基酸(3当量，3mmol)。向该树脂加入激活的氨基酸酯、3ml的2M二异丙基乙胺(DIEA)和3ml的NMP。ABI肽合成仪被编程程序执行下列反应循环：(1)用NMP洗涤；(2)用20％哌啶在NMP中30分钟除去Fmoc保护基；(3)用NMP洗涤；和(4)用预激活的氨基酸双偶联两次，每次1小时。
然后将保护肽-树脂，即，H-DPhe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink Amid MBHA，人工偶联于Fmoc-Aepa-OH和Fmoc-Doc-OH。通过在DMF中溶解2当量的Fmoc-Aepa-OH、1.8当量的HATU、2当量的HOAT和24当量的DIEA并混合两分钟来偶联于Fmoc-Aepa-OH；将激活的氨基酸酯/DMF混合物与保护的肽树脂振荡2小时。使用等分试样的树脂进行茚三酮测试来确定该反应完成。用DMF洗涤树脂并用在DMF中的25％哌啶去保护Fmoc 30分钟。用DMF洗涤之后，通过使用DIC/HOBT作为偶联试剂将该树脂与Fmoc-Doc-OH偶联。对于各个Fmoc-Doc-OH偶联，将该树脂与溶液混合1小时，所述溶液含有在0.4NHOBT/NMP中3.2当量的Fmoc-Doc-OH和在0.4N DIC/DMF中的5.3当量的DIC；重复一次偶联反应。用DMF洗涤该树脂并用25％哌啶/DMF处理来除去Fmoc-保护基团。用DMF和DCM洗涤之后，该肽-树脂已准备好与期望的细胞毒性部分偶联。
步骤B.喜树碱-rvD-Asp(OtBu)-琥珀酸的合成
Figure A20078004678301061
B-1.喜树碱-rvD-Asp(OtBu)-NHBoc(2)的合成
Figure A20078004678301062
向冰预冷的喜树碱悬浮液(1)(1.006g，2.889mmol)，加入在DCM(20ml)中的Boc-D-Asp(OtBu)-OH(2.51g，8.67mmol)，(Cf3SO3)3Sc(0.855g，1.733mmol)和DMAP(1.061g，8.667mmol)，接着加入DIC(9.1ml，1.424mmol)。在N2保护的盐冰浴中搅拌该反应溶液0.5小时。从盐冰浴中移出之后，搅拌该反应悬浮液并在20分钟内变为澄清的溶液。1小时后，TLC(DCM/MeOH，v/v 9/1)分析显示该反应完成。用DCM稀释反应混合物和使用10％柠檬酸(50mlx3)、饱和NaHCO3(50mlx3)和盐水(50mlx3)连续清洗，在Na2SO4上干燥和真空脱水。通过从20ml的MeOH结晶纯化粗产物(3.19g)以得到纯的1.4642g产物。该产率为82％。通过MS(电雾化)测定喜树碱-rvD-Asp(OtBu)-NHBoc的实际分子量是620，与计算的分子量619.7一致。
B-2.喜树碱-rvD-Asp(OtBu)-NH2.HCl(3)的合成
Figure A20078004678301071
搅拌下向叔丁醇(48ml)中的喜树碱-rvD-Asp(OtBu)-NHBoc(4.89g，7.9mmol)的悬浮液加入4M HCl/二噁烷(59ml，30当量)。当悬浮液变得澄清之后，搅拌10分钟。用450ml的乙醚稀释反应溶液和另外搅拌5分钟。对其过滤。通过乙醚彻底洗涤该滤饼。产率为100％。MS(电喷雾)显示520(M+1)，464.2(M-56)，1039.2(2M+1)，1557.6(M+1)，其与计算的分子量519.9保持一致。HPLC显示92％的纯度，有8％的喜树碱-rvAsp-NH2。
B-3.喜树碱-rvD-Asp(OtBu)-琥珀酸(4)的合成
Figure A20078004678301072
向在DMF(95ml)中的喜树碱-rvD-Asp(OtBu)-NH2.HCl(4.48g，8.05mmol)溶液连续加入琥珀酐(1.2g，12mmol)和TEA(7.456ml，53.85mmol)。在室温搅拌该混合物2小时，HPLC分析表明该反应已完成。在真空下蒸发该溶液。用水搅拌产生的残渣1小时，通过过滤收集沉淀物。在烘箱(60℃)真空干燥过夜，产生1.84g产物。通过MS(电喷雾)确定喜树碱-rvD-Asp(OtBu)-琥珀酸(4)的实际分子量为620.1，与计算的分子量619.7一致。该产率为47％。
步骤C.合成喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-AbuCys)-Thr-NH2
将根据部分(A)制备的0.8mmol等分试样的树脂与含有喜树碱-rvD-Asp(OtBu)-琥珀酸(4)(0.544g，0.88mmol，1.1当量)、DIC(1ml，8当量)、HOAt(0.217g，2当量)和DIEA(4ml，20当量)的20ml DMF/DCM(1∶1，v/v)混合48小时。将该树脂排水并用DMF、MeOH和DCM连续洗涤。空气干燥之后，在TFA、H2O和TIS(24ml/2.2ml/1.92ml)的混合物中切割该树脂2小时。过滤该树脂，将滤出液倒入300ml的冷乙醚。离心并收集产生的沉淀物。将线性粗产物溶解在含有350ml的5％AcOH和60ml的CH3CN的溶剂体系中，向其逐滴加入MeOH中的0.25N碘溶液直至获得黄色溶液。搅拌反应溶液1小时，使用几滴10％Na2SSO3水溶液终止反应，接着过滤。使用4x43cm柱的C18 DYNAMAX-
Figure A20078004678301081
A0(
Figure A20078004678301082
Walnut Creek，California，U.S.A.)经由反相制备型HPLC来纯化该滤液。在50分钟内以从20％B至45％B的线性梯度洗脱该柱，其中A是在水中的0.1％TFA，B是在CH3CN中的0.1％TFA。通过MS分析级分并将含有期望产物的那些级分合并和进行盐交换。通过MS和HPLC分析合并的级分，含有纯产物的级分被合并和冷冻干燥。通过MS(电喷雾)测定喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2的实际分子量是2327.3，与计算的分子量2327.6一致(见表1B)。该产率为13.9％。
实施例6：制备喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和喜树碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)的混合物
基本根据实施例1中所述操作合成标题化合物。测定该产物为约17％喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)和约83％喜树碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)的混合物。
实施例7：制备喜树碱-rvArg-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)
基本根据实施例1中所述操作合成标题化合物。
实施例8：制备喜树碱-rvDap(Z)-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)
基本根据实施例1中所述操作合成标题化合物。
实施例9：制备喜树碱-rvD-Dap(Z)-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)
基本根据实施例1中所述操作合成标题化合物。
实施例10：制备喜树碱-rvPhe-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)
基本根据实施例1中所述操作合成标题化合物。
实施例11：制备喜树碱-rvApn-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)
基本根据实施例1中所述操作合成标题化合物。
实施例12：制备喜树碱-rvAbu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)
基本根据实施例1中所述操作合成标题化合物。
实施例13：制备喜树碱-rvD-Val-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)
基本根据实施例1中所述操作合成标题化合物。
实施例14：制备喜树碱-rvAla-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)
基本根据实施例1中所述操作合成标题化合物。
实施例15：制备喜树碱-rvVal-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)
基本根据实施例1中所述操作合成标题化合物。
实施例16：制备喜树碱-Glut-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQID NO：4)
基本根据实施例1中所述操作合成标题化合物。
实施例17：制备喜树碱-rvAnc-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-环(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)
基本根据实施例1中所述操作合成标题化合物。
实施例18：制备喜树碱-rvAhp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-环(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)
基本根据实施例1中所述操作合成标题化合物。
实施例19：制备SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)
基本根据实施例1中所述操作合成标题化合物。使用Bz-SN38作为细胞毒性部分。使用在步骤B用来合成喜树碱-rvCha-琥珀酸所述的步骤合成该分子的Bz-SN38-rvGly-琥珀酸部分。通过氢化作用除去Bz保护基之后，SN38-rvGly-琥珀酸部分被偶联于期望的肽树脂。通过HPLC分析发现终产物是同质的。通过MS(电喷雾)测定实际分子量是2315.6，与计算分子量2315.7一致。
实施例20：制备喜树碱-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Nle-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH2(SEQ ID NO：6)
基本根据实施例1中所述操作合成标题化合物。使用高效液相色谱法(HPLC)发现产物是均质的。通过MS(电喷雾)测定实际分子量是2286.5，与计算分子量2286.6一致。
实施例21：制备喜树碱-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Ahx-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH2(SEQ ID NO：7)
基本根据实施例1中所述操作合成标题化合物。
实施例22：制备喜树碱-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Leu-Gaba-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH2(SEQ ID NO：8)
基本根据实施例1中所述操作合成标题化合物。
实施例23：制备喜树碱-rvGly-Sue-(Doc)4-Aepa-Gaba-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH2(SEQ ID NO：9)
基本根据实施例1中所述操作合成标题化合物。
实施例24：制备喜树碱-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Apn-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH2(SEQ ID NO：10)
基本根据实施例1中所述操作合成标题化合物。
实施例25：制备喜树碱-rvGly-Suc-(Doc)4-Lys-D-Ser-D-Tyr-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH2(SEQ ID NO：11)
基本根据实施例1中所述操作合成标题化合物。
实施例26：制备喜树碱-rvGly-Suc-(Doc)4-Arg-D-Ala-D-Tyr-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH2(SEQ ID NO：12)
基本根据实施例1中所述操作合成标题化合物。
实施例27：制备喜树碱-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Ser-D-Tyr-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH2(SEQ ID NO：13)
基本根据实施例1中所述操作合成标题化合物。
实施例28：制备喜树碱-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Gaba-D-Ser-D-Tyr-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH2(SEQ ID NO：14)
基本根据实施例1中所述操作合成标题化合物。
实施例29：制备喜树碱-rvDAsp-Suc-(Peg3)3-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)
基本根据实施例1中所述操作合成标题化合物。
实施例30：制备喜树碱-rvDAsp-Suc-Peg11-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH 2 (SEQ ID NO：4)
基本根据实施例1中所述操作合成标题化合物。
实施例31：制备喜树碱-rvDGlu-Sue-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)
基本根据实施例1中所述操作合成标题化合物。
在表1A、1B和1C中给出了实施例1-31的化合物的估计的分子量、实际分子量和纯度。
表1A：
  实施例   纯度(％)   实际MW   估计MW
  1   99   2364.6   2365.74
  2   99   2837.9   2837.93
  3   99   2547.6   2547.61
  4   99   2467.8   2467.79
  6   94.2   2340.8   2341.63
  7   92.3   2367.9   2368.71
  8   99   2431.9   2432.75
  9   99   2431.9   2432.75
  10   99   2358.6   2359.70
  11   99   2310.8   2311.65
  12   99   2296.9   2297.62
  13   99.9   2310.9   2311.65
  14   99.9   2282.9   2283.60
  15   99   2310.9   2311.65
  16   96.8   2226.0   2226.55
  17   99   2367.1   2367.76
  18   99   2339.2   2339.71
  19   98.6   2313.2   2313.62
  20   99   2286.5   2286.60
  21   99   2286.5   2286.60
  22   99   2372.0   2371.71
  23   99   2372.8   2372.69
  24   99   2386.7   2386.68
  25   99.9   2382.1   2382.64
  26   97.6   2394.2   2394.66
  27   99.9   2423.3   2423.69
  28   99.9   2508.5   2508.50
表1B.
实施例 纯度(％) 实际MW 估计MW   D/L异构体的比例
  5A   99.9   2327.5   2327.61   58.2∶41.8
  5B   97.8   2327.3   2327.61   87.8∶13.2
  5C   99.0   2327.3   2327.61   96.8∶3.2
表1C
  实施例   纯度(％)   实际MW   估计MW
  29   99.9   2314.40   2314.61
  30   99.9   2346.60   2346.69
  31   100   2341.80   2341.63
生物测定
半衰期测定
将含有约50μg/ml多达并包括约500μg/ml的根据式IA或IB或II的测试化合物的样品加入450μl人或小鼠血浆，快速涡旋混合并在37℃孵育。在不同的时间间隔，例如，0、0.5、1、2、4、6、8、24、36和48小时，将50μl的化合物-血浆混合物加入在微量离心管中的150μl乙腈。涡旋混合该混合物，在10K RPM离心5分钟，将135μl的上清液转移至注射瓶。通过使用液相色谱/质谱分光光度计体系(LC-MS)分析回收的上清液，该体系由Finnigan Deca
Figure A20078004678301151
质谱仪与阳离子模式的ESI探针组成。在Luna 3μC8
Figure A20078004678301152
3x50mm柱使用10分钟内从100％A降低至80％B的梯度以0.25ml/min的流速进行HPLC分离。缓冲液A是0.1％乙酸水溶液，缓冲液B是0.1％乙酸乙腈溶液。在表2A和2B报告半衰期的数据。
表2A：
实施例   在小鼠血浆中的半衰期(小时)   在人血浆中的半衰期(小时)   体内小鼠PK T1/2(小时)
  1   2.0   4.7   1.5
  2   4.6   2.2
  3   5.7   3.8
  4   4.4   3.2
  6   13.1   10.7
  7   1.2   1.5
  8   2.2   0.7
  9   1.7   0.7
  10   2.4   0.3
  11   3.7   5.0
  12   6.0   0.7
  13   7.7   0.3
  14   4.6   1.3
  15   5.0   0.4
  16   4.2   3.6
  17   15.6   28.6
  18   16.2   8.0
  19   2.6   6.9   1.2
  20   2.8   4.8
  21   5.4   3.2
  22   2.1   1.8
  23   2.9   4.2
  24   2.6   4.6
  25   2.6   2.4
  26   1.8   1.4
  27   3.8   4.5
  28   2.9   1.9
表2B
实施例   在小鼠血浆中的半衰期(小时)   在人血浆中的半衰期(小时)   D/L异构体的比例
  5A   20.8   10.8   58.2∶41.8
  5B   27.5   10.3   87.8∶13.2
表2C
实施例   在小鼠血浆中的半衰期(小时)   在人血浆中的半衰期(小时)
  29   44.1   9.3
生长抑素受体-放射性配体结合分析
通过在冰预冷的50mM Tris-HCl中对表达人生长抑素受体亚型hSSTR-1、hSSTR-2、hSSTR-3、hSSTR-4或hSSTR-5的CHO-K1细胞匀浆(Polytron设置6、15秒)获得用于体外受体结合测定的膜。以39000g离心匀浆的细胞10分钟两次，其间在新鲜缓冲液中重悬浮。将最终沉淀在10mM Tris-HCl中重悬浮来制备细胞膜匀浆物用于结合测定。
在含有0.2％BSA和5mM MgCl2的50mM HEPES(pH 7.4)缓冲液中用0.05nM[125I-Tyr11]SRIF-14在25℃孵育等分试样的膜制备物90分钟，用于hSSTR-1、hSSTR-3和hSSTR-4测定。最终测定体积为0.3ml。分别使用[125I]-[4-(2-羟乙基)]-1-哌嗪基乙酰基-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(0.05nM)和[125I]-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys)-Thr-NH2作为放射性配体用于hSSTR-2和hSSTR-5测定。
将细胞膜匀浆液与放射性配体在25℃孵育90分钟。使用
Figure A20078004678301171
多功能过滤装置(Gaithersberg，MD，U.S.A.)，通过经0.3％聚氮丙啶中预浸渍的GF/C滤器快速过滤终止该孵育。用5-ml等分试样的冰预冷缓冲液洗涤每个管和滤器三次。特异性的结合定义为结合总放射性配体减去在1000nM SRIF-14(对于hSSTR-1、hSSTR-3、hSSTR-4或hSSTR-5)，或对于hSSTR-2在1000nM DPhe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2存在下结合的放射性配体。在表3A和3B中报告特异性结合数据。
表3A：
 实施例#   Ki(nM)   Ki(nM)   Ki(nM)   Ki(nM)   Ki(nM)
  hSSTR1±(SEM)＊   hSSTR2±(SEM)   hSSTR3±(SEM)   hSSTR4±(SEM)   hSSTR5±(SEM)
 1   1000＊＊   0.54(0.04)   155.5(56.4)   1000   211
 2   1000   0.36(0.25)   125   1000   3(0.47)
3 1000 0.10(0.02) 94 1000   3.86(1.27)
4 1000 9.38(5.03) 1000 1000   480.9(96)
6 1000 4.70(0.17)   781.5(218.5) 1000 ND
7 1000 1.09(0.24)   479.5(366.5) 1000 ND
8 1000 1.83(0.80)   420.5(295.5) 1000 ND
 9   1000   2.35(0.72)   892(108)   1000   ND
 10   1000   1.73(0.90)   235(83)   1000   ND
11 1000 1.89(1.17)   1090.5(537.5) 1000 ND
12 1000 1.23(0.11)   909.3(217.8) 1000 ND
 13   1000   0.92(0.11)   510(128.8)   1000   ND
 14   1000   1.20(0.10)   1000   1000   ND
 15   1000   1.03(0.01)   850(150)   1000   ND
 16   1000   0.75(0.28)   915.2(84.8)   1000   ND
17 1000 0.38(0.02)   576.5(423.5) ND 1000
18 1000 0.37(0.16)   682.5(317.5) ND 1000
 19   1000   1.78   627   188   4.33
＊SEM＝标准误
＊＊数值1000表示数值为至少1000
ND＝未测定
表3B：
实施例#   Ki(nM)hSSTR1±(SEM)＊   Ki(nM)hSSTR2±(SEM)   Ki(nM)hSSTR3±(SEM)   Ki(nM)hSSTR4±(SEM)  Ki(nM)hSSTR5±(SEM)
  5A’   1000＊＊   2.94(2.44)   1000   1000  842
＊SEM＝标准误
＊＊数值1000表示数值为至少1000
A’＝待测定的外消旋成分
表3C
实施例#   Ki(nM)hSSTR1±(SEM)＊   Ki(nM)hSSTR2±(SEM)   Ki(nM)hSSTR3±(SEM)   Ki(nM)hSSTR4±(SEM)  Ki(nM)hSSTR5±(SEM)
 29   1000＊＊   3.32(0.67)   ND   ND  ND
 30   1000＊＊   3.04(0.94)   ND   ND  ND
 31   1000＊＊   0.2790.08)   ND   ND  ND
＊SEM＝标准误
＊＊数值1000表示数值为至少1000
ND＝未测定
铃蟾肽/GRP放射性配体结合
通过用Brinkman
Figure A20078004678301191
(Westbury，NY，U.S.A.)设置在6、15秒，在20ml冰预冷的50mM Tris-HCl中对表达天然铃蟾肽/GRP受体的AR42J大鼠胰腺细胞匀浆化，来制备用于放射性配体结合研究的膜。通过离心(39,000g/10分钟)洗涤匀浆物两次，在含有2.5mM MgCl2和0.1％BSA的50mM Tris-HCl中重悬最终的沉淀。为了该测定，将等分试样的膜匀浆液(0.4ml)与0.05nM[125I-Tyr4]铃蟾肽(2200Ci/mmol)(NewEnglandBoston，MA，U.S.A.)孵育，其含有和不含有0.05ml的未标记的竞争测试肽。在4℃孵育30分钟之后，经由GF/B滤器(Gaithersburg，MD，U.S.A.)快速过滤分离结合的[125I-Tyr4]铃蟾肽与游离铃蟾肽，所述滤器事先已经在0.3％聚氮丙啶中浸泡。然后用5-ml等分试样的冰预冷的50mM Tris-HCl洗涤该滤器三次。通过γ射线光谱法(Wallac
Figure A20078004678301202
Gaithersburg，MD，U.S.A.)计数在该滤器上捕获的结合放射性。特异性的结合定义为结合的总的[125I-Tyr4]铃蟾肽减去在1000nM铃蟾肽(
Figure A20078004678301203
Torrence，CA，U.S.A>)存在下结合的[125I-Tyr4]铃蟾肽。特异性结合数据在表4中报告。
表4
  实施例#   Ki(nM)铃蟾肽受体±(SEM)
  20   4.57(0.82)
  21   1.90(0.41)
  22   18.22(3.59)
  23   7.65(2.58)
  24   4.07(1.15)
  25   1.45(0.37)
  26   1.10(0.32)
  27   3.96(0.69)
  28   4.82(1.77)
体外生长测定
对于体外增殖测定，将培养的CHO-K1细胞或表达hSSTR-2受体的CHO-K1细胞接种入塑料的24孔板中含有10％胎牛血清(FBS)的RPMI1640培养基(DMEM)中，密度约为104个细胞/孔/1.0ml。以期望的浓度加入该测试肽并继续培养(5％CO2，37℃，湿润空气)一至三天。用无血清RPMI培养基洗涤细胞、胰蛋白酶消化、重悬于RPMI 1640(+10％FBS)，并以1∶20稀释使用Coulter计数器计数。
体内生长测定
将6-8周龄的雌性NCr-裸鼠随意饲喂水(反渗透，0.17％Cl)和高压灭菌的标准啮齿类饮食(
Figure A20078004678301211
18％蛋白质、5％脂肪、5％纤维、8％灰分和3％矿物质)。将小鼠圈养在微型隔离器中，12-小时光循环，在22℃(72°F)和40％-60％湿度下。
用于移植的肿瘤来自人NCI-H69细胞，其为小细胞肺癌肿瘤细胞系，其表达生长抑素2型-受体。将小鼠在侧腹皮下植入5x106个NCI-H69细胞和等体积的
Figure A20078004678301212
Matrix(BD Biosciences，San Jose，CA，U.S.A.)——从EHS小鼠肉瘤(一种富含ECM蛋白质的肿瘤)提取的可溶的基膜制备物。最初每周监测肿瘤两次，接着当肿瘤到达期望大小约100mm3(100mg)时每天监测。当小细胞肺癌到达计算的肿瘤重量的期望大小时，在第一天将该动物成对分配至不同的治疗组。使用下面公式计算估计的肿瘤重量：
其中w＝小细胞肺癌的宽度，l＝长度，全部以mm测量。
然后对具有肿瘤的动物完全不进行治疗、用载体对照(盐水或水)治疗、用仅为对照的喜树碱治疗(7.5mg/kg)或用以上所讨论的根据式I或II的化合物治疗。全部治疗为静脉内施用。体内肿瘤研究的结果报告在表5和图1中。
在其它实验中，将人异种移植物植入动物，和接着对其用式I或II的化合物和这里所述的合适的对照治疗，所述异种移植物来自NCI-H345细胞(人小细胞肺癌；见图2)、A549细胞(非-小细胞肺癌)、MDA-MB-231细胞(乳腺癌)和K562细胞(人慢性髓性白血病；见图3)。如在图2和3所示，实施例5C的化合物抑制在小鼠中小细胞肺癌和人慢性髓性白血病异种移植物的生长。
表5A：NCI-H69细胞
实施例#   治疗浓度(mg/Kg)   相对于喜树碱治疗(7.5mg/Kg) 相对于载体治疗
  1   112mg/Kg   9X减少   16X减少
  2   ND   ND   ND
  3   ND   ND   ND
  4   ND   ND   ND
  6   111mg/Kg   1.5X减少   2.5X减少
  7   27.75mg/Kg   3.5X减少   8X减少
  8   ND   ND   ND
  9   ND   ND   ND
  10   ND   ND   ND
  11   109.8mg/Kg   1.5X增加＊＊   1/3X增加
  12   109.2mg/Kg   18X减少   32X减少
  13   109.8mg/Kg   4X增加   相同
  14   27.15mg/kg   4X减少   16X减少
  15   109.8mg/kg   2X增加   2X减少
  16   26.5mg/Kg   3X增加   相同
  17   112.2mg/Kg   3.5X增加   相同
  18   55.5mg/Kg   3.5X增加   1X减少
＊与喜树碱或载体治疗相比肿瘤大小的大约减少倍数
＊＊与喜树碱或载体治疗相比肿瘤大小的大约增加倍数
表5B：NCI-H69细胞
实施例#   治疗浓度(mg/Kg)   相对于喜树碱治疗(7.5mg/Kg)   相对于载体治疗   D/L异构体的比例
  5A’   110.4mg/Kg   2X减少＊   4X减少   --
  5B   165mg/kg   5X减少   20X减少   87.8∶13.2
  5C   165mg/kg   5X减少   20X减少   96.8∶3.2
＊与喜树碱或载体治疗相比肿瘤大小的大约减少倍数
＊＊与喜树碱或载体治疗相比肿瘤大小的大约增加倍数
A’＝要测定的外消旋成分
如上所示，如图1和表5B所证明的，实施例5A减少了治疗的NCI-H69肿瘤的生长。
本发明的一些化合物具有至少一种不对称中心。取决于该分子的多个取代基的性质决定，在该分子中可以存在另外的不对称中心。各个这样的不对称中心将产生两种光学异构体并且全部的这类光学异构体，如分离的、纯的或部分纯化的光学异构体、其混合物或非对映异构体混合物意在包括在本发明的范围内。
通常，可以以可药用的酸加成盐的形式提供本发明的化合物，例如使用使用无机和有机酸得到的盐。这类酸的实例是盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、马来酸、琥珀酸、D-酒石酸、L-酒石酸、丙二酸、甲磺酸等。此外，可以以其无机盐的形式分离含有例如羧基的酸性官能团的某些化合物，其中相反离子可以选自钠、钾、锂、钙、镁等和来自有机碱。
可以通过获取1当量的本发明的化合物并将其接触约1当量或更多的所期望盐的合适的对应酸形成本发明的可药用盐。制备和分离产生的盐对于本领域普通技术人员是众所周知的。
本发明的化合物可以通过口服、肠胃外(例如，肌内、腹膜内、静脉内或皮下注射、或植入)、经鼻、阴道、直肠、舌下或局部途径施用，并能够用可药用载体配制来提供适合于各个施用途径的剂型。因此，本发明特征为药物组合物，其包含与可药用载体结合的作为活性成分的至少一种本发明的化合物。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性可药用载体，例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。作为通常的实践，这类剂型也可以包括除了这类惰性稀释剂之外另外的物质，例如，润滑剂，例如硬脂酸镁。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂。可以另外的制备具有肠包衣的片剂和丸剂。
用于口服施用的液体剂型包括可药用的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂，其含有在本领域通常使用的惰性稀释剂(例如水)。除了这类惰性稀释剂，组合物还可以包括佐剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂，和甜味剂、调味剂和芳香剂。
根据本发明的用于肠胃外施用的制品包括无菌的水溶液或非水溶液剂、混悬剂或乳剂。非水溶剂或载体的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油，例如橄榄油和玉米油，明胶和可注射的有机酯例如油酸乙酯。这类剂型还可以含有佐剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可以通过例如通过保留细菌的滤器过滤、通过向该组合物掺入灭菌物质、通过照射该组合物、或通过加热该组合物对它们灭菌。其也可以以无菌的固体组合物的形式制备，所述固体组合物能够在临使用前被溶解在无菌水、或一些其它的无菌可注射介质中。
用于直肠或阴道施用的组合物优选是栓剂，除了活性物质之外，其可以含有赋形剂，例如可可脂或栓剂蜡。
也可以用本领域众所周知的标准赋形剂制备用于经鼻或舌下施用的组合物。
通常，本发明的组合物中治疗有效剂量的活性成分可以是变化的；然而，该活性成分的量必须是使得获得合适的剂型。选择的剂型由期望的治疗效果、施用途径和治疗持续时间决定，其全部在本领域普通技术人员的知识范围之内。通常，向人和其它动物，例如哺乳动物每日施用的剂量水平为每kg体重在0.0001至100mg之间。
优选的剂量范围是每kg体重在0.01至10.0mg之间。可以例如每日作为单次剂量或分为多次剂量施用这样的剂量。
其它实施方案
对于本领域技术人员而言显而易见的是，对本发明所述方法和体系可以做出多种修饰和变化而不背离本发明的范围和精神。尽管已经结合具体期望的实施方案描述本发明，但是应该理解如所要求保护的本发明不应被不适当的限制于这些具体的实施方案。实际上，对于医学、免疫学、药理学、内分泌学或相关领域的那些技术人员很明显的，进行本发明的所述方式的多种修饰意在本发明的范围之内。
在这里，将此说明书中提到的全部出版物并入本文作为参考，就好像各个独立出版物的公开被明确在本文提供一样。
序列表
<110>生物测量公司
<120>肽-细胞毒性缀合物
<130>159P/Yankwich BIO-159.0PRV
<140>US 60/853140
<141>2007-05-20
<150>US 60/853140
<151>2006-10-20
<160>20
<170>PatentIn版本3.3
<210>1
<211>7
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>喜树碱衍生物
<220>
<221>DOMAIN
<222>(1)..(6)
<223>环状
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>Xaa＝3-碘代-Tyr(3(I)-Tyr)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(3)..(3)
<223>Xaa＝D-Trp
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(5)..(5)
<223>Xaa＝α-氨基丁酸(Abu)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(7)..(7)
<223>酰胺化
<400>1
Cys Xaa Xaa Lys Xaa Cys Thr
1               5
<210>2
<211>7
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>喜树碱衍生物
<220>
<221>DOMAIN
<222>(1)..(7)
<223>环状
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(4)..(4)
<223>Xaa＝D-Trp
<220>
<221>MOD_RES
<222>(7)..(7)
<223>酰胺化
<400>2
Cys Phe Phe Xaa Lys Thr Cys
1               5
<210>3
<211>7
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>喜树碱衍生物
<220>
<221>DOMAIN
<222>(1)..(6)
<223>环状
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(3)..(3)
<223>Xaa＝D-Trp
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(5)..(5)
<223>Xaa＝α-氨基丁酸(Abu)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(7)..(7)
<223>酰胺化
<400>3
Cys Tyr Xaa Lys Xaa Cys Thr
1               5
<210>4
<211>15
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>喜树碱衍生物
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝rvAsp，rvGlu，rvArg，rvDap(Z)，rvD-Dap(Z)，rvCha，rvPhe，rvApn，rvAbu，rvD-Val，rvAla，rvVal，rvAnc，rvAhp，所有都结合到喜树碱部分
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>Xaa＝丁二酰(Suc)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(3)..(6)
<223>Xaa＝8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(Doc)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(7)..(7)
<223>Xaa＝4-(2-氨基乙基)-1-羧基甲基-哌嗪(Aepa)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(8)..(8)
<223>Xaa＝D-Phe
<220>
<221>DOMAIN
<222>(9)..(14)
<223>环状
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(11)..(11)
<223>Xaa＝D-Trp
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(13)..(13)
<223>Xaa＝α-氨基丁酸(Abu)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化
<400>4
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Cys Thr
1               5                   10                  15
<210>5
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>喜树碱衍生物
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝结合到喜树碱部分的rvGly(即，反向Gly)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>Xaa＝丁二酰(Suc)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(3)..(6)
<223>Xaa＝8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(Doc)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(7)..(7)
<223>Xaa＝4-(2-氨基乙基)-1-羧基甲基-哌嗪(Aepa)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(8)..(8)
<223>Xaa＝Nle或6-氨基己酸(Ahx)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(13)..(13)
<223>Xaa＝β-Ala
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(16)..(16)
<223>Xaa＝Nle
<220>
<221>MOD_RES
<222>(16)..(16)
<223>酰胺化
<400>5
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gln Trp Ala Val Xaa His Leu Xaa
1               5                   10                  15
<210>6
<211>17
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>喜树碱衍生物
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝结合到喜树碱部分的rvGly(即，反向Gly)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>Xaa＝丁二酰(Suc)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(3)..(6)
<223>Xaa＝8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(Doc)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(7)..(7)
<223>Xaa＝4-(2-氨基乙基)-1-羧基甲基-哌嗪(Aepa)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(9)..(9)
<223>Xaa＝4-氨基丁酸(Gaba)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(14)..(14)
<223>Xaa＝β-Ala
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(17)..(17)
<223>Xaa＝Nle
<220>
<221>MOD_RES
<222>(17)..(17)
<223>酰胺化
<400>6
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Gln Trp Ala Val Xaa His Leu
1               5                   10                  15
Xaa
<210>7
<211>17
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>喜树碱衍生物
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝结合到喜树碱部分的rvGly(即，反向Gly)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>Xaa＝丁二酰(Suc)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(3)..(6)
<223>Xaa＝8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(Doc)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(7)..(7)
<223>Xaa＝4-(2-氨基乙基)-1-羧基甲基-哌嗪(Aepa)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(8)..(8)
<223>Xaa＝4-氨基丁酸(Gaba)或5-氨基戊酸(Apn)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(14)..(14)
<223>Xaa＝β-Ala
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(17)..(17)
<223>Xaa＝Nle
<220>
<221>MOD_RES
<222>(17)..(17)
<223>酰胺化
<400>7
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Gln Trp Ala Val Xaa His Leu
1               5                   10                  15
Xaa
<210>8
<211>17
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>喜树碱衍生物
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝结合到喜树碱部分的rvGly(即，反向Gly)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>Xaa＝丁二酰(Suc)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(3)..(6)
<223>Xaa＝8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(Doc)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(8)..(8)
<223>Xaa＝D-Ser
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(9)..(9)
<223>Xaa＝D-Tyr
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(14)..(14)
<223>Xaa＝β-Ala
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(17)..(17)
<223>Xaa＝Nle
<220>
<221>MOD_RES
<222>(17)..(17)
<223>酰胺化
<400>8
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Xaa Xaa Gln Trp Ala Val Xaa His Leu
1               5                   10                  15
Xaa
<210>9
<211>17
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>喜树碱衍生物
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝结合到喜树碱部分的rvGly(即，反向Gly)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>Xaa＝丁二酰(Suc)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(3)..(6)
<223>Xaa＝8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(Doc)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(8)..(8)
<223>Xaa＝D-Ala
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(9)..(9)
<223>Xaa＝D-Tyr
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(14)..(14)
<223>Xaa＝β-Ala
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(17)..(17)
<223>Xaa＝Nle
<220>
<221>MOD_RES
<222>(17)..(17)
<223>酰胺化
<400>9
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Xaa Gln Trp Ala Val Xaa His Leu
1               5                   10                  15
Xaa
<210>10
<211>18
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>喜树碱衍生物
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝结合到喜树碱部分的rvGly(即，反向Gly)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>Xaa＝丁二酰(Suc)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(3)..(6)
<223>Xaa＝8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(Doc)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(7)..(7)
<223>Xaa＝4-(2-氨基乙基)-1-羧基甲基-哌嗪(Aepa)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(8)..(8)
<223>Xaa＝4-氨基丁酸(Gaba)或缺失
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(9)..(9)
<223>Xaa＝D-Ser
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(10)..(10)
<223>Xaa＝D-Tyr
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(15)..(15)
<223>Xaa＝β-Ala
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(18)..(18)
<223>Xaa＝Nle
<220>
<221>MOD_RES
<222>(18)..(18)
<223>酰胺化
<400>10
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gln Trp Ala Val Xaa His
1               5                   10                  15
Leu Xaa
<210>11
<211>18
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>喜树碱衍生物
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝结合到喜树碱部分的rvGly(即，反向Gly)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>Xaa＝戊二酰(Glut)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(3)..(8)
<223>Xaa＝8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(Doc)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(10)..(10)
<223>Xaa＝D-Tyr
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(11)..(11)
<223>Xaa＝D-Tyr
<220>
<221>DOMAIN
<222>(12)..(17)
<223>环状
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(13)..(13)
<223>Xaa＝3-碘代-Tyr(3-(I)-Tyr)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(14)..(14)
<223>Xaa＝D-Trp
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(16)..(16)
<223>Xaa＝α-氨基丁酸(Abu)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(18)..(18)
<223>酰胺化
<400>11
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Lys Xaa
1               5                   10                  15
Cys Thr
<210>12
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>喜树碱衍生物
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝结合到喜树碱部分的rvGly(即，反向Gly)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>Xaa＝戊二酰(Glut)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(3)..(6)
<223>Xaa＝8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(Doc)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(8)..(8)
<223>Xaa＝D-Tyr
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(9)..(9)
<223>Xaa＝D-Tyr
<220>
<221>DOMAIN
<222>(10)..(15)
<223>环状
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(11)..(11)
<223>Xaa＝3-碘代-Tyr(3-(I)Tyr)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(12)..(12)
<223>Xaa＝D-Trp
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(14)..(14)
<223>Xaa＝α-氨基丁酸(Abu)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(16)..(16)
<223>酰胺化
<400>12
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Lys Xaa Cys Thr
1               5                   10                  15
<210>13
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>喜树碱衍生物
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝结合到喜树碱部分的rvGly(即，反向Gly)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>Xaa＝戊二酰(Glut)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(3)..(6)
<223>Xaa＝8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(Doc)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(8)..(8)
<223>Xaa＝D-Tyr
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(9)..(9)
<223>Xaa＝D-Tyr
<220>
<221>DOMAIN
<222>(10)..(16)
<223>环状
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(13)..(13)
<223>Xaa＝D-Trp
<220>
<221>MOD_RES
<222>(16)..(16)
<223>酰胺化
<400>13
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Xaa Xaa Cys Phe Phe Xaa Lys Thr Cys
1               5                   10                  15
<210>14
<211>14
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>喜树碱衍生物
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝结合到喜树碱部分的戊二酰(Glut)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(5)
<223>Xaa＝8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(Doc)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(6)..(6)
<223>Xaa＝4-(2-氨基乙基)-1-羧基甲基-哌嗪(Aepa)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(7)..(7)
<223>Xaa＝D-Phe
<220>
<221>DOMAIN
<222>(8)..(13)
<223>环状
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(10)..(10)
<223>Xaa＝D-Trp
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(12)..(12)
<223>Xaa＝α-氨基丁酸(Abu)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(14)..(14)
<223>酰胺化
<400>14
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Cys Thr
1               5                   10
<210>15
<211>15
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>喜树碱衍生物
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝结合到喜树碱SN38部分的rvGly(即，反向Gly)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>Xaa＝丁二酰(Suc)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(3)..(6)
<223>Xaa＝8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(Doc)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(7)..(7)
<223>Xaa＝4-(2-氨基乙基)-1-羧基甲基-哌嗪(Aepa)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(8)..(8)
<223>Xaa＝D-Phe
<220>
<221>DOMAIN
<222>(9)..(14)
<223>环状
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(11)..(11)
<223>Xaa＝D-Trp
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(13)..(13)
<223>Xaa＝α-氨基丁酸(Abu)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化
<400>15
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Cys Thr
1               5                   10                  15
<210>16
<211>13
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>喜树碱衍生物
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(4)
<223>Xaa＝8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(Doc)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(5)..(5)
<223>Xaa＝4-(2-氨基乙基)-1-羧基甲基-哌嗪(Aepa)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(6)..(6)
<223>Xaa＝D-Phe
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(7)..(7)
<223>Xaa＝Cys三苯甲基(Cys(Trt))
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(8)..(8)
<223>Xaa＝Tyr叔丁基(Tyr(tBu))
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(9)..(9)
<223>Xaa＝D-Trp叔丁氧基羰基(D-Trp(Boc))
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(10)..(10)
<223>Xaa＝Lys叔丁氧基羰基(Lys(Boc))
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(11)..(11)
<223>Xaa＝α-氨基丁酸(Abu)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(12)..(12)
<223>Xaa＝Cys三苯甲基(Cys(Trt))
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(13)..(13)
<223>Xaa＝结合到Rink酰胺MBHA树脂(即，4-甲基二苯甲基胺树脂)的Thr叔丁基(Thr(tBu))
<400>16
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5                       10
<210>17
<211>8
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>喜树碱衍生物
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝D-Phe
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>Xaa＝Cys三苯甲基(Cys(Trt))
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(3)..(3)
<223>Xaa＝Tyr叔丁基(Tyr(tBu))
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(4)..(4)
<223>Xaa＝D-Trp叔丁氧基羰基(D-Trp(Boc))
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(5)..(5)
<223>Xaa＝Lys叔丁氧基羰基(Lys(Boc))
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(6)..(6)
<223>Xaa＝α-氨基丁酸(Abu)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(7)..(7)
<223>Xaa＝Cys三苯甲基(Cys(Trt))
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(8)..(8)
<223>Xaa＝结合到Rink酰胺MBHA树脂(即，4-甲基二苯甲基胺树脂)的Thr叔丁基(Thr(tBu)
<400>17
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5
<210>18
<211>8
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>喜树碱衍生物
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝结合到[125I]-[4-(2-羟乙基)]-1-哌嗪基乙酰基的D-Phe
<220>
<221>DOMAIN
<222>(2)..(7)
<223>环状
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(4)..(4)
<223>Xaa＝D-Trp
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(6)..(6)
<223>Xaa＝α-氨基丁酸(Abu)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(8)..(8)
<223>酰胺化
<400>18
Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Cys Thr
1               5
<210>19
<211>8
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>喜树碱衍生物
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝用[125I]标记的D-Phe
<220>
<221>DOMAIN
<222>(2)..(7)
<223>环状
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(4)..(4)
<223>Xaa＝D-Trp
<220>
<221>MOD_RES
<222>(8)..(8)
<223>酰胺化
<400>19
Xaa Cys Tyr Xaa Lys Val Cys Thr
1               5
<210>20
<211>8
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>喜树碱衍生物
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝D-Phe
<220>
<221>DOMAIN
<222>(2)..(7)
<223>环状
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(4)..(4)
<223>Xaa＝D-Trp
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(6)..(6)
<223>Xaa＝α-氨基丁酸(Abu)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(8)..(8)
<223>酰胺化
<400>20
Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Cys Thr
1               5

Claims (236)

1.根据式(IA)的化合物或其可药用盐：
A-B-C-E
(IA)
其中：
A是喜树碱或其衍生物；
B是rvAbu、rvAhp、rvAla、rvAnc、rvApn、rvArg、rvAsp、rvCha、rvDap(Z)、rvGlu、rvGly、rvPhe、或rvVal或缺失；
C是D1-D2-D3-D4，其中
D1是戊二酰、丁二酰、或缺失，
D2是(Doc)m其中m对于各次发生独立地为4、5或6，或[Peg]x，其中x对于各次发生独立地为0-100；
D3是(Aepa)n其中n对于各次发生独立地为0或1；
D4是D-Phe或Lys-D-Tyr-D-Tyr；
E是式c(Cys-A2-A3-D-Trp-Lys-A6-Cys)-A8-R的生长抑素类似物，其中
A2是Phe或缺失；
A3是Phe、3-(I)Tyr或Tyr，
A6是Abu、Thr或缺失；
A8是Thr或缺失；和
R是NH2或OH。
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述喜树碱衍生物选自以下组成的组：
Figure A2007800467830002C1
Figure A2007800467830003C1
其中“----“表示所述喜树碱衍生物与B-C-E的连接点。
3.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述生长抑素类似物选自由以下组成的组：c(Cys-3-(I)Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQID NO：2)、c(Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-NH2(SEQ ID NO：3)和c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)。
4.根据权利要求3的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自以下组成的组：
    喜                             树                             碱-rvGly-Glut-(Doc)6-Lys-D-Tyr-D-Tyr-c(Cys-3-(I)Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：2)；
    喜                             树                             碱-rvGly-Glut-(Doc)4-Lys-D-Tyr-D-Tyr-c(Cys-3-(I)Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：2)；
    喜                             树                             碱-rvGly-Glut-(Doc)4-Lys-D-Tyr-D-Tyr-c(Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-NH2(SEQ ID NO：3)；
    喜                             树                             碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                             碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                             碱-rvArg-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                             碱-rvDap(Z)-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvPhe-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvApn-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvAbu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvAla-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvVal-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-Glut-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQID NO：4)；
    喜        树    碱         -rvAnc-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-    环(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜        树    碱         -rvAhp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-    环(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)。
5.根据权利要求4的化合物或其可药用盐，其中所述化合物包含下式化合物：
    喜                             树                           碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvAbu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvAla-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvVal-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvAnc-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)。
6.根据权利要求5的化合物或其可药用盐，其中所述化合物包含下式化合物：
    喜                             树                           碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvAbu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)。
7.根据权利要求6的化合物，其中所述化合物包含下式化合物或其可药用盐：
    喜                             树                           碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)。
8.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其中该化合物是
    喜                             树                           碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)。
9.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其中该化合物是
    喜                             树                           碱-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)。
10.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其中该化合物是
SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)。
11.药物组合物，其包含有效量的根据权利要求1-10任一项的化合物或其可药用盐和可药用载体。
12.在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-10任一项的化合物、其可药用盐、或其药物组合物，其中所述疾病或病征特征为表达一种或多种生长抑素受体的细胞的不期望的增殖。
13.根据权利要求12的方法，其中所述生长抑素受体是2型生长抑素受体。
14.在需要其的受试者中减少肿瘤大小的方法，包括施用治疗有效量的权利要求1-10任一项的化合物、其可药用盐、或其药物组合物，其中所述治疗有效量是在所述受试者中减少所述肿瘤大小的量。
15.在需要其的受试者中抑制肿瘤细胞不期望的增殖的方法，包括施用治疗有效量的权利要求1-10任一项的化合物、其可药用盐、或其药物组合物，其中所述治疗有效量是在所述受试者中抑制所述肿瘤细胞的不期望的增殖的量。
16.在需要其的受试者中引起生长抑素受体激动效应的方法，包括施用治疗有效量的权利要求1-10任一项的化合物、其可药用盐、或其药物组合物，其中所述治疗有效量是在所述受试者中引起生长抑素受体激动效应的量。
17.根据权利要求16的方法，其中所述受体是SSTR-2型受体并且所述化合物是SSTR-2型激动剂。
18.根据权利要求17的方法，其中化合物是SSTR-2型选择性激动剂。
19.在需要其的受试者中引起生长抑素受体激动效应的方法，包括施用     治     疗      有      效     量    的     喜      树     碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或其药物组合物。
20.在需要其的受试者中引起生长抑素受体激动效应的方法，包括施用     治     疗      有      效     量    的     喜      树     碱-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或其药物组合物。
21.在需要其的受试者中引起生长抑素受体激动效应的方法，包括施用        治          疗         有        效         量        的SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或其药物组合物。
22.根据权利要求12的方法，其中所述疾病或病征是癌症类型。
23.根据权利要求22的方法，其中所述癌症选自以下组成的组：神经内分泌瘤、纤维化、良性前列腺增生症、动脉粥样硬化、再狭窄、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、上皮癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、白血病、定向造血干细胞癌、肾上腺髓质瘤、嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节瘤、胃肠胰肿瘤、  胰升糖素瘤、血管活性肠多肽分泌瘤、无功能GEP瘤、副神经节瘤、垂体腺瘤、星形细胞瘤、良性和恶性骨瘤、甲状腺分化癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、胡尔特尔细胞甲状腺癌、脑膜瘤和非小细胞肺癌。
24.根据权利要求23的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
25.根据权利要求23的方法，其中所述癌症是小细胞肺癌。
26.根据权利要求23的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
27.在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1-10任一项的治疗有效量的化合物、其可药用盐、或其药物组合物，其中所述疾病或病征与新形成的血管相关。
28.根据权利要求27的方法，其中与新形成的血管相关的所述疾病或病征选自血管发生、视网膜病变、增殖性糖尿病视网膜病变、囊性黄斑水肿、类风湿性关节炎、子宫内膜异位症、再狭窄和银屑病。
29.根据权利要求28的方法，其中所述疾病或病征是增殖性糖尿病视网膜病变。
30.根据权利要求28的方法，其中所述疾病或病征是囊性黄斑水肿。
31.根据权利要求28的方法，其中所述疾病或病征是再狭窄。
32.根据权利要求28的方法，其中所述疾病或病征是血管发生。
33.根据权利要求28的方法，其中所述疾病或病征是类风湿性关节炎。
34.根据权利要求12的方法，其中所述疾病或病征选自自身免疫疾病、格雷夫斯病、格雷夫斯眼病、细菌性肺炎、脑血管意外、纤维性发育不全、结核相关的肉芽瘤、结节病相关的肉芽瘤和辐射性肺炎。
35.在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，所述方法包括向所述  受    试   者  施   用  治   疗   有  效   量  的  喜   树  碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或药物组合物，其中所述疾病或病征特征为表达一种或多种类型生长抑素受体的细胞的不期望的增殖。
36.根据权利要求35的方法，其中所述疾病或病征是癌症类型。
37.根据权利要求36的方法，其中所述癌症选自以下组成的组：神经内分泌瘤、纤维化、良性前列腺增生症、动脉粥样硬化、再狭窄、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、上皮癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、白血病、定向造血干细胞癌、肾上腺髓质瘤、嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节瘤、胃肠胰肿瘤、胰升糖素瘤、血管活性肠多肽分泌瘤、无功能GEP瘤、副神经节瘤、垂体腺瘤、星形细胞瘤、良性和恶性骨瘤、甲状腺分化癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、胡尔特尔细胞甲状腺癌、脑膜瘤和非小细胞肺癌。
38.根据权利要求37的方法，其中所述癌症为乳腺癌。
39.根据权利要求37的方法，其中所述癌症为小细胞肺癌。
40.根据权利要求37的方法，其中所述癌症为前列腺癌。
41.在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，所述方法包括向所述  受   试   者   施  用   治   疗  有   效  量   的  喜   树  碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或其药物组合物，其中所述疾病或病征与新形成的血管相关。
42.根据权利要求41的方法，其中与新形成的血管相关的所述疾病或病征选自血管发生、视网膜病变、增殖性糖尿病视网膜病变、囊性黄斑水肿、类风湿性关节炎、子宫内膜异位症、再狭窄和银屑病。
43.根据权利要求42的方法，其中所述疾病或病征是增殖性糖尿病视网膜病变。
44.根据权利要求42的方法，其中所述疾病或病征是囊性黄斑水肿。
45.根据权利要求42的方法，其中所述疾病或病征是再狭窄。
46.根据权利要求42的方法，其中所述疾病或病征是血管发生。
47.根据权利要求42的方法，其中所述疾病或病征是类风湿性关节炎。
48.根据权利要求35的方法，其中所述疾病或病征选自自身免疫疾病、格雷夫斯病、格雷夫斯眼病、细菌性肺炎、脑血管意外、纤维性发育不全、结核相关的肉芽瘤、结节病相关的肉芽瘤和辐射性肺炎。
49.在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，所述方法包括向所述   受  试   者   施  用   治   疗  有   效  量  的   喜   树  碱-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如上所述的药物组合物，其中所述疾病或病征特征为表达一种或多种类型生长抑素受体的细胞的不期望的增殖。
50.根据权利要求47的方法，其中所述疾病或病征为癌症类型。
51.根据权利要求50的方法，其中所述癌症选自以下组成的组：神经内分泌瘤、纤维化、良性前列腺增生症、动脉粥样硬化、再狭窄、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、上皮癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、白血病、定向造血干细胞癌、肾上腺髓质瘤、嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节瘤、胃肠胰肿瘤、胰升糖素瘤、血管活性肠多肽分泌瘤、无功能GEP瘤、副神经节瘤、垂体腺瘤、星形细胞瘤、良性和恶性骨瘤、甲状腺分化癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、胡尔特尔细胞甲状腺癌、脑膜瘤和非小细胞肺癌。
52.根据权利要求51的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
53.根据权利要求51的方法，其中所述癌症是小细胞肺癌。
54.根据权利要求51的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
55.在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，所述方法包括向所述   受  试   者   施  用   治   疗  有   效   量  的  喜   树  碱-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或其药物组合物，其中所述疾病或病征与新形成的血管相关。
56.根据权利要求55的方法，其中与新形成的血管相关的所述疾病或病征选自血管发生、视网膜病变、增殖性糖尿病视网膜病变、囊性黄斑水肿、类风湿性关节炎、子宫内膜异位症、再狭窄和银屑病。
57.根据权利要求56的方法，其中所述疾病或病征是增殖性糖尿病视网膜病变。
58.根据权利要求56的方法，其中所述疾病或病征是囊性黄斑水肿。
59.根据权利要求56的方法，其中所述疾病或病征是再狭窄。
60.根据权利要求56的方法，其中所述疾病或病征是血管发生。
61.根据权利要求56的方法，其中所述疾病或病征是类风湿性关节炎。
62.根据权利要求49的方法，其中所述疾病或病征选自自身免疫疾病、格雷夫斯病、格雷夫斯眼病、细菌性肺炎、脑血管意外、纤维性发育不全、结核相关的肉芽瘤、结节病相关的肉芽瘤和辐射性肺炎。
63.在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，所述方法包括向所述    受   试    者    施    用     治   疗   有     效   量    的SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如上所述的药物组合物，其中所述疾病或病征特征为表达一种或多种类型生长抑素受体的细胞的不期望的增殖。
64.根据权利要求63的方法，其中所述疾病是癌症类型。
65.根据权利要求64的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：神经内分泌瘤、纤维化、良性前列腺增生症、动脉粥样硬化、再狭窄、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、上皮癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、白血病、定向造血干细胞癌、肾上腺髓质瘤、嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节瘤、胃肠胰肿瘤、胰升糖素瘤、血管活性肠多肽分泌瘤、无功能GEP瘤、副神经节瘤、垂体腺瘤、星形细胞瘤、良性和恶性骨瘤、甲状腺分化癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、胡尔特尔细胞甲状腺癌、脑膜瘤和非小细胞肺癌。
66.根据权利要求65的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
67.根据权利要求65的方法，其中所述癌症是小细胞肺癌。
68.根据权利要求65的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
69.在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，所述方法包括向所述    受   试    者     施   用    治    疗    有    效    量   的SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或其药物组合物，其中所述疾病或病征与新形成的血管相关。
70.根据权利要求69的方法，其中与新形成的血管相关的所述疾病或病征选自血管发生、视网膜病变、增殖性糖尿病视网膜病变、囊性黄斑水肿、类风湿性关节炎、子宫内膜异位症、再狭窄和银屑病。
71.根据权利要求70的方法，其中所述疾病或病征是增殖性糖尿病视网膜病变。
72.根据权利要求70的方法，其中所述疾病或病征是囊性黄斑水肿。
73.根据权利要求70的方法，其中所述疾病或病征是再狭窄。
74.根据权利要求70的方法，其中所述疾病或病征是血管发生。
75.根据权利要求70的方法，其中所述疾病或病征是类风湿性关节炎。
76.根据权利要求63的方法，其中所述疾病或病征选自自身免疫疾病、格雷夫斯病、格雷夫斯眼病、细菌性肺炎、脑血管意外、纤维性发育不全、结核相关的肉芽瘤、结节病相关的肉芽瘤和辐射性肺炎。
77.根据式(IB)的化合物或其可药用盐：
A-B-C-E
(IB)
其中：
A是喜树碱或其衍生物；
B是rvD-Abu、rvD-Ala、rvD-Arg、rvD-Asp、rvD-Cha、rvD-Dap(Z)、rvD-Glu、rvD-Phe、或rvD-Val或缺失；
C是D1-D2-D3-D4其中
D1是戊二酰、丁二酰或缺失；
D2是(Doc)m其中m对于各次发生独立地为4、5或6，或[Peg]x，其中x对于各次发生独立地为0-100；
D3是(Aepa)n其中n对于各次发生独立地为0或1；
D4是D-Phe或Lys-D-Tyr-D-Tyr；
E是式c(Cys-A2-A3-D-Trp-Lys-A6-Cys)-A8-R的生长抑素类似物，其中
A2是Phe或缺失；
A3是Phe、3-(I)Tyr或Tyr，
A6是Abu、Thr或缺失；
A8是Thr或缺失；
R是NH2或OH。
78.根据权利要求73的化合物或其可药用盐，其中所述喜树碱衍生物选自以下组成的组：
Figure A2007800467830014C1
Figure A2007800467830015C1
Figure A2007800467830015C2
其中“----“表示所述喜树碱衍生物与B-C-E的连接点。
79.根据权利要求77的化合物或其可药用盐，其中所述生长抑素类似物选自由c(Cys-3-(I)Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：2)、c(Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-NH2(SEQ    ID    NO：3)    和c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)组成的组。
80.根据权利要求79的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自由以下组成的组：
    喜                             树                           碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvD-Arg-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvD-Dap(Z)-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvD-Cha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvD-Phe-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvD-Abu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvD-Val-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvD-Ala-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvDAsp-Suc-(Peg3)3-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvDAsp-Suc-Peg11-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；或
    喜                             树                           碱-rvDGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)。
81.根据权利要求80的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自由以下组成的组：
    喜                             树                           碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvD-Cha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvD-Abu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvD-Ala-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvD-Val-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvDAsp-Suc-(Peg3)3-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvDAsp-Suc-Peg11-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；或
    喜                             树                           碱-rvDGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)。
82.根据权利要求81的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自由以下组成的组：
    喜                             树                           碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvD-Cha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                             树                           碱-rvD-Abu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                            树                            碱-rvDAsp-Suc-(Peg3)3-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                            树                            碱-rvDAsp-Suc-Peg11-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；或
    喜                            树                            碱-rvDGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)。
83.根据权利要求82的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自由以下组成的组：
    喜                            树                            碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                            树                            碱-rvD-Cha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                            树                            碱-rvDAsp-Suc-(Peg3)3-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；
    喜                            树                            碱-rvDAsp-Suc-Peg11-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)；或
    喜                            树                            碱-rvDGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)。
84.根据权利要求83的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)。
85.根据权利要求83的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是喜树碱-rvD-Cha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)。
86.根据权利要求83的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是喜树碱  -rvDGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)。
87.药物组合物，其包含有效量的根据权利要求77-86任一项的化合物、或其可药用盐和可药用载体。
88.在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求77-86任一项的化合物、其可药用盐、或其药物组合物，其中所述疾病或病征特征为表达一种或多种类型生长抑素受体的细胞的不期望的增殖。
89.根据权利要求88的化合物，其中所述生长抑素受体是2型生长抑素受体。
90.在需要其的受试者中减少肿瘤大小的方法，包括施用治疗有效量的根据权利要求77-86任一项的化合物、其可药用盐、或其药物组合物，其中所述治疗有效量是在所述受试者中减少所述肿瘤大小的量。
91.在需要其的受试者中抑制肿瘤细胞不期望的增殖的方法，包括施用治疗有效量的根据权利要求77-86任一项的化合物、其可药用盐、或其药物组合物，其中所述治疗有效量是在所述受试者中抑制肿瘤细胞不期望的增殖的量。
92.在需要其的受试者中引起生长抑素受体激动效应的方法，包括施用治疗有效量的根据权利要求77-86任一项的化合物、其可药用盐、或其药物组合物，其中所述治疗有效量是在所述受试者中引起生长抑素受体激动效应的量。
93.根据权利要求92的方法，其中所述受体是SSTR-2型受体并且所述化合物是SSTR-2型激动剂。
94.根据权利要求93的方法，其中所述化合物是SSTR-2型选择性激动剂。
95.在需要其的受试者中引起生长抑素受体激动效应的方法，包括施用    治    疗    有    效    量    的    喜    树    碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或其药物组合物。
96.在需要其的受试者中引起生长抑素受体激动效应的方法，包括施用    治    疗    有    效    量    的    喜    树    碱-rvD-Cha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或其药物组合物。
97.在需要其的受试者中引起生长抑素受体激动效应的方法，包括施用    治    疗    有    效    量    的    喜    树    碱-rvDGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或其药物组合物。
98.根据权利要求91的方法，其中所述疾病或病征是癌症类型。
99.根据权利要求98的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：神经内分泌瘤、纤维化、良性前列腺增生症、动脉粥样硬化、再狭窄、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、上皮癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、白血病、定向造血干细胞癌、肾上腺髓质瘤、嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节瘤、胃肠胰肿瘤、胰升糖素瘤、血管活性肠多肽分泌瘤、无功能GEP瘤、副神经节瘤、垂体腺瘤、星形细胞瘤、良性和恶性骨瘤、甲状腺分化癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、胡尔特尔细胞甲状腺癌、脑膜瘤和非小细胞肺癌。
100.根据权利要求99的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
101.根据权利要求99的方法，其中所述癌症是小细胞肺癌。
102.根据权利要求99的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
103.在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求77-86任一项的化合物、其可药用盐、或其药物组合物，其中所述疾病或病征与新形成的血管相关。
104.根据权利要求103的方法，其中与新形成的血管相关的所述疾病或病征选自血管发生、视网膜病变、增殖性糖尿病视网膜病变、囊性黄斑水肿、类风湿性关节炎、子宫内膜异位症、再狭窄和银屑病。
105.根据权利要求104的方法，其中所述疾病或病征是增殖性糖尿病视网膜病变。
106.根据权利要求104的方法，其中所述疾病或病征是囊性黄斑水肿。
107.根据权利要求104的方法，其中所述疾病或病征是再狭窄。
108.根据权利要求104的方法，其中所述疾病或病征是血管发生。
109.根据权利要求104的方法，其中所述疾病或病征是类风湿性关节炎。
110.根据权利要求88的方法，其中所述疾病或病征是选自由自身免疫疾病、格雷夫斯病、格雷夫斯眼病、细菌性肺炎、脑血管意外、纤维性发育不全、结核相关的肉芽瘤、结节病相关的肉芽瘤和辐射性肺炎组成的组。
111.在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，所述方法包括向所述   受  试   者   施   用  治   疗   有  效   量  的  喜   树  碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或药物组合物，其中所述疾病或病征特征为表达一种或多种类型生长抑素受体的细胞的不期望的增殖。
112.根据权利要求111的方法，其中所述疾病或病征是癌症类型。
113.根据权利要求112的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：神经内分泌瘤、纤维化、良性前列腺增生症、动脉粥样硬化、再狭窄、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、上皮癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、白血病、定向造血干细胞癌、肾上腺髓质瘤、嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节瘤、胃肠胰肿瘤、胰升糖素瘤、血管活性肠多肽分泌瘤、无功能GEP瘤、副神经节瘤、垂体腺瘤、星形细胞瘤、良性和恶性骨瘤、甲状腺分化癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、胡尔特尔细胞甲状腺癌、脑膜瘤和非小细胞肺癌。
114.根据权利要求113的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
115.根据权利要求113的方法，其中所述癌症是小细胞肺癌。
116.根据权利要求113的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
117.在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，所述方法包括向所述   受  试   者   施   用  治   疗  有   效   量  的  喜   树  碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或其药物组合物，其中所述疾病或病征与新形成的血管相关。
118.根据权利要求117的方法，其中与新形成的血管相关的所述疾病或病征选自由血管发生、视网膜病变、增殖性糖尿病视网膜病变、囊性黄斑水肿、类风湿性关节炎、子宫内膜异位症、再狭窄和银屑病组成的组。
119.根据权利要求118的方法，其中所述疾病或病征是增殖性糖尿病视网膜病变。
120.根据权利要求118的方法，其中所述疾病或病征是囊性黄斑水肿。
121.根据权利要求118的方法，其中所述疾病或病征是再狭窄。
122.根据权利要求118的方法，其中所述疾病或病征是血管发生。
123.根据权利要求118的方法，其中所述疾病或病征是类风湿性关节炎。
124.根据权利要求111的方法，其中所述疾病或病征选自自身免疫疾病、格雷夫斯病、格雷夫斯眼病、细菌性肺炎、脑血管意外、纤维性发育不全、结核相关的肉芽瘤、结节病相关的肉芽瘤和辐射性肺炎。
125.在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，所述方法包括向所述  受   试   者   施  用   治   疗  有   效  量  的   喜   树  碱-rvD-Cha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或如上所述的药物组合物，其中所述疾病或病征特征为表达一种或多种类型生长抑素受体的细胞的不期望的增殖。
126.根据权利要求125的方法，其中所述疾病或病征是癌症类型。
127.根据权利要求126的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：神经内分泌瘤、纤维化、良性前列腺增生症、动脉粥样硬化、再狭窄、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、上皮癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、白血病、定向造血干细胞癌、肾上腺髓质瘤、嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节瘤、胃肠胰肿瘤、  胰升糖素瘤、血管活性肠多肽分泌瘤、无功能GEP瘤、副神经节瘤、垂体腺瘤、星形细胞瘤、良性和恶性骨瘤、甲状腺分化癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、胡尔特尔细胞甲状腺癌、脑膜瘤和非小细胞肺癌。
128.根据权利要求127的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
129.根据权利要求127的方法，其中所述癌症是小细胞肺癌。
130.根据权利要求127的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
131.在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，所述方法包括向所述   受  试   者   施  用   治   疗  有   效   量  的  喜  树   碱-rvD-Cha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或其药物组合物，其中所述疾病或病征与新形成的血管相关。
132.根据权利要求131的方法，其中与新形成的血管相关的所述疾病或病征选自由血管发生、视网膜病变、增殖性糖尿病视网膜病变、囊性黄斑水肿、类风湿性关节炎、子宫内膜异位症、再狭窄和银屑病组成的组。
133.根据权利要求132的方法，其中所述疾病或病征是增殖性糖尿病视网膜病变。
134.根据权利要求132的方法，其中所述疾病是囊性黄斑水肿。
135.根据权利要求132的方法，其中所述疾病或病征是再狭窄。
136.根据权利要求132的方法，其中所述疾病或病征是血管发生。
137.根据权利要求132的方法，其中所述疾病或病征是类风湿性关节炎。
138.根据权利要求125的方法，其中所述疾病或病征选自由自身免疫疾病、格雷夫斯病、格雷夫斯眼病、细菌性肺炎、脑血管意外、纤维性发育不全、结核相关的肉芽瘤、结节病相关的肉芽瘤和辐射性肺炎组成的组。
139.在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，所述方法包括向所述  受   试   者   施  用  治   疗   有  效   量  的   喜  树  碱-rvDGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或药物组合物，其中所述疾病或病征特征为表达一种或多种类型生长抑素受体的细胞的不期望的增殖。
140.根据权利要求139的方法，其中所述疾病或病征是癌症类型。
141.根据权利要求140的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：神经内分泌瘤、纤维化、良性前列腺增生症、动脉粥样硬化、再狭窄、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、上皮癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、白血病、定向造血干细胞癌、肾上腺髓质瘤、嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节瘤、胃肠胰肿瘤、胰升糖素瘤、血管活性肠多肽分泌瘤、无功能GEP瘤、副神经节瘤、垂体腺瘤、星形细胞瘤、良性和恶性骨瘤、甲状腺分化癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、胡尔特尔细胞甲状腺癌、脑膜瘤和非小细胞肺癌。
142.根据权利要求141的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
143.根据权利要求141的方法，其中所述癌症是小细胞肺癌。
144.根据权利要求141的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
145.在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，所述方法包括向所述   受  试   者   施  用   治  疗   有  效   量  的   喜  树  碱-rvDGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或其药物组合物，其中所述疾病或病征与新形成的血管相关。
146.根据权利要求145的方法，其中与新形成的血管相关的所述疾病或病征选自由血管发生、视网膜病变、增殖性糖尿病视网膜病变、囊性黄斑水肿、类风湿性关节炎、子宫内膜异位症、再狭窄和银屑病组成的组。
147.根据权利要求146的方法，其中所述疾病或病征是增殖性糖尿病视网膜病变。
148.根据权利要求146的方法，其中所述疾病或病征是囊性黄斑水肿。
149.根据权利要求146的方法，其中所述疾病或病征是再狭窄。
150.根据权利要求146的方法，其中所述疾病或病征是血管发生。
151.根据权利要求146的方法，其中所述疾病或病征是类风湿性关节炎。
152.根据权利要求139的方法，其中所述疾病或病征选自由自身免疫疾病、格雷夫斯病、格雷夫斯眼病、细菌性肺炎、脑血管意外、纤维性发育不全、结核相关的肉芽瘤、结节病相关的肉芽瘤和辐射性肺炎组成的组。
153.      混    合    物     ，     包    含    喜    树    碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2     (SEQ       ID      NO     ：     4)   和     喜    树    碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其各自的可药用盐。
154.权利要求153的混合物，其包含重量比为约2∶98、约5∶95、约10∶90、约15∶85、约20∶80、约25∶75、约30∶70、约35∶65、约40∶60、约45∶50、约50∶50、约55∶45、约60∶40、约65∶25、约70∶30、约75∶25、约80∶20、约85∶15、约87∶13、约88∶12、约90∶10、约95∶5、约97∶3或约98∶2              的              喜             树              碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2     (SEQ       ID      NO      ：   4)     和    喜    树      碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其可药用盐。
155.权利要求154的混合物，其包含重量比为约44∶56、约58∶42、约87∶13、约88∶12、约97∶3、或约98∶2的喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2    (SEQ    ID    NO    ：    4)    和    喜    树    碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其可药用盐。
156.权利要求155的混合物，其包含重量比为约44∶56的喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2    (SEQ    ID    NO    ：    4)    和    喜    树    碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其可药用盐。
157.权利要求155的混合物，其包含重量比为约58∶42的喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2    (SEQ    ID    NO    ：    4)    和    喜    树    碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其可药用盐。
158.权利要求155的混合物，其包含重量比为约87∶13的喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2    (SEQ    ID    NO    ：    4)    和    喜    树    碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其可药用盐。
159.权利要求155的混合物，其包含重量比为约88∶12的喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2    (SEQ    ID    NO    ：    4)    和    喜    树    碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其可药用盐。
160.权利要求155的混合物，其包含重量比为约97∶3的喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2    (SEQ    ID    NO    ：    4)    和    喜    树    碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其可药用盐。
161.权利要求155的混合物，其包含重量比为约98∶2的喜树碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2      (SEQ      ID      NO     ：     4)    和    喜    树    碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其可药用盐。
162.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求153-161任一项的混合物、或其可药用盐和可药用载体。
163.在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求153-161任一项的化合物的混合物、其可药用盐、或其药物组合物，其中所述疾病或病征特征为表达一种或多种生长抑素受体的细胞的不期望的增殖。
164.根据权利要求163的方法，其中生长抑素受体是2型生长抑素受体。
165.在需要其的受试者中减少肿瘤大小的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求153-161的任一项的化合物、其可药用盐、或其药物组合物，其中所述治疗有效量是在所述受试者中减少所述肿瘤大小的量。
166.在需要其的受试者中抑制肿瘤细胞的不期望的增殖的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求153-161的任一项的化合物、其可药用盐、或其药物组合物，其中所述治疗有效量是在所述受试者中抑制所述肿瘤细胞的不期望的增殖的量。
167.在需要其的受试者中引起生长抑素受体的激动效应的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求153-161的任一项的化合物、其可药用盐、或其药物组合物，其中所述治疗有效量是在所述受试者中引起生长抑素受体激动效应的量。
168.根据权利要求167的方法，其中所述受体是SSTR-2型受体并且所述化合物是SSTR-2型激动剂。
169.根据权利要求168的方法，其中所述化合物是SSTR-2型选择性激动剂。
170.在需要其的受试者中引起生长抑素受体激动效应的方法，包括施用    治       疗     有     效      量    的      喜    树     碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2      (SEQ       ID     NO      ：    4)    和    喜    树    碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或其药物组合物的混合物。
171.在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，所述方法包括向所述   受   试  者    施  用  治   疗  有   效   量  的  喜   树  碱-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2      (SEQ       ID     NO      ：    4)    和    喜    树    碱-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或其药物组合物的混合物，其中所述疾病或病征特征为表达一种或多种类型生长抑素受体的细胞的不期望的增殖。
172.根据权利要求171的方法，其中所述疾病或病征是癌症类型。
173.根据权利要求172的方法，其中所述癌症是选自由以下组成的组：神经内分泌瘤、纤维化、良性前列腺增生症、动脉粥样硬化、再狭窄、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、上皮癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、白血病、定向造血干细胞癌、肾上腺髓质瘤、嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节瘤、胃肠胰肿瘤、胰升糖素瘤、血管活性肠多肽分泌瘤、无功能GEP瘤、副神经节瘤、垂体腺瘤、星形细胞瘤、良性和恶性骨瘤、甲状腺分化癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、胡尔特尔细胞甲状腺癌、脑膜瘤和非小细胞肺癌。
174.根据权利要求173的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
175.根据权利要求173的方法，其中所述癌症是小细胞肺癌。
176.根据权利要求173的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
177.在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求153-161的任一项的化合物、其可药用盐、或其药物组合物，其中所述疾病或病征与新形成的血管相关。
178.根据权利要求177的方法，其中与新形成的血管相关的所述疾病或病征选自由血管发生、视网膜病变、增殖性糖尿病视网膜病变、囊性黄斑水肿、类风湿性关节炎、子宫内膜异位症、再狭窄和银屑病组成的组。
179.根据权利要求178的方法，其中所述疾病或病征是增殖性糖尿病视网膜病变。
180.根据权利要求178的方法，其中所述疾病或病征是囊性黄斑水肿。
181.根据权利要求178的方法，其中所述疾病或病征是再狭窄。
182.根据权利要求178的方法，其中所述疾病或病征是血管发生。
183.根据权利要求178的方法，其中所述疾病或病征是类风湿性关节炎。
184.根据权利要求171的方法，其中所述疾病或病征选自由自身免疫疾病、格雷夫斯病、格雷夫斯眼病、细菌性肺炎、脑血管意外、纤维性发育不全、结核相关的肉芽瘤、结节病相关的肉芽瘤和辐射性肺炎组成的组。
185.     混    合    物   ，    其    包    含   喜    树   碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2     (SEQ       ID      NO      ：    4)    和    喜    树    碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其各自可药用盐。
186.权利要求185的混合物，其包含重量比为约2∶98、约5∶95、约10∶90、约15∶85、约20∶80、约25∶75、约30∶70、约35∶65、约40∶60、约45∶50、约50∶50、约55∶45、约60∶40、约65∶25、约70∶30、约75∶25、约80∶20、约85∶15、约87∶13、约88∶12、约90∶10、约95∶5、约97∶3或约98∶2              的               喜            树              碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2    (SEQ       ID      NO      ：   4)    和     喜    树      碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、或其可药用盐。
187.权利要求186的混合物，其包含重量比为约80∶20、约85∶15、约87∶13、约88∶12、约90∶10、约95∶5、约97∶3或约98∶2的喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2      (SEQ       ID     NO      ：    4)    和    喜    树    碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、或其可药用盐。
188.权利要求186的混合物，其包含重量比为约80∶20的喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2      (SEQ       ID    NO       ：    4)    和    喜    树    碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其各自可药用盐。
189.权利要求186的混合物，其包含重量比为约85∶15的喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2      (SEQ       ID    NO       ：    4)    和    喜    树    碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其各自可药用盐。
190.权利要求186的混合物，其包含重量比为约87∶13的喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2      (SEQ       ID    NO       ：    4)    和    喜    树    碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其各自可药用盐。
191.权利要求186的混合物，其包含重量比为约88∶12的喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2     (SEQ       ID    NO       ：    4)    和    喜    树    碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其各自可药用盐。
192.权利要求186的混合物，其包含重量比为约90∶10的喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2     (SEQ       ID      NO      ：    4)    和    喜    树    碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其各自可药用盐。
193.权利要求186的混合物，其包含重量比为约95∶5的喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2      (SEQ       ID     NO      ：    4)    和    喜    树    碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其各自可药用盐。
194.权利要求186的混合物，其包含重量比为约97∶3的喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2      (SEQ       ID     NO      ：    4)    和    喜    树    碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其各自可药用盐。
195.权利要求186的混合物，其包含重量比为约98∶2的喜树碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2      (SEQ       ID     NO      ：    4)    和    喜    树    碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，或其各自可药用盐。
196.药物组合物，其包含有效量的根据权利要求185-195的任一项的混合物、或其可药用盐和可药用载体。
197.在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求185-195任一项的化合物的混合物、其可药用盐、或其药物组合物，其中所述疾病或病征特征为表达一种或多种生长抑素受体的细胞的不期望的增殖。
198.根据权利要求197的方法，其中生长抑素受体是2型生长抑素受体。
199.在需要其的受试者中减少肿瘤大小的方法，包括施用治疗有效量的根据权利要求185-195的任一项的化合物、其可药用盐、或其药物组合物，其中所述治疗有效量是在所述受试者中减少所述肿瘤大小的量。
200.在需要其的受试者中抑制肿瘤细胞不期望的增殖的方法，包括施用治疗有效量的根据权利要求185-195任一项的化合物、其可药用盐、或其药物组合物，其中所述治疗有效量是在所述受试者中抑制所述肿瘤细胞的不期望的增殖的量。
201.在需要其的受试者中引起生长抑素受体的激动效应的方法，其包括施用治疗有效量的权利要求185-195任一项的化合物、其可药用盐、或其药物组合物，其中所述治疗有效量是在所述受试者中引起生长抑素受体的激动效应的量。
202.根据权利要求201的方法，其中所述受体是SSTR-2型受体并且所述化合物是SSTR-2型激动剂。
203.根据权利要求202的方法，其中所述化合物是SSTR-2型选择性激动剂。
204.在需要其的受试者中引起生长抑素受体激动效应的方法，包括施用     治      疗     有     效      量    的      喜    树     碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2      (SEQ       ID     NO      ：    4)    和    喜    树    碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)，其可药用盐、或其药物组合物的混合物。
205.在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，所述方法包括向所述   受  试   者   施   用  治   疗  有   效   量  的  喜   树  碱-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2     (SEQ       ID      NO      ：     4)  和     喜    树    碱-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO：4)、其可药用盐、或其药物组合物的混合物，其中所述疾病或病征特征为表达一种或多种类型生长抑素受体的细胞的不期望的增殖。
206.根据权利要求205的方法，其中所述疾病或病征是癌症类型。
207.根据权利要求206的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：神经内分泌瘤、纤维化、良性前列腺增生症、动脉粥样硬化、再狭窄、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、上皮癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、白血病、定向造血干细胞癌、肾上腺髓质瘤、嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节瘤、胃肠胰肿瘤、  胰升糖素瘤、血管活性肠多肽分泌瘤、无功能GEP瘤、副神经节瘤、垂体腺瘤、星形细胞瘤、良性和恶性骨瘤、甲状腺分化癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、胡尔特尔细胞甲状腺癌、脑膜瘤和非小细胞肺癌。
208.根据权利要求207的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
209.根据权利要求207的方法，其中所述癌症是小细胞肺癌。
210.根据权利要求207的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
211.在需要其的受试者中治疗疾病或病征的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求185-195任一项的化合物、其可药用盐、或其药物组合物，其中所述疾病或病征与新形成的血管相关。
212.根据权利要求211的方法，其中与新形成的血管相关的所述疾病或病征选自由血管发生、视网膜病变、增殖性糖尿病视网膜病变、囊性黄斑水肿、类风湿性关节炎、子宫内膜异位症、再狭窄和银屑病组成的组。
213.根据权利要求212的方法，其中所述疾病或病征是增殖性糖尿病视网膜病变。
214.根据权利要求212的方法，其中所述疾病或病征是囊性黄斑水肿。
215.根据权利要求212的方法，其中所述疾病或病征是再狭窄。
216.根据权利要求212的方法，其中所述疾病或病征是血管发生。
217.根据权利要求212的方法，其中所述疾病或病征是类风湿性关节炎。
218.根据权利要求205的方法，其中所述疾病或病征选自由自身免疫疾病、格雷夫斯病、格雷夫斯眼病、细菌性肺炎、脑血管意外、纤维性发育不全、结核相关的肉芽瘤、结节病相关的肉芽瘤和辐射性肺炎组成的组。
219.根据式(II)的化合物或其可药用盐：
A-rvGly-C-E
(II)
其中：
A是喜树碱或喜树碱衍生物；
C是D1-D2-D3-D4其中
D1是戊二酰、丁二酰或缺失，
D2是(Doc)m其中m对于各次发生独立地为4、5或6，或[Peg]x，其中x对于各次发生独立地为0-100；
D3是(Aepa)n其中n对于各次发生独立地为0或1；
D4是Ahx、Nle、Apn-Asn、Arg-D-Ala-D-Tyr、Gaba-Asn、Gaba-D-Ser-D-Tyr、Leu-Gaba、Lys-D-Ser-D-Tyr、Nle或D-Ser-D-Tyr；
E是式Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-R(SEQ ID NO：5)的铃蟾肽类似物；其中
R是NH2或OH。
220.根据权利要求219的化合物或其可药用盐，其中所述喜树碱衍生物选自由以下组成的组：
Figure A2007800467830035C1
Figure A2007800467830036C1
其中“----”表示所述喜树碱衍生物与B-C-E的连接点。
221.根据权利要求219的化合物或其可药用盐，选自由以下组成的组：
    喜                              树                            碱-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Nle-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH2(SEQ ID NO：6)；
    喜                              树                            碱-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Ahx-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH2(SEQ ID NO：7)；
     喜                            树                              碱-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Leu-Gaba-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH2(SEQ ID NO：8)；
     喜                            树                              碱-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Gaba-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH2(SEQ ID NO：9)；
     喜                            树                              碱-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Apn-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH2(SEQ ID NO：10)；
     喜                            树                              碱-rvGly-Suc-(Doc)4-Lys-D-Ser-D-Tyr-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH2(SEQ ID NO：11)；
     喜                            树                              碱-rvGly-Suc-(Doc)4-Arg-D-Ala-D-Tyr-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH2(SEQ ID NO：12)；
     喜                            树                              碱-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Ser-D-Tyr-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH2(SEQ ID NO：13)；和
     喜                            树                              碱-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Gaba-D-Ser-D-Tyr-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH2(SEQ ID NO：14)。
222.根据权利要求221的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是喜树碱-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Nle-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH2(SEQ ID NO：6)。
223.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求219-222任一项的化合物、或其可药用盐和可药用载体。
224.在需要其的受试者中治疗疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求219-222任一项的化合物、其可药用盐、或药物组合物，其中所述疾病特征为表达一种或多种铃蟾肽受体的细胞的不期望的增殖。
225.在需要其的受试者中减少肿瘤大小的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求219-222任一项的化合物、其可药用盐、或药物组合物，其中所述有效量是在所述受试者中减少所述肿瘤大小的量。
226.在需要其的受试者中抑制肿瘤细胞的不期望的增殖的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求219-222任一项的化合物、其可药用盐、或如上所述的药物组合物，其中所述有效量是在所述受试者中抑制所述肿瘤细胞的不期望的增殖的量。
227.在需要其的受试者包括患者中引起铃蟾肽受体的激动效应的方法，包括施用有效量的根据权利要求219-222任一项的化合物、其可药用盐、或药物组合物，其中所述有效量是在所述受试者中引起铃蟾肽受体激动效应的量。
228.根据权利要求227的方法，其中所述化合物是喜树碱-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Nle-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH2(SEQ ID NO：6)。
229.在需要其的受试者中治疗疾病的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求219-222任一项的化合物、其可药用盐、或药物组合物，其中所述疾病特征为表达一种或多种铃蟾肽型受体的细胞的不期望的增殖。
230.根据权利要求229的方法，其中所述疾病选自由胰腺腺癌和小细胞肺癌组成的组。
231.根据权利要求230的方法，其中所述癌症是胰腺腺癌。
232.根据权利要求230的方法，其中所述癌症是小细胞肺癌。
233.在需要其的受试者中治疗疾病的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的喜树碱-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Nle-Gln-Trp-Ala-Val-β-Ala-His-Leu-Nle-NH2(SEQ ID NO：6)、其可药用盐、或药物组合物，其中所述疾病特征为表达一种或多种铃蟾肽型受体的细胞的不期望增殖。
234.根据权利要求233的方法，其中所述疾病选自由胰腺腺癌和小细胞肺癌组成的组。
235.根据权利要求234的方法，其中所述癌症是胰腺腺癌。
236.根据权利要求234的方法，其中所述癌症是小细胞肺癌。
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