BRPI0718287A2

BRPI0718287A2 - Conjugados citotóxicos de peptídeo

Info

Publication number: BRPI0718287A2
Application number: BRPI0718287-2A
Authority: BR
Inventors: Zheng Xin Dong; Yeelana Shen; Michael Dewitt Culler; Christophe Alain Thurieau; Jundong Zhang; Sun Hyuk Kim
Original assignee: Ipsen Pharma Sas
Priority date: 2006-10-20
Filing date: 2007-10-17
Publication date: 2013-11-19
Also published as: RU2009118961A; CA2666991A1; IL198202A0; RU2457218C2; EP2084178A2; NZ577039A; WO2008051421A3; US8236762B2; JP2010506924A; JP4988851B2; MX2009004178A; AU2007309585A1; ES2378902T3; KR20090074806A; AU2007309585B2; WO2008051421A2; ATE536368T1; EP2084178B1; EP2084178A4; US20100113367A1

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "CONJUGA- DOS CITOTÓXICOS DE PEPTÍDEO, SEUS USOS NA PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTI- CAS DE MISTURAS COMPREENDENDO OS MESMOS".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se à composições terapêuticas e seu uso no tratamento de estados de doença. Mais particularmente, a presente invenção fornece compostos, composições e métodos para tratar estados de doença ou condição associados com proliferação celular indesejável ou a- berrante, migração e/ou atividade fisiológica.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Fármacos mais citotóxicos exibem efeitos colaterais tóxicos in- desejáveis devido a sua falta de ação seletiva com respeito aos tecidos ou células requerendo efeito terapêutico. Vários métodos foram prosseguidos para obter a distribuição seletiva de agentes citotóxicos para um tipo de célu- la-alvo.

Utilizando Iigandos de receptor biológico como veículos de fár- macos para alvejar estes fármacos às células de interesse podem reduzir efeitos colaterais tóxicos e grandemente melhorar a eficiência da distribuição 20 de fármaco. Por exemplo, Publicação de Patente Internacional N0 WO 97/19954 descreve conjugados de um agente citotóxico de antraciclina tal como doxorubicina com um hormônio de peptídeo tal como LHRH, bombesi- na ou somatostatina. O agente citotóxico é covalentemente ligado ao peptí- deo por meio de um Iigador de fórmula: -C(O)-(CH2)n-C(O)- em que n = 0 - 7. 25 Similarmente, Pedido de Patente Européia N0. EP 1 118 336

descreve conjugados de análogos de somatostatina, por exemplo, octreoti- da, Ianreotida e vapreotida, e um fármaco citotóxico, tal como paclitaxel, do- xorubicina ou camptotecina, através de um espaçador em que o espaçador é também indicado ter a estrutura: -C(O)-(CH2)n-C(O)- em que n = O - 7.

Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos N0

2002/0115596 descreve conjugados de agentes citotóxicos e oligopeptídeos em que as seqüências de aminoácido dos peptídeos são indicadas ser cliva I 2

das preferencialmente por antígeno específico de próstata livre. Tais conju- gados são referidos ser úteis para o tratamento de câncer de próstata e hi- perplasia prostática benigna.

Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos N0 2003/0064984 descreve conjugados de análogos citotóxicos de CC-1065 e as duocarmicinas com ramos Iigadores cliváveis e um agente alvejante tal como um anticorpo ou um peptídeo. Os análogos citotóxicos são indicados ser liberados sob clivagem do ligador.

Pedido de Patente Internacional N0 WO 02/34237 descreve con- jugados de agentes ativos covalentemente ligados diretamente a um poli- peptídeo. O polipeptídeo é referido estabilizar o agente ativo, por exemplo, no estômago, através de proteção conformacional.

Pedido de Patente Internacional N0. WO 04/093807 descreve compostos citotóxicos alvejados conjugados com um ligando de um alvo bio- lógico.

Permanece, entretanto, uma necessidade significante para fár- macos citotóxicos alvejados com propriedades melhoradas com respeito à especificidade alvejante, toxicidade sistêmica e farmacocinéticos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção fornece compostos citotóxicos alvejados

compreendendo uma porção citotóxica ligada a uma porção alvejante. A porção alvejante é, por exemplo, um ligando de um receptor biológico. Van- tagens particulares dos compostos da invenção e usos destes como trata- mentos de tumores e cânceres incluem, porém não são limitadas a,

a). efeitos colaterais tóxicos reduzidos;

b). eficácia aumentada de tratamento devido à capacidade de ad-

ministrar doses maiores, período estendido de tratamento, frequência au- mentada de dosagem e/ou localizar e aumentar a concentração de fármaco dentro das células-alvo; e/ou c). complicações diminuídas de resistência a múltiplos fármacos;

ou qualquer combinação destas.

A aplicação de compostos citotóxicos alvejados é contemplada ajudar no tratamento de várias doenças ou condições cancerosas. Por e- xemplo, tratamento de tumores ou cânceres que superexpressam receptores de somatostatina é contemplado ser alvejado e tratado por somatostatina natural, isto é, H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser- 5 Cys-OH e/ou fragmentos ou análogos destes, complexada com porções cito- tóxicas particulares. Tais cânceres incluem, porém não são limitados a, tu- mores neuroendócrinos (por exemplo, tumores carcinoides, neuroblastomas, gastrinomas, insulinomas, cânceres de tireoide medulares ou tumores de célula de Merckel), carcinomas de câncer de mama, Iinfomas (Hodgkin e 10 não-Hodgkin), leucemias, cânceres de pulmão de célula pequena (SCLC), hepatomas, melanomas e carcinomas renais, todos dos quais são conheci- dos exibir níveis aumentados de receptor tipo 2 de somatostatina (SSTR-2). Sarcomas e carcinomas de próstata são tipos exemplares de câncer que superexpressam receptor tipo 1 de somatostatina, SSTR-1; além disso, cân- 15 ceres de próstata são também conhecidos exibir níveis elevados de receptor tipo 4 de somatostatina (SSTR-4). Adenomas pituitários exibem níveis au- mentados de receptor tipo 5 de somatostatina (SSTR-5). (Vide, Reubi, J. C. e outros, Eur. J. Nucl. Med. Mod. Imaging, 2002, 29(7):855-62; Schally, A. V. e outros, Life Sci., 2003, 72(21 ):2305-20; Hansson, J. e outros, Prostate, 20 2002, 53(1):50-9; e Reubi, J. C. e outros, Eur. J. Nucl. Med., 2001, 28(7):836-46). Cânceres ou tumores adicionais que podem ser tratados utili- zando compostos ou composições da invenção incluem, porém não são limi- tados a, tumores medulares adrenais (feocromocitoma, neuroblastoma, gan- glioneuroma), tumores gastroenteropancreáticos (GEP) (glucagonoma, tu- 25 mor de secreção de polipeptídeo vasoativointestinal (VIPoma), tumores de GEP não-funcionantes), paraganglioma, adenoma pituitário, astrocitomas, tumores ósseos benignos e malignos, carcinoma de tireoide diferenciado (papilar, folicular, célula Hurthle), meningioma, e câncer de pulmão de célula não-pequena (vide Society of Nuclear Medicine Procedure Guideline for So- 30 matostatin ReceptorScintigraphywith In-111 Pentetreotide, Versão 1.0, Feve- reiro de 2001). Condições ou doenças adicionais que se beneficiam de apli- cação dos compostos da invenção incluem porém não são limitadas a doen- ças autoimunes (doença de Graves, oftalmopatia de Graves), pneumonia bacteriana, acidente cerebrovascular, displasia fibrosa, granulomas (tubercu- lose, sarcoide) e pneumonite de radiação (vide Society of Nuclear Medicine Procedure Guideline for Somatostatin Receptor Scintigraphy with In-111 Pen- 5 tetreotide, Versão 1.0, Fevereiro de 2001). Desse modo, a capacidade de alvejar tipos de SSTR particulares com análogos de somatostatina particula- res conjugados às porções citotóxicas ajudaria no tratamento das condições cancerosas precedentes.

Em um modelo similar, tumores superexpressando receptores 10 de bombesina beneficiariam-se da aplicação de compostos citotóxicos alve- jados contendo bombesina natural, isto é Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp- AIa-VaI-GIy-His-Leu-Met-NH2 e/ou fragmentos ou análogos destes. Tais cânceres incluem, porém não são limitados a, câncer de mama, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de pulmão de célula pequena, gastrino- 15 mas e carcinomas de célula renal (Vide, Reubi, J. C., e outros, Clin. Can. Res., 2002, 8(4):1139-46).

A presente invenção também fornece conjugados de peptídeo citotóxicos úteis para tratar condições angiogênicas e/ou proliferativas. Por exemplo, os compostos da invenção podem remediar condições associadas 20 com vasos sanguíneos de nascente recém-formados expressando níveis elevados de SSTR-2 (Vide, van Hagen, e outros, Eur. J. Endocrinol., 2000, 143(Suppl.1):S43-51). Condições associadas com a formação de vasos sanguíneos novos contempladas como alvos para os compostos da presente invenção incluem, porém não são limitadas a, angiogênese, retinopatia dia- 25 bética proliferativa, edema macular cístico, artrite reumatoide, endometriose, restenose e psoríase.

Em um primeiro aspecto da invenção, a porção citotóxica e por- ção alvejante são descritas pela Fórmula IA:

A-B-C-E

(IA)

em que:

A é camptotecina ou um derivado desta; B é rvAbu, rvAhp, rvAla, rvAnc, rvApn, rvArg, rvAsp, rvCha, rvDap(Z), rvGlu, rvGly, rvPhe, ou rvVal ou deletado;

C é D1-D2-D3-D4 em que

D1 é glutarila, sucinila ou deletado;

D2 é (Doc)m em que m é, independentemente para cada ocorrência deste, 4, 5 ou 6 ou [Peg]x em que x é, independentemente para cada ocorrência des- te, 0-100;

D3 é (Aepa)n em que n é, independentemente para cada ocorrência deste, 0 ou 1; e

D4 é D-Phe ou Lys-D-Tyr-D-Tyr;

E é um análogo de somatostatina da fórmula c( Cys-A2-A3-D-Trp-Lys-A6- Cys)-A8-R em que A2 é Phe ou deletado;

A3 é Phe, 3-(l)Tyr ou Tyr,

A6 é Abu, Thr ou deletado;

A8 é Thr ou deletado; e R é NH2 ou OH;

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

presenta compostos de fórmula (IA) tendo uma porção de camptotecina se- lecionada do grupo consistindo em:

Uma primeira modalidade do primeiro aspecto da invenção re- em que a linha tracejada "—" acima indica o ponto de ligação da porção de camptotecina a uma segunda porção, por exemplo, um Iigador ou peptídeo.

Uma segunda modalidade do primeiro aspecto da invenção re- presenta compostos de acordo com a Fórmula (IA) em que a porção alvejan- te é somatostatina natural ou um fragmento e/ou análogo deste de acordo com qualquer uma das seguintes fórmulas:

H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys- OH (SRIF natural) (SEQ ID N0:1);

c(Cys-3-(I)Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:2);

C(Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-NH2 (SEQ ID N0:3); ou

C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Uma terceira modalidade do primeiro aspecto da invenção re- presenta qualquer um dos seguintes compostos:

Camptotecina-rvGly-Glut-(Doc)6-Lys-D-Tyr-D-Tyr-c(Cys-3-(l)Tyr- D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID N0:2);

Camptotecina-rvGly-Glut-(Doc)4-Lys-D-Tyr-D-Tyr-c(Cys-3-(l)Tyr- D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 2);

Camptotecina-rvGly-Glut-(Doc)4-Lys-D-Tyr-D-Tyr-c(Cys-Phe-

Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-NH2 (SEQ ID NO: 3);

Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4);

Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4);

Camptotecina-rvArg-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4);

Camptotecina-rvDap(Z)-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4);

Camptotecina-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-

Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4);

Camptotecina-rvPhe-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4);

Camptotecina-rvApn-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4);

Camptotecina-rvAbu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvAla-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Ab(J-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4);

Camptotecina-rvVal-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4);

Camptotecina-Glut-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-

Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4);

Camptotecina-rvAnc-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-cyclo(Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4);

Camptotecina-rvAhp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-cyclo(Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); ou

SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Uma quarta modalidade do primeiro aspecto da invenção repre- senta qualquer um dos seguintes compostos:

Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-

Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4);

Camptotecina-rvAbu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4);

Camptotecina-rvAla-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4);

Camptotecina-rvAnc-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-

Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); ou ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Uma quinta modalidade do primeiro aspecto da invenção repre- senta qualquer um dos seguintes compostos:

Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-

Lys-Abu-CysKThr-NH2 (SEQ ID NO: 4);

Camptotecina-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4);

Camptotecina-rvAbu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-

Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4);

SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); ou ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Uma sexta modalidade do primeiro aspecto da invenção repre-

senta

SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-

Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); ou ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Uma sétima modalidade do primeiro aspecto da invenção repre- senta o composto:

Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-

Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); ou um sal farmaceuticamente acei- tável deste.

Uma oitava modalidade do primeiro aspecto da invenção repre- senta o composto:

Camptotecina-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-

Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); ou um sal farmaceuticamente acei- tável deste. Uma nona modalidade do primeiro aspecto da invenção repre- senta o composto:

SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em um segundo aspecto da invenção, a porção citotóxica e por-

ção alvejante são descritas pela Fórmula IB:

A-B-C-E (IB)

em que:

A é camptotecina ou um derivado desta;

B é rvD-Abu, rvD-Ala, rvD-Arg, rvD-Asp, rvD-Cha, rvD-Dap(Z), rvD-GIu, rvD- Phe1 ou rvD-Val ou deletado; C é D1-D2-D3-D4 em que D1 é glutarila, sucinila ou deletado; D2 é (Doc)m em que m é, independentemente para cada ocorrência deste, 4, ou 6 ou [Peg]x em que χ é, independentemente para cada ocorrência des- te, 0-100;

D3 é (Aepa)n em que η é, independentemente para cada ocorrência deste, 0 ou 1; e

D4 é D-Phe ou Lys-D-Tyr-D-Tyr;

E é um análogo de somatostatina da fórmula c(Cys-A2-A3-D-Trp-Lys-A6- Cys)-A8-R em que A2 é Phe ou deletado; A3 é Phe1 3-(l)Tyr ou Tyr, A6 é Abu1 Thr ou deletado; A8 é Thr ou deletado; e Ré NH2Ou OH;

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Uma primeira modalidade do segundo aspecto da invenção re-

presenta compostos de fórmula (IB) tendo uma porção de camptotecina se- lecionada do grupo consistindo em: HO

0

; e

ο

F

O

F

OV

em que a linha tracejada

acima indica o ponto de ligação da porção de camptotecina a uma segunda porção, por exemplo, um Iigador ou peptídeo.

presenta compostos de acordo com a Fórmula (IB) em que a porção alvejan- te é somatostatina natural ou um fragmento e/ou análogo desta de acordo com qualquer uma das seguintes fórmulas:

OH (SRIF natural) (SEQ ID N0:1);

c(Cys-3-(I)Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:2); C(Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:3); ou C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID N0:4) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Uma terceira modalidade do segundo aspecto da invenção re- presenta qualquer um dos seguintes compostos:

Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr-D-Trp-

Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4);

Camptotecina-rvD-Arg-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4);

Camptotecina-rvD-Dap(Z)-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4);

Camptotecina-rvD-Cha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-

Uma segunda modalidade do segundo aspecto da invenção re-

5

H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4);

Camptotecina-rvD-Phe-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4);

Camptotecina-rvD-Abu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4);

Camptotecina-rvD-Val-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4);

Camptotecina-rvD-Ala-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4);

Camptotecina-rvDAsp-Suc-(Peg3)3-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4);

Camptotecina-rvDAsp-Suc-Peg1rAepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4); ou

Camptotecina-rvDGIu-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4); ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Uma quarta modalidade do segundo aspecto da invenção repre senta qualquer um dos seguintes compostos:

Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4);

Camptotecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4);

Camptotecina-rvD-Cha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4);

Camptotecina-rvD-Ala-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4);

Camptotecina-rvD-Val-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4);

Camptotecina-rvDAsp-Suc-(Peg3)3-Aepa-DPhe-c( Cys-Tyr-DTrp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4); Camptotecina-rvDAsp-Suc-Pegn-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4); ou

Camptotecina-rvDGIu-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4);

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Uma quinta modalidade do segundo aspecto da invenção repre- senta qualquer um dos seguintes compostos:

Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-

Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4);

Camptotecina-rvD-Cha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4);

Camptotecina-rvD-Abu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4);

Camptotecina-rvDAsp-Suc-(Peg3)3-Aepa-DPhe-c( Cys-Tyr-DTrp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID N0:4);

Camptotecina-rvDAsp-Suc-Pegn-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4); ou Camptotecina-rvDGIu-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c( Cys-Tyr-DTrp-

Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4); ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Uma sexta modalidade do segundo aspecto da invenção repre- senta

Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-

Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4);

Camptotecina-rvDAsp-Suc-(Peg3)3-Aepa-DPhe-c( Cys-Tyr-DTrp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4);

Camptotecina-rvDAsp-Suc-Pegn-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4); ou Camptotecina-rvDGIu-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID N0:4); ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Uma sétima modalidade do segundo aspecto da invenção repre- senta o composto:

Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Uma oitava modalidade do segundo aspecto da invenção repre- senta o composto:

Camptotecina-rvD-Cha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D- Trp-I_ys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Uma nona modalidade do segundo aspecto da invenção repre- senta o composto:

Camptotecina-rvDAsp-Suc-(Peg3)3-Aepa-DPhe-c( Cys-Tyr-DTrp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID N0:4); ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste.

Uma décima modalidade do segundo aspecto da invenção re- presenta o composto:

Camptotecina-rvDAsp-Suc-PegirAepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4); ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste.

Uma décima primeira modalidade do segundo aspecto da inven- ção representa o composto:

Camptotecina-rvDGIu-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID N0:4); ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste.

Os compostos de acordo com as Fórmulas IA e IB da invenção são representados como compostos substancialmente puros. Compostos substancialmente puros são compostos que são determinados conter apro- ximadamente 98% ou maior de moléculas idênticas de acordo com as Fór- mulas IA ou IB com aproximadamente 2% ou menos de moléculas não- idênticas, isto é, impurezas, moléculas parcialmente completadas, moléculas intermediárias ou formas enantioméricas. Evidentemente, compostos subs- tancialmente puros incluem aqueles compostos contendo aproximadamente 99%, 99,5%, 99,8% ou 99,9% ou maior de moléculas idênticas com aproxi- madamente 1%, 0,5%, 0,2%, ou 0,1% ou menos de moléculas não-idênticas. Compostos substancialmente puros são também contemplados incluir aque- les compostos contendo 100% de moléculas idênticas.

Em um terceiro aspecto, a invenção representa uma mistura de compostos de fórmulas IA e IB em que o Iigador de aminoácido rv ocorre na forma D (Fórmula IB) em alguns compostos na mistura e na forma L (Fórmu- la IA) em alguns compostos na mistura. A mistura compreende, peso/peso, cerca de 2:98, cerca de 5:95, cerca de 10:90, cerca de 15:85, cerca de 20:80, cerca de 25:75, cerca de 30:70, cerca de 35:65, cerca de 40:60, cerca de 45:50, cerca de 50:50, cerca de 55:45, cerca de 60:40, cerca de 65:25, cerca de 70:30, cerca de 75:25, cerca de 80:20, cerca de 85:15, cerca de 90:10, cerca de 95:5, cerca de 97:3 ou ainda cerca de 98:2 compostos na mistura em que o Iigador de aminoácido rv ocorre na forma D (Fórmula IB) e na forma L (Fórmula IA), respectivamente. Misturas exemplares incluem, porém não são limitadas a, misturas de compostos Camptotecina-rvD-Asp- Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys- Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um destes, ou Camptotecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe- C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina- rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um destes.

Os compostos de acordo com as Fórmulas IA e IB do terceiro aspecto da invenção são representados como compostos substancialmente puros dentro da mistura. Compostos substancialmente puros são compostos que são determinados conter aproximadamente 98% ou maior de moléculas idênticas de acordo com as Fórmulas IA ou IB com aproximadamente 2% ou menos de moléculas não-idênticas, isto é, impurezas, moléculas parcialmen- te completadas, moléculas intermediárias ou formas enantioméricas. Eviden- temente, compostos substancialmente puros incluem aqueles compostos contendo aproximadamente 99%, 99,5%, 99,8% ou 99,9% ou maior de mo- léculas idênticas com aproximadamente 1%, 0,5%, 0,2%, ou 0,1% ou menos de moléculas não-idênticas. Compostos substancialmente puros são tam- bém contemplados incluir aqueles compostos contendo 100% de moléculas idênticas.

Em uma primeira modalidade do terceiro aspecto da invenção, a mistura compreende Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys- Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvAsp- Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um destes. Em um aspecto da primeira modalidade do terceiro aspecto da invenção, a mistura compreende, por porcentagem de peso, cerca de 44:56, cerca de 58:42, cerca de 87:13, cerca de 88:12, cerca de 97:3, ou cerca de 98:2 de Campto- tecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr- NH2 (SEQ ID NO: 4) para Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe- C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceu- ticamente aceitável de cada um destes, respectivamente.

Em ainda outro aspecto, a mistura compreende, peso/peso, cer- ca de 44:56 de Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) para Camptotecina-rvAsp-Suc- (Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um destes, respectivamente. Em ainda outro aspecto, a mistura compreende, peso/peso, cerca de 58:42 de Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys- Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) para Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4- Aepa-D-Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um destes, respectivamente. Em ainda outro aspecto, a mistura compreende, peso/peso, cerca de 87:13 de Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) para Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D- Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal far- maceuticamente aceitável de cada um destes, respectivamente. Em ainda outro aspecto, a mistura compreende, peso/peso, cerca de 88:12 de Camp- totecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)- Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) para Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe- C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceu- ticamente aceitável de cada um destes, respectivamente. Em ainda outro aspecto, a mistura compreende, peso/peso, cerca de 97:3 de Camptotecina- rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2

(SEQ ID NO: 4) para Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys- Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceutica- mente aceitável de cada um destes, respectivamente. Em ainda outro aspec- to, a mistura compreende, peso/peso, cerca de 98:2 de Camptotecina-rvD- Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) para Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) a ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um destes, respectivamente.

Em uma segunda modalidade do terceiro aspecto da invenção, a mistura compreende, peso/peso, Camptotecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D- Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptoteci- na-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um destes. Em ainda outro aspecto, a mistura compreende, peso/peso, cerca de 80:20, cerca de 85:15, cerca de 87:13, cerca de 88:12, cerca de 90:10, cerca de 95:5, cerca de 97:3, cerca de 98:2 ou cerca de 98:2 de Camptotecina-rvD- Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel de cada um destes, respectivamente. Em ainda outro aspecto, a mistura compreende, peso/peso, cerca de 80:20 de Camptotecina-rvD-Glu-Suc- (Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um destes, respectivamente. Em ainda outro aspecto, a mistura com- preende, peso/peso, cerca de 85:15 de Camptotecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4- Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)- Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um destes, respectivamente. Em ainda outro aspecto, a mistura compreende, peso/peso, cerca de 87:13 de Camptotecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D- Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptoteci- na-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys )-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um destes, respectivamente. Em ainda outro aspecto, a mistura compreende, pe- so/peso, cerca de 88:12 de Camptotecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe- C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina- rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um destes, res- pectivamente. Em ainda outro aspecto, a mistura compreende, peso/peso cerca de 90:10 de Camptotecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys- Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvGlu- Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um destes, respecti- vamente. Em ainda outro aspecto, a mistura compreende, peso/peso, cerca de 95:5 de Camptotecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4- Aepa-D-Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um destes, respectivamente. Em ainda outro aspecto, a mistura compreende, peso/peso, cerca de 97:3 de Camptotecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D- Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal far- maceuticamente aceitável de cada um destes, respectivamente. Em ainda outro aspecto, a mistura compreende, peso/peso, cerca de 98:2 de Campto- tecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr- NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys- Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceutica- mente aceitável de cada um destes, respectivamente.

Em um quarto aspecto, a invenção representa uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto substancialmente puro de fórmula (IA), um composto substan- cialmente puro de fórmula (IB) ou uma mistura de compostos substancial- mente puros de fórmulas (IA) e (IB) de acordo com qualquer uma das moda- lidades anteriormente mencionadas, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Em um quinto aspecto, a invenção representa um método de tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade deste compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto substancialmente puro de fórmula (IA), um composto substancial- mente puro de fórmula (IB) ou uma mistura de compostos substancialmente puros de fórmulas (IA) e (IB) de acordo com qualquer uma das modalidades anteriormente mencionadas, um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou uma composição farmacêutica como descrita acima, em que a doença ou condição é caracterizada por proliferação indesejada de células que expres- sam um ou mais receptores de somatostatina. Em outra modalidade, o re- ceptor de somatostatina é um receptor de somatostatina tipo 2.

Em um sexto aspecto, a invenção representa um método de di- minuir o tamanho do tumor em um indivíduo em necessidade deste compre- endendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto substancialmente puro de fórmula (IA), um composto substancialmen- te puro de fórmula (IB) ou uma mistura de compostos substancialmente pu- ros de fórmulas (IA) e (IB) de acordo com qualquer uma das modalidades anteriormente mencionadas, um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou uma composição farmacêutica como descrita acima, em que a quantidade terapeuticamente eficaz é aquela quantidade que diminui o tamanho do tu- mor no indivíduo ou uma composição farmacêutica deste.

Em um sétimo aspecto, a invenção representa um método de inibir a proliferação indesejada de células de tumor em um indivíduo em ne- cessidade deste compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto substancialmente puro de fórmula (IA), um composto substancialmente puro de fórmula (IB) ou uma mistura de compostos substancialmente puros de fórmulas (IA) e (IB) de acordo com qualquer uma das modalidades anteriormente mencionadas, um sal farma- ceuticamente aceitável destes, ou uma composição farmacêutica como des- crita acima, em que a quantidade terapeuticamente eficaz é aquela quanti- dade que inibe a proliferação indesejada do tumor células no indivíduo ou uma composição farmacêutica destes.

Em um oitavo aspecto, a invenção representa um método de obter um efeito agonista em um receptor de somatostatina em um indivíduo em necessidade deste compreendendo administrar uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um composto substancialmente puro de fórmula (IA), um composto substancialmente puro de fórmula (IB) ou uma mistura de compos- tos substancialmente puros de fórmulas (IA) e (IB) de acordo com qualquer uma das modalidades anteriormente mencionadas, um sal farmaceuticamen- te aceitável destes, ou uma composição farmacêutica como descrita acima, em que a quantidade terapeuticamente eficaz é aquela quantidade que ob- tém um efeito agonista em um receptor de somatostatina.

Em um nono aspecto, a invenção representa um método de ob- ter um efeito agonista em um receptor de somatostatina em um indivíduo em necessidade deste compreendendo administrar uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto substancialmente puro de fórmula (IA), um composto substancialmente puro de fórmula (IB) ou uma mistura de compos- tos substancialmente puros de fórmulas (IA) e (IB) de acordo com qualquer uma das modalidades anteriormente mencionadas, um sal farmaceuticamen- te aceitável destes, ou uma composição farmacêutica como descrita acima, em que o receptor é um receptor tipo 2 de SSTR e o agonista é um agonista tipo 2 de SSTR. Em um décimo aspecto, a invenção representa um método de obter um efeito agonista em um receptor de somatostatina em um indivíduo em necessidade deste compreendendo administrar uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um composto substancialmente puro de fórmula (IA), um composto substancialmente puro de fórmula (IB) ou uma mistura de compos- tos substancialmente puros de fórmulas (IA) e (IB) de acordo com qualquer uma das modalidades anteriormente mencionadas, um sal farmaceuticamen- te aceitável destes, ou uma composição farmacêutica como descrita acima, em que o agonista é um agonista seletivo tipo 2 de SSTR.

Em um décimo primeiro aspecto, a invenção representa um mé- todo de obter um efeito agonista em um receptor de somatostatina em um indivíduo em necessidade deste compreendendo administrar uma quantida- de terapeuticamente eficaz de Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe- C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), um sal farmaceuti- camente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica como descrita acima.

Em um décimo segundo aspecto, a invenção representa um mé- todo de obter um efeito agonista em um receptor de somatostatina em um indivíduo em necessidade deste compreendendo administrar uma quantida- de terapeuticamente eficaz de Camptotecina-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe- C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), um sal farmaceuti- camente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica como descrita acima.

Em um décimo terceiro aspecto, a invenção representa um método de obter um efeito agonista em um receptor de somatostatina em um indivíduo em necessidade deste compreendendo administrar uma quantidade terapeuti- camente eficaz de SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica como descrita acima.

Em um décimo quarto aspecto, a invenção representa um méto- do de obter um efeito agonista em um receptor de somatostatina em um in- divíduo em necessidade deste compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe- C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), um sal farmaceuti- camente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica como descrita acima.

Em um décimo quinto aspecto, a invenção representa um méto- do de obter um efeito agonista em um receptor de somatostatina em um in- divíduo em necessidade deste compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de Camptotecina-rvD-Cha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe- C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), um sal farmaceuti- camente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica como descrita acima.

Em um décimo sexto aspecto, a invenção representa um método de obter um efeito agonista em um receptor de somatostatina em um indiví- duo em necessidade deste compreendendo administrar uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de uma mistura compreendendo Camptotecina-rvD- Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), um sal farmaceuticamente aceitável de cada um destes, ou uma composição farmacêutica como descrita acima.

Em um décimo sétimo aspecto, a invenção representa um méto- do de obter um efeito agonista em um receptor de somatostatina em um in- divíduo em necessidade deste compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma mistura compreendendo Camptotecina-rvD- Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), um sal farmaceuticamente aceitável de cada um destes, ou uma composição farmacêutica como descrita acima.

Em um décimo oitavo aspecto, a invenção representa um méto- do de obter um efeito agonista em um receptor de somatostatina em um in- divíduo em necessidade deste compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de Camptotecina-rvDAsp-Suc-(Peg3)3-Aepa-DPhe- C(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4), um sal farmaceuti- camente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica como descrita acima.

Em um décimo nono aspecto, a invenção representa um método de obter um efeito agonista em um receptor de somatostatina em um indiví- duo em necessidade deste compreendendo administrar uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de Camptotecina-rvDAsp-Suc-PegirAepa-DPhe- C(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4), um sal farmaceuti- camente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica como descrita acima.

Em um vigésimo aspecto, a invenção representa um método de obter um efeito agonista em um receptor de somatostatina em um indivíduo em ne- cessidade deste compreendendo administrar uma quantidade terapeutica- mente eficaz de Camptotecina-rvDGIu-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr- DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4), um sal farmaceuticamente acei- tável deste, ou uma composição farmacêutica como descrita acima.

Em um vigésimo primeiro aspecto, a invenção representa um método de tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade deste, o método compreendendo administrar uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto substancialmente puro de fórmula (IA), um composto substancialmente puro de fórmula (IB) ou uma mistura de compos- tos substancialmente puros de fórmulas (IA) e (IB) de acordo com qualquer uma das modalidades anteriormente mencionadas, um sal farmaceuticamen- te aceitável destes, ou uma composição farmacêutica como descrita acima, em que a doença ou condição é caracterizada por proliferação indesejada de células que expressam um ou mais receptores tipo somatostatina, tal como células de câncer ou tumor. Doenças ou condições exemplares incluem, po- rém não são limitadas a, tumores neuroendócrinos, fibrose, hiperplasia pros- tática benigna, aterosclerose, restenose, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de pul- mão de célula pequena, câncer de ovário, câncer epidérmico, Iinfoma de não-Hodgkin, Iinfoma de Hodgkin, leucemia, e câncer hematopoiético. Os conjugados citotóxicos de peptídeo do presente pedido podem também ser utilizados para tratar tumores medulares adrenais (feocromocitoma, neuro- blastoma, ganglioneuroma), tumores gastroenteropancreáticos (GEP) (glu- cagonoma, tumor de secreção de polipeptídeo vasoativointestinal (VIPoma)1 tumores de GEP não-funcionantes), paraganglioma, ademona pituitário, as- trocitomas, tumores ósseos benignos e malignos, carcinoma de tireoide dife- renciado (papilar, folícular, célula Hurthle), meningioma, e câncer de pulmão de célula não-pequena. Em outro aspecto, o tumor ou câncer é câncer de mama. Em ainda outro aspecto, o tumor ou câncer é câncer de pulmão de célula pequena. Em ainda outro aspecto, o tumor ou câncer é câncer de próstata. Os conjugados citotóxicos de peptídeo do presente pedido de pa- tente podem também ser utilizados para tratar condições angiogênicas e/ou proliferativas associadas com a formação de vasos sangüíneos de nascente que incluem, porém não são limitadas a, angiogênese, retinopatia diabética proliferativa, edema macular cístico, artrite reumatoide, endometriose, reste- nose e psoríase. Condições ou doenças adicionais que se beneficiam de aplicação dos compostos da invenção incluem, porém não são limitadas a doenças autoimunes (doença de Graves, oftalmopatia de Graves), pneumo- nia bacteriana, acidente cerebrovascular, displasia fibrosa, granulomas (tu- berculose, sarcoide) e pneumonite de radiação.

Em uma primeira modalidade do vigésimo primeiro aspecto, a invenção representa um método de tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade deste, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fór- mula Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-l_ys- Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), um sal farmaceuticamente aceitável des- te, ou uma composição farmacêutica como descrita acima, em que a doença ou condição é caracterizada por proliferação indesejada de células que ex- pressam um ou mais receptores tipo somatostatina tais como células de câncer ou tumor. Doenças ou condições exemplares incluem, porém não são limitadas a, tumores neuroendócrinos, fibrose, hiperplasia prostática be- nigna, aterosclerose, restenose, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de ovário, câncer epidérmico, Iinfoma de não- Hodgkin, Iinfoma de Hodgkin, leucemia, e câncer hematopoiético. Camptote- cina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma compo- sição farmacêutica como descrita acima pode também ser utilizada para tra- tar tumores medulares adrenais (feocromocitoma, neuroblastoma, ganglio- neuroma), tumores gastroenteropancreáticos (GEP) (glucagonoma, tumor de secreção de polipeptídeo vasoativointestinal (VIPoma)1 tumores de GEP não-funcionantes), paraganglioma, ademona pituitário, astrocitomas, tumo- res ósseos benignos e malignos, carcinoma de tireoide diferenciado (papilar, folicular, célula Hurthle), meningioma, câncer de pulmão de célula não- pequena e similares. Em outro aspecto, o tumor ou câncer é câncer de ma- ma. Em ainda outro aspecto, o tumor ou câncer é câncer de pulmão de célu- la pequena. Em ainda outro aspecto, o tumor ou câncer é câncer de prósta- ta. Além disso, Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), um sal farmaceuticamente acei- tável deste, ou uma composição farmacêutica como descrita previamente, pode também ser utilizada para tratar condições angiogênicas e/ou prolifera- tivas associadas com a formação de vasos sangüíneos de nascente que in- cluem, porém não são limitadas a, angiogênese, retinopatia diabética prolife- rativa, edema macular cístico, artrite reumatoide, endometriose, restenose e psoríase. Condições ou doenças adicionais que se beneficiam de aplicação de Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica como descrita acima incluem porém não são limitadas a, doenças autoimunes (doença de Graves, oftalmopatia de Gra- ves), pneumonia bacteriana, acidente cerebrovascular, displasia fibrosa, granulomas (tuberculose, sarcoide) e pneumonite de radiação.

Em uma segunda modalidade do vigésimo primeiro aspecto, a invenção representa um método de tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade deste, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de Camptotecina-rvCha- Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID

NO: 4), um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição far- macêutica descrita acima, em que a doença ou condição é caracterizada por proliferação indesejada de células que expressam um ou mais receptores tipo somatostatina, tais como células de câncer ou tumor. Doenças ou con- dições exemplares incluem, porém não são limitadas a, tumores neuroendó- crinos, fibrose, hiperplasia prostática benigna, aterosclerose, restenose, cân- cer de mama, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de ovário, câncer epidérmico, Iinfoma de não-Hodgkin, Iinfoma de Hodgkin, leucemia, e câncer hematopoiético. Camptotecina-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys- Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), um sal farmaceuticamen- te aceitável deste, ou uma composição farmacêutica descrita acima pode também ser utilizada para tratar tumores medulares adrenais (feocromocito- ma, neuroblastoma, ganglioneuroma), tumores gastroenteropancreáticos (GEP) (glucagonoma, tumor de secreção de polipeptídeo vasoativointestinal (VIPoma), tumores de GEP não-funcionantes), paraganglioma, ademona pituitário, astrocitomas, tumores ósseos benignos e malignos, carcinoma de tireoide diferenciado (papilar, folicular, célula Hurthle), meningioma, câncer de pulmão de célula não-pequena e similares. Em outro aspecto, o tumor ou câncer é câncer de mama. Em ainda outro aspecto, o tumor ou câncer é câncer de pulmão de célula pequena. Em ainda outro aspecto, o tumor ou câncer é câncer de próstata. Além disso, Camptotecina-rvCha-Suc-(Doc)4- Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica como descrita previamente, pode também ser utilizada para tratar condições angiogênicas e/ou proliferativas associadas com a formação de vasos san- güíneos de nascente que incluem, porém não são limitadas a, angiogênese, retinopatia diabética proliferativa, edema macular cístico, artrite reumatoide, endometriose, restenose e psoríase. Condições ou doenças adicionais que se beneficiam de aplicação de Camptotecina-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-D- Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), um sal farma- ceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica descrita a- cima incluem, porém não são limitadas a, doenças autoimunes (doença de Graves, oftalmopatia de Graves), pneumonia bacteriana, acidente cerebro- vascular, displasia fibrosa, granulomas (tuberculose, sarcoide) e pneumonite de radiação.

Em uma terceira modalidade do vigésimo primeiro aspecto, a invenção representa um método de tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade deste, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fór- mula: SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)- Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica deste, em que a doença ou condição é caracteri- zada por proliferação indesejada de células que expressam um ou mais re- ceptores tipo somatostatina, tais como células de câncer ou tumor. Doenças ou condições exemplares incluem, porém não são limitadas a, tumores neu- roendócrinos, fibrose, hiperplasia prostática benigna, aterosclerose, resteno- se, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer de prós- tata, câncer de pulmão, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de o- vário, câncer epidérmico, Iinfoma de não-Hodgkin, Iinfoma de Hodgkin, leu- cemia, e câncer hematopoiético. SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe- c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), um sal farmaceuti- camente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica deste pode tam- bém ser utilizada para tratar tumores medulares adrenais (feocromocitoma, neuroblastoma, ganglioneuroma), tumores gastroenteropancreáticos (GEP) (glucagonoma, tumor de secreção de polipeptídeo vasoativointestinal (VI- Poma), tumores de GEP não-funcionantes), paraganglioma, ademona pitui- tário, astrocitomas, tumores ósseos benignos e malignos, carcinoma de tire- oide diferenciado (papilar, folicular, célula Hurthle), meningioma, câncer de pulmão de célula não-pequena e similares. Em outro aspecto, o tumor ou câncer é câncer de mama. Em ainda outro aspecto, o tumor ou câncer é câncer de pulmão de célula pequena. Em ainda outro aspecto, o tumor ou câncer é câncer de próstata. Além disso, SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D- Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), um sal farma- ceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica como des- crita previamente, pode também ser utilizada para tratar condições angiogê- nicas e/ou proliferativas associadas com a formação de vasos sangüíneos de nascente que incluem, porém não são limitadas a, angiogênese, retinopa- tia diabética proliferativa, edema macular cístico, artrite reumatoide, endome- triose, restenose e psoríase. Condições ou doenças adicionais que se bene- ficiam de aplicação de SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), um sal farmaceuticamente acei- tável deste, ou uma composição farmacêutica deste incluem, porém não são limitadas a, doenças autoimunes (doença de Graves, oftalmopatia de Gra- ves), pneumonia bacteriana, acidente cerebrovascular, displasia fibrosa, granulomas (tuberculose, sarcoide) e pneumonite de radiação.

Em uma quarta modalidade do vigésimo primeiro aspecto, a in- venção representa um método de tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade deste, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fór- mula Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr-D-Trp-Lys- Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica como descrita acima, em que a do- ença ou condição é caracterizada por proliferação indesejada de células que expressam um ou mais receptores tipo somatostatina tais como células de câncer ou tumor. Doenças ou condições exemplares incluem, porém não são limitadas a, tumores neuroendócrinos, fibrose, hiperplasia prostática be- nigna, aterosclerose, restenose, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de ovário, câncer epidérmico, Iinfoma de não- Hodgkin, Iinfoma de Hodgkin, leucemia, e câncer hematopoiético. Camptote- cina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr- NH2 (SEQ ID NO: 4), um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica como descrita acima pode também ser utilizada para tratar tumores medulares adrenais (feocromocitoma, neuroblastoma, ganglioneuroma), tumores gastroenteropancreáticos (GEP) (glucagonoma, tumor de secreção de polipeptídeo vasoativointestinal (VIPoma), tumores de GEP não-funcionantes), paraganglioma, ademona pituitário, astrocitomas, tumores ósseos benignos e malignos, carcinoma de tireoide diferenciado (papilar, folicular, célula Hurthle), meningioma, câncer de pulmão de célula não-pequena e similares. Em outro aspecto, o tumor ou câncer é câncer de mama. Em ainda outro aspecto, o tumor ou câncer é câncer de pulmão de célula pequena. Em ainda outro aspecto, o tumor ou câncer é câncer de próstata. Além disso, camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys- Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica como descrita previamen- te, pode também ser utilizada para tratar condições angiogênicas e/ou proli- ferativas associadas com a formação de vasos sangüíneos de nascente que incluem, porém não são limitadas a, angiogênese, retinopatia diabética proli- ferativa, edema macular cístico, artrite reumatoide, endometriose, restenose e psoríase. Condições ou doenças adicionais que se beneficiam de aplica- ção de Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys- Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), um sal farmaceuticamente aceitável des- te, ou uma composição farmacêutica como descrita acima incluem, porém não são limitadas a, doenças autoimunes (doença de Graves, oftalmopatia de Graves), pneumonia bacteriana, acidente cerebrovascular, displasia fi- brosa, granulomas (tuberculose, sarcoide) e pneumonite de radiação.

Em uma quinta modalidade do vigésimo primeiro aspecto, a in- venção representa um método de tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade deste, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de camptotecina-rvD- Cha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica descrita acima, em que a doença ou condição é caracterizada por proliferação indesejada de células que expressam um ou mais recepto- res tipo somatostatina, tais como células de câncer ou tumor. Doenças ou condições exemplares incluem, porém não são limitadas a, tumores neuro- endócrinos, fibrose, hiperplasia prostática benigna, aterosclerose, restenose, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de ovário, câncer epidérmico, Iinfoma de não-Hodgkin, Iinfoma de Hodgkin1 leucemia, e câncer hematopoiético. Camptotecina-rvD-Cha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe- C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), um sal farmaceuti- camente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica descrita acima pode também ser utilizada para tratar tumores medulares adrenais (feocro- mocitoma, neuroblastoma, ganglioneuroma), tumores gastroenteropancreáti- cos (GEP) (glucagonoma, tumor de secreção de polipeptídeo vasoativointes- tinal (VIPoma), tumores de GEP não-funcionantes), paraganglioma, ademo- na pituitário, astrocitomas, tumores ósseos benignos e malignos, carcinoma de tireoide diferenciado (papilar, folicular, célula Hurthle), meningioma, cân- cer de pulmão de célula não-pequena e similares. Em outro aspecto, o tumor ou câncer é câncer de mama. Em ainda outro aspecto, o tumor ou câncer é câncer de pulmão de célula pequena. Em ainda outro aspecto, o tumor ou câncer é câncer de próstata. Além disso, Camptotecina-rvD-Cha-Suc-(Doc)4- Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica como descrita previamente, pode também ser utilizada para tratar condições angi- ogênicas e/ou proliferativas associadas com a formação de vasos sangüí- neos de nascente que incluem, porém não são limitadas a, angiogênese, retinopatia diabética proliferativa, edema macular cístico, artrite reumatoide, endometriose, restenose e psoríase. Condições ou doenças adicionais que se beneficiam de aplicação de Camptotecina-rvD-Cha-Suc-(Doc)4-Aepa-D- Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), um sal farma- ceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica descrita a- cima incluem porém não são limitadas a doenças autoimunes (doença de Graves, oftalmopatia de Graves), pneumonia bacteriana, acidente cerebro- vascular, displasia fibrosa, granulomas (tuberculose, sarcoide) e pneumonite de radiação.

Em uma sexta modalidade do vigésimo primeiro aspecto, a in- venção representa um método de tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade deste, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma mistura de com- postos tendo as fórmulas Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe- C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina- rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou composições destes, em que a doença ou condição é caracterizada por proliferação indesejada de células que expressam um ou mais receptores tipo somatostatina tais como células de câncer ou tumor. Doenças ou condições exemplares incluem, po- rém não são limitadas a, tumores neuroendócrinos, fibrose, hiperplasia pros- tática benigna, aterosclerose, restenose, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de pul- mão de célula pequena, câncer de ovário, câncer epidérmico, Iinfoma de não-Hodgkin, Iinfoma de Hodgkin, leucemia, e câncer hematopoiético. Uma mistura de Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4- Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou composições destes podem também ser utilizados para tratar tumores medulares adrenais (feocromocitoma, neuro- blastoma, ganglioneuroma), tumores gastroenteropancreáticos (GEP) (glu- cagonoma, tumor de secreção de polipeptídeo vasoativointestinal (VIPoma), tumores de GEP não-funcionantes), paraganglioma, ademona pituitário, as- trocitomas, tumores ósseos benignos e malignos, carcinoma de tireoide dife- rendado (papilar, folicular, célula Hurthle), meningioma, câncer de pulmão de célula não-pequena e similares. Em outro aspecto, o tumor ou câncer é câncer de mama. Em ainda outro aspecto, o tumor ou câncer é câncer de pulmão de célula pequena. Em ainda outro aspecto, o tumor ou câncer é câncer de próstata. Além disso, mistura de compostos tendo as fórmulas Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica como descrita previamente, pode também ser utilizada para tratar condições angiogênicas e/ou proliferativas associa- das com a formação de vasos sangüíneos de nascente que incluem, porém não são limitadas a, angiogênese, retinopatia diabética proliferativa, edema macular cístico, artrite reumatoide, endometriose, restenose e psoríase. Condições ou doenças adicionais que se beneficiam de aplicação de uma mistura de Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4- Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou composições destes incluem, porém não são limitadas a, doenças autoimunes (doença de Graves, oftalmopatia de Graves), pneumonia bacteriana, acidente cerebrovascular, displasia fibrosa, granulomas (tuberculose, sarcoide) e pneumonite de radiação.

A mistura da sexta modalidade imediatamente precedente com- preende, peso/peso, cerca de 2:98, cerca de 5:95, cerca de 10:90, cerca de 15:85, cerca de 20:80, cerca de 25:75, cerca de 30:70, cerca de 35:65, cerca de 40:60, cerca de 45:50, cerca de 50:50, cerca de 55:45, cerca de 60:40, cerca de 65:25, cerca de 70:30, cerca de 75:25, cerca de 80:20, cerca de 85:15, cerca de 90:10, cerca de 95:5, cerca de 97:3 ou ainda cerca de 98:2 de Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys- Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys- Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em um outro aspecto, a mistura compreende, peso/peso, cerca de 44:56, cerca de 58:42, cerca de 87:13, cerca de 88:12, cerca de 97:3, ou cerca de 98:2 de Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr- D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) para Camptotecina-rvAsp-Suc- (Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um destes, respectivamente. Em um outro aspecto, a mistura compreende, peso/peso, cerca de 44:56 de Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) para Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D- Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal far- maceuticamente aceitável de cada um destes, respectivamente. Em um ou- tro aspecto, a mistura compreende, peso/peso, cerca de 58:42 de Campto- tecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr- NH2 (SEQ ID NO: 4) para Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe- C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceu- ticamente aceitável de cada um destes, respectivamente. Em um outro as- pecto, a mistura compreende, peso/peso, cerca de 87:13 de Camptotecina- rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys J-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) para Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys- Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceutica- mente aceitável de cada um destes, respectivamente. Em um outro aspecto, a mistura compreende, peso/peso, cerca de 88:12 de Camptotecina-rvD- Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) para Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um destes, respectivamente. Em um outro aspecto, a mis- tura compreende, peso/peso, cerca de 97:3 de Camptotecina-rvD-Asp-Suc- (Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) para Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um destes, respectivamente. Em um outro aspecto, a mistura compre- ende, peso/peso, cerca de 98:2 de Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa- D-Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) para Camp- totecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr- NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um destes, respectivamente.

Em uma sétima modalidade do vigésimo primeiro aspecto, a in- venção representa um método de tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade deste, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma mistura de com- postos Camptotecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys- Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa- D-Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou sais far- maceuticamente aceitáveis ou composições destes, em que a doença ou condição é caracterizada por proliferação indesejada de células que expres- sam um ou mais receptores tipo somatostatina tais como células de câncer ou tumor. Doenças ou condições exemplares incluem, porém não são limita- das a, tumores neuroendócrinos, fibrose, hiperplasia prostática benigna, ate- rosclerose, restenose, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pân- creas, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de ovário, câncer epidérmico, Iinfoma de não-Hodgkin, Iin- foma de Hodgkin, leucemia, e câncer hematopoiético. Uma mistura de Camptotecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D- Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou sais farma- ceuticamente aceitáveis ou composições destes pode também ser utilizada para tratar tumores medulares adrenais (feocromocitoma, neuroblastoma, ganglioneuroma), tumores gastroenteropancreáticos (GEP) (glucagonoma, tumor de secreção de polipeptídeo vasoativointestinal (VIPoma), tumores de GEP não-funcionantes), paraganglioma, ademona pituitário, astrocitomas, tumores ósseos benignos e malignos, carcinoma de tireoide diferenciado (papilar, folicular, célula Hurthle), meningioma, câncer de pulmão de célula não-pequena e similares. Em outro aspecto, o tumor ou câncer é câncer de mama. Em ainda outro aspecto, o tumor ou câncer é câncer de pulmão de célula pequena. Em ainda outro aspecto, o tumor ou câncer é câncer de próstata. Além disso, mistura de compostos tendo as fórmulas Camptoteci- na-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um destes, ou uma composição farmacêutica como descri- ta previamente, pode também ser utilizada para tratar condições angiogêni- cas e/ou proliferativas associadas com a formação de vasos sangüíneos de nascente que incluem, porém não são limitadas a, angiogênese, retinopatia diabética proliferativa, edema macular cístico, artrite reumatoide, endometri- ose, restenose e psoríase. Condições ou doenças adicionais que se benefi- ciam de aplicação de uma mistura de Camptotecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4- Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)- Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou composi- ções destes incluem, porém não são limitadas a, doenças autoimunes (do- ença de Graves, oftalmopatia de Graves), pneumonia bacteriana, acidente cerebrovascular, displasia fibrosa, granulomas (tuberculose, sarcoide) e pneumonite de radiação.

A mistura da sétima modalidade imediatamente precedente compreende, peso/peso, cerca de 2:98, cerca de 5:95, cerca de 10:90, cerca de 15:85, cerca de 20:80, cerca de 25:75, cerca de 30:70, cerca de 35:65, cerca de 40:60, cerca de 45:50, cerca de 50:50, cerca de 55:45, cerca de 60:40, cerca de 65:25, cerca de 70:30, cerca de 75:25, cerca de 80:20, cerca de 85:15, cerca de 90:10, cerca de 95:5, cerca de 97:3 ou ainda cerca de 98:2 de Camptotecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4- Aepa-D-Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um destes. Em um outro aspecto, a mistura compreende, peso/peso, cerca de 80:20 de Camptotecina-rvD-GIu- Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys- Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um destes. Em um outro aspecto, a mistura compreende, pe- so/peso, cerca de 85:15 de Camptotecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe- C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina- rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um destes. Em um outro aspecto, a mistura compreende, peso/peso, cerca de 87:13 de Camptotecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D- Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal far- maceuticamente aceitável de cada um destes. Em um outro aspecto, a mis- tura compreende, peso/peso, cerca de 88:12 de Camptotecina-rvD-Glu-Suc- (Doc)4-Aepa-D-Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um destes. Em um outro aspecto, a mistura compreende, peso/peso, cerca de 90:10 de Camptotecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys- Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvGlu- Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um destes. Em um outro aspecto, a mistura compreende, peso/peso, cerca de 95:5 de Campto- tecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr- NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys- Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceutica- mente aceitável de cada um destes. Em um outro aspecto, a mistura com- preende, peso/peso, cerca de 97:3 de Camptotecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4- Aepa-D-Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)- Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um destes. Em um outro aspecto, a mistura compreende, peso/peso, cerca de 98:2 de Camptotecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4- Aepa-D-Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um destes.

Em uma oitava modalidade do vigésimo primeiro aspecto, a invenção repre- senta um método de tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade deste, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de camptotecina-rvDAsp-Suc-(Peg3)3- Aepa-DPhe-C(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4), um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica descri- ta acima, em que a doença ou condição é caracterizada por proliferação in- desejada de células que expressam um ou mais receptores tipo somatostati- na, tais como células de câncer ou tumor. Doenças ou condições exempla- res incluem, porém não são limitadas a, tumores neuroendócrinos, fibrose, hiperplasia prostática benigna, aterosclerose, restenose, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de ovário, câncer epidérmico, Iinfoma de não-Hodgkin, Iinfoma de Hodgkin, leucemia, e câncer hematopoi- ético. Camptotecina-rvDAsp-Suc-(Peg3)3-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys- Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID N0:4), um sal farmaceuticamente aceitável des- te, ou uma composição farmacêutica descrita acima pode também ser utili- zada para tratar tumores medulares adrenais (feocromocitoma, neuroblas- toma, ganglioneuroma), tumores gastroenteropancreáticos (GEP) (glucago- noma, tumor de secreção de polipeptídeo vasoativointestinal (VIPoma)1 tu- mores de GEP não-funcionantes), paraganglioma, ademona pituitário, astro- citomas, tumores ósseos benignos e malignos, carcinoma de tireoide dife- renciado (papilar, folicular, célula Hurthle), meningioma, câncer de pulmão de célula não-pequena e similares. Em outro aspecto, o tumor ou câncer é câncer de mama. Em ainda outro aspecto, o tumor ou câncer é câncer de pulmão de célula pequena. Em ainda outro aspecto, o tumor ou câncer é câncer de próstata. Além disso, Camptotecina-rvDAsp-Suc-(Peg3)3-Aepa- DPhe-C(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-Nhh (SEQ ID NO:4), um sal farma- ceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica como des- crita previamente, pode também ser utilizada para tratar condições angiogê- nicas e/ou proliferativas associadas com a formação de vasos sangüíneos de nascente que incluem, porém não são limitadas a, angiogênese, retinopa- tia diabética proliferativa, edema macular cístico, artrite reumatoide, endome- triose, restenose e psoríase. Condições ou doenças adicionais que se bene- ficiam de aplicação de Camptotecina-rvDAsp-Suc-(Peg3)3-Aepa-DPhe- C(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID N0:4), um sal farmaceuti- camente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica descrita acima incluem porém não são limitadas a doenças autoimunes (doença de Graves, oftalmopatia de Graves), pneumonia bacteriana, acidente cerebrovascular, displasia fibrosa, granulomas (tuberculose, sarcoide) e pneumonite de radia- ção.

Em uma nona modalidade do vigésimo primeiro aspecto, a in- venção representa um método de tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade deste, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de camptotecina-rvDAsp- Suc-Pegn-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4), um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição far- macêutica descrita acima, em que a doença ou condição é caracterizada por proliferação indesejada de células que expressam um ou mais receptores tipo somatostatina, tais como células de câncer ou tumor. Doenças ou con- dições exemplares incluem, porém não são limitadas a, tumores neuroendó- crinos, fibrose, hiperplasia prostática benigna, aterosclerose, restenose, cân- cer de mama, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de ovário, câncer epidérmico, Iinfoma de não-Hodgkin, Iinfoma de Hodgkin, leucemia, e câncer hematopoiético. Camptotecina-rvDAsp-Suc-Pegn-Aepa-DPhe-c(Cys- Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4), um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica descrita acima pode tam- bém ser utilizada para tratar tumores medulares adrenais (feocromocitoma, neuroblastoma, ganglioneuroma), tumores gastroenteropancreáticos (GEP) (glucagonoma, tumor de secreção de polipeptídeo vasoativointestinal (VI- Poma), tumores de GEP não-funcionantes), paraganglioma, ademona pitui- tário, astrocitomas, tumores ósseos benignos e malignos, carcinoma de tire- oide diferenciado (papilar, folicular, célula Hurthle), meningioma, câncer de pulmão de célula não-pequena e similares. Em outro aspecto, o tumor ou câncer é câncer de mama. Em ainda outro aspecto, o tumor ou câncer é câncer de pulmão de célula pequena. Em ainda outro aspecto, o tumor ou câncer é câncer de próstata. Além disso, Camptotecina-rvDAsp-Suc-Peg-n- Aepa-DPhe-C(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4), um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica como descrita previamente, pode também ser utilizada para tratar condições angi- ogênicas e/ou proliferativas associadas com a formação de vasos sangüí- neos de nascente que incluem, porém não são limitadas a, angiogênese, retinopatia diabética proliferativa, edema macular cístico, artrite reumatoide, endometriose, restenose e psoríase. Condições ou doenças adicionais que se beneficiam de aplicação de Camptotecina-rvDAsp-Suc-Pegn-Aepa-DPhe- C(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4), um sal farmaceuti- camente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica descrita acima incluem porém não são limitadas a doenças autoimunes (doença de Graves, oftalmopatia de Graves), pneumonia bacteriana, acidente cerebrovascular, displasia fibrosa, granulomas (tuberculose, sarcoide) e pneumonite de radia- ção.

Em uma décima modalidade do vigésimo primeiro aspecto, a invenção representa um método de tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade deste, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de camptotecina-rvDGIu- Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-C(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4), um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição far- macêutica descrita acima, em que a doença ou condição é caracterizada por proliferação indesejada de células que expressam um ou mais receptores tipo somatostatina, tais como células de câncer ou tumor. Doenças ou con- dições exemplares incluem, porém não são limitadas a, tumores neuroendó- crinos, fibrose, hiperplasia prostática benigna, aterosclerose, restenose, cân- cer de mama, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de ovário, câncer epidérmico, Iinfoma de não-Hodgkin, Iinfoma de Hodgkin, leucemia, e câncer hematopoiético. Camptotecina-rvDGIu-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys- Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4), um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica descrita acima pode tam- bém ser utilizada para tratar tumores medulares adrenais (feocromocitoma, neuroblastoma, ganglioneuroma), tumores gastroenteropancreáticos (GEP) (glucagonoma, tumor de secreção de polipeptídeo vasoativointestinal (VI- Poma), tumores de GEP não-funcionantes), paraganglioma, ademona pitui- tário, astrocitomas, tumores ósseos benignos e malignos, carcinoma de tire- oide diferenciado (papilar, folicular, célula Hurthle), meningioma, câncer de pulmão de célula não-pequena e similares. Em outro aspecto, o tumor ou câncer é câncer de mama. Em ainda outro aspecto, o tumor ou câncer é câncer de pulmão de célula pequena. Em ainda outro aspecto, o tumor ou câncer é câncer de próstata. Além disso, Camptotecina-rvDGIu-Suc-(Doc)4- Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID N0:4), um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica como descrita previamente, pode também ser utilizada para tratar condições angi- ogênicas e/ou proliferativas associadas com a formação de vasos sangüí- neos de nascente que incluem, porém não são limitadas a, angiogênese, retinopatia diabética proliferativa, edema macular cístico, artrite reumatoide, endometriose, restenose e psoríase. Condições ou doenças adicionais que se beneficiam de aplicação de Camptotecina-rvDGIu-Suc-(Doc)4-Aepa- DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4), um sal farma- ceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica descrita a- cima incluem porém não são limitadas a doenças autoimunes (doença de Graves, oftalmopatia de Graves), pneumonia bacteriana, acidente cerebro- vascular, displasia fibrosa, granulomas (tuberculose, sarcoide) e pneumonite de radiação.

Em um vigésimo segundo aspecto da invenção, a porção citotó- xica e porção alvejante são descritas pela Fórmula II: A-rvGly-C-E (II)

em que:

A é camptotecina ou um derivado de camptotecina; C é D1-D2-D3-D4 em que D1 é glutarila, sucinila ou deletado, D2 é (Doc)m em que m é, independentemente para cada ocorrência deste, 4, ou 6 ou [Peg]x em que χ é, independentemente para cada ocorrência des- te, 0-100; D3 é (Aepa)n em que η é, independentemente para cada ocorrência deste, 0 ou 1; e

D4 é Ahx, Nle1 Apn-Asn1 Arg-D-Ala-D-Tyr, Gaba-Asn, Gaba-D-Ser-D-Tyr, Leu-Gaba, Lys-D-Ser-D-Tyr, Nle ou D-Ser-D-Tyr; E é um análogo de bombesina da fórmula Gln-Trp-Ala-Val-p-Ala-His-Leu- Nle-R (SEQ ID NO: 5); em que Ré NH2Ou OH;

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Uma primeira modalidade do décimo nono aspecto da invenção

representa compostos de fórmula (II) tendo uma porção de camptotecina selecionada do grupo consistindo em: 10

em que a linha tracejada "—" acima indica o ponto de ligação da porção de camptotecina a uma segunda porção, por exemplo, um Iigador ou peptídeo. Uma segunda modalidade do décimo nono aspecto da invenção representa qualquer um dos seguintes compostos:

Camptotecina-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Nle-Gln-Trp-Ala-Val-p-Ala-His- Leu-NIe-NH2 (SEQ ID NO: 6);

Camptotecina-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Ahx-Gln-Trp-Ala-Val-p-Ala-His- Leu-NIe-NH2 (SEQ ID NO: 7);

Camptotecina-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Leu-Gaba-Gln-Trp-Ala-Val-p- AIa-His-Leu-NIe-NH2 ((SEQ ID NO: 8);

Camptotecina-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Gaba-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-p-

AIa-His-Leu-NIe-NH2 (SEQ ID NO: 9);

Camptotecina-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Apn-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-p-Ala-

His-Leu-NIe-NH2 (SEQ ID NO: 10); Camptotecina-rvGly-Suc-(Doc)4-Lys-D-Ser-D-Tyr-Gln-Trp-Ala-Val-p- AIa-His-Leu-NIe-NH2 (SEQ ID NO: 11);

Camptotecina-rvGly-Suc-(Doc)4-Arg-D-Ala-D-Tyr-Gln-Trp-Ala-Val-p- AIa-His-Leu-NIe-NH2 (SEQ ID NO: 12);

Camptotecina-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Ser-D-Tyr-Gln-Trp-Ala-Val-p-

AIa-His-Leu-NIe-NH2 (SEQ ID NO: 13);

Camptotecina-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Gaba-D-Ser-D-Tyr-Gln-Trp-Ala- VaI-P-AIa-His-Leu-NIe-NH2 (SEQ ID NO: 14); ou ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. Uma terceira modalidade do décimo nono aspecto da invenção

representa o composto:

Camptotecina-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Nle-Gln-Trp-Ala-Val-p-Ala-His- Leu-NIe-NH2 (SEQ ID NO: 6); ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Os compostos de acordo com a Fórmula Il da invenção são re- presentados como compostos substancialmente puros. Compostos substan- cialmente puros são compostos que são determinados conter aproximada- mente 98% ou maior de moléculas idênticas de acordo com as Fórmulas IA ou IB com aproximadamente 2% ou menos de moléculas não-idênticas, isto é, impurezas, moléculas parcialmente completadas, moléculas intermediá- rias ou formas enantioméricas. Evidentemente, compostos substancialmente puros incluem aqueles compostos contendo aproximadamente 99%, 99,5%, 99,8% ou 99,9% ou maior de moléculas idênticas com aproximadamente 1%, 0,5%, 0,2%, ou 0,1% ou menos de moléculas não-idênticas. Compostos substancialmente puros são também contemplados incluir aqueles compos- tos contendo 100% de moléculas idênticas.

Uma quarta modalidade do décimo nono aspecto da invenção representa uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (II) de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Uma quinta modalidade do décimo nono aspecto da invenção representa um método de tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade deste, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (II), um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica descrita acima, em que a doença ou condição é caracterizada por prolifera- ção indesejada de células que expressam um ou mais receptores de bom- besina.

Uma sexta modalidade do décimo nono aspecto da invenção representa um método de diminuir o tamanho do tumor em um indivíduo em necessidade deste compreendendo administrar uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto de fórmula (II), um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica descrita acima, em que a quantidade terapeuticamente eficaz é aquela quantidade que diminui o ta- manho do tumor no indivíduo ou uma composição farmacêutica deste.

Uma sétima modalidade do décimo nono aspecto da invenção representa um método de inibir a proliferação indesejada de células de tu- mor em um indivíduo em necessidade deste compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fór- mula (II), um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica descrita acima, em que a quantidade terapeuticamente eficaz é aquela quantidade que inibe a proliferação indesejada do tumor células no indivíduo ou uma composição farmacêutica deste.

Uma oitava modalidade do décimo nono aspecto da invenção representa um método de obter um efeito agonista em um receptor de bom- besina em um indivíduo em necessidade deste compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (II), um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica descrita acima, em que a quantidade terapeuticamente eficaz é aquela quantidade que obtém um efeito agonista em um receptor de bombe- sina no indivíduo ou uma composição farmacêutica deste. Uma nona modalidade do décimo nono aspecto da invenção re-

presenta um método de obter um efeito agonista em um receptor de bombe- sina em um indivíduo em necessidade deste compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (II), um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica descrita acima, em que o composto é camptotecina-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa- Nle-Gln-Trp-AIa-VaI-P-AIa-His-Leu-NIe-NH2 (SEQ ID NO: 6).

Uma décima modalidade do décimo nono aspecto da invenção representa um método de tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade deste, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (II), um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica descrita acima, em que a doença ou condição é caracterizada por prolifera- ção indesejada de células que expressam um ou mais receptores tipo bom- besina. Além disso, a presente invenção é direcionada a um conjugado cito- tóxico de peptídeo representando um análogo biologicamente ativo de bom- besina de ocorrência natural tendo um sítio ativo responsável pela ligação de bombesina a um receptor de uma célula alvo. Em particular, os conjugados citotóxicos de bombesina de acordo com a Fórmula (II) são adequados para o tratamento de todas as formas de câncer onde substâncias relacionadas à bombesina agem como fatores mitóticos autócrinos ou parácrinos especial- mente adenocarcinoma pancreático e carcinoma de pulmão de célula pe- quena.

Uma décima primeira modalidade do décimo nono aspecto da invenção representa um método de tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade deste, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de Camptotecina-rvGly- Suc-(Doc)4-Aepa-Nle-Gln-Trp-AIa-VaI-P-AIa-His-Leu-NIe-NH2 (SEQ ID NO: 6), um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farma- cêutica como descrita acima, em que a doença ou condição é caracterizada por proliferação indesejada de células que expressam um ou mais recepto- res tipo bombesina, tais como células de câncer ou tumor. Doenças ou con- dições exemplares incluem, porém não são limitadas a, carcinomas pancreá- ticos e de pulmão de célula pequena.

Como utilizados aqui, o termos "cerca de" ou "aproximadamente" são definidos incluir o valor apresentado + 5%.

Como utilizado aqui o termo "aminoácido" refere-se a quaisquer aminoácidos não naturais e de ocorrência natural, incluindo porém não limi- tados a, a-aminoácidos, β-aminoácidos, γ-aminoácidos e podem ser D- aminoácidos ou L-aminoácidos a menos que de outra maneira indicado. Com a exceção do aminoácido N-terminal, todas as abreviações (por exem- plo, Ala) de aminoácidos nesta descrição representam a estrutura de -NH- C(R)(R1)-CO-, em que ReR' cada qual é, independentemente, hidrogênio ou a cadeia lateral de um aminoácido (por exemplo, R = CH3 e R' = H para Ala), ou R e R' podem ser unidos para formar um sistema de anel. Para o amino- ácido N-terminal, a abreviação representa a estrutura de (R2R3)-N-C(R)(R> CO-, em que R2 e R3 são como definidos na Fórmula (IA) ou Fórmula (IB) ou Fórmula (II).

Uma lista exemplar de aminoácidos preferidos inclui, porém não é limitada a, Abu, Acc (onde AcC é A3c, A4c, A5c ou A6c), Act, Adc, Ado, Ahp1 Ahx, Aib, Ala, jS-Ala, Anc1 Anc, Aoc, Apc, Apn1 Arg, hArg, Asp1 Asn, Aun, Caeg, Cha, Cit, Cys, Dab, Dap, Dap(Z), D-Dap(Z)1 Dhp, Dmt, 2-Fua, Gaba, Gln1 Gly, Glu, pGIu, His1 3-Hyp, 4-Hyp, lie, Inc, lnp, Ktp1 Leu, hLeu, Lys, Met, Nle1 Nva, Oic1 Orn, 4-Pal, 3-Pal, 2-Pal, Phe, hPhe, Phg, Pip, Pro, Ser, Taz, 2-Thi, 3-Thi, Thr, Thz, Tle, Tic, Trp, Tyr, Sar, Val ou D-Val.

A porção de peptídeo de compostos da invenção pode também ser denotada aqui por outro formato, por exemplo, (Tyr11)Somatostatina(1- 14)-NH2, com o(s) aminoácido(s) substituído(s) da seqüência natural coloca- dos entre o primeiro grupo de parênteses (por exemplo, (T- yr11)Somatostatina(1-14)-NH2 indica que Tirosina foi substituída por Fenilala- nina na 11a posição do resíduo na seqüência de somatostatina natural, isto é, H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH). Os números entre o segundo grupo de parênteses referem-se ao número de aminoácidos presentes no peptídeo (por exemplo, somatostatina(1-11) refe- re-se aos aminoácidos 1 até 11 da seqüência de peptídeo para somatostati- na). A designação "NH2" em, por exemplo, (Tyr11)Somatostatina(1-14)-NH2 indica que o terminal C do peptídeo é amidado enquanto (T- yr11)Somatostatina(1-14)-OH indica a forma de ácido livre.

"Alquila" refere-se a um grupo hidrocarboneto contendo um ou mais átomos de carbono, onde átomos de carbono múltiplos se presentes são unidos por ligações simples, exemplos dos quais incluem, porém não são limitados a metila, etila, propila e butila. O grupo hidrocarboneto de al- quila pode ser de cadeia linear ou conter um ou mais grupos ramificados ou cíclicos, exemplos dos quais incluem porém não são limitados a isopropila ou terc-butila.

"Alquila substituída" refere-se a uma alquila em que um ou mais átomos de hidrogênio do grupo hidrocarboneto são substituídos com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio (isto é, flúor, cloro, bromo e iodo), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2, -C1-2 alquila substituída com 1 a 6 halogênios, -CF3, -OCH3, -OCF3 e/ou -(CH2)0-4-COOH. Em diferentes modalidades, 1, 2, 3 ou 4 substituintes estão presentes. A presença de -(CH2)o-4-COOH resulta na produção de um ácido alquílico. E- xemplos de ácidos alquílicos contendo, ou consistindo em, -(CH2)0-4-COOH, incluem porém não são limitados a ácido acético de 2-norbornano, ácido terc-butírico e ácido propiônico de 3-ciclopentila.

"Heteroalquila" refere-se a uma alquila em que um ou mais dos átomos de carbono no grupo hidrocarboneto são substituídos com um ou mais dos seguintes átomos ou grupos: amino, amido, -O-, -S-, -N- ou carbo- nila. Em diferentes modalidades 1 ou 2 heteroátomos estão presentes.

"Heteroalquila substituída" refere-se a uma heteroalquila em que um ou mais átomos de hidrogênio do grupo hidrocarboneto são substituídos com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halo- gênio, (isto é, flúor, cloro, bromo e iodo), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2, -C-i-2 alquila substituída com 1 a 6 halogênios, -CF3, -OCH3, -OCF3 e/ou -(CH2)o-4-COOH. Em diferentes modalidades 1, 2, 3 ou 4 substituintes estão presentes.

"Alquenila" refere-se a um grupo hidrocarboneto preparado de

dois ou mais carbonos onde uma ou mais ligações duplas carbono-carbono estão presentes, exemplos dos quais incluem porém não são limitados a, vinila, alila, butenila e propenila. O grupo hidrocarboneto de alquenila pode ser de cadeia linear ou conter um ou mais grupos ramificados ou cíclicos, exemplos dos quais incluem porém não são limitados a, n-butenila versus t- butenila e n-pentenila comparada a ciclopentenila.

"Alquenila substituída" refere-se a uma alquenila em que um ou

mais hidrogênios são substituídos com um ou mais substituintes seleciona- dos do grupo consistindo em halogênio (isto é, flúor, cloro, bromo, e iodo), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2, -C^2 alquila substituída com 1 a 6 ha- logênios, -CF3, -OCH3, -OCF3 e/ou -(CH2)o-4-COOH. Em diferentes modali- dades 1, 2, 3 ou 4 substituintes estão presentes.

"Arila" refere-se a um grupo aromático opcionalmente substituído com pelo menos um anel tendo um sistema de π-elétron conjugado conten- do até dois sistemas de anel fundidos ou conjugados. Uma arila inclui, po- rém não é limitada a, arila carboxílica, arila heterocíclica e grupos biarila. Preferivelmente, a arila é um anel de 5 ou 6 membros. Átomos preferidos para uma arila heterocíclica incluem, porém não são limitados a, um ou mais de enxofre, oxigênio e/ou nitrogênio. Exemplos de arila incluem, porém não são limitados a, fenila, 1-naftila, 2-naftila, indol, quinolina, 2-imidazol e 9-antraceno. Substituintes de arila são selecionados do grupo consistindo em -C(i-4) alquila, -C(1.4) alcóxi, halogênio (isto é, flúor, cloro, bromo e iodo), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NO2, -C(1-2) alquila substituída com 1 a 5 halogênios, -CF3, -OCF3 e -(CH2)o-4-COOH. Em diferentes modalidades a arila contém O, 1, 2, 3 ou 4 substituintes.

"Alquilarila" refere-se a uma "alquila" unida a uma "arila", como definido acima.

O termo "cicloalquila" é pretendido incluir um grupo monocicloal- quila ou um grupo bicicloalquila do número de carbono indicado conhecido por aqueles versados na técnica.

O termo "heterociclo" inclui sistemas mono-cíclicos e bi-cíclicos tendo um ou mais heteroátomos, tais como oxigênio, nitrogênio e/ou enxofre. Os sistemas de anel podem ser aromáticos, por exemplo, piridina, indol, qui- nolina, pirimidina, tiofeno (também conhecido como tienila), furano, benzotio- feno, tetrazol, diidroindol, indazol, N-formilindol, benzimidazol, tiazol e tiadia- zol. Os sistemas de anel também podem ser não-aromáticos, por exemplo, porém não limitados a, pirrolidina, piperidina, morfolina e similares.

O químico versado reconhecerá que certas combinações de substituintes contendo heteroátomo listadas nesta invenção definem com- postos que serão menos estáveis sob condições fisiológicas. Consequente- mente, tais compostos são menos preferidos.

Nas estruturas exemplificadas abaixo e em outro lugar neste pe- dido, uma linha tracejada "—" indica o ponto de ligação da porção represen- tativa, por exemplo uma camptotecina, a uma segunda porção, por exemplo, um Iigador ou peptídeo.

A seguinte lista de algumas das abreviações utilizadas em todo o presente pedido de patente é fornecida para facilidade de referência, en- tretanto, qualquer abreviação utilizada no presente pedido não definida aqui, não é utilizada contrária aos significados reconhecidos da mesma.

Doc é ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico é representado pela

estrutura:

Aepa é 4-(2-aminoetil)-1-carbóxi metil-piperazina é representada pela estrutura:

o

20

Suc ou sucinila é representada pela estrutura:

o

Glut ou glutarila é representada pela estrutura:

o

Uma porção de camptotecina tem a estrutura de: Porções de derivado de camptotecina incluem, porém não são limitadas a, as seguintes estruturas:

o

N -ο

; e

O^'

"SN38" representa:

ο

f ο

D-Lys(-) é representado pela estrutura:

HN'

D-Orn(-) é representado pela estrutura:

,NH

O

D-Dab(-) é representado pela estrutura:

HN'

O D-Dap(-) é representado pela estrutura:

,NH

O

D-Apa(-) é representado pela estrutura:

Certas abreviações utilizadas aqui são definidas como segue: Abu ácido a-aminobutírico Acc ácido 1-amino-1-ciclo(C3-C9)alquil carboxílico, em que

A3c representa ácido 1-amino-1-ciclopropanocarboxílico; A4c representa ácido 1-amino-1-ciclobutanocarboxílico; A5c representa ácido 1-amino-1-ciclopentanocarboxílico; e A6c representa ácido 1-amino-1-cicloexanocarboxílico

Act 4-amino-4-carboxitetra-hidropirano denota a estrutura: .O.

O

onde, como utilizado aqui e em outro lugar no pedido de patente, linhas paralelas "=" indicam pontos de ligação da porção a outra porção ou seqüência. Aib ácido a-aminoisobutírico Ala ou A alanina β-Ala beta-alanina Apc denota a estrutura: H

O

Arg ou R arginina hArg homoarginina Asn ou N asparagina Asp ou D ácido aspártico Apn ácido 5-aminopentanoico Cha /3-ciclo-hexilalanina Cys ou C cisteína Dab ácido 2,4-diaminobutírico Dap ácido 2,3-diaminopropiônico Dhp 3,4-deidroprolina

Dmt ácido 5,5-dimetiltiazolidina-4-carboxílico

Doc ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico denotado pela estrutura:

15

2-Fua jS-(2-furil)-alanina Gln ou Q glutamina

Glu ou E ácido glutâmico pGIu ou Glp ácido piroglutâmico Gly ou G glicina His ou H histidina

3-Hyp trans-3-hidróxi-L-prolina, isto é, ácido (2S, 3S)-3-hidroxipirrolidina-2- carboxílico

4-Hyp 4-hidroxiprolina, isto é, ácido (2S, 4R)-4-hidroxipirrolidina-2- carboxílico

Ile ou I isoleucina

Inc ácido indolina-2-carboxílico

Inp ácido isonipecótico Ktp 4-cetoprolina Leu ou L Ieucina hLeu homoleucina Lys ou K Iisina Met ou M metionina Nle norleucina

Νε indica que a entidade dentro dos colchetes é acoplada ao epsilon- nitrogênio da cadeia lateral de Iisina Nva norvalina

Oic ácido octaidroindol-2-carboxílico

Orn ornitina

2-Pal /3-(2-piridil)alanina

3-Pal/3-(3-piridil)alanina

4-Pal/3-(4-piridil)alanina

H

em que w é, independentemente para cada ocorrência deste, 2-100,

e

quando w for 2, a estrutura será referida como Peg3. Phe ou F fenilalanina hPhe homofenilalanina Pip ácido pipecólico Pro ou P prolina Sar sarcosina ou N-metil glicina Ser ou S serina

Taz /3-(4-tiazolil)alanina denotada pela estrutura: O

10

15

2-Thi /3-(2-tienil)alanina

3-Thi /3-(3-tienil)alanina Thr ou T treonina

Thz ácido tiazolidina-4-carboxílico

Tic ácido 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-3-carboxílico

Tle terc-leucina

3-(l)Tyr 3-iodo-tirosina

3-(l)Tyr(Dop2) denotado pela estrutura:

Val ou V valina

Gaba ácido 4-aminobutíríco

Apn ácido 5-aminopentanoico

Ahx ácido 6-aminoexanoico

Ahp ácido 7-aminoeptanoico

Aoc ácido 8-amino-octanoico

Anc ácido 9-aminononanoico

Adc ácido 10-aminodecanoico

Aun ácido 11-aminoundecanoico

Ado ácido 12-aminododecanoico

Phg fenilglicina

Caeg N-(2-aminoetil)-N-(2-citosinil-1-oxo-etil)-glicina denotada pela estru- tura: rv(AA) o aminoácido designado ligado em orientação inversa no composto, por exemplo,

Camptotecina-rvD-Asp-Suc- ou CPT-rvD-Asp-Suc- tem a estrutura de: Certas outras abreviações utilizadas aqui são definidas como segue: Aloc: aliloxicarbonila Boc: terc-butiloxicarbonila Bhoc benzidriloxicarbonila Bzl: benzila

DCM: diclorometano

Dde: 1 -(4,4-dimetil-2,6-dioxocicloex-1 -ilidina)etila] DIC: N, N-di-isopropilcarbodiimida DIEA: di-isopropiletil amina Dmab: 4-{N-(1 -(4,4-dimetil-2,6-dioxociclo-hexilideno)-3-metilbutil)- amino}benzila

DMAP: 4-(dimetilamino)piridina DMF: dimetilformamida DNP: 2,4-dinitrofenila et: etila

Fmoc: fluorenilmetiloxicarbonila

HATU: hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio

HBTU: hexafluorofosfato de 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio cHex ciclo-hexila

HOAT: hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-

tetrametilurônio HOBt: 1-hidróxi-benzotriazol MBHA: 4-metilbenzidrilamina Mmt: 4-metoxitritila NMP: N-metilpirrolidona

Pbf: 2,2,4,6,7-pentametildiidrobenzofuran-5-sulfonila

tBu: terc-butila

TIS: tri-isopropilsilano

TOS: tosila

Trt: tritila

TFA: ácido trifluoro acético

TFFH: hexafluorofosfato de tetrametilfluoroforamidínio

Z: benziloxicarbonila

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Figura 1: efeitos dos Exemplos 5B e 5C contra modelo de tumor de carcinoma de pulmão de célula pequena NCI-H69 em camundongos nus atímicos fêmeas. Supressão de crescimento de tumor in vivo em camundon- gos (qwk χ 3, esquema i.v.; modelo de xenoenxerto NCI-H69 SCLS) tratados com misturas de compostos compreendendo, peso/peso, 87,8:13,2 (triângu- lo descendente, Exemplo 5B) ou 96,8:3,2 (triângulo ascendente, Exemplo 50) de Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys- Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa- D-Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4).

Figura 2: efeitos do Exemplo 5C contra leucemia mielógena crô- nica humana de modelo tumor K562 em camundongos nus atímicos fêmeas. Supressão de crescimento de tumor in vivo em camundongos (qwk χ 3, es- quema i.v.; modelo de xenoenxerto HCML K562) não tratados (símbolo cir- cular) tratados com 165,6 mg/kg (símbolo quadricular), 138 mg/kg (triângulo descendente), 55,2 mg/kg (triângulo ascendente) Exemplo 5C ou 7,5 mg/kg de camptotecina (símbolo em losango).

Figura 3: efeitos do Exemplo 5C contra modelo de tumor de car- cinoma de pulmão de célula pequena H345 SCLC em camundongos nus atímicos fêmeas. Supressão de crescimento de tumor in vivo em camundon- gos (qwk χ 3, esquema i.v.; modelo de xenoenxerto H345 SCLC) não trata- dos (símbolo circular) tratados com 165,6 mg/kg (símbolo quadricular), 138 mg/kg (triângulo descendente), 55,2 mg/kg (triângulo ascendente) Exemplo 5C ou 7,5 mg/kg de camptotecina (símbolo em losango). DESCRIÇÃO DETALHADA

A invenção representa compostos citotóxicos alvejados compre- endendo uma porção citotóxica ligada a uma porção alvejante, tal como, por exemplo, um ligando de um receptor biológico, e métodos relacionados a seu uso terapêutico para o tratamento de neoplasia, hiperplasia, e outras condições associadas com proliferação indesejada de células.

Exemplos de peptídeos de somatostatina úteis na presente in- venção são descritos aqui. Outros exemplos são aqueles abrangidos pelas Fórmulas ou aqueles especificamente relacionados nas publicações men- cionadas abaixo, cada das quais é por meio deste incorporada por referência em sua totalidade:

Pedido de Patente de PCT N0 WO 03/057214 (2003) Pedido dos Estados Unidos N0. 20030191134 (2003) Pedido dos Estados Unidos N°. 20030083241 (2003) Patente dos Estados Unidos N0. 6.316.414 (2001) Pedido de Patente de PCT N°. WO 02/10215 (2002) Pedido de Patente de PCT N°. WO 99/22735 (1999) Pedido de Patente de PCT N°. WO 98/08100 (1998) Pedido de Patente de PCT N°. WO 98/44921 (1998) Pedido de Patente de PCT N°. WO 98/45285 (1998) Pedido de Patente de PCT N°. WO 98/44922 (1998)

Pedido de Patente EP N°. P5 164 EU (Inventor: G. Keri); Van Binst, G. e ou- tros, Peptide Research, 1992, 5:8; Horvath, A. e outros, Abstract, "Conforma- tions of Somatostatin Analogs Having Antitumor Activity", 22° Simpósio de Peptídeo Europeu, 13-19 de setembro de 1992, Interlaken, Suíça; Pedido de Patente de PCT N°. WO 91/09056 (1991); Pedido de Patente EP N°. 0 363 589 A2 (1990); Patente dos Estados Unidos N0. 4.904.642 (1990); Patente dos Estados Unidos N0. 4.871.717 (1989); Patente dos Estados Unidos N°. 4.853.371 (1989); Patente dos Estados Unidos N°. 4.725.577 (1988); Patente dos Estados Unidos N°. 4.684.620 (1987) Patente dos Estados Unidos N°. 4.650.787 (1987) Patente dos Estados Unidos N°. 4.603.120 (1986) Patente dos Estados Unidos N°. 4.585.755 (1986) Pedido de Patente EP N°. 0 203 031 A2 (1986); Patente dos Estados Unidos N°. 4.522.813 (1985) Patente dos Estados Unidos N°. 4.486.415 (1984) Patente dos Estados Unidos N°. 4.485.101 (1984) Patente dos Estados Unidos N°. 4.435.385 (1984) Patente dos Estados Unidos N°. 4.395.403 (1983) Patente dos Estados Unidos N0. 4.369.179 (1983) Patente dos Estados Unidos N°. 4.360.516 (1982) Patente dos Estados Unidos N°. 4.358.439 (1982) Patente dos Estados Unidos N0. 4.328.214 (1982) Patente dos Estados Unidos N°. 4.316.890 (1982) Patente dos Estados Unidos N0. 4.310.518 (1982) Patente dos Estados Unidos N0. 4.291.022 (1981) Patente dos Estados Unidos N0. 4.238.481 (1980) Patente dos Estados Unidos N0. 4.235.886 (1980) Patente dos Estados Unidos N0. 4.224.199 (1980) Patente dos Estados Unidos N0. 4.211.693 (1980) Patente dos Estados Unidos N0. 4.190.648 (1980) Patente dos Estados Unidos N0. 4.146.612 (1979) Patente dos Estados Unidos N0. 4.133.782 (1979) Patente dos Estados Unidos N0. 5.506.339 (1996) Patente dos Estados Unidos N0. 4.261.885 (1981) Patente dos Estados Unidos N0. 4.728.638 (1988) Patente dos Estados Unidos N0. 4.282.143 (1981) Patente dos Estados Unidos N°. 4.215.039 (1980) Patente dos Estados Unidos N0. 4.209.426 (1980) Patente dos Estados Unidos N0. 4.190.575 (1980) Pedido de Patente EP N°. 0 389 180 (1990); Pedido de Patente EP N°. 0 505 680 (1982); Pedido de Patente EP N0. 0 083 305 (1982); Pedido de Patente EP N°. 0 030 920 (1980); Pedido de Patente de PCT N°. WO 88/05052 (1988); Pedido de Patente de PCT N°. WO 90/12811 (1990); Pedido de Patente de PCT N°. WO 97/01579 (1997); Pedido de Patente de PCT N°. WO 91/18016 (1991); Pedido U.K. N°. GB 2.095.261 (1981); Pedido Francês N°. FR 2.522.655 (1983); e Pedido de Patente de PCT N°. WO 04/093807 (2004).

Exemplos de peptídeos de bombesina úteis na presente inven- ção são descritos aqui. Outros exemplos são aqueles abrangidos pelas Fór- mulas ou aqueles especificamente relacionados nas publicações menciona- das abaixo, cada das quais é por meio deste incorporada por referência em sua totalidade:

Pedido de Patente EP N°. 0 309 297 (1989) Pedido de Patente EP N°. 0 339 193 (1989) Pedido de Patente EP N°. 0 402 852 (1990) Pedido de Patente EP N0. 0 434 979 (1991) Pedido de Patente EP N°. 0 468 497 (1992) Pedido de Patente EP N°. 0 835 662 (1998) Pedido dos Estados Unidos N°. 2003050436 (2003) Pedido dos Estados Unidos N°. 2003166539 (2003) Patente dos Estados Unidos N0. 5.084.555 (1992) Patente dos Estados Unidos N0. 5.100.873 (1992) Patente dos Estados Unidos N0. 5.217.955 (1993) Patente dos Estados Unidos N0. 5.369.094 (1994) Patente dos Estados Unidos N0. 5.410.018 (1995) Patente dos Estados Unidos N0. 5.620.955 (1997) Patente dos Estados Unidos N0. 5.723.578 (1998) Patente dos Estados Unidos N°. 5.843.903 (1998) Patente dos Estados Unidos N0. 5.877.277 (1999) Patente dos Estados Unidos N°. 6.156.725 (2000) Patente dos Estados Unidos N°. 6.307.017 (2001) Pedido de Patente de PCT N°. WO 90/03980 (1990) Pedido de Patente de PCT N°. WO 91/06563 (1991) Pedido de Patente de PCT N°. WO 91/17181 (1991) Pedido de Patente de PCT N°. WO 94/02018 (1994) Pedido de Patente de PCT N°. WO 94/21674 (1994) Pedido de Patente de PCT N°. WO 04/093807 (2004);

Os métodos para sintetizar peptídeos de somatostatina e bom- besina são bem documentados e incluem-se na capacidade de uma pessoa versada na técnica (por exemplo, particularmente detalhes de síntese de compostos, porções e intermediários como encontrado em Publicação de PCT N°. WO 04/093807, incorporados aqui por referência em sua totalida- de). Outros procedimentos sintéticos são fornecidos nos seguintes exem- plos. Os seguintes exemplos também ilustram métodos para sintetizar os compostos citotóxicos alvejados da presente invenção. EXEMPLOS

Os conjugados citotóxicos da invenção compreendem um agen- te citotóxico, um Iigador e um peptídeo unidos juntos em uma única molécu- la. A porção de peptídeo da molécula foi sintetizada utilizando química de fase sólida enquanto o agente citotóxico e Iigador foram unidos utilizando química com base em solução. O conjugado foi formado por acoplamento do agente citotóxico à porção N-terminal da resina de peptídeo por meio da porção ligadora. O produto final foi produzido por clivagem da resina e oxi- dação do peptídeo de revestimento bruto seguida por purificação por meio de HPLC. Outros detalhes das sínteses dos conjugados citotóxicos contem- plados pela invenção são descritos abaixo.

EXEMPLO 1: Preparação de Camptotecina-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-

C(Cvs-Tvr-DTrp-Lvs-Abu-Cvs)-Thr-NH? (SEQ ID NO:4) Etapa A. Síntese de H-(Doc)4-Aepa-D-Phe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)- Lys(Boc)- Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-resina

A resina de peptídeo protegida foi automaticamente sintetizada em um sintetizador de peptídeo Applied Biosystems® modelo 433A (obtido de Applied Biosystems, Foster City, Califórnia, U.S.A.) utilizando química de fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc). Uma escala de 1 mmol de resina Rink A- mide MBHA® (4-metilbenzidrilamina) (obtida de Nova Biochem, La Jolla, Ca- lifórnia, U.S.A.) com uma substituição de 0,72 mmol/g foi utilizada.

Ácido Fmoc-8-amino-3,6-dioxaoctanoico (Fmoc-Doc-OH) foi ad- quirido de Chem-Impex International® (Wood Dale, IL). Fmoc-4(2- aminoetil)1-carboximetil-piperazina.2HCI (Fmoc-Aepa-OH) foi adquirido de Neosystem® (Strasbourg, França). Fmoc-DPhe-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Abu- OH, e Fmoc-Thr(tBu)-OH foram adquiridos de AnaSpec® (San Jose, Califór- nia, U.S.A.).

Antes do acoplamento, os grupos Fmoc foram removidos por tratamento com 20% de piperidina em N-metilpirrolidona (NMP) durante 30 minutos. Para cada etapa de acoplamento, o aminoácido Fmoc (3 equivalen- tes, 3 mmol) foi primeiro pré-ativado utilizando-se 6 ml de hexafluorofosfato a 0,45 M de 2-(1-H-benzotriazol-1-il)-1,1,2,3-tetrametilurônio/l-hidróxi- benzotriazol (HBTU/HOBT) em DMF. O éster de aminoácido ativado, 3 ml de di-isopropiletilamina a 2 M (DIEA) e 3 ml de NMP foram adicionados à resi- na. O sintetizador de peptídeo ABI 433A® foi programado para executar o seguinte ciclo de reação:

(1) lavagem com NMP;

(2) remoção de grupo de proteção de Fmoc com 20% de piperidina em NMP durante 30 minutos;

(3) lavagem com NMP; e

(4) acoplamento duplo com aminoácido pré-ativado duas vezes (intervalos de 1 hora a cada tempo).

A resina de peptídeo protegida isto é, H-DPhe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)- Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink Amid MBHA, foi em seguida manual- mente acoplada a Fmoc-Aepa-OH e Fmoc-Doc-OH. Acoplamento a Fmoc- Aepa-OH foi realizado dissolvendo-se 2 equivalentes de Fmoc-Aepa-OH, 1,8 equivalente de HATU, 2 equivalentes de HOAT e 24 equivalentes de DIEA em DMF e misturando durante dois minutos; a mistura de éster de aminoáci- do ativado/DMF foi agitada com a resina de peptídeo protegida durante 2 horas. Uma alíquota da resina foi submetida a um teste de ninidrina que con- firmou que a reação foi completada. A resina foi lavada com DMF e Fmoc desprotegido com 25% de piperidina em DMF durante 30 minutos. Após la- vagem com DMF, a resina foi acoplada com Fmoc-Doc-OH utilizando-se DIC/HOBT como o reagente de acoplamento. Para cada acoplamento de Fmoc-Doc-OH1 a resina foi misturada com uma solução contendo 3,2 equi- valentes de Fmoc-Doc-OH em HOBT a 0,4 N/NMP e 5,3 equivalentes de DIC em DIC a 0,4 N/DMF durante uma hora; a reação de acoplamento foi repetida uma vez. A resina foi lavada com DMF e tratada com 25% de pipe- ridina/DMF para remover o grupo de proteção de Fmoc. Após lavagem com DMF e DCM, a resina de peptídeo foi prontamente acoplada com a porção citotóxica desejada. Etapa B. Síntese de ácido Camptotecina-rvCha-sutínico

B-1: Síntese de Camptotecina-rvCha-Boc (2)

Boc-Cha-OH-H2O, (CF3SO3)3Sc, DMAP, DIC

(1)

DCM

produção ; 50%

A uma suspensão resfriada por gelo de Camptotecina ((1); 1,669 g, 4,79 mmols), Boc-L-Cha-OHH2O (4,9952 g, 30,995 mmols), (Cf3SO3)3Sc (1,6972 g, 3,4485 mmols) e DMAP (2,119 g, 17,24 mmols) em DCM (162 ml) foram adicionados seguidos pela adição de DIC (2,958 ml, 18,87 mmols). A solução de reação foi agitada sobre uma manta de N2 em um banho de sal- gelo durante 1 hora. Após remoção do banho de sal-gelo, a suspensão de reação foi agitada durante a noite produzindo uma solução clara que foi em seguida diluída com DCM e lavada sucessivamente com ácido cítrico a 10% (50 ml χ 3 enxagues), NaHCO3 saturado (50 ml χ 3 enxagues) e salmoura (50 ml χ 3 enxagues), secada sobre Na2SC>4 e despida sob vácuo. O produto bruto (2,28 g) foi separado utilizando cromatografia de sílica gel e eluído com uma solução contendo DCM/MeOH, 8/0,2, v/v. As frações contendo o produ- to puro foram reunidas e evaporadas sob vácuo para fornecer 1,45 g de um pó amarelo com uma produção de 50%. O peso molecular real do camptote- cina-rvCha-Boc como determinado por MS (eletrovaporização) foi 602,5 compatível com o peso molecular calculado 601,7.

Uma alíquota de 1,45 g (2,41 mmols) de Camptotecina-rvCha- Boc foi agitada em uma mistura de solução de 16 ml de DCM e 16 ml de TFA durante 45 minutos em temperatura ambiente. A mistura foi despida sob vácuo. O resíduo resultante foi triturado com éter e o sólido resultante foi filtrado (1,92 g). O peso molecular real do sal de TFA de camptotecina-rvCha como determinado por MS (eletrovaporização) foi 502,7 compatível com o peso molecular calculado de 501,7. B-3: Síntese de ácido Camptotecina-rvCha-Sutínico NH2TFA

DMF

Produção: 83%

</X TEA

OH

(3)

(4)

À solução de DMF de 40 ml de sal de TFA de Camptotecina-

rvCha (1,07 g, 1,74 mmol) foi adicionado anidrido sutínico (0,28 g, 2,77 mmols) seguido pela adição de TEA (1,16 ml, 8,31 mmols). A mistura foi agi- tada durante 2 horas em temperatura ambiente e análise de HPLC indicou que a reação foi completada. A solução foi evaporada sob vácuo, o resíduo resultante foi agitado com água durante uma hora e o precipitado foi coleta- do por filtração. Aproximadamente 0,8642 g do produto foi obtido. O peso molecular real do ácido camptotecina-rvCha-sutínico como determinado por MS (eletrovaporização) foi 602,7 compatível com o peso molecular calculado de 601,1. A produção foi 83%.

Etapa C. Síntese de Camptotecina-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys- Tyr-DTrp-Lys- Abu-CysJ-Thr-NH2

seção (A) foi misturada com 20 ml de DMF/ DCM (1:1, v/v) contendo ácido camptotecina-rvCha-sutínico (0,397 g, 0,66 mmol, 1,1 equivalente), DIC (0,75 ml, 8 equivalentes), HOAt (0,163 g, 2 equivalentes) e DIEA (3 ml, 20 equivalentes) durante 48 horas. A resina foi drenada e lavada sucessiva- mente com DMF, MeOH e DCM. Após secagem por ar, a resina foi clivada em uma mistura de TFA, H2O e TIS (24 ml / 2,2 ml / 1,92 ml) durante 2 ho- ras. A resina foi filtrada e o filtrado foi vertido em 300 ml de éter frio. O preci- pitado resultante foi centrifugado e coletado. O produto linear bruto foi dis- solvido em um sistema solvente contendo 300 ml de AcOH a 5% e 30 ml de CH3CN, ao qual solução de iodo a 0,25 N em MeOH foi adicionada gota a gota até uma cor amarela ser mantida. A solução de reação foi agitada du- rante 1 hora, saciada utilizando algumas gotas de solução aquosa de

Uma alíquota de 0,6 mmol da resina preparada de acordo com a Na2SSO3 a 10%, e em seguida filtrada. O filtrado foi purificado utilizando HPLC preparativa de fase reversa utilizando uma coluna de 4 χ 43 cm de C-is DYNAMAX-100® A0 (Varian®, Walnut Creek1 Califórnia, U.S.A.). A coluna foi eluída com um gradiente linear de 20% de B a 45% de B em 50 minutos, onde A foi TFA a 0,1% em água e B foi TFA a 0,1% em CH3CN. As frações foram analisadas por MS e aquelas frações contendo o produto desejado foram reunidas e submetidas à permuta de sal. As frações reunidas foram analisadas por MS e HPLC, e as frações contendo o produto puro foram re- unidas e Iiofilizadas até a secura. O peso molecular real do camptotecina- rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 como determinado por MS (eletrovaporização) foi 2365,6 compatível com o peso molecular calculado 2365,74. A produção foi 99,9%.

EXEMPLO 2: Preparação de Camptotecina-rvGly-Glut-(Doc)6-Lys-D- Tvr-D-Tvr- c(Cvs-3-(l)Tyr-D-Trp-Lvs-Abu-Cvs)-Thr-NH? (SEQ ID NQ.2) O composto do título foi sintetizado substancialmente de acordo

com o procedimento descrito no Exemplo 1.

EXEMPLO 3: Preparação de Camptotecina-rvGly-Glut-(Doc)4-Lys-D- Tvr-D-Tvr- c(Cvs-3-(l)Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cvs)-Thr-NH? (SEQ ID NO: 2)

O composto do título foi sintetizado substancialmente de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1.

EXEMPLO 4: Preparação de Camptotecina-rvGly-Glut-(Doc)4-Lys-D- Tvr-D-Tvr-c(Cvs-Phe-Phe-D-Trp-Lvs-Thr-Cvs)-NH? (SEQ ID NO: 3)

O composto do título foi sintetizado substancialmente de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. EXEMPLO 5 A: Preparação de uma mistura de Camptotecina-rvD-Asp- Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys- Abu-CvsVThr-NH? (SEQ ID NO: 4)

O conjugado intitulado foi sintetizado substancialmente de acor- do com o procedimento descrito na síntese do Exemplo 1 exceto para a pre- paração de porção citotóxica da molécula. Após a síntese de Camptotecina- rvAsp(tBu)Boc, o N-Boc foi seletivamente desprotegido na presença de seu éster de β-COOtBu utilizando AcOtBu/BuOH com HCI a 4 M em dioxano. O peso molecular real como determinado por MS (eletrovaporização; vide Ta- bela 1B).

O produto foi determinado ser uma mistura de aproximadamente 44,2% de Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e 55,8% de Camptotecina-rvAsp- Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4). O produto de uma segunda reação de síntese foi determinado conter aproximadamente 58,2% de Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D- Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e 41,8% de Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4).

O técnico versado sabe que purificação de coluna quiral pode ser utilizada para também isolar as formas rvL-Asp ou rvD-Asp dos dois pep- tídeos conjugados.

EXEMPLO 5 B: Preparação de uma mistura de Camptotecina-rvD-Asp- Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys- Abu-CvsVThr-NH? (SEQ ID NO: 4) O conjugado intitulado foi sintetizado substancialmente de acor-

do com o procedimento descrito na síntese do Exemplo 1 exceto para a pre- paração da porção citotóxica da molécula. Após a síntese de Camptotecina- rvAsp(tBu)Boc, o N-Boc foi seletivamente desprotegido na presença de seu éster de β-COOtBu utilizando AcOtBu/BuOH com HCI a 4 M em dioxano e a forma rvD-Asp da molécula (pico 1) selecionada antes da conjugação à por- ção de proteína. O peso molecular real como determinado por MS (eletrova- porização; vide Tabela 1B).

O produto foi determinado ser uma mistura de aproximadamente 87,8% de Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e 13,2% de Camptotecina-rvAsp- Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4). O produto de uma segunda reação foi determinado ser uma mistura de aproximadamente 87,3% de Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D- Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e 12,7% de Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4).

O técnico versado sabe que purificação de coluna quiral pode

ser utilizada para também isolar as formas rvL-Asp ou rvD-Asp dos dois pep- tídeos conjugados.

EXEMPLO 5C: Preparação de Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa- D-Phe-C(Cvs-Tvr-D-Trp-Lvs-Abu-Cvs)-Thr-NH? (SEQ ID NO:4) Etapa A. Síntese de H-(Doc)4-Aepa-D-Phe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)- Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-resina

A resina de peptídeo protegida foi automaticamente sintetizada em um sintetizador de peptídeo Applied Biosystems® modelo 433A (Foster City, CA) utilizando química de Fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc). Uma esca- Ia de 1 mmol de resina Rink Amide MBHA® (4-metilbenzidrilamina; Nova Bi- ochem., La Jolla, CA) com uma substituição de 0,72 mmol/g foi utilizada. Á- cido Fmoc-8-amino-3,6-dioxaoctanoico (Fmoc-Doc-OH) foi adquirido de Chem-Impex International® (Wood Dale, IL). Fmoc-4(2-aminoetil)-1- carboximetil-piperazina.2HCI (Fmoc-Aepa-OH) foi adquirido de Neosystem® (Strasbourg, França). Fmoc-D-Phe-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)- OH, Fmoc-D-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Abu-OH, e Fmoc- Thr(tBu)-OH foram adquiridos de AnaSpec® (San Jose, CA).

Antes do acoplamento, os grupos Fmoc foram removidos por tratamento com 20% de piperidina em N-metilpirrolidona (NMP) durante 30 minutos. Para cada etapa de acoplamento, o aminoácido de Fmoc (3 eq, 3 mmols) foi primeiro pré-ativado utilizando-se 6 ml de hexafluorofosfato de 2- (1-H-benzotriazol-1-il)-1,1,2,3-tetrametilurônio a 0,45 Μ/1-hidróxi- benzotriazol (HBTU/HOBT) em DMF. O éster de aminoácido ativado, 3 ml de di-isopropiletilamina a 2 M (DIEA) e 3 ml de NMP foram adicionados à resi- na. O sintetizador de peptídeo ABI 433A® foi programado para executar o seguinte ciclo de reação: (1) lavar com NMP, (2) remover o grupo de prote- ção de Fmoc com 20% de piperidina em NMP durante 30 minutos, (3) lavar com NMP1 e (4) acoplar duplamente com aminoácido pré-ativado durante duas vezes, uma hora cada.

Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink Amid MBHA, foi em seguida manualmente acoplada a Fmoc-Aepa-OH e Fmoc-Doc-OH. A- coplamento a Fmoc-Aepa-OH foi realizado dissolvendo-se 2 equivalentes de Fmoc-Aepa-OH, 1,8 equivalente de HATU, 2 equivalentes de HOAT e 24 equivalentes de DIEA em DMF e misturando durante dois minutos; a mistura de éster de aminoácido ativado/DMF foi agitada com a resina de peptídeo protegida durante duas horas. Uma alíquota da resina foi submetida a um teste de ninidrina que confirmou que a reação foi completada. A resina foi lavada com DMF e Fmoc desprotegido com 25% de piperidina em DMF du- rante 30 minutos. Após lavagem com DMF, a resina foi acoplada com Fmoc- Doc-OH utilizando-se DIC/HOBT como o reagente de acoplamento. Para cada acoplamento de Fmoc-Doc-OH, a resina foi misturada com uma solu- ção contendo 3,2 equivalentes de Fmoc-Doc-OH em HOBT a 0,4 N/NMP e 5,3 equivalentes de DIC em DIC a 0,4 N/DMF durante uma hora; a reação de acoplamento foi repetida uma vez. A resina foi lavada com DMF e trata- da com 25% de piperidina/DMF para remover o grupo de proteção de Fmoc. Após lavagem com DMF e DCM, a resina de peptídeo foi prontamente aco- plada com a porção citotóxica desejada.

Etapa B. Síntese de ácido Camptotecina-rvD-Asp(OtBu)-sutínico

A resina de peptídeo protegida isto é, H-D-Phe-Cys(Trt)-

B-1. Síntese de Camptotecina-rvD-Asp(OtBu)-NHBoc (2) (1)

OHO

0

Boc-D-Asp(OtBu)-OH, (CF3SO3)3Sc, DMAP, DIC

produção: 82%

DCM

-f

A uma suspensão resfriada por gelo de Camptotecina (1) (1,006

g, 2,889 mmols), Boc-D-Asp(OtBu)-OH (2,51 g g, 8,67 mmols), (Cf3SO3)3Sc (0,855 g, 1,733 mmol) e DMAP (1,061 g, 8,667 mmols) em DCM (20 ml) fo- ram adicionados seguidos pela adição de DIC (9,1 ml, 1,424 mmol). A solu- ção de reação foi agitada sobre uma manta de N2 em um banho de sal-gelo durante 0,5 h. Após remoção do banho de sal-gelo, a suspensão de reação foi agitada e tornou-se uma solução clara dentro de 20 minutos. Após uma hora depois, análise de TLC (DCM/MeOH, v/v 9/1) mostrou a reação ser terminada. A mistura reacional foi diluída com DCM e lavada sucessivamen- te com ácido cítrico a 10% (50 ml χ 3), NaHCO3 saturado (50 ml χ 3) e sal- moura (50 ml χ 3), secada sobre Na2SO4 e despida sob vácuo. O produto bruto (3,19g) foi purificado por cristalização de 20 ml de MeOH para fornecer 1,4642 g puro de produto. A produção foi 82%. O peso molecular real do camptotecina-rvD-Asp(OtBu)-NHBoc como determinado por MS (eletrovapo- rização) foi 620, de conformidade com o peso molecular calculado 619,7. B-2. Síntese de Camptotecina-rvD-Asp(OtBu)-NH2.HCI(3)

g, 7,9 mmols) em ferc-BuOH (48 ml) foi adicionado HCI a 4 M/dioxano (59 ml, 30 eq) com agitação. Após a suspensão tornar-se solução clara, ela foi

A uma suspensão de Camptotecina-rvD-Asp(OtBu)-NHBoc (4,89 agitada durante 10 minutos. A solução de reação foi diluída com 450 ml de éter e agitada durante mais 5 minutos. Ela foi filtrada. A massa filtrada foi lavada cuidadosamente por éter. A Produção foi 100%. MS (eletrovaporiza- ção) mostrou 520 (M+1), 464,2 (M-56), 1039,2 (2M+1), 1557,6 (M+1), que foi em conformidade com o peso molecular calculado de 519,9. HPLC mostrou

92% de pureza com 8% de Camptotecina-rvAsp-NH2. B-3. Síntese de ácido Camptotecina-rvD-Asp(OtBu)-Sutínico (4)

XX TEA

cr o °i

DMF

produção: 83%

A uma solução de Camptotecina-rvD-Asp(OtBu)-NH2.HCI (4,48 g, 8,05 mmols) em DMF (95 ml) foram sucessivamente adicionados anidrido sutínico (1,2 g, 12 mmols) e TEA (7,456 ml, 53,85 mmols). A mistura foi agi- tada durante 2 horas em temperatura ambiente e análise de HPLC indicou que a reação foi completada. A solução foi evaporada sob vácuo. O resíduo resultante foi agitado com água durante 1 h e o precipitado foi coletado por filtração. Após ser secado em forno (60 0C) sob vácuo durante a noite, for- neceu 1,84 g de produto. Seu peso molecular real de ácido Camptotecina- rvD-Asp(OtBu)-Sutínico (4) como determinado por MS (eletrovaporização) foi 620,1 em conformidade com o peso molecular calculado 619,7. A produção foi 47%.

Etapa C. Síntese de Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe- c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu CysJ-Thr-NH2

Uma alíquota de 0,8 mmol da resina preparada de acordo com a

seção (A) foi misturada com 20 ml de DMF/ DCM (1:1, v/v) contendo ácido camptotecina-rvD-Asp(OtBu)-sutínico (4) (0,544 g, 0,88 mmol, 1,1 equivalen- te), DIC (1 ml, 8 equivalentes), HOAt (0,217 g, 2 equivalentes) e DIEA (4 ml, equivalentes) durante 48 horas. A resina foi drenada e lavada sucessiva- mente com DMF1 MeOH e DCM. Após secagem por ar, a resina foi clivada em uma mistura de TFA, H2O e TIS (24 ml / 2,2 ml / 1,92 ml) durante 2 ho- ras. A resina foi filtrada e o filtrado foi vertido em 300 ml de éter frio. O preci- pitado resultante foi centrifugado e coletado. O produto linear bruto foi dis- solvido em um sistema solvente contendo 350 ml de AcOH a 5% e 60 ml de CH3CN, ao qual solução de iodo a 0,25 N em MeOH foi adicionada gota a gota até uma cor amarela ser mantida. A solução de reação foi agitada du- rante 1 hora, saciada utilizando algumas gotas de solução aquosa de Na2SSO3 a 10% e em seguida filtrada. O filtrado foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase reversa utilizando uma coluna de 4 χ 43 cm de Cis DYNAMAX-100® A0 (Va ria η, Walnut Creek, CA). A coluna foi eluída com um gradiente linear de 20% de B a 45% de B em 50 minutos, onde A foi TFA a 0,1% em água e B foi TFA a 0,1% em CH3CN. As frações foram analisadas por MS e aquelas frações contendo o produto desejado foram reunidas e submetidas à permuta de sal. As frações reunidas foram analisadas por MS e HPLC, e as frações contendo o produto puro foram reunidas e Iiofilizadas até a secura. O peso molecular real do camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4- Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 como determinado por MS (eletrovaporização) foi 2327,3, em conformidade com o peso molecular calculado 2327,6 (vide Tabela 1 Β). A produção foi 13,9%.

EXEMPLO 6: Preparação de uma mistura de Camptotecina-rvD-GIu- Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys- Abu-CvsVThr-NH9 (SEQ ID NO: 4) O composto do título foi sintetizado substancialmente de acordo

com o procedimento descrito no Exemplo 1. O produto foi determinado ser uma mistura de aproximadamente 17% de Camptotecina-rvD-Glu-Suc- (Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e aproximadamente 83% de Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe- C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4).

EXEMPLO 7: Preparação de Camptotecina-rvArg-Suc-(Doc)4-Aepa-D- Phe-c(Cvs- Tvr-D-Trp-Lvs-Abu-CvsVThr-NH? (SEQ ID NO: 4) O composto do título foi sintetizado substancialmente de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1.

EXEMPLO 8: Preparação de Camptotecina-rvDap(Z)-Suc-(Doc)4- Aepa-D-Phe-C(Cvs-Tvr-D-Trp-Lvs-Abu-Cvs)-Thr-NH? (SEQ ID NO: 4) O composto do título foi sintetizado substancialmente de acordo

com o procedimento descrito no Exemplo 1.

EXEMPLO 9: Preparação de Camptotecina-rvD-Dap(Z)-Suc-(Doc)4- Aepa-D-Phe-C(Cvs-Tvr-D-Trp-Lvs-Abu-Cvs)-Thr-NH? (SEQ ID NO: 4)

EXEMPLO 10: Preparação de Camptotecina-rvPhe-Suc-(Doc)4-Aepa-D- Phe-C(Cvs-Tvr-D-Trp-Lvs-Abu-Cvs)-Thr-NH? (SEQ ID NO: 4)

O composto do título foi sintetizado substancialmente de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. EXEMPLOU: Preparação de Camptotecina-rvApn-Suc-(Doc)4-Aepa-D- Phe-C(Cvs-Tvr-D-Trp-Lvs-Abu-Cvs)-Thr-NH? (SEQ ID NO: 4)

EXEMPLO 12: Preparação de Camptotecina-rvAbu-Suc-(Doc)4-Aepa-D- Phe-C(Cvs-Tvr-D-Trp-Lvs-Abu-Cvs)-Thr-NH? (SEQ ID NO: 4)

EXEMPLO 13: Preparação de Camptotecina-rvD-Val-Suc-(Doc)4-Aepa- D-Phe-C(Cvs-Tvr-D-Trp-Lvs-Abu-Cvs)-Thr-NH? (SEQ ID NO: 4) O composto do título foi sintetizado substancialmente de acordo

com o procedimento descrito no Exemplo 1.

EXEMPLO 14: Preparação de Camptotecina -rvAla-Suc-(Doc)4-Aepa-D- Phe-C(Cvs-Tvr-D-Trp-Lvs-Abu-Cvs)-Thr-NH? (SEQ ID NO: 4)

EXEMPLO 15: Preparação de Camptotecina -rvVal-Suc-(Doc)4-Aepa-D- Phe-c(Cvs- Tvr-D-Trp-Lvs-Abu-Cvs)-Thr-NH? (SEQ ID NO: 4) O composto do título foi sintetizado substancialmente de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1.

EXEMPLO 16: Preparação de Camptotecina -GIut-(Doc)4-Aepa-D-Phe- C(Cvs-Tvr-D-Trp-Lvs-Abu-Cvs)-Thr-NH? (SEQ ID NO: 4) O composto do título foi sintetizado substancialmente de acordo

com o procedimento descrito no Exemplo 1.

EXEMPLO 17: Preparação de Camptotecina -rvAnc-SUc-(Doc)4-Aepa- D-Phe-ciclo(Cvs-Tvr-D-Trp-Lys-Abu-Cvs)-Thr-NH? (SEQ ID NO: 4)

EXEMPLO 18: Preparação de Camptoteeina -rvAhp-Suc-(Doc)4-Aepa- D-Phe-Ciclo(Cvs-Tvr-D-Trp-Lvs-Abu-Cvs)-Thr-NH? (SEQ ID NO: 4)

O composto do título foi sintetizado substancialmente de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. EXEMPL019: Preparação de SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe- C(Cvs-Tvr-D-Trp-Lvs-Abu-Cvs)-Thr-NH? (SEQ ID NO:4)

O conjugado intitulado foi sintetizado substancialmente de acor- do com o procedimento descrito na síntese do Exemplo 1. Bz-SN38 foi utili- zado como a porção citotóxica. A porção de ácido Bz-SN38-rvGly-Sutínico da molécula foi sintetizada utilizando o procedimento descrito na etapa B para síntese de ácido Camptotecina-rvCha-sutínico. Após remover o grupo de proteção Bz por hidrogenação, a porção de ácido SN38-rvGly-sutínico foi acoplada à resina de peptídeo desejada. O produto final foi descoberto ser homogêneo por análise de HPLC. O peso molecular real como determinado por MS (eletrovaporização) foi 2315,6 compatível com o peso molecular cal- culado 2315,7.

EXEMPLO 20: Preparação de Camptotecina-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa- Nle-Gln-Trp-Ala-Val-p-Ala-His-Leu-Nle-NH? (SEQ ID NO: 6)

O conjugado intitulado foi sintetizado substancialmente de acor- do com o procedimento descrito na síntese do Exemplo 1. O produto foi des- coberto ser homogêneo utilizando cromatografia líquida de desempenho ele- vado (HPLC). O peso molecular real como determinado por MS (eletrovapo- rização) foi 2286,5 compatível com o peso molecular calculado 2286,6. EXEMPLO 21: Preparação de Camptotecina-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa- Ahx-Gln-Trp-AIa-VaI-B-AIa-His-Leu-NIe-NH? (SEQ ID NO: 7)

EXEMPLO 22: Preparação de Camptotecina-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa- Leu-Gaba-Gln-Trp-AIa-VaI-B-AIa-His-Leu-NIe-NH? ((SEQ ID NO: 8)

EXEMPLO 23: Preparação de Camptotecina-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa- Gaba-Asn-Gln-Trp-AIa-VaI-B-AIa-His-Leu-NIe-NH? (SEQ ID NO: 9)

EXEMPLO 24: Preparação de Camptotecina-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa- Apn-Asn-Gln-Trp-AIa-VaI-B-AIa-His-Leu-NIe-NH? (SEQ ID NO: 10)

EXEMPLO 25: Preparação de Camptotecina-rvGly-Suc-(Doc)4-Lys-D- Ser-D-Tvr-Gln-Trp-AIa-VaI-B-AIa-His-Leu-NIe-NH? (SEQ ID NO: 11)

EXEMPLO 26: Preparação de Camptotecina-rvGly-Suc-(Doc)4-Arg-D- Ala-D-Tvr-Gln-Trp-AIa-VaI-B-AIa-His-Leu-NIe-NH? (SEQ ID NO: 12)

EXEMPLO 27: Preparação de Camptotecina-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D- Ser-D-Tvr-Gln-Trp-AIa-VaI-B-AIa-His-Leu-NIe-NH? (SEQ ID NO: 13)

EXEMPLO 28: Preparação de Camptotecina-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa- Gaba-D-Ser-D-Tvr-Gln-Trp-AIa-VaI-B-AIa-His-Leu-NIe-NH? (SEQ ID NO: 14) O composto do título foi sintetizado substancialmente de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1.

EXEMPLO 29: Preparação de Camptotecina-rvDAsp-Suc-(Peg3)3- Aepa-DPhe-c(Cvs-Tvr-DTrp-Lvs-Abu-Cvs)-Thr-NH9 (SEQ ID NO:4)

EXEMPLO 30: Preparação de Camptotecina-rvDAsp-Suc-Pegn-Aepa- DPhe-c(Cvs-Tvr-DTrp-Lvs-Abu-Cvs)-Thr-NH? (SEQ ID NO:4)

O composto do título foi sintetizado substancialmente de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. EXEMPLO 31: Preparação de Camptotecina-rvDGIu-Suc-(Doc)4-Aepa- Dphe-C(Cvs-Tvr-DTrp-Lvs-Abu-Cvs)-Thr-NH? (SEQ ID NO:4)

Os pesos moleculares estimados, os pesos moleculares reais e a pureza dos compostos dos Exemplos 1 a 31 são encontrados nas tabelas 1A, 1B an d 1C.

Tabela 1A: __

Exemplo Pureza (%) MW Real MW Est 1 99 2364,6 2365,74 2 99 2837,9 2837,93 3 99 2547,6 2547,61 4 99 2467,8 2467,79 6 94,2 2340,8 2341,63 7 92,3 2367,9 2368,71 8 99 2431,9 2432,75 9 99 2431,9 2432,75 99 2358,6 2359,70 11 99 2310,8 2311,65 12 99 2296,9 2297,62 13 99,9 2310,9 2311,65 14 99,9 2282,9 2283,60 99 2310,9 2311,65 16 96,8 2226,0 2226,55 17 99 2367,1 2367,76 18 99 2339,2 2339,71 19 98,6 2313,2 2313,62 99 2286,5 2286,60 21 99 2286,5 2286,60 22 99 2372,0 2371,71 23 99 2372,8 2372,69 24 99 2386,7 2386,68 99,9 2382,1 2382,64 26 97,6 2394,2 2394,66 27 99,9 2423,3 2423,69 28 99,9 2508,5 2508,50

Tabela 1B.

Exemplo Pureza (%) MW Real MW Est Relação de isômeros D/L 5A 99,9 2327,5 2327,61 58,2:41,8 5B 97,8 2327,3 2327,61 87,8:13,2 5C 99,0 2327,3 2327,61 96,8:3,2

Tabela 1C.

Exemplo Pureza (%) MW Real MW Est 29 99,9 2314,40 2314,61 99,9 2346,60 2346,69 31 100 2341,80 2341,63

5

ENSAIOS BIOLÓGICOS Determinações de meia-vida

Amostras contendo aproximadamente 50 pg/ml até e incluindo aproximadamente 500 pg/ml de composto teste de acordo com a Fórmula IA ou IB ou Il foram adicionadas a 450 μΙ de plasma de camundongo ou huma- no, vortexadas sucintamente e incubadas a 37°C. Em vários intervalos de tempo, por exemplo, 0, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 36 e 48 horas, 50 μΙ da mistura composto-plasma foram adicionados a 150 μΙ de acetonitrila em um tubo de microcentrífuga. A mistura foi vortexada, centrifugada durante 5 minutos em 10K RPM, e 135 μΙ de sobrenadante foram transferidos para um frasco de injeção. O sobrenadante recuperado foi analisado utilizando-se um sistema de espectrofotômetro de massa de cromatografia líquida (LC-MS) consistin- do em um espectrômetro de massa Finnigan Deca XP® com uma sonda ESI no modo de íon positivo. Separação de HPLC foi realizada em uma coluna Luna 3μ C8 (2)® 3 χ 50 mm com uma diminuição de gradiente de 100% de A para 80% de B durante 10 minutos em uma taxa de fluxo de 0,25 ml/min. Tampão A foi ácido acético a 0,1% em água e tampão B foi acetonitrila de ácido acético a 0,1%. Dados de meia-vida são relatados nas Tabelas 2A e 2B.

Tabela 2A:

Exemplo Meia-vida em Plasma de Camundongo (h) Meia-vida em Plas- ma Humano (h) Camundongo in vivo PK T1/2 (h) 1 2,0 4,7 1,5 2 4,6 2,2 3 5,7 3,8 4 4,4 3,2 6 13,1 10,7 7 1,2 1,5 8 2,2 0,7 9 1,7 0,7 2,4 0,3 11 3,7 5,0 12 6,0 0,7 13 7,7 0,3 14 4,6 1,3 5,0 0,4 16 4,2 3,6 17 15,6 28,6 18 16,2 8,0 19 2,6 6,9 1,2 2,8 4,8 21 5,4 3,2 22 2,1 1,8 23 2,9 4,2 24 2,6 4,6 2,6 2,4 26 1,8 1,4 27 3,8 4,5 28 2,9 1,9 Tabela 2B. Exemplo Meia-vida em Plasma Camundongo (h) de Meia-vida em Plasma Hu- mano (h) Relação de isô- meros D/L 5A 20,8 10,8 58,2:41,8 5B 27,5 10,3 87,8:13,2 Tabela 2C. Exemplo Meia-vida em Plasma de Camundongo Meia-vida em Plasma (h) Humano (h) 29 44,1 9,3

Ensaios de Ligação de Receptor de Somatostatina-Radioligante

Membranas para ensaios de ligação de receptor in vitro foram obtidas por homogenização (Politron fixação 6, 15 segundos) de células CH0-K1 expressando receptor de somatostatina humano subtipos hSSTR-1, hSSTR-2, hSSTR-3, hSSTR-4 ou hSSTR-5 em 50 mM de Tris-HCI gelado. As células homogenizadas foram centrifugadas duas vezes em 39,000 g du- rante 10 minutos com uma ressuspensão intermediária em tampão fresco. Os péletes finais foram ressuspensos em 10 mM de Tris-HCI para preparar o homogenado de membrana celular para uso no ensaio de ligação.

Para os ensaios de hSSTR-1, hSSTR-3, e hSSTR-4, alíquotas

das preparações de membrana foram incubadas durante 90 minutos a 25°C com 0,05 nM de [125I-TyrI 1]SRIF-14 em 50 mM de tampão HEPES (pH 7,4) contendo BSA a 0,2% e 5 mM de MgCI2. O volume de ensaio final foi 0,3 ml. Para os ensaios de hSSTR-2 e hSSTR-5, [125l]-[4-(2-hidroxietil)]-1- piperazinilacetil-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (0,05 nM) e [125l]-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys)-Thr-NH2 foram empregados como os radioligante, respectivamente.

O homogenado de membrana celular foi incubado com os radio- Iigantes durante 90 minutos a 25°C. As incubações foram terminadas por filtração rápida através de filtros GF/C pré-embebidos em polietilenimina a 0,3% utilizando uma tubulação de filtração Brandel® (Gaithersberg, MD, U.S.A.). Cada tubo e filtro foi lavado três vezes com 5 ml de alíquotas de tampão gelado. Ligação específica foi definida como a ligação de radioligan- te total menos aquela ligação na presença de 1000 nM de SRIF-14 (para hSSTR-1, hSSTR-3, hSSTR-4 ou hSSTR-5), ou 1000 nM de DPhe-c(Cys- Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 para hSSTR-2. Dados de ligação específi- ca são relatados nas Tabelas 3A e 3B. Tabela 3A:

Exemplo # Ki (nM) hSSTRI + (SEM)* Ki (nM) hSSTR2 + (SEM) Ki (nM) hSS- TR3 + (SEM) Ki (nM) hSSTR4 + (SEM) Ki (nM) hSSTR5 + (SEM) 1 1000** 0,54 (0,04) 155,5 (56,4) 1000 211 2 1000 0,36 (0,25) 125 1000 3 (0,47) 3 1000 0,10(0,02) 94 1000 3,86 (1,27) 4 1000 9,38 (5,03) 1000 1000 480,9 (96) 6 1000 4,70 (0,17) 781,5 (218,5) 1000 ND 7 1000 1,09 (0,24) 479,5 (366,5) 1000 ND 8 1000 1,83 (0,80) 420,5 (295,5) 1000 ND 9 1000 2,35 (0,72) 892 (108) 1000 ND 1000 1,73 (0,90) 235 (83) 1000 ND 11 1000 1,89(1,17) 1090,5 (537,5) 1000 ND 12 1000 1,23 (0,11) 909,3 (217,8) 1000 ND 13 1000 0,92 (0,11) 510 (128,8) 1000 ND 14 1000 1,20 (0,10) 1000 1000 ND 1000 1,03 (0,01) 850 (150) 1000 ND 16 1000 0,75 (0,28) 915,2 (84,8) 1000 ND 17 1000 0,38 (0,02) 576,5 (423,5) ND 1000 18 1000 0,37 (0,16) 682,5 (317,5) ND 1000 19 1000 1,78 627 188 4,33

* SEM = erro padrão

** valor de 1000 indica um valor de pelo menos 1000 ND = não determinado Tabela 3B:

Exemplo # Ki (nM) hSSTRI + (SEM)* Ki (nM) hSSTR2 + (SEM) Ki (nM) hSS- TR3 + (SEM) Ki (nM) hSSTR4 + (SEM) Ki (nM) hSSTR5 + (SEM) 5A' 1000** 2,94 (2,44) 1000 1000 842

* SEM = erro padrão

** valor de 1000 indica um valor de pelo menos 1000

A' = componentes racêmicos a serem determinados Tabela 3C

Exemplo # Ki (nM) hSSTRI + (SEM)* Ki (nM) hSSTR2 + (SEM) Ki (nM) hSS- TR3 + (SEM) Ki (nM) hSSTR4 + (SEM) Ki (nM) hSSTR5 + (SEM) 29 1000** 3,32 (0,67) ND ND ND 1000** 3,04 (0,94) ND ND ND 31 1000** 0,27 90,08) ND ND ND

* SEM = erro padrão

** valor de 1000 indica um valor de pelo menos 1000

ND = não determinado Ligação de Radioligante de Bombesina/GRP

As membranas foram preparadas para estudos de ligação de radioligante por homogenização de células de pâncreas de rato AR42J ex- pressando o receptor de bombesina natural/GRP em 20 ml de 50 mM de Tris-HCI gelado com um Brinkman Politron® (Westbury, NY1 U.S.A.) em fixa- ções de 6, 15 segundos. Os homogenados foram lavados duas vezes por centrifugação (39,000 g /10 minutos) e os péletes finais foram ressuspensos em 50 mM de Tris-HCI contendo 2,5 mM de MgCI2 e BSA a 0,1%. Para o ensaio, alíquotas de homogenado de membrana (0,4 ml) foram incubadas com 0,05 nM de [125l-Tyr4]bombesina (2200 Ci/mmol) (New England Nucle- ar®, Boston, MA, U.S.A.) com e sem 0,05 ml de peptídeos de teste de com- petição não rotulados. Após um período de incubação de 30 minutos a 4°C, a [125l-Tyr4]bombesina ligada foi separada da bombesina livre por filtração rápida através de filtros GF/B (Brandel®, Gaithersburg, MD, U.S.A.) que fo- ram previamente embebidos em polietileneimina a 0,3%. Os filtros foram em seguida lavados três vezes com 5 ml de alíquotas de 50 mM de Tris-HCI ge- lado. A radioatividade de ligação capturada nos filtros foi contada por espec- trometria gama (Wallac LKB®, Gaithersburg, MD1 U.S.A.). Ligação específica foi definida como a ligação de [125l-Tyr4]bombesina total menos aquela Iiga- ção na presença de 1000 nM de bombesina (Bachem®, Torrence, CA, U.S.A>). Dados de ligação específica são relatados na Tabela 4.

Tabela 4

Exemplo # Ki (nM) receptor de bombesina + (SEM) 4,57 (0,82) 21 1,90 (0,41) 22 18,22 (3,59) 23 7,65 (2,58) 24 4,07(1,15) 1,45 (0,37) 26 1,10(0,32) 27 3,96 (0,69) 28 4,82(1,77)

Ensaios de Crescimento In Vitro

Para os ensaio de proliferação in vitro, células CHO-K1 cultiva- das ou células CHO-K1 expressando o receptor hSSTR-2 são semeadas em placas de 24 cavidades de plástico em Meio RPMI 1640 (DMEM) contendo soro bovino fetal a 10% (FBS) em uma densidade de aproximadamente 104 células/cavidade/1,0 ml. Os peptídeos de teste são adicionados na concen- tração desejada e mantidos em cultura (CO2 a 5%, 37°C, ar umidificado) du- rante um a três dias. As células são enxaguadas com meios RPMI livres de soro, tripsinizadas, RPMI 1640 ressuspenso (+10% de FBS), e contadas uti- lizando uma Coulter Counter em 1:20 de diluição. Ensaios de Crescimento In Vivo

Camundongos nus NCr fêmeas de 6-8 semanas de idade foram alimentados ad Iibitum água (osmose inversa, 0,17% de Cl) e uma dieta de roedor padrão autoclavada (NIH31®; 18% de proteína, 5% de gordura, 5% de fibra, 8% de resíduos e 3% de minerais). Os camundongos foram aloja- dos em microisoladores em um ciclo de luz de 12 horas a 22° C (72° F) e 40%-60% de umidade.

Tumores para implantação foram derivados de células NCI-H69 humanas que é uma linhagem de célula de tumor de carcinoma de pulmão de célula pequena que expressa os receptores tipo 2 de somatostatina. Ca- mundongos foram implantados subcutaneamente no flanco com 5 χ 106 cé- lulas de células NCI-H69 juntamente com um volume igual de Matriz Matri- gel® (BD Biosciences, San Jose, CA1 U.S.A.), uma preparação de membrana basal solubilizada extraída de sarcoma de camundongo EHS, um tumor rico em proteínas ECM. Os tumores foram monitorados inicialmente duas vezes semanalmente e em seguida diariamente quando os neoplasmas alcança- ram o tamanho desejado de aproximadamente 100 mm3 (100 mg). Quando os carcinomas de pulmão de célula pequena atingiram o tamanho desejado em peso de tumor calculado, os animais foram emparelhados aos pares no dia 1 em vários grupos de tratamento. O peso de tumor estimado foi calcula- do utilizando a fórmula: Peso do tumor (mg) = W2Xl

2

onde w = largura e I = comprimento, ambos medidos em mm, de um carci- noma de pulmão de célula pequena.

Animais com tumores não foram em seguida submetidos a ne- nhum tratamento em todos, tratamento com um controle de veículo (solução salina ou água), tratamento com um controle somente de camptotecina (7,5 mg/kg) ou tratamento com um composto de acordo com a Fórmula I ou Il como descrito acima. Todos os tratamentos foram administrados intraveno- samente. Os resultados dos estudos de tumor in vivo são relatados na Tabe- la 5 e Figura 1.

Em outros experimentos, os animais foram implantados com xe- noenxertos humanos derivados de células NCI-H345 (carcinoma de pulmão de célula pequena humano; vide Figura 2), células A549 (carcinoma de pul- mão de célula não-pequena), células MDA-MB-231 (câncer de mama) e cé- lulas K562 (leucemia mielógena crônica humana; vide Figura 3) e em segui- da submetidos ao tratamento com os compostos de fórmula I ou Il e os con- troles apropriados como descrito aqui. Como observado nas Figuras 2 e 3, o composto do Exemplo 5C suprimiu o crescimento de xenoenxertos de carci- noma de pulmão de célula pequena e leucemia mielógena crônica humana em camundongos.

Tabela 5A: células NCI-H69

Exemplo # Concentração de tratamento (mg/Kg) Relativa ao tratamento de camptotecina (7,5 mg/Kg) Relativa ao tra- tamento veículo 1 112 mg/Kg 9X de redução 16X de redução 2 ND ND ND 3 ND ND ND 4 ND ND ND 6 111 mg/Kg 1,5 X de redução 2,5 X de redução 7 27,75 mg/Kg 3,5X de redução 8X de redução 8 ND ND ND 9 ND ND ND ND ND ND 11 109,8 mg/Kg 1,5X de aumento** 1/3X de aumento 12 109,2 mg/Kg 18X de redução 32X de redução 13 109,8 mg/Kg 4X de aumento A mesma 14 27,15 mg/kg 4X de redução 16X de redução 109,8 mg/kg 2X de aumento 2X de redução 16 26,5 mg/Kg 3X de aumento A mesma 17 112,2 mg/Kg 3,5X de aumento A mesma 18 55,5 mg/Kg 3,5X de aumento 1X de redução

* redução em dobro aproximada em tamanho do tumor quando comparado aos tratamentos de camptotecina ou veículo

** aumento em dobro aproximado em tamanho do tumor quando comparado aos tratamentos de camptotecina ou veículo

Tabela 5B: células NCI-H69

Exemplo # Concentração de tratamento (mg/Kg ) Relativa ao tratamento de camptotecina (7,5 mg/Kg) Relativa ao tratamento veículo Relação de isômeros D/L 5A' 110,4 mg/Kg 2X de redu- ção* 4X de redu- ção — 5B 165 mg/kg 5X de redu- ção 20X de re- dução 87,8:13,2 5C 165 mg/kg 5X de redu- ção 20X de re- dução 96,8:3,2

** aumento em dobro aproximado em tamanho do tumor quando comparado aos tratamentos de camptotecina ou veículo A' = componentes racêmicos a serem determinados

Como evidenciado pela FIG. 1 e Tabela 5B, o Exemplo 5, como indicado acima, reduziu o crescimento de células de tumor NCI-H69 trata- das.

Alguns dos compostos da presente invenção têm pelo menos um centro assimétrico. Centros assimétricos adicionais podem estar presen- tes na molécula dependendo da natureza dos vários substituintes da molé- cula. Cada tal centro assimétrico produzirá dois isômeros óticos e é preten- dido que todos os tais isômeros óticos, como isômeros óticos puros ou par- cialmente purificados, separados, misturas ou misturas diastereoméricas destes, sejam incluídos no escopo da presente invenção.

Os compostos da presente invenção geralmente podem ser for- necidos na forma de seus sais de adição de ácido farmaceuticamente acei- táveis, tais como os sais derivados de utilização de ácidos inorgânicos e or- gânicos. Exemplos de tais ácidos são clorídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, fórmico, acético, trifluoroacético, propiônico, maléico, sutínico, D-tartárico, L- tartárico, malônico, metano sulfônico e similares. Além disso, certos compos- tos contendo uma função acídica tal como um carbóxi podem ser isolados na forma de seu sal inorgânico em que o contra-íon pode ser selecionado de sódio, potássio, litio, cálcio, magnésio e similares, bem como de bases orgâ- nicas.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados to- mando-se cerca de 1 equivalente de um composto da invenção e contactan- do-o com cerca de 1 equivalente ou mais do ácido correspondente apropria- do do sal que é desejado. Preparação e isolamento do sal resultante são bem conhecidos por aqueles versados na técnica.

Os compostos desta invenção podem ser administrados por vias de administração oral, parenteral (por exemplo, injeção intramuscular, intra- peritoneal, intravenosa ou subcutânea, ou implante), nasal, vaginal, retal, sublingual ou tópica e podem ser formulados com veículos farmaceutica- mente aceitáveis para fornecer formas de dosagem apropriadas para cada via de administração. Consequentemente, a presente invenção representa composições farmacêuticas compreendendo, como um ingrediente ativo, pelo menos um composto da invenção em associação com um veículo far- maceuticamente aceitável.

Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um veículo farmaceu- ticamente aceitável inerte tal como sacarose, Iactose ou amido. Tais formas de dosagem podem também compreender, como é prática normal, substân- cias adicionais exceto tais diluentes inertes, por exemplo, agentes lubrifican- tes tal como estearato de magnésio. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem também compreender agentes de tamponamento. Comprimidos e pílulas podem adicionalmente ser prepara- dos com revestimentos entéricos.

Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes farmaceuticamente aceitáveis, os elixires contendo diluentes inertes comumente utilizados na técnica, tal como água. Além disso tais diluentes inertes, composições podem também incluir adjuvantes, tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, e agentes adoçantes, flavorizantes e perfumantes. Preparações de acordo com esta invenção para administração parenteral incluem emulsões, suspensões, ou soluções aquosas ou não a- quosas estéreis. Exemplos de veículos ou solventes não aquosos são propi- Ieno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais, tais como óleo de oliva e óleo de milho, gelatina, e ésteres orgânicos injetáveis tal como oleato de etila. Tais formas de dosagem podem também conter adjuvantes tais como agentes de preservação, umectantes, emulsificantes, e dispersantes. Eles podem ser esterilizados por, por exemplo, filtração através de um filtro de retenção de bactéria, por incorporação de agentes esterilizantes nas composições, por irradiação das composições, ou por aquecimento das composições. Eles podem também ser fabricados na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril, ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso.

Composições para administração retal ou vaginal são preferi- velmente supositórios que podem conter, além da substância ativa, excipien- tes tais como manteiga de cacau ou uma cera supositória.

Composições para administração nasal ou sublingual são tam- bém preparadas com excipientes padrão bem conhecidos na técnica.

Em geral, uma dose terapeuticamente eficaz de um ingrediente ativo nas composições desta invenção pode ser variada; entretanto, é ne- cessário que a quantidade do ingrediente ativo seja tal que uma forma de dosagem adequada seja obtida. A dosagem selecionada depende do efeito terapêutico desejado, da via de administração, e da duração do tratamento, todos dos quais incluem-se no domínio de conhecimento de alguém versado na técnica. Geralmente, níveis de dosagem entre 0,0001 a 100 mg/kg de peso corporal diariamente são administrados aos seres humanos e outros animais, por exemplo, mamíferos.

Faixas de dosagem preferidas são de 0,01 a 10,0 mg/kg de peso corporal. Tais dosagens podem ser administradas, por exemplo, diariamente como uma dose única ou dividida em doses múltiplas. OUTRAS MODALIDADES

Várias modificações e variações do método e sistema descritos da invenção serão evidentes para aqueles versados na técnica sem afastar- se do escopo e espírito da invenção. Embora a invenção tenha sido descrita com relação às modalidades desejadas específicas, deve ser entendido que a invenção como reivindicada não deve ser indevidamente limitada a tais modalidades específicas. De fato, várias modificações dos métodos descri- tos para realizar a invenção que são óbvias àqueles versados nos campos de medicina, imunologia, farmacologia, endocrinologia ou campos relaciona- dos destinam-se a estar no escopo da invenção.

Todas as publicações mencionadas neste relatório são aqui in- corporadas por referência à mesma extensão como se a descrição de cada publicação independente fosse explicitamente fornecida aqui. LISTAGEM DE SEQÜÊNCIA

<110> BIOMEASURE INC.

<120> Conjugados citotóxicos de peptídeo, seus usos na preparação de composições farmacêuticas e composições farmacêuticas de misturas compreendendo os mesmos

<130> 159P/Yankwich BIO-159.0 PRV

<140> US 60/853140

<141 > 2007-05-20

<150> US 60/853140

<151 > 2006-10-20

<160> 20

<170> Patentln version 3.3

<210> 1

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial

<220>

<223> Derivado de camptotecina <220>

<221 > DOMÍNIO

<222> (1)..(6)

<223> cíclico

<220>

<221 > MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Xaa = 3-iodo-Tyr (3(I)-Tyr) <220>

<221 > MISC_FEATURE

<222> (3)..(3)

<223> Xaa = D-Trp

<220>

<221 > MISC FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> Xaa = Ácido alfa-aminobutírico (Abu)

<220> <221 > MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDAÇÃO

<400> 1

Cys Xaa Xaa Lys Xaa Cys Thr 1 5

<210> 2 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial

<220>

<223> Derivado de camptotecina <220>

<221 > DOMÍNIO <222> (1 )..(7) <223> cíclico

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = D-Trp

<220>

<221 > MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDAÇÃO

<400> 2

Cys Phe Phe Xaa Lys Thr Cys 1 5

<210> 3 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial

<220>

<223> Derivado de camptotecina <220>

<221 > DOMÍNIO <222> (1)..(6) <223> cíclico

<220> <221 > MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = D-Trp

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (5)..(5)

<223> Xaa = Ácido alfa-aminobutirico (Abu) <220>

<221 > MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDAÇÃO

<400> 3

Cys Tyr Xaa Lys Xaa Cys Thr 1 5

<210> 4

<211> 15 <212> PRT <213> Artificial

<220>

<223> Derivado de camptotecina <220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (1)..(1)

<223> Xaa = rvAsp, rvGIu, rvArg, rvDap(Z), rvD-Dap(Z), rvCha, rvPhe,

rvApn, rvAbu, rvD-Val, rvAla, rvVal, rvAnc, rvAhp, todos ligados a uma porção de camptotecina

<220>

<221 > MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Xaa = sucinila (Suc)

<220>

<221 > MISC_FEATURE

<222> (3)..(Q)

<223> Xaa = 8-amino-3,6-aminoexanoico (Doc) <220>

<221 > MISC_FEATURE

<222> (7)..(7)

<223> Xaa = 4-(2-aminoetil)-1-carbóxi metil-piperazina (Aepa)

<220> <221 > MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = D-Phe

<220>

<221 > DOMÍNIO <222> (9)..(14) <223> cíclico

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = D-Trp

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (13)..(13)

<223> Xaa = Ácido alfa-aminobutírico (Abu) <220>

<221 > MOD_RES <222> (15)..(15) <223> AMIDAÇÃO

<400> 4

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Cys Thr 10 15

<210> 5 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial

<220>

<223> Derivado de camptotecina <220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (1)..(1)

<223> Xaa = rvGly (isto é, Gly em orientação inversa) ligado a uma porção de camptotecina;

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = sucinila (Suc)

<220>

<221 > MISC FEATURE <222> (3)..(6)

<223> Xaa = 8-amino-3, 6-aminoexanoico (Doc) <220>

<221 > MISC_FEATURE

<222> (7)..(7)

<223> Xaa = 4-(4-(2-aminoetil)-1-carbóxi metil-piperazina (Aepa) <220>

<221 > MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Xaa = Nle ou 6-aminoexanoico (Ahx) <220>

<221 > MISC_FEATURE

<222> (13)..(13)

<223> Xaa = beta-Ala

<220>

<221 > MISC_FEATURE

<222> (16)..(16)

<223> Xaa = Nle

<220>

<221 > MOD RES

<222> (16)..(16)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 5

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gln Trp Ala Val Xaa His Leu Xaa

10 15

<210> 6

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial

<220>

<223> Derivado de camptotecina <220>

<221 > MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> Xaa = rvGly (isto é, Gly em orientação inversa) ligado a uma porção de camptotecina

<220>

<221 > MISC_FEATURE

<222> (2)..(2) <223> Xaa = sucinila (Suc) <220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (3)..(6)

<223> Xaa = 8-amino-3, 6-aminoexanoico (Doc) <220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (7)..(7)

<223> Xaa = 4-(4-(2-aminoetil)-1-carbóxi metil-piperazina (Aepa) <220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (9)..(9)

<223> Xaa = 4-ácido 4-aminobutírico (Gaba) <220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = beta-Ala

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = NIe

<220>

<221 > MOD_RES <222> (17)..(17) <223> AMIDAÇÃ0

<400> 6

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Gln Trp Ala Val Xaa His Leu

10 15

Xaa

<210> 7 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial

<220>

<223> Derivado de camptotecina <220>

<221 > MISC FEATURE <222> (1)..(1)

<223> Xaa = rvGly (isto é, Gly em orientação inversa) ligado a uma de camptotecina <220>

<221 > MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Xaa = sucinila (Suc)

<220>

<221 > MISCFEATURE <222> (3)..(6)

<223> Xaa = 8-amino-3, 6-aminoexanoico (Doc) <220>

<221 > MISC FEATURE <222> (7)..(7)

<223> Xaa = 4-(4-(2-aminoetil)-1-carbóxi metil-piperazina (Aepa) <220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (8)..(8)

<223> Xaa = ácido 4-aminobutírico (Gaba) ou ácido 5-aminopentanoico (Apn)

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = beta-Ala

<220>

<221 > MISCJrEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = NIe

<220>

<221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> AMIDAÇÃO

<400> 7

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Gln Trp Ala Val Xaa His Leu

10 15

Xaa

<210> 8 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial

<220> <223> Derivado de camptotecina <220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (1)..(1)

<220>

<221 > MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Xaa = sucinila (Suc)

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (3)..(6)

<223> Xaa = 8-amino-3, 6-aminoexanoico (Doc) <220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = D-Ser

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = D-Tyr

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = beta-Ala

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = Nle

<220>

<221 > MOD RES <222> (17)..(17) <223> AMIDAÇÃO

<400> 8

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Xaa Xaa Gln Trp Ala Val Xaa His Leu

10 15

Xaa <210> 9 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial

<220>

<223> Derivado de camptotecina <220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (1)..(1)

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = sucinila (Suc)

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (3)..(6)

<223> Xaa = 8-amino-3, 6-aminoexanoico (Doc) <220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = D-Ala

<220>

<221 > MISC FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = D-Tyr

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = beta-Ala

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = Nle

<220>

<221 > MOD_RES <222> (17)..(17) <223> AMIDAÇÃO <400> 9

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Xaa Gln Trp Ala Val Xaa His Leu

10 15

Xaa

<210> 10 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial

<220>

<223> Derivado de camptotecina <220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (1)..(1)

<220>

<221 > MISCFEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Xaa = sucinila (Suc)

<220>

<221 > MISC_FEATURE

<222> (3)..(6)

<223> Xaa = 8-amino-3, 6-aminoexanoico (Doc) <220>

<221 > MISC FEATURE

<222> (7)..(7)

<223> Xaa = 4-(4-(2-aminoetil)-1-carbóxi metil-piperazina (Aepa) <220>

<221 > MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Xaa = ácido 4-aminobutírico (Gaba) or absent <220>

<221 > MISC FEATURE

<222> (9)..(9)

<223> Xaa = D-Ser

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = D-Tyr <220>

<221 > MISC_FEATURE

<222> (15)..(15)

<223> Xaa = beta-Ala

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa = NIe

<220>

<221> MOD RES <222> (18)..(18) <223> AMIDAÇÃO

<400> 10

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gln Trp Ala Val Xaa His 10 15

Leu Xaa

<210> 11

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial

<220>

<223> Derivado de camptotecina <220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (1)..(1)

<220>

<221 > MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Xaa = glutarila(Glut)

<220>

<221 > MISC FEATURE <222> (3)..(8)

<223> Xaa = 8-amino-3,6-aminoexanoico (Doc) <220>

<221 > MISC FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = D-Tyr

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = D-Tyr

<220>

<221 > DOMÍNIO <222> (12)..(17) <223> cíclico

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (13)..(13)

<223> Xaa = 3-iodo-Tyr (3-(l)-Tyr) <220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = D-Trp

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (16)..(16)

<223> Xaa = Ácido alfa-aminobutírico (Abu) <220>

<221 > MOD_RES <222> (18)..(18) <223> AMIDAÇÃO

<400> 11

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Lys Xaa 10 15

Cys Thr

<210> 12

<211> 16

<212> PRT

<213> Artificial

<220>

<223> Derivado de camptotecina <220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = rvGly (isto é, gly em orientação inversa) ligado a uma porção camptotecina

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = glutarila(Glut)

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (3)..(6)

<223> Xaa = 8-amino-3,6-aminoexanoico (Doc) <220>

<221 > MISC FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = D-Tyr

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = D-Tyr

<220>

<221 > DOMÍNIO <222> (10)..(15) <223> cíclico

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 3-iodo-Tyr (3-(l)Tyr)

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa = D-Trp

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (14)..(14)

<223> Xaa = Ácido alfa-aminobutírico (Abu) <220>

<221 > MOD RES <222> (16)..(16) <223> AMIDAÇÃO

<400> 12 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Lys Xaa Cys Thr 10 15

<210> 13 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial

<220>

<223> Derivado de camptotecina <220>

<221 > MISC FEATURE <222> (1)..(1)

<223> Xaa = rvGly (isto é, gly em orientação inversa) ligado a uma porção camptotecina

<220>

<221 > MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Xaa = glutarila(Glut)

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (3)..(6)

<223> Xaa = 8-amino-3,6-aminoexanoico (Doc) <220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = D-Tyr

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = D-Tyr

<220>

<221 > DOMÍNIO <222> (10)..(16) <223> cíclico

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa = D-Trp

<220> <221 > MOD_RES <222> (16)..(16)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 13

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Xaa Xaa Cys Phe Phe Xaa Lys Thr Cys 10 15

<210> 14 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial

<220>

<223> Derivado de camptotecina <220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (1)..(1)

<223> Xaa = glutarila(Glut) ligada a uma porção de camptotecina <220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (2)..(5)

<223> Xaa = 8-amino-3,6-aminoexanoico (Doc)

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (6)..(6)

<223> Xaa = 4-(4-(2-aminoetil)-1-carbóxi metil-piperazina (Aepa) <220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (7)..(7)

<223> Xaa = D-Phe

<220>

<221 > DOMÍNIO <222> (8)..(13)

<223> cíclico

<220>

<221 > MISC_FEATURE

<222> (10)..(10)

<223> Xaa = D-Trp

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa = Ácido alfa-aminobutírico (Abu)

<220>

<221> MOD_RES <222> (14)..(14)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 14

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Cys Thr 1 5 10

<210> 15 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial

<220>

<223> Derivado de camptotecina <220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (1)..(1)

<223> Xaa = rvGly ((isto é, Gly em orientação inversa) ligado a uma porção de camptotecina;

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (2)..(2)

<223> Xaa = sucinila (Suc)

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (3)..(6)

<223> Xaa = 8-amino-3, 6-aminoexanoico (Doc)

<220>

<221 > MISC_FEATURE

<222> (7)..(7)

<223> Xaa = 4-(4-(2-aminoetil)-1-carbóxi metil-piperazina (Aepa)

<220>

<221 > MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Xaa = D-Phe

<220>

<221 > DOMÍNIO <222> (9)..(14)

<223> cíclico <220>

<221 > MISC_FEATURE

<222> (11)..(11)

<223> Xaa = D-Trp

<220>

<221 > MISC_FEATURE

<222> (13)..(13)

<223> Xaa = Ácido alfa-aminobutírico (Abu)

<220>

<221 > MOD RES

<222> (15)..(15)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 15

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Cys Thr 10 15

<210> 16

<211> 13

<212> PRT

<213> Artificial

<220>

<223> Derivado de camptotecina <220>

<221 > MISC_FEATURE

<222> (1 )..(4)

<223> Xaa = 8-amino-3, 6-aminoexanoico (Doc)

<220>

<221 > MISCFEATURE

<222> (5)..(5)

<223> Xaa = 4-(4-(2-aminoetil)-1-carbóxi metil-piperazina (Aepa) <220>

<221 > MISC FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Xaa = D-Phe

<220>

<221 > MISC_FEATURE

<222> (7)..(7)

<223> Xaa = Cys tritila (Cys(Trt))

<220> <221 > MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Xaa = Tyr terc-butila (Tyr(tBu))

<220>

<221 > MISC_FEATURE

<222> (9)..(9)

<223> Xaa = D-Trp terc-butiloxicarbonila (D-Trp(Boc))

<220>

<221 > MISC_FEATURE

<222> (10)..(10)

<223> Xaa = Lys terc-butiloxicarbonila (Lys(Boc))

<220>

<221 > MISC_FEATURE

<222> (11)..(11)

<223> Xaa = Ácido alfa-aminobutírico (Abu)

<220>

<221 > MISC_FEATURE

<222> (12)..(12)

<223> Xaa = Cys tritila (Cys(Trt))

<220>

<221 > MISC_FEATURE

<222> (13)..(13)

<223> Xaa = Thr terc-butila (Thr(tBu)) ligada à resina Rink amida MBHA

(isto é, resina 4-metilbenzidrilamina

<400> 16

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10

<210> 17

<211> 8

<212> PRT

<213> Artificial

<220>

<223> Derivado de camptotecina <220>

<221 > MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> Xaa = D-Phe

<220>

<221 > MISC FEATURE <222> (2)..(2)

<223> Xaa = Cys tritila (Cys(Trt))

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (3)..(3)

<223> Xaa = Tyr terc-butila (Tyr(tBu))

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (4)..(4)

<223> Xaa = D-Trp terc-butiloxicarbonila (D-Trp(Boc))

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (5)..(5)

<223> Xaa = Lys terc-butiloxicarbonila (Lys(Boc))

<220>

<221 > MISCJrEATURE <222> (6)..(6)

<223> Xaa = Ácido alfa-aminobutírico (Abu)

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (7)..(7)

<223> Xaa = Cys tritila (Cys(Trt))

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (8)..(8)

<223> Xaa = Thr terc-butila (Thr(tBu)) ligada à resina Rink amida MBHA (isto é, resina 4-metilbenzidrilamina

<400> 17

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5

<210> 18 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial

<220>

<223> Derivado de camptotecina <220>

<221 > MISC FEATURE <222> (1)..(1)

<223> Xaa = D-Phe ligado é

[125l]-[4-(2-hidroxietil)]-1 -piperazinilacetila

<220>

<221 > DOMÍNIO

<222> (2)..(7)

<223> cíclico

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (4)..(4)

<223> Xaa = D-Trp

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (6)..(6)

<223> Xaa = Ácido alfa-aminobutírico (Abu) <220>

<221 > MOD RES <222> (8)..(8)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 18

Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Cys Thr 1 5

<210> 19 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial

<220>

<223> Derivado de camptotecina <220>

<221 > MISC FEATURE <222> (1)..(1)

<223> Xaa = D-Phe rotulado com [1251] <220>

<221 > DOMÍNIO

<222> (2)..(7)

<223> cíclico

<220>

<221 > MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = D-Trp <220>

<221 > MOD RES <222> (8)..(8)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 19

Xaa Cys Tyr Xaa Lys Val Cys Thr 1 5

<210> 20

<211> 8

<212> PRT

<213> Artificial

<220>

<223> Derivado de camptotecina <220>

<221 > MISC FEATURE <222> (1)..(1)

<223> Xaa = D-Phe

<220>

<221 > DOMÍNIO

<222> (2)..(7)

<223> cíclico

<220>

<221 > MISC FEATURE <222> (4)..(4)

<223> Xaa = D-Trp

<220>

<221 > MISC FEATURE <222> (6)..(6)

<223> Xaa = Ácido alfa-aminobutírico (Abu) <220>

<221 > MOD_RES <222> (8)..(8)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 20

Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Cys Thr 1 5

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IA): A-B-C-E (IA) na qual: A é camptotecina ou um derivado deste; B é rvAbu, rvAhp, rvAla, rvAnc, rvApn, rvArg, rvAsp, rvCha, rvDap(Z), rvGlu, rvGly, rvPhe, ou rvVal ou deletado; C é D1-D2-D3-D4 em que D1 é glutarila, sucinila, ou deletado, D2 é (Doc)m em que m é, independentemente para cada ocorrência deste, 4, 5 ou 6 ou [Peg]x, em que x é, independentemente para cada ocor- rência deste, 0-100; D3 é (Aepa)n em que n é, independentemente para cada ocorrência deste, 0 ou 1; e D460 Phe ou Lys-D-Tyr-D-Tyr; E é um análogo de somatostatina da fórmula C(Cys-A2-A3-D-Trp-Lys-A6-Cys)-A8-R em que A2 é Phe ou deletado; A3 é Phe, 3-(l)Tyr ou Tyr, A6 é Abu, Thr ou deletado; A8 é Thr ou deletado; e Ré NH2 ou OH; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que o referido derivado de camptotecina é selecionado do grupo consistindo em:2014-3-13 17:49:23 <formula>formula see original document page 118</formula> <formula>formula see original document page 119</formula> <formula>formula see original document page 120</formula> na qual "—" indica o ponto de ligação do referido derivado de camptotecina a B-C-E; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que o referido análogo de somatostatina é selecionado do grupo consistindo em c(Cys-3-(l)Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:2), C(Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:3) e c(Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4); ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pe- lo fato de ser selecionado do grupo consistindo em: Camptotecina-rvGly-Glut-(Doc)6-Lys-D-Tyr-D-Tyr-c(Cys-3- (OTyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:2); Camptotecina-rvGly-Glut-(Doc)4-Lys-D-Tyr-D-Tyr-c(Cys-3- (OTyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 2); Camptotecina-rvGly-Glut-(Doc)4-Lys-D-Tyr-D-Tyr-c(Cys- Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-NH2 (SEQ ID NO: 3); Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvArg-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvDap(Z)-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys- Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvPhe-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-T yr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvApn-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvAbu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvAla-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvVal-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-Glut-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvAnc-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-cyclo(Cys- Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvAhp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-cyclo(Cys- Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-T rp-Lys- Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); ou ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pe- lo fato de que compreende a fórmula de acordo com: Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvAbu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvAla-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvVal-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvAnc-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys- Abu-Cys)-Thr-NH2(SEQ ID NO: 4); ou ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pe- lo fato de que compreende a fórmula de acordo com: Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvAbu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-T rp-Lys- Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); ou ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pe- lo fato de que compreende a fórmula de acordo com: Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr-D-Trp-Lys- Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); ou ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pe- lo fato de ser Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pe- lo fato de ser Camptotecina-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de ser SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr-D-Trp-Lys- Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente acei- tável deste e um veículo farmaceuticamente aceitável.

12. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para tratar uma doença ou condição em um indiví- duo em necessidade deste, em que a referida doença ou condição tem como característica a proliferação indesejada de células que expressam um ou mais receptores de somatostatina.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fa- to de que o receptor de somatostatina é um receptor de somatostatina tipo 2.

14. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para diminuir o tamanho do tumor em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composição farmacêutica compre- ende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto.

15. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para inibir a proliferação indesejada de células de tumor em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composi- ção farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto.

16. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para obter um efeito agonista em um receptor de somatostatina em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fa- to de o referido receptor é um receptor tipo 2 de SSTR e o referido composto é um agonista tipo 2 de SSTR.

18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fa- to de o composto é um agonista seletivo tipo 2 de SSTR.

19. Uso de camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys- Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para obter um efeito agonista em um receptor de somatostatina em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto.

20. Uso de camptotecina-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys- Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para obter um efeito agonista em um receptor de somatostatina em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto.

21. Uso de SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para obter um efeito agonista em um receptor de somatostatina em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composição far- macêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto.

22. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fa- to de que a referida doença ou condição é um tipo de câncer.

23. Uso, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fa- to de o referido câncer é selecionado do grupo consistindo em tumores neu- roendócrinos, fibrose, hiperplasia prostática benigna, aterosclerose, resteno- se, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer de prós- tata, câncer de pulmão, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de o- vário, câncer epidérmico, Iinfoma de não-Hodgkin, Iinfoma de Hodgkin, leu- cemia, câncer hematopoiético, feocromocitoma de tumores medulares adre- nais, neuroblastoma, ganglioneuroma, tumores gastroenteropancreáticos, glucagonoma, tumor de secreção de polipeptídeo vasoativointestinal, tumo- res de GEP não-funcionantes, paraganglioma, ademona pituitário, astrocito- mas, tumores ósseos benignos e malignos, carcinoma de tireoide diferencia- do, carcinoma de tireoide papilar, carcinoma de tireoide folicular, carcinoma de tireoide de célula Hurthle, meningioma, e câncer de pulmão de célula não-pequena.

24. Uso, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fa- to de o referido câncer é câncer de mama.

25. Uso, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fa- to de o referido câncer é câncer de pulmão de célula pequena.

26. Uso, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fa- to de que o referido câncer é câncer de próstata.

27. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para tratar uma doença ou condição em um indiví- duo em necessidade deste, em que a referida composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto e a referida doença ou condição é associada com vasos sanguíneos recém- formados.

28. Uso, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fa- to de que a referida doença ou condição associada com vasos sanguíneos recém-formados é selecionada do grupo consistindo em angiogênese, reti- nopatias, retinopatia diabética proliferativa, edema macular cístico, artrite reumatoide, endometriose, restenose e psoríase.

29. Uso, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fa- to de que a referida doença ou condição é retinopatia diabética proliferativa.

30. Uso, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fa- to de que a referida doença ou condição é edema macular cístico.

31. Uso, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fa- to de que a referida doença ou condição é restenose.

32. Uso, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fa- to de que a referida doença ou condição é angiogênese.

33. Uso, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fa- to de que a referida doença ou condição é artrite reumatoide.

34. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fa- to de que a referida doença ou condição é selecionada do grupo consistindo em doença autoimune, doença de Graves, oftalmopatia de Graves, pneumo- nia bacteriana, acidente cerebrovascular, displasia fibrosa, granuloma rela- cionado a tubercular, granuloma relacionado a sarcoide e pneumonite de radiação.

35. Uso de camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys- Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para tratar uma doença ou condição em um indiví- duo em necessidade deste, em que a referida composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto e a referida doença ou condição tem como característica a proliferação inde- sejada de células que expressam um ou mais receptores tipo somatostatina.

36. Uso, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fa- to de que a referida doença ou condição é um tipo de câncer.

37. Uso, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fa- to de os referidos cânceres são selecionados do grupo consistindo em tumo- res neuroendócrinos, fibrose, hiperplasia prostática benigna, aterosclerose, restenose, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de ovário, câncer epidérmico, Iinfoma de não-Hodgkin, Iinfoma de Hodgkin, leucemia, e câncer hematopoiético, feocromocitoma de tumores medulares adrenais, neuroblastoma, ganglioneuroma, tumores gastroenteropancreáti- cos, glucagonoma, tumor de secreção de polipeptídeo vasoativointestinal, tumores de GEP não-funcionantes, paraganglioma, ademona pituitário, as- trocitomas, tumores ósseos benignos e malignos, carcinoma de tireoide dife- renciado, carcinoma de tireoide papilar, carcinoma de tireoide folicular, car- cinoma de tireoide de célula Hurthle, meningioma, e câncer de pulmão de célula não-pequena.

38. Uso, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fa- to de o referido câncer é câncer de mama.

39. Uso, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fa- to de o referido câncer é câncer de pulmão de célula pequena.

40. Uso, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fa- to de o referido câncer é câncer de próstata.

41. Uso de camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys- Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser na prepa- ração de uma composição farmacêutica para tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composição far- macêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto e a referida doença ou condição é associada com vasos sanguí- neos recém-formados.

42. Uso, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fa- to de que a referida doença ou condição associada com vasos sanguíneos recém-formados é selecionada do grupo consistindo em angiogênese, reti- nopatias, retinopatia diabética proliferativa, edema macular cístico, artrite reumatoide, endometriose, restenose e psoríase.

43. Uso, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fa- to de que a referida doença ou condição é retinopatia diabética proliferativa.

44. Uso, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fa- to de que a referida doença ou condição é edema macular cístico.

45. Uso, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fa- to de que a referida doença ou condição é restenose.

46. Uso, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fa- to de que a referida doença ou condição é angiogênese.

47. Uso, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fa- to de que a referida doença ou condição é artrite reumatoide.

48. Uso, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fa- to de que a referida doença ou condição é selecionada do grupo consistindo em doença autoimune, doença de Graves, oftalmopatia de Graves, pneumo- nia bacteriana, acidente cerebrovascular, displasia fibrosa, granuloma rela- cionado a tubercular, granuloma relacionado a sarcoide e pneumonite de radiação.

49. Uso de camptotecina-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys- Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para tratar uma doença ou condição em um indiví- duo em necessidade deste, em que a referida composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto e a referida doença ou condição tem como característica a proliferação inde- sejada de células que expressam um ou mais receptores tipo somatostatina.

50. Uso, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fa- to de que a referida doença ou condição é um tipo de câncer.

51. Uso, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fa- to de que os referidos cânceres são selecionados do grupo consistindo em tumores neuroendócrinos, fibrose, hiperplasia prostática benigna, ateroscle- rose, restenose, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de ovário, câncer epidérmico, Iinfoma de não-Hodgkin, Iinfoma de Hodgkin, leucemia, e câncer hematopoiético, feocromocitoma de tumores medulares adrenais, neuroblastoma, ganglioneuroma, tumores gastroente- ropancreáticos, glucagonoma, tumor de secreção de polipeptídeo vasoativo- intestinal, tumores de GEP não-funcionantes, paraganglioma, ademona pitui- tário, astrocitomas, tumores ósseos benignos e malignos, carcinoma de tire- oide diferenciado, carcinoma de tireoide papilar, carcinoma de tireoide folicu- lar, carcinoma de tireoide de célula Hurthle, meningioma, e câncer de pul- mão de célula não-pequena.

52. Uso, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fa- to de que o referido câncer é câncer de mama.

53. Uso, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fa- to de que o referido câncer é câncer de pulmão de célula pequena.

54. Uso, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fa- to de que o referido câncer é câncer de próstata.

55. Uso de camptotecina-rvCha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys- Tyr-D-Trp-Lys-Afc(U-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para tratar uma doença ou condição em um indiví- duo em necessidade deste, em que a referida composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto e a referida doença ou condição é associada com vasos sanguíneos recém- formados.

56. Uso, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fa- to de que a referida doença ou condição associada com vasos sanguíneos recém-formados é selecionada do grupo consistindo em angiogênese, reti- nopatias, retinopatia diabética proliferativa, edema macular cístico, artrite reumatoide, endometriose, restenose e psoríase.

57. Uso, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fa- to de que a referida doença ou condição é retinopatia diabética proliferativa.

58. Uso, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fa- to de que a referida doença é edema macular cístico.

59. Uso, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fa- to de que a referida doença ou condição é restenose.

60. Uso, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fa- to de que a referida doença ou condição é angiogênese.

61. Uso, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fa- to de que a referida doença ou condição é artrite reumatoide.

62. Uso, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fa- to de que a referida doença ou condição é selecionada do grupo consistindo em doença autoimune, doença de Graves, oftalmopatia de Graves, pneumo- nia bacteriana, acidente cerebrovascular, displasia fibrosa, granuloma rela- cionado a tubercular, granuloma relacionado a sarcoide e pneumonite de radiação.

63. Uso de SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para tratar uma doença ou condição em um indivíduo em ne- cessidade deste, em que a referida composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto e a referida doença ou condição tem como característica a proliferação indesejada de células que expressam um ou mais receptores tipo somatostatina.

64. Uso, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fa- to de que a referida doença é um tipo de câncer.

65. Uso, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fa- to de que os referidos cânceres são selecionados do grupo consistindo em tumores neuroendócrinos, fibrose, hiperplasia prostática benigna, ateroscle- rose, restenose, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de ovário, câncer epidérmico, Iinfoma de não-Hodgkin, Iinfoma de Hodgkin, leucemia, câncer hematopoiético, feocromocitoma de tumores me- dulares adrenais, neuroblastoma, ganglioneuroma, tumores gastroentero- pancreáticos, glucagonoma, tumor de secreção de polipeptídeo vasoativoin- testinal, tumores de GEP não-funcionantes, paraganglioma, ademona pituitá- rio, astrocitomas, tumores ósseos benignos e malignos, carcinoma de tireoi- de diferenciado, carcinoma de tireoide papilar, carcinoma de tireoide folicu- lar, carcinoma de tireoide de célula Hurthle, meningioma, e câncer de pul- mão de célula não-pequena.

66. Uso, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fa- to de que o referido câncer é câncer de mama.

67. Uso, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fa- to de que o referido câncer é câncer de pulmão de célula pequena.

68. Uso, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fa-to de que o referido câncer é câncer de próstata.

69. Uso de SN38-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para tratar uma doença ou condição em um indivíduo em ne- cessidade deste, em que a referida composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto e a referida doença ou condição é associada com vasos sanguíneos recém-formados.

70. Uso, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fa-to de que a referida doença ou condição associada com vasos sanguíneos recém-formados é selecionada do grupo consistindo em angiogênese, reti- nopatias, retinopatia diabética proliferativa, edema macular cístico, artrite reumatoide, endometriose, restenose e psoríase.

71. Uso, de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fa-to de que a referida doença ou condição é retinopatia diabética proliferativa.

72. Uso, de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fa-to de que a referida doença ou condição é edema macular cístico.

73. Uso, de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fa-to de que a referida doença ou condição é restenose.

74. Uso, de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fa-to de que a referida doença ou condição é angiogênese.

75. Uso, de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fa-to de que a referida doença ou condição é artrite reumatoide.

76. Uso, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fa-to de que a referida doença ou condição é selecionada do grupo consistindo em doença autoimune, doença de Graves, oftalmopatia de Graves, pneumo-nia bacteriana, acidente cerebrovascular, displasia fibrosa, granuloma rela-cionado a tubercular, granuloma relacionado a sarcoide e pneumonite de radiação

77. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fór- mula (IB): A-B-C-E (IB) na qual: A é camptotecina ou um derivado deste; B é rvD-Abu, rvD-Ala, rvD-Arg, rvD-Asp, rvD-Cha, rvD-Dap(Z), rvD-Glu, rvD-Phe, ou rvD-Val ou deletado; C é D1-D2-D3-D4 em que D1 é glutarila, sucinila ou deletado; D2 é (Doc)m em que m é, independentemente para cada ocorrên- cia deste, 4, 5 ou 6 ou [Peg]x, em que x é, independentemente para cada ocorrência deste, 0-100; D3 é (Aepa)n em que n é, independentemente para cada ocorrên- cia deste, 0 ou 1;e D4 é 0 Phe ou Lys-D-Tyr-D-Tyr; E é um análogo de somatostatina da fórmula C(Cys-A2-A3-D-Trp-Lys-A6-Cys)-A8-R em que A2 é Phe ou deletado; A3 é Phe, 3-(l)Tyr ou Tyr, A6 é Abu, Thr ou deletado; A8 é Thr ou deletado; e Ré NH2 ou OH; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

78. Composto, de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo fato de que o referido derivado de camptotecina é selecionado do grupo consistindo em:2014-3-13 17:49:23 <formula>formula see original document page 132</formula> <formula>formula see original document page 133</formula> <formula>formula see original document page 134</formula> na qual "—" indica o ponto de ligação do referido derivado de camptotecina a B-C-E; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

79. Composto, de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que o referido análogo de somatostatina é selecionado do grupo consistindo em c(Cys-3-(l)Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:2), C(Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:3) e c(Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4); ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste.

80. Composto, de acordo com a reivindicação 79, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo em: Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr- D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr- D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvD-Arg-Suc-( Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr- D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvD-Dap(Z)-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys- Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvD-Cha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr- D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvD-Phe-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr- D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvD-Abu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr- D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvD-Val-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr- D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvD-Ala-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr- D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvDAsp-Suc-(Peg3)3-Aepa-DPhe-c( Cys-Tyr- DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4); Camptotecina-rvDAsp-Suc-Peg1rAepa-DPhe-c(Cys-Tyr- DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4); ou Camptotecina-rvDGIu-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr- DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4); ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

81. Composto, de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo em: Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr- D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvD-Cha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr- D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvD-Abu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr- D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvD-Ala-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr- D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvD-Val-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr- D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvDAsp-Suc-(Peg3)3-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr- DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4); Camptotecina-rvDAsp-Suc-Peg-ii-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr- DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4); ou Camptotecina-rvDGIu-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c( Cys-Tyr- DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4); ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

82. Composto, de acordo com a reivindicação 81, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo em: Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr- D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr- D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvD-Cha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr- D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvD-Abu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr- D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvDAsp-Suc-(Peg3)3-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr- DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4); Camptotecina-HzDAsp-Suc-Peg1 rAepa-DPhe-cíCys-Tyr- DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4); ou Camptotecina-rvDGIu-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c( Cys-Tyr- DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4); ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

83. Composto, de acordo com a reivindicação 82, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo em: Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr- D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvD-Cha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr- D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4); Camptotecina-rvDAsp-Suc-(Peg3)3-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr- DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4); Camptotecina-HzDAsp-Suc-Peg1 rAepa-DPhe-c(Cys-Tyr- DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4); ou Camptotecina-rvDGIu-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c( Cys-Tyr- DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID N0.4); ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

84. Composto, de acordo com a reivindicação 83, caracterizado pelo fato de ser Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr- D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

85. Composto, de acordo com a reivindicação 83, caracterizado pelo fato de ser Camptotecina-rvD-Cha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr- D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

86. Composto, de acordo com a reivindicação 83, caracterizado pelo fato de ser Camptotecina-rvDGIu-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys-Tyr- DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO:4) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

87. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 77 a 86, ou um sal farmaceuticamente a- ceitável deste e um veículo farmaceuticamente aceitável.

88. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 77 a 86, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para tratar uma doença ou condição em um indiví- duo em necessidade deste, em que a referida composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto e a referida uma doença ou condição tem como característica a proliferação indesejada de células que expressam um ou mais receptores de somatostatina.

89. Uso, de acordo com a reivindicação 88, caracterizado pelo fa- to de que o receptor de somatostatina é um receptor de somatostatina tipo 2.

90. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 77 a 86, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para diminuir o tamanho do tumor em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto.

91. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 77 a 86, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para inibir a proliferação indesejada de células de tumor em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composi- ção compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido com- posto.

92. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 77 a 86, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para obter um efeito agonista em um receptor de somatostatina em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referi- do composto.

93. Uso, de acordo com a reivindicação 92, caracterizado pelo fa- to de que o referido receptor é um receptor tipo 2 de SSTR e o referido com- posto é um agonista tipo 2 de SSTR.

94. Uso, de acordo com a reivindicação 93, caracterizado pelo fa- to de que composto é um agonista seletivo tipo 2 de SSTR.

95. Uso de camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys- Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para obter um efeito agonista em um receptor de somatostatina em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referi- do composto.

96. Uso de camptotecina-rvD-Cha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe- C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceu- ticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para obter um efeito agonista em um receptor de somatostatina em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referi- do composto.

97. Uso de camptotecina-rvDGIu-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys- Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para obter um efeito agonista em um receptor de somatostatina em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referi- do composto.

98. Uso, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fa- to de que a referida uma doença ou condição é um tipo de câncer.

99. Uso, de acordo com a reivindicação 98, caracterizado pelo fa-to de que o referido câncer é selecionado do grupo consistindo em tumores neuroendócrinos, fibrose, hiperplasia prostática benigna, aterosclerose, res-tenose, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de ovário, câncer epidérmico, Iinfoma de não-Hodgkin, Iinfoma de Hodgkin, leu-cemia, câncer hematopoiético, feocromocitoma de tumores medulares adre-nais, neuroblastoma, ganglioneuroma, tumores gastroenteropancreáticos, glucagonoma, tumor de secreção de polipeptídeo vasoativointestinal, tumo- res de GEP não-funcionantes, paraganglioma, ademona pituitário, astrocito- mas, tumores ósseos benignos e malignos, carcinoma de tireoide diferencia- do, carcinoma de tireoide papilar, carcinoma de tireoide folicular, carcinoma de tireoide de célula Hurthle, meningioma, e câncer de pulmão de célula não-pequena.

100. Uso, de acordo com a reivindicação 99, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é câncer de mama.

101. Uso, de acordo com a reivindicação 99, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é câncer de pulmão de célula pequena.

102. Uso, de acordo com a reivindicação 99, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é câncer de próstata.

103. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 77 a 86, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para de tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto e a referida doença ou condição é associada com vasos sanguíneos recém-formados.

104. Uso, de acordo com a reivindicação 103, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição associada com vasos sanguíneos recém-formados é selecionada do grupo consistindo em angiogênese, reti- nopatias, retinopatia diabética proliferativa, edema macular cístico, artrite reumatoide, endometriose, restenose e psoríase.

105. Uso, de acordo com a reivindicação 104, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é retinopatia diabética proliferati- va.

106. Uso, de acordo com a reivindicação 104, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é edema macular cístico.

107. Uso, de acordo com a reivindicação 104, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é restenose.

108. Uso, de acordo com a reivindicação 104, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é angiogênese.

109. Uso, de acordo com a reivindicação 104, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é artrite reumatoide.

110. Uso, de acordo com a reivindicação 88, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é selecionada do grupo consistin- do em doença autoimune, doença de Graves, oftalmopatia de Graves, pneumonia bacteriana, acidente cerebrovascular, displasia fibrosa, granulo- ma relacionado a tubercular, granuloma relacionado a sarcoide e pneumoni- te de radiação.

111. Uso de camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe- C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceu- ticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para de tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composição compre- ende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto e a refe- rida doença ou condição tem como característica a proliferação indesejada de células que expressam um ou mais receptores tipo somatostatina.

112. Uso, de acordo com a reivindicação 111, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é um tipo de câncer.

113. Uso, de acordo com a reivindicação 112, caracterizado pelo fato de que os referidos cânceres são selecionados do grupo consistindo em tumores neuroendócrinos, fibrose, hiperplasia prostática benigna, ateroscle- rose, restenose, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de ovário, câncer epidérmico, Iinfoma de não-Hodgkin, Iinfoma de Hodgkin, leucemia, câncer hematopoiético, feocromocitoma de tumores me- dulares adrenais, neuroblastoma, ganglioneuroma, tumores gastroentero- pancreáticos, glucagonoma, tumor de secreção de polipeptídeo vasoativoin- testinal, tumores de GEP não-funcionantes, paraganglioma, ademona pituitá- rio, astrocitomas, tumores ósseos benignos e malignos, carcinoma de tireoi- de diferenciado, carcinoma de tireoide papilar, carcinoma de tireoide folicu- lar, carcinoma de tireoide de célula Hurthle, meningioma, e câncer de pul- mão de célula não-pequena.

114. Uso, de acordo com a reivindicação 113, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é câncer de mama.

115. Uso, de acordo com a reivindicação 113, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é câncer de pulmão de célula pequena.

116. Uso, de acordo com a reivindicação 113, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é câncer de próstata.

117. Uso de camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe- C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceu- ticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para de tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composição compre- ende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto e a refe- rida doença ou condição é associada com vasos sanguíneos recém- formados.

118. Uso, de acordo com a reivindicação 117, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição associada com vasos sanguíneos recém-formados é selecionada do grupo consistindo em angiogênese, reti- nopatias, retinopatia diabética proliferativa, edema macular cístico, artrite reumatoide, endometriose, restenose e psoríase.

119. Uso, de acordo com a reivindicação 118, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é retinopatia diabética proliferati- va.

120. Uso, de acordo com a reivindicação 118, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é edema macular cístico.

121. Uso, de acordo com a reivindicação 118, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é restenose.

122. Uso, de acordo com a reivindicação 118, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é angiogênese.

123. Uso, de acordo com a reivindicação 118, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é artrite reumatoide.

124. Uso, de acordo com a reivindicação 111, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é selecionada do grupo consistin- do em doença autoimune, doença de Graves, oftalmopatia de Graves, pneumonia bacteriana, acidente cerebrovascular, displasia fibrosa, granulo- ma relacionado a tubercular, granuloma relacionado a sarcoide e pneumoni- te de radiação.

125. Uso de camptotecina-rvD-Cha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe- C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceu- ticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para de tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composição compre- ende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto e a refe- rida doença ou condição tem como característica a proliferação indesejada de células que expressam um ou mais receptores tipo somatostatina.

126. Uso, de acordo com a reivindicação 125, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é um tipo de câncer.

127. Uso, de acordo com a reivindicação 126, caracterizado pelo fato de que os referidos cânceres são selecionados do grupo consistindo em tumores neuroendócrinos, fibrose, hiperplasia prostática benigna, ateroscle- rose, restenose, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de ovário, câncer epidérmico, Iinfoma de não-Hodgkin, Iinfoma de Hodgkin, leucemia, câncer hematopoiético, feocromocitoma de tumores me- dulares adrenais, neuroblastoma, ganglioneuroma, tumores gastroentero- pancreáticos, glucagonoma, tumor de secreção de polipeptídeo vasoativoin- testinal, tumores de GEP não-funcionantes, paraganglioma, ademona pituitá- rio, astrocitomas, tumores ósseos benignos e malignos, carcinoma de tireoi- de diferenciado, carcinoma de tireoide papilar, carcinoma de tireoide folicu- lar, carcinoma de tireoide de célula Hurthle, meningioma, e câncer de pul- mão de célula não-pequena.

128. Uso, de acordo com a reivindicação 127, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é câncer de mama.

129. Uso, de acordo com a reivindicação 127, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é câncer de pulmão de célula pequena.

130. Uso, de acordo com a reivindicação 127, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é câncer de próstata.

131. Uso de camptotecina-rvD-Cha-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe- C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceu- ticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para de tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composição compre- ende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto e a refe- rida doença ou condição é associada com vasos sanguíneos recém- formados.

132. Uso, de acordo com a reivindicação 131, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição associada com vasos sanguíneos recém-formados é selecionada do grupo consistindo em angiogênese, reti- nopatias, retinopatia diabética proliferativa, edema macular cístico, artrite reumatoide, endometriose, restenose e psoríase.

133. Uso, de acordo com a reivindicação 132, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é retinopatia diabética proliferati-va.

134. Uso, de acordo com a reivindicação 132, caracterizado pelo fato de que a referida doença é edema macular cístico.

135. Uso, de acordo com a reivindicação 132, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é restenose.

136. Uso, de acordo com a reivindicação 132, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é angiogênese.

137. Uso, de acordo com a reivindicação 132, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é artrite reumatoide.

138. Uso, de acordo com a reivindicação 125, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é selecionada do grupo consistin- do em doença autoimune, doença de Graves, oftalmopatia de Graves, pneumonia bacteriana, acidente cerebrovascular, displasia fibrosa, granulo- ma relacionado a tubercular, granuloma relacionado a sarcoide e pneumoni- te de radiação.

139. Uso de camptotecina-rvDGIu-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys- Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para de tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto e a referida doença ou condição tem como característica a proliferação indesejada de células que expressam um ou mais receptores tipo somatostatina.

140. Uso, de acordo com a reivindicação 139, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é um tipo de câncer.

141. Uso, de acordo com a reivindicação 140, caracterizado pelo fato de que os referidos cânceres são selecionados do grupo consistindo em tumores neuroendócrinos, fibrose, hiperplasia prostática benigna, ateroscle- rose, restenose, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de ovário, câncer epidérmico, Iinfoma de não-Hodgkin, Iinfoma de Hodgkin, leucemia, câncer hematopoiético, feocromocitoma de tumores me- dulares adrenais, neuroblastoma, ganglioneuroma, tumores gastroentero- pancreáticos, glucagonoma, tumor de secreção de polipeptídeo vasoativoin- testinal, tumores de GEP não-funcionantes, paraganglioma, ademona pituitá- rio, astrocitomas, tumores ósseos benignos e malignos, carcinoma de tireoi- de diferenciado, carcinoma de tireoide papilar, carcinoma de tireoide folicu- lar, carcinoma de tireoide de célula Hurthle, meningioma, e câncer de pul- mão de célula não-pequena.

142. Uso, de acordo com a reivindicação 141, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é câncer de mama.

143. Uso, de acordo com a reivindicação 141, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é câncer de pulmão de célula pequena.

144. Uso, de acordo com a reivindicação 141, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é câncer de próstata.

145. Uso de camptotecina-rvDGIu-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-c(Cys- Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para de tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto e a referida doença ou condição é associada com vasos sanguíneos recém-formados.

146. Uso, de acordo com a reivindicação 145, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição associada com vasos sanguíneos recém-formados é selecionada do grupo consistindo em angiogênese, reti- nopatias, retinopatia diabética proliferativa, edema macular cístico, artrite reumatoide, endometriose, restenose e psoríase.

147. Uso, de acordo com a reivindicação 146, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é retinopatia diabética proliferati- va.

148. Uso, de acordo com a reivindicação 146, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é edema macular cístico.

149. Uso, de acordo com a reivindicação 146, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é restenose.

150. Uso, de acordo com a reivindicação 146, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é angiogênese.

151. Uso, de acordo com a reivindicação 146, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é artrite reumatoide.

152. Uso, de acordo com a reivindicação 139, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é selecionada do grupo consistin- do em doença autoimune, doença de Graves, oftalmopatia de Graves, pneumonia bacteriana, acidente cerebrovascular, displasia fibrosa, granulo- ma relacionado a tubercular, granuloma relacionado a sarcoide e pneumoni- te de radiação.

153. Mistura, caracterizada pelo fato de que compreende Camp- totecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)- Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe- C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), ou um sal farma- ceuticamente aceitável de cada um destes.

154. Mistura, de acordo com a reivindicação 153, caracterizada pelo fato de que compreende uma relação de peso/peso de cerca de 2:98, cerca de 5:95, cerca de 10:90, cerca de 15:85, cerca de 20:80, cerca de 25:75, cerca de 30:70, cerca de 35:65, cerca de 40:60, cerca de 45:50, cerca de 50:50, cerca de 55:45, cerca de 60:40, cerca de 65:25, cerca de 70:30, cerca de 75:25, cerca de 80:20, cerca de 85:15, cerca de 87:13, cerca de 88:12, cerca de 90:10, cerca de 95:5, cerca de 97:3 ou cerca de 98:2 de Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) para Camptotecina-rvAsp-S Uc-(Doc)4-Aepa-D- Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), ou sais farma- ceuticamente aceitáveis destes.

155. Mistura, de acordo com a reivindicação 154, caracterizada pelo fato de que compreende uma relação de peso/peso de cerca de 44:56, cerca de 58:42, cerca de 87:13, cerca de 88:12, cerca de 97:3, ou cerca de 98:2 de Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr-D-T rp- Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) para Camptotecina-rvAsp-Suc- (Doc)4-Aepa-D-Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

156. Mistura, de acordo com a reivindicação 155, caracterizada pelo fato de que compreende uma relação de peso/peso de cerca de 44:56 de Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr-D-Trp-Lys- Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) para Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4- Aepa-D-Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

157. Mistura, de acordo com a reivindicação 155, caracterizada pelo fato de que compreende uma relação de peso/peso de cerca de 58:42 de Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys- Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) para Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4- Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

158. Mistura, de acordo com a reivindicação 155, caracterizada pelo fato de que compreende uma relação de peso/peso de cerca de 87:13 de Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr-D-T rp-Lys- Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) para Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4- Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

159. Mistura, de acordo com a reivindicação 155, caracterizada pelo fato de que compreende uma relação de peso/peso de cerca de 88:12 de Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys- Abu-Cys)~Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) para Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4- Aepa-D-Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

160. Mistura, de acordo com a reivindicação 155, caracterizada pelo fato de que compreende uma relação de peso/peso de cerca de 97:3 de Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) para Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D- Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), ou sais farma- ceuticamente aceitáveis destes.

161. Mistura, de acordo com a reivindicação 155, caracterizada pelo fato de que compreende uma relação de peso/peso de cerca de 98:2 de Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) para Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D- Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), ou sais farma- ceuticamente aceitáveis destes.

162. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de uma mistura, como definida em qual- quer uma das reivindicações 153 a 161, ou sais farmaceuticamente aceitá- veis desta e um veículo farmaceuticamente aceitável.

163. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 153 a 161, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto e a referida uma doença ou condição tem como característica a proliferação indesejada de células que expressam um ou mais receptores de somatostatina.

164. Uso, de acordo com a reivindicação 163, caracterizado pelo fato de que o receptor de somatostatina é um receptor de somatostatina tipo 2.

165. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 153 a 161, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para diminuir o tamanho do tumor em um in- divíduo em necessidade deste, em que a referida composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto.

166. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 153 a 161, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para inibir a proliferação indesejada de célu- las de tumor em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referi- do composto.

167. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 153 a 161, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para obter um efeito agonista em um receptor de somatostatina em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referi- do composto.

168. Uso, de acordo com a reivindicação 167, caracterizado pelo fato de que o referido receptor é um receptor tipo 2 de SSTR e o referido composto é um agonista tipo 2 de SSTR.

169. Uso, de acordo com a reivindicação 168, caracterizado pelo fato de serum agonista seletivo tipo 2 de SSTR.

170. Uso de uma mistura de Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4- Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr-D-T rp-Lys-Abu- Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêu- tica para obter um efeito agonista em um receptor de somatostatina em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto.

171. Uso de uma mistura de Camptotecina-rvD-Asp-Suc-(Doc)4- Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvAsp-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêu- tica para tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composição compreende uma quantidade terapeu- ticamente eficaz do referido composto e a referida doença ou condição tem como característica a proliferação indesejada de células que expressam um ou mais receptores tipo somatostatina.

172. Uso, de acordo com a reivindicação 171, caracterizado pelo fato de que a referida uma doença ou condição é um tipo de câncer.

173. Uso, de acordo com a reivindicação 172, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é selecionado do grupo consistindo em tumo- res neuroendócrinos, fibrose, hiperplasia prostática benigna, aterosclerose, restenose, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de ovário, câncer epidérmico, Iinfoma de não-Hodgkin, Iinfoma de Hodgkin, leucemia, câncer hematopoíético, feocromocitoma de tumores medulares adrenais, neuroblastoma, ganglioneuroma, tumores gastroenteropancreáti- cos, glucagonoma, tumor de secreção de polipeptídeo vasoativointestinal, tumores de GEP não-funcionantes, paraganglioma, ademona pituitário, as- trocitomas, tumores ósseos benignos e malignos, carcinoma de tireoide dife- renciado, carcinoma de tireoide papilar, carcinoma de tireoide folicular, car- cinoma de tireoide de célula Hurthle, meningioma, e câncer de pulmão de célula não-pequena.

174. Uso, de acordo com a reivindicação 173, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é câncer de mama.

175. Uso, de acordo com a reivindicação 173, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é câncer de pulmão de célula pequena.

176. Uso, de acordo com a reivindicação 173, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é câncer de próstata.

177. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 153 a 161, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto e a referida doença ou condição é associada com vasos sanguíneos recém-formados.

178. Uso, de acordo com a reivindicação 177, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição associada com vasos sanguíneos recém-formados é selecionada do grupo consistindo em angiogênese, reti- nopatias, retinopatia diabética proliferativa, edema macular cístico, artrite reumatoide, endometriose, restenose e psoríase.

179. Uso, de acordo com a reivindicação 178, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é retinopatia diabética proliferati- va.

180. Uso, de acordo com a reivindicação 178, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é edema macular cístico.

181. Uso, de acordo com a reivindicação 178, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é restenose.

182. Uso, de acordo com a reivindicação 178, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é angiogênese.

183. Uso, de acordo com a reivindicação 178, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é artrite reumatoide.

184. Uso, de acordo com a reivindicação 171, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é selecionada do grupo consistin- do em doença autoimune, doença de Graves, oftalmopatia de Graves, pneumonia bacteriana, acidente cerebrovascular, displasia fibrosa, granulo- ma relacionado a tubercular, granuloma relacionado a sarcoide e pneumoni- te de radiação.

185. Mistura, caracterizada pelo fato de que compreende Camp- totecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)- Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe- C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), ou um sal farma- ceuticamente aceitável de cada um destes.

186. Mistura, de acordo com a reivindicação 185, caracterizada pelo fato de que compreende uma relação de peso/peso de cerca de 2:98, cerca de 5:95, cerca de 10:90, cerca de 15:85, cerca de 20:80, cerca de 25:75, cerca de 30:70, cerca de 35:65, cerca de 40:60, cerca de 45:50, cerca de 50:50, cerca de 55:45, cerca de 60:40, cerca de 65:25, cerca de 70:30, cerca de 75:25, cerca de 80:20, cerca de 85:15, cerca de 87:13, cerca de 88:12, cerca de 90:10, cerca de 95:5, cerca de 97:3 ou cerca de 98:2 de Camptotecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D- Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), ou sais farma- ceuticamente aceitáveis destes.

187. Mistura, de acordo com a reivindicação 186, caracterizada pelo fato de que compreende uma relação de peso/peso de cerca de 80:20, cerca de 85:15, cerca de 87:13, cerca de 88:12, cerca de 90:10, cerca de95:5, cerca de 97:3 ou cerca de 98:2 de Camptotecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4- Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D'Trp-Lys-Abu-Cys)- Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4), ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

188. Mistura, de acordo com a reivindicação 186, caracterizada pelo fato de que compreende o uma relação de peso/peso de cerca de 80:20 de Camptotecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D- Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal far- maceuticamente aceitável de cada um destes.

189. Mistura, de acordo com a reivindicação 186, caracterizada pelo fato de que compreende uma relação de peso/peso de cerca de 85:15 de Camptotecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D- Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal far- maceuticamente aceitável de cada um destes.

190. Mistura, de acordo com a reivindicação 186,caracterizada pelo fato de que compreende uma relação de peso/peso de cerca de 87:13 de Camptotecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D- Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal far- maceuticamente aceitável de cada um destes.

191.Mistura, de acordo com a reivindicação 186, caracterizada pelo fato de que compreende uma relação de peso/peso de cerca de 88:12 de Camptotecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal far-maceuticamente aceitável de cada um destes.

192.Mistura, de acordo com a reivindicação 186, caracterizada pelo fato de que compreende uma relação de peso/peso de cerca de 90:10 de Camptotecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D- Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal far- maceuticamente aceitável de cada um destes.

193. Mistura, de acordo com a reivindicação 186, caracterizada pelo fato de que compreende uma relação de peso/peso de cerca de 95:5 de Camptotecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D- Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal far- maceuticamente aceitável de cada um destes.

194. Mistura, de acordo com a reivindicação 186, caracterizada pelo fato de que compreende uma relação de peso/peso de cerca de 97:3 de Camptotecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D- Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal far- maceuticamente aceitável de cada um destes.

195. Mistura, de acordo com a reivindicação 186, caracterizada pelo fato de que compreende uma relação de peso/peso de cerca de 98:2 de Camptotecina-rvD-Glu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D- Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou um sal far- maceuticamente aceitável de cada um destes.

196. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de uma mistura, como definida em qual- quer uma das reivindicações 185 a 195, ou sais farmaceuticamente aceitá- veis desta e um veículo farmaceuticamente aceitável.

197. Uso de uma mistura, como definida em qualquer uma das reivindicações 185 a 195, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto e a referida doença ou condição tem como característica a proliferação indesejada de células que expressam um ou mais receptores de somatostatina.

198. Uso, de acordo com a reivindicação 197, caracterizado pelo fato de que o receptor de somatostatina é um receptor de somatostatina tipo 2.

199. Uso de uma mistura, como definida em qualquer uma das reivindicações 185 a 195, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para diminuir o tamanho do tumor em um in- divíduo em necessidade deste, em que a referida composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto.

200. Uso de uma mistura, como definida em qualquer uma das reivindicações 185 a 195, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para inibir a proliferação indesejada de célu- las de tumor em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referi- do composto.

201. Uso de uma mistura, como definida em qualquer uma das reivindicações 185 a 195, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para obter um efeito agonista em um receptor de somatostatina em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referi- do composto.

202. Uso, de acordo com a reivindicação 201, caracterizado pelo fato de que o referido receptor é um receptor tipo 2 de SSTR e o referido composto é um agonista tipo 2 de SSTR.

203. Uso, de acordo com a reivindicação 202, caracterizado pelo fato de que composto é um agonista seletivo tipo 2 de SSTR.

204. Uso de uma misturade de Camptotecina-rvD-Glu-Suc- (Doc)4-Aepa-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêu- tica para obter um efeito agonista em um receptor de somatostatina em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto.

205. Uso de uma misturade de Camptotecina-rvD-Glu-Suc- (Doc)4-Aepa-D-Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) e Camptotecina-rvGlu-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Phe-c( Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys)-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêu- tica para tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composição compreende uma quantidade terapeu- ticamente eficaz do referido composto e a referida doença ou condição tem como característica a proliferação indesejada de células que expressam um ou mais receptores tipo somatostatina.

206. Uso, de acordo com a reivindicação 205, caracterizado pelo fato de que a referida uma doença ou condição é um tipo de câncer.

207. Uso, de acordo com a reivindicação 206, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é selecionado do grupo consistindo em tumo- res neuroendócrinos, fibrose, hiperplasia prostática benigna, aterosclerose, restenose, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de ovário, câncer epidérmico, Iinfoma de não-Hodgkin, Iinfoma de Hodgkin, leucemia, câncer hematopoiético, feocromocitoma de tumores medulares adrenais, neuroblastoma, ganglioneuroma, tumores gastroenteropancreáti- cos, glucagonoma, tumor de secreção de polipeptídeo vasoativointestinal, tumores de GEP não-funcionantes, paraganglioma, ademona pituitário, as- trocitomas, tumores ósseos benignos e malignos, carcinoma de tireoide dife- renciado, carcinoma de tireoide papilar, carcinoma de tireoide folicular, car- cinoma de tireoide de célula Hurthle, meningioma, e câncer de pulmão de célula não-pequena.

208. Uso, de acordo com a reivindicação 207, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é câncer de mama.

209. Uso, de acordo com a reivindicação 207, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é câncer de pulmão de célula pequena.

210. Uso, de acordo com a reivindicação 207, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é câncer de próstata.

211. Uso de uma mistura, como definida em qualquer uma das reivindicações 185 a 195, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para de tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composição compre- ende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto e a refe- rida doença ou condição é associada com vasos sanguíneos recém- formados.

212. Uso, de acordo com a reivindicação 211, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição associada com vasos sanguíneos recém-formados é selecionada do grupo consistindo em angiogênese, reti- nopatias, retinopatia diabética proliferativa, edema macular cístico, artrite reumatoide, endometriose, restenose e psoríase.

213. Uso, de acordo com a reivindicação 212, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é retinopatia diabética proliferati- va.

214. Uso, de acordo com a reivindicação 212, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é edema macular cístico.

215. Uso, de acordo com a reivindicação 212, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é restenose.

216. Uso, de acordo com a reivindicação 212, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é angiogênese.

217. Uso, de acordo com a reivindicação 212, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é artrite reumatoide.

218. Uso, de acordo com a reivindicação 205, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou condição é selecionada do grupo consistin- do em doença autoimune, doença de Graves, oftalmopatia de Graves, pneumonia bacteriana, acidente cerebrovascular, displasia fibrosa, granulo- ma relacionado a tubercular, granuloma relacionado a sarcoide e pneumoni- te de radiação.

219. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fór- mula (II): A-rvGly-C-E (II) na qual A é camptotecina ou um derivado de camptotecina; C é D1-D2-D3-D4 em que D1 é glutarila, sucinila ou deletado, D2 é (Doc)m em que m é, independentemente para cada ocorrên- cia deste, .4, 5 ou 6 ou [Peg]x, em que x é, independentemente para cada ocorrência deste, 0-100; D3 é (Aepa)n em que n é, independentemente para cada ocorrên- cia deste, 0 ou 1;e D4 é Ahx, Nle, Apn-Asn1 Arg-D-Ala-D-Tyr, Gaba-Asn, Gaba-D-Ser-D-Tyr, Leu-Gaba, Lys-D-Ser-D-Tyr, Nle ou D-Ser-D-Tyr; E é um análogo de bombesina da fórmula Gln-Trp-Ala-Val-P-Ala-His-Leu-Nle-R (SEQ ID NO: 5); em que R é NH2 ou OH; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

220. Composto, de acordo com a reivindicação 219, caracteriza- do pelo fato de que o referido derivado de camptotecina é selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 157</formula> <formula>formula see original document page 158</formula> em que "-----" indica o ponto de ligação do referido derivado de camptotecina a B-C-E; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

221. Composto, de acordo com a reivindicação 219, caracteriza- do pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: Camptotecina-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Nle-Gln-T rp-Ala-Val- P-AIa-His-Leu-NIe-NH2 (SEQ ID NO: 6); Camptotecina-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Ahx-Gln-Trp-Ala-Val-p- AIa-His-Leu-NIe-NH2 (SEQ ID NO: 7); Camptotecina-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Leu-Gaba-Gln-Trp-Ala- VaI-P-AIa-His-Leu-NIe-NH2 (SEQ ID NO: 8); Camptotecina-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Gaba-Asn-Gln-Trp-Ala- VaI-P-AIa-His-Leu-NIe-NH2 (SEQ ID NO: 9); Camptotecina-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Apn-Asn-Gln-Trp-Ala- VaI-P-AIa-His-Leu-NIe-NH2 (SEQ ID NO: 10); Camptotecina-rvGly-Suc-(Doc)4-Lys-D-Ser-D-Tyr-Gln-Trp-Ala- VaI-P-AIa-His-Leu-NIe-NH2 (SEQ ID NO: 11); Camptotecina-rvGly-Suc-(Doc)4-Arg-D-Ala-D-Tyr-Gln-Trp-Ala- VaI-P-AIa-His-Leu-NIe-NH2 (SEQ ID NO: 12); Camptotecina-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-D-Ser-D-Tyr-Gln-Trp- AIa-VaI-P-AIa-His-Leu-NIe-NH2 (SEQ ID NO: 13); e Camptotecina-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Gaba-D-Ser-D-Tyr- Gln-Trp-AIa-VaI-P-AIa-His-Leu-NIe-NH2 (SEQ ID NO: 14); ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

222. Composto, de acordo com a reivindicação 221, caracteriza- do pelo fato de que é sercamptotecina-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Nle-Gln-Trp- AIa-VaI-P-AIa-His-Leu-NIe-NH2 (SEQ ID NO: 6); ou um sal farmaceuticamen- te aceitável deste.

223. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, co- mo definido em qualquer uma das reivindicações 219 a 222, ou um sal far- maceuticamente aceitável deste e um veículo farmaceuticamente aceitável.

224. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 219 a 222, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto e a referida doença ou condição é associada com vasos sanguíneos recém-formados e a referida doença tem como característica a proliferação indesejada de célu- Ias que expressam um ou mais receptores de bombesina.

225. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 219 a 222, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para diminuir o tamanho do tumor em um in- divíduo em necessidade deste, em que a referida composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto e a referida doença ou condição é associada com vasos sanguíneos recém-formados.

226. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 219 a 222, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para inibir a proliferação indesejada de célu- las de tumor em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referi- do composto e a referida doença ou condição é associada com vasos san- guíneos recém-formados.

227. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 219 a 222, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para obter um efeito agonista em um receptor de bombesina em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referi- do composto.

228. Uso, de acordo com a reivindicação 227, caracterizado pelo fato de que o referido composto é sercamptotecina-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Nle-Gln-Trp-AIa-VaI-P-AIa-His-Leu-NIe-NH2 (SEQ ID NO: 6).

229. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 219 a 222, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para tratar uma doença em um indivíduo em necessidade deste, em que a referida composição compreende uma quanti- dade terapeuticamente eficaz do referido composto e a referida doença tem como característica a proliferação indesejada de células que expressam um ou mais receptores tipo bombesina.

230. Uso, de acordo com a reivindicação 229, caracterizado pelo fato de que a referida doença é selecionada do grupo consistindo em adeno- carcinoma pancreático e carcinoma de pulmão de célula pequena.

231. Uso, de acordo com a reivindicação 230, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é adenocarcinoma pancreático.

232. Uso, de acordo com a reivindicação 230, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é carcinoma de pulmão de célula pequena.

233. Uso de Camptotecina-rvGly-Suc-(Doc)4-Aepa-Nle-Gln-Trp- Ala-Val-p-Ala-His-Leu-Nle-NH2 (SEQ ID NO: 6) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma com- posição farmacêutica para tratar uma doença em um indivíduo em necessi- dade deste, em que a referida composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto e a referida doença tem como característica a proliferação indesejada de células que expressam um ou mais receptores tipo bombesina.

234. Uso, de acordo com a reivindicação 233, caracterizado pelo fato de que a referida doença é selecionada do grupo consistindo em adeno- carcinoma pancreático e carcinoma de pulmão de célula pequena.

235. Uso, de acordo com a reivindicação 234, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é adenocarcinoma pancreático.

236. Uso, de acordo com a reivindicação 234, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é carcinoma de pulmão de célula pequena.