JP2012518636A - 神経ペプチドy受容体結合化合物を有する細胞毒性コンジュゲート - Google Patents
神経ペプチドy受容体結合化合物を有する細胞毒性コンジュゲート Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】図1
Description
Q ID NO:1)、またはその断片もしくは類似体により標的化および処置されると考えられる。
Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 33:309-352 (1993)を参照。
“[Leu31, Pro34]-NPY (SEQ ID NO:81)、[Leu31, Pro34]-PYY (SEQ ID NO:82)、Pro34-NPY (SEQ ID NO:83)、Pro34-PYY (SEQ ID NO:84)、NPY (SEQ ID NO:1)、PYY (SEQ ID NO:80)、Des Asn29[Trp28,32, Nva34]-NPY(27-36) (Balasubramaniam, Peptides 18(3), 445-457 (1997) (SEQ ID NO:85))、[Pro30, Tyr32, Leu34]-NPY(28-36) (Leban et al., J. Med. Chem. 38, 1150-1157 (1995) (SEQ ID NO:86))、2量体であるビス(31/31’){[Cys31, Trp32, Nva34]-NPY(31-36)} (Balasubramaniam、上記、(SEQ ID NO:87))、SR120819A (Serradeil et al., FEBS lett. 225, 209-214 (1987))、BIBP3236 (Rudolf et al., Eur. J. Pharmacol. 271, R11-R13 (1994))、Daniels et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA
92, 9067-9071 (1995)において記述されている3種類の化合物:
次の式の383U91
このように、細胞毒性部分にコンジュゲートしたY1選択的NPY類似体を用いてNP
Y−Y1受容体を標的化する能力は、癌性の疾患または病気の処置の助けになるであろう。そのような癌には、乳癌、卵巣癌、グリア系腫瘍、腎細胞癌、腎芽細胞腫、および腫瘍内血管が含まれるが、それらに限定されない。
X-B1-B2-B3-B4-Z (I)
{式中:
Xは細胞毒性または細胞増殖抑制薬剤であり;
B1はrv(アミノ酸)であり;
B2、B3、およびB4のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して(Doc)m、(Aepa)n、もしくは-C(O)-W1-W2-W3-W4-W5-C(O)-であり、または欠失しており;そして
Zは1種類以上のNPY受容体亜型(単数または複数)に結合する部分である}
の標的化された細胞毒性化合物を提供する。
A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-R1(SEQ ID NO:2)
ここで:
A1はTyr、(X1,X2,X3,X4,X5)Phe、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A2はPro、3Hyp、シス-3Hyp、4Hyp、またはシス-4Hypであり;
A3はSer、Abu、Aib、Ala、Thr、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A4はLys、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A5はPro、3Hyp、シス-3Hyp、4Hyp、またはシス-4Hypであり;
A6はAsp、Aib、Asn、Gln、Glu、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A7はAsn、Aib、Gln、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A8はPro、3Hyp、シス-3Hyp、4Hyp、またはシス-4Hypであり;
A9はGly、Aib、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A10はGlu、Aib、Asn、Asp、Gln、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A11はAsp、Aib、Asn、Gln、Glu、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A12はAla、Abu、Aib、Nva、Val、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A13はPro、3Hyp、シス-3Hyp、4Hyp、またはシス-4Hypであり;
A14はAla、Abu、Aib、Nva、Val、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A15はGlu、Aib、Asn、Asp、Gln、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A16はAsp、Aib、Asn、Gln、Glu、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A17はMet、Acc、Aib、Cha、Ile、Leu、hLeu、Nle、Nva、Tle、Val、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A18はAla、Abu、Aib、Nva、Val、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A19はArg、hArg、Apc、Dab、Dap、Lys、Orn、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A20はTyr、(X1,X2,X3,X4,X5)Phe、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A21はTyr、(X1,X2,X3,X4,X5)Phe、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A22はSer、Abu、Aib、Ala、Thr、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A23はAla、Abu、Aib、Nva、Val、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A24はLeu、Acc、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Tle、Val、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A25はArg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A26はHis、2Pal、3Pal、4Pal、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A27はTyr、(X1,X2,X3,X4,X5)Phe、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A28はIle、Acc、Cha、Leu、hLeu、Nle、Nva、Tle、Val、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))C(O)であり;
A29はAsn、Aib、Gln、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A30はLeu、Acc、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Tle、Val、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A31はIle、Acc、Cha、Leu、hLeu、Nle、Nva、Tle、Val、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A32はThr、Aib、Ser、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A33はArg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A34はGln、Asn、Dhp、3Hyp、シス-3Hyp、4Hyp、シス-4Hyp、Inp、Ktp、Nip、Oic、Pro、hPro、Tic、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A35はArg、Aic、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、4NH2Phe、4NH2CH2Phe、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A36はTyr、Aic、(X1,X2,X3,X4,X5)Phe、HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり、または欠失しており;
A37はHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり、または欠失しており;
R1はOH、NH2、(C1-30)アルコキシ、またはNH-X6-CH2-X7であり、ここでX6は(C1-40)アルキルまたは(C2-40)アルケニルであり、ここでX7はH、OH、CO2H、またはC(O)-NH2であり;
W1およびW5のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立してCR4R5であり;
R4およびR5のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立してH、F、Br、Cl、I、(C1-30)アルキル、(C2-30)アルケニル、置換された(C1-30)アルキル、置換された(C2-30)アルケニル、SR6、S(O)R7、もしくはS(O)2R8であり;またはR4およびR5は一緒に(C3-30)シクロアルキル、(C3-30)ヘテロ環、もしくは(C5-30)アリール環を形成しており;
R6、R7、およびR8のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して(C1-30)アルキル、(C2-30)アルケニル、置換された(C1-30)アルキル、または置換された(C2-30)アルケニルであり;
W2、W3、およびW4のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立してCR9R10、O、S、(CH2)tであり、または存在せず;
R9およびR10のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立してH、F、Br、Cl、I、(C1-30)アルキル、(C2-30)アルケニル、置換された(C1-30)アルキル、置換された(C2-30)アルケニル、SR6、S(O)R7、もしくはS(O)2R8であり;またはR9およびR10は一緒に環系を形成しており;
mはそれぞれの出現に関して独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
nはそれぞれの出現に関して独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
qはそれぞれの出現に関して独立して0、1、2、3、4または5であり;
tはそれぞれの出現に関して独立して0、1、2、または3であり;
X1、X2、X3、X4、およびX5のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立してH、F、Cl、Br、I、(C1-10)アルキル、置換された(C1-10)アルキル、アリール、置換されたアリール、OH、OMe、NH2、NO2、またはCNであり;そして
R2およびR3のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立してH、(C1-40)アルキル、(C1-40)ヘテロアルキル、(C1-40)アシル、(C2-40)アルケニル、(C2-40)アルキニル、アリール(C1-40)アルキル、アリール(C1-40)アシル、置換された(C1-40)アルキル、置換された(C1-40)ヘテロアルキル、置換された(C1-40)アシル、置換された(C2-40)アルケニル、置換された(C2-40)アルキニル、置換されたアリール(C1-40)アルキル、置換されたアリール(C1-40)アシル、(C1-40)アルキルスルホニル、またはC(NH)-NH2であり、ここでR2が(C1-40)アシル、アリール(C1-40)アシル、置換された(C1-40)アシル、置換されたアリール(C1-40)アシル、(C1-40)アルキルスルホニル、またはC(NH)-NH2である場合、R3はHまたは(C1-C40)アルキル、(C1-40)ヘテロアルキル、(C2-40)アルケニル、(C2-40)アルキニル、アリール(C1-40)アルキル、置換された(C1-40)アルキル、置換された(C1-40)ヘテロアルキル、置換された(C2-40)アルケニル、置換された(C2-40)アルキニル、または置換されたアリール(C1-40)アルキルである。
Xは細胞毒性薬剤であり;
B1はrvAsp、rvD-Asp、rvCha、rvD-Cha、またはrvGlyであり;
B2はSucであり;
B3およびB4のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して(Doc)m、(Aepa)nであり、または欠失しており;
A1はTyrまたはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A2はProであり;
A3はSer、Aib、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A4はLysまたはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A5はProであり;
A6はAsp、Aib、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A7はAsn、Aib、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A8はProであり;
A9はGly、Aib、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A10はGlu、Aib、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A11はAsp、Aib、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A12はAla、Aib、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A13はProであり;
A14はAla、Aib、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A15はGlu、Aib、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A16はAsp、Aib、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A17はMet、A6c、Aib、Nle、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A18はAla、Aib、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A19はArgまたはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A20はTyrまたはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A21はTyrまたはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A22はSer、Aib、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A23はAla、Aib、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A24はLeu、A6c、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A25はArgまたはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A26はHisまたはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A27はTyrまたはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A28はIle、A6c、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A29はAsn、Aib、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A30はLeu、A6c、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A31はIle、A6c、Leu、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A32はThr、Aib、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A33はArgまたはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A34はTic、Dhp、4Hyp、Inp、Nip、Pro、hPro、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A35はArg、Aic、Apc、Lys、4NH2Phe、4NH2CH2Phe、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A36はTyr、Aic、HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり、または欠失しており;
A37はHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)または欠失しており;
R1はNH2であり;
R2およびR3のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立してHまたは(C1-30)アシルであり;
ただし、R2が(C1-30)アシルである場合、R3はHであり;
R4およびR5のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立してHまたは(C1-40)アシルであり;
qは4であり;そして
X1、X2、X3、X4、およびX5のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立してH、CH2NH2、またはNH2である。
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実施例30: [Aib10,15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:32)
実施例31: [Aib11,16, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:33)
実施例32: [Aib10,16, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:34)
実施例33: [Aib11,17, 4Hyp34, Lys35-ψ(CH2-N(Ac))Tyr36]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:35)
実施例34: [Aib17, 4Hyp34, Apc35]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:36)
実施例35: [Aib17, 4Hyp34, Aic36]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:37)
実施例36: [Aib17, 4Hyp34, 4NH2Phe35]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:38)
実施例37: [Aib17, 4Hyp34, 4NH2CH2Phe35]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:39)
実施例38: [Aib17, 4Hyp34, Lys35-ψ(CH2-NH)Tyr36]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:40)
実施例39: [Aib11,17, 4Hyp34, Lys35-ψ(CH2-NH)Tyr36]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID
NO:41)
実施例40: [Leu31, Pro34, Lys36(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3)]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:42)
実施例41: [Leu31, Pro34, Lys35(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3)]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:43)
実施例42: [Lys24(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:44)
実施例43: [Lys23(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:45)
実施例44: [Lys22(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:46)
実施例45: [Lys21(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:47)
実施例46: [Lys20(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:48)
実施例47: [Lys19(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:49)
実施例48: [Lys18(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:50)
実施例49: [Lys17(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:51)
実施例50: [Lys16(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:52)
実施例51: [Lys15(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:53)
実施例52: [Lys14(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:54)
実施例53: [Lys12(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:55)
実施例54: [Lys11(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:56)
実施例55: [Lys10(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:57)
実施例56: [Lys9(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:58)
実施例57: [Lys7(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:59)
実施例58: [Lys6(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:60)
実施例59: [Lys4(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:61)
実施例60: [Lys3(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:62)
実施例61: [Lys1(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:63)
実施例62: [Leu31, Pro34, Lys37(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3)]hNPY(1-37)-NH2;
(SEQ ID NO:64)
実施例63: [Leu31, Lys33(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:65)
実施例64: [Leu31, Lys32(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:66)
実施例65: [Lys31(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:67)
実施例66: [Lys30(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:68)
実施例67: [Lys29(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:69)
実施例68: [Lys28(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:70)
実施例69: [Lys27(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:71)
実施例70: [Lys26(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:72)
実施例71: [Lys25(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:73)
実施例72: [Nip34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:74)
実施例73: [Inp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:75)
実施例74: [Dhp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:76)
実施例75: [hPro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:77)
実施例76: [Tic34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:78)
実施例77: [Leu31, Lys34(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3)]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:79)
実施例78: NPY-NH2; (SEQ ID NO:1)
実施例79: PYY-NH2; (SEQ ID NO:80)
実施例80: [Leu31, Pro34]-NPY-NH2; (SEQ ID NO:81)
実施例81: [Leu31, Pro34]-PYY-NH2; (SEQ ID NO:82)
実施例82: [Pro34]-NPY-NH2; (SEQ ID NO:83)
実施例82A: [Pro34]-PYY-NH2; (SEQ ID NO:84)
実施例83: Des Asn29[Trp28,32, Nva34]-NPY(27-36)-NH2; (SEQ ID NO:85)
実施例84: [Pro30, Tyr32, Leu34]-NPY(28-36)-NH2; (SEQ ID NO:86)
実施例85: 2量体であるビス(31/31’){[Cys31, Trp32, Nva34]-NPY(31-36)-NH2};
(SEQ ID NO:87)
実施例86: SR120819A;
実施例87: BIBP3236;
実施例88: 次の式の化合物383U91
実施例89: 次の式の化合物1120W91
実施例90: 次の式の化合物1229U91
実施例90A: [CH3(CH2)8(CO)-Tyr1, Nle17, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:105)。
A1はTyrであり;
A3はSerであり;
A4はLysであり;
A6はAspであり;
A7はAsnであり;
A9はGlyであり;
A10はGluであり;
A11はAspであり;
A12はAlaであり;
A14はAlaであり;
A15はGluであり;
A16はAspであり;
A17はAibまたはNleであり;
A18はAlaであり;
A19はArgであり;
A20はTyrであり;
A21はTyrであり;
A22はSerであり;
A23はAlaであり;
A24はLeuであり;
A25はArgであり;
A26はHisであり;
A27はTyrであり;
A28はIleであり;
A29はAsnであり;
A30はLeuであり;
A31はIleまたはA6cであり;
A32はThrであり;
A33はArgであり;
A34は4HypまたはProであり;
A35はArgまたはAicであり;
A36はTyr、Aicであり、または欠失しており;そして
A37は欠失している。
またはXはパクリタキセルもしくはパクリタキセル誘導体であり、ここで前記のパクリタキセル誘導体は次のものであり:
またはXはドキソルビシンもしくはドキソルビシン誘導体であり、ここで前記のドキソルビシン誘導体は次のものである:
実施例91: [カンプトテシン-rvGly-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:88)
実施例92: [カンプトテシン-rvD-Asp-Suc-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2;
実施例92A: [カンプトテシン-rvAsp-Suc-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:89)
実施例93: [カンプトテシン-rvD-Asp-Suc-Tyr1, Nle17, A6c31, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2;
実施例93A: [カンプトテシン-rvAsp-Suc-Tyr1, Nle17, A6c31, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:90)
実施例94: [カンプトテシン-rvGly-Suc-Tyr1, Nle17, A6c31, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:91)
実施例95: [カンプトテシン-rvD-Asp-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
実施例95A: [カンプトテシン-rvAsp-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:92)
実施例96: [カンプトテシン-rvCha-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:93)
実施例96A: [カンプトテシン-rvD-Cha-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
実施例97: [カンプトテシン-rvGly-Suc-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:94)
実施例98: [カンプトテシン-rvGly-Suc-(Doc)3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:95)
実施例99: [カンプトテシン-rvGly-Suc-(Doc)3-Aepa-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:96)
実施例100: [カンプトテシン-rvD-Asp-Suc-(Doc)3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2;
実施例100A: [カンプトテシン-rvAsp-Suc-(Doc)3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:97)
実施例101: [カンプトテシン-rvGly-Suc-Aepa-(Doc)3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:98)
実施例102: [カンプトテシン-rvD-Asp-Suc-(Doc)3-Aepa-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2;
実施例102A: [カンプトテシン-rvAsp-Suc-(Doc)3-Aepa-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:99)
実施例103: [カンプトテシン-rvD-Asp-Suc-Aepa-(Doc)3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2;
実施例103A: [カンプトテシン-rvAsp-Suc-Aepa-(Doc)3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:100)
実施例104: [カンプトテシン-rvGly-Suc-Tyr1, Aib17, 4Hyp34, Aic36]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:101)
実施例105: [カンプトテシン-rvGly-Suc-Tyr1, Aib17, 4Hyp34, Aic35]hNPY(1-35)-NH2; (SEQ ID NO:102)
実施例106: [カンプトテシン-rvGly-Suc-(Doc)3-Tyr1, Aib17, 4Hyp34, Aic36]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:103)および
実施例107: [カンプトテシン-rvGly-Suc-Aepa-(Doc)3-Tyr1, Aib17, 4Hyp34, Aic36]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:104)またはその医薬的に許容できる塩。
の化合物においてD型で存在し、混合物中の一部の化合物においてL型で存在する。その混合物は混合物中に重量/重量で約2:98、約5:95、約10:90、約15:85、約20:80、約25:75、約30:70、約35:65、約40:60、約45:50、約50:50、約55:45、約60:40、約65:25、約70:30、約75:25、約80:20、約85:15、約90:10、約95:5、約97:3またはさらには約98:2の化合物を含み、ここでそのrv(アミノ酸)リンカーはそれぞれD型およびL型で存在する。
Acc 1-アミノ-1-シクロ(C3-9)アルキルカルボン酸、ここで
A3cは1-アミノ-1-シクロプロパンカルボン酸を表す;
A4cは1-アミノ-1-シクロブタンカルボン酸を表す;
A5cは1-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸を表す;そして
A6cは1-アミノ-1-シクロヘキサンカルボン酸を表す;
Adc 10-アミノデカン酸
Ado 12-アミノドデカン酸
Aepa 4-(2-アミノエチル)-1-カルボキシメチル-ピペラジン、次の構造により表される:
Ahx 6-アミノヘキサン酸
Aib α-アミノイソ酪酸
Aic 2-アミノインダン-2-カルボン酸
AlaまたはA アラニン
Anc 9-アミノノナン酸
Aoc 8-アミノオクタン酸
Apc 4-アミノ-4-カルボキシピペリジン、次の構造により表される:
ArgまたはR アルギニン
hArg ホモアルギニン
AsnまたはN アスパラギン(luorenylme)
AspまたはD アスパラギン酸
Aun 11-アミノウンデカン酸
Cha β-シクロヘキシルアラニン
CysまたはC システイン
Dab 2,4-ジアミノ酪酸
Dap 2,3-ジアミノプロピオン酸
Dhp 3,4-デヒドロプロリン
Dmt 5,5-ジメチルチアゾリジン-4-カルボン酸
Doc 8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸、次の構造により表される:
GlnまたはQ グルタミン
GluまたはE グルタミン酸
GlyまたはG グリシン
HisまたはH ヒスチジン
3Hyp トランス-3-ヒドロキシ-L-プロリン、すなわち、(2S, 3S)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
シス-3Hyp シス-3-ヒドロキシ-L-プロリン、すなわち、(2S, 3R)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
4Hyp 4-ヒドロキシプロリン、すなわち、(2S, 4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
シス-4Hyp シス-4-ヒドロキシ-L-プロリン、すなわち、(2S, 4S)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
IleまたはI イソロイシン
Inc インドリン-2-カルボン酸
Inp イソニペコチン酸
Ktp 4-ケトプロリン
LeuまたはL ロイシン
hLeu ホモロイシン
LysまたはK リシン
MetまたはM メチオニン
Nip ニペコチン酸
Nle ノルロイシン
Nε 括弧内の物がLys側鎖のイプシロン−窒素に結合していることを示す
Nva ノルバリン
Oic オクタヒドロインドール-2-カルボン酸
Orn オルニチン
2-Pal β-(2-ピリジル)アラニン
3-Pal β-(3-ピリジル)アラニン
4-Pal β-(4-ピリジル)アラニン
PheまたはF フェニルアラニン
hPhe ホモフェニルアラニン
4NH2CH2Phe 4-アミノメチル-フェニルアラニン
4NH2Phe 4-アミノ-フェニルアラニン
ProまたはP プロリン
hPro ホモプロリン
Sar サルコシンまたはN-メチルグリシン
SerまたはS セリン
Suc スクシニル、次の構造により表される:
Tic 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
Tle tert-ロイシン
ValまたはV バリン
本明細書において用いられる特定の他の略語を次のように定義する:
Ac アセチル
Aloc アリルオキシカルボニル
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
Bhoc ベンズヒドリルオキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
Bzl ベンジル
CPT カンプトテシン
DCM ジクロロメタン
Dde 1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキサ-1-イリジン)エチル(1-(4,4-dimethyl-2,6-dioxocyclohex-1-ylidine)ethyl)
DIC N,N-ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N-ジメチルアセトアミド
Dmab 4-{N-(1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)-3-メチルブチル)-アミノ}ベンジル
DMAP 4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DNP 2,4-ジニトロフェニル
D5W 水中5%デキストロース
EDC 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
et エチル
EMEM イーグル最小必須培地
Fmoc フルオレニルメチルオキシカルボニル
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
HBTU 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
cHex シクロヘキシル
HOAT O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
HOBt 1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
ip 腹腔内注射
iv 尾静脈注射
MBHA 4-メチルベンズヒドリルアミン
Mmt 4-メトキシトリチル
NMP N-メチル-2-ピロリジノン
Pbf 2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル
qwk x 3 週1回で3回投与(once-weekly for three doeses)
Sc(Otf)3 トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(III)
tBu tert-ブチル
TEA トリエチルアミン
TGD 腫瘍増殖遅延
TGI 腫瘍増殖阻害
TIS トリイソプロピルシラン
TOS トシル
Trt トリチル
TFA トリフルオロ酢酸
TFFH テトラメチルフルオロホラミジニウム(tetramethylfluoroforamidinium) ヘキサフルオロホスフェート
Lys-ψ(CH2-NH)Tyrは次の構造を有する:
体構造の混合物を指す。例えば、“カンプトテシン-rvD/Lasp-Suc”部分は
るが、それらに限定されない。アルケニル炭化水素基は直鎖であってよく、または1個以上の分枝もしくは環式基を含んでいてよく、その例にはt−ブテニルに対するn−ブテニル、およびシクロペンテニルと比較したn−ペンテニルが含まれるが、それらに限定されない。
この発明の化合物は本明細書の実施例で開示されている技法ならびに当技術で周知である技法を用いて製造することができ、それを用いて製造した。例えば、NPY類似体のポリペプチド領域は化学的に、または生化学的に合成する、および/または修飾することができる。例えば、Stewart, J. M., et al., Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical Co.、第2版(1984)を参照;核酸の細胞中への導入および核酸の発現を含む生化学的合成に関する技法の例に関しては、例えばSambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory
Manual、第2版、Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989)を参照。下記の実施例も、本発明の標的化された細胞毒性化合物を合成するための方法を説明する。その実施例は説明のために提供するのであって、本発明の範囲を限定することを意味するものでは決して無い。
表題のペプチドを、Fmoc化学を用いて組み立てた。ペプチドのC末端部分(残基18〜36)をABI 433Aペプチド合成機(Applied Biosystems、米国カリフォルニア州フォスターシティ)上で、1.0 mmoleスケールで合成した。1.37 gの0.73 mmol / RinkアミドMBHA樹脂(Novabiochem、米国カリフォルニア州サンディエゴ)を含む反応容器を反応容器の中に置いた。次いでその樹脂を10 mlのNMPで15分間処理して樹脂を膨潤させた。ABI FastMoc 1.0(登録商標)プロトコルを用いてペプチドを生成した。
Synthesizer (CEM、米国ノースキャロライナ州マシューズ)上で、0.1 mmoleスケールで、マイクロ波支援Fmoc化学を用いて構築した。前の合成からの樹脂を50 mlコニカルチューブに15 mlのDMFと共に入れ、合成機上の樹脂の位置上に装填した。次いでその樹脂を、自動化されたプロセスにより定量的に反応容器に移した。0.1 mmoleスケールでの合成のための標準的なLiberty合成プロトコルを用いた。このプロトコルには、DMF中の0.1M HOBTを含む20% ピペリジン7 mlを用いた最初の処理によるN末端のFmoc部分の脱保護が含まれている。その最初の脱保護の工程は、マイクロ波電力(45ワット、最大温度75℃)および窒素による泡立て(3秒間オン/7秒間オフ)を用いて30秒間であった。次いで反応容器から液体を排出し(drained)、それが3分間の期間であったこと以外は第1の処理と同じである第2のピペリジン処理を行った。
量) DIPEAを添加した。カップリングの工程は、20ワットのマイクロ波電力、75℃の最大温度、および同程度の窒素による泡立てを用いて5分間行った。最初のカップリングの工程の後、反応容器から液体を排出して廃棄し、カップリングの工程を繰り返した。
4482. CPT-rvGly-Boc
4482. CPT-rvD/Lasp(OtBu)-Boc
mL)を含む250-mL丸底フラスコの中に添加した。10分間攪拌した後、EDC (3.25 g, 17.0 mmol)を一度に添加した。反応混合物を室温で2〜16時間攪拌した。その混合物は徐々に懸濁液から透明な溶液へと変わった。ロータリーエバポレーター上でDCMを除去し、残ったDMF溶液を氷水で処理した。濾過し、高度な真空で乾燥させた後、黄色固体が得られた(3.4 g)。HPLC分析は2個のピークを示し、それは4:1の比率のD-およびL-異性体両方を示していた。
NO:89)
表題ペプチドを、実施例81に関するものと類似の手順に従って調製した。
保護された[Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-RinkアミドMBHA樹脂(0.125 mmol)およびDMF (5 mL)の混合物中に、CPT-rvD/Lasp(OtBu)-Suc-OH (230 mg, 0.37 mmol)、HOBt (84 mg, 0.63 mmol)、DIC (0.097 mL, 0.63 mmol)およびDIEA (1.3 mL, 7.5 mmol)を添加した。実施例81に関する手順と類似の手順に従った。得られた精製された物質の量は31.0 mgであった。ESI-MS分析が算出した分子量は4783.8であった(計算された分子量4784.2と一致する)。純度は分析的HPLC分析に基づいて100%であった。
[CPT-rvD/Lasp-Suc-Tyr1, Nle17, A6c31, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2 を、CPT-rvD/Lasp(OtBu)-Suc-OHおよび対応するペプチド[Tyr1, Nle17, A6c31, 4Hyp34]hNPY(1-36)-RinkアミドMBHA樹脂から、実施例82と同様に調製した。得られた精製された物質の量は、重量23.0 mgであった。ESI-MS分析が示した分子量は4796.0であった(計算された分子量4796.2と一致する)。純度は分析的HPLC分析に基づいて100%であった。
それぞれ(respectifully)NPY-Y1およびNPY-Y2受容体を発現する、ヒト神経芽細胞腫細胞株SK-N-MCおよびSK-N-BE2 (アメリカ培養細胞系統保存機関、米国メリーランド州ロックビル)を、10%ウシ胎児血清および5%ニワトリ胚抽出物を含むEMEM中で培養し、95%空気および5% CO2の加湿した雰囲気中で37℃で維持した。
実施例91、92および93の化合物を、2種類の試験“試験A”および“試験B”で評価し、それぞれが1グループ(n = 10)の未処置の動物、ビヒクルを与えられる1グループ、およびコンジュゲートしていないカンプトテシンを7.5 mg/kgで与えられる1グループを用いた。週1回の処置を3週間、薬物の溶解性の不足または尾の壊死により腹腔内注射が必要とされた場合を除き、尾静脈注射により施した。試験Aは、実施例91を55.65 mg/kg、111.3 mg/kgおよび222.6 mg/kgで、ならびに実施例92を55.3 mg/kg、110.6 mg/kgおよび221.2 mg/kgで与えられるマウスのグループを評価した。実施例93は試験Bにおいて55.45 mg/kg、110.9 mg/kgおよび221.8 mg/kgで評価された。抗腫瘍活性を、対照グループと比較した処置グループにおけるエンドポイント腫瘍サイズ(endpoint tumor size)までの時間の中央値の差として定義される腫瘍増殖遅延(“TGD”)により、ならびに測定可能なグループの応答および大きなグループの大きさの間の釣合いを提供する試験の日における処置および対照グループの腫瘍体積の中央値の間の差として定義される腫瘍増殖阻害(“TGI”)により評価した。毒性を、体重測定および臨床観察により評価した。
ratory Animal Beddingに収容された。
表3B
この発明のペプチドは、医薬的に許容できる塩類の形で提供することができる。そのような塩類の例には、有機酸(例えば酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、またはパモ酸(pamoic acid))、無機酸(例えば塩酸、硫酸、またはリン酸)およびポリマー性の酸(例えばタンニン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはポリ乳酸−ポリグリコール酸のコポリマー類)により形成される塩類が含まれるが、それらに限定されない。本発明のペプチドの塩を作る典型的な方法は当技術では周知であり、標準的な塩交換の方法により成し遂げることができる。従って、本発明のペプチドのTFA塩(TFA塩は分取HPLCを用いてTFAを含む緩衝溶液で溶離することによるペプチドの精製の結果得られる)は別の塩に、例えばそのペプチドを少量の0.25 N酢酸水溶液中で溶解することにより酢酸塩に変換することができる。得られた溶液をセミ分取(semi-prep)HPLCカラム(Zorbax, 300 SB, C-8)に適用する。そのカラムを、(1)0.1N酢酸アンモニウム水溶液で0.5時間、(2)0.25N酢酸水溶液で0.5時間、および(3)4 ml/分の流速における直線勾配(30分間にわたる20%〜100%の溶液B)(溶液Aは0.25 N酢酸水溶液であり;溶液Bはアセトニトリル/水80:20中0.25 N酢酸である)を用いて溶離する。ペプチド
を含む画分を集め、凍結乾燥させる。
クロデキストリンを含む徐放性組成物を教示する。PCT公開第WO99/38536号は、生理活性薬剤の吸収性徐放性組成物を教示する。PCT公開第WO00/04916号は、療法薬、例えばペプチドを含む微粒子を水中油プロセスで作るためのプロセスを教示する。PCT公開第WO00/09166号は、療法薬、例えばペプチドおよびリン酸化ポリマーを含む複合体を教示する。PCT公開第WO00/25826号は、療法薬、例えばペプチドおよび重合可能ではないラクトンを有するポリマーを含む複合体を教示する。
Claims (30)
- 式(I)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩:
X-B1-B2-B3-B4-Z (I)
ここで:
Xは細胞毒性または細胞増殖抑制薬剤であり;
B1はrv(アミノ酸)であり;
B2、B3、およびB4のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して(Doc)m、(Aepa)n、もしくは-C(O)-W1-W2-W3-W4-W5-C(O)-であり、または欠失しており;そして
Zは1種類以上のNPY受容体亜型(単数または複数)に結合する部分である。 - Zが、次の式:
A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-R1(SEQ ID NO:2)
[式中:
A1はTyr、(X1,X2,X3,X4,X5)Phe、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A2はPro、3Hyp、シス-3Hyp、4Hyp、またはシス-4Hypであり;
A3はSer、Abu、Aib、Ala、Thr、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A4はLys、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A5はPro、3Hyp、シス-3Hyp、4Hyp、またはシス-4Hypであり;
A6はAsp、Aib、Asn、Gln、Glu、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A7はAsn、Aib、Gln、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A8はPro、3Hyp、シス-3Hyp、4Hyp、またはシス-4Hypであり;
A9はGly、Aib、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A10はGlu、Aib、Asn、Asp、Gln、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A11はAsp、Aib、Asn、Gln、Glu、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A12はAla、Abu、Aib、Nva、Val、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A13はPro、3Hyp、シス-3Hyp、4Hyp、またはシス-4Hypであり;
A14はAla、Abu、Aib、Nva、Val、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A15はGlu、Aib、Asn、Asp、Gln、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A16はAsp、Aib、Asn、Gln、Glu、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A17はMet、Acc、Aib、Cha、Ile、Leu、hLeu、Nle、Nva、Tle、Val、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A18はAla、Abu、Aib、Nva、Val、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A19はArg、hArg、Apc、Dab、Dap、Lys、Orn、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A20はTyr、(X1,X2,X3,X4,X5)Phe、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A21はTyr、(X1,X2,X3,X4,X5)Phe、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A22はSer、Abu、Aib、Ala、Thr、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A23はAla、Abu、Aib、Nva、Val、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A24はLeu、Acc、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Tle、Val、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A25はArg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A26はHis、2Pal、3Pal、4Pal、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A27はTyr、(X1,X2,X3,X4,X5)Phe、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A28はIle、Acc、Cha、Leu、hLeu、Nle、Nva、Tle、Val、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))C(O)であり;
A29はAsn、Aib、Gln、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A30はLeu、Acc、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Tle、Val、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A31はIle、Acc、Cha、Leu、hLeu、Nle、Nva、Tle、Val、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A32はThr、Aib、Ser、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A33はArg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A34はGln、Asn、Dhp、3Hyp、シス-3Hyp、4Hyp、シス-4Hyp、Inp、Ktp、Nip、Oic、Pro、hPro、Tic、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A35はArg、Aic、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、4NH2Phe、4NH2CH2Phe、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A36はTyr、Aic、(X1,X2,X3,X4,X5)Phe、HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり、または欠失しており;
A37はHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり、または欠失しており;
R1はOH、NH2、(C1-30)アルコキシ、またはNH-X6-CH2-X7であり、ここでX6は(C1-40)アルキルまたは(C2-40)アルケニルであり、X7はH、OH、CO2H、またはC(O)-NH2であり;
W1およびW5のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立してCR4R5であり;
R4およびR5のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立してH、F、Br、Cl、I、(C1-30)アルキル、(C2-30)アルケニル、置換された(C1-30)アルキル、置換された(C2-30)アルケニル、SR6、S(O)R7、もしくはS(O)2R8であり;またはR4およびR5は一緒に(C3-30)シクロアルキル、(C3-30)ヘテロ環、もしくは(C5-30)アリール環を形成しており;
R6、R7、およびR8のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して(C1-30)アルキル、(C2-30)アルケニル、置換された(C1-30)アルキル、または置換された(C2-30)アルケニルであり;
W2、W3、およびW4のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立してCR9R10、O、S、(CH2)tであり、または存在せず;
R9およびR10のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立してH、F、Br、Cl、I、(C1-30)アルキル、(C2-30)アルケニル、置換された(C1-30)アルキル、置換された(C2-30)アルケニル、SR6、S(O)R7、もしくはS(O)2R8であり;またはR9およびR10は一緒に環系を形成しており;
mはそれぞれの出現に関して独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
nはそれぞれの出現に関して独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
qはそれぞれの出現に関して独立して0、1、2、3、4または5であり;
tはそれぞれの出現に関して独立して0、1、2、または3であり;
X1、X2、X3、X4、およびX5のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立してH、F、Cl、Br、I、(C1-10)アルキル、置換された(C1-10)アルキル、アリール、置換されたアリール、OH、OMe、NH2、NO2、またはCNであり;そして
R2およびR3のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立してH、(C1-40)アルキル、(C1-40)ヘテロアルキル、(C1-40)アシル、(C2-40)アルケニル、(C2-40)アルキニル、アリール(C1-40)アルキル、アリール(C1-40)アシル、置換された(C1-40)アルキル、置換された(C1-40)ヘテロアルキル、置換された(C1-40)アシル、置換された(C2-40)アルケニル、置換された(C2-40)アルキニル、置換されたアリール(C1-40)アルキル、置換されたアリール(C1-40)アシル、(C1-40)アルキルスルホニル、またはC(NH)-NH2であり、ここでR2が(C1-40)アシル、アリール(C1-40)アシル、置換された(C1-40)アシル、置換されたアリール(C1-40)アシル、(C1-40)アルキルスルホニル、またはC(NH)-NH2である場合、R3はHまたは(C1-C40)アルキル、(C1-40)ヘテロアルキル、(C2-40)アルケニル、(C2-40)アルキニル、アリール(C1-40)アルキル、置換された(C1-40)アルキル、置換された(C1-40)ヘテロアルキル、置換された(C2-40)アルケニル、置換された(C2-40)アルキニル、または置換されたアリール(C1-40)アルキルである]
に従う、hNPYの類似体である、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩。 - 請求項2に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、ここで:
Xは細胞毒性薬剤であり;
B1はrvAsp、rvD-Asp、rvCha、rvD-Cha、またはrvGlyであり;
B2はSucであり;
B3およびB4のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して(Doc)m、(Aepa)nであり、または欠失しており;
A1はTyrまたはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A2はProであり;
A3はSer、Aib、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A4はLysまたはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A5はProであり;
A6はAsp、Aib、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A7はAsn、Aib、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A8はProであり;
A9はGly、Aib、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A10はGlu、Aib、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A11はAsp、Aib、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A12はAla、Aib、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A13はProであり;
A14はAla、Aib、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A15はGlu、Aib、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A16はAsp、Aib、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A17はMet、A6c、Aib、Nle、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A18はAla、Aib、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A19はArgまたはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A20はTyrまたはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A21はTyrまたはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A22はSer、Aib、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A23はAla、Aib、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A24はLeu、A6c、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A25はArgまたはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A26はHisまたはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A27はTyrまたはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A28はIle、A6c、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A29はAsn、Aib、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A30はLeu、A6c、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A31はIle、A6c、Leu、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A32はThr、Aib、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A33はArgまたはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A34はTic、Dhp、4Hyp、Inp、Nip、Pro、hPro、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A35はArg、Aic、Apc、Lys、4NH2Phe、4NH2CH2Phe、またはHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり;
A36はTyr、Aic、HN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)であり、または欠失しており;
A37はHN-CH((CH2)q-N(R2R3))-C(O)または欠失しており;
R1はNH2であり;
R2およびR3のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立してHまたは(C1-30)アシルであり;
ただし、R2が(C1-30)アシルである場合、R3はHであり;
R4およびR5のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立してHまたは(C1-40)アシルであり;
qは4であり;そして
X1、X2、X3、X4、およびX5のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立してH、CH2NH2、またはNH2である。 - Xがアントラサイクリンである、請求項3に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩。
- 請求項4〜7のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、ここで:
A1はTyrであり;
A3はSerであり;
A4はLysであり;
A6はAspであり;
A7はAsnであり;
A9はGlyであり;
A10はGluであり;
A11はAspであり;
A12はAlaであり;
A14はAlaであり;
A15はGluであり;
A16はAspであり;
A17はAibまたはNleであり;
A18はAlaであり;
A19はArgであり;
A20はTyrであり;
A21はTyrであり;
A22はSerであり;
A23はAlaであり;
A24はLeuであり;
A25はArgであり;
A26はHisであり;
A27はTyrであり;
A28はIleであり;
A29はAsnであり;
A30はLeuであり;
A31はIleまたはA6cであり;
A32はThrであり;
A33はArgであり;
A34は4HypまたはProであり;
A35はArgまたはAicであり;
A36はTyr、Aicであり、または欠失しており;そして
A37は欠失している。 - Xがカンプトテシンである、請求項8に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩。
- [カンプトテシン-rvGly-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:88)
[カンプトテシン-rvAsp-Suc-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:89)
[カンプトテシン-rvD-Asp-Suc-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2;
[カンプトテシン-rvAsp-Suc-Tyr1, Nle17, A6c31, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:90)
[カンプトテシン-rvD-Asp-Suc-Tyr1, Nle17, A6c31, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2;
[カンプトテシン-rvGly-Suc-Tyr1, Nle17, A6c31, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:91)
[カンプトテシン-rvAsp-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:92)
[カンプトテシン-rvD-Asp-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
[カンプトテシン-rvCha-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:93)
[カンプトテシン-rvD-Cha-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34]hNPY(1-36)-NH2;
[カンプトテシン-rvGly-Suc-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:94)
[カンプトテシン-rvGly-Suc-(Doc)3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:95)
[カンプトテシン-rvGly-Suc-(Doc)3-Aepa-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:96)
[カンプトテシン-rvAsp-Suc-(Doc)3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:97)
[カンプトテシン-rvD-Asp-Suc-(Doc)3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2;
[カンプトテシン-rvGly-Suc-Aepa-(Doc)3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:98)
[カンプトテシン-rvAsp-Suc-(Doc)3-Aepa-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:99)
[カンプトテシン-rvD-Asp-Suc-(Doc)3-Aepa-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2;
[カンプトテシン-rvAsp-Suc-Aepa-(Doc)3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:100)
[カンプトテシン-rvD-Asp-Suc-Aepa-(Doc)3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2;
[カンプトテシン-rvGly-Suc-Tyr1, Aib17, 4Hyp34, Aic36]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:101)
[カンプトテシン-rvGly-Suc-Tyr1, Aib17, 4Hyp34, Aic35]hNPY(1-35)-NH2; (SEQ ID NO:102)
[カンプトテシン-rvGly-Suc-(Doc)3-Tyr1, Aib17, 4Hyp34, Aic36]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:103)もしくは
[カンプトテシン-rvGly-Suc-Aepa-(Doc)3-Tyr1, Aib17, 4Hyp34, Aic36]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:104)
である、請求項9に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩。 - [カンプトテシン-rvAsp-Suc-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2 (SEQ ID NO:89)および[カンプトテシン-rvD-Asp-Suc-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2を含む混合物、またはその医薬的に許容できる塩。
- [カンプトテシン-rvAsp-Suc-Tyr1, Nle17, A6c31, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2(SEQ ID NO:90)および[カンプトテシン-rvD-Asp-Suc-Tyr1, Nle17, A6c31, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2を含む混合物、またはその医薬的に許容できる塩。
- [カンプトテシン-rvAsp-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34]hNPY(1-36)-NH2 (SEQ ID NO:92)および[カンプトテシン-rvD-Asp-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34]hNPY(1-36)-NH2を含む混合物、ま
たはその医薬的に許容できる塩。 - [カンプトテシン-rvCha-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34]hNPY(1-36)-NH2 (SEQ ID NO:93)および[カンプトテシン-rvD-Cha-Suc-Tyr1, Nle17, Pro34]hNPY(1-36)-NH2を含む混合物、またはその医薬的に許容できる塩。
- [カンプトテシン-rvAsp-Suc-(Doc)3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2 (SEQ ID NO:97)および[カンプトテシン-rvD-Asp-Suc-(Doc)3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2を含む混合物、またはその医薬的に許容できる塩。
- [カンプトテシン-rvAsp-Suc-(Doc)3-Aepa-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2 (SEQ ID NO:99)および[カンプトテシン-rvD-Asp-Suc-(Doc)3-Aepa-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2を含む混合物、またはその医薬的に許容できる塩。
- [カンプトテシン-rvAsp-Suc-Aepa-(Doc)3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2 (SEQ ID NO:100)および[カンプトテシン-rvD-Asp-Suc-Aepa-(Doc)3-Tyr1, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2を含む混合物、またはその医薬的に許容できる塩。
- 約2:98、約5:95、約10:90、約15:85、約20:80、約25:75、約30:70、約35:65、約40:60、約45:50、約50:50、約55:45、約60:40、約65:25、約70:30、約75:25、約80:20、約85:15、約87:13、約88:12、約90:10、約95:5、約97:3または約98:2の重量/重量比の前記の化合物のペアを含む、請求項11〜17のいずれか1項に記載の混合物、またはその医薬的に許容できる塩。
- 請求項1に記載の化合物であって、Zが:
[Aib10, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:3)
[Aib17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:4)
[Aib11,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:5)
[4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:6)
[Aib22, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:7)
[A6c31, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:8)
[A6c30, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:9)
[A6c28, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:10)
[Aib3, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:11)
[A6c24, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:12)
[Aib6, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:13)
[Aib18, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:14)
[Aib29, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:15)
[Aib32, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:16)
[Aib23, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:17)
[A6c17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:18)
[Aib11, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:19)
[Aib12, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:20)
[Aib14, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:21)
[Aib15, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:22)
[Aib16, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:23)
[Aib7, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:24)
[Aib9, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:25)
[Aib10,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:26)
[Aib15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:27)
[Aib11,15, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:28)
[Aib10,15, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:29)
[Aib11,15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:30)
[Aib12,15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:31)
[Aib10,15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:32)
[Aib11,16, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:33)
[Aib10,16, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:34)
[Aib17, 4Hyp34, Apc35]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:36)
[Aib17, 4Hyp34, Aic36]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:37)
[Aib17, 4Hyp34, 4NH2Phe35]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:38)
[Aib17, 4Hyp34, 4NH2CH2Phe35]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:39)
[CH3(CH2)8(CO)-Tyr1, Nle17, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:105)
[Leu31, Pro34, Lys36(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3)]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:42)
[Leu31, Pro34, Lys35(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3)]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:43)
[Lys24(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:44)
[Lys23(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:45)
[Lys22(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:46)
[Lys21(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:47)
[Lys20(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:48)
[Lys19(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:49)
[Lys18(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:50)
[Lys17(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:51)
[Lys16(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:52)
[Lys15(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:53)
[Lys14(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:54)
[Lys12(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:55)
[Lys11(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:56)
[Lys10(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:57)
[Lys9(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:58)
[Lys7(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:59)
[Lys6(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:60)
[Lys4(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:61)
[Lys3(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:62)
[Lys1(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:63)
[Leu31, Pro34, Lys37(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3)]hNPY(1-37)-NH2; (SEQ ID NO:64)
[Leu31, Lys33(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:65)
[Leu31, Lys32(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:66)
[Lys31(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:67)
[Lys30(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:68)
[Lys29(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:69)
[Lys28(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:70)
[Lys27(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:71)
[Lys26(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:72)
[Lys25(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:73)
[Nip34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:74)
[Inp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:75)
[Dhp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:76)
[hPro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:77)
[Tic34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:78)
[Leu31, Lys34(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3)]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:79)
NPY-NH2; (SEQ ID NO:1)
PYY-NH2; (SEQ ID NO:80)
[Leu31, Pro34]-NPY-NH2; (SEQ ID NO:81)
[Leu31, Pro34]-PYY-NH2; (SEQ ID NO:82)
[Pro34]-NPY-NH2; (SEQ ID NO:83)
[Pro34]-PYY-NH2; (SEQ ID NO:84)
Des Asn29[Trp28,32, Nva34]-NPY(27-36)-NH2; (SEQ ID NO:85)
[Pro30, Tyr32, Leu34]-NPY(28-36)-NH2; (SEQ ID NO:86)
2量体であるビス(31/31’){[Cys31, Trp32, Nva34]-NPY(31-36)-NH2}; (SEQ ID NO:87)
SR120819A;
BIBP3236;
次の式の化合物383U91
次の式の化合物1120W91
次の式の化合物1229U91
- A34が4Hypであり、A37が欠失している、請求項3に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩。
- 請求項20に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、ここで、Zは:
[Aib10, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:3)
[Aib17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:4)
[Aib11,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:5)
[4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:6)
[Aib22, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:7)
[A6c31, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:8)
[A6c30, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:9)
[A6c28, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:10)
[Aib3, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:11)
[A6c24, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:12)
[Aib6, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:13)
[Aib18, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:14)
[Aib29, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:15)
[Aib32, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:16)
[Aib23, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:17)
[A6c17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:18)
[Aib11, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:19)
[Aib12, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:20)
[Aib14, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:21)
[Aib15, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:22)
[Aib16, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:23)
[Aib7, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:24)
[Aib9, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:25)
[Aib10,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:26)
[Aib15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:27)
[Aib11,15, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:28)
[Aib10,15, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:29)
[Aib11,15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:30)
[Aib12,15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:31)
[Aib10,15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:32)
[Aib11,16, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:33)
[Aib10,16, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:34)
[Aib17, 4Hyp34, Apc35]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:36)
[Aib17, 4Hyp34, Aic36]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:37)
[Aib17, 4Hyp34, 4NH2Phe35]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:38)または
[Aib17, 4Hyp34, 4NH2CH2Phe35]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:39)
に対応する。 - A34がProである、請求項3に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩。
- 請求項22に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、ここで、Zは:
[Leu31, Pro34, Lys36(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3)]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:42)
[Leu31, Pro34, Lys35(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3)]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:43)
[Lys24(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:44)
[Lys23(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:45)
[Lys22(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:46)
[Lys21(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:47)
[Lys20(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:48)
[Lys19(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:49)
[Lys18(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:50)
[Lys17(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:51)
[Lys16(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:52)
[Lys15(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:53)
[Lys14(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:54)
[Lys12(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:55)
[Lys11(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:56)
[Lys10(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:57)
[Lys9(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:58)
[Lys7(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:59)
[Lys6(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:60)
[Lys4(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:61)
[Lys3(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:62)
[Lys1(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:63)
[Leu31, Pro34, Lys37(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3)]hNPY(1-37)-NH2; (SEQ ID NO:64)
[Leu31, Lys33(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:65)
[Leu31, Lys32(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:66)
[Lys31(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:67)
[Lys30(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:68)
[Lys29(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:69)
[Lys28(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:70)
[Lys27(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:71)
[Lys26(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:72)または
[Lys25(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:73)
に対応する。 - A35およびA36の間のペプチド結合が偽ペプチド結合により置き換えられている、請求項2または請求項3に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩。
- A35-A36がLys-ψ(CH2-NH)TyrまたはLys-ψ(CH2-N(Ac))Tyrである、請求項24に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩。
- 請求項25に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、ここで、Zは:
[Aib11,17, 4Hyp34, Lys35-ψ(CH2-N(Ac))Tyr36]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:35)
[Aib17, 4Hyp34, Lys35-ψ(CH2-NH)Tyr36]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:40)または
[Aib11,17, 4Hyp34, Lys35-ψ(CH2-NH)Tyr36]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:41)
に対応する。 - 有効量の請求項1〜10および19〜26のいずれか1項に記載の化合物、請求項11〜18のいずれか1項に記載の混合物、またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物。
- さらに医薬的に許容できるキャリヤーを含む、請求項27に記載の医薬組成物。
- 疾患を処置することを必要とする対象において、疾患を処置する方法であって、前記の対象に療法上有効量の請求項1〜10および19〜26のいずれか1項に記載の化合物、請求項11〜18のいずれか1項に記載の混合物、または請求項27もしくは請求項28に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記の疾患がNPY−Y1受容体を発現する細胞の異常な、または望ましくない増殖により特徴付けられる、前記方法。
- 請求項29に記載の、それを必要とする対象において疾患を処置する方法であって、前記の疾患が乳癌、卵巣癌、グリア系腫瘍、腎細胞癌、腎芽細胞腫、および腫瘍内血管からなるグループから選択される方法。
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