JP5480301B2 - 少なくとも1個の合成アミノ酸置換を有する神経ペプチドyの類似体 - Google Patents
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Description
(R2R3)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-R1
(I)
ここで:
A1はTyr、(X1,X2,X3,X4,X5)Phe、またはHN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)であり;
A2はPro、3Hyp、シス-3Hyp、4Hyp、またはシス-4Hypであり;
A3はSer、Abu、Aib、Ala、Thr、またはHN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)であり;
A4はLys、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、またはHN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)であり;
A5はPro、3Hyp、シス-3Hyp、4Hyp、またはシス-4Hypであり;
A6はAsp、Aib、Asn、Gln、Glu、またはHN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)であり;
A7はAsn、Aib、Gln、またはHN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)であり;
A8はPro、3Hyp、シス-3Hyp、4Hyp、またはシス-4Hypであり;
A9はGly、Aib、またはHN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)であり;
A10はGlu、Aib、Asn、Asp、Gln、またはHN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)であり;
A11はAsp、Aib、Asn、Gln、Glu、またはHN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)であり;
A12はAla、Abu、Aib、Nva、Val、またはHN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)であり;
A13はPro、3Hyp、シス-3Hyp、4Hyp、またはシス-4Hypであり;
A14はAla、Abu、Aib、Nva、Val、またはHN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)であり;
A15はGlu、Aib、Asn、Asp、Gln、またはHN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)であり;
A16はAsp、Aib、Asn、Gln、Glu、またはHN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)であり;
A17はMet、Acc、Aib、Cha、Ile、Leu、hLeu、Nle、Nva、Tle、Val、またはHN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)であり;
A18はAla、Abu、Aib、Nva、Val、またはHN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)であり;
A19はArg、hArg、Apc、Dab、Dap、Lys、Orn、またはHN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)であり;
A20はTyr、(X1,X2,X3,X4,X5)Phe、またはHN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)であり;
A21はTyr、(X1,X2,X3,X4,X5)Phe、またはHN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)であり;
A22はSer、Abu、Aib、Ala、Thr、またはHN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)であり;
A23はAla、Abu、Aib、Nva、Val、またはHN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)であり;
A24はLeu、Acc、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Tle、Val、またはHN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)であり;
A25はArg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、またはHN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)であり;
A26はHis、2Pal、3Pal、4Pal、またはHN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)であり;
A27はTyr、(X1,X2,X3,X4,X5)Phe、またはHN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)であり;
A28はIle、Acc、Cha、Leu、hLeu、Nle、Nva、Tle、Val、またはHN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)であり;
A29はAsn、Aib、Gln、またはHN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)であり;
A30はLeu、Acc、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Tle、Val、またはHN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)であり;
A31はIle、Acc、Cha、Leu、hLeu、Nle、Nva、Tle、Val、またはHN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)であり;
A32はThr、Aib、Ser、またはHN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)であり;
A33はArg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、またはHN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)であり;
A34はGln、Asn、Dhp、3Hyp、シス-3Hyp、4Hyp、シス-4Hyp、Inp、Ktp、Nip、Oic、hPro、Tic、またはHN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)であり;
A35はArg、Aic、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、NH2Phe、NH2CH2Phe、または
HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)であり;
A36はTyr、Aic、(X1,X2,X3,X4,X5)Phe、またはHN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)であり;
A37はHN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)であり、または欠失しており;
R1はOH、NH2、(C1-30)アルコキシ、またはNH-X6-CH2-X7であり、ここでX6は(C1-40)アルキルまたは(C2-40)アルケニルであり、X7はH、OH、CO2H、またはC(O)-NH2であり;
R2およびR3のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立してH、(C1-30)アルキル、(C1-30)ヘテロアルキル、(C1-30)アシル、(C2-30)アルケニル、(C2-30)アルキニル、アリール(C1-30)アルキル、アリール(C1-30)アシル、置換された(C1-30)アルキル、置換された(C1-30)ヘテロアルキル、置換された(C2-30)アシル、置換された(C2-30)アルケニル、置換された(C2-30)アルキニル、置換されたアリール(C1-30)アルキル、および置換されたアリール(C1-30)アシルからなるグループから選択され;
ただし、R2が(C1-30)アシル、アリール(C1-30)アシル、置換された(C2-30)アシル、または置換されたアリール(C1-30)アシルである場合、R3はH、(C1-30)アルキル、(C1-30)ヘテロアルキル、(C2-30)アルケニル、(C2-30)アルキニル、アリール(C1-30)アルキル、置換された(C1-30)アルキル、置換された(C1-30)ヘテロアルキル、置換された(C2-30)アルケニル、置換された(C2-30)アルキニル、または置換されたアリール(C1-30)アルキルであり;
R4およびR5のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立してH、(C1-40)アルキル、(C1-40)ヘテロアルキル、(C1-40)アシル、(C2-40)アルケニル、(C2-40)アルキニル、アリール(C1-40)アルキル、アリール(C1-40)アシル、置換された(C1-40)アルキル、置換された(C1-40)ヘテロアルキル、置換された(C1-40)アシル、置換された(C2-40)アルケニル、置換された(C2-40)アルキニル、置換されたアリール(C1-40)アルキル、置換されたアリール(C1-40)アシル、(C1-40)アルキルスルホニル、またはC(NH)-NH2であり、ここでR4が(C1-40)アシル、アリール(C1-40)アシル、置換された(C1-40)アシル、置換されたアリール(C1-40)アシル、(C1-40)アルキルスルホニル、またはC(NH)-NH2である場合、R5はHまたは(C1-C40)アルキル、(C1-40)ヘテロアルキル、(C2-40)アルケニル、(C2-40)アルキニル、アリール(C1-40)アルキル、置換された(C1-40)アルキル、置換された(C1-40)ヘテロアルキル、置換された(C2-40)アルケニル、置換された(C2-40)アルキニル、または置換されたアリール(C1-40)アルキルであり;
nはそれぞれの出現に関して独立して1、2、3、4、または5であり;
X1、X2、X3、X4、およびX5のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立してH、F、Cl、Br、I、(C1-10)アルキル、置換された(C1-10)アルキル、アリール、置換されたアリール、OH、CH2NH2、NH2、NO2、またはCNであり;
ただし、その化合物は少なくとも1個の非天然アミノ酸による置換を含む。
A1はTyrであり;
A2はProであり;
A3はSerまたはAibであり;
A4はLysであり;
A5はProであり;
A6はAspまたはAibであり;
A7はAsnまたはAibであり;
A8はProであり;
A9はGlyまたはAibであり;
A10はGluまたはAibであり;
A11はAspまたはAibであり;
A12はAlaまたはAibであり;
A13はProであり;
A14はAlaまたはAibであり;
A15はGluまたはAibであり;
A16はAspまたはAibであり;
A17はMet、A6c、Aib、またはNleであり;
A18はAlaまたはAibであり;
A19はArgであり;
A20はTyrであり;
A21はTyrであり;
A22はSerまたはAibであり;
A23はAlaまたはAibであり;
A24はLeuまたはA6cであり;
A25はArgであり;
A26はHisであり;
A27はTyrであり;
A28はIleまたはA6cであり;
A29はAsnまたはAibであり;
A30はLeuまたはA6cであり;
A31はIle、A6c、またはLeuであり;
A32はThrまたはAibであり;
A33はArgであり;
A34はDhp、4Hyp、Inp、Nip、hPro、Tic、またはHN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)であり;
A35はArg、Apc、Lys、4NH2Phe、または4NH2CH2Pheであり;
A36はTyrまたはAicであり;
A37は欠失しており;
R1はNH2であり;
R2およびR3のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立してHまたは(C1-30)アシルであり;
ただし、R2が(C1-30)アシルである場合、R3はHであり;
R4およびR5のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立してHまたは(C1-40)アシルであり;
nは4であり;そして
X1、X2、X3、X4、およびX5のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立してH、CH2NH2、またはNH2である。
式(I)またはその部分集合(IA)において、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)は好ましくはLys(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3)である。
実施例1: [Aib10, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:3)
実施例2: [Aib17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:4)
実施例3: [Aib11,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:5)
実施例4: [4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:6)
実施例5: [Aib22, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:7)
実施例6: [A6c31, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:8)
実施例7: [A6c30, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:9)
実施例8: [A6c28, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:10)
実施例9: [Aib3, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:11)
実施例10: [A6c24, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:12)
実施例11: [Aib6, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:13)
実施例12: [Aib18, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:14)
実施例13: [Aib29, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:15)
実施例14: [Aib32, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:16)
実施例15: [Aib23, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:17)
実施例16: [A6c17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:18)
実施例17: [Aib11, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:19)
実施例18: [Aib12, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:20)
実施例19: [Aib14, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:21)
実施例20: [Aib15, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:22)
実施例21: [Aib16, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:23)
実施例22: [Aib7, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:24)
実施例23: [Aib9, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:25)
実施例24: [Aib10,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:26)
実施例25: [Aib15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:27)
実施例26: [Aib11,15, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:28)
実施例27: [Aib10,15, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:29)
実施例28: [Aib11,15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:30)
実施例29: [Aib12,15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:31)
実施例30: [Aib10,15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:32)
実施例31: [Aib11,16, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:33)
実施例32: [Aib10,16, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:34)
実施例33: [Aib11,17, 4Hyp34, Lys35-ψ(CH2-N(Ac))Tyr36]hNPY(1-36)-NH2;
(SEQ ID NO:35)
実施例34: [Aib17, 4Hyp34, Apc35]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:36)
実施例35: [Aib17, 4Hyp34, Aic36]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:37)
実施例36: [Aib17, 4Hyp34, 4NH2Phe35]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:38)
実施例37: [Aib17, 4Hyp34, 4NH2CH2Phe35]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:39)
実施例38: [Aib17, 4Hyp34, Lys35-ψ(CH2-NH)Tyr36]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:40)
実施例39: [Aib11,17, 4Hyp34, Lys35-ψ(CH2-NH)Tyr36]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:41)
実施例40: [Nip34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:42)
実施例41: [Inp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:43)
実施例42: [Dhp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:44)
実施例43: [hPro34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:45)
実施例44: [Tic34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:46)および
実施例45: [Leu31, Lys34(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3)]hNPY(1-36)-NH2(SEQ ID NO:47)。
Acc 1-アミノ-1-シクロ(C3-9)アルキルカルボン酸、ここで
A3cは1-アミノ-1-シクロプロパンカルボン酸を表す;
A4cは1-アミノ-1-シクロブタンカルボン酸を表す;
A5cは1-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸を表す;そして
A6cは1-アミノ-1-シクロヘキサンカルボン酸を表す;
Adc 10-アミノデカン酸
Ado 12-アミノドデカン酸
Ahp 7-アミノヘプタン酸
Ahx 6-アミノヘキサン酸
Aib α-アミノイソ酪酸
Aic 2-アミノインダン-2-カルボン酸
AlaまたはA アラニン
Anc 9-アミノノナン酸
Aoc 8-アミノオクタン酸
Apc 4-アミノ-4-カルボキシピペリジン、次の構造により表される:
Apn 5-アミノペンタン酸
ArgまたはR アルギニン
hArg ホモアルギニン
AsnまたはN アスパラギン
AspまたはD アスパラギン酸
Aun 11-アミノウンデカン酸
Cha β-シクロヘキシルアラニン
CysまたはC システイン
Dab 2,4-ジアミノ酪酸
Dap 2,3-ジアミノプロピオン酸
Dhp 3,4-デヒドロプロリン
Dmt 5,5-ジメチルチアゾリジン-4-カルボン酸
Gaba 4-アミノ酪酸
GlnまたはQ グルタミン
GluまたはE グルタミン酸
GlyまたはG グリシン
HisまたはH ヒスチジン
3Hyp トランス-3-ヒドロキシ-L-プロリン、すなわち、(2S, 3S)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
シス-3Hyp シス-3-ヒドロキシ-L-プロリン、すなわち、(2S, 3R)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
4Hyp 4-ヒドロキシプロリン、すなわち、(2S, 4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
シス-4Hyp シス-4-ヒドロキシ-L-プロリン、すなわち、(2S, 4S)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
IleまたはI イソロイシン
Inc インドリン-2-カルボン酸
Inp イソニペコチン酸
Ktp 4-ケトプロリン
LeuまたはL ロイシン
hLeu ホモロイシン
LysまたはK リシン
MetまたはM メチオニン
Nip ニペコチン酸
Nle ノルロイシン
Nε 括弧内の物がLys側鎖のイプシロン−窒素に結合していることを示す
Nva ノルバリン
Oic オクタヒドロインドール-2-カルボン酸
Orn オルニチン
2-Pal β-(2-ピリジル)アラニン
3-Pal β-(3-ピリジル)アラニン
4-Pal β-(4-ピリジル)アラニン
PheまたはF フェニルアラニン
hPhe ホモフェニルアラニン
4NH2CH2Phe 4-アミノメチル-フェニルアラニン
4NH2Phe 4-アミノ-フェニルアラニン
ProまたはP プロリン
hPro ホモプロリン
Sar サルコシンまたはN-メチルグリシン
SerまたはS セリン
ThrまたはT スレオニン
Tic 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
Tle tert-ロイシン
ValまたはV バリン
本明細書において用いられる特定の他の略語を次のように定義する:
Ac アセチル
Aloc アリルオキシカルボニル
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
Bhoc ベンズヒドリルオキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
Bzl ベンジル
DCM ジクロロメタン
Dde 1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキサ-1-イリジン)エチル(1-(4,4-dimethyl-2,6-dioxocyclohex-1-ylidine)ethyl)
DIC N,N-ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
Dmab 4-{N-(1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)-3-メチルブチル)-アミノ}ベンジル
DMAP 4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DNP 2,4-ジニトロフェニル
EMEM イーグル最小必須培地
et エチル
Fmoc フルオレニルメチルオキシカルボニル
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
HBTU 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
cHex シクロヘキシル
HOAT O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
HOBt 1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
MBHA 4-メチルベンズヒドリルアミン
Mmt 4-メトキシトリチル
NMP N-メチル-2-ピロリジノン
Pbf 2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル
tBu tert-ブチル
TIS トリイソプロピルシラン
TOS トシル
Trt トリチル
TFA トリフルオロ酢酸
TFFH テトラメチルフルオロホラミジニウム(tetramethylfluoroforamidinium) ヘキサフルオロホスフェート
Lys-ψ(CH2-NH)Tyrは次の構造を有する:
ギリシャ文字プサイ“ψ”は本明細書においてペプチド結合が偽ペプチド結合により置き換えられていることを示すために用いられている。アミノ酸配列の名前において、用語ψの形式はA-ψ(X-X’)-Bであり、ここでAはそのカルボニル基が修飾されてXになっているアミノアシル基であり、Bはそのα−アミノ基が修飾されてX’になっているアミノアシル基である。XおよびX’は例えばLys-ψ(CH2-NH)-Tyrのように結合により隔てられた一連の元素記号として示される。
用語“シクロアルキル”は、当業者に既知の示された炭素数のモノ−シクロアルキル基またはビ−シクロアルキル基を含むことを意図する。
この発明の化合物は本明細書の実施例で開示されている技法ならびに当技術で周知である技法を用いて製造することができ、それを用いて製造した。例えば、NPY類似体のポリペプチド領域は化学的に、または生化学的に合成する、および/または修飾することができる。例えば、Stewart, J. M., et al., Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical Co.、第2版(1984)を参照;核酸の細胞中への導入および核酸の発現を含む生化学的合成に関する技法の例に関しては、例えばSambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual、第2版、Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989)を参照。
表題のペプチドを、Fmoc化学を用いて組み立てた。ペプチドのC末端部分(残基18〜36)をABI 433Aペプチド合成機(Applied Biosystems、米国カリフォルニア州フォスターシティ)上で、1.0 mmoleスケールで合成した。1.37 gの0.73 mmol / RinkアミドMBHA樹脂(Novabiochem、米国カリフォルニア州サンディエゴ)を含む反応容器を反応容器の中に置いた。次いでその樹脂を10 mlのNMPで15分間処理して樹脂を膨潤させた。ABI FastMoc 1.0(登録商標)プロトコルを用いてペプチドを生成した。
表題のペプチドを、Fmoc化学を用いて組み立てた。ペプチドのC末端部分(残基18〜36)をABI 433Aペプチド合成機(Applied Biosystems、米国カリフォルニア州フォスターシティ)上で、1.0 mmoleスケールで合成した。1.37 gの0.73 mmol / RinkアミドMBHA樹脂(Novabiochem、米国カリフォルニア州サンディエゴ)を含む反応容器を反応容器の中に置いた。次いでその樹脂を10 mlのNMPで15分間処理して樹脂を膨潤させた。ABI FastMoc 1.0(登録商標)プロトコルを用いてペプチドを生成した。
表題のペプチドを、Fmoc化学を用いて組み立てた。ペプチドのC末端部分(残基18〜36)をABI 433Aペプチド合成機(Applied Biosystems、米国カリフォルニア州フォスターシティ)上で、1.0 mmoleスケールで合成した。1.37 gの0.73 mmol / RinkアミドMBHA樹脂(Novabiochem、米国カリフォルニア州サンディエゴ)を含む反応容器を反応容器の中に置いた。次いでその樹脂を10 mlのNMPで15分間処理して樹脂を膨潤させた。ABI FastMoc 1.0(登録商標)プロトコルを用いてペプチドを生成した。
それぞれ(respectifully)NPY-Y1およびNPY-Y2受容体を発現する、ヒト神経芽細胞腫細胞株SK-N-MCおよびSK-N-BE2 (アメリカ培養細胞系統保存機関、米国メリーランド州ロックビル)を、10%ウシ胎児血清および5%ニワトリ胚抽出物を含むEMEM中で培養し、95%空気および5% CO2の加湿した雰囲気中で37℃で維持した。
この発明のペプチドは、医薬的に許容できる塩類の形で提供することができる。そのような塩類の例には、有機酸(例えば酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、またはパモ酸(pamoic acid))、無機酸(例えば塩酸、硫酸、またはリン酸)およびポリマー性の酸(例えばタンニン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはポリ乳酸−ポリグリコール酸のコポリマー類)により形成される塩類が含まれるが、それらに限定されない。本発明のペプチドの塩を作る典型的な方法は当技術では周知であり、標準的な塩交換の方法により成し遂げることができる。従って、本発明のペプチドのTFA塩(TFA塩は分取HPLCを用いてTFAを含む緩衝溶液で溶離することによるペプチドの精製の結果得られる)は別の塩に、例えばそのペプチドを少量の0.25 N酢酸水溶液中で溶解することにより酢酸塩に変換することができる。得られた溶液をセミ分取(semi-prep)HPLCカラム(Zorbax, 300 SB, C-8)に適用する。そのカラムを、(1)0.1N酢酸アンモニウム水溶液で0.5時間、(2)0.25N酢酸水溶液で0.5時間、および(3)4 ml/分の流速における直線勾配(30分間にわたる20%〜100%の溶液B)(溶液Aは0.25 N酢酸水溶液であり;溶液Bはアセトニトリル/水80:20中0.25 N酢酸である)を用いて溶離する。ペプチドを含む画分を集め、凍結乾燥させる。
経鼻または舌下投与のための組成物も、当技術で周知の標準的な賦形剤を用いて調製される。
Claims (11)
- 式(I)(SEQ ID NO:2)に従う化合物、またはその医薬的に許容できる塩:
(R2R3)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-R1
(I)
ここで:
A1はTyrであり;
A2はProであり;
A3はSerまたはAibであり;
A4はLysであり;
A5はProであり;
A6はAspまたはAibであり;
A7はAsnまたはAibであり;
A8はProであり;
A9はGlyまたはAibであり;
A10はGluまたはAibであり;
A11はAspまたはAibであり;
A12はAlaまたはAibであり;
A13はProであり;
A14はAlaまたはAibであり;
A15はGluまたはAibであり;
A16はAspまたはAibであり;
A17はMet、A6c、Aib、またはNleであり;
A18はAlaまたはAibであり;
A19はArgであり;
A20はTyrであり;
A21はTyrであり;
A22はSerまたはAibであり;
A23はAlaまたはAibであり;
A24はLeuまたはA6cであり;
A25はArgであり;
A26はHisであり;
A27はTyrであり;
A28はIleまたはA6cであり;
A29はAsnまたはAibであり;
A30はLeuまたはA6cであり;
A31はIle、A6c、またはLeuであり;
A32はThrまたはAibであり;
A33はArgであり;
A34は4Hypであり;
A35はArg、Apc、Lys、4NH2Phe、または4NH2CH2Pheであり;
A36はTyrまたはAicであり;
A37は欠失しており;
R1はOH、NH2、(C1-30)アルコキシ、またはNH-X6-CH2-X7であり、ここでX6は(C1-40)アルキルまたは(C2-40)アルケニルであり、X7はH、OH、CO2H、またはC(O)-NH2であり;
R2およびR3のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立してH、(C1-30)アルキル、(C1-30)ヘテロアルキル、(C1-30)アシル、(C2-30)アルケニル、(C2-30)アルキニル、アリール(C1-30)アルキル、アリール(C1-30)アシル、置換された(C1-30)アルキル、置換された(C1-30)ヘテロアルキル、置換された(C2-30)アシル、置換された(C2-30)アルケニル、置換された(C2-30)アルキニル、置換されたアリール(C1-30)アルキル、および置換されたアリール(C1-30)アシルからなるグループから選択され;
ただし、R2が(C1-30)アシル、アリール(C1-30)アシル、置換された(C2-30)アシル、または置換されたアリール(C1-30)アシルである場合、R3はH、(C1-30)アルキル、(C1-30)ヘテロアルキル、(C2-30)アルケニル、(C2-30)アルキニル、アリール(C1-30)アルキル、置換された(C1-30)アルキル、置換された(C1-30)ヘテロアルキル、置換された(C2-30)アルケニル、置換された(C2-30)アルキニル、または置換されたアリール(C1-30)アルキルである。 - 請求項1に記載の化合物、ここで、前記化合物は次のものである:
[Aib10, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:3)
[Aib17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:4)
[Aib11,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:5)
[4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:6)
[Aib22, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:7)
[A6c31, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:8)
[A6c30, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:9)
[A6c28, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:10)
[Aib3, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:11)
[A6c24, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:12)
[Aib6, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:13)
[Aib18, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:14)
[Aib29, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:15)
[Aib32, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:16)
[Aib23, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:17)
[A6c17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:18)
[Aib11, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:19)
[Aib12, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:20)
[Aib14, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:21)
[Aib15, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:22)
[Aib16, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:23)
[Aib7, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:24)
[Aib9, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:25)
[Aib10,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:26)
[Aib15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:27)
[Aib11,15, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:28)
[Aib10,15, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:29)
[Aib11,15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:30)
[Aib12,15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:31)
[Aib10,15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:32)
[Aib11,16, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:33)
[Aib10,16, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:34)
[Aib17, 4Hyp34, Apc35]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:36)
[Aib17, 4Hyp34, Aic36]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:37)
[Aib17, 4Hyp34, 4NH2Phe35]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:38)もしくは
[Aib17, 4Hyp34, 4NH2CH2Phe35]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:39)
またはその医薬的に許容できる塩。 - A35およびA36の間のペプチド結合が偽ペプチド結合により置き換えられている、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩。
- A35-A36がLys-ψ(CH2-NH)TyrまたはLys-ψ(CH2-N(Ac))Tyrである、請求項3に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩。
- 請求項4に記載の化合物、ここで、前記化合物は次のものである:
[Aib11,17, 4Hyp34, Lys35-ψ(CH2-N(Ac))Tyr36]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:35)
[Aib17, 4Hyp34, Lys35-ψ(CH2-NH)Tyr36]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:40)もしくは
[Aib11,17, 4Hyp34, Lys35-ψ(CH2-NH)Tyr36]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:41)
またはその医薬的に許容できる塩。 - 有効量の請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物。
- さらに医薬的に許容できるキャリヤーを含む、請求項6に記載の医薬組成物。
- 心臓、血管または腎臓系に関係する、または関連する、神経ペプチドY−受容体結合により仲介される障害または疾患であって、血管痙攣、心不全、ショック、心肥大、血圧上昇、狭心症、心筋梗塞、心臓突然死、不整脈、末梢血管疾患、欠陥的な体液の流れ、異常な物質輸送、腎不全、交感神経活動の増大、脳梗塞、神経変性、てんかん、卒中、脳血管痙攣、脳出血(hemmorrhage)、抑うつ、不安、精神分裂病、痴呆、痛み、痛覚、異常な胃腸管の運動および分泌、様々な形のイレウス、尿失禁、クローン病、異常な飲料および食物摂取の障害、食欲不振、代謝障害、性的機能不全および繁殖障害、炎症と関係する障害または疾患、呼吸器疾患、喘息、気管支収縮、または黄体形成ホルモン(leutinizing hormone)、成長ホルモン、インスリン、もしくはプロラクチンの異常放出、高血圧、肥満、過食症(hyperphasia)、または大食症からなる群より選択される障害または疾患を処置するための請求項6もしくは請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記の神経ペプチドY受容体がNPY−Y1受容体である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記の病気または疾患がNPY−Y1受容体を発現する腫瘍である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記の腫瘍が乳癌、卵巣癌、または神経グリア芽細胞腫である、請求項10に記載の医薬組成物。
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