KR20110125236A - 하나 이상의 합성 아미노산 치환을 가지는 뉴로펩타이드 ｙ 유사체 - Google Patents

하나 이상의 합성 아미노산 치환을 가지는 뉴로펩타이드 ｙ 유사체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 뉴로펩타이드 Y 유사체, 이를 포함하는 약학 조성물, 이를 포함하는 약학 제형 및 뉴로펩타이드 Y-수용체 결합에 의해 매개되는 질환 또는 증상의 치료 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 본원에서 정의된 바와 같이 34번 위치에 4Hyp 등의 하나 이상의 비천연 아미노산 치환을 가지고 있으며, 뉴로펩타이드 Y2 수용체 서브타입과 비교하여 뉴로펩타이드 Y1 수용체 서브타입에 선택적으로 결합하는, 신규한 뉴로펩타이드 Y 유사체에 관한 것이다.

Description

하나 이상의 합성 아미노산 치환을 가지는 뉴로펩타이드 Ｙ 유사체{ANALOGUES OF NEUROPEPTIDE Y HAVING AT LEAST ONE SYNTHETIC AMINO ACID SUBSTITUTION}
본 발명은 신규한 뉴로펩타이드 Y 유사체, 이를 포함하는 약학 조성물, 이를 포함하는 약학 제형 및 뉴로펩타이드 Y-수용체 결합에 의해 매개되는 질환 또는 증상의 치료 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 본원에서 정의된 바와 같이 34번 위치에 4Hyp 등의 하나 이상의 비천연 아미노산 치환을 가지고 있으며, 뉴로펩타이드 Y2 수용체 서브타입과 비교하여 뉴로펩타이드 Y1 수용체 서브타입에 선택적으로 결합하는, 신규한 뉴로펩타이드 Y 유사체에 관한 것이다.
뉴로펩타이드 Y ("NPY")는 36개의 아미노산으로 구성된 펩타이드 신경전달자로서, 췌장 펩타이드 패밀리에 포함되며, 췌장 폴리펩타이드 및 펩타이드 YY와 현저한 서열 상동성을 공유하고 있다. 인간 뉴로펩타이드 Y ("hNPY")는 서열: H-Tyr-Pro-Ser-Lys-Pro-Asp-Asn-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Met-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile- Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (서열번호 1)을 가진다. NPY는 돼지의 뇌에서 발견되어, 분리 및 서열 분석되었으며, 이것이 분리된 곳이 신경 조직이고 아미노 말단 아미노산과 카르복시 말단 아미노산으로서 타이로신이 존재하고 있어, "뉴로펩타이드 Y"로 명명되었다.
NPY와 이 펩타이드 패밀리에 속하는 구성원들은 모두 N-말단 폴리프롤린 나선과 양쪽성 알파-나선이 베타-턴에 의해 서로 연결되어, 때로는 "췌장 폴리펩타이드 폴드"라고도 불리우는, 헤어핀형 루프를 형성하는 3차 구조의 특징을 가진다. 나선들은 소수성 상호작용에 의해 모여있다. 아미드화된 C-말단은 헤어핀 루프에서 돌출되어 있다.
NPY는 이것이 발견된 이후, 피질, 뇌간, 해마, 시상하부, 편도선 및 시상 등의, 중추 신경계에서 가장 많으며 널리 분포되어 있는 펩타이드로서 동정되었으며, 말초 신경계에서 교감 신경과 신장의 크롬 친화성 세포에도 존재하는 것으로 동정되었다.
NPY는 시냅스 그래뉼 속에 저장되며, 전기적인 신경 자극시에 방출되어, 특이적인 수용체에 작용하기 때문에, 주된 신경전달자의 카테고리들을 충족시키는 것으로 보인다. NPY는 아데닐레이트 사이클라제의 활성을 강력하게 저해하여 칼슘의 세포내 농도를 증가시키는, 아마도 뇌에서, 그 자신이 중요한 메신저임이 분명하다. NPY를 중추에 주입하면 혈압 변화, 감정 고조, 지방 저장 증가, 혈당 및 인슐린 상승, 운동 활동 감소, 체온 감소 및 강경증이 발생한다.
NPY는 매우 밀접한 관계의 수용체 패밀리와 상호작용하는 것으로 보인다. 이러한 수용체는, 일반적으로, 뉴로펩타이드 Y의 여러가지 단편들 및 매우 밀접한 관계의 PYY에 대한, 여러가지 조직과 수용체의 결합력에 따라 수종의 서브타입으로 분류된다. Y1 수용체 서브타입("NPY-Y1 수용체")은 주된 혈관 NPY 수용체인 것으로 보인다. Y2 수용체 서브타입("NPY-Y2 수용체") 역시 혈관 평활근 상에 정션 이후에(postjunctionally) 생길 수 있다. Y3 수용체 서브타입("NPY-Y3 수용체")은 NPY-특이적이나, PYY에는 결합하지 않는 것으로 보인다. 이 수용체는, 특히 부신 조직, 수질부, 심장 및 뇌간에 존재하는 것으로 보인다. 뉴로펩타이드 Y와 뉴로펩타이드 Y 수용체에 대한 문헌으로서, 예컨대, C. Wahlestedt and D. Reis, Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 33:309-352 (1993)를 참조한다. 특허 협력 조약 ("PCT") 공개번호 WO 95/00161에서는, 비만 및 심혈관 기능 등의 생물학적 활동을 조절하기 위한 일련의 NPY 길항제 및 작용제들을 개시하였다.
유럽특허 0759441 및 미국 특허 5,576,337에는, 뉴로펩타이드 Y의 과잉과 관련있는 생리적 장애로, 심장, 혈관 또는 신장 계통에서 발생되는 장애 또는 질환, 예컨대, 혈관 경련, 심부전, 쇼크, 심장 비대증, 혈압 증가, 아기나, 심근 경색, 심인성 급사(sudden cardiac death), 부정맥, 말초 혈관 질환, 및 비정상적인 신장 상태, 예컨대 체액 흐름 장애, 비정상적인 대량 수송(abnormal mass transport) 또는 신부전; 예컨대 관상 동맥 수술 및 위장관 시술 및 수술 중이나 수술 이후의, 교감 신경 활성 증가와 연관된 증상; 뇌 질환 및 중추 신경계와 연관된 질환, 예컨대 뇌 경색, 신경퇴행, 간질, 뇌졸증 및 뇌졸증 관련 증상, 뇌 혈관 경련, 뇌 출혈, 우울증, 불안, 정신 분열증 및 치매; 통증 또는 통각(nociception) 관련 증상; 위장 운동성 및 분비의 이상과 관련된 질환, 예컨대, 다양한 형태의 장 폐색증, 요실금 및 크론 질환; 이상 음식물 섭취 장애, 예컨대 식욕 감퇴 및 대사 장애; 성 기능 장애 및 생식 장애 관련 질병; 염증 관련 증상 또는 장애; 호흡기 질환, 예컨대 천식, 천식 관련 증상 및 기관지 수축 관련 증상; 및 황체화 호르몬, 성장 호르몬, 인슐린 및 프롤락틴과 같은 호르몬의 이상 분비 관련 질환이 포함되는 것으로 보고되어 있다.
Reubi는 PCT 공개번호 WO 02/43776에서 NPY-Y1 수용체를 발현하는 종양, 특히 유방암, 난소암 및 교아종의 진단 또는 치료용 약학 조성물을 제조하기 위한, NPY-Y1 수용체에 결합하는 화합물의 용도를 기술하였다.
미국 특허 5,026,685, 미국 특허 5,328,899, 미국 특허 6,511,984, PCT 공개번호 WO 02/43776, PCT 공개번호 WO2007/039318 등의, 특정 NPY 유사체 및 이의 용도를 기술하고 있는, 다수의 특허들과 특허 공개공보가 있다. 이러한 상황에도 불구하고, 개선된 효능 및/또는 선택성, 및/또는 생체내 또는 시험관내 특징을 가지는 NPY 유사체가 계속적으로 요구되고 있다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 식 (I)의 hNPY 펩타이드 변이체(서열번호 2)를 제공한다:
(R2R3)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-R1 (I)
상기 식 (I)에서,
A1은 Tyr, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
A2는 Pro, 3Hyp, cis-3Hyp, 4Hyp, 또는 cis-4Hyp이고;
A3는 Ser, Abu, Aib, Ala, Thr, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
A4는 Lys, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
A5는 Pro, 3Hyp, cis-3Hyp, 4Hyp, 또는 cis-4Hyp이고;
A6는 Asp, Aib, Asn, Gln, Glu, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
A7은 Asn, Aib, Gln, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
A8은 Pro, 3Hyp, cis-3Hyp, 4Hyp, 또는 cis-4Hyp이고;
A9은 Gly, Aib, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
A10은 Glu, Aib, Asn, Asp, Gln, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
A11은 Asp, Aib, Asn, Gln, Glu, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
A12은 Ala, Abu, Aib, Nva, Val, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
A13는 Pro, 3Hyp, cis-3Hyp, 4Hyp, 또는 cis-4Hyp이고;
A14은 Ala, Abu, Aib, Nva, Val, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
A15은 Glu, Aib, Asn, Asp, Gln, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
A16은 Asp, Aib, Asn, Gln, Glu, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
A17은 Met, Acc, Aib, Cha, Ile, Leu, hLeu, Nle, Nva, Tle, Val, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
A18은 Ala, Abu, Aib, Nva, Val, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
A19은 Arg, hArg, Apc, Dab, Dap, Lys, Orn, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
A20은 Tyr, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
A21은 Tyr, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
A22는 Ser, Abu, Aib, Ala, Thr, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
A23는 Ala, Abu, Aib, Nva, Val, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
A24는 Leu, Acc, Cha, Ile, hLeu, Nle, Nva, Tle, Val, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
A25는 Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
A26는 His, 2Pal, 3Pal, 4Pal, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
A27은 Tyr, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
A28은 Ile, Acc, Cha, Leu, hLeu, Nle, Nva, Tle, Val, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
A29은 Asn, Aib, Gln, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
A30는 Leu, Acc, Cha, Ile, hLeu, Nle, Nva, Tle, Val, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
A31은 Ile, Acc, Cha, Leu, hLeu, Nle, Nva, Tle, Val, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
A32는 Thr, Aib, Ser, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
A33는 Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
A34는 Gln, Asn, Dhp, 3Hyp, cis-3Hyp, 4Hyp, cis-4Hyp, Inp, Ktp, Nip, Oic, hPro, Tic, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
A35는 Arg, Aic, Apc, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, NH2Phe, NH2CH2Phe, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
A36는 Tyr, Aic, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
A37은 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) 또는 생략되고;
R1은 OH, NH2, (C1-30)알콕시, 또는 NH-X6-CH2-X7이되, 상기 X6는 (C1-40)알킬 또는 (C2-40)알케닐이고 상기 X7은 H, OH, CO2H, 또는 C(O)-NH2이고;
R2 및 R3는 각각 각 경우에 독립적으로, H, (C1-30)알킬, (C1-30)헤테로알킬, (C1-30)아실, (C2-30)알케닐, (C2-30)알키닐, 아릴(C1-30)알킬, 아릴(C1-30)아실, 치환된 (C1-30)알킬, 치환된 (C1-30)헤테로알킬, 치환된 (C2-30)아실, 치환된 (C2-30)알케닐, 치환된 (C2-30)알키닐, 치환된 아릴(C1-30)알킬 및 치환된 아릴(C1-30)아실로 이루어진 군으로부터 선택되되;
단, R2가 (C1-30)아실, 아릴(C1-30)아실, 치환된 (C2-30)아실, 또는 치환된 아릴(C1-30)아실이면, R3는 H, (C1-30)알킬, (C1-30)헤테로알킬, (C2-30)알케닐, (C2-30)알키닐, 아릴(C1-30)알킬, 치환된 (C1-30)알킬, 치환된 (C1-30)헤테로알킬, 치환된 (C2-30)알케닐, 치환된 (C2-30)알키닐, 또는 치환된 아릴(C1-30)알킬이고;
R4 및 R5는 각각 각 경우에 독립적으로, H, (C1-40)알킬, (C1-40)헤테로알킬, (C1-40)아실, (C2-40)알케닐, (C2-40)알키닐, 아릴(C1-40)알킬, 아릴(C1-40)아실, 치환된 (C1-40)알킬, 치환된 (C1-40)헤테로알킬, 치환된 (C1-40)아실, 치환된 (C2-40)알케닐, 치환된 (C2-40)알키닐, 치환된 아릴(C1-40)알킬, 치환된 아릴(C1-40)아실, (C1-40)알킬설포닐, 또는 C(NH)-NH2이되,
R4가 (C1-40)아실, 아릴(C1-40)아실, 치환된 (C1-40)아실, 치환된 아릴(C1-40)아실, (C1-40)알킬설포닐, 또는 C(NH)-NH2이면, R5는 H 또는 (C1-C40)알킬, (C1-40)헤테로알킬, (C2-40)알케닐, (C2-40)알키닐, 아릴(C1-40)알킬, 치환된 (C1-40)알킬, 치환된 (C1-40)헤테로알킬, 치환된 (C2-40)알케닐, 치환된 (C2-40)알키닐, 또는 치환된 아릴(C1-40)알킬이고;
n은 각 경우에 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
X1, X2, X3, X4, 및 X5는 각각 각 경우에 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, (C1-10)알킬, 치환된 (C1-10)알킬, 아릴, 치환된 아릴, OH, CH2NH2, NH2, NO2, 또는 CN이되;
단, 상기 화합물은 하나 이상의 비천연 아미노산에 의한 치환을 포함한다.
상기 식 I에 포함되는 화합물의 서브세트(IA)는 다음과 같이 정의되는 화합물이다:
A1은 Tyr이고;
A2는 Pro이고;
A3는 Ser 또는 Aib이고;
A4는 Lys이고;
A5는 Pro이고;
A6는 Asp 또는 Aib이고;
A7은 Asn 또는 Aib이고;
A8은 Pro이고;
A9은 Gly 또는 Aib이고;
A10은 Glu 또는 Aib이고;
A11은 Asp 또는 Aib이고;
A12은 Ala 또는 Aib이고;
A13은 Pro이고;
A14은 Ala 또는 Aib이고;
A15은 Glu 또는 Aib이고;
A16은 Asp 또는 Aib이고;
A17은 Met, A6c, Aib, 또는 Nle이고;
A18은 Ala 또는 Aib이고;
A19은 Arg이고;
A20는 Tyr이고;
A21은 Tyr이고;
A22는 Ser 또는 Aib이고;
A23는 Ala 또는 Aib이고;
A24는 Leu 또는 A6c이고;
A25는 Arg이고;
A26는 His이고;
A27은 Tyr이고;
A28은 Ile 또는 A6c이고;
A29은 Asn 또는 Aib이고;
A30는 Leu 또는 A6c이고;
A31은 Ile, A6c, 또는 Leu;
A32는 Thr 또는 Aib이고;
A33는 Arg이고;
A34는 Dhp, 4Hyp, Inp, Nip, hPro, Tic, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
A35는 Arg, Apc, Lys, 4NH2Phe, 또는 4NH2CH2Phe이고;
A36는 Tyr 또는 Aic이고;
A37은 생략되고;
R1은 NH2이고;
R2 및 R3는 각각 각 경우에 독립적으로, H 또는 (C1-30)아실이되;
단, R2가 (C1-30)아실이면, R3는 H이고;
R4 및 R5는 각각 각 경우에 독립적으로, H 또는 (C1-40)아실이고;
n은 4이고;
X1, X2, X3, X4, 및 X5는 각각 각 경우에 독립적으로, H, CH2NH2, 또는 NH2이다.
식 (I) 또는 서브세트 (IA)에서, A35와 A36 간의 펩타이드 결합은, A35-A36가 Lys-ψ(CH2-NH)Tyr 또는 Lys-ψ(CH2-N(Ac))Tyr일 수 있는, 슈도펩타이드 결합으로 치환될 수 있다.
식 (I) 또는 서브세트 (IA)에서, A34는 바람직하게는 4Hyp이다.
식 (I) 또는 서브세트 (IA)에서, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)는 바람직하게는 Lys(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3)이다.
식 (I) 또는 서브세트 (IA)에 대한 바람직한 화합물은 하기 화합물이다:
실시예 1: [Aib10, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 3)
실시예 2: [Aib17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 4)
실시예 3: [Aib11,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 5)
실시예 4: [4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 6)
실시예 5: [Aib22, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 7)
실시예 6: [A6c31, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 8)
실시예 7: [A6c30, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 9)
실시예 8: [A6c28, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 10)
실시예 9: [Aib3, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 11)
실시예 10: [A6c24, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 12)
실시예 11: [Aib6, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 13)
실시예 12: [Aib18, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 14)
실시예 13: [Aib29, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 15)
실시예 14: [Aib32, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 16)
실시예 15: [Aib23, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 17)
실시예 16: [A6c17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 18)
실시예 17: [Aib11, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 19)
실시예 18: [Aib12, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 20)
실시예 19: [Aib14, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 21)
실시예 20: [Aib15, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 22)
실시예 21: [Aib16, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 23)
실시예 22: [Aib7, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 24)
실시예 23: [Aib9, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 25)
실시예 24: [Aib10,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 26)
실시예 25: [Aib15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 27)
실시예 26: [Aib11,15, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 28)
실시예 27: [Aib10,15, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 29)
실시예 28: [Aib11,15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 30)
실시예 29: [Aib12,15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 31)
실시예 30: [Aib10,15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 32)
실시예 31: [Aib11,16, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 33)
실시예 32: [Aib10,16, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 34)
실시예 33: [Aib11,17, 4Hyp34, Lys35-ψ(CH2-N(Ac))Tyr36]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 35)
실시예 34: [Aib17, 4Hyp34, Apc35]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 36)
실시예 35: [Aib17, 4Hyp34, Aic36]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 37)
실시예 36: [Aib17, 4Hyp34, 4NH2Phe35]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 38)
실시예 37: [Aib17, 4Hyp34, 4NH2CH2Phe35]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 39)
실시예 38: [Aib17, 4Hyp34, Lys35-ψ(CH2-NH)Tyr36]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 40)
실시예 39: [Aib11,17, 4Hyp34, Lys35-ψ(CH2-NH)Tyr36]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 41)
실시예 40: [Nip34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 42)
실시예 41: [Inp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 43)
실시예 42: [Dhp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 44)
실시예 43: [hPro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 45)
실시예 44: [Tic34]hNPY(1-36)-NH2; and (서열번호 46)
실시예 45: [Leu31, Lys34(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3)]hNPY(1-36)-NH2 (서열번호 47).
본원에서, 용어 "아미노산"은, 비제한적으로 α-아미노산, β-아미노산 또는 γ-아미노산 등의 모든 천연 및 비천연 아미노산을 의미하며, 별도로 지정되어 있지 않은 한 D-아미노산이나 L-아미노산일 수 있다.
N-말단 아미노산을 제외하고는, 본 명세서에서 모든 아미노산의 약자(예, Ala)는 구조: -NH-CI(R)(R')-CO-로 표시되며, R과 R'은 각각 독립적으로 수소 또는 아미노산의 측쇄(예, Ala 경우, R = CH3 및 R' = H임)이거나, 또는 R과 R'이 연결되어 고리 시스템을 형성할 수도 있다. N-말단 아미노산의 경우, 약어는 (R2R3)-N-C(R)(R')-CO-의 구조로 표시되며, R2 및 R3는 식 (I)에서 정의된 바와 동일하다.
또한, 본 발명의 펩타이드는, 다른 형식, 예컨대, 천연 서열에서 치환된 아미노산이 괄호 안에 표시된, 예를 들어 hNPY에서 Gln 대신 Pro가 치환된 [Pro34]hNPY(1-36)-NH2 (서열번호 48)으로 표시된다. hNPY(1-36)-NH2 (서열번호 1)에서, "NH2"는 펩타이드의 C-말단이 아미드화되었음을 의미하며, hNPY(1-36)-OH (서열번호 49)는 유리 산 형태임을 의미한다.
본 출원에서 사용되는 약어들 일부를 나타낸 하기 리스트는 참조를 용이하게 하기 위해 제공되는 것일 뿐이며, 본원에서 정의되지 않았지만 본 출원에서 사용되고 있는 모든 약어는 그것의 인지되고 있는 의미에 반하여 사용되진 않는다.
Abu α-아미노부티르산
Acc 1-아미노-1-사이클로(C3-C9)알킬 카르복시산,
A3c 1-아미노-1-사이클로프로판카르복시산
A4c 1-아미노-1-사이클로부탄카르복시산
A5c 1-아미노-1-사이클로펜탄카르복시산
A6c 1-아미노-1-사이클로헥산카르복시산
Adc 10-아미노데카노익산
Ado 12-아미노도데칸산
Ahp 7-아미노헵탄산
Ahx 6-아미노헥산산
Aib α-아미노이소부티르산
Aic 2-아미노인단-2-카르복시산
Ala 또는 A 알라닌
Anc 9-아미노노난산
Aoc 8-아미노옥탄산
Apc 4-아미노-4-카르복시피페리딘, 구조식
Figure pct00001
으로 표시되며, 평행선 "="은 모이어티와
다른 모이어티 또는 서열과의 부착 지점을 나타냄
Apn 5-아미노펜탄산
Arg 또는 R 아르기닌
hArg 호모아르기닌
Asn 또는 N 아스파라긴
Asp 또는 D 아스파르트산
Aun 11-아미노운데칸산
Cha β-사이클로헥실알라닌
Cys 또는 C 시스테인
Dab 2,4-디아미노부티르산
Dap 2,3-디아미노프로피온산
Dhp 3,4-데하이드로프롤린
Dmt 5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복시산
Gaba 감마-아미노부티르산
Gln 또는 Q 글루타민
Glu 또는 E 글루탐산
Gly 또는 G 글리신
His 또는 H 히스티딘
3Hyp 트랜스-3-하이드록시-L-프롤린,
즉 (2S, 3S)-3-하이드록시피롤리딘-2-카르복시산
cis-3Hyp cis-3-하이드록시-L-프롤린,
즉, (2S, 3R)-3-하이드록시피롤리딘-2-카르복시산
4Hyp 4-하이드록시프롤린,
즉, (2S, 4R)-4-하이드록시프롤리딘-2-카르복시산
cis-4Hyp cis-4-하이드록시-L-프롤린,
즉, (2S, 4S)-4-하이드록시프롤리딘-2-카르복시산
Ile 또는 I 이소루신
Inc 인돌린-2-카르복시산
Inp 이소니페코트산
Ktp 4-케토프롤린
Leu 또는 L 루신
hLeu 호모루신
Lys 또는 K 라이신
Met 또는 M 메티오닌
Nip 니펙코트산
Nle 노르루신
Nε 괄호 안의 것이 Lys 측쇄의 엡실론-질소에 커플링되어 있음을 의미함
Nva 노르발린
Oic 옥타하이드로인돌-2-카르복시산
Orn 오르니틴
2-Pal β-(2-피리디닐)알라닌
3-Pal β-(3-피리디닐)알라닌
4-Pal β-(4-피리디닐)알라닌
Phe 또는 F 페닐알라닌
hPhe 호모페닐알라닌
4NH2CH2Phe 4-아미노메틸-페닐알라닌
4NH2Phe 4-아미노-페닐알라닌
Pro 또는 P 프롤린
hPro 호모프롤린
Sar 사르코신 또는 N-메틸 글리신
Ser 또는 S 세린
Thr 또는 T 트레오닌
Tic 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복시산
Tle tert-루신
Val 또는 V 발린.
본원에서 사용되는 그외 특정 약어는 다음과 같이 정의된다:
Ac 아세틸
Aloc 알릴옥시카르보닐
Boc tert-부틸옥시카르보닐
Bhoc 벤즈하이드릴옥시카르보닐
BSA 소 혈청 알부민
Bzl 벤질
DCM 디클로로메탄
Dde 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥스-1-일리딘)에틸
DIC N,N-디이소프로필카르보디이미드
DIEA 디이소프로필에틸 아민
Dmab 4-{N-(1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥실리덴)-3-메틸부틸)-아미노}벤질
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DNP 2,4-디니트로페닐
EMEM 이글스 최소 필수 배지
et 에틸
Fmoc 플루오레닐메틸옥시카르보닐
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트
HBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트
cHex 사이클로헥실
HOAT O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트
HOBt 1-하이드록시-벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
MBHA 4-메틸벤즈하이드릴아민
Mmt 4-메톡시트리틸
NMP N-메틸-2-피롤리디논
Pbf 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조퓨란-5-설포닐
tBu tert-부틸
TIS 트리이소프로필실란
TOS 토실
Trt 트리틸
TFA 트리플루오로 아세트산
TFFH 테트라메틸플루오로포르아미디늄 헥사플루오로포스페이트
Lys-ψ(CH2-NH)Tyr은 구조:
Figure pct00002
를 가짐.
그리스 문자 프사이 "ψ"는 펩타이드 결합이 슈도펩타이드 결합으로 치환되었음을 의미한다. 아미노산 서열 표시에서, ψ 표현 형식은 A-ψ(X-X')-B이며, 여기에서 A는 카르보닐기가 X로 변형된 아미노 아실 잔기이고, B는 α-아미노기가 X'로 변형된 아미노 아실 잔기를 표시한다. X와 X'은 결합에 의해 분리되어 있는 구성 요소 기호들의 열로서, 예컨대 Lys-ψ(CH2-NH)-Tyr로 표시된다.
"알킬"은 하나 이상의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소기를 일컬으며, 여기서 복수의 탄소 원자가 존재하는 경우, 단일 결합으로 연결되며, 이의 예로는, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸이 있으나, 이들로 한정되지 않는다. 알킬 탄화수소기는 직쇄일 수도 있고, 또는 하나 이상의 분지(branch) 또는 환형 기를 포함할 수도 있으며, 그 예로는 이소프로필 또는 tert-부틸이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
"치환된 알킬"이란, 탄화수소기의 하나 이상의 수소 원자가, 할로겐 (즉, 불소, 염소, 브롬, 및 요오드), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2, 1개 내지 6개의 할로겐으로 치환된 (C1-2) 알킬, CF3, OCH3, OCF3, 및/또는 (CH2)0-4-COOH로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬이다. 다른 예에 있어서, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기가 존재한다. (CH2)0-4-COOH가 존재하면 알킬산이 생성된다. (CH2)0-4-COOH를 포함하는 알킬산의 예로는, 2-노르보란 아세트산, tert-부티르산, 및 3-사이클로펜틸 프로피온산이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"헤테로알킬"이란, 탄화수소기의 하나 이상의 탄소 원자가 다음과 같은 원자나 그룹: 아미노, 아미도, O, S, N 또는 카르보닐 중 하나 이상으로 치환된 알킬이다. 다른 예에 있어서, 1개 또는 2개의 이종 원자가 존재한다.
"치환된 헤테로알킬"이란, 탄화수소기의 하나 이상의 수소 원자가, 할로겐 (즉, 불소, 염소, 브롬, 및 요오드), OH, CN, SH, NH2, NHCH3, NO2, 1 - 6개의 할로겐으로 치환된 (C1-2) 알킬, CF3, OCH3, OCF3 및 (CH2)0-4-COOH로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 헤테로알킬을 일컫는다. 다른 예에 있어서, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기가 존재한다.
"알케닐"이란, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하는 2개 이상의 탄소 원자로 이루어진 탄화수소기를 일컫으며, 그 예로는, 비닐, 알릴, 부테닐 및 프로페닐이 있으나, 이들로 한정되지 않는다. 알케닐 탄화수소기는 직쇄일 수도 있고, 하나 이상의 분지 또는 환형 기를 포함할 수도 있으며, 그 예로는 n-부테닐, t-부테닐, n-펜테닐, 사이클로펜테닐이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"치환된 알케닐"이란, 하나 이상의 수소가, 할로겐(즉, 불소, 염소, 브롬, 및 요오드), OH, CN, SH, NH2, NHCH3, NO2, 1 - 6개의 할로겐으로 치환된 (C1-2) 알킬, CF3, OCH3, OCF3 및 (CH2)0-4-COOH로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 알케닐을 일컫는다. 다른 예에 있어서, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기가 존재한다.
"아릴"이란, 최대 2개의 공액된(conjugated) 또는 융합된(fused) 고리 시스템을 포함하는, 공액된 π-전자 시스템(electron system)을 가지고 있는 하나 이상의 고리를 가진 선택적으로 치환된 방향족 기를 일컫는다. 아릴은 카르보사이클릭 아릴, 헤테로사이클릭 아릴, 및 바이아릴 기를 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 아릴은 5원 또는 6원 고리이다. 헤테로사이클릭 아릴에서 바람직한 원자는 하나 이상의 황, 산소, 및 질소이나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 아릴의 예로는, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인돌, 퀴놀린, 2-이미다졸, 및 9-안트라센이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 아릴 치환기는 (C1-4) 알킬, (C1-4) 알콕시, 할로겐(즉, 불소, 염소, 브롬, 및 요오드), OH, CN, SH, NH2, NO2, 1 - 5개의 할로겐으로 치환된 (C1-2) 알킬, CF3, OCF3, 및 (CH2)0-4-COOH로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 다른 예에 있어서, 아릴은 0개, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기를 포함한다.
"알킬아릴"은, 전술한 바와 같이 "아릴"에 연결된 "알킬"을 일컫는다.
용어 "사이클로알킬"은 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지된 표시된 탄소수를 가진, 모노-사이클로알킬기 또는 바이사이클로알킬기를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "헤테로사이클"이란, 산소, 질소 및 황과 같은 하나 이상의 이종원자를 가지고 있는, 모노-사이클 및 바이-사이클 시스템을 포함한다. 고리 시스템은, 방향족, 예컨대 피리딘, 인돌, 퀴놀린, 피리미딘, 티오펜(또한 티에닐이라고도 함), 퓨란, 벤조티오펜, 테트라졸, 디하이드로인돌, 인다졸, N-포르밀인돌, 벤즈이미다졸, 티아졸 및 티아디아졸일 수 있다. 또한, 고리 시스템은 비-방향족, 예컨대 비제한적으로, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 등일 수 있다.
합성
본 발명의 화합물은 본 실시예에 기술된 기법과 당해 기술 분야에 잘 알려져 있는 기법들을 이용하여 제조할 수 있으며, 제조하였다. 예를 들어, NPY 유사체의 폴리펩타이드 영역은 화학적으로 또는 생화학적으로 합성할 수 있으며, 및/또는 변형할 수 있다. 예컨대, Stewart, J. M., et al., Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical Co., 2d ed. (1984)를 참조하며; 세포내 핵산 도입 및 핵산의 발현을 포함하는 생화학적 합성 기법에 대한 예로 예컨대, Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989)를 참조한다.
본 실시예들은 예시 목적으로 제공되는 것일 뿐 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1: [Aib 10 , 4Hyp 34 ]hNPY(1-36)-NH 2
표제 펩타이드는 Fmoc-화학법으로 조립하였다. 펩타이드의 C-말단 부분(18-36 잔기)은 ABI 433A 펩타이드 합성기 (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)에서 1.0 mmole 규모로 합성하였다. 0.73 mmol / Rink Amide MBHA resin (Novabiochem, San Diego, CA, USA) 1.37 g을 반응 용기에 넣고, 장착하였다. 수지에 NMP 10 ml을 15분간 처리하여 팽창시켰다. ABI FastMoc 1.0® 프로토콜을 이용하여, 펩타이드를 제조하였다.
각 사이클은 20% 피페리딘을 이용한 N-말단의 Fmoc 디블록킹 단계와 이후의 NMP 대량 세정 단계로 구성된다. 사전 충전된 1.0 mmole 각 아미노산 카트리지를 0.45M HOBT/HBTU에 용해하였다. 아미노산 용해를 위한 충분한 시간을 배정한 후, 자동적으로 활성화 바셀로 이동되게 하였다. 커플링 단계 당 사용되는 총 3 당량의 아미노산에 대해, 1.0 mmole 아미노산 카트리지 2개 이상을 용해시켜, 활성화 바셀로 이동시켰다. 총 6 당량 DIPEA에 대해, DIPEA, 2M 용액 3 ml을 활성화 바셀로 도입시켰다.
그런 다음, 혼합물 전체를 수지에 넣고, 15분간 혼합되게 하였다. 반응 용기를 비우고, NMP로 헹군 후, 2차 커플링 단계를 수행하였다. 2차 커플링 단계 후, 수지를 다시 잘 헹구었다. 각 아미노산은 비슷한 방식으로 이중-커플링하였다. 첫번째 Tyr 잔기의 커플링 단계 다음에, 다음 4번의 커플링 단계의 각 단계와 각 Arg 커플링 단계에서, 수지를 5 ml 캡핑 용액 (0.5M 아세트 무수화물 / 0.13M DIPEA / 0.01M HOBT)으로 캡핑시켜, 비아실화된 수지 부분을 블록팅하였다. 아래 아미노산 카트리지를 사용하여 커플링 단계를 수행하였다: 사이클 1) Fmoc-Tyr(tBu)-OH; 사이클 2) Fmoc-Arg(Pbf)-OH; 사이클 3) Fmoc-4Hyp-OH; 사이클 4) Fmoc-Arg(Pbf)-OH; 사이클 5) Fmoc-Thr(tBu)-OH; 사이클 6) Fmoc-Ile-OH; 사이클 7) Fmoc-Leu-OH; 사이클 8) Fmoc-Asn(Trt)-OH; 사이클 9) Fmoc-Ile-OH; 사이클 10) Fmoc-Tyr(tBu)-OH; 사이클 11) Fmoc-His(Trt)-OH; 사이클 12) Fmoc-Arg(Pbf)-OH; 사이클 13) Fmoc-Leu-OH; 사이클 14) Fmoc-Ala-OH; 사이클 15) Fmoc-Ser(tBu)-OH; 사이클 16) Fmoc-Tyr(tBu)-OH; 사이클 17) Fmoc-Tyr(tBu)-OH; 사이클 18) Fmoc-Arg(Pbf)-OH; 및 사이클 19) Fmoc-Ala-OH. 마지막 커플링 단계를 수행한 다음, 수지는 NMP로 헹구고, 표준 N-말단 Fmoc 디블록킹을 수행한 후, NMP와 DCM으로 순차적으로 헹구었다.
펩타이드 벡본의 C-말단 부분(18-36 잔기)을 조합한 후, 수지의 1/10(0.1 mmole)만 사용하여, 펩타이드의 N-말단 부분을 구축하였으며, 나머지는 유지시켰다. 표제 펩타이드의 N-말단 부분(1-17 잔기)은 Liberty 펩타이드 합성기 (CEM, Matthews, NC, USA)에서 0.1 mmole 규모로 마이크로웨이브를 이용한 Fmoc 화학법으로 구축하였다. 이전 합성에서의 수지를 50 ml 코니칼 튜브에 DMF 15 ml과 함께 넣고, 합성기의 수지 위치에 장착하였다. 그런 후, 수지를 자동화된 공정을 통해 반응 용기로 정량적으로 이동시켰다. 0.1 mmole 규모로 합성하기 위한 표준 리버티 합성 프로토콜을 사용하였다. 이 프로토콜은, DMF 중에, 0.1M HOBT가 포함된 20% 피페리딘 7 ml을 N-말단 Fmoc 모이어티에 처음 처리하여 탈보호하는 단계를 포함한다. 최초 탈보호 단계는 마이크로웨이브 파워(45 와트, 최대 온도 75℃) 및 질소 버블링(3초 수행, 7초 중단)을 이용하여 30초간 수행하였다. 그런 후, 반응 용기에서 배수시킨 후, 1차 처리와 동일하지만 3분간 지속하는 2차 피페리딘 처리를 수행하였다.
이후, 수지를 배출시켜 DMF로 여러번 잘 헹구었다. DMF 중의 0.2M 스톡 용액으로 준비한, 보호된 아미노산, Fmoc-Met-OH를 첨가(2.5 ml, 5 당량)한 다음, DMF 중의 0.45M (4.5 eq.) HBTU 1.0 ml을 넣었다. 그 후, NMP 중의 2M (10 eq.) DIPEA 0.5 ml을 넣었다. 커플링 단계는 20 와트의 마이크로웨이브 파워를 적용하여 최대 온도 75℃에서 5분간 수행하였고, 동일한 속도로 질소 버블링도 동시에 적용하였다. 첫 커플링 단계 후, 반응 용기의 내용물을 폐기물로 비우고, 커플링 단계를 반복하였다.
그런 후, 사이클 1과 마찬가지로 사이클 2를 수행하였다. 아미노산 모두 비슷하게 도입하고, 이중-커플링 전략을 전체 서열에 적용하였다. 잔기 9-10 (Gly-Aib)에는 커플링 단계 직후 캡핑 과정을 포함시켰다. 캡핑은, NMP 중의 0.015M HOBT를 포함하는 0.5M 아세트 무수화물 7 ml을 2 M DIPEA 용액 2 ml과 함께 다단계 마이크로웨이브 프로토콜을 이용하여 첨가함으로써 수행하였는데, 상기 다단계 마이크로웨이브 프로토콜은 다음과 같다: 50 와트로 30초(최대 온도 65℃) -> 30초간 마이크로웨이브 파워 끔 -> (50 와트) 마이크로웨이브 파워를 30초간 작동시키는 제2 라운드 -> 다시 30초간 마이크로웨이브 파워를 끔. 그런 후, 수지를 배출시켜 DMF로 잘 헹구었다. 아래 아미노산들 (Advanced Chemtech, Louisville, KY, USA)을 사용하였다: 사이클 20) Fmoc-Met-OH; 사이클 21) Fmoc-Asp(OtBu)-OH; 사이클 22) Fmoc-Glu(OtBu)-OH; 사이클 23) Fmoc-Ala-OH; 사이클 24) Fmoc-Pro-OH; 사이클 25) Fmoc-Ala-OH; 사이클 26) Fmoc-Asp(OtBu)-OH; 사이클 27) Fmoc-Aib-OH; 사이클 28) Fmoc-Gly-OH; 사이클 29) Fmoc-Pro-OH; 사이클 30) Fmoc-Asn(Trt)-OH; 사이클 31) Fmoc-Asp(OtBu)-OH; 사이클 32) Fmoc-Pro-OH; 사이클 33) Fmoc-Lys(Boc)-OH; 사이클 34) Fmoc-Ser(tBu)-OH; 사이클 35) Fmoc-Pro-OH; 사이클 36) Fmoc-Tyr(tBu)-OH.
일단 펩타이드 벡본이 완성되면, 표준 피페리딘 처리를 이용하여 종래에 공지된 표준 탈보호 공정으로 N-말단의 Fmoc 기를 제거하였다. 그런 후, 수지를 DMF로 잘 헹구고, 이동 용매로서 DMF를 이용하여 50 ml 코니칼 튜브로 다시 옮겼다.
수지를 탈보호하고, 시약(5% TIS, 2% 물, 5% (w/v) DTT, 88% TFA) 5 ml을 처리하여 수지에서 절단한 다음, 3.5시간 동안 혼합되게 두었다. 여과물을 차가운 무수 에틸 에테르 45 ml 중에 수집하였다. 침전물을 저온 원심분리기에서 10분간 3500 rpm으로 원심분리하여 펠렛화하였다. 에테르를 버리고, 펩타이드를 새로운 에테르에 재현탁하였다. 에테르 단계는 총 2번 수행하였다. 마지막 에테르 세정 단계를 수행한 후, 펩타이드를 공기 중에 건조시켜, 잔여 에테르를 제거하였다. 펩타이드 펠렛을 아세토니트릴 8 ml에 재현탁한 다음, 탈이온수 8 ml을 첨가하여, 완전히 용해시켰다.
그 후, 펩타이드 용액을 질량 분광기로 분석하였다. 전자분무 이온화를 이용한 질량 분석에서, 주 산물의 질량은 4212.1인 것으로 확인되어, 원하던 산물임을 확인하였다. 또한, 250 x 4.6 mm C18 컬럼(Phenomenex, Torrance, CA, USA)에서 30분간 2 - 60% 아세토니트릴(0.1% TFA) 농도 구배를 이용한 분석용 HPLC 분석을 통해, 주 산물의 순도가 45%임을 확인하였다. 조산물 펩타이드를 C18 역상 컬럼이 장착된 분취용 HPLC에서 50분간 농도 구배 10-60% 아세토니트릴(0.1% TFA)을 유속 10 ml/분으로 적용하여, 정제하였다. 정제된 산물은 HPLC로 순도(>99%)를 분석하고, 질량 분석(4212.8 da)을 수행한 바, 실험에 따른 질량은 예상 질량 4212.7과 양호하게 일치되었다. 이 펩타이드를 동결건조하여, 9% 수율의 정제 산물 39 mg을 확보하였다.
실시예 2: [Aib 17 , 4Hyp 34 ]hNPY(1-36)-NH 2
표제 펩타이드는 Fmoc-화학법으로 조립하였다. 펩타이드의 C-말단 부분(18-36 잔기)은 ABI 433A 펩타이드 합성기 (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)에서 1.0 mmole 규모로 합성하였다. 0.73 mmol / Rink Amide MBHA resin (Novabiochem, San Diego, CA, USA) 1.37 g을 반응 용기에 넣고, 장착하였다. 수지에 NMP 10 ml을 15분간 처리하여 팽창시켰다. ABI FastMoc 1.0® 프로토콜을 이용하여, 펩타이드를 제조하였다.
각 사이클은 20% 피페리딘을 이용한 N-말단의 Fmoc 디블록킹 단계와 이후의 NMP 대량 세정 단계로 구성된다. 사전 충전된 1.0 mmole 각 아미노산 카트리지를 0.45M HOBT/HBTU에 용해하였다. 아미노산 용해이 용해된 후, 자동적으로 활성화 바셀로 이동되게 하였다. 커플링 단계 당 사용되는 총 3 당량의 아미노산에 대해, 1.0 mmole 아미노산 카트리지 2개 이상을 용해시켜, 활성화 바셀로 이동시켰다. 총 6 당량 DIPEA에 대해, DIPEA, 2M 용액 3 ml을 활성화 바셀로 도입시켰다.
그런 다음, 혼합물 전체를 수지에 넣고, 15분간 혼합되게 하였다. 반응 용기를 비우고, NMP로 헹군 후, 2차 커플링 단계를 수행하였다. 2차 커플링 단계 후, 수지를 다시 잘 헹구었다. 각 아미노산은 비슷한 방식으로 이중-커플링하였다. 첫번째 Tyr 잔기의 커플링 단계 다음에, 다음 4번의 커플링 단계의 각 단계와 각 Arg 커플링 단계에서, 수지를 5 ml 캡핑 용액 (0.5M 아세트 무수화물 / 0.13M DIPEA / 0.01M HOBT)으로 캡핑시켜, 비아실화된 수지 부분을 블록팅하였다. 아래 아미노산 카트리지를 사용하여 커플링 단계를 수행하였다: 사이클 1) Fmoc-Tyr(tBu)-OH; 사이클 2) Fmoc-Arg(Pbf)-OH; 사이클 3) Fmoc-4Hyp-OH; 사이클 4) Fmoc-Arg(Pbf)-OH; 사이클 5) Fmoc-Thr(tBu)-OH; 사이클 6) Fmoc-Ile-OH; 사이클 7) Fmoc-Leu-OH; 사이클 8) Fmoc-Asn(Trt)-OH; 사이클 9) Fmoc-Ile-OH; 사이클 10) Fmoc-Tyr(tBu)-OH; 사이클 11) Fmoc-His(Trt)-OH; 사이클 12) Fmoc-Arg(Pbf)-OH; 사이클 13) Fmoc-Leu-OH; 사이클 14) Fmoc-Ala-OH; 사이클 15) Fmoc-Ser(tBu)-OH; 사이클 16) Fmoc-Tyr(tBu)-OH; 사이클 17) Fmoc-Tyr(tBu)-OH; 사이클 18) Fmoc-Arg(Pbf)-OH; 및 사이클 19) Fmoc-Ala-OH.
마지막 커플링 단계를 수행한 다음, 수지는 NMP로 헹구고, 표준 N-말단 Fmoc 디블록킹을 수행한 후, NMP와 DCM으로 순차적으로 헹구었다. 펩타이드 벡본의 C-말단 부분(18-36 잔기)을 조합한 후, 수지의 1/10(0.1 mmole)만 사용하여, 펩타이드의 N-말단 부분을 구축하였으며, 나머지는 유지시켰다. 표제 펩타이드의 N-말단 부분(1-17 잔기)은 Liberty 펩타이드 합성기 (CEM, Matthews, NC, USA)에서 0.1 mmole 규모로 마이크로웨이브를 이용한 Fmoc 화학법으로 구축하였다. 이전 합성에서의 수지를 50 ml 코니칼 튜브에 DMF 15 ml과 함께 넣고, 합성기의 수지 위치에 장착하였다. 그런 후, 수지를 자동화된 공정을 통해 반응 용기로 정량적으로 이동시켰다. 0.1 mmole 규모로 합성하기 위해, DMF 중에, 0.1M HOBT가 포함된 20% 피페리딘 7 ml을 N-말단 Fmoc 모이어티에 처음 처리하여 탈보호하는 단계를 수반하는, 표준 리버티 합성 프로토콜을 사용하였다. 최초 탈보호 단계는 마이크로웨이브 파워(45 와트, 최대 온도 75℃) 및 질소 버블링(3초 수행, 7초 중단)을 이용하여 30초간 지속하였다. 그런 후, 반응 용기에서 배수시킨 후, 1차 처리와 동일한 2차 피페리딘 처리를 3분간 수행하였다. 이후, 수지를 배출시켜 DMF로 여러번 잘 헹구었다. DMF 중의 0.2M 스톡 용액으로 준비한, 보호된 아미노산, Fmoc-Aib-OH를 첨가(2.5 ml, 5 당량)한 다음, DMF 중의 0.45M (4.5 eq.) HBTU 1.0 ml을 넣었다. 그 후, NMP 중의 2M (10 eq.) DIPEA 0.5 ml을 넣었다. 커플링 단계는 20 와트의 마이크로웨이브 파워를 적용하여 최대 온도 75℃에서 5분간 수행하였고, 동일한 속도로 질소 버블링도 동시에 적용하였다. 첫 커플링 단계 후, 반응 용기의 내용물을 폐기물로 비우고, 커플링 단계를 반복하였다.
그런 후, 사이클 1과 마찬가지로 사이클 2를 수행하였다. 아미노산 모두 비슷하게 도입하고, 이중-커플링 전략을 전체 서열에 적용하였다. 잔기 16-17 (Asp-Aib)에는 커플링 단계 직후 캡핑 과정을 포함시켰다. 캡핑은, NMP 중의 0.015M HOBT를 포함하는 0.5M 아세트 무수화물 7 ml을 2 M DIPEA 용액 2 ml과 함께 다단계 마이크로웨이브 프로토콜을 이용하여 첨가함으로써 수행하였는데, 상기 다단계 마이크로웨이브 프로토콜은 다음과 같다: 50 와트로 30초(최대 온도 65℃) -> 30초간 마이크로웨이브 파워 끔 -> (50 와트) 마이크로웨이브 파워를 30초간 작동시키는 제2 라운드 -> 다시 30초간 마이크로웨이브 파워를 끔. 그런 후, 수지를 배출시켜 DMF로 잘 헹구었다. 아래 아미노산들 (Advanced Chemtech, Louisville, KY, USA)을 사용하였다: 사이클 20) Fmoc-Aib-OH; 사이클 21) Fmoc-Asp(OtBu)-OH; 사이클 22) Fmoc-Glu(OtBu)-OH; 사이클 23) Fmoc-Ala-OH; 사이클 24) Fmoc-Pro-OH; 사이클 25) Fmoc-Ala-OH; 사이클 26) Fmoc-Asp(OtBu)-OH; 사이클 27) Fmoc-Glu(OtBu)-OH; 사이클 28) Fmoc-Gly-OH; 사이클 29) Fmoc-Pro-OH; 사이클 30) Fmoc-Asn(Trt)-OH; 사이클 31) Fmoc-Asp(OtBu)-OH; 사이클 32) Fmoc-Pro-OH; 사이클 33) Fmoc-Lys(Boc)-OH; 사이클 34) Fmoc-Ser(tBu)-OH; 사이클 35) Fmoc-Pro-OH; 및 사이클 36) Fmoc-Tyr(tBu)-OH.
일단 펩타이드 벡본이 완성되면, 표준 피페리딘 처리를 이용하여 종래에 공지된 표준 탈보호 공정으로 N-말단의 Fmoc 기를 제거하였다. 그런 후, 수지를 DMF로 잘 헹구고, 이동 용매로서 DMF를 이용하여 50 ml 코니칼 튜브로 다시 옮겼다.
수지를 탈보호하고, 시약(5% TIS, 2% 물, 5% (w/v) DTT, 88% TFA) 5 ml을 처리하여 수지에서 절단한 다음, 3.5시간 동안 혼합되게 두었다. 여과물을 차가운 무수 에틸 에테르 45 ml 중에 수집하였다. 침전물을 저온 원심분리기에서 10분간 3500 rpm으로 원심분리하여 펠렛화하였다. 에테르를 버리고, 펩타이드를 새로운 에테르에 재현탁하였다. 에테르 단계는 총 2번 수행하였다. 마지막 에테르 세정 단계를 수행한 후, 펩타이드를 공기 중에 건조시켜, 잔여 에테르를 제거하였다. 펩타이드 펠렛을 아세토니트릴 8 ml에 재현탁한 다음, 탈이온수 8 ml을 첨가하여, 완전히 용해시켰다.
그 후, 펩타이드 용액을 질량 분광기로 분석하였다. 전자분무 이온화를 이용한 질량 분석에서, 주 산물의 질량은 4210.8인 것으로 확인되어, 원하던 산물임을 확인하였다. 또한, 250 x 4.6 mm C18 컬럼(Phenomenex, Torrance, CA, USA)에서 30분간 2 - 60% 아세토니트릴(0.1% TFA) 농도 구배를 이용한 분석용 HPLC 분석을 통해, 주 산물의 순도가 54%임을 확인하였다. 조산물 펩타이드를 C18 역상 컬럼이 장착된 분취용 HPLC에서 50분간 농도 구배 10-60% 아세토니트릴(0.1% TFA)을 유속 10 ml/분으로 적용하여, 정제하였다. 정제된 산물은 HPLC로 순도(>99%)를 분석하고, 질량 분석(4210.6 da)을 수행한 바, 실험에 따른 질량은 예상 질량 4210.6과 일치되었다. 이 펩타이드를 동결건조하여, 13% 수율의 정제 산물 53 mg을 확보하였다.
실시예 3: [Aib 11, 17 , 4Hyp 34 ]hNPY(1-36)-NH 2
표제 펩타이드는 Fmoc-화학법으로 조립하였다. 펩타이드의 C-말단 부분(18-36 잔기)은 ABI 433A 펩타이드 합성기 (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)에서 1.0 mmole 규모로 합성하였다. 0.73 mmol / Rink Amide MBHA resin (Novabiochem, San Diego, CA, USA) 1.37 g을 반응 용기에 넣고, 장착하였다. 수지에 NMP 10 ml을 15분간 처리하여 팽창시켰다. ABI FastMoc 1.0® 프로토콜을 이용하여, 펩타이드를 제조하였다.
각 사이클은 20% 피페리딘을 이용한 N-말단의 Fmoc 디블록킹 단계와 이후의 NMP 대량 세정 단계로 구성된다. 사전 충전된 1.0 mmole 각 아미노산 카트리지를 0.45M HOBT/HBTU에 용해하였다. 아미노산 용해이 용해된 후, 자동적으로 활성화 바셀로 이동되게 하였다. 커플링 단계 당 사용되는 총 3 당량의 아미노산에 대해, 1.0 mmole 아미노산 카트리지 2개 이상을 용해시켜, 활성화 바셀로 이동시켰다. 총 6 당량 DIPEA에 대해, DIPEA, 2M 용액 3 ml을 활성화 바셀로 도입시켰다.
그런 다음, 혼합물 전체를 수지에 넣고, 15분간 혼합되게 하였다. 반응 용기를 비우고, NMP로 헹군 후, 2차 커플링 단계를 수행하였다. 2차 커플링 단계 후, 수지를 다시 잘 헹구었다. 각 아미노산은 비슷한 방식으로 이중-커플링하였다. 첫번째 Tyr 잔기의 커플링 단계 다음에, 다음 4번의 커플링 단계의 각 단계와 각 Arg 커플링 단계에서, 수지를 5 ml 캡핑 용액 (0.5M 아세트 무수화물 / 0.13M DIPEA / 0.01M HOBT)으로 캡핑시켜, 비아실화된 수지 부분을 블록팅하였다. 아래 아미노산 카트리지를 사용하여 커플링 단계를 수행하였다: 사이클 1) Fmoc-Tyr(tBu)-OH; 사이클 2) Fmoc-Arg(Pbf)-OH; 사이클 3) Fmoc-4Hyp-OH; 사이클 4) Fmoc-Arg(Pbf)-OH; 사이클 5) Fmoc-Thr(tBu)-OH; 사이클 6) Fmoc-Ile-OH; 사이클 7) Fmoc-Leu-OH; 사이클 8) Fmoc-Asn(Trt)-OH; 사이클 9) Fmoc-Ile-OH; 사이클 10) Fmoc-Tyr(tBu)-OH; 사이클 11) Fmoc-His(Trt)-OH; 사이클 12) Fmoc-Arg(Pbf)-OH; 사이클 13) Fmoc-Leu-OH; 사이클 14) Fmoc-Ala-OH; 사이클 15) Fmoc-Ser(tBu)-OH; 사이클 16) Fmoc-Tyr(tBu)-OH; 사이클 17) Fmoc-Tyr(tBu)-OH; 사이클 18) Fmoc-Arg(Pbf)-OH; 및 사이클 19) Fmoc-Ala-OH. 마지막 커플링 단계를 수행한 다음, 수지는 NMP로 헹구고, 표준 N-말단 Fmoc 디블록킹에 의해 디블록킹한 다음, 다시 NMP와 DCM으로 순차적으로 헹구었다.
펩타이드 벡본의 C-말단 부분(18-36 잔기)을 조합한 후, 수지의 1/10(0.1 mmole)만 사용하여, 펩타이드의 N-말단 부분을 구축하였으며, 나머지는 유지시켰다. 표제 펩타이드의 N-말단 부분(1-17 잔기)은 Liberty 펩타이드 합성기 (CEM, Matthews, NC, USA)에서 0.1 mmole 규모로 마이크로웨이브를 이용한 Fmoc 화학법으로 구축하였다. 이전 합성에서의 수지를 50 ml 코니칼 튜브에 DMF 15 ml과 함께 넣고, 합성기의 수지 위치에 장착하였다. 그런 후, 수지를 자동화된 공정을 통해 반응 용기로 정량적으로 이동시켰다. 0.1 mmole 규모로 합성하기 위한 표준 리버티 합성 프로토콜을 사용하였다. 이 프로토콜에는 DMF 중에 0.1M HOBT가 포함된 20% 피페리딘 7 ml을 N-말단 Fmoc 모이어티에 처음 처리하여 탈보호하는 단계가 포함되어 있다. 처음 탈보호 단계는 마이크로웨이브 파워(45 와트, 최대 온도 75℃) 및 질소 버블링(3초 수행, 7초 중단)을 이용하여 30초간 지속하였다. 그런 후, 반응 용기에서 배수시킨 후, 3분간 지속하는 것을 제외하고는 1차 처리와 동일한 2차 피페리딘 처리를 수행하였다. 이후, 수지를 배출시켜 DMF로 여러번 잘 헹구었다. DMF 중의 0.2M 스톡 용액으로 준비한, 보호된 아미노산, Fmoc-Aib-OH를 첨가(2.5 ml, 5 당량)한 다음, DMF 중의 0.45M (4.5 eq.) HBTU 1.0 ml을 넣었다. 그 후, NMP 중의 2M (10 eq.) DIPEA 0.5 ml을 넣었다. 커플링 단계는 20 와트의 마이크로웨이브 파워를 적용하여 최대 온도 75℃에서 5분간 수행하였고, 동일한 속도로 질소 버블링도 동시에 적용하였다. 첫 커플링 단계 후, 반응 용기의 내용물을 폐기물로 비우고, 커플링 단계를 반복하였다.
그런 후, 사이클 1과 마찬가지로 사이클 2를 수행하였다. 아미노산 모두 비슷하게 도입하고, 이중-커플링 전략을 전과정에 적용하였다. 잔기 10-11 및 16-17 (Glu-Aib 및 Asp-Aib)에는 각 커플링 단계 직후 캡핑 과정을 포함시켰다. 캡핑은, NMP 중의 0.015M HOBT를 포함하는 0.5M 아세트 무수화물 7 ml을 2 M DIPEA 용액 2 ml과 함께 다단계 마이크로웨이브 프로토콜을 이용하여 첨가함으로써 수행하였는데, 상기 다단계 마이크로웨이브 프로토콜은 다음과 같다: 50 와트로 30초(최대 온도 65℃) -> 30초간 마이크로웨이브 파워 끔 -> (50 와트) 마이크로웨이브 파워를 30초간 작동시키는 제2 라운드 -> 다시 30초간 마이크로웨이브 파워를 끔. 그런 후, 수지를 배출시켜 DMF로 잘 헹구었다. 아래 아미노산들 (Advanced Chemtech, Louisville, KY, USA)을 사용하였다: 사이클 20) Fmoc-Aib-OH; 사이클 21) Fmoc-Asp(OtBu)-OH; 사이클 22) Fmoc-Glu(OtBu)-OH; 사이클 23) Fmoc-Ala-OH; 사이클 24) Fmoc-Pro-OH; 사이클 25) Fmoc-Ala-OH; 사이클 26) Fmoc-Aib-OH; 사이클 27) Fmoc-Glu(OtBu)-OH; 사이클 28) Fmoc-Gly-OH; 사이클 29) Fmoc-Pro-OH; 사이클 30) Fmoc-Asn(Trt)-OH; 사이클 31) Fmoc-Asp(OtBu)-OH; 사이클 32) Fmoc-Pro-OH; 사이클 33) Fmoc-Lys(Boc)-OH; 사이클 34) Fmoc-Ser(tBu)-OH; 사이클 35) Fmoc-Pro-OH; 및 사이클 36) Fmoc-Tyr(tBu)-OH.
일단 펩타이드 벡본이 완성되면, 표준 피페리딘 처리를 이용하여 종래에 공지된 표준 탈보호 공정으로 N-말단의 Fmoc 기를 제거하였다. 그런 후, 수지를 DMF로 잘 헹구고, 이동 용매로서 DMF를 이용하여 50 ml 코니칼 튜브로 다시 옮겼다.
수지를 탈보호하고, 시약(5% TIS, 2% 물, 5% (w/v) DTT, 88% TFA) 5 ml을 처리하여 수지에서 절단한 다음, 3.5시간 동안 혼합되게 두었다. 여과물을 차가운 무수 에틸 에테르 45 ml 중에 수집하였다. 침전물을 저온 원심분리기에서 10분간 3500 rpm으로 원심분리하여 펠렛화하였다. 에테르를 버리고, 펩타이드를 새로운 에테르에 재현탁하였다. 에테르 단계는 총 2번 수행하였다. 마지막 에테르 세정 단계를 수행한 후, 펩타이드를 공기 중에 건조시켜, 잔여 에테르를 제거하였다. 펩타이드 펠렛을 아세토니트릴 8 ml에 재현탁한 다음, 탈이온수 8 ml을 첨가하여, 완전히 용해시켰다.
그 후, 펩타이드 용액을 질량 분광기로 분석하였다. 전자분무 이온화를 이용한 질량 분석에서, 주 산물의 질량은 4180.7인 것으로 확인되어, 원하던 산물임을 확인하였다. 또한, 250 x 4.6 mm C18 컬럼(Phenomenex, Torrance, CA, USA)에서 30분간 2 - 60% 아세토니트릴(0.1% TFA) 농도 구배를 이용한 분석용 HPLC 분석을 통해, 주 산물의 순도가 68%임을 확인하였다. 조산물 펩타이드를 C18 역상 컬럼이 장착된 분취용 HPLC에서 50분간 농도 구배 10-60% 아세토니트릴(0.1% TFA)을 유속 10 ml/분으로 적용하여, 정제하였다. 정제된 산물은 HPLC로 순도(>99%)를 분석하고, 질량 분석(4180.5 da)을 수행한 바, 실험에 따른 질량은 예상 질량 4180.6과 일치되었다. 이 펩타이드를 동결건조하여, 13% 수율의 정제 산물 53 mg을 확보하였다.
본 발명의 다른 화합물들도 전술한 실시예에 기술된 방법과 비슷한 합성 공정을 이용하여 당해 기술 분야의 당업자에 의해 제조될 수 있다. 본원에 예시된 화합물의 물리학적 데이타는 표 1에 나타낸다.
실시예 번호 (예상) 분자량 분자량(ESI-MS) 순도 %(HPLC)
1 4212.7 4212.8 99.9
2 4210.6 4210.6 99.9
3 4180.6 4180.5 99.9
4 4256.7 4257.3 98.2
5 4254.7 4255.0 98.7
6 4268.7 4268.9 98.8
7 4268.7 4268.7 97.3
8 4268.7 4268.9 96.7
9 4254.7 4254.8 96.3
10 4268.7 4268.9 95.6
11 4226.7 4227.0 95.2
12 4270.7 4270.9 99.9
13 4227.7 4227.4 99.9
14 4240.7 4241.0 99.9
15 4270.7 4270.6 99.9
16 4250.7 4250.9 99.9
17 4226.7 4226.9 99.9
18 4270.7 4270.8 99.9
19 4270.7 4270.5 99.9
20 4212.7 4212.7 99.9
21 4226.7 4226.8 99.9
22 4227.7 4227.8 99.9
23 4284.8 4284.7 99.9
24 4166.6 4166.9 99.9
25 4166.6 4166.6 99.9
26 4164.7 4164.7 98.1
27 4150.7 4150.4 99.9
28 4136.6 4136.5 99.9
29 4180.6 4181.0 99.9
30 4122.6 4122.6 99.9
31 4196.7 4197.0 98.9
32 4182.7 4182.7 99.9
33 4180.7 4180.9 99.9
34 4180.6 4180.5 99.9
35 4206.6 4206.8 99.9
36 4216.6 4217.0 99.9
37 4230.6 4231.1 99.9
38 4168.6 4168.2 99.9
39 4138.6 4139.1 99.9
40 4254.7 4255.4 97.7
41 4254.7 4255.9 98.2
42 4238.7 4238.5 99.9
43 4254.7 4254.7 96.5
44 4302.8 4302.7 98.8
45 4482.1 4482.4 >99
시험관내 방사성 리간드 NPY-Y1 및 NPY-Y2 수용체 결합 분석
NPY-Y1 및 NPY-Y2 수용체를 각각 발현하는 인간 신경모세포주인 SK-N-MC 및 SK-N-BE2 (American Type Culture Collection, Rockville, MD, USA)를, 10% 소 태아 혈청 및 5% 닭 배아 추출물이 포함된 EMEM에서 배양하고, 습윤 대기, 95% 공기 및 5% CO2에서 37℃에서 유지시켰다.
시험관내 NPY-Y1 및 NPY-Y2 방사성 리간드 결합 분석을 위해, 적합한 세포(NPY-Y1은 SK-N-MC; NPY-Y2는 SK-N-BE2)를 회수하여, 빙냉한 50 mM Tris-HCl 20 ml 중에서 Brinkman Polytron (Westbury, NY, USA) (세팅 6, 15 초)을 이용하여 균질화하였다. 균질물을 원심분리(39,000 g / 10분)에 의해 2번 헹군 다음, 최종 펠렛을 2.5 mM MgCl2, 0.1 mg/ml 박시트락신 (Sigma Chemical, St. Louis, MO, USA) 및 0.1% BSA를 포함하는 50 mM Tris-HCl에 재현탁하였다.
분석을 위해, 상기 현탁물의 분액 (0.4 ml)을 0.05 nM [125I]PYY (2200 Ci/mmol, Perkin-Elmer, Boston, MA)과 함께, 비표지된 경쟁 테스트 펩타이드 0.05 ml이 첨가되거나 첨가되지 않은 조건에서, 인큐베이션하였다. 100분간 (25℃) 인큐베이션한 다음, 결합된 [125I]PYY를 미리 0.3% 폴리에틸렌이민에 젖셔둔 GF/C 필터 (Brandel, Gaithersburg, MD, USA)로 신속하게 여과함으로써, 미결합된 것들로부터 분리하였다. 이후, 필터를 빙냉한 50 mM Tris-HCl 5 ml로 3번 헹구고, 필터 상에 트랩핑된 결합된 방사성을 감마 스펙트로미트리(Wallac LKB, Gaithersburg, MD, USA)로 카운팅하였다. 특이적인 결합성은 총 [125I]PYY 결합에서 1000 nM PYY (Bachem, Torrence, CA, USA) 존재 하에 결합된 것을 제한 것으로 정의하였다. 저해 상수 (Ki)는 잘 알려져 있는 Cheng-Prusoff 등식을 이용하여 계산하였고, 데이타는, NPY-Y1 및 NPY-Y2에 대한 상기 화합물들의 선택성과 함께 표 2에 나타낸다.
실시예 1-38 및 40-45의 각 화합물에 대해 바로 위에 기술된 방사성 리간드 분석을 수행하였으며, 상기 화합물 거의 대부분은 Ki가 100 nM 미만이고, 예시한 화합물들 중 일부는 Ki 값이 nM 범위 이하인 것으로 확인되었다. 또한, 상기 화합물들 거의 대부분은 NPY-Y2 보다는 NPY-Y1에 고도로 선택적으로 결합하는 것으로 확인되었다.
실시예 번호 Y1의 Ki (nM) Y2의 Ki (nM) 선택성
1 0.04 198 Y1
2 0.08 >1000 Y1
3 0.11 944 Y1
4 0.21 658 Y1
5 0.68 420 Y1
6 0.31 319 Y1
7 0.60 347 Y1
8 3.48 52 Y1
9 2.58 420 Y1
10 0.98 578 Y1
11 2.95 178 Y1
12 1.19 505 Y1
13 3.47 727 Y1
14 257.27 >1000 Y1
15 0.26 710 Y1
16 0.29 >1000 Y1
17 0.03 595 Y1
18 0.21 171 Y1
19 0.24 997 Y1
20 0.20 >1000 Y1
21 0.13 45 Y1
22 1.23 >1000 Y1
23 0.20 >1000 Y1
24 0.19 >1000 Y1
25 0.85 841 Y1
26 0.94 198 Y1
27 0.74 104 Y1
28 0.18 441 Y1
29 1.16 >1000 Y1
30 0.59 766 Y1
31 1.91 202 Y1
32 1.40 483 Y1
33 239.06 >1000 Y1
34 69.78 >1000 Y1
35 3.58 >1000 Y1
36 34.23 >1000 Y1
37 52.94 >1000 Y1
38 502.28 >1000 Y1
39 N/A N/A N/A
40 11.80 895 Y1
41 9.68 >1000 Y1
42 0.48 466 Y1
43 0.67 22 Y1
44 1.44 151 Y1
45 55.85 38 Y2
투여
본 발명의 펩타이드는 약학적으로 허용가능한 염 형태로 제공될 수 있다. 그러한 염의 예로는, 유기산(예, 아세트산, 락트산, 말레산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 숙신산, 벤조산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산 또는 파모산), 무기산(예, 염산, 황산, 또는 인산) 및 폴리머산(예, 탄닌산, 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 또는 폴리락트산-글리콜산의 공중합체)과 형성된 염이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 펩타이드 염을 제조하는 전형적인 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 표준적인 염 교환 방법에 의해 달성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 펩타이드의 TFA 염(분취용 HPLC를 이용하고, TFA가 함유된 완충액에 의한 용출로, 펩타이드 정제하여 수득되는 TFA 염)은, 0.25 N 아세트산 수용액 소량에 펩타이드를 용해시킴으로써, 아세테이트 염과 같은 다른 염으로 변환시킬 수 있다. 수득되는 용액은 세미-분취용 HPLC 컬럼(Zorbax, 300 SB, C-8)에 적용한다. 컬럼은, (1) 0.1 N 암모늄 아세테이트 수용액으로 0.5시간; (2) 0.25 N 아세트산 수용액으로 0.5시간; 및 (3) 유속 4 ml/min로 선형 농도 구배(용액 B를 30분간 20%에서 100%로)(용액 A는 0.25 N 아세트산 수용액이고, 용액 B는 아세토니트릴/물, 80:20 중의 0.25 N 아세트산 수용액임)로 용출시킨다. 펩타이드가 함유된 분획들을 모아 동결건조하여 건조하였다.
본 발명의 조성물에서 활성 성분의 용량은 다양할 수 있지만, 활성 성분의 양은 적합한 제형(dosage form)을 수득할 수 있어야 한다. 선택되는 용량은 원하는 원하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료 기간에 따라 결정된다. 대게, 본 발명의 활성에 있어 유효량은 1 x 10-7 내지 200 mg/kg/day, 바람직하기로는 1 x 10-4 내지 100 mg/kg/day이며, 이는 단일 투약(single dose)으로서 투여하거나 또는 다중 투약(multiple doses)으로 분할하여 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구(예, 근육내, 복막내, 정맥내 또는 피하내 주입 또는 이식), 비내, 질, 직장, 설하 또는 국소 투여 경로에 의해 투여될 수 있으며, 각 투여 경로에 적합한 제형을 제공하기 위해 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 제형화될 수 있다.
경구 투여용 고형 제형으로는, 캡슐제, 정제, 환제(pill), 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고형 제형의 경우, 활성 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 무활성 담체, 예컨대 자당, 유당 또는 전분과 혼합된다. 이러한 제형은 또한 통상 실시되는 바와 같이, 상기한 무활성 희석제 이외의 부가적인 물질, 예컨대 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 제형은 또한 완충제를 포함할 수도 있다. 정제와 환제는 부가적으로 장내 코팅형태(entteric coating)로 제조될 수 있다
경구 투여용 액상 제형으로는, 물과 같이 당해 분야에서 일반적으로 사용되는 무활성의 희석제를 함유하는, 약학적으로 허용가능한 에멀젼제, 액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭실제 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 이러한 비활성의 희석제 이외에도, 조성물에는 또한 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향미제 및 향료와 같은 보강제(adjuvant)가 더 포함될 수 있다.
본 발명의 비경구 투여용 조제물은, 무균 수용액 또는 비수성 용액, 현탁제 또는 에멀젼제 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 비수성 용매 또는 비히클의 예로는, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일 및 옥수수 오일과 같은 식물성 오일, 젤라틴 및 에틸 올레이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르를 포함한다. 이러한 제형들에는 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보강제가 포함될 수도 있다. 이는, 예컨대 박테리아 체류 필터를 통한 여과, 조성물내 살균제 첨가, 조성물에 방사선 조사 또는 조성물의 열처리에 의해 멸균시킬 수도 있다. 또한, 이는 사용 직전에 멸균수 또는 주입가능한 기타 멸균 매질에 용해시킬 수 있는 고형의 멸균 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하기로는 활성 성분과 더불어 코코아 버터나 좌제 왁스와 같은 부형제를 포함할 수도 있는 좌제이다.
비내 또는 설하 투여용 조성물은 또는 당해 기술 분야에 잘 알려진 표준적인 부형제가 부가된 형태로 제조된다.
또한, 본 발명의 화합물은 하기 특허 및 특허 출원에 개시된 바와 같이 서방형 조성물 형태로 투여될 수 있다. 미국 특허 제 5,672,659호에는, 생활성제와 폴리에스테르로 구성된 서방형 조성물이 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,595,760호에는 생활성제로 구성된 젤 형태의 서방형 조성물이 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,821,221호에는 생활성제 및 키토산으로 구성된 폴리머성 서방형 조성물이 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,916,883호에는 생활성제 및 사이클로덱스트린으로 구성된 서방형 조성물이 개시되어 있다. PCT 공개공보 WO 99/38536에는 생활성제의 흡수성 서방형 조성물이 개시되어 있다. PCT 공개공부 WO 00/04916에는 수중유 공정으로 펩타이드와 같은 치료제를 포함하는 미세입자를 제조하는 방법이 개시되어 있다. PCT 공개공보 WO 00/09166에는 펩타이드와 같은 치료제와 인산화된 폴리머를 포함하는 복합체가 개시되어 있다. PCT 공개공보 WO 00/25826에는 펩타이드 등의 치료제와, 비-중합성 락톤을 가지고 있는 폴리머를 포함하는 복합체가 개시되어 있다.
다르게 정의된 경우를 제외하고는, 본원에 사용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다. 또한, 본원에 언급된 모든 공개문헌, 특허 출원, 특허 및 그외 참고문헌들은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> IPSEN Pharma S.A.S. Biomeasure, Incorporated DONG, Zheng Xin ZHOU, Kevin L DeOLIVEIRA, Daniel B <120> Analogues of Neuropeptide Y Having At Least One Synthetic Amino Acid Substitution <130> 205P/PCT2 <150> 61/208151 <151> 2009-02-20 <160> 49 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 36 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 1 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Gln Arg Tyr 35 <210> 2 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Generic Formula <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Tyr, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, or HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) where X1-5 where each of X1, X2, X3, X4, and X5 is, independently for each occurrence, H, F, Cl, Br, I,(C1-10)alkyl, substitute, n is 1-5, R4 and R5 are defined in USSN 61/208153 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) such that R4 and R5 each is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) such that R4 and R5 each is, independently for each occurrence, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) such that R4 and R5 each is, independently for each occurrence, substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R4 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) such that R4 and R5 each is, independently for each occurrence,aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, substituted aryl(C1-40)acyl,substituted aryl(C1-40)acyl,(C1-40)alkylsulfonyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) such that R4 and R5 each is, independently for each occurrence, C(NH)-NH2, then R5 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl,(C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) such that R4 and R5 each is, independently for each occurrence,substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> (R2R3)-Xaa such that R2 and R3 each is, independently for each occurrence, selected from the group consisting of substituted (C1-30)alkyl, substituted (C1-30)heteroalkyl, substituted (C2-30)acyl, substituted (C2-30)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> (R2R3)-Xaa such that R2 and R3 each is, independently for each occurrence, selected from the group consisting of substituted substituted (C2-30)alkynyl, substituted aryl(C1-30)alkyl, and substituted aryl(C1-30)acyl <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> (R2R3)-Xaa such that R2 and R3 each is, independently for each occurrence, selected from the group consisting of substituted substituted (C2-30)alkynyl, substituted aryl(C1-30)alkyl, and substituted aryl(C1-30)acyl; provided that <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> when R2 is (C1-30)acyl, aryl(C1-30)acyl, substituted (C2-30)acyl, or substituted aryl(C1-30)acyl, R3 is H, (C1-30)alkyl, (C1-30)heteroalkyl, (C2-30)alkenyl, (C2-30)alkynyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> when R2 is aryl(C1-30)alkyl, substituted (C1-30)alkyl, substituted (C1-30)heteroalkyl, substituted (C2-30)alkenyl, substituted (C2-30)alkynyl, or substituted aryl(C1-30)alkyl <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Pro, trans-3-hydroxy-L-proline (3Hyp), cis-3-hydroxy-L-proline (cis-3Hyp), 4-hydroxyproline (4Hyp) or cis-4-hydroxy-L-proline (cis-4Hyp) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = Ser, alpha-aminobutyric acid (Abu), alpha-aminoisobutyric acid (Aib), Ala Thr or HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) where n is 1-5, R4 and R5 are defined in USSN 61/208153 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(4) <223> HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) such that R4 and R5 each is,independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(4) <223> HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) such that R4 and R5 each is,independently for each occurrence, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(4) <223> HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) such that R4 and R5 each is,independently for each occurrence,substituted aryl(C1-40)alkyl,substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R4 is <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(4) <223> HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) such that R4 and R5 each is, independently for each occurrence,aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, substituted aryl(C1-40)acyl,substituted aryl(C1-40)acyl,(C1-40)alkylsulfonyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(4) <223> HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) such that R4 and R5 each is, independently for each occurrence, C(NH)-NH2, then R5 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl,(C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(4) <223> HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) such that R4 and R5 each is, independently for each occurrence,substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = Lys, Arg, homoarginine (hArg), 2,4-diaminobutyric acid (Dab), 2,3-diaminopropionic acid (Dap), ornithine (Orn) or HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) where n is 1-5, R4 and R5 are defined in USSN 61/208153 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(6) <223> Xaa = Pro, trans-3-hydroxy-L-proline (3Hyp), cis-3-hydroxy-L-proline (cis-3Hyp), 4-hydroxyproline (4Hyp) or cis-4-hydroxy-L-proline (cis-4Hyp) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(7) <223> HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) such that R4 and R5 each is,independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(7) <223> HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) such that R4 and R5 each is,independently for each occurrence, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(7) <223> HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) such that R4 and R5 each is,independently for each occurrence,substituted aryl(C1-40)alkyl,substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R4 is <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(7) <223> HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) such that R4 and R5 each is, independently for each occurrence,aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, substituted aryl(C1-40)acyl,substituted aryl(C1-40)acyl,(C1-40)alkylsulfonyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(7) <223> HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) such that R4 and R5 each is, independently for each occurrence, C(NH)-NH2, then R5 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl,(C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(7) <223> HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) such that R4 and R5 each is, independently for each occurrence,substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Asn, alpha-aminoisobutyric acid (Aib), Gln or HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) where n is 1-5, R4 and R5 are defined in USSN 61/208153 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = Pro, trans-3-hydroxy-L-proline (3Hyp), cis-3-hydroxy-L-proline (cis-3Hyp), 4-hydroxyproline (4Hyp) or cis-4-hydroxy-L-proline (cis-4Hyp) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = Gly, alpha-aminoisobutyric acid (Aib) or HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) where n is 1-5, R4 and R5 are defined in USSN 61/208153 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(12) <223> HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) such that R4 and R5 each is,independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(12) <223> HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) such that R4 and R5 each is,independently for each occurrence, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(12) <223> HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) such that R4 and R5 each is,independently for each occurrence,substituted aryl(C1-40)alkyl,substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R4 is <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(12) <223> HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) such that R4 and R5 each is, independently for each occurrence,aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, substituted aryl(C1-40)acyl,substituted aryl(C1-40)acyl,(C1-40)alkylsulfonyl,or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(12) <223> HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) such that R4 and R5 each is, independently for each occurrence, C(NH)-NH2, then R5 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl,(C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(12) <223> HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) such that R4 and R5 each is, independently for each occurrence,substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Glu, alpha-aminoisobutyric acid (Aib), Asn, Asp, Gln or HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) where n is 1-5, R4 and R5 are defined in USSN 61/208153 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = Asp, alpha-aminoisobutyric acid (Aib), Asn, Gln, Glu or HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) where n is 1-5, R4 and R5 are defined in USSN 61/208153 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa = Ala, alpha-aminobutyric acid (Abu), alpha-aminoisobutyric acid (Aib), norvaline (Nva), Val or HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) where n is 1-5, R4 and R5 are defined in USSN 61/208153 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa = Pro, trans-3-hydroxy-L-proline (3Hyp), cis-3-hydroxy-L-proline (cis-3Hyp), 4-hydroxyproline (4Hyp) or cis-4-hydroxy-L-proline (cis-4Hyp) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = Ala, alpha-aminobutyric acid (Abu), alpha-aminoisobutyric acid (Aib), norvaline (Nva), Val or HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) where n is 1-5, R4 and R5 are defined in USSN 61/208153 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(37) <223> HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) such that R4 and R5 each is,independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(37) <223> HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) such that R4 and R5 each is,independently for each occurrence, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(37) <223> HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) such that R4 and R5 each is,independently for each occurrence,substituted aryl(C1-40)alkyl,substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R4 is <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(37) <223> HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) such that R4 and R5 each is, independently for each occurrence,aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, substituted aryl(C1-40)acyl,substituted aryl(C1-40)acyl,(C1-40)alkylsulfonyl,or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(37) <223> HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) such that R4 and R5 each is, independently for each occurrence, C(NH)-NH2, then R5 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl,(C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(37) <223> HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) such that R4 and R5 each is, independently for each occurrence,substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa = Glu, alpha-aminoisobutyric acid (Aib), Asn, Asp, Gln or HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) where n is 1-5, R4 and R5 are defined in USSN 61/208153 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa = Asp, alpha-aminoisobutyric acid (Aib), Asn, Gln, Glu or HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) where n is 1-5, R4 and R5 are defined in USSN 61/208153 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = Met, 1-amino-1-cyclo(C3-9)alkyl carboxylic acid (Acc), alpha-aminoisobutyric acid (Aib), beta-cyclohexylalanine (Cha), Ile, Leu, homo-, nor-, tert-leucine (hLeu, Nle,Tle), norvaline (Nva), Val or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) where n is 1-5, R4 and R5 are defined in USSN 61/208153 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa = Ala, alpha-aminobutyric acid (Abu), alpha-aminoisobutyric acid (Aib), norvaline (Nva), Val or HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) where n is 1-5, R4 and R5 are defined in USSN 61/208153 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa = Arg, homoarginine (hArg), 4-amino-4-carboxypiperidine (Apc), 2,4-diaminobutyric acid (Dab), 2,3-diaminopropionic acid (Dap), Lys, ornithine (Orn) or HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) where n is 1-5, R4 and R5 are defined in USSN 61/208153 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(21) <223> Xaa = Tyr, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, or HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) where X1-5, n is 1-5, R4 and R5 are defined in USSN 61/208153 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa = Ser, alpha-aminobutyric acid (Abu), alpha-aminoisobutyric acid (Aib), Ala, Thr or HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) where n is 1-5, R4 and R5 are defined in USSN 61/208153 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa = Ala, alpha-aminobutyric acid (Abu), alpha-aminoisobutyric acid (Aib), norvaline (Nva), Val or HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) where n is 1-5, R4 and R5 are defined in USSN 61/208153 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa = Leu, 1-amino-1-cyclo(C3-9)alkyl carboxylic acid (Acc), beta-cyclohexylalanine (Cha), Ile, homoleucine (hLeu), norleucine Nle), norvaline (Nva), tert-leucine (Tle), Val or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa = HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) where n is 1-5, R4 and R5 are defined in USSN 61/208153 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> Xaa = Arg, homoarginine (hArg), 4-amino-4-carboxypiperidine (Apc), 2,4-diaminobutyric acid (Dab), 2,3-diaminopropionic acid (Dap), Lys, ornithine (Orn) or HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) where n is 1-5, R4 and R5 are defined in USSN 61/208153 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (26)..(26) <223> Xaa = His, beta-(2-pyridyl)alanine (2Pal), beta-(3-pyridyl)alanine (3Pal), beta-(4-pyridyl)alanine (4Pal) or HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) where n is 1-5, R4 and R5 are defined in USSN 61/208153 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa = Tyr, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, or HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) where X1-5, n is 1-5, R4 and R5 are defined in USSN 61/208153 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa = Ile, 1-amino-1-cyclo(C3-9)alkyl carboxylic acid (Acc), beta-cyclohexylalanine (Cha), Leu, homoleucine (hLeu), norleucine (Nle), norvaline (Nva), tertleucine (Tle), Val or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa = HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) where n is 1-5, R4 and R5 are defined in USSN 61/208153 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa = Asn, alpha-aminoisobutyric acid (Aib), Gln or HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) where n is 1-5, R4 and R5 are defined in USSN 61/208153 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (30)..(30) <223> Xaa = Leu, 1-amino-1-cyclo(C3-9)alkyl carboxylic acid (Acc), beta-cyclohexylalanine (Cha), Ile, homoleucine (hLeu), norleucine (Nle), norvaline (Nva), tert-leucine (Tle), Val or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (30)..(30) <223> Xaa = HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) where n is 1-5, R4 and R5 are defined in USSN 61/20815 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)..(31) <223> Xaa = HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) where n is 1-5 R4 and R5 are defined in USSN 61/20815 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)..(31) <223> Xaa = Ile, 1-amino-1-cyclo(C3-9)alkyl carboxylic acid (Acc), beta-cyclohexylalanine (Cha), Leu, homoleucine (hLeu), norleucine (Nle), norvaline (Nva), tertleucine (Tle), Val or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (32)..(32) <223> Xaa = Thr, alpha-aminoisobutyric acid (Aib), Ser or HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) where n is 1-5, R4 and R5 are defined in USSN 61/208153 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <223> Xaa = Arg, homoarginine (hArg), 4-amino-4-carboxypiperidine (Apc), 2,4-diaminobutyric acid (Dab), 2,3-diaminopropionic acid (Dap), Lys, ornithine (Orn) or HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) where n is 1-5, R4 and R5 are defined in USSN 61/208153 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = Gln, Asn, 3,4-dehydroproline (Dhp), trans-3-hydroxy-L-proline (3Hyp), cis-3-hydroxy-L-proline (cis-3Hyp), 4-hydroxyproline (4Hyp), cis-4-hydroxy-L-proline (cis-4Hyp), isonipecotic acid (Inp), or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-ketoproline (Ktp), nipecotic acid (Nip), octahydroindole-2-carboxylic acid (Oic), Pro, homoproline (hPro), 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid (Tic) or HN-CH((CH2)0-5-N(R2R3))-C(O) where <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, H, (C1-40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C1-40)acyl, (C2-40)alkenyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, substituted aryl(C1-40)alkyl, substituted aryl(C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = where each of R2 and R3 is, independently for each occurrence, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, wherein when R2 is (C1-40)acyl, aryl(C1-40)acyl, substituted (C1-40)acyl, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = wherein when R2 is substituted aryl(C1-40)acyl, (C1-40)alkylsulfonyl, or C(NH)-NH2, then R3 is H or (C1-C40)alkyl, (C1-40)heteroalkyl, (C2-40)alkenyl, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = then R3 is (C2-40)alkynyl, aryl(C1-40)alkyl, substituted (C1-40)alkyl, substituted (C1-40)heteroalkyl, substituted (C2-40)alkenyl, substituted (C2-40)alkynyl, or substituted aryl(C1-40)alkyl. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Xaa = Arg, Aic, Apc, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, NH2Phe, NH2CH2Phe, or HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) where n is 1-5, R4 and R5 are defined in USSN 61/208153 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(36) <223> Xaa = Tyr, Aic, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe,or HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) where n is 1-5, R4 and R5 are defined in USSN 61/208153 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (37)..(37) <223> Xaa = Deleted or HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) where n is 1-5, R4 and R5 are defined in USSN 61/208153 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (37)..(37) <223> Xaa-R1 such that R1 is OH, NH2, (C1-30)alkoxy, or NH-X6-CH2-X7, wherein X6 is a (C1-40)alkyl or (C2-40)alkenyl, and wherein X7 is H, OH, CO2H, or C(O)-NH2 <400> 2 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 35 <210> 3 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 3 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Xaa Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 4 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 4 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 5 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 5 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Xaa Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 6 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 6 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 7 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 7 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Xaa Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 8 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)..(31) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid (A6c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 8 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Xaa Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 9 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (30)..(30) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid (A6c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 9 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Xaa Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 10 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid (A6c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 10 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Xaa Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 11 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 11 Tyr Pro Xaa Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 12 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid (A6c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 12 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Xaa Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 13 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 13 Tyr Pro Ser Lys Pro Xaa Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 14 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 14 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Xaa Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 15 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 15 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Xaa Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 16 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (32)..(32) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 16 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Xaa 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 17 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 17 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Xaa Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 18 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid (A6c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 18 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 19 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 19 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Xaa Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 20 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 20 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Xaa Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 21 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 21 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Xaa Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 22 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 22 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Xaa Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 23 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 23 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Xaa 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 24 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 24 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Xaa Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 25 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 25 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Xaa Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 26 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 26 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Xaa Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 27 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 27 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Xaa Asp 1 5 10 15 Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 28 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = norleucine (Nle) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 28 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Xaa Ala Pro Ala Xaa Asp 1 5 10 15 Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 29 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = norleucine (Nle) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 29 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Xaa Asp Ala Pro Ala Xaa Asp 1 5 10 15 Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 30 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 30 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Xaa Ala Pro Ala Xaa Asp 1 5 10 15 Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 31 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 31 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Xaa Pro Ala Xaa Asp 1 5 10 15 Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 32 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 32 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Xaa Asp Ala Pro Ala Xaa Asp 1 5 10 15 Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 33 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 33 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Xaa Ala Pro Ala Glu Xaa 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 34 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 34 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Xaa Asp Ala Pro Ala Glu Xaa 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 35 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(36) <223> N-acetylated reduced peptide bond <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 35 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Xaa Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Lys Tyr 35 <210> 36 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Xaa = 4-amino-4-carboxypiperidine (Apc) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 36 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Xaa Tyr 35 <210> 37 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)..(36) <223> Xaa = 2-aminoindan-2-carboxylic acid (Aic) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 37 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Xaa 35 <210> 38 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Xaa = 4NH2Phe <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 38 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Xaa Tyr 35 <210> 39 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Xaa = 4NH2CH2Phe <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 39 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Xaa Tyr 35 <210> 40 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(36) <223> reduced peptide bond <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 40 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Lys Tyr 35 <210> 41 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 4-hydroxyproline (4Hyp) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(36) <223> reduced peptide bond <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 41 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Xaa Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Lys Tyr 35 <210> 42 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = nipecotic acid (Nip) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 42 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 43 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = isonipecotic acid (Inp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 43 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 44 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 3,4-dehydroproline (Dhp) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 44 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 45 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = homoproline (hPro) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 45 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 46 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa = 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid (Tic) <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 46 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Xaa Arg Tyr 35 <210> 47 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> C(O)-(CH2)12-CH3 coupled to the epsilon-nitrogen of the Lys sidechain <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 47 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Lys Arg Tyr 35 <210> 48 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic analog of NPY <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMIDATION <400> 48 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 <210> 49 <211> 36 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 49 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 Arg Gln Arg Tyr 35

Claims (30)

  1. 식 (I)로 표시되는 화합물 (서열번호 2) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    (R2R3)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-R1 (I)
    상기 식 (I)에서,
    A1은 Tyr, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
    A2는 Pro, 3Hyp, cis-3Hyp, 4Hyp, 또는 cis-4Hyp이고;
    A3는 Ser, Abu, Aib, Ala, Thr, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
    A4는 Lys, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
    A5는 Pro, 3Hyp, cis-3Hyp, 4Hyp, 또는 cis-4Hyp이고;
    A6는 Asp, Aib, Asn, Gln, Glu, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
    A7은 Asn, Aib, Gln, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
    A8은 Pro, 3Hyp, cis-3Hyp, 4Hyp, 또는 cis-4Hyp이고;
    A9은 Gly, Aib, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
    A10은 Glu, Aib, Asn, Asp, Gln, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
    A11은 Asp, Aib, Asn, Gln, Glu, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
    A12은 Ala, Abu, Aib, Nva, Val, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
    A13은 Pro, 3Hyp, cis-3Hyp, 4Hyp, 또는 cis-4Hyp이고;
    A14은 Ala, Abu, Aib, Nva, Val, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
    A15은 Glu, Aib, Asn, Asp, Gln, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
    A16은 Asp, Aib, Asn, Gln, Glu, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
    A17은 Met, Acc, Aib, Cha, Ile, Leu, hLeu, Nle, Nva, Tle, Val, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
    A18은 Ala, Abu, Aib, Nva, Val, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
    A19은 Arg, hArg, Apc, Dab, Dap, Lys, Orn, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
    A20은 Tyr, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
    A21은 Tyr, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
    A22는 Ser, Abu, Aib, Ala, Thr, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
    A23는 Ala, Abu, Aib, Nva, Val, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
    A24는 Leu, Acc, Cha, Ile, hLeu, Nle, Nva, Tle, Val, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
    A25는 Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
    A26는 His, 2Pal, 3Pal, 4Pal, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
    A27은 Tyr, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
    A28은 Ile, Acc, Cha, Leu, hLeu, Nle, Nva, Tle, Val, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
    A29은 Asn, Aib, Gln, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
    A30는 Leu, Acc, Cha, Ile, hLeu, Nle, Nva, Tle, Val, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
    A31은 Ile, Acc, Cha, Leu, hLeu, Nle, Nva, Tle, Val, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
    A32는 Thr, Aib, Ser, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
    A33는 Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
    A34는 Gln, Asn, Dhp, 3Hyp, cis-3Hyp, 4Hyp, cis-4Hyp, Inp, Ktp, Nip, Oic, hPro, Tic, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
    A35는 Arg, Aic, Apc, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, NH2Phe, NH2CH2Phe, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
    A36는 Tyr, Aic, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
    A37은 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O) 또는 생략되고;
    R1은 OH, NH2, (C1-30)알콕시, 또는 NH-X6-CH2-X7이되, 상기 X6는 (C1-40)알킬 또는 (C2-40)알케닐이고, 상기 X7은 H, OH, CO2H, 또는 C(O)-NH2이고;
    R2 및 R3는 각각 각 경우에 독립적으로, H, (C1-30)알킬, (C1-30)헤테로알킬, (C1-30)아실, (C2-30)알케닐, (C2-30)알키닐, 아릴(C1-30)알킬, 아릴(C1-30)아실, 치환된 (C1-30)알킬, 치환된 (C1-30)헤테로알킬, 치환된 (C2-30)아실, 치환된 (C2-30)알케닐, 치환된 (C2-30)알키닐, 치환된 아릴(C1-30)알킬 및 치환된 아릴(C1-30)아실로 이루어진 군으로부터 선택되되;
    단, R2가 (C1-30)아실, 아릴(C1-30)아실, 치환된 (C2-30)아실, 또는 치환된 아릴(C1-30)아실이면, R3는 H, (C1-30)알킬, (C1-30)헤테로알킬, (C2-30)알케닐, (C2-30)알키닐, 아릴(C1-30)알킬, 치환된 (C1-30)알킬, 치환된 (C1-30)헤테로알킬, 치환된 (C2-30)알케닐, 치환된 (C2-30)알키닐, 또는 치환된 아릴(C1-30)알킬이고;
    R4 및 R5는 각각 각 경우에 독립적으로, H, (C1-40)알킬, (C1-40)헤테로알킬, (C1-40)아실, (C2-40)알케닐, (C2-40)알키닐, 아릴(C1-40)알킬, 아릴(C1-40)아실, 치환된 (C1-40)알킬, 치환된 (C1-40)헤테로알킬, 치환된 (C1-40)아실, 치환된 (C2-40)알케닐, 치환된 (C2-40)알키닐, 치환된 아릴(C1-40)알킬, 치환된 아릴(C1-40)아실, (C1-40)알킬설포닐, 또는 C(NH)-NH2이되,
    R4가 (C1-40)아실, 아릴(C1-40)아실, 치환된 (C1-40)아실, 치환된 아릴(C1-40)아실, (C1-40)알킬설포닐, 또는 C(NH)-NH2이면, R5는 H 또는 (C1-C40)알킬, (C1-40)헤테로알킬, (C2-40)알케닐, (C2-40)알키닐, 아릴(C1-40)알킬, 치환된 (C1-40)알킬, 치환된 (C1-40)헤테로알킬, 치환된 (C2-40)알케닐, 치환된 (C2-40)알키닐, 또는 치환된 아릴(C1-40)알킬이고;
    n은 각 경우에 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    X1, X2, X3, X4, 및 X5는 각각 각 경우에 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, (C1-10)알킬, 치환된 (C1-10)알킬, 아릴, 치환된 아릴, OH, CH2NH2, NH2, NO2, 또는 CN이되;
    단, 상기 화합물은 하나 이상의 비천연 아미노산에 의한 치환을 포함한다.
  2. 제1항에 있어서, 다음과 같이 정의되는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    A1은 Tyr이고;
    A2는 Pro이고;
    A3는 Ser 또는 Aib이고;
    A4는 Lys이고;
    A5는 Pro이고;
    A6는 Asp 또는 Aib이고;
    A7은 Asn 또는 Aib이고;
    A8은 Pro이고;
    A9은 Gly 또는 Aib이고;
    A10은 Glu 또는 Aib이고;
    A11은 Asp 또는 Aib이고;
    A12은 Ala 또는 Aib이고;
    A13은 Pro이고;
    A14은 Ala 또는 Aib이고;
    A15은 Glu 또는 Aib이고;
    A16은 Asp 또는 Aib이고;
    A17은 Met, A6c, Aib, 또는 Nle이고;
    A18은 Ala 또는 Aib이고;
    A19은 Arg이고;
    A20는 Tyr이고;
    A21은 Tyr이고;
    A22는 Ser 또는 Aib이고;
    A23는 Ala 또는 Aib이고;
    A24는 Leu 또는 A6c이고;
    A25는 Arg이고;
    A26는 His이고;
    A27은 Tyr이고;
    A28은 Ile 또는 A6c이고;
    A29은 Asn 또는 Aib이고;
    A30는 Leu 또는 A6c이고;
    A31은 Ile, A6c, 또는 Leu;
    A32는 Thr 또는 Aib이고;
    A33는 Arg이고;
    A34는 Dhp, 4Hyp, Inp, Nip, hPro, Tic, 또는 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)이고;
    A35는 Arg, Apc, Lys, 4NH2Phe, 또는 4NH2CH2Phe이고;
    A36는 Tyr 또는 Aic이고;
    A37은 생략되고;
    R1은 NH2이고;
    R2 및 R3는 각각 각 경우에 독립적으로, H 또는 (C1-30)아실이되;
    단, R2가 (C1-30)아실이면, R3는 H이고;
    R4 및 R5는 각각 각 경우에 독립적으로, H 또는 (C1-40)아실이고;
    n은 4이고;
    X1, X2, X3, X4, 및 X5는 각각 각 경우에 독립적으로, H, CH2NH2, 또는 NH2이다.
  3. 제2항에 있어서, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)는 Lys(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3) 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    [Aib10, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 3)
    [Aib17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 4)
    [Aib11,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 5)
    [4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 6)
    [Aib22, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 7)
    [A6c31, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 8)
    [A6c30, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 9)
    [A6c28, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 10)
    [Aib3, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 11)
    [A6c24, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 12)
    [Aib6, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 13)
    [Aib18, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 14)
    [Aib29, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 15)
    [Aib32, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 16)
    [Aib23, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 17)
    [A6c17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 18)
    [Aib11, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 19)
    [Aib12, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 20)
    [Aib14, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 21)
    [Aib15, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 22)
    [Aib16, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 23)
    [Aib7, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 24)
    [Aib9, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 25)
    [Aib10,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 26)
    [Aib15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 27)
    [Aib11,15, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 28)
    [Aib10,15, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 29)
    [Aib11,15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 30)
    [Aib12,15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 31)
    [Aib10,15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 32)
    [Aib11,16, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 33)
    [Aib10,16, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 34)
    [Aib17, 4Hyp34, Apc35]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 36)
    [Aib17, 4Hyp34, Aic36]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 37)
    [Aib17, 4Hyp34, 4NH2Phe35]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 38)
    [Aib17, 4Hyp34, 4NH2CH2Phe35]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 39)
    [Nip34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 42)
    [Inp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 43)
    [Dhp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 44)
    [hPro34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 45)
    [Tic34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 46)
    [Leu31, Lys34(Nε-C(O)-(CH2)12-CH3)]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 47).
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서, A34가 4Hyp인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    [Aib10, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 3)
    [Aib17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 4)
    [Aib11,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 5)
    [4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 6)
    [Aib22, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 7)
    [A6c31, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 8)
    [A6c30, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 9)
    [A6c28, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 10)
    [Aib3, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 11)
    [A6c24, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 12)
    [Aib6, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 13)
    [Aib18, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 14)
    [Aib29, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 15)
    [Aib32, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 16)
    [Aib23, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 17)
    [A6c17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 18)
    [Aib11, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 19)
    [Aib12, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 20)
    [Aib14, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 21)
    [Aib15, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 22)
    [Aib16, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 23)
    [Aib7, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 24)
    [Aib9, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 25)
    [Aib10,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 26)
    [Aib15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 27)
    [Aib11,15, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 28)
    [Aib10,15, Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 29)
    [Aib11,15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 30)
    [Aib12,15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 31)
    [Aib10,15,17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 32)
    [Aib11,16, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 33)
    [Aib10,16, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 34)
    [Aib17, 4Hyp34, Apc35]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 36)
    [Aib17, 4Hyp34, Aic36]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 37)
    [Aib17, 4Hyp34, 4NH2Phe35]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 38)
    [Aib17, 4Hyp34, 4NH2CH2Phe35]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 39).
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 A35와 A36 사이의 펩타이드 결합이 슈도펩타이드 결합으로 치환된 화합물이거나; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 화합물은 A35-A36가 Lys-ψ(CH2-NH)Tyr 또는 Lys-ψ(CH2-N(Ac))Tyr인 화합물이거나; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    [Aib11,17, 4Hyp34, Lys35-ψ(CH2-N(Ac))Tyr36]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 35)
    [Aib17, 4Hyp34, Lys35-ψ(CH2-NH)Tyr36]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 40)
    [Aib11,17, 4Hyp34, Lys35-ψ(CH2-NH)Tyr36]hNPY(1-36)-NH2; (서열번호 41).
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 포함하는 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  12. 치료학적 유효량의, 제1항 내지 제9항 중 어느 한항에 따른 화합물, 또는 제10항 또는 제11항에 따른 약학 조성물을, 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 뉴로펩타이드 Y 수용체로부터 작용제 효과를 도출하는 방법.
  13. 치료학적 유효량의, 제1항 내지 제9항 중 어느 한항에 따른 화합물, 또는 제10항 또는 제11항에 따른 약학 조성물을, 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 뉴로펩타이드 Y 수용체로부터 길항제 효과를 도출하는 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 뉴로펩타이드 Y 수용체는 NPY-Y1 수용체인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 치료학적 유효량의, 제1항 내지 제9항 중 어느 한항에 따른 화합물, 또는 제10항 또는 제11항에 따른 약학 조성물을, 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 뉴로펩타이드 Y 수용체의 결합에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 뉴로펩타이드 Y 수용체는 NPY-Y1 수용체인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 장애 또는 질환은 혈관 경련, 심부전, 쇼크, 심장 비대증, 혈압 증가, 아기나, 심근 경색, 심인성 급사(sudden cardiac death), 부정맥, 말초 혈관 질환, 체액 흐름 장애, 비정상적인 대량 수송(abnormal mass transport) 또는 신부전과 같은 심장, 혈관 또는 신장 계통에서 발생되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 장애 또는 질환은 교감 신경 활성 증가와 관련있는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 장애 또는 질환은 뇌 경색, 신경퇴행, 간질, 뇌졸증, 뇌 혈관 경련, 뇌 출혈, 우울증, 불안, 정신 분열증 및 치매와 같은 중추 신경계와 관련있는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 장애 또는 질환은 통증 또는 통각(nociception)과 관련있는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 장애 또는 질환은 장 폐색증, 요실금 및 크론 질환과 같은, 비정상적인 위장 운동성 및 분비와 관련있는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 장애 또는 질환은 식욕 감퇴 및 대사 장애와 같은 비정상적인 음식물 섭취 장애와 관련있는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 장애 또는 질환은 성 기능 장애 및 생식 장애와 관련있는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 장애 또는 질환은 염증과 관련있는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 장애 또는 질환은 천식 및 기관지 수축과 같은 호흡기 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 장애 또는 질환은 황체화 호르몬, 성장 호르몬, 인슐린 및 프롤락틴과 같은 호르몬의 이상 분비와 관련있는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제16항에 있어서, 상기 장애 또는 질환은 NPY-Y1 수용체를 발현하는 종양인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 종양은 유방암, 난소암 또는 교아종인 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제16항에 있어서, 상기 NPY-Y1 수용체의 결합에 의해 매개되는 장애 또는 질환은 고혈압인 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 장애 또는 질환은 비만, 언어과다증(hyperphasia) 및 폭식증인 것을 특징으로 하는 방법.
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