JP2000191688A - 心房性ナトリウム尿排泄亢進ペプチド類似化合物 - Google Patents

心房性ナトリウム尿排泄亢進ペプチド類似化合物

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JP2000191688A JP11375827A JP37582799A JP2000191688A JP 2000191688 A JP2000191688 A JP 2000191688A JP 11375827 A JP11375827 A JP 11375827A JP 37582799 A JP37582799 A JP 37582799A JP 2000191688 A JP2000191688 A JP 2000191688A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 完全ではあるが抑制された範囲の生理的反応
を与えることによって血圧を調節できる薬理学的に有効
な化合物を提供すること 【解決手段】 哺乳動物においてナトリウム尿排泄亢
進、利尿および／または血管拡張活性を有する、 式 Ｚ1−ＡＡ8−ＡＡ9−ＡＡ10−ＡＡ11−ＡＡ12−
Ｚ2のペプチド化合物 [式中、ＡＡ8およびＡＡ11は各々独立して、塩基性／非
環状または中性／非極性／小型または中性／極性／非環
状のアミノ酸残基であり、ＡＡ9およびＡＡ12は各々独
立して、Ｄ−またはＬ−立体配置にある中性／非極性／
非環状のアミノ酸残基であり、ＡＡ10は酸性アミノ酸残
基であり、かつ、かかるペプチド化合物は以下から成る
群から選択される： １）Ｚ1は、所定の式Ｙ1−Ｙ2を有し、かつ、Ｚ2は、Ｎ
Ｈ2、ＮＨＲ’、またはＮＲ’Ｒ”、または１〜２０個
のアミノ酸残基のペプチド残基などである化合物、およ
び ２）Ｚ1とＺ2が一緒に架橋を形成し、かつ、Ｚ1は、所
定の式Ｘ1−ＡＡ4−Ｘ2を有し、Ｚ2は、所定の式Ｘ3−
ＡＡ20−Ｘ4を有する化合物]。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般には心房性ペ
プチドの合成類似化合物、より詳細には利尿剤、ナトリ
ウム尿排泄亢進剤および/または血管拡張剤、あるいは
かかる有用化合物の中間体または調節物質(modulator)
としての使用を提供する合成ペプチド化合物とその製造
および使用方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ほとんどの多細胞生物は特殊機能を果た
す組織や器官に組織化されている。それゆえ、器官系は
それらの間に物質を輸送および循環させるために発達し
た。哺乳動物を含む高等動物では、この循環系は輸送効
率を高めるために閉鎖されている。血液流体がこの閉鎖
心臓血管系を通って流れるためには流体を圧力以下に維
持しなければならず、また、全身動脈血圧を調節するに
は、例えば流体容積と導管の弾性や内径を含むきわめて
多数の要因が完全に相互作用することが必要である。
【０００３】正常な細胞外流体容積の維持は、主として
腎臓によるナトリウム（ナトリウム排泄増加)と水(利
尿)の排泄によっている。これは、(1)血漿が糸球体で濾
過される割合(糸球体濾過率、またはGFR)と(2)ナトリウ
ムが育臓細管に沿って活発に再吸収される(水も受動的
に後に続く)度合によって決定される。後者の過程は一
部副腎ステロイドホルモンアルドステロンによって調節
されている。長い間、GFRとアルドステロンのほかにナ
トリウム再吸収を調節する“第三の要因”があるに違い
ないと考えられてきた。現在、“第三要因”の仮定を必
要とした現象の多くが、物理的な力（例えば、血圧、赤
血球濃度および血漿粘性)がナトリウム再吸収に与える
効果によって説明できることは明らかである。それにも
かかわらず、細管再吸収を調節するかもしれない“ナト
リウム尿排泄ホルモン”の追求が続いている。
【０００４】ナトリウム尿排泄亢進作用は、ラットの心
室組織ではなく心房組織の粗抽出液によって証明されて
いる。デ・ボールド,A.J.(De Bold,A.J.)ら、ライフサ
イエンス(Life Sciences)、28巻:89〜94頁(1981年)、
ガルシア,R.(Garcia，R.)、エクスペリエンシア(Experi
entia)、38巻:1071〜1073頁(1982年)、カリー，H.G.(Cu
rrie，M.G.)ら、サイエンス(Science)221巻:７1〜７3頁
(1983年)。利尿およびナトリウム尿排泄特性を持った様
々なペプチドが、心房組織から単離され、配列されてい
る。フリン,T.G.(F1ynn,T.G.)ら、バイオケミカル・バ
イオフィジックス・リサーチ・コミュニケーション(Bio
chem.Biophys.Res.Commun．)117巻:859〜865頁(1983
年)、カリー,M.G.(Currie,M.G.)ら、サイエンス（Scien
ce)223巻:67〜69頁(1984年)、カンガワ,K.(Kangawa,k.)
ら、バイオケミカル・バイオフィジックス・リサーチ・
コミュニケーション(Biochem.Biophys.Res.Commun.)118
巻:131〜139頁(1984年)参照。
【０００５】より最近では、外観的に関連した様々なペ
プチドが単離され、配列されて、様々な程度でナトリウ
ム尿排泄、利尿および血管弛緩の活性を有することが示
されている。米国特許第4,496，544号;米国特許第4,50
8，712号;カンガワ,K.(Kangawa,K.)ら、バイオケミカル
・パイオフィジックス・リサーチ・コミュニケーション
(Biochem.Biophys.Res.Commun.)121(2):585〜591頁（19
84年)；カンガワ,K.(Kangawa,K.)ら、バイオケミカル・
バイオフィジックス・リサーチ・コミュニケーション(B
iochem.Biophys.Res.Commun.)119(3):933〜940頁；ガル
シア,R.(Garcia,R.)ら、バイオケミカル・バイオフィジ
ックス・リサーチ・コミュニケーション(Biochem.Bioph
ys.Res.Commun.)126(1):178〜184頁（1985年）；カツ
ベ,N.ら、バイオケミカル・バイオフィジックス・リサ
ーチ・コミュニケーション(Biochem.Biophys.Res.Commu
n.)128(1)：325〜33O頁(1985年)参照。
【０００６】これら心房性ナトリウム尿排泄要因の存在
は、心臓が、腎臓灌流への明らかな影響のほかに腎臓の
ナトリウムおよび水の排泄調節に重要な役割を果してい
るという、長い間抱かれてきた疑念を強めるものであ
る。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】多くの臨床的に重要な
疾病症状は、異常な流体容積保持によって特徴づけられ
る。うっ血性心不全、肝硬変症、およびネフローゼ症候
群のいずれもが、循環の静脈側に過度の流体蓄積をもた
らすが、その一般的機構はGFRの低下を導く腎臓の不完
全灌流であると推定される。さらに、低下した腎臓灌流
は、レニン、循環におけるその活性がアンギオテンシン
の形成を導くタンパク質加水分解酵素の過度の分泌を刺
激する。アンギオテンシンは、小動脈の強力な圧迫器
(動脈圧の維持を助ける)で、副腎腺によるナトリウム保
持ホルモンアルドステロンの放出(流体保持をさらに悪
化させる)も刺激する。しかし、こうした機構は、いわ
ゆる“浮腫状態”の流体保持を十分に説明するものでは
なく、付加的要因が係わっているようである。
【０００８】細胞外流体容積の増加も、多くの場合、高
血圧の増長の一因であると考えられる。高血圧、すなわ
ち慢性的上昇血圧は、世界中で病気と死亡の主な原因の
1つとなっている。2000万人以上のアメリカ人がこの病
気にかかっており、その合併病には心不全、心臓発作、
脳卒中および腎不全がある。慢性高血圧で認められる主
な血行力学的異常は、小動脈を通る血液の流れに対する
抵抗増加である。しかし、この増加した“外縁抵抗”を
もたらす機構は完全にはわかっていない。レニンーアン
ギオテンシン系または交感神経系の不適当な活動が、小
動脈の過度の圧迫をもたらす場合もある。“不適当"と
は、この活性をもたらす未知の信号が、器官の生理的要
求に基づくものではないために上昇血圧を引きおこすと
いう意味である。しかし、高血圧患者の多くにおいて、
腎臓による不適当なナトリウムおよび容積の保持は、上
昇血圧を刺激するか、あるいはその一因となっているか
のいずれかであると思われる。腎臓機能の重大な欠点
と、流体保持が増加した外縁抵抗をもたらす機構は、共
に知られていない。ナトリウム尿排泄亢進ホルモンの相
対的不足が、特に、同様物質が一般に小動脈に弛緩効果
も発揮する場合に、こうした観察の原因になりうると考
えられる。
【０００９】利尿療法は、現在、高血圧、腎不全、およ
び様々な浮腫症状(心不全など)の治療の主な支えであ
る。しかし、現在入手できる医薬製剤にはいくつかの重
要な制限や望ましくない効果がある。それらの使用は特
殊異常(すなわち、容積膨張)に向けられているが、その
多様な活性が生理学的でないことは確実で、例えば、カ
リウム欠乏症、尿酸の保持増加、およびグルコースと脂
質の代謝異常をひきおこす。さらに、すべての既知利尿
剤は、レニン−アンギオテンシンー−アルドステロン系
を大いに剰激し、それにより容積減少作用および血圧低
下作用を妨げ、その他の不必要な作用がもたらす。完全
ではあるが抑制された範囲の生理的反応を与えることに
よって血圧を調節できる薬理学的に有効な化合物を提供
することが望ましい。
【００１０】しかし、心房からのそうした化合物の単離
は、一般には厄介な工程で、微量の化合物を製造するの
に多量の基質組織が必要である。
【００１１】さらに、明確な生物活性の一因となるペプ
チドの領域、すなわち、ペプチドの代謝とクリアランス
において重要な領域を単離するために、これらの心房性
ナトリウム尿排泄要因について報告されている天然の構
造を修飾することが望ましいと思われる。適切な活性単
位を決定すれば、例えば血管弛緩活性を低下または排除
しながらナトリウム尿排泄亢進又は利尿活性を保持する
構造類似体を創ることができる。さらに、ペプチド配列
を短かくすれば、経口投与また鼻腔内投与(delivered
intranasally)して本来の組成物の治療利点が得られる
活性合成類似化合物が提供される。
【００１２】また、直接的あるいは間接的生理活性、劣
化耐性、生理半減期を強化し、さらに臨床での使用のた
めに、これらの化合物の費用効果的方法での化学合成を
可能にするために、短縮および修飾ペプチド配列を調製
することが望ましい。
【００１３】
【課題を解決するための手段】現在本発明に従って調製
された天然の心房ナトリウム尿排泄ペプチド(ANPs)のあ
る種類の合成類似体は、哺乳動物の生体内で天然ペプチ
ドのナトリウム尿排泄亢進、利尿および血管弛緩活性を
示す、または調節することができることが判明してい
る。
【００１４】本発明の合成類似化合物は、アミノ末端ア
ルギニン残基が1位にあるアトラス,S.(Atlas,S.)ら、ネ
イチャー(Nature)309巻:717〜719頁(1984年)からの同定
システムを使って、明らかに天然ANPsのAA8-AA12配列に
相当するアミノ酸残基のコアペンタペプチド配列を保持
している。既知の天然ANPsでは、このコア配列は、ラッ
トではRIDRI、人間ではRMDRIである。この配列のある決
まった順列は、生体内活性を保持しており、コアペプチ
ド構造がペプチドの生理活性における重要な要因である
ことを証明している。
【００１５】従って、本発明は、1つの態様では、式 Z1- AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-Z2 で表わされる、哺乳動物においてナトリウム尿排泄亢
進、利尿、および/または血管拡張活性を有する類似ペ
プチド化合物を指向している[式中、AA8およびAA12は、
各々独立して、塩基性／非環状または中性/非極性/小型
または中性/極牲/非環状のアミノ酸残基であり、AA9お
よびAA12は、各々独立して、DまたはL光学異性体を含め
た中性/非極性/大型/非環状アミノ酸残基であり、AA10
は、酸性アミノ酸残基であり、かつ、かかるペプチド化
合物は以下から成る群から選択される： 1) Z1が、式Y1-Y2(式中、Y1はカルボキシ末端残基とし
て疎水性アミノ酸残基を有する１〜125個のアミノ酸の
ペプチドまたはそのdes NH2形であるか、あるいは、式
R1(C=O)−(式中、Rlは、アミド、チオまたはオキシとし
て窒素、酸素またはイオウ原子の置換基を有する基を含
めた炭素数6〜20の疎水性脂肪族、芳香族または混合脂
肪族/芳香族有機基である)の疎水性置換基であり、Y2は
アミノ酸またはジペプチドであるスペイサー基である
か、または一般式−NH−Y3−（C=O）−(式中、Y3は、好
適には炭素数3〜6の飽和アルキル炭素鎖、例えば（CH2)
n（ｎは3〜6)の化合物を含むスペイサー基である)を有
し；かつ、Z2は、NH2、NHR'またはNR'R”(式中、R’ま
たはR”は、各々独立して、炭索数1〜6の直鎖状または
分枝状アルキルである)、あるいは1〜20個のアミノ酸残
基のペプチド残基、またはそのアミドまたはアルキルア
ミドである化合物、および 2)Z1とZ2が一緒に架橋を形成し、かつ、Z1は、式X1−AA
4-X2(式中、X1はO〜125個のアミノ酸残基のペプチドま
たはそのdes NH2形であり、X2は、単結合、アミノ酸、
又は10個までの残基、より一般的には4個以下、好適に
は3個以下のアミノ酸残基のオリゴペプチドである)を有
し；Z2は、式X3-AA20-X4(式中、X3は、単結合、アミノ
酸、又は10個までの残基、より一般的には７個以下、好
適には5個以下のアミノ酸残基のオリゴペプチドであ
り、X4はそのカルボキシ末端アミドまたはアルキルアミ
ド形を含めたアミノ酸又は、0〜20個の残基、より一般
的には12個以下、好適には8個以下のアミノ酸残基のオ
リゴペプチドである)を有し;かつAA4およびAA20は、ジ
スルフィド結合、メチレン結合、およびスルフィド/メ
チレン結合から成る群から選択した架橋結合を一緒に形
成するアミノ酸である化合物、ただし、X2がトリペプチ
ドの場合、X3は、ヘプタペプチドではなく、X2がトリペ
プチドより小さい場合、X3は少くともペンタペプチドで
あり、X1が[D-S]−SまたはS-Sで、かつX3がアミノ末端
にG-A-Q-SまたはA-Q-Sを有するオリゴペプチドである場
合、X4は、アミノ末端にN-Sを有する6個未満のアミノ酸
残基のオリゴベプチドではあり得ない]。
【００１６】また、本発明の態様に従って、レニン−ア
ンギオテンシン-アルドステロン系のナトリウム尿排泄
亢進剤、利尿剤、血管拡張剤、および/または調節剤と
して有用な医薬組成物も提供されるが、その組成物は、
医薬に許容される液体、ゲルまたは固体の担体と共に、
上記類似ペプチド化合物のアミドやエステルおよびその
非毒性添加塩も含めた上記類似ペプチド化合物を含有し
ている。これらの組成物を治療的有効量投与することに
より、哺乳動物宿主へ上記の生物活性を有効に送ること
ができる。
【００１７】さらに本発明の態様は、かかる化合物およ
び組成物の製造方法、さらに、治療剤としての該化合物
および組成物の使用方法を提供する。
【００１８】
【発明の実施の形態】本発明に従って、哺乳動物生体内
で天然ペプチドのナトリウム尿排泄亢進、利尿および/
または血管弛緩活性を示す、または調節することのでき
る天然心房ナトリウム尿排泄亢進ペプチド(ANP)の一種
の新規類似化合物が提供される。
【００１９】本合成類似化合物のアミノ酸残基の配列、
コアペンタペプチド、およびその好適実施態様は、特別
な副部類のある特性を持ったアミノ酸によって定義され
る。
【００２０】アミノ酸残蓋は、一般に、以下のように4
つの主な副部類に分類することができる。
【００２１】酸性−すなわち、残基が生理的pHでHイオ
ンの損失によって負荷電を有しており、残基は、ペプチ
ドが水性培地にある時にその残基が含まれるペプチドの
配座において表面位置を求めるように、水溶液によって
誘引される。
【００２２】塩基性−すなわち、残基が生理的pHでHイ
オンとの会合によって正荷電を有しており、残基は、ペ
プチドが水性培地にある時にその残基が含まれるペプチ
ドの配座において表面位置を求めるように水溶液に誘引
される。
【００２３】中性/非極性−すなわち、残基が生理的pH
で荷電されておらず、残基は、ペプチドが水性培地にあ
る時にそれが含まれるペプチドの配座において内部位置
を求めるように水溶液によってはね返される。
【００２４】中性/極性−すなわち、残基が生理的pHで
荷電されておらず、残基は、ペプチドが水性培地にある
時にそれが含まれるペプチドの配座において外部位置を
求めるように水溶液に誘引される。
【００２５】もちろん、個々の残基分子の統計的収集で
は、荷電される分子も荷電されない分子もあることはわ
かっている。荷電分子の定義に合わせるために、有効パ
ーセントの個々の分子（少くとも約25%)を生理的pHで荷
電する。
【００２６】アミノ酸残基は、さらに、残基の側鎖置換
基についての自明の分類、現状あるいは非環状として、
また大きいか小さいかによって副分類することができ
る。炭素数の総計が３以下である場合、残基は小さいも
のと考える。小さな残基は当然のことながら常に非環状
である。
【００２７】天然に存在するタンパク質アミノ酸につい
て、前述の体系による副分類は以下の通りである。
【００２８】酸性：アスパラギン酸およびグルタミン酸 塩基性/非環状:アルギニンおよびリジン 塩基性/環状:ヒスチジン 中性/極性/小型:グリシン、セリンおよびシステイン 中性/極性/大型/非環状：スレオニン、アスパラギンお
よびグルタミン 中性/極性/大型/環状：チロシン 中性/非極性/小型：アラニン 中性/非極性/大型/非環状：バリン、イソロイシン、ロ
イシン、およびメチオニン 中性/非極性/大型/環状:フェニルアラニンおよびトリプ
トファン タンパク質アミノ酸プロリンは、中性/非極性/大型/環
状の分類に入るが、ペプチド鎖の二次配座に与える既知
の効果のために代替物として含めない。
【００２９】α−アミノイソブチル酸(Aib)やサルコシ
ン(Sar)などのよく見かける非タンパク質アミノ酸も便
宜上、特別な範疇に入れる。上記の定義に基づくと、サ
ルコシンは中性/非極性/小型、Aibは中性/非極性/非環
状である。
【００３０】本発明のANP類似化合物を表記するのに使
用した名称は、アミノ基を各アミノ酸残基の左側に、カ
ルボキシ基を右側に示す従来慣例に従っている。本発明
の選択した特別な実施態様を表わす式では、特に示され
てはいないが、アミノ−およびカルボキシ末端基は、も
し他に特定されていなければ生理的pH値で想定される形
状にあることは理解されよう。アミノ酸構造式では、各
残基は、以下の表に従いアミノ酸の俗名に相当する1文
字名称で表わしてある。 アミノ酸 １文字記号 アラニン A アルギニン R アスパラギン N アスパラギン酸 D システイン C グルタミン Q グルタミン酸 E グシリン G ヒスチジン H イソロイシン I ロイシン L リジン K メチオニン M フェニルアラニン F プロリン P セリン S スレオニン T トリプトファン W チロシン Y バリン V 非タンパク質アミノ酸、アミノイソ酪酸とサルコシン
は、各々、3文字の名称AibとSarで表わす。
【００３１】本出願では、例えば記号“[D−AAn]”によ
るなど別の方法で表記されていない場合、光学異性体を
有するアミノ酸残基はすべてL型を意図するものとす
る。
【００３２】本発明の範囲内の化合物は、そうして得ら
れたANP類似化合物の活性を保持しながら、様々な方法
で開示した式を修飾することによって得られる。例え
ば、これらの化合物のアミノ酸が一般に天然のL光学異
性体形にある場合、1個またはそれ以上、通常は2個以
下、好適には1個のアミノ酸を光学異性体D型に置き換え
てもよく、あるいは、D、L-ラセミ体混合物をペプチド
化合物から成る分子に与えることができる。
【００３３】化合物内、特にカルボキシまたはアミノ末
端で含有されるアミノ酸残基は、アミド化、アセチル
化、または、例えば化合物の活性に影響を与えることな
くその溶解度を変えることのできるその他の化学基での
置換、によっても修飾することができる。
【００３４】特に、心房性ナトリウム尿排泄亢進ペプチ
ドのアミド修飾類似化合物はとりわけ効力が高いため本
発明の好適実施態様であることがわかった。例えば、カ
ルボキシ末端残基は、アミノ基で置換されてカルボキシ
末端アミド基を形成するカルボニル炭索を有してもよ
い。一般に、カルボニル炭素に共有結合したアミド基の
窒素原子は、一般式‐NR'R”のものである(式中R'およ
びR”は置換基である)。各置換基は独立して水素、また
は、アミド、チオ、またはオキシとして3個以下の窒
素、酸索またはイオウ原子の置換基を有する基を含めた
炭索数1〜10、一般には1〜6のアルキル直鎖または分枝
鎖などの有機基、またはベンジル基(置換または未置換)
であってもよく、または、そのいずれか一方がヒドラジ
ドなどの部分を含む窒素で、他方が水素であるか、ある
いは、どちらかの基が塩基性または中性ジペプチドで、
他方が水素またはアルキル基であってもよい。
【００３５】かかるアミド基の代表例は、特に‐NH2、-
NHCH3、‐N(CH3)2および-NHCH2CH3である。
【００３６】本発明のアミド化類似物質の形成におい
て、類似化合物は、例えばBoc‐AAx-pMBHA−樹脂または
Boc-AAx-BHA樹脂を使って直接合成することができる(式
中、AAxは、以下にさらに詳細に述べるような所望の類
似化合物の選択されたカルボキシ末端アミノ酸であ
る)。あるいは、本発明の類似化合物は、当業界で周知
の方法を用いて化学的または酵素的にアミド化し、次い
でペプチド合成することができる。
【００３７】さらに、開示化合物内、特にアミノ末端に
含まれるあるアミノ酸残基は、内因性ペプチダーゼ酵素
開裂による宿主内の劣化に対する耐性が得られるように
脱アミノ化で修飾することもできる。かかる脱アミノ化
は、例えば、市版されている[シグマ ケミカル カン
パニー(Sigma Chemical Co.)、セントルイス、ミズー
リー州]L−アミノ酸オキシダーゼ(ECl.4.3．2．例えば
クロラタスアトロックス(Crolatus atrox)の毒液から
誘導)またはD−アミノ酸オキシダーゼ(EC 1.4.3.3 例
えば豚の腎臓から誘導)を使用することにより合成化合
物内で行なうことができる。
【００３８】好適には、脱アミノ化はアミノ末端アミノ
酸残基の代替物として適当なα−ケト酸を選択すること
により効率的に行なうことができる。例えば、アミノ酸
残基、アルギニン、セリン、ロイシン、システイン、ア
ラニン、フェニルアラニンおよびグリシンは、代わりの
α−ケト酸、5−グアニジノペンタン酸、3−ヒドロキシ
プロピオン酸、4−メチルペンタン酸、3−メルカプトプ
ロピオン酸、プロピオン酸、ヒドロケイ皮酸および酢酸
で各々置き換えることができる。本発明で用いたアミノ
酸残基に相当するほとんどのα−ケト酸は、例えば、ア
ルドリッチケミカルカンパニーインコーポレーション
[(Aldrich Chemical Co．，Inc．)、ミルウォーキ、
ウィスコンシン州]から市販されている。所望のα−ケ
ト酸は、化学合成の分野で通常の技術を有する者に周知
の方法で合成することもできる。
【００３９】Z1がY1-Y2である本発明のかかる化合物に
ついて、Ylは炭素数6-20の大きな疎水性非アミノ酸関連
部分であってもよく、また、脂肪族または芳香族であっ
てもよい。かかる置換基は、プロテアーゼによる攻撃に
対する耐性を持たせることによりペプチドの安定性を強
化できる。置換基中の炭素鎖または炭素環は、N、Oまた
はSなどのヘテロ原子で置換、および/またはそれらを含
んでいてもよい。
【００４０】（好適な実施態様）本発明の化合物はすべ
てコア配列： AA8−AA9-AA10−AA11−AA12 (式中、AA8およびAA11は各々独立して塩基性/非環状ま
たは中性/非極性/小型または中性/極性/非環状アミノ酸
残基、AA9およびAA12は各々独立してDまたはL光学異性
体配座の中性/非極性/非環状アミノ酸残基、AA10は酸性
アミノ酸残基である)を含んでいる。
【００４１】このコアの最も好適な配列はR(I/M)DRIで
あるが、式中のすべての残基はL配座にあり、括弧内に
含まれるアミノ酸残甚は代替物である。R(I/M)DRI残基
のうちの1つだけが上記の定義内で代替残基で置換され
た配列が次に好適であろ。好適な置換は: AA8またはAA11についてRの代りにA、Q、N、またはK AA9についてIの代りにV、[D-V]、L、[D-L]、[D-I]また
は[D-M] AA12についてIの代りにM、[D-M]、V、[D-V]、L、[D-
L]、または[D-I] AA10についてDの代りにEである。
【００４２】この配列を以下のものから成る群から選択
した実施態様が特に好適である: A(I/M)DRI、 K(I/M)DRI、 Q(I/M)DRI RVDRl、 RLDRI、 R[D-I]DRI R[D-M]DRI、 R(I/M)ERl、 R(I/M)DQI R(I/M)DIL、 R(I/H)DRM、 R(I/H)DRV R(I/M)DRL、 R(I/H)DR[D-1]、 R(I/H)DR[D-M] 自然にあるRIDRIまたはRMDRI配列からの2つ以上の交換
は本発明の範囲内にあるがあまり好ましくない。この群
の特に好ましいものに、別の置換のほかにAA10のDがEで
置換された配列がある。
【００４３】コアペンタペプチドAA8−AA9-AA10−AA11
−AA12(式中、各々の番号のAAは上記定義通りである)を
含む本発明のペプチドは、2つの一般部類に該当する:線
状ペプチドおよびペプチド誘導体;およびジスルフィド
(すなわち、“環状ジスルフィド”)またはメチレン架橋
などの架橋結合による環を含む環状ペプチド。この環状
ジスルフィドは、ジスルフィド結合の形成のためにスル
フヒドリル基を提供する2個のC残基を含めて１７個のア
ミノ酸残基から成るジスルフィド環を有する天然にある
ANPsに最も似た類似体である。しかし、本発明の環状ジ
スルフィド化合物はすべて、環状構造内に、17個以上ま
たは、はるかに好適には、17個未満のアミノ酸残基を有
している。
【００４４】指摘した通り、本発明のある環状類似化合
物は例えば−CH2−のような等価結合または結合基でシ
ステイン残基、すなわち等価残基、を結合させることに
よっても提供される。システイン残基のスルフヒドリル
基の代替基での置き換えは、システイン残基を代替アミ
ノ酸に効果的に置き換えるはずである。例えば、スルフ
ヒドリル基の−CH2−基での置き換えは、残基をα−ア
ミノ酪酸の官能等価物に変換する。これらの環状類似ペ
プチドは、例えばレブル,M.およびV.J.ハルビ−(Lebl,
M.およびV.J.Hruby)、テトラヘドロン・レターズ(Tetra
hedron Lettt.)25(20):2067-2068頁(1984年)に従い、
または米国特許第4,161,521号に開示の方法を用いて形
成することができる。
【００４５】ペンタペプチドコアの領域をはずれて本発
明のペプチドを形成するアミノ酸残基が、活性を保持し
ながらDまたはL光学異性体形で存在することもあるよう
である。これにはコアペンタペプチド以外の環員や環状
ジスルフィドの環外の残基の他に、環状構造の形成の一
因となりうるC残基、さらに線状形におけるコアペンタ
ペプチド以外の付加的ペプチド配列が含まれる。従っ
て、これらのペプチドの好適実施態様を説明する場合に
使用するアミノ酸という名称は、別に言及していない場
合にはL形をさすことを意図してはいるが、D形を都合よ
く代用させてもよいという意味が含まれていることを理
解すべきである。ペンタペプチド配列のある部分は他の
部分よりアミノ酸の配置に敏感ではないように見える
が、このコア配列で示されるアミノ酸残基は、別に言及
されていない場合にはL配置である。
【００４６】従って、本発明の環状ペプチドは、次の公
式を有する: Z1−AA8−AA9−AA10−AA11−AA12-Z2 [式中、Z1およびZ2は、一緒に架橋を形成し、かつ、Z1
は、式X1-AA4-X2(式中、X1は0〜125個のアミノ酸残基の
ペプチドまたはそのdes NH2形であり、X2は単結合、ア
ミノ酸、又は10個までの残基、より一般的には4個以
下、好適には3個以下のアミノ酸残基のオリゴペプチド
である)を有し、Z2は、式X3−AA20-X4（式中、X3は単結
合、アミノ酸又は1０個までの残基、より一般的には７
個以下、好適には5個以下のアミノ酸残基のオリゴペプ
チドであり、X4は、そのカルボキシ末端アミドまたはア
ルキルアミド形を含めたアミノ酸又は20個までの残基、
より一般的には10個以下、好適には5個以下のアミノ酸
残基のオリゴペプチドである)を有し、かつ、AA4および
AA20は、ジスルフィド結合、メチレン結合およびスルフ
ィド/メチレン結合から成る群から選択した架橋結合を
一緒に形成するアミノ酸である、ただし、X2がトリペプ
チドの場合、X3はヘプタペプチドであり、X2がトリペプ
チドより小さい場合、X3は少くともペンタペプチドであ
り、X1が[D-S]−SまたはS−Sで、かつX3がアミノ末端に
G−A-Q-SまたはA-Q-Sを有するオリゴペプチドである場
合、X4はアミノ末端にN-Sを有する6個未満のアミノ酸残
基のオリゴペプチドではあり得ない]。
【００４７】Z1の好適実施態様には、X1が、一般には式
AA-3-AA-2-AA-1-AA1−AA2―AA3で表されるO〜6個のアミ
ノ酸残基のペプチドであるものがある：(式中、AA-3お
よびAA-2は、中性/極性/小型または中性/非極性/小型で
あり、AA3は、中性/極性/小型、中性/極性/環状、また
は中性/非極性/小型であり、AA-2は、中性/非極性/非環
状であり、AA-1およびAA1は、塩基性/非環状、およびそ
の切頭形(truncated forms)である。
【００４８】特にX1の好適実施態様は、S-L-R-R-S-S，L
-R-R-S-S，R-R-S-S,R-S-S,S-S，S，R,Yおよびdes X1か
ら成る群から選択したペプチドである。
【００４９】また、Z1の好適実施態様としては、X2が一
般式AA5−AA6−AA7のO〜3個のアミノ酸残基のペプチド
およびその切頭形であるものが挙げられる。(式中、AA5
は中性/非極性/大型/環状、中性/非極性/小型、または
中性/極性/小型であり、AA6およびAA7は中性/極性/小
型、中性/非極性/大型/非環状、塩基性/非環状または中
性/非極性/小型である)。
【００５０】特にX2の好適実施態様は、アミノ酸残基を
G、F、A、S、L、V、Sar、Aibより成る群から選択し、ペ
プチドを以下のものから成る群から選択したペプチドで
ある：F-G-G、(des NH2-F)−G-G、[D-F]‐G-G、F-G-
A、F-A-G、F-[D-A]-G、F-[D-S]‐G、F‐[D-L]-G、F‐[D
-V]-G、[D-F]-G-G、[D-A]-G-G、F-G-[D-A]、F-Aib-G、A
-G-G、F-G、G-G、[D-A]-G、[D-S]-G、G-[D-A]、G-[Ai
b]、G-[Sar]、 Gおよびdes X2。
【００５１】本発明のペプチドの環状形におけるZ2の好
適実施態様としては、X3がO〜7個のアミノ酸残基を含む
ペプチド、一般には式AA13−AA14−AA15−AA16−AA17−
AA18−AA19のペプチドまたはその切頭形であるものが挙
げられる(式中、AA13、AA16、AA17およびAA19は、中性/
極性/小型であり、AA14は中性/非極性/小型であり、AA
15は中性/極性/大型/非環状であり、AA18は中性/非極性
/大型/非環状である)。
【００５２】特に好適な実施態様では、アミノ酸残基は
G、A、Q、SおよびLから成る群から選択されるが、以下
のものから成る群からペプチドを選択することがなお一
層好ましい:G-A-Q-S-G-L-G、G-A-Q-S-G-L、A-Q-S-G-L-
G、G-A-Q-S-G、Q-S-G-L-G、G-A-Q-S、S-G-L-G、G-A-Q、
G-A-A、G-L-G、L-G、G-A、Gおよびdes X3。
【００５３】Z2の好適実施態様には、X4がNH2またはO〜
5個のアミノ酸残基のペプチド、およびそのアミドまた
はアルキルアミド形のものがあるが、そのアミノ酸は
N、S、F、RおよびYから選択され、特に好適な実施態様
では、ペプチドは、N-S-F-R-Y、N-S-F-R、N-S-F、N-S、
Nまたはdes X4およびそのアミド形から選択される。
【００５４】本発明のペプチドの線状形では、Z1は、式
Y1-Y2(式中、Y1はカルボキシ末端残基として疎水性アミ
ノ酸残基を有する1〜125個のアミノ酸のペプチドまたは
そのdes NH2形、あるいは式R1(C=O)−(式中、R1は、ア
ミド、チオまたはオキシとして窒素、酸素またはイオウ
原子を有する基を含めた炭素数6〜20の疎水性脂肪族、
芳香族、または混合脂肪族/芳香族有機基である)の疎水
性置換基であり、Y2は、アミノ酸またはジペプチドであ
るスペーサー基であるか、または一般式−NH−Y3−(C=
O)-式中、Y3は好ましくは、炭索数3〜6の飽和アルキル
炭素鎖、例えば、(CH2)n（nは3〜6)である、の化合物を
含むスペーサー基である)を有する。
【００５５】Z2は、NH2、NHR'、またはNR'R"(式中、R'
およびR"は、独立して炭索数1〜6の直鎖または分枝状ア
ルキル、または1〜20個のアミノ酸残基のペプチド残
基、あるいはそのアミドまたはアルキルアミド形であ
る)である。
【００５６】Y1の好適な形は1〜5個、より一般的には1
〜3個のアミノ酸のペプチド、またはそのdes NH2形で
あるが、そのC末端アミノ酸は中性/非極性/環状で、特
にFまたはdes NH2-Fである。AA3-AA4-AA5の形のY1で
は、AA3およびAA4の好適実施態様としては、中性/極性
アミノ酸および中性/非極性/小型のアミノ酸がある。最
も好適なものは、YAF、RCF、SCF、AF、CFおよびFまたは
des NH2-Fである。
【００５７】Y1の好適な非ペプチド誘導形には、一般に
は無毒で疎水性、かつアミノ酸残基について通常みられ
る置換基を比較した場合、比較的大型またはかさのある
有機置換基がある。
【００５８】本発明の好適な有機置換基は、一般式R1−
(C=O)−で表わすことができる(式中、R1は、少くとも3個
の炭素原子を有する有機基である)。2-置換アセチルお
よび3-置換プロピオニル基、および4-置換ブチリル基が
この式に含まれるが、これらの基の置換基には中性、疎
水性単環一および多環式芳香族または飽和環系がある。
この好適な置換基(ペプチドに結合しているかのように
示されている)の代表的な例としては以下のものが挙げ
られる。
【００５９】フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMO
C)基
【００６０】
【化１】
【００６１】ベンジルオキシカルボニル(CBZ)基
【００６２】
【化２】
【００６３】ジフェニルプロピオニル基
【００６４】
【化３】
【００６５】トリフェニルプロピオニル基
【００６６】
【化４】
【００６７】3‐インド−ルプロピオニル基
【００６８】
【化５】
【００６９】4‐インド−ルブチリル基
【００７０】
【化６】
【００７１】1‐アダマンチルアセチル基
【００７２】
【化７】
【００７３】1‐ナフチルアセチル基
【００７４】
【化８】
【００７５】2‐ナフチルアセチル基
【００７６】
【化９】
【００７７】1‐ナフトキシアセチル基
【００７８】
【化１０】
【００７９】および、2‐ナフトキシアセチル基
【００８０】
【化１１】
【００８１】Y2がNH(CH2)n(C=O)(nは3〜6)である実施態
様の他に、好適な形にはジペプチドAA6‐AA7(式中、AA6
およびAA7は同一または異って、好ましくは中性/極性/
小型、最も好適にはGである)が挙げられる。
【００８２】Z2の好適な形はX3‐AA20‐X4(式中、X3お
よびX4は、上記と同じ定義と好適実施態様を有し、AA20
は中性/非極性/小型または中性/極性/小型、好適にはC
またはAである)のものである。さらにZ2の特に好適な形
は、先に定義の通り‐NH2および‐NHR'である。
【００８３】本発明の範囲内の化合物は、例えば固相ペ
プチド合成などの当業界で周知の方法により化学的に合
成することができる。α‐アミノ保護アミノ酸を用いて
ペプチドのカルボキシ末端から合成を始める。たとえば
その他の保護基が適しているにしてもt‐ブトキシカル
ボニル基(BOC)は、すべてのアミノ基に使用できる。例
えば、Boc-N-OH、Boc-S-OH、Boc-F-OH、Boc-R-OHまたは
Boc-Y-OH(すなわち、選択されたANP類似カルボキシ末端
アミノ酸)をエステル化してクロロメチル化したポリス
チレン樹脂支持体とすることができる。ポリスチレン樹
脂支持体は、好ましくはポリスチレン重合体をある有機
溶媒に全く不溶にさせる架橋剤としての約O.5〜2%のジ
ビニルベンゼンとスチレンの共重合体である。スチュワ
ート(Stewart)ら、固相ペプチド合成(Solid-Phase Pep
tide Synthesis)、W.H.フリーマンカンパニー(W.H.Fre
eman Co.)サンフランシスコ(1969)およびメリフィール
ド（Merrifield)、ジャーナル・オブ・アメリカン・ソ
サィティー(J.Am.chem.Soc.)85巻:2149-2154頁(1963年)
を参照のこと。ペプチド合成のこれらの方法およびその
他の方法は米国特許第3,862，925号、同第3,842，067
号、同第3，972，859号、および同第4，105,602号にも
例示されている。
【００８４】アミノ酸残基の配列に結合したアミノ末端
α‐ケト酸を含む化合物の合成では、一般に、アミノ酸
残基で通常使用される保護基を用いずに、適当なα‐ケ
ト酸を添加することができる。しかし一般には、コハク
酸およびグルタール酸（各々、アスパラギン酸とグルタ
ミン酸に相当するα‐ケト酸)を、α‐ケト酸の1/2ベン
ジル誘導体を用いることにより組み入れることができ
る。
【００８５】簡便には、化合物は、手作業技術を使っ
て、または、例えば、応用バイオシステム430Aペプチド
合成器（フォースターシティ(Foster City)、カリフォ
ルニア州)またはバイオサーチSAM II自動ペプチド合成
器(バイオサーチ・インコーポレーション(Biosearch,In
c.)サンラファエル、カリフォルニア州)を用いて、製造
業者の提供する使用説明書に書かれた指示に従って自動
的に合成してもよい。
【００８６】本開示に従って類似化合物の合成中に構成
される中間体は、それ自身新規な有用化合物であり、従
って本発明の範囲内にあることは、ペプチド合成の分野
で通常の技術を有する者に容易に判断されるであろう。
【００８７】また、本発明の選択化合物は、周知の方法
に従って調製した組換えDNA構造体の発現によって製造
することができる。かかる製造は、大量のこれらの化合
物またはその代替実施態様を提供するのに望ましいもの
である。
【００８８】本発明の化合物は、健全な哺乳動物におけ
るナトリウム尿排泄亢進、利尿、および血圧低下活性を
有することが示されている。さらに、合成化合物を含め
た本発明の化合物は血管弛緩作用を有するか、あるいは
アルドステロンの放出を抑制することができる。
【００８９】上記の生理作用を有することが示された線
状または環状の本発明の化合物は、例えば、ナトリウム
尿排泄亢進、利尿、血管弛緩などの多数の治療上の用途
を見い出すことができる。従って、これらの化合物およ
びそれらを含有する組成物は、例えば、効果のない腎臓
灌流または低下した糸球体濾過率による高血圧や腎不全
に加え、うっ血血性心不全、ネフローゼ症候群や肝硬変
などの様々な浮腫症状の処置における治療剤としての用
途を見い出せる。
【００９０】従って本発明は、それのみでも上記の治療
利点を提供するのに役立つその非毒性添加塩、アミド、
エステルを含めた本発明の化合物を有効量含む組成物も
提供する。かかる組成物は、生理的に許容される液体、
ゲルまたは固体の希釈剤、アジェバントおよび賦形剤と
一緒に供することもできる。
【００９１】これらの化合物および組成物は、家畜など
への獣医学的使用や、他の治療剤と同様の方法での人間
への臨床的使用のために哺乳動物に投与することができ
る。一般に、治療効果が求められる投与量は、宿主体重
1kg当り約0.01〜1000μg、より一般的にはO.1〜1000μ
ｇである。また、この範囲内の投与量は、長期間にわた
り、一般には24時間を越えて所望の治療利点が得られる
まで定期的注入によって投与することができる。一般的
に、かかる組成物は、液体溶液または懸濁液のいずれか
として注射可能薬物に調製される。注射の前に液体溶液
または液体懸濁液にするのに適した固体形を調製しても
よい。その製剤は乳化もされ得る。生理的に許容でき活
性成分と相溶性のある希釈剤または賦形剤と活性成分を
混合することもしばしばある。適当な希釈剤および賦形
剤は、例えば、水、塩水、デキストロース、グリセロー
ルなど、およびそれらの組合せである。さらに、所望な
らば、組成物に湿潤または乳化剤、安定またはpH緩衝剤
などの補助物質を微量含ませてもよい。
【００９２】組成物は、例えば皮下注射か静脈注射のい
ずれかにより非径口的に簡便に投与される。さらにその
他の投与法に適した調製剤には、座薬、鼻内エアゾル
剤、および、時には経口製剤がある。座薬に関しては、
伝統的な結合剤および賦形剤として、例えばポリアルキ
レングリコールまたはトリグリセライドが挙げられる
が、かかる座薬は、O.5%〜10%、好ましくは1%〜2%の範
囲の活性成分を含有する混合物から形成される。経口調
製剤には、例えば、薬剤等級のマンニトール、ラクトー
ス、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナト
リウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの一般に使
用されている賦形剤がある。これらの組成の形状は、溶
液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル、持続放出製剤また
は粉末であり、10%〜95%、好ましくは25%〜70%の活性成
分が含まれている。
【００９３】ペプチド化合物は、中性または塩の形で組
成に調製することができる。医薬として許容できる非毒
性塩には、酸添加塩（遊離アミノ基で形成される）があ
り、この塩は、例えば塩酸またはリン酸などの無機酸、
または、酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などの有
機酸を使って形成される。遊離カルボキシル基で形成し
た塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウ
ム、カルシウムまたは水酸化第二鉄、などの無機塩基や
イソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルア
ミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩
基から誘導できる。
【００９４】ナトリウム尿排泄亢進、利尿または血管弛
緩活性を示す本発明の化合物に加え、本発明の化合物
は、かかる有用化合物合成の中間体としても使用でき
る。また、適切な選択を行うことによって、その活性レ
ベルを低下または全く失なわせた本発明の化合物は、例
えば、代替受容体に結合させるか、受容体交代を刺激す
るか、あるいは、劣化する酵素や受容体活性の代りの基
質を提供してこれらの酵素や受容体を抑制することによ
り、本発明の範囲外の化合物を含めたその他の利尿、ナ
トリウム尿排泄亢進、または血管拡張化合物の活性を調
節するのに役立ちうる。この方法で使用する場合、かか
る化合物は、その他の活性化合物との混和物として送る
か、あるいは、例えばそれら自身の担体中に別途送るこ
とができる。
【００９５】また、本発明の化合物は、標識試薬、通常
は抗体、を用いる免疫検定で使用する抗血清を調製する
ために使用できる。ポリペプチドは、特に炭素数が４〜
６で脂肪族のジアルデヒドまたはカルボジイミドによっ
て抗源に簡便に結合させることができる。これらの化合
物および免疫試薬は当業界で周知の方法で、発色団、フ
ルオレセインやローダミンなどの蛍光団、125Ｉ、
35Ｓ、14Ｃ、または3Ｈなどの放射同位元素、または磁
気粒子など様々な標識で標識してもよい。
【００９６】これらの標識化合物および試薬、すなわ
ち、それらを認識して特異的に結合することのできる試
薬は、例えば診断試薬として使用することができる。生
物標本から抽出した試料は、共通抗原決定因子を有する
物質の存在とその量について、本発明の化合物を用いて
検定することができる。さらに、モノクローナル抗体を
当業界で周知の方法で製造することができるが、その抗
体は、例えば免疫検定に関連した生体内化合物の過剰生
産を中和させるために治療用途に使用することができ
る。
【００９７】以下に挙げる実施例は、本発明の限定を意
味するものではなく、むしろ説明を与えるものである。
【００９８】
【実施例】以下の実験開示において、化学合成ＡＮＰ類
似化合物のアミノ酸配列は、アトラス，Ｓ．（Ａｔｌａ
ｓ，Ｓ．）ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）３０９巻：
７１７〜７１９頁（１９８４年）に開示された天然のラ
ット抽出心房ナトリウム尿排泄ペプチド配列の１位に見
られるアルギニン残基に相当するアミノ末端アルギニル
残基から数えた。
【００９９】Ｉ．心房ナトリウム尿排泄類似化合物の化
学合成 Ａ．合成方法 本発明を説明するために、以下の一般式を有する本発明
の化合物を調製した： Z1-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-Z2 （式中、ＡＡ8およびＡＡ11の各々は独立して塩基性／
非環状または中性／非極性／小型または中性／極性／非
環状アミノ酸残基であり、ＡＡ9およびＡＡ12の各々は
独立して、そのＤまたはＬ光学異性体を含めた中性／非
極性／大型／非環状アミノ酸残基であり、ＡＡ10は酸性
アミノ酸残基であり、かつＺ1およびＺ2は、前に定義し
た通りである。）化合物は、手作業で行なわれる固相法
によるか、あるいは、製造業者の指示に従って、ｔ−Ｂ
ｏｃアミノ酸を用いてアプライドバイオシステム４３０
Ａペプチド合成器（フォスターシティ、カリフォルニ
ア）またはバイオサーチＳＡＭＩＩ自動ペプチド合成器
（バイオサーチ、サンラファエル、カリフォルニア）で
合成した。
【０１００】上記の説明に従い、以下の方法を使って新
規な類似ＡＮＰ化合物の化学合成を行った。
【０１０１】（方法Ａ） Boc-AA1……An-1-An-レジンヒドロキシメチルポリスチ
レンエステル １グラムの選択Boc-AAn-0-ポリスチレン樹脂（０．２〜
０．６ｍｍｏｌｅ／ｇ樹脂）（例えば、ペニンシュララ
ボラトリーズインコーポレーテッド（Ｐｅｎｉｎｓｕｌ
ａ Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．）から入手できる）を、Ｂｏｃ
−ＡＡn-1−ＯＨの結合のために順序Ａに従って処理す
る。 順序Ａ １）ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）で３回洗浄。
【０１０２】２）ＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2：エタンジチオー
ル（ＥＤＴ）（容量比４５：５０：５）で１分間処理。
【０１０３】３）ＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2：ＥＤＴ（容量比
４５：５０：５）で２０分間処理。
【０１０４】４）ＣＨ2Ｃｌ2で３回洗浄。
【０１０５】５）ＣＨ2Ｃｌ2中１０％（ｖ／ｖ）ジイソ
プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）で１分間、２回処
理。
【０１０６】６）ＣＨ2Ｃｌ2で２回洗浄。
【０１０７】７）メタノール（ＭｅＯＨ）で２回洗浄。
【０１０８】８）（５〜７）を１度繰返す。
【０１０９】９）ＣＨ2Ｃｌ2で３回洗浄。 １０）ＣＨ2Ｃｌ2またはジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）／ＣＨ2Ｃｌ2（容量比５０：５０）に溶解した適切
に保護したＢｏｃ−アミノ酸の前調製対称無水物を１〜
６等量添加（Ｂｏｃ−Ｎ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｑ−ＯＨおよ
びＢｏｃ−Ｒ（ＴＯＳ）−ＯＨはＮ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールを使って活性エステルとして結合させ
た）。 １１）ＣＨ2Ｃｌ2で２回洗浄。 １２）１０％ＤｌＰＥＡで２回洗浄。 １３）ＣＨ2Ｃｌ2で２回洗浄。 １４）ＭｅＯＨで２回洗浄。 １５）ＣＨ2Ｃｌ2で２回洗浄。 １６）工程（１１〜１５）を１度繰返す。 １７）カイザー（Ｋａｉｓｅｒ）ら、アナリティカルバ
イオケミストリー（Ａｎａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．）３
４：５９５（１９７０）に従ってニンヒドリン反応で試
験を行う。カップリング反応が不完全な場合、工程（１
０〜１６）を繰返すか、またはＮ−アセチルイミダゾー
ル（ＤＭＦ中の０．３０Ｍ）またはＣＨ2Ｃｌ2中無水酢
酸の過剰量を使ってキャップ完成させる。
【０１１０】（方法Ｂ） Boc-AAn-p-メチルベンズヒドリルアミン樹脂の製造 選択したBoc-AAn-OHを、以下に述べるように、Ｎ，Ｎ’
−ジシクロヘキシルカルボジイミドを経てＰ−メチルベ
ンズヒドリルアミン（ｐＭＢＨＡ）樹脂に結合させる。
【０１１１】順序Ｂ １）ｐＭＢＨ・ＨＣｌ樹脂を洗浄。
【０１１２】２）樹脂をＣＨ2Ｃｌ2中１０％（ｖ／ｖ）
ＤＩＰＥＡで２回洗浄。
【０１１３】３）ＣＨ2Ｃｌ2で２回洗浄。
【０１１４】４）ＭｅＯＨで２回洗浄。
【０１１５】５）ＣＨ2Ｃｌ2で２回洗浄。
【０１１６】６）ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した適切に保護され
たＢｏｃ−アミノ酸の前調製対称無水物の１〜６等量を
反応時間０．５〜２４時間で添加。
【０１１７】未反応のアミノ基を０．３０Ｍ Ｎ−アセ
チルイミダゾール：ＤＭＦまたは無水酢酸：ＣＨ2Ｃｌ2
でアセチル化する。
【０１１８】以下の実施例は、本発明のある態様を説明
する代表的類似ＡＮＰ化合物（ＡＰ＃で示す）の化学合
成を説明するものである。
【０１１９】（実施例１） *AP1 R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-C-N-S-F-R-Y １ｇｍのＢｏｃ−Ｙ（２ＢｒＺ）−Ｏ−樹脂（０．５４
ｍｅｑ／ｇｍ、ペニンシュラ・ラボラトリーズ・インコ
ーポレーテッド、ベルモント、ＣＡ）を、アミノ酸の必
要な配列［Ｂｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｆ−
ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｓ（Ｂｚｌ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｏ
Ｈ、Ｂｏｃ−Ｃ（４−ＣＨ3Ｂｚ１）−ＯＨ、Ｂｏｃ−
Ｇ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｓ（Ｂｚｌ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｑ−
ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇ−ＯＨ、Ｂｏｃ−
Ｉ−ＯＨ・１／２Ｈ2０、Ｂｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−Ｏ
Ｈ、Ｂｏｃ−Ｄ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｉ−ＯＨ
・１／２Ｈ2０、Ｂｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−ＯＨ、Ｂｏｃ
−Ｇ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｆ−ＯＨ、Ｂ
ｏｃ−Ｃ（４−ＣＨ3Ｂｚｌ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｓ−
（Ｂｚｌ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｓ−（Ｂｚｌ）−ＯＨ、Ｂ
ｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−ＯＨの順で導入］を使って方法Ａ
で処理した。保護ペプチジル樹脂をＴＦＡ：ＣＨ2Ｃ
ｌ2：ＥＤＴ（４５：５０：５ ｖ／ｖ／ｖ）で１分
間、次いで２０分間処理し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回、ＭｅＯ
Ｈで２回洗浄してペプチジル樹脂のＴＦＡ塩を得、真空
中で乾燥した。
【０１２０】その後、ペプチジル樹脂を、１０％アニソ
ール、２％エチルメチルスルフィドを含有する無水フッ
化水素（ＨＦ）に−１０℃で３０分間、さらに０℃で３
０分間懸濁させた。ＨＦを真空下で蒸発させて除去し、
ペプチド／樹脂混合物をジエチルエーテルに懸濁させ
た。ペプチド／樹脂混合物をジエチルエーテルで２回、
クロロホルムで１回、ジエチルエーテルで１回、クロロ
ホルムで１回、そしてジエチルエーテルで１回、洗浄し
た。２．０Ｍ酢酸でペプチドを混合物から抽出し、Ｈ2
０で希釈し、さらに凍結乾燥して未酸化スルフヒドリル
ペプチドを得た。
【０１２１】粗ペプチドを脱酸素化０．０１Ｍ酢酸アン
モニウム（ＮＨ4ＯＡｃ）、ｐＨ７．９に０．５ｍｇ／
ｍｌまで溶解し、やや過剰量の０．０１Ｍフェリシアン
化カリウム（ＫＣＮ）溶液を滴下することにより酸化
し、２０分間撹拌した後、酢酸でｐＨ５に調製した。ペ
プチド溶液をＤＯＷＥＸ ＡＧ３Ｘ４陰イオン交換樹脂
で処理してから濾過し、Ｈ2０で希釈、凍結乾燥して粗
環化ペプチドを得た。
【０１２２】ペプチドの精製は、溶離剤として０．５Ｍ
ＡｃＯＨを用いて、セファデックス（登録商標）Ｇ−
２５Ｆ（ファルマシアファインケミカルズ（Ｐｈａｒｍ
ａｃｉａ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）上で脱塩
し、次いで３００ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ、ｐＨ６．５を１
０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ、ｐＨ４．５の溶液に添加するこ
とによって生じる溶離勾配を使って、ＣＭ−セファロー
ス（登録商標）（ファルマシアファインケミカルズ）ま
たはＣＭ−セルロース（ホワットマン（Ｗｈａｔｍａ
ｎ））上でイオン交換クロマトグラフィーを行なうこと
により達成された。逆相ＨＰＬＣで判断されるような最
低限９７％の純度を有する画分を集めて貯蔵し、Ｈ2Ｏ
から数回凍結乾燥させて精製ＡＰ１酢酸エステル塩を得
た。
【０１２３】（実施例２） *AP2 R-S-S-C-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-C-N-S-F-R-Y １ｍｇのＢｏｃ−Ｙ（２ＢｒＺ）−０−樹脂（０．５４
ｍｅｑ／ｇｍ、ペニンシュララボラトリーズインコーポ
レーテッド、ベルモント、ＣＡ）を、アミノ酸の必要な
配列［Ｂｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｆ−Ｏ
Ｈ、Ｂｏｃ−Ｓ（Ｂｚｌ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｎ−ＯＨ、
Ｂｏｃ−Ｃ（４−ＣＨ3Ｂｚｌ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇ−
０Ｈ、Ｂｏｃ−Ｓ（Ｂｚ１）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｑ−Ｏ
Ｈ、Ｂｏｃ−Ａ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｉ
−ＯＨ・１／２Ｈ2０、Ｂｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−ＯＨ、
Ｂｏｃ−Ｄ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｉ−ＯＨ・１
／２Ｈ 2０、Ｂｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇ
−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｃ（４ＣＨ3Ｂｚ１）−ＯＨ、Ｂｏｃ
−Ｓ（Ｂｚ１）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｓ−（Ｂｚ１）−Ｏ
Ｈ、Ｂｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−ＯＨの順で導入］を使って
方法Ａで処理した。保護ペプチジル樹指をＴＦＡ：ＣＨ
2Ｃｌ2：ＥＤＴ（４５：５０：５ ｖ／ｖ／ｖ）で１分
間、次いで２０分間処理し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回、ＭｅＯ
Ｈで２回洗浄した後、真空中で乾燥してペプチジル樹脂
のＴＦＡ塩を得た。
【０１２４】次に、ペブチジル樹脂を、１０％アニソー
ル、２％エチルメチルスルフィドを含有する無水ＨＦに
−１０℃で３０分間、０℃で３０分間懸濁させた。真空
下での蒸発によりＨＦを除去し、ペプチド／樹脂混合物
をジエチルエーテルに懸濁させた。ペプチド／樹脂混合
物をジエチルエーテルで２回、クロロホルムで２回、さ
らにジエチルエーテルで２回洗浄した。ペプチドを２．
０Ｍ酢酸で抽出し、凍結乾燥して未酸化スルフヒドリル
ペプチドを得た。
【０１２５】粗ペプチドを、脱酸素０．０１Ｍ ＮＨ4
０Ａｃ、ｐＨ７．９に０．５ｍｇ／ｍｌまで溶解した
後、やや過剰量の０．０１Ｍ ＫＣＮ溶液を滴下するこ
とにより酸化し、２０分間撹拌して酢酸でｐＨ５に調整
した。ペプチド溶液をＤＯＷＥＸ ＡＧ３Ｘ４陰イオン
交換樹脂で処理してから濾過し、Ｈ2０で希釈、凍結乾
燥して粗環化ペプチドを得た。
【０１２６】溶離剤として０．５Ｍ ＡｃＯＨを用いて
セファデックス（登録商標）Ｇ−２５Ｆ上で脱塩し、次
いで３００ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ、ｐＨ６．５を１０ｍＭ
ＮＨ4ＯＡｃ、ｐＨ４．５の溶液に添加することによ
って生じる溶離勾配を使って、ＣＭ−セファロース（登
録商標）またはＣＭ−セルロース（ホワットマン）上で
イオン交換クロマトグラフィーを行なうことにより、ペ
プチドを精製した。逆相ＨＰＬＣで判断して最低限９７
％の純度を有する画分を集めて貯蔵し、Ｈ2０から数回
凍結乾燥を行って精製ＡＰ２酢酸エステル塩を得た。
【０１２７】（実施例３） *AP3 R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-C-N-S-F-R-Y １ｍｇのＢｏｃ−Ｙ（２ＢｒＺ）−Ｏ−樹脂（０．５４
ｍｅｑ／ｍｇ、ペニンシュララポラトリーズインコーポ
レーテッド、ベルモント、ＣＡ）は、アミノ酸の必要な
配列［Ｂｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｆ−Ｏ
Ｈ、Ｂｏｃ−Ｓ（Ｂｚ１）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｎ−ＯＨ、
Ｂｏｃ−Ｃ（４−ＣＨ3 Ｂｚ１）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｓ
（Ｂｚ１）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｑ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａ−Ｏ
Ｈ、Ｂｏｃ−Ｇ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｉ−ＯＨ・１／２Ｈ2
０、Ｂｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｄ（ＯＢｚ
１）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｉ−ＯＨ・１／２Ｈ2０、Ｂｏｃ
−Ｒ（Ｔｏｓ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇ
−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｆ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｃ（４ＣＨ3Ｂｚ
１）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｓ（Ｂｚ１）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｓ
（Ｂｚ１）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−ＯＨの順で
導入］を使って方法Ａで処理した。保護ペプチジル樹脂
をＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2：ＥＤＴ（４５：５０：５ｖ／ｖ
／ｖ）１分間、次いで２０分間処理し、ＣＨ2Ｃｌ2で３
回、ＭｅＯＨで２回洗浄してペプチジル樹脂のＴＦＡ塩
を得、真空中で乾燥した。
【０１２８】次に、ペプチジル樹脂を、１０％アニソー
ル、２％エチルメチルスルフィドを含有する無水ＨＦに
−１０℃で３０分間、０℃で３０分間懸濁させた。真空
下での蒸発によりＨＦを除去し、ペプチド１樹脂組成物
をジエチルエーテル中に懸濁させたペプチド／樹脂混合
物をジエチルエーテルで２回、クロロホルムで１回、ジ
エチルエーテルで１回、クロロホルムで１回、そしてジ
エチルエーテルでもう１回洗浄した。ペプチドを２．０
Ｍ酢酸で混合物から抽出し、Ｈ2０で希釈して凍結乾燥
し、未酸化スルフヒドリルペプチドを得た。
【０１２９】粗ペプチドを、脱酸素０．０１Ｍ ＮＨ4
ＯＡｃ、ｐＨ８に０．５ｍｇ／ｍｌまで溶解した後、や
や過剰量の０．０１Ｍ ＫＣＮ溶液を滴下することによ
り酸化し、２０分間撹拌して酢酸でｐＨ５に調整した。
ペプチド溶液をＤＯＷＥＸＡＧ３Ｘ４陰イオン交換樹脂
で処理して濾過し、Ｈ2０で希釈し、凍結乾燥させて粗
環化ペプチドを得た。
【０１３０】溶離剤として０．５Ｍ ＡｃＯＨを用いて
セファデックス（登録商標）Ｇ−２５Ｆ上で脱塩し、次
いで３００ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ、ｐＨ６．５を１０ｍＭ
ＮＨ4ＯＡｃ、ｐＨ４．５の溶液に添加することによ
って生じる溶離勾配を使ってＣＭ−セファロース（登録
商標）またはＣＭ−セルロース（ホワットマン）上でイ
オン交換クロマトグラフィーを行うことにより、ペプチ
ドを精製した。逆相ＨＰＬＣで判断して最低限９７％の
純度を有する画分を集めて貯蔵し、Ｈ2Ｏから数回凍結
乾燥を行って精製ＡＰ３酢酸エステル塩を得た。
【０１３１】（実施例４） *AP4 R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-N-S-F-NH2 順序Ｂを使って得られた１ｇｍのＢｏｃ−Ｐ−ｐＭＢＨ
Ａ樹脂を、アミノ酸の必要な配列［Ｂｏｃ−Ｓ（Ｂｚ
ｌ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｎ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｃ（４−ＣＨ
3Ｂｚ１）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇ−Ｏ
Ｈ、Ｂｏｃ−Ｉ−ＯＨ・１／２Ｈ2０、Ｂｏｃ−Ｒ（Ｔ
ｏｓ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｄ（ＯＢｚ１）−ＯＨ、Ｂｏｃ
−Ｉ−ＯＨ・１／２Ｈ2Ｏ、Ｂｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−Ｏ
Ｈ、Ｂｏｃ−Ｇ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｆ
−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｃ（４−ＣＨ3Ｂｚ１）−ＯＨ、Ｂｏ
ｃ−Ｓ（Ｂｚ１）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｓ（Ｂｚ１）−Ｏ
Ｈ、Ｂｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−ＯＨの順で導入］を使って
方法Ａでの処理した。次に、ペプチジル樹脂を、１０％
アニソール、２％エチルメチルスルフィドを含有する無
水ＨＦに、−１０℃で３０分間さらに０℃で３０分間懸
濁させた。真空下で蒸発によりＨＦを除去して、ペプチ
ド／樹脂混合物をジエチルエーテルに懸濁させた。ペプ
チド／樹脂混合物を、ジエチルエーテルで２回、クロロ
ホルムで１回、ジエチルエーテルで１回、クロロホルム
で１回、そしてジエチルエーテルでもう１回洗浄した。
ペプチドを２．０Ｍ酢酸で混合物から抽出してＨ2Ｏで
希釈し、凍結乾燥させて未酸化スルフヒドリルペプチド
を得た。
【０１３２】粗ペプチドを、脱酸素０．０１Ｍ ＮＨ4
ＯＡｃ、ｐＨ８に０．５ｍｇ／ｍｌまで溶解した後、や
や過剰量の０．０１Ｍ ＫＣＮを滴下することにより酸
化し、２０分撹拌して酢酸でｐＨ５に調整した。ペプチ
ド溶液をＤＯＷＥＸ ＡＧ３Ｘ４陰イオン交換樹脂で処
理して濾過し、Ｈ2０で希釈して凍結乾燥させ粗環化ペ
プチドを得た。
【０１３３】溶離剤として０．５Ｍ ＡｃＯＨを用いて
セファデックス（登録商標）Ｇ−２５Ｆ上で脱塩し、次
いで３００ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ、ｐＨ６．５を１０ｍＭ
ＮＨ4ＯＡｃ、ｐＨ４．５の溶液に添加することによ
って生じる溶離勾配を使ってＣＭ−セファロース（登録
商標）またはＣＭ−セルロース（ホワットマン）上でイ
オン交換クロマトグラフィーを行うことにより、ペプチ
ドを精製した。逆相ＨＰＬＣで判断されるような最低限
９７％純度を有する画分を集めて貯蔵し、Ｈ2０から数
回凍枯乾燥を行って精製ＡＰ４酢酸エステル塩を得た。
【０１３４】実施例１〜４に概略した方法（類似ペプチ
ドＡＰ１〜４の製造）に従って適当な修正を加えなが
ら、以下のＡＮＰ類似体を合成する（ジスルフィド結合
を示さずに）： AP5 S-L-R-R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-C-N-S-
F-R-Y AP6 S-L-R-R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-N-S-F-R-Y AP7 S-L-R-R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-C-N-S-F-NH2 *AP8 S-L-R-R-S-S-C-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-G-C-N-S
-F-R-Y *AP9 S-L-R-R-S-S-C-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-G-C-N-S
-F-NH2 AP10 S-L-R-R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 *AP11 S-L-R-R-S-S-C-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-G-C-NH
2 AP12 L-R-R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-N-S-F-R *AP13 L-R-R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-C-N-S-F-R-Y *AP14 R-R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-C-N-S-F-
R-Y AP15 R-R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-C-N-S-F-R-Y AP16 R-R-S-S-C-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-G-C-N-S-F-R
-Y API7 R-R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-C-N-S-F-R-Y *AP18 R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-C-N-S-F-
R-Y *APl9 R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-C-N-S-F-R-Y *AP20 R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-N-S-F-R-Y *AP21 R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-C-N-S-F-R-Y *AP22 R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-C-N-S-F-R-Y *AP23 R-S-S-C-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-G-C-N-S-F-R-
Y *AP24 R-S-S-C-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-G-C-N-S-F-R-
Y *AP25 R-S-S-C-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-G-C-N-S-PF-R-Y AP26 S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-N-S-F-NH2 AP27 S-S-C-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-G-C-N-S-F-R-Y AP28 S-S-C-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-C-N-F-R-Y AP29 S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-C-N-S-F-R-Y AP30 S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-N-S-F-R-Y AP31 S-C-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-C-N-S-F-R-Y AP32 S-C-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-C-N-S-F-NH2 AP33 C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-C AP34 C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-C AP35 C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-C *AP36 C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C *AP37 C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 *AP38 C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 AP39 C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C *AP40 C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-C *AP41 C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-C-NH2 AP42 C-F-G-G-R-I-D-R-I-C *AP43 C-F-G-G-R-M-D-R-I-C-NH2 AP44 C-G-R-I-D-R-I-G-C *AP45 C-G-R-I-D-R-I-G-C-NH2 AP46 C-G-R-M-D-R-I-G-C-NH2 *AP47 C-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 *AP48 C-R-I-D-R-I-G-A-CAP49 C-R-I-D-R-I-G-C *AP50 C-R-I-D-R-I-G-C-NH2 AP51 C-R-M-D-R-I-G-C AP52 C-R-I-D-R-I-C AP53 C-R-M-D-R-I-C-NH2 *AP55 R-S-S-C-F-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-G-C-N-S-F-
R-Y AP56 L-R-R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-C-N-S-F-R-Y *AP57 R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 *AP58 R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-C-NH2 *AP59 C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-N-S-F-R-Y *AP60 C-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-G-C-N-S-F-NH2 AP61 S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-N-S-F-NH2 *AP62 C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-N-S-F-NH2 *AP63 R-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-N-S-F-NH2 *AP64 C-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-G-C-NH2 *AP65 C-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-C-NH2 *AP66 C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-C-NH2 *AP67 C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-C-NH2 *AP68 C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-C-NH2 *AP69 C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-C-NH2 *AP70 Y-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 *AP71 C-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-C-NH2 *AP72 C-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 *AP73 C-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 *AP74 C-F-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 *AP75 C-F-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 *AP76 R-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 *AP77 C-G-G-R-I-D-R-I-G-C-NH2 *AP78 C-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-C-NH2 *AP79 C-F-A-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 *AP80 C-F-G-A-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 *AP81 C-F-G-G-R-I-D-R-I-Aib-A-C-NH2 *AP82 C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-Aib-C-NH2 *AP83 [D-C]-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 *AP84 C-F-[D-A]-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 *AP85 C-F-[D-S]-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 *AP86 C-F-[D-L]-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 *AP87 C-F-G-[D-A]-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 *AP88 C-F-G-G-[D-R]-I-D-R-I-G-A-C-NH2 *AP89 C-F-G-G-R-[D-I]-D-R-I-G-A-C-NH2＊ＡＰ９０
Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−［Ｄ−Ｄ］−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ
−Ｃ−ＮＨ2 *AP91 C-[D-F]-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 *AP92 C-F-G-G-R-I-D-[D-R]-I-G-A-C-NH2 *AP93 C-F-G-G-R-I-D-R-[D-I]-G-A-C-NH2 *AP94 C-F-G-G-R-I-D-R-I-[D-A]-A-C-NH2 *AP95 C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-[D-A]-C-NH2 *AP96 C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-[D-C]-NH2 *AP97 R-S-S-C-F-[D-A]-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 *AP98 C-F-[D-A]-G-R-I-D-R-G-C-NH2 *AP99 Acetyl-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 *AP100 A-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-A-NH2＊ＡＰ１０１ Ａ
−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ2 *AP102 A-F-G-G-R-I-D-R-I-G-NH2 *APl03 A-F-G-G-R-I-D-R-I-NH2 *AP104 F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-A-NH2 *AP105 G-G-R-I-D-R-I-G-A-A-NH2 *AP106 G-R-I-D-R-I-G-A-A-NH2 *AP107 R-I-D-R-I-G-A-A-NH2 AP108 C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-N-S-F-R *AP109 R-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-N-S-F-NH2 *AP110 C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-C-N-S-F-NH2 *AP111 C-F-[D-V]-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 *AP112 C-F-Aib-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 *AP113 C-F-G-G-R-[D-M]-D-R-I-G-A-C-NH2 *AP114 C-A-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 AP115 C-[D-A]-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 AP116 C-F-G-G-R-I-D-R-[D-V]-G-A-C-NH2 AP117 C-F-G-G-R-I-E-R-I-G-A-C-NH2 AP118 A-F-G-G-R-M-D-R-I-G-NH2 *AP119 F-G-G-R-I-D-R-I-NH2 *AP120 Acetyl-G-G-R-I-D-R-I-NH2 AP121 G-R-I-D-R-I-NH2 *AP122 F-G-G-R-I-D-R-I-G-NH2 AP123 G-G-R-I-D-R-I-G-NH2 AP124 G-R-I-D-R-I-G-NH2 AP125 R-I-D-R-I-G-NH2 *AP126 F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 AP127 G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 AP128 G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 AP129 R-I-D-R-I-G-A-NH2 *AP130 (desNH2-F)-G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 AP131 (desNH2-F)-G-G-R-I-D-R-I-G-NH2 *AP132 (desNH2-F)-G-G-R-I-D-R-I-NH2 *AP133 A-F-[D-A]-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 AP134 A-F-[D-A]-G-R-I-D-R-I-G-NH2 AP135 A-F-[D-A]-G-R-I-D-R-I-NH2 API36 F-[D-A]-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2ＡＰ１３７ Ｆ−
［Ｄ−Ａ］−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ2 AP138 F-[D-A]-G-R-I-D-R-I-NH2 API39 (desNH2-F)-[D-A]-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 AP140 (desNH2-F)-[D-A]-G-R-I-D-R-I-G-NH2 AP141 (desNH2-F)-[D-A]-G-R-I-D-R-I-NH2 AP142 A-F-[D-S]-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 APl43 A-F-[D-S]-G-R-I-D-R-I-G-NH2 AP144 A-F-[D-S]-G-R-I-D-R-I-NH2 AP145 F-[D-S]-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 AP146 F-[D-S]-G-R-I-D-R-I-G-NH2 AP147 F-[D-S]-G-R-I-D-R-I-NH2 AP148 (desNH2-F)-[D-S]-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 AP149 (desNH2-F)-[D-S]-G-R-I-D-R-I-G-NH2 AP150 (desNH2-F)-[D-S]-G-R-I-D-R-I-NH2 *AP151 A-[D-F]-G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 AP152 A-[D-F]-G-G-R-I-D-R-I-G-NH2 AP153 A-[D-F]-G-G-R-I-D-R-I-NH2 AP154 [D-F]-G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 AP155 [D-F]-G-G-R-I-D-R-I-G-NH2 AP156 [D-F]-G-G-R-I-D-R-I-NH2 AP157 A-F-G-[D-A]-R-I-D-R-I-G-A-NH2 AP158 A-F-G-[D-A]-R-I-D-R-I-G-NH2ＡＰ１５９ Ａ−
Ｆ−Ｇ−［Ｄ−Ａ］−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ2 AP160 F-G-[D-A]-R-I-D-R-I-G-A-NH2 AP161 F-G-[D-A]-R-I-D-R-I-G-NH2 AP162 F-G-[D-A]-R-I-D-R-I-NH2 AP163 (desNH2-F)-G-[D-A]-R-I-D-R-I-G-A-NH2 AP164 (desNH2-F)-G-[D-A]-R-I-D-R-I-G-NH2 AP165 (desNH2-F)-G-[D-A]-R-I-D-R-I-NH2 AP166 A-F-G-G-R-I-D-R-I-G-[D-A]-NH2 AP167 F-G-G-R-I-D-R-I-G-[D-A]-NH2 AP168 (desNH2-F)-G-G-R-I-D-R-I-G-[D-A]-NH2 AP169 A-F-G-G-R-I-D-R-I-[D-A]-A-NH2 AP170 F-G-G-R-I-D-R-I-[D-A]-A-NH2 AP171 (desNH2-F)-G-G-R-I-D-R-I-[D-A]-A-NH2 AP172 A-F-G-G-R-I-D-R-I-[D-A]-NH2 AP173 F-G-G-R-I-D-R-I-[D-A]-NH2 AP174 (desNH2-F)-G-G-R-I-D-R-I-[D-A]-NH2 AP175 Y-A-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 APl76 A-F-G-G-R-I-D-R-I-G-Y-NH2ＡＰ１７７ Ａ−Ｆ
−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｅ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ2 AP178 A-F-G-G-K-I-E-R-I-G-A-NH2 AP179 A-F-G-G-K-I-D-R-I-G-A-NH2 AP180 A-F-G-G-R-I-D-K-I-G-A-NH2 AP181 (desNH2-F)-G-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2 AP182 (desNH2-F)-G-G-R-M-D-R-I-G-NH2 AP183 (desNH2-F)-G-G-R-M-D-R-I-NH2 AP184 A-F-[D-A]-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2 AP185 A-F-[D-A]-G-R-M-D-R-I-G-NH2 AP186 A-F-[D-A]-G-R-M-D-R-I-NH2 AP187 F-[D-A]-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2 AP188 F-[D-A]-G-R-M-D-R-I-G-NH2 AP189 F-[D-A]-G-R-M-D-R-I-NH2 AP190 (desNH2-F)-[D-A]-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2 AP191 (desNH2-F)-[D-A]-G-R-M-D-R-I-G-NH2 AP192 (desNH2-F)-[D-A]-G-R-M-D-R-I-NH2 AP193 A-F-[D-S]-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2 AP194 A-F-[D-S]-G-R-M-D-R-I-G-NH2 AP195 A-F-[D-S]-G-R-M-D-R-I-NH2 AP196 F-[D-S]-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2 AP197 F-[D-S]-G-R-M-D-R-I-G-NH2 AP198 F-[D-S]-G-R-M-D-R-I-NH2 AP199 (desNH2-F)-[D-S]-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2 AP200 (desNH2-F)-[D-S]-G-R-M-D-R-I-G-NH2 AP201 (desNH2-F)-[D-S]-G-R-M-D-R-I-NH2 AP202 A-[D-F]-G-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2 AP203 A-[D-F]-G-G-R-M-D-R-I-G-NH2 AP204 A-[D-F]-G-G-R-M-D-R-I-NH2 AP205 [D-F]-G-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2ＡＰ２０６ ［Ｄ
−Ｆ］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ2 AP207 [D-F]-G-G-R-M-D-R-I-NH2 AP208 A-F-G-[D-A]-R-M-D-R-I-G-A-NH2 AP209 A-F-G-[D-A]-R-M-D-R-I-G-NH2 AP210 A-F-G-[D-A]-R-M-D-R-I-NH2 AP211 F-G-[D-A]-R-M-D-R-I-G-A-NH2 AP212 F-G-[D-A]-R-M-D-R-I-G-NH2 AP213 F-G-[D-A]-R-M-D-R-I-NH2 AP214 (desNH2-F)-G-[D-A]-R-M-D-R-I-G-A-NH2 AP215 (desNH2-F)-G-[D-A]-R-M-D-R-I-G-NH2 AP216 (desNH2-F)-G-[D-A]-R-M-D-R-I-NH2 AP217 A-F-G-G-R-M-D-R-I-G-[D-A]-NH2 AP218 F-G-G-R-M-D-R-I-G-[D-A]-NH2 AP219 (desNH2-F)-G-G-R-M-D-R-I-G-[D-A]-NH2 AP220 A-F-G-G-R-M-D-R-I-[D-A]-A-NH2 AP221 F-G-G-R-M-D-R-I-[D-A]-A-NH2 AP222 (desNH2-F)-G-G-R-M-D-R-I-[D-A]-A-NH2 AP223 A-F-G-G-R-M-D-R-I-[D-A]-NH2 AP224 F-G-G-R-M-D-R-I-[D-A]-NH2 AP225 (desNH2-F)-G-G-R-M-D-R-I-[D-A]-NH2 AP226 Y-A-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2 AP227 A-F-G-G-R-M-D-R-I-G-Y-NH2 AP228 A-F-G-G-R-M-E-R-I-G-A-NH2 AP229 A-F-G-G-K-M-E-R-I-G-A-NH2 AP230 A-F-G-G-K-M-D-R-I-G-A-NH2 AP231 A-F-G-G-R-M-D-K-I-G-A-NH2 AP232 R-S-S-C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 AP233 R-S-S-C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-C-NH2 AP234 C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-N-S-F-R-Y AP235 C-R-M-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-G-C-N-S-F-NH2 AP236 S-S-C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-N-S-F-NH2 AP237 C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-N-S-F-NH2 AP238 R-C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-N-S-F-NH2 AP239 C-R-M-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-G-C-NH2 AP240 C-R-M-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-C-NH2 AP241 C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-C-NH2 AP242 C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-Q-S-G-C-NH2 AP243 C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-Q-S-C-NH2 AP244 C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-Q-C-NH2 AP245 Y-C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 AP246 C-R-M-D-R-I-G-A-Q-S-G-C-NH2 AP247 C-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 *AP248 C-F-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 AP249 C-F-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 AP250 R-C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 AP251 C-G-G-R-M-D-R-I-G-C-NH2 AP252 C-R-M-D-R-I-G-A-Q-S-C-NH2 AP253 C-F-A-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 AP254 C-F-G-A-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 AP255 C-F-G-G-R-M-D-R-I-Aib-A-C-NH2 AP256 C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-Aib-C-NH2 AP257 [D-C]-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 AP258 C-F-[D-A]-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 AP259 C-F-[D-S]-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 AP260 C-F-[D-L]-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 AP261 C-F-G-[D-A]-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 AP262 C-F-G-G-[D-R]-M-D-R-I-G-A-C-NH2 AP263 C-F-G-G-R-[D-M]-D-R-I-G-A-C-NH2ＡＰ２６４
Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−［Ｄ−Ｄ］−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ
−Ｃ−ＮＨ2 AP265 C-[D-F]-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 AP266 C-F-G-G-R-M-D-[D-R]-I-G-A-C-NH2 AP267 C-F-G-G-R-M-D-R-[D-I]-G-A-C-NH2 AP268 C-F-G-G-R-M-D-R-I-[D-A]-A-C-NH2 AP269 C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-[D-A]-C-NH2 AP270 C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-[D-C]-NH2 AP271 R-S-S-C-F-[D-A]-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 AP272 C-F-[D-A]-G-R-M-D-R-I-G-C-NH2 AP273 Acetyl-C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 AP274 A-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-A-NH2 AP275 A-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2 AP276 A-F-G-G-R-M-D-R-I-NH2 AP277 F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-A-NH2 AP278 G-G-R-M-D-R-I-G-A-A-NH2 AP279 G-R-M-D-R-I-G-A-A-NH2 AP280 R-M-D-R-I-G-A-A-NH2 AP281 C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-N-S-F-NH2 AP282 R-C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-N-S-F-NH2 AP283 C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-C-N-S-F-NH2 AP284 C-F-[D-V]-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 AP285 C-F-Aib-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 AP286 C-A-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 AP287 C-[D-A]-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 AP288 C-F-G-G-R-M-D-R-[D-V]-G-A-C-NH2 AP289 C-F-G-G-R-M-E-R-I-G-A-C-NH2 AP290 F-G-G-R-M-D-R-I-NH2 AP291 Acetyl-G-G-R-M-D-R-I-NH2 AP292 G-R-M-D-R-I-NH2 AP293 F-G-G-R-M-D-R-I-G-NH2ＡＰ２９４ Ｇ−Ｇ−Ｒ
−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ2 AP295 G-R-M-D-R-I-G-NH2 AP296 R-M-D-R-I-G-NH2 AP297 F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2 AP298 G-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2 AP299 G-R-M-D-R-I-G-A-NH2 AP300 R-M-D-R-I-G-A-NH2 *AP301 A-F-G-G-[D-R]-I-D-R-I-G-A-NH2 *AP302 A-F-G-G-R-[D-I]-D-R-I-G-A-NH2 *AP303 A-F-G-G-R-I-[D-D]-R-I-G-A-NH2 *AP304 A-F-G-G-R-I-D-[D-R]-I-G-A-NH2 *AP305 A-F-G-G-R-I-D-R-[D-I]-G-A-NH2 “＊”で示した上記の例の各々について、アミノ酸分析
から、ペプチドの適切なアミノ酸配列が得られたことが
証明された。
【０１３５】以下の実施例は、本発明のある態様を説明
する代表的な有機置換基修飾類似ペプチド化合物（ＡＰ
＃で示す）の化学合成を説明するものである。
【０１３６】（実施例３０６） *AP306［２−ナフチルアセチル］-G-G-R-I-D-R-I-G-A-N
H2 順序Ｂを使って得られた１ｇｍのＢｏｃ−Ａ−ｐＭＢＨ
Ａ樹脂（０．４ｍｅｑ／ｇｍ）を、アミノ酸の必要配列
とアミノ末端置換基［Ｂｏｃ−Ｇ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｉ−
ＯＨ・１／２・Ｈ2Ｏ、Ｂｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−ＯＨ、
Ｂｏｃ−Ｄ（ＯＢｚ１）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｉ−ＯＨ・１
／２Ｈ2Ｏ、Ｂｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇ
−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇ−ＯＨ、２−ナフチル酢酸の順で導
入］を使って方法Ａで処理した。保護ペプチジル樹脂を
ＣＨ2Ｃｌ2で３回、ＭｅＯＨで３回洗浄し、真空中で乾
燥した。
【０１３７】次にペプチジル樹脂を、１０％アニソー
ル、２％エチルメチルスルフィドを含有する無水ＨＦに
−１０℃で３０分間、さらに０℃で３０分間懸濁させ
た。真空下での蒸発によりＨＦを除去し、ペプチド／樹
脂混合物をエチルエーテルに懸濁させた。フリット漏斗
に移した後、ペプチド／樹脂混合物をエチルエーテルで
２回、クロロホルムで１回、エチルエーテルで１回、ク
ロロホルムで１回、さらにエチルエーテルでもう１回洗
浄した。その後ペプチドを２．０Ｍ 酢酸で混合物から
抽出し、Ｈ2Ｏで希釈して凍結乾燥させた。
【０１３８】１００ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ、ｐＨ６．５を
１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ、ｐＨ４．５の溶液に添加する
ことによって生じる溶離勾配を使ってＣＭ−セファロー
ス（登録商標）（ファルマシア）上でイオン交換クマト
グラフィーを行うことによりペプチドを精製した。画分
を２５４ｎｍで監視し、逆相ＨＰＬＣで分析した。最低
限９７％純度を有する画分を貯蔵し、Ｈ2Ｏから数回凍
結乾燥させて精製ＡＰ３０６酢酸エステル塩を得た。
【０１３９】（実施例３０７） *AP307[2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)4（C=O)-R-I-D-
R-I-NH2 順序Ｂを使って得られた１ｇｍのＢｏｃ−Ｉ−ｐＭＢＨ
Ａ樹脂（０．４ｍｅｑ／ｇｍ）を、アミノ酸の必要配列
とアミノ末端置換基［Ｂｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−ＯＨ、Ｂ
ｏｃ−Ｄ（ＯＢｚ１）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｉ−ＯＨ・１／
２Ｈ2Ｏ、Ｂｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−ＮＨ
（ＣＨ2）4ＣＯＯＨ、２−ナフトキシ酢酸の順で導入］
を使って方法Ａで処理した。この保護ペプチジル樹脂を
ＣＨ2Ｃｌ2で３回、MeOHで３回洗浄し、真空中で乾燥し
た。
【０１４０】次に、ペプチジル樹脂を、１０％アニソー
ル、２％エチルメチルスルフィドを含有する無水ＨＦに
−１０℃で３０分間、さらに０℃で３０分間懸濁させ
た。真空下での蒸発によりＨＦを除去し、ペプチド／樹
脂混合物をエチルエーテルに懸濁させた。フリット漏斗
に移した後、ペプチド／樹脂混合物をエチルエーテルで
２回、クロロホルムで１回、エチルエーテルで１回、ク
ロロホルムで１回、さらにエチルエーテルでもう１回洗
浄した。その後、ペプチドを２．０Ｍ 酢酸で混合物か
ら拙出し、Ｈ2Ｏで希釈して凍結乾燥させた。
【０１４１】１００ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ、ｐＨ６．５を
１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ、ｐＨ４．５の溶液に添加する
ことによって生じる溶離勾配を使ったＣＭ−セファロー
ス（登録商標）（ファルマシア）上でのイオン交換クロ
マトグラフィーによってペプチドを精製した。画分を２
５４ｎｍで監視し、逆相ＨＰＬＣで分析した。最低限９
７％純度を有する画分を貯蔵し、Ｈ2Ｏから数回凍結乾
燥して精製ＡＰ３０７酢酸エステル塩を得た。
【０１４２】実施例３０６および３０７に概略した方法
（類似ペプチドＡＰ３０６とＡＰ３０７の製造）に従っ
て適当な修正を加えながら、以下のＡＮＰ類似体を合成
した。 *AP308 [トリフェニルプロピオニル]-G-G-R-I-D-R-I-NH
2 *AP309 [1-アダマンチルアセチル]-G-G-R-I-D-R-I-NH2 *AP310 [CBZ]-G-G-R-I-D-R-I-NH2 *AP311 [FMOC]-G-G-R-I-D-R-I-NH2 *AP312 [FMOC]-G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 *AP313 [インド−ルプロピオール]-G-G-R-I-D-R-I-G-A-
NH2 *AP314 [2-ナフチルアセチル]-G-G-R-I-D-R-I-NH2 *AP315 [1-ナフチルアセチル]-G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 *AP316 [1-ナフトキシアセチル]-G-G-R-I-D-R-I-NH2 *AP317 [4-ビフェニルアセチル]-G-G-R-I-D-R-I-NH2 *AP318 [2-ナフトキシアセチル]-G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH
2 *AP319 [2-ナフトキシアセチル]-G-G-R-I-D-R-I-NH2 *AP320 [2-ナフチルアセチル]-G-[Sar]-R-I-D-R-I-NH2 *AP321 [2-ナフチルアセチル]-G-[Aib]-R-I-D-R-I-NH2 *AP322 [2-ナフトキシアセチル]-[D-A]-G-R-I-D-R-I-NH
2 *AP323 [FMOC]-NH(CH2)4(C=O)-R-I-D-R-I-NH2 *AP324 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-I-D-R-
I-NH2 *AP325 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)5(C=O)R-I-D-R
-I-NH2 *AP326 [FMOC]-NH(CH2)3(C=O)-R-I-D-R-I-NH2 *AP327 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)3(C=O)-R-I-D-R-
I-NH2 *AP328 [2-ナフチルアセチル]-G-G-R-I-D-R-I- NHNH2CH
3 *AP329 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)5(C=O)-R-I-D-R-
I-NH2 *AP330 [2-ナフチルアセチル]-[D-S]-G-R-I-D-R-I-NH2 *AP331 [ジフェニルプロピオニル]-G-G-R-I-D-R-I-G-A-
NH2 *AP332 [2-ナフチルアセチル]-G-G-R-I-D-R-L-NH2 *AP333 [2-ナフチルアセチル]-G-G-R-I-D-R-V-NH2 *AP334 [シクロヘキシルアセチル]-G-G-R-I-D-R-I-NH2 AP335 [2-ナフトキシアセチル]-G-G-R-M-D-Q-I-G-A-NH2
AP336 [2-ナフトキシアセチル]-G-G-R-M-D-Q-I-G-NH2 *AP337 [2-ナフトキシアセチル]-G-G-R-M-D-Q-I-NH2 AP338 [2-ナフトキシアセチル]G-G-A-I-D-R-I-NH2 AP339 [2-ナフトキシアセチル]-G-G-A-I-D-R-I-G-NH2 AP340 [2-ナフトキシアセチル]-G-G-A-I-D-R-I-G-A-NH2 AP341 [2-ナフトキシアセチル]-G-G-A-M-D-R-I-G-A-NH2
ＡＰ３４２ ［２−ナフトキシアセチル]-G-G-A-M-D-R-
I-G-NH2 AP343 [2-ナフトキシアセチル]-G-G-A-M-D-R-I-NH2 AP344 [2-ナフチルアセチル]-G-G-R-M-D-R-V-NH2 AP345 [2-ナフチルアセチル]-G-G-R-M-D-R-L-NH2 AP346 [2-ナフチルアセチル]-G-G-R-M-D-R-M-NH2 AP347 [2-ナフチルアセチル]-G-G-R-V-D-R-I-NH2 AP348 [2-ナフチルアセチル]-G-G-R-M-D-R-V-NH2 AP349 [2-ナフチルアセチル]-G-G-R-V-D-R-L-NH2 AP350 [2-ナフチルアセチル]-G-G-R-M-D-R-M-NH2 *AP351 [2-ナフチルアセチル]-G-G-R-I-D-Q-I-NH2 AP352 [2-ナフチルアセチル]-G-G-R-I-D-Q-I-G-NH2 AP353 [2-ナフチルアセチル]-G-G-R-I-D-Q-I-G-A-NH2 AP354 [2-ナフチルアセチル]-G-G-R-M-D-Q-I-G-A-NH2Ａ
Ｐ３５５ ［２−ナフチルアセチル]-G-G-R-M-D-Q-I-G-
NH2 AP356 [2-ナフチルアセチル]-G-G-R-M-D-Q-I-NH2 * AP357 [2-ナフチルアセチル]-G-G-A-I-D-R-I-NH2 AP358 [2-ナフチルアセチル]-G-G-A-I-D-R-I-G-NH2 AP359 [2-ナフチルアセチル]-G-G-A-I-D-R-I-G-A-NH2 AP360 [2-ナフチルアセチル]-G-G-A-M-D-R-I-G-A-NH2 AP361 [2-ナフチルアセチル]-G-G-A-M-D-R-I-G-NH2 AP362 [2-ナフチルアセチル]-G-G-A-M-D-R-I-NH2 AP363 [2-ナフトキシアセチル]-G-G-R-I-D-R-V-NH2 AP364 [2-ナフトキシアセチル]-G-G-R-M-D-R-V-NH2 * AP365 [2-ナフトキシアセチル]-G-G-R-I-D-R-L-NH2 AP366 [2-ナフトキシアセチル]-G-G-R-I-D-R-M-NH2 AP367 [2-ナフトキシアセチル]-G-G-R-M-D-R-M-NH2 AP368 [2-ナフトキシアセチル]-G-G-R-M-D-R-L-NH2 AP369 [2-ナフトキシアセチル]-G-G-R-I-D-Q-I-NH2 AP370 [2-ナフトキシアセチル]-G-G-R-I-D-Q-I-G-NH2 AP371 [2-ナフトキシアセチル]-G-G-R-I-D-Q-I-G-A-NH
2 AP372 [2-ナフトキシアセチル]-G-G-R-I-D-R-I-G-NH2 AP373 [2-ナフトキシアセチル]-G-G-R-M-D-R-I-NH2 AP374 [2-ナフトキシアセチル]-G-[Aib]-R-I-D-R-I-NH
2 AP375 [2-ナフトキシアセチル]-G-[Aib]-R-I-D-R-I-G-
NH2 AP376 [2-ナフトキシアセチル]-G-[Aib]-R-I-D-R-I-G-
A-NH2 AP377 [2-ナフトキシアセチル]-G-[Aib]-R-M-D-R-I-G-
A-NH2 AP378 [2-ナフトキシアセチル]-G-[Aib]-R-M-D-R-I-G-
NH2 AP379 [2-ナフトキシアセチル]-G-[Aib]-R-M-D-R-I-NH
2 AP380 [2-ナフトキシアセチル]-G-[Sar]-R-I-D-R-I-G-
NH2 AP381 [2-ナフトキシアセチル]-G-[Sar]-R-I-D-R-I-NH
2 AP382 [2-ナフトキシアセチル]-G-[Sar]-R-I-D-R-I-G-
A-NH2ＡＰ３８３ ［２−ナフトキシアセチル]-G-[Sa
r]-R-M-D-R-I-G-A-NH2 AP384 [2-ナフトキシアセチル]-G-[Sar]-R-M-D-R-I-G-
NH2 AP385 [2-ナフトキシアセチル]-G-[Sar]-R-M-D-R-I-NH
2 AP386 [2-ナフチルアセチル]-G-[Sar]-R-I-D-R-I-G-NH
2 AP387 [2-ナフチルアセチル]-G-[Sar]-R-I-D-R-I-G-A-
NH2 AP388 [2-ナフチルアセチル]-G-[Sar]-R-M-D-R-I-G-A-
NH2 AP389 [2-ナフチルアセチル]-G-[Sar]-R-M-D-R-I-G-NH
2 * AP390 [2-ナフチルアセチル]-G-[Sar]-R-M-D-R-I-NH
2 AP391 [2-ナフトキシアセチル]-G-G-R-I-D-R-I-NHCH2C
H3 AP392 [2-ナフトキシアセチル]-G-G-R-I-D-R-I-NH2 AP393 [2-ナフトキシアセチル]-G-G-R-I-D-R-I-G-NH2 AP394 [2-ナフトキシアセチル]-G-G-R-M-D-R-I-G-A-NH
2ＡＰ３９５ ［２−ナフトキシアセチル]-G-G-R-M-D
-R-I-G-NH2 AP396 [2-ナフトキシアセチル]-G-G-R-M-D-R-I-NH2 AP397 [2-ナフトキシアセチル]-[D-S]-G-R-M-D-R-I-G-
NH2 AP398 [2-ナフトキシアセチル]-[D-S]-G-R-M-D-R-I-NH
2 AP399 [2-ナフトキシアセチル]-G-[D-A]-R-I-D-R-I-NH
2 AP400 [2-ナフトキシアセチル]-G-[D-A]-R-I-D-R-I-G-
NH2 AP401 [2-ナフトキシアセチル]-G-[D-A]-R-M-D-R-I-G-
A-NH2 AP402 [2-ナフトキシアセチル]-G-[D-A]-R-M-D-R-I-G-
NH2 AP403 [2-ナフトキシアセチル]-G-[D-A]-R-M-D-R-I-NH
2 * AP404 [2-ナフチルアセチル]-G-[D-A]-R-I-D-R-I-NH
2 AP405 [2-ナフチルアセチル]-G-[D-A]-R-I-D-R-I-G-NH
2 AP406 [2-ナフチルアセチル]-G-[D-A]-R-I-D-R-I-G-A-
NH2 AP407 [2-ナフチルアセチル]-G-[D-A]-R-M-D-R-I-G-A-
NH2 AP408 [2-ナフチルアセチル]-G-[D-A]-R-M-D-R-I-G-NH
2 AP409 [2-ナフチルアセチル]-G-[D-A]-R-M-D-R-I-NH2 AP410 [2-ナフチルアセチル]-G-[Aib]-R-I-D-R-I-G-NH
2ＡＰ４１１ ［２−ナフチルアセチル]-G-[Aib]-R-I
-D-R-I-G-A-NH2 AP412 [2-ナフチルアセチル]-G-[Aib]-R-M-D-R-I-G-A-
NH2 AP413 [2-ナフチルアセチル]-G-[Aib]-R-M-D-R-I-G-NH
2 * AP414 [2-ナフチルアセチル]-G-[Aib]-R-M-D-R-I-NH
2 * AP415 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)3(C=O)-R-I-
D-R-I-NH2 AP416 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)3(C=O)-R-I-D-
R-I-G-NH2 AP417 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)3(C=O)-R-I-D-
R-I-G-A-NH2 AP418 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)3(C=O)-R-M-D-
R-I-G-A-NH2 AP419 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)3（C=O)-R-M-D
-R-I-G-NH2 AP420 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)3(C=O)-R-M-D-
R-I-NH2 AP421 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)5(C=O)-R-I-D-
R-I-G-NH2 AP422 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)5（C=O)-R-I-D
-R-I-G-A-NH2 AP423 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)5(C=O)-R-M-D-
R-I-G-A-NH2 AP424 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)5(C=O)-R-M-D-
R-I-G-NH2 AP425 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)5(C=O)-R-M-D-
R-I-NH2 AP426 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)5(C=O)-R-M-D-R-
I-NH2 AP427 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)5(C=O)-R-M-D-R-
I-G-NH2 AP428 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)5(C=O)-R-M-D-R-
I-G-A-NH2 * AP429 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)5(C=O)-R-I-D-
R-I-G-A-NH2 AP430 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)5(C=O)-R-I-D-R-
I-G-NH2 AP431 [2-ナフチルアセチル]-[D-S]-G-R-I-D-R-I-G-NH
2 AP432 [2-ナフチルアセチル]-[D-S]-G-R-I-D-R-I-G-A-
NH2 AP433 [2-ナフチルアセチル]-[D-S]-G-R-M-D-R-I-G-A-
NH2 AP434 [2-ナフチルアセチル]-[D-S]-G-R-M-D-R-I-G-NH
2 AP435 [2-ナフチルアセチル]-[D-S]-G-R-M-D-R-I-NH2 AP436 [2-ナフトキシアセチル]-[D-S]-G-R-I-D-R-I-NH
2 AP437 [2-ナフトキシアセチル]-[D-S]-G-R-I-D-R-I-G-
NH2 AP438 [2-ナフトキシアセチル]-[D-S]-G-R-I-D-R-I-G-
A-NH2 AP439 [2-ナフトキシアセチル]-[D-S]-G-R-M-D-R-I-G-
A-NH2 * AP440 [2-ナフチルアセチル]-[D-A]-G-R-I-D-R-I-NH
2 AP441 [2-ナフチルアセチル]-[D-A]-G-R-I-D-R-I-G-NH
2 AP442 [2-ナフチルアセチル]-[D-A]-G-R-I-D-R-I-G-A-
NH2 AP443 [2-ナフチルアセチル]-[D-A]-G-R-M-D-R-I-G-A-
NH2 AP444 [2-ナフチルアセチル]-[D-A]-G-R-M-D-R-I-G-NH
2 AP445 [2-ナフチルアセチル]-[D-A]-G-R-M-D-R-I-NH2 AP446 [2-ナフトキシアセチル]-[D-A]-G-R-I-D-R-I-G-
NH2 AP447 [2-ナフトキシアセチル]-[D-A]-G-R-I-D-R-I-G-
A-NH2 AP448 [2-ナフトキシアセチル]-[D-A]-G-R-M-D-R-I-G-
A-NH2 AP449 [2-ナフトキシアセチル]-[D-A]-G-R-M-D-R-I-G-
NH2 AP450 [2-ナフトキシアセチル]-[D-A]-G-R-M-D-R-I-NH
2 AP451 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)3(C=O)-R-I-D-R-
I-G-NH2 AP452 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)3(C=O)-R-I-D-R-
I-G-A-NH2 AP453 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)3(C=O)-R-M-D-R-
I-G-A-NH2 AP454 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)3(C=O)-R-M-D-R-
I-G-NH2 AP455 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)3(C=O)-R-M-D-R-
I-NH2 AP456 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-I-D-
R-I-G-NH2 AP457 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-I-D-
R-I-G-A-NH2 AP458 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-M-D-
R-I-G-NH2 * AP459 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-M-
D-R-I-NH2 AP460 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-I-D-
R-V-NH2 AP461 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-I-D-
R-L-NH2 AP462 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-I-D-
R-M-NH2 AP463 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-M-D-
R-M-NH2 AP464 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-M-D-
R-V-NH2 AP465 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-M-D-
R-L-NH2 AP466 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-L-D-
R-L-NH2 AP467 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-L-D-
R-M-NH2 AP468 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-L-D-
R-V-NH2 AP469 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-L-D-
R-I-NH2 AP470 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-V-D-
R-I-NH2 AP471 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-V-D-
R-V-NH2 AP472 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-V-D-
R-L-NH2 AP473 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-V-D-
R-M-NH2 AP474 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)4(C=O)A-I-D-R
-I-NH2 AP475 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)4(C=O)A-M-D-R
-I-NH2 AP476 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-I-D-
Q-I-NH2 AP477 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-I-D-
Q-I-G-NH2 AP478 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-I-D-
Q-I-G-A-NH2 AP479 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-M-D-
Q-I-G-A-NH2 AP480 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-M-D-
Q-I-G-NH2 AP481 [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-M-D-
Q-I-NH2 AP482 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-I-D-R-
I-G-NH2 * AP483 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-I-D-
R-I-G-A-NH2 AP484 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-M-D-R-
I-G-A-NH2 AP485 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-M-D-R-
I-G-NH2 * AP486 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-M-D-
R-I-NH2 AP487 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-I-D-R-
V-NH2 * AP488 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-I-D-
R-L-NH2 AP489 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-I-D-R-
M-NH2 AP490 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-M-D-R-
M-NH2 AP491 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-M-D-R-
L-NH2 AP492 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-M-D-R-
V-NH2 AP493 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)4(C=O)A-I-D-R-I
-NH2 AP494 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)4(C=O)A-M-D-R-I
-NH2 AP495 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-I-D-Q-
I-NH2 AP496 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-M-D-Q-
I-NH2 AP497 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-I-D-Q-
I-G-NH2 AP498 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-I-D-Q-
I-G-A-NH2 AP499 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-M-D-Q-
I-G-A-NH2 AP500 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-M-D-Q-
I-G-NH2 * AP501 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-L-D-
R-I-NH2 AP502 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-L-D-R-
M-NH2 AP503 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-L-D-R-
V-NH2 AP504 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-L-D-R-
L-NH2 AP505 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-V-D-R-
I-NH2 AP506 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-V-D-R-
L-NH2ＡＰ５０７ ［２−ナフチルアセチル]-NH(CH2)
4(C=O)-R-V-D-R-V-NH2 AP508 [2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)4(C=O)-R-V-D-R-
M-NH2 ”*”で示した上記の例の各々について、ペプチドの適
切なアミノ酸配列が得られたことがアミノ酸分析で証明
された。
【０１４３】ＩＩ. 生物学的試験 先に開示した通りに合成した選択類似心房ナトリウム尿
排泄ペプチド(ANPs)の生物活性データを、単離組織およ
び哺乳動物全身の生化学的生物検定として以下に示す。
【０１４４】本発明のANP類似化合物の活性が、内因性A
NPsの浄化に影響を及ぼす一因となる腎臓およびその他
の部位での受容体に対する親和力によるものであるとい
うことは、故意に何らかの理論に結びつけなくても確信
できることである。以下の試験管内生物データは、本発
明の類似化合物が、培養した牛の大動脈平滑筋(BASM)細
胞と牛の内皮(BAE）細胞からの受容体との結合につい
て、ヨウ素化天然ANP分子と競合することを示してい
る。明らかに、この競合は、関連浄化受容体との結合に
ついて特徴的なものである。この相関作用は、競合的な
結合検定(小単位Ａ)において活性を有する類似体が、麻
酔したラットおよび犬にナトリウム尿排泄亢進や利尿を
生じさせ、また、麻酔したラットの血圧を低下させるこ
とができる(小単位B)ということを証明する試験管内デ
ータによって確認される。しかし、類似化合物は、単離
した腎臓では利尿やナトリウム排泄増加を引きおこさな
いが、単離組織で”天然”ANPの効果を増強する（小単
位C)。さらに、線状または減少員環いずれかの本発明類
似化合物は、低下した環状GMP活性、ANPの直接的生物機
能の特徴である活性を示す。
【０１４５】従って、以下の結果は、本発明の範囲内に
ある広範なペプチドが試験管内検定の結果、陽性を示す
ことを証明するものであるが、このことは、代表的なペ
プチドを使って生体内ナトリウム尿排泄亢進/利尿およ
び血管拡張活性のモデルとして確認される。
【０１４６】Ａ．受容体結合検定 特殊なANP受容体部位は、腎臓、副腎、血管、および培
養細胞などの目標組織上で確認された。ネピエール,M.
A.（Napier,M.A.)ら、プロセス・オブ・ナショナル・ア
カデミー・オブ・サイエンス、米国(Pr. Nat. Acad. Sc
i, USA)81巻:5946〜5940頁(1984年);デリーン,A.(Dehea
n,A.)ら、エンドクリノロジー(Endcrinlogy)115巻:1636
〜1638頁(1984年）:シェンク,D.B.(Schenk,D.B.)ら、バ
イオケミカル・バイオフィジックス・リサーチ・コミュ
ニケーション(Bichem. Biphys. Res. Comm.)127巻:433
〜442頁(1985年)。ANPまたはANP類似化合物のこれらの
特異的受容体部位への結合は生物活性の必要条件である
と推測されるので、ANP類似体のこれら受容体への結合
は、生物活性の前兆となると考えられる。
【０１４７】一般にシェンク、同上とスカボロー,R.M.
(Scarbo-rough, R. M.)ら、ジャーナル・オブ・バイオ
ロジカル・ケミストリー(J. Biol. Chem)261巻:12960-1
2964頁(1986年)の開示に従って検定を展開したが、その
開示は、培養BASMおよびBAE細胞への結合について標識
天然ANPと競合するANP類似体の活性を評価している。ア
ミノ酸配列:R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-G-C
-N-S-F-R-Yを有するこの天然ANPをカルボキシ末端Y残基
上でヨウ素化したが、これは[125I]-rANP(126-150)と同
定されている。類似”競合置換”受容体結合検定は、特
殊に配位子-受容体相互作用を調べる技術ではごく一般
的なものであると考えられる。このANP-受容体結合検定
の結果の一例を図１に示す。
【０１４８】この検定では、0.5nM[125I]-rANP(126-15
0)を、未標識rANP(126-150)または以下のアミノ酸配列
を有する本発明の化合物が様々な量で存在するBASM細胞
のそれぞれの試料で培養した。
【０１４９】AP25 R-S-S-C-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-
G-C-N-S-F-R-Y AP37 C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 APl01 A-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2または AP132 (desNH2-F)-G-G-R-I-D-R-I-NH2 図１に示す通り、rANP(126-150)または類似ペプチドAP2
5、AP37、APl01またはAP132の増加傾向の濃度は、
[125I]-rANP(126-150)のBASM細胞-関連受容体との結合
を効果的に生じさせている。その極大値50%で[125I]-rA
NP(126-150)結合が置き換わる未標識ペプチドの濃度をK
i(app)といい、受容体-結合親和力を表わすものであ
る。そのため、Ki(app)=100nMを有する仮定ペプチドA
は、Ki(app)=10nMの仮定ペプチドBよりも実質的に弱い
受容体との相互作用を示す。これらのANP類似体が1また
はそれ以上のANP受容体部位で作用すると仮定すると、
増加した受容体親和力は、増加した生物効力を反映する
はずである。
【０１５０】表IA、IB、IC、IDおよびIEには、BASMまた
はBAE細胞上で本発明の類似化合物が特異的受容体部位
から[125I]-rANP(126-150)結合を追い出す濃度を比較す
るデータが示されている。以下に示す通り、これらのデ
ータは天然ANPの特徴である生体内活性と相互関係して
いる。
【０１５１】 表 I A ペプチド 配 列 Ki(aPP)(nM) rANP(126-150) R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I- 7.26 G-A-Q-S-G-L-G-C-N-S-F-R-Y AP23 R-S-S-C-G-G-R-I-D-R-I-G- 7.76 A-Q-S-G-L-G-C-N-S-F-R-Y AP24 R-S-S-C-G-R-I-D-R-I-G- 25.2 A-Q-S-G-L-G-C-N-S-F-R-Y AP25 R-S-S-C-R-I-D-R-I-G- 8.62 A-Q-S-G-L-G-C-N-S-F-R-Y AP54 R-S-S-C-I-D-R-I-G- >100 A-Q-S-G-L-G-C-N-S-F-R-Y 表IAでは、rANP(126-150)の受容体結合親和力（Ki(ap
p))と類似ペプチドのKi(app)を比較しているが、本発明
の化合物AP23-25について言えば、そのペンタペプチド
コアはRIDRIで、Z1およびZ2は各々X1-C-X2およびX3-C-X
4であり、X1はR-S-S、X3はG-A-Q-S-G-L-G、X4はN-S-F-R
-Y、X2はG-G、GおよびdesX2から成る群から選択したも
のである。また、必要なペンタペプチドの残基を持たな
いAP54も否定的対照として含まれている。
【０１５２】X2がGである類似ペプチドAP24の見かけ上
の親和力は弱いが、X2がG-Gの類似ペプチドAP23とX2がd
esX2のAP25は、rANP(126-150)に等しい受容体親和力を
示している。しかし、AP54では受容体結合容量が実質的
に減少している。従って、AP54はKi(app)が活性に相関
しているとするならば、より弱い生物活性を示すはずで
ある。
【０１５３】表IAのデータは、対照化合物AP54と比較し
て本発明の化合物が受容体結合に有効であることを示し
ている。以下のB欄で確認されるように、表IAに示した
本発明の化合物は、生体内活性を示すのに、否定的対照
AP54は示さない。 表 I B ペプチド 配 列 Ki(app)(nM) rANP(126-150) R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I- 7.26 G-A-Q-S-G-L-G-C-N-S-F-R-Y APl R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G- 6.88 A-Q-S-G-C-N-S-F-R-Y AP3 R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G- 9.12 A-Q-S-C-N-S-F-R-Y AP4 R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G- 1.41 A-C-N-S-F-NH2 AP19 R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G- 7.35 A-Q-C-N-S-F-R-Y AP20 R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G- 7.50 A-C-N-S-F-R-Y AP21 R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G- 15.15 C-N-S-F-R-Y AP22 R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I- >40 C-N-S-F-R-Y 表IBには、rANP(126-150)のKi(app)と表IAのペプチドと
同様の類似ペプチドを比較するデータを示してあるが、
そのペプチドではX1はR-S-S、X2はF-G-G、X4はN-S-F-R-
YまたはN-S-F-NH2、およびX3は、G-A-Q-S-G、G-A-Q-S、
G-A-Q、G-A、GおよびdesX3から成る群から選択してい
る。AP22の親和力は低下したが、これらの類似化合物は
高度の受容体-結合親和力を示している。
【０１５４】 表 I C ペプチド 配 列 Ki(app)(nM) rANP(126-150) R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I- 7.26 G-A-Q-S-G-L-G-C-N-S-F-R-Y AP20 R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G- 7.50 A-C-N-S-F-R-Y AP36 C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C 14.92 AP37 C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C- 13.40 NH2 AP62 C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C- 5.96 N-S-F-NH2 AP109 R-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C- 4.97 N-S-F-NH2 AP110 C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-C-N-S- 6.51 F-NH2 AP64 C-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-G- 12.39 C-NH2 AP67 C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S- 7.08 G-C-NH2 AP69 C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-C- 2.45 NH2 AP65 C-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-C- 14.04 NH2 AP70 Y-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C- 7.07 NH2 AP83 [D-C]-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A- 5.75 C-NH2 AP91 C-[D-F]-G-G-R-I-D-R-I-G-A- 24.03 C-NH2 AP84 C-F-[D-A]-G-R-I-D-R-I-G-A- 13.29 C-NH2 AP85 C-F-[D-S]-G-R-I-D-R-I-G-A- 5.25 C-NH2 AP86 C-F-[D-L]-G-R-I-D-R-I-G-A- 14.04 C-NH2 AP111 C-F-[D-V]-G-R-I-D-R-I-G-A- 10.68 C-NH2 APll2 C-F-Aib-G-R-I-D-R-I-G-A- 69.57 C-NH2 AP82 C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-Aib- 4.43 C-NH2 APll3 C-F-G-G-R-[D-M]-D-R-I-G- 15.77 A-C-NH2 AP89 C-F-G-G-R-[D-I]-D-R-I-G- > 100 A-C-NH2 AP90 C-F-G-G-R-I-[D-D]-R-I-G-A- > lOO C-NH2 AP92 C-F-G-G-R-I-D-[D-R]-I-G- > 100 A-C-NH2 AP94 C-F-G-G-R-I-D-R-I-[D-A]- 26.73 A-C-NH2 AP95 C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A- 20.34 [D-A]-C-NH2 AP96 C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A- 3.75 [D-C]-NH2 APll4 C-A-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C- > 100 NH2 APll5 C-[D-A]-G-G-R-I-D-R-I-G- 18.27 A-C-NH2 表ＩＣは、さらにペンタペプチドコアＲ（Ｉ／Ｍ）ＤＲ
Ｉを保持した化合物に関するデータを示すものである
が、ただしその化合物は、先に述べた好適例に従って置
換が行われている。また、表ＩＣは、Ｃ残基の１つがＤ
形である化合物（ＡＰ９６）を含めてＺ1がＸ1−Ｃ−Ｘ
2、Ｚ2がＸ3−Ｃ−Ｘ4である化合物の実施態様も提供し
ている。これらの化合物の多くが、かなりの受容体結合
活性を示す。しかし、あまり好ましくない実施態様ＡＰ
１１４の減少した結合親和力は、現在調査中である。さ
らに、Ｒ（Ｉ／Ｍ）ＤＲＩペンタペプチドコアを変えた
場合も親和力が大幅に低下する。
【０１５５】このコアの変更の限定をＡＰ１１３、ＡＰ
８９、ＡＰ９０およびＡＰ９２の列で示す。Ｄ−光学異
性体をＬ−アミノ酸に置き換えると、ＡＰ１１３でＡＡ
９をＤ−Ｍとした場合を除いてすべての例で活性が低下
するようである。Ｚ1とＺ2の様々な実施態様を持った残
りの化含物は、高い親和力で受容体と結合する。
【０１５６】特に、Ｘ1とＸ4が共にアミノ酸残基が０の
“ペプチド”を示すＡＰ３６と、例えばＸ2とＸ3が共に
５個のアミノ酸しか示さないＡＰ１１２およびＡＰ３６
についての実例が注目される。 表ＩＤ ペプチド 配列 Ki(app) rANP(126-150) R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I- 7.50 G-A-S-Q-G-L-G-C-N-S-F-R-Y AP104 F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-A-NH2 2.50 APl01 A-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 2.63 APl02 A-F-G-G-R-I-D-R-1-G-NH2 14.04 AP132 (desNH2 -F)-G-G-R-I-D-R- lO.15 I-NH2 AP125 R-I-D-R-I-G-NH2 > 1OO AP105 G-G-R-I-D-R-I-G-A-A-NH2 > 1OO AP175 Y-A-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 5.94 AP126 F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 2.16 AP119 F-G-G-R-I-D-R-I-NH2 8.9 AP176 A-F-G-G-R-I-D-R-I-G-Y-NH2 6.65 AP151 A-[D-F]-G-G-R-I-D-R-1-G- 39.6 A-NH2 AP133 A-F-[D-A]-G-R-I-D-R-I-G-A- 2.93 NH2 AP157 A-F-G-[D-A]-R-I-D-R-I-G-A- 5.90 NH2 APl30 (desNH2-F)-G-G-R-I-D-R-I- 8.8 G-A-NH2 AP3O1 A-F-G-G-[D-R]-I-D-R-I-G-A- > 100 NH2 AP302 A-F-G-G-R-[D-I]-D-R-I-G-A- 18.9 NH2 AP303 A-F-G-G-R-I-[D-D]-R-I-G-A- > 100 NH2 AP304 A-F-G-G-R-I-D-[D-R]-I-G-A- 95.6 NH2 AP305 A-F-G-G-R-I-D-R-[D-I]-G-A- 70.62 NH2 AP306 [2-ナフチルアセチル] 2.03 -G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 AP307 [2-ナフトキシアセチル] 39.9 -NH(CH2 )4 (C=O)-R-I-D-R-I-NH2 AP309 [1-アダマンチルアセチル] 30.O -G-G-R-I-D-R-I-NH2 AP311 [FMOC] -G-G-R-I-D-R-I-NH2 l0.33 AP312 [FMOC] -G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 6.27 AP313 [インド−ルプロピオニル] 4.52 -G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 AP314 [2-ナフチルアセチル] 14.5 -G-G-R-I-D-R-I-NH2 AP316 [1-ナフトキシアセチル] 50.4 -G-G-R-I-D-R-I-NH2 AP317 [4-ビフェニルアセチル] 123.8 -G-G-R-I-D-R-I-NH2 AP3l8 [2-ナフトキシアセチル] 8.7 -G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 AP3l9 [2-ナフトキシアセチル] 6.0 -G-G-R-I-D-R-I-NH2 AP320 [2-ナフチルアセチル] 47.4 -G-[Sar]-R-I-D-R-I-NH2 AP321 [2-ナフチルアセチル] 33.O -G-[Aib]-R-I-D-R-I-NH2 AP322 [2-ナフトキシアセチル] > 100 -[D-A]-G-R-I-D-R-I-NH2 AP323 [FMOC] 162.6 -NH(CH2)4 (C=O)-R-I-D-R-I-NH2 AP324 [2-ナフチルアセチル] 48.5 -NH(CH2)4 (C=O)-R-I-D-R-I-NH2 AP325 [2-ナフトキシアセチル] > 100 -NH(CH2)5 (C=O)-R-I-D-R-I-NH2 AP327 [2-ナフチルアセチル] 184 -NH(CH2)3 (C=O)-R-I-D-R-I-NH2 AP328 [2-ナフチルアセチル] 19.87 -G-G-R-I-D-R-I-NHCH2 CH3 AP329 [2-ナフチルアセチル] 147.78 -NH(CH2)5 (C=O)-R-I-D-R-I-NH2 AP330 [2-ナフチルアセチル] l6.4 -[D-S]-G-R-I-D-R-I-NH2 AP331 [ジフェニルプロピオニル] 6.15 -G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 AP332 [2-ナフチルアセチル] 44.2 -G-G-R-I-D-R-L-NH2 AP333 [2-ナフチルアセチル] 106.4 -G-G-R-I-D-R-V-NH2 AP334 [シクロヘキシルアセチル] 92.8 -G-G-R-I-D-R-I-NH2 AP338 [2-ナフチルアセチル] 82.6 -G-G-A-I-D-R-I-NH2 AP351 [2-ナフチルアセチル] 20.O -G-G-R-I-D-Q-I-NH2 表ＩＤのデータは、Ｚ1がＹ1−Ｙ2でＺ2がＮＨ2、ＮＨ
Ｒ’または１〜２０個のアミド又はアミノ酸残基のペプ
チドあるいはそのアミド又はアルキルアミドである本発
明の線形化合物の受容体結合活性を示している。
【０１５７】表ＩＤの化合物はＹ1の必要な疎水性に欠
けるＡＰ１２５およびＡＰ１０５の他はすべて本発明の
範囲内に入る。さらに、ペンタペプチドコアを持たない
ＡＰ３０１、ＡＰ３０３およびＡＰ３０４は本発明の範
囲内に含まれる。これらの化合物は不活性のように見え
る。大幅に低下した活性を有するその他の化合物は、Ａ
Ｐ３１７、ＡＰ３２２、ＡＰ３２３、ＡＰ３２５、ＡＰ
３２９およびＡＰ３３３である。高い結合親和性を示
し、かつ以下に証明されるようにかなりの生物活性を有
する短ペプチド化合物、ＡＰ３０６、ＡＰ３１４、ＡＰ
３１９およびＡＰ３２４は特に興味深い。
【０１５８】受容体結合検定がＡＮＰに特異的であるこ
とを示すため、表ＩＥにｒＡＮＰ（１２６−１５０）の
ＡＮＰ−受容体相互作用と無関連ペプチドホルモン、ア
ンギオテンシンII、グルカゴン、副甲状腺ホルモンおよ
びγ−ＭＳＨとを比較するデータを示した。 表ＩＥ ペプチド Ki(app) rANP(126-150) 7.50 アンギオテンシンII > 500 グルカゴン > 500 副甲状腺ホルモン > 500 γ-MSH > 500 表ＩＥに示されたように、ｒＡＮＰ（１２６−１５０）
のみが、検出可能なＡＮＰ−受容体親和力を示す。これ
は、この受容体の関連したＡＮＰ−特異性を証明するも
のである。
【０１５９】先に述べた表のデータから、本発明の化合
物の代表的試料が、前述の特殊受容体結合検定で親和力
を示すことがわかる。以下の小単位では、受容体結合を
示すこの部類の代表的化合物も生体内活性を有し、それ
に対しこれらの受容体に結合していない化合物は不活性
であることを証明する。
【０１６０】Ｂ．哺乳動物全身検定 本発明の類似化合物の生物活性は、麻酔したラットと犬
で証明することができる。受容体結合親和力と生体内作
用の相関作用は、生物活性の受容体検定の予測値を明示
する。
【０１６１】１．麻酔ラットにおける利尿 一連の実験では、カニューレを麻酔ラットの左右の尿管
と大腿部静脈に入れ、尿管から尿を収集した。類似ペプ
チドを大腿部静脈に通して投与した。類似ペプチドの注
入の前に、塩化ナトリウム水溶液を３０分間注入し、尿
を５分基線周期で６回収集して尿容積と重量測定して決
定した。
【０１６２】こうした基線収集期間に続いて、様々な類
似ペプチドを３０分または６０分間注入し、尿容積を注
入中に５分周期で、また注入後は６０分間（この時点で
ラットを塩化ナトリウム水溶液に戻した)測定した。注
入直前の５分基線対照期間６回の尿流量の平均値を出
し、ペプチドの投与中および投与後の値と”基線”対照
値とを比較することによりデータを調査した。こうして
ペプチドヘの反応を評価し、基線対照反応の割合として
図に表わした。特別な例を図２Ａ〜２Ｈに示してある。
グラフの始めの誤差縦線は、基線値±標準偏向を表わし
ている。従って、実質的に基線±ＳＤを越えるペプチド
ヘの反応は、統計的にかなりの増加と解釈することがで
きる。
【０１６３】図２Ａ〜Ｆに示したように、利尿反応は、
受容体結合研究からの予測と相互関連している。本発明
の類似ぺプチド、ＡＰ２０、ＡＰ２１、ＡＰ２５、ＡＰ
３７、ＡＰ１０１、ＡＰ３１９およびＡＰ３２４をそれ
ぞれ５μg／分、５μg/分、５μg/分、１０μg/分、５
μg/分、１０μg/分および１０μg/分で注入した場合、
尿流量(尿容積)は重大に増加した。従って、R-S-S-C-F-
G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-N-S-F-R-Y、R-S-S-C-F-G-G-R-I-D
-R-I-G-C-N-S-F-R-Y、R-S-S-C-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-
G-C-N-S-F-R-Y、C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2、A-F-G-
G-R-I-D-R-I-G-A-NH2、[2-ナフトキシアセチル]-G-G-R-
I-D-R-I-NH2および[2-ナフチルアセチル]-NH(CH2)4 (C
=O)-R-I-D-R-I-NH2を含むこれらの類似ペプチドはすべ
て、ラットに重大な利尿を引き起こす。
【０１６４】一方、本発明の範囲の外にあり、表１Ａで
かなり受容体結合活性に欠けることが示されたＡＰ５４
も、生体内で不活性のようである。従って、これらのデ
ータは、受容体結合活性と生体内活性との適切な相関関
係を説明するものである。
【０１６５】２．麻酔犬における利尿とナトリウム尿排
泄 本発明の類似化合物の生物活性は、ペントバルビタール
麻酔した犬でも証明することができる。これらの例で
は、麻酔した犬の左右の尿管および大腿部静脈にカニュ
ーレを入れ、尿を尿管から収集した。類似ペプチドを大
腿部静脈から投与した。類似ペプチドの注入前に、塩化
ナトリウム水溶液を３０分間注入してから尿を１０分収
集周期で３回収集した。尿容積を重量測定により決定し
た。
【０１６６】これら３回の基線収集期間に続いて、選択
類似ペプチドを６０分間注入し、注入後さらに６０分間
尿の流れを測定した。注入（６０分）および回収（６０
分）の間、１０分収集周期が得られた。塩化ナトリウム
水溶液のみを入れた対照動物も平行して研究した。
【０１６７】ペプチドＡＰ１０１（３μｇ／ｋｇ／
分）、ＡＰ３０６（３μｇ／ｋｇ／分）、ＡＰ３２４
（３μｇ／ｋｇ／分）、またはＡＰ３１４（１μｇ／ｋ
ｇ／分）を注入した犬の尿流量を塩化ナトリウム水溶液
を注入した対照動物と比較してデータを調べた。 表ＩＩ 投与量 最高尿流量 最高尿ナトリウム排泄 ペプチド (μg/kg/分) V(ml/分) UNa V(μEq/分) 対照 − 0.61 40 APl01 3 1.77* AP306 3 2.09* AP314 1 2.05* 365* AP324 3 2.47* 495* 表ＩＩに示すようにペプチドヘの最高生体内反応は、実
質的に基線以上（＊学生の大テストではＰ＜０．０５）
であり、天然ＡＮＰ化合物の効果に匹敵する統計的に重
大な増加であると解釈される。
【０１６８】前に述べた通り、ペプチドＡＰ１０１、Ａ
Ｐ３０６、ＡＰ３１４およびＡＰ３２４への利尿および
ナトリウム尿排泄反応は、受容体結合検定からの予測と
互いに関連している。実質的なＫｉ（ａｐｐ）を有する
小型線状ペプチドである類似ペプチド、ＡＰ１０１、Ａ
Ｐ３０６、ＡＰ３１４およびＡＰ３２４をそれぞれ３、
３、１または３μｇ／ｋｇ／分で注入した場合、尿流量
（尿容積）と尿のナトリウム排泄は重大に増加した。従
って、これらの類似ペプチドは利尿およびナトリウム尿
排泄をそれぞれ誘導するので、利尿効力に関する受容体
結合検定（表ＩＡ−Ｄ）の予測値を支持することがわか
る。
【０１６９】３．麻酔ラットにおける血圧反応 本発明の化合物を丸薬または注入で投与した場合、血圧
も低下した。表ＩＩＩは、類似ペプチドＡＰ２０および
ＡＰ３７を含む本発明の代表的化合物の注入による投与
後の血圧効果をｒＡＮＰ（１２６−１５０）のそれと比
較するデータを示す。
【０１７０】 表ＩＩＩ 投与量 ペプチド 構造 (pmol/kg/分) △血圧 rANP R-S-S-C-F-G-G- 183 -39±5 (126-150) R-I-D-R-I-G-A-Q- S-G-L-G-C-N-S-F-R-Y AP20 R-S-S-C-F-G-G- 733 -34±3 R-I-D-R-I-G-A- C-N-S-F-R-Y AP37 C-F-G-G-R-I-D- 7330 -14±3 R-I-G-A-C-NH2 表からわかるように、類似ペプチドはいずれもかなり血
圧を低下させた。類似ペプチドＡＰ３７は、実質的に高
い投与量（ｒＡＮＰ（１２６−１５０）の４０倍）でも
血圧にあまり効果を示さなかったが、それでも血圧を下
げる作用があった。また、類似ペプチドＡＰ４０、ＡＰ
４１およびＡＰ５７は、ＡＰ３７と同様の活性を示すこ
とがわかった。
【０１７１】さらに、受容体結合親和力を示した化合物
は生体内活性があることがわかる。試験管内受容体結合
試験と生体内試験の結果との間の相関関係は、受容体結
合検定の有効性を支持し、試験化合物の治療効能を示す
ものである。
【０１７２】従って、さらに開示した類似ペプチドある
いはこれらの類似ペプチドを含む医薬組成を哺乳動物宿
主へ治療効果的な量で投与すればナトリウム尿排泄およ
び利尿を重大に増加させ、および/または血管の内径を
変えることができる。さらに、本発明の範囲内の選択類
似ペプチドの投与は、高血圧や、その病因が天然ＡＮＰ
化合物が提供する十分な範囲の生物活性を必要としない
様々な浮腫症状の症例の治療に利用することができる。
【０１７３】Ｃ．単離組織生物検定 先に述べたように、本発明の類似体の生体内効果は、そ
れらが持っているおそらく内因性ＡＮＰの結合や浄化に
係わる受容体の阻害によって内因性ＡＮＰの効果を高め
る能力によるものである。従って、特に供給しなければ
ＡＮＰが存在しない単離組織においては、類似体の利尿
およびナトリウム尿排泄効果が減少するかあるいは失な
われると期待される。以下の結果はこの理諭モデルの支
持を証明している。下に示すように、本発明の代表的ペ
プチドＡＰ５７は生体内で活性を有していたが、単離灌
流したラットの腎臓では不活性であった。しかし、同じ
モデル機構で、これはｒＡＮＰ（１２６−１５０）の効
果を高めることができた。
【０１７４】１．単離灌流したラット腎臓におけるナト
リウム尿排泄亢進と利尿 ＡＮＰ類似体の生物活性は、カマルゴ、Ｍ．Ｊ．Ｆ（Ｃ
ａｍａｒｇｏ，Ｍ．Ｊ．Ｆ）ら、アメリカン・ジャーナ
ル・オブ・フィジオロジー（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏ
ｌ．）２４６：Ｆ４４７−Ｆ４５６（１９８４）に記載
されているように、単離灌流したラット腎臓で証明する
ことができる。特別な一連の例では、１５アミノ酸ペプ
チド、R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2（ペプチド
ＡＰ５７）の濃度１０-7Ｍでの効果が健全な腎臓で実証
された。その結果は、表ＩＶに示した通りであった。
【０１７５】
【表１】
【０１７６】ＧＦＲ＝糸球体濾過速度；ＦＦ＝濾過画
分；ＲＶＲ＝腎臓血管抵抗；ＵNaＶ＝単一ナトリウム排
泄率；ＦＥNa＝分画ナトリウム排泄；Ｖ＝尿流量。結果
は、各テスト相に提供した腎臓の数で平均±ＳＥとして
示す。ｒＡＮＰ（１２３−１５０）の投与量反応曲線に
対するＡＰ５７の結果を示す相では、ｒＡＮＰ（１２３
−１５０）の投与量を増加しながら添加する３０分前
に、１０-7ＭＡＰ５７を添加した。
【０１７７】健全なラットでナトリウム尿排泄および利
尿活性を有しているにも拘らず、類似ペプチドＡＰ５７
は、単離灌流ラット腎臓では濃度１０-7Ｍで活性を示さ
なかった（表ＩＶ−ＩＶ．ＢとＩＶ．Ａを比較のこ
と)。
【０１７８】次にＡＮＰ S-L-R-R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-
R-I-G-A-Q-S-G-L-G-C-N-S-F-R-Y、指定ｒＡＮＰ（１２
３−１５０）への腎臓反応を調節する能力を調べるため
に、ペプチドＡＰ５７をテストした。表ＩＶに示す通
り、ｒＡＮＰ（１２３−１５０）では１０-11〜１０-7
の濃度範囲で投与量に依存する形で、糸球体濾過速度、
腎臓血管抵抗、濾過画分、尿ナトリウム排泄速度、ナト
リウム分画排泄および尿流量が増加している。同じく表
ＩＶに示す通り、単離腎臓を１０-7ＭＡＰ５７で前処理
すると、ｒＡＮＰへの連続反応が低い濃度で生じる。類
似ペプチドＡＰ５７は、この試験管内モデルでは明らか
に不活性であるにも拘らず、ｒＡＮＰ（１２３−１５
０）の効力を高めた。従って、ＡＰ５７はｒＡＮＰ（１
２３−１５０）の活性を増強するものである。その後の
検定でこれらの観察と結論が確認された。
【０１７９】表Ｖは、ｒＡＮＰ（１２３−１５０）とＡ
Ｐ５７が腎臓の皮質への特異的[125Ｉ]−ｒＡＮＰ（１
２３−１５０）結合を競うことを示すものである。 表Ｖ 結合/遊離[125I]-rANP(123-150)の割合 腎臓全体 外側皮質 [125I]-rANP (123-150) (4×10-12 M) 122±46 176±23 (N=3) [125I]-rANP (123-150) (4×10-12 M) ＋ -rANP(123-150) 0.63±0.27 0.77±0.30 (10-7 M) (N=3) [125I]-rANP (123-150) (4×10-12 M) ＋ AP57 1.27±0.32 1.68±0.44 (10-7 M) (N=3) これら皮質関連受容体部位は、ANPの浄化および除去に
係わっているはずである。従って、単離腎臓モデルでの
ｒＡＮＰ（１２３−１５０）の浄化を阻止できればＡＰ
５７にｒＡＮＰ（１２３−１５０）の効果を増強する能
力があることが説明できる。さらに、もしＡＰ５７が内
因性ＡＮＰの浄化を阻止すれば、このペプチドに対する
試験管内ナトリウム尿排泄、利尿および血管拡張反応が
説明できる。従って、ＡＰ５７および関連類似ペプチド
は、おそらく浄化を変化させることにより、内因性ＡＮ
Ｐの活性を調節するだろう。
【０１８０】しかし、必ずしもその機構を定義すること
なく、本出願は、ナトリウム尿排泄、利尿および/また
は血圧低下特性を有することが判明し、従って治療に重
要に利用できる一般式： Ｚ1−ＡＡ8−ＡＡ9−ＡＡ10-ＡＡ11−ＡＡ12−Ｚ2 （式中、ＡＡ8およびＡＡ11は、各々独立して、塩基性
／非環状または中性／非極性／小型または中性／極性／
非環状のアミノ酸残基であり、ＡＡ9およびＡＡ1 2は、
各々独立して、そのＤまたはＬ光学異性体を含む中性／
非極性／大型／非環状のアミノ酸残基であり、ＡＡ
10は、酸性アミノ酸残基であり、かつ、Ｚ1およびＺ
2は、先の定義の通りである）を有する新規な部類の類
似ＡＮＰペプチド化合物を開示するものである。
【０１８１】前述の発明は、明瞭にするつもりで、また
理解のためにやや詳細に説明したが、本発明の修飾が添
付クレームの精神と範囲の中で実施されることは、当業
者に理解されよう。
【０１８２】（クレーム） １．哺乳動物においてナトリウム尿排泄亢進、利尿およ
び／または血管拡張活性を有する、 式 Ｚ1−ＡＡ8−ＡＡ9−ＡＡ10−ＡＡ11−ＡＡ12−
Ｚ2のペプチド化合物 [式中、ＡＡ8およびＡＡ11は各々独立して、塩基性／非
環状または中性／非極性／小型または中性／極性／非環
状のアミノ酸残基であり、ＡＡ9およびＡＡ12は各々独
立して、Ｄ−またはＬ−立体配置にある中性／非極性／
非環状のアミノ酸残基であり、ＡＡ10は酸性アミノ酸残
基であり、かつ、かかるペプチド化合物は以下から成る
群から選択される： １）Ｚ1は、式Ｙ1−Ｙ2(式中、Ｙ1はカルボキシ未端残
基として疎水性アミノ酸残基を有する１〜１２５個のア
ミノ酸のペプチドまたはそのｄｅｓ ＮＨ2形である
か、あるいは式Ｒ1 (C=O)−（式中、Ｒ1はアミド、チ
オまたはオキシとして窒素、酸素またはイオウ原子の置
換基を有する基を含めた炭素数６〜２０の疎水性脂肪
族、芳香族、または混合脂肪族／芳香族有機基である)
の疎水性置換基であり、Ｙ2は、アミノ酸またはジペプ
チドであるスペイサー基、あるいは一般式−ＮＨ（ＣＨ
2）n(C=O)−(式中、ｎは３〜６である）の化合物を含む
スペイサ−基である）を有し、かつ、Ｚ2は、ＮＨ2、Ｎ
ＨＲ’、またはＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’またはＲ”は各
々独立して、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状アルキ
ルである）、または１〜２０個のアミノ酸残基のペプチ
ド残基、あるいはそのアミドまたはアルキルアミドであ
る化合物、および ２）Ｚ1とＺ2が一緒に架橋を形成し、かつ、Ｚ1は、式
Ｘ1−ＡＡ4−Ｘ2（式中、Ｘ1は０〜１２５個のアミノ酸
残基のペプチド、またはそのｄｅｓ ＮＨ2形であり、
Ｘ2は単結合、アミノ酸又は１０個までの残基のオリゴ
ペプチドである）を有し；Ｚ2は、式Ｘ3−ＡＡ20−Ｘ
4(式中、Ｘ3は、単結合、アミノ酸、又は１０個までの
残基のオリゴペプチドであり、Ｘ4は、単結合、そのカ
ルボキシアミドまたはそのアルキルアミド形を含めたア
ミノ酸、２０個までの残基のオリゴペプチドである）を
有し；かつ、ＡＡ4及びＡＡ20はジスルフィド結合、メ
チレン結合およびスルフィド／メチレン結合から成る群
から選択した架橋結合を一緒になって形成するアミノ酸
である化合物、ただし、Ｘ2がトリペプチドの場合、Ｘ3
はヘプタペプチドではなく、Ｘ2がトリペプチドより小
さい場合、Ｘ3は少くともペンタペプチドであり、Ｘ1が
［Ｄ−Ｓ］−ＳまたはＳ−Ｓで、Ｘ3がアミノ末端にＧ
−Ａ−Ｑ−ＳまたはＡ−Ｑ−Ｓを有するオリゴペプチド
である場合、Ｘ4は、アミノ末端にＮ−Ｓを有する６個
未満のアミノ酸残基のオリゴペプチドではありえな
い]。
【０１８３】２．ＡＡ8−ＡＡ9−ＡＡ10−ＡＡ11−ＡＡ
12が、Ｒ（Ｉ／Ｍ）ＤＲＩであり、そのうちの多くても
１個の残基が、ＡＡ8またはＡＡ11についてはＲの代り
にＡ、Ｑ、Ｎ、またはＫ、ＡＡ9については（Ｉ／Ｍ）
の代りにＶ、Ｌ、［Ｄ−Ｖ］または［Ｄ−Ｌ］、ＡＡ12
についてはＩの代りにＭ，Ｖ，Ｌ，［Ｄ−Ｍ］、［Ｄ−
Ｖ］、または［Ｄ−Ｌ］、またはＡＡ10についてはＤの
代りにＥで置き換えることにより置換された第１項に記
載の化合物。
【０１８４】３．ＡＡ8−ＡＡ9−ＡＡ10−ＡＡ11−ＡＡ
12が、Ａ（Ｉ／Ｍ）ＤＲＩ、Ｋ（Ｉ／Ｍ）ＤＲＩ、Ｑ
（Ｉ／Ｍ）ＤＲＩ、ＲＶＤＲＩ、ＲＬＤＲＩ、Ｒ［Ｄ−
Ｉ］ＤＲＩ、Ｒ［Ｄ−Ｍ］ＤＲＩ、Ｒ（Ｉ／Ｍ）ＥＲ
Ｉ、Ｒ（Ｉ／Ｍ）ＤＱＩ、Ｒ（Ｉ／Ｍ）ＤＫＩ、Ｒ（Ｉ
／Ｍ）ＤＲＭ、Ｒ（Ｉ／Ｍ）ＤＲＶ、Ｒ（Ｉ／Ｍ）ＤＲ
Ｌ、Ｒ（Ｉ／Ｍ）ＤＲ［Ｄ−Ｉ］およびＲ（Ｉ／Ｍ）Ｄ
Ｒ（Ｄ−Ｍ）から成る群から選択される第１項に記載の
化合物。
【０１８５】４．Ｚ1が、式Ｘ1−ＡＡ4−Ｘ2（式中、Ｘ
1は０〜１２５個のアミノ酸残基のペプチド、またはそ
のｄｅｓ ＮＨ2形であり、Ｘ2は単結合、アミノ酸又は
１０個までの残基のオリゴペプチドである）を有する第
１項に記載の化合物。
【０１８６】５．Ｘ1が、ＡＡ-3−ＡＡ-2−ＡＡ-1−Ａ
Ａ1−ＡＡ2−ＡＡ3(式中、ＡＡ-3およびＡＡ2は、中性
／極性／小型または中性／非極性／小型であり、ＡＡ3
は中性／極性／小型、中性／極性／環状または中性／非
極性／小型であり、ＡＡ-2は、中性／非極性／非環状で
あり、ＡＡ-1およびＡＡ1は塩基性／非環状である）の
形の０〜６個のアミノ酸残基のペプチドまたはその切頭
形（ｔｒｕｎｃａｔｅｄｆｏｒｍｓ）である第４項に記
載の化合物。
【０１８７】６．Ｘ1がＳ−Ｌ−Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ、Ｌ−
Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ、Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ、Ｒ−Ｓ−Ｓ、Ｓ−
Ｓ、Ｓ、Ｒ、Ｙおよびｄｅｓ Ｘ1から成る群から選択
される第５項に記載の化合物。
【０１８８】７．Ｘ2が、単結合、またはＧ、Ｆ、［Ｄ
−Ｆ］、Ａ、［Ｄ−Ａ］、Ｓ、［Ｄ−Ｓ］、Ｌ、［Ｄ−
Ｌ］、Ｖ、［Ｄ−Ｖ］、（ｄｅｓ ＮＨ2−Ｆ）、Ｓａ
ｒおよびＡｉｂから成る群から選択したアミノ酸又は３
個までの残基のオリゴペプチドである第４項に記載の化
合物。
【０１８９】８．Ｘ2がＦ−Ｇ−Ｇ、（ｄｅｓ ＮＨ2
−Ｆ）−Ｇ−Ｇ、［Ｄ−Ｆ］−Ｇ−Ｇ、Ｆ−Ｇ−Ａ、Ｆ
−Ａ−Ｇ、Ｆ−［Ｄ−Ａ］−Ｇ、Ｆ−［Ｄ−Ｓ］−Ｇ、
Ｆ−Ｌ−Ｇ、Ｆ−［Ｄ−Ｌ］−Ｇ、Ｆ−Ｖ−Ｇ、Ｆ−
［Ｄ−Ｖ］−Ｇ、［Ｄ−Ｆ］−Ｇ−Ｇ、［Ｄ−Ａ］−Ｇ
−Ｇ、Ｆ−Ｇ−［Ｄ−Ａ］、Ｆ−Ｇ−Ｓ、Ｆ−Ａｉｂ−
Ｇ、Ａ−Ｇ−Ｇ、Ｓ−Ｇ−Ｇ、Ｆ−Ｇ、Ｇ−Ｇ、［Ｄ−
Ａ］−Ｇ、［Ｄ−Ｓ］−Ｇ、Ｇ−［Ｄ−Ａ］、Ｇ−［Ａ
ｉｂ］、Ｇ−［Ｓａｒ］、およびＧ−Ｇ、Ｆ−Ｇ、Ａ−
Ｇ、Ｓ−Ｇ、Ｇおよびｄｅｓ Ｘ2から成る群から選択
される第７項に記載の化合物。
【０１９０】９．Ｚ2が、式Ｘ3−ＡＡ20−Ｘ4（式中、
Ｘ3は、単結合、アミノ酸又は７個までのアミノ酸残基
のオリゴペプチドであり、Ｘ4は、そのカルボキシ末端
アミドまたはアルキルアミド形を含めたアミノ酸又は５
個までのアミノ酸残基のオリゴペプチドである）を有す
る第４項に記載の化合物。
【０１９１】１０．Ｘ3が、ＡＡ13−ＡＡ14−ＡＡ15−
ＡＡ16−ＡＡ17−ＡＡ18−ＡＡ19の形、またはその切頭
形である第９項に記載の化合物。 （式中、ＡＡ13、ＡＡ16、ＡＡ17およびＡＡ19は、中性
／極性／小型であり、ＡＡ14は中性／非極性／小型であ
り、ＡＡ15は中性／極性／大型／非環状であり、ＡＡ18
は中性／非極性／大型／非環状である)。
【０１９２】１１．アミノ酸残基が、Ｇ、Ａ、Ｑ、Ｓ、
およびＬから成る群から選択される第１０項に記載の化
合物。
【０１９３】１２．Ｘ3が、Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ−
Ｇ、Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ、Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ−
Ｇ、Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ、Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｇ、Ｇ−Ａ
−Ｑ−Ｓ、Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｇ、Ｇ−Ａ−Ｑ、Ｇ−Ａ−Ａ、
Ｇ−Ｌ−Ｇ、Ｌ−Ｇ、Ｇ−Ａ、ＧおよびｄｅｓＸ3から
成る群から選択される第１１項に記載の化合物。
【０１９４】１３．Ｘ4がそのカルボキシ末端アミドま
たはアルキルアミドを含めたアミノ酸、又は５個までの
残基のオリゴペプチドであり、該アミノ酸はＮ、Ｓ、
Ｆ、ＲおよびＹから選択される第９項に記載の化合物。
【０１９５】１４．Ｘ4が、Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ、Ｎ−
Ｓ−Ｆ−Ｒ、Ｎ−Ｓ−Ｆ、Ｎ−Ｓ、Ｎまたはｄｅｓ Ｘ
4、およびそのアミドまたはアルキルアミドから成る群
から選択される第１３項に記載の化合物。
【０１９６】１５．Ｚ1が、式Ｙ1−Ｙ2（式中、Ｙ1は、
１〜５個のアミノ酸のペプチドまたはそのｄｅｓ ＮＨ
2形であり、その中のＣ−末端アミノ酸は中性／非極性
／環状アミノ酸残基またはそのｄｅｓ ＮＨ2形であ
る）を有する第１項に記載の化合物。
【０１９７】１６．Ｙ1が、ＡＡ3−ＡＡ4−ＡＡ5(式
中、ＡＡ3およびＡＡ4は中性／極性アミノ酸、および中
性／非極性／小型アミノ酸である）の形またはその切頭
形である第１５項に記載の化合物。
【０１９８】１７．Ｙ1がＹＡＦ、ＲＣＦ、ＳＣＦ、Ａ
Ｆ、ＣＦ、Ｆ、およびｄｅｓ ＮＨ2 −Ｆから成る群か
ら選択される第１６項に記載の化合物。
【０１９９】１８．Ｙ1が、式Ｒ1(C=O)−（式中、Ｒ1、
は炭索数６〜２０の疎水性脂肪族、芳香族、または混合
脂肪族／芳香族有機基である）の疎水性置換基である第
１５項に記載の化合物。
【０２００】１９．Ｙ1が、フルオレニルメチルオキシ
カルボニル、べンジルオキシカルボニル、ジフェニルプ
ロピオニル、トリフェニルプロピオニル、３−インド−
ルプロピオニル、４−インド−ルブチリル、１−アダマ
ンチルアセチル、１−ナフチルアセチル、２−ナフチル
アセチル、１−ナフトキシアセチル、および２−ナフト
キシアセチル置換基から成る群から選択される第１８項
に記載の化合物。
【０２０１】２０．Ｙ2が、アミノ酸またはジペプチド
であるスペイサー基である第１５項に記載の化合物。
【０２０２】２１．Ｙ2が、ＡＡ6−ＡＡ7(式中ＡＡ6お
よびＡＡ7は同一または異って、中性／極性／小型アミ
ノ酸残基である）の形、またはその切頭形である第２０
項に記載の化合物。
【０２０３】２２．ＡＡ6がＧまたはｄｅｓ ＡＡ6であ
り、ＡＡ7がＧである第２１項に記載の化合物。
【０２０４】２３．Ｙ2が、一般式−ＮＨ（ＣＨ2）n(C=
O)−（式中、ｎは３〜６である）を有するスペイサー基
である第１５項に記載の化合物。
【０２０５】２４．Ｚ2が、−ＮＨ2または−ＮＨＲ’
（式中、Ｒ’はアミド、チオまたはオキシとして３個未
満の窒素、酸素またはイオウ原子の置換を有する基を含
めた炭素数１〜１０の直鎖状または分枝状アルキル、ベ
ンジル基（置換または未置換）、ヒドラジドなどの部分
を含む窒素、および塩基性または中性ジペプチドから成
る群から選択された有機基である）である第１項に記載
の化合物。
【０２０６】２５．Ｚ2が、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−
Ｎ（ＣＨ3）2、および−ＮＨＣＨ2ＣＨ3から成る群から
選択される第２４項に記載の化合物。
【０２０７】２６．以下のものから成る群から選択した
構成要素である第１項に記載の化合物： R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-C-N-S-F-R-Y; R-S-S-C-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-C-N-S-F-R-Y; R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-C-N-S-F-R-Y; R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-N-S-F-NH2; S-L-R-R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-C-N-S-F-R-
Y; S-L-R-R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-N-S-F-R-Y; S-L-R-R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-C-N-S-F-NH2 ; S-L-R-R-S-S-C-G-R-I-D-R-I-G-A-O-S-G-L-G-C-N-S-F-R-
Y; S-L-R-R-S-S-C-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-G-C-N-S-F-NH
2 ; S-L-R-R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 ; S-L-R-R-S-S-C-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-G-C-NH2 ; L-R-R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-N-S-F-R; L-R-R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-C-N-S-F-R-Y; R-R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-C-N-S-F-R-Y; R-R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-C-N-S-F-R-Y; R-R-S-S-C-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-G-C-N-S-F-R-Y; R-R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-C-N-S-F-R-Y; R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-C-N-S-F-R-Y; R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-C-N-S-F-R-Y; R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-N-S-F-R-Y; R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-C-N-S-F-R-Y; R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-C-N-S-F-R-Y; R-S-S-C-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-G-C-N-S-F-R-Y; R-S-S-C-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-G-C-N-S-F-R-Y; R-S-S-C-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-G-C-N-S-F-R-Y; S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-N-S-F-NH2 ; S-S-C-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-G-C-N-S-F-R-Y; S-S-C-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-C-N-S-F-R-Y; S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-C-N-S-F-R-Y; S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-N-S-F-R-Y; S-C-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-C-N-S-F-R-Y; S-C-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-C-N-S-F-NH2 ; C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-C; C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-C; C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-C;C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C; C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C; C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-C; C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-C-NH2 ; C-F-G-G-R-I-D-R-I-C; C-F-G-G-R-M-D-R-I-C-NH2 ; C-G-R-I-D-R-I-G-C; C-G-R-I-D-R-I-G-C-NH2 ; C-G-R-M-D-R-I-G-C-NH2 ; C-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-R-I-D-R-I-G-A-C; C-R-I-D-R-I-G-C ; C-R-I-D-R-I-G-C-NH2 ; C-R-M-D-R-I-G-C; C-R-I-D-R-I-C; C-R-M-D-R-I-C-NH2 ; R-S-S-C-F-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-G-C-N-S-F-R-Y; L-R-R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-C-N-S-F-R-Y; R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 ; R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-C-NH2 ; C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-N-S-F-R-Y; C-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-G-C-N-S-F-NH2 ; S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-N-S-F-NH2 ; C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-N-S-F-NH2 ; R-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-N-S-F-NH2 ; C-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-G-C-NH2 ; C-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-C-NH2 ; C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-C-NH2 ; C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-C-NH2 ; C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-C-NH2 ; C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-C-NH2 ; Y-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-C-NH2 ; C-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-F-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-F-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 ; R-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-G-G-R-I-D-R-I-G-C-NH2 ; C-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-C-NH2 ; C-F-A-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-F-G-A-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-F-G-G-R-I-D-R-I-Aib-A-C-NH2 ; C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-Aib-C-NH2 ; [D-C]-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-F-[D-A]-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-F-[D-S]-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-F-[D-L]-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-F-G-[D-A]-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-F-G-G-H-[D-R]-I-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-F-G-G-R-[D-I]-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-F-G-G-R-I-[D-D]-R-I-G-A-C-NH2 ; C-[D-F]-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 ;C-F-G-G-R-I-D-[D-
R]-I-G-A-C-NH2 ; C-F-G-G-R-I-D-R-[D-I]-G-A-C-NH2 ; C-F-G-G-R-I-D-R-I-[D-A]-A-C-NH2 ; C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-[D-A]-C-NH2 ; C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-[D-C]-NH2 ; R-S-S-C-F-[D-A]-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-F-[D-A]-G-R-I-D-R-I-G-C-NH2 ; アセチル -C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 ; A-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-A-NH2 ; A-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 ; A-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-NH2 ; A-F-G-G-R-I-D-R-I-NH2 ; F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-A-NH2 ; G-G-R-I-D-R-I-G-A-A-NH2 ; R-I-D-R-I-G-A-A-NH2 ; C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-N-S-F-R; R-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-N-S-F-NH2 ; C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-C-N-S-F-NH2 ; C-F-[D-V]-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-F-Aib-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-F-G-G-R-[D-M]-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-A-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-[D-A]-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-F-G-G-R-I-D-R-[D-V]-G-A-C-NH2 ; C-F-G-G-R-I-E-R-I-G-A-C-NH2 ; A-F-G-G-R-I-D-R-I-G-NH2 ; F-G-G-R-I-D-R-I-NH2 ; アセチル -G-G-R-I-D-R-I-NH2 ; G-R-I-D-R-I-NH2 ; F-G-G-R-I-D-R-I-G-NH2 ; G-G-R-I-D-R-I-G-NH2 ; G-R-I-D-R-I-G-NH2 ; F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 ; G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 ; G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 ; R-I-D-R-I-G-A-NH2 ; (desNH2 -F)-G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 ; (desNH2 -F)-G-G-R-I-D-R-I-G-NH2 ; (desNH2 -F)-G-G-R-I-D-R-I-NH2 ; A-F-[D-A]-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 ; A-F-[D-A]-G-R-I-D-R-I-G-NH2 ; A-F-[D-A]-G-R-I-D-R-I-NH2 ; F-[D-A]-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 ; F-[D-A]-G-R-I-D-R-I-G-NH2 ; F-[D-A]-G-R-I-D-R-I-NH2 ; (desNH2 -F)-[D-A]-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 ; (desNH2 -F)-[D-A]-G-R-D-R-I-G-NH2 ; (desNH2 -F)-[D-A]-G-R-I-D-R-I-NH2 ; A-F-[D-S]-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 ; A-F-[D-S]-G-R-I-D-R-I-G-NH2 ; A-F-[D-S]-G-R-I-D-R-I-NH2 ; F-[D-S]-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 ; F-[D-S]-G-R-I-D-R-I-G-NH2 ; F-[D-S]-G-R-I-D-R-I-NH2 ; (desNH2 -F)-[D-S]-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 ; (desNH2 -F)-[D-S]-G-R-I-D-R-I-G-NH2 ; (desNH2 -F)-[D-S]-G-R-I-D-R-I-NH2 ; A-[D-F]-G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 ; A-[D-F]-G-G-R-I-D-R-I-G-NH2 ;A-[D-F]-G-G-R-I-D-R-I
-NH2 ; [D-F]-G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 ; [D-F]-G-G-R-I-D-R-I-G-NH2 ; [D-F]-G-G-R-I-D-R-I-NH2 ; A-F-G-[D-A]-R-I-D-R-I-G-A-NH2 ; A-F-G-[D-A]-R-I-D-R-I-G-NH2 ; A-F-G-[D-A]-R-I-D-R-I-NH2 ; F-G-[D-A]-R-I-D-R-I-G-A-NH2 ; F-G-[D-A]-R-I-D-R-I-G-NH2 ; F-G-[D-A]-R-I-D-R-I-NH2 ; (desNH2 -F)-G-[D-A]-R-I-D-R-I-G-A-NH2 ; (desNH2 -F)-G-[D-A]-R-I-D-R-I-G-NH2 ; (desNH2 -F)-G-[D-A]-R-I-D-R-I-NH2 ; A-F-G-G-R-I-D-R-I-G-[D-A]-NH2 ; F-G-G-R-I-D-R-I-G-[D-A]-NH2 ;(desNH2 -F)-G-G-R-I-D
-R-I-G-[D-A]-NH2 ; A-F-G-G-R-I-D-R-I-[D-A]-A-NH2 ; F-G-G-R-I-D-R-1-[D-A]-A-NH2 ; (desNH2 -F)-G-G-R-I-D-R-1-[D-A]-A-NH2 ; A-F-G-G-R-I-D-R-I-[D-A]-NH2 ; F-G-G-R-I-D-R-I-[D-A]-NH2 ; (desNH2 -F)-G-G-R-I-D-R-I-[D-A]-NH2 ; Y-A-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 ; A-F-G-G-R-I-D-R-I-G-Y-NH2 ; A-F-G-G-R-I-E-R-I-G-A-NH2 ; A-F-G-G-K-I-E-R-I-G-A-NH2 ; A-F-G-G-K-I-D-R-I-G-A-NH2 ; A-F-G-G-R-I-D-K-I-G-A-NH2 ; (desNH2 -F)-G-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2 ; (desNH2 -F)-G-G-R-M-D-R-I-G-NH2 ; (desNH2 -F)-G-G-R-M-D-R-I-NH2 ; A-F-[D-A]-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2 ; A-F-[D-A]-G-R-M-D-R-I-G-NH2 ; A-F-[D-A]-G-R-M-D-R-I-NH2 ; F-[D-A]-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2 ; F-[D-A]-G-R-M-D-R-I-G-NH2 ; F-[D-A]-G-R-M-D-R-I-NH2 ; (desNH2 -F)-[D-A]-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2 ; (desNH2 -F)-[D-A]-G-R-M-D-R-I-G-NH2 ; (desNH2 -F)-[D-A]-G-R-M-D-R-I-NH2 ; A-F-[D-S]-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2 ; A-F-[D-S]-G-R-M-D-R-I-G-NH2 ; A-F-[D-S]-G-R-M-D-R-I-NH2 ; F-[D-S]-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2 ; F-[D-S]-G-R-M-D-R-I-G-NH2 ; F-[D-S]-G-R-M-D-R-I-NH2 ; (desNH2 -F)-[D-S]-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2 ; (desNH2 -F)-[D-S]-G-R-M-D-R-I-G-NH2 ; (desNH2 -F)-[D-S]-G-R-M-D-R-I-NH2 ; A-[D-F]-G-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2 ; A-[D-F]-G-G-R-M-D-R-I-G-NH2 ; A-[D-F]-G-G-R-M-D-R-I-NH2 ; [D-F]-G-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2 ; [D-F]-G-G-R-M-D-R-I-G-NH2 ; [D-F]-G-G-R-M-D-R-I-NH2 ; A-F-G-[D-A]-R-M-D-R-I-G-A-NH2 ; A-F-G-[D-A]-R-M-D-R-I-G-NH2 ; A-F-G-[D-A]-R-M-D-R-I-NH2 ; F-G-[D-A]-R-M-D-R-I-G-A-NH2 ; F-G-[D-A]-R-M-D-R-I-G-NH2 ;F-G-[D-A]-R-M-D-R-I-NH
2 ; (desNH2 -F)-G-[D-A]-R-M-D-R-I-G-A-NH2 ; (desNH2 -F)-G-[D-A]-R-M-D-R-I-G-NH2 ; (desNH2 -F)-G-[D-A]-R-M-D-R-I-NH2 ; A-F-G-G-R-M-D-R-I-G-[D-A]-NH2 ; F-G-G-R-M-D-R-I-G-[D-A]-NH2 ; (desNH2 -F)-G-G-R-M-D-R-I-G-[D-A]-NH2 ; A-F-G-G-R-M-D-R-I-[D-A]-A-NH2 ; F-G-G-R-M-D-R-I-[D-A]-A-NH2 ; (desNH2 -F)-G-G-R-M-D-R-I-[D-A]-A-NH2 ; A-F-G-G-R-M-D-R-I-[D-A]-NH2 ; F-G-G-R-M-D-R-I-[D-A]-NH2 ; (desNH2 -F)-G-G-R-M-D-R-I-[D-A]-NH2 ; Y-A-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2 ; A-F-G-G-R-M-D-R-I-G-Y-NH2 ; A-F-G-G-R-M-E-R-I-G-A-NH2 ; A-F-G-G-K-M-E-R-I-G-A-NH2 ; A-F-G-G-K-M-D-R-I-G-A-NH2 ; A-F-G-G-R-M-D-K-I-G-A-NH2 ; R-S-S-C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 ; R-S-S-C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-C-NH2 ; C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-N-S-F-R-Y; C-R-M-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-G-C-N-S-F-NH2 ; S-S-C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-N-S-F-NH2 ; C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-N-S-F-NH2 ;R-C-F-G-G-R-M-D
-R-I-G-A-C-N-S-F-NH2 ; C-R-M-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-G-C-NH2 ; C-R-M-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-C-NH2 ; C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-C-NH2 ; C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-Q-S-G-C-NH2 ; C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-Q-S-C-NH2 ; C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-Q-C-NH2 ; Y-C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-R-M-D-R-I-G-A-Q-S-G-C-NH2 ; C-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-F-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-F-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 ; R-C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-G-G-R-M-D-R-I-G-C-NH2 ; C-R-M-D-R-I-G-A-Q-S-C-NH2 ; C-F-A-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-F-G-A-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-F-G-G-R-M-D-R-I-Aib-A-C-NH2 ;C-F-G-G-R-M-D-R-I-G
-Aib-A-C-NH2 ; [D-C]-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-F-[D-A]-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-F-[D-S]-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-F-[D-L]-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-F-G-[D-A]-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-F-G-G-[D-R]-M-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-F-G-G-R-[D-M]-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-F-G-G-R-M-[D-D]-R-I-G-A-C-NH2 ; C-[D-F]-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-F-G-G-R-M-D-[D-R]-I-G-A-C-NH2 ; C-F-G-G-R-M-D-R-[D-I]-G-A-C-NH2 ;C-F-G-G-R-M-D-R-I
-[D-A]-A-C-NH2 ; C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-[D-A]-C-NH2 ; C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-[D-C]-NH2 ; R-S-S-C-F-[D-A]-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-F-[D-A]-G-R-M-D-R-I-G-C-NH2 ; アセチル-C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 ; A-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-A-NH2 ; A-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2 ; A-F-G-G-R-M-D-R-I-NH2 ; F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-A-NH2 ; G-G-R-M-D-R-I-G-A-A-NH2 ; G-R-M-D-R-I-G-A-A-NH2 ; R-M-D-R-1-G-A-A-NH2 : C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-N-S-F-NH2 ; R-C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-N-S-F-NH2 ; C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-C-N-S-F-NH2 ; C-F-[D-V]-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-F-Aib-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-A-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-[D-A]-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2 ; C-F-G-G-R-M-D-R-[D-V]-G-A-C-NH2 ; C-F-G-G-R-M-E-R-I-G-A-C-NH2 ; F-G-G-R-M-D-R-I-NH2 ; アセチル -G-G-R-M-D-R-I-NH2 ; G-R-M-D-R-I-NH2 ; F-G-G-R-M-D-R-I-G-NH2 ; G-G-R-M-D-R-I-G-NH2 ; G-R-M-D-R-I-G-NH2 ; R-M-D-R-I-G-NH2 ; F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2 ; G-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2 ; G-R-M-D-R-I-G-A-NH2 ; R-M-D-R-I-G-A-NH2 ; A-F-G-G-R-[D-I]-D-R-I-G-A-NH2 ; A-F-G-G-R-I-D-R-[D-I]-G-A-NH2 ; [2-ナフチルアセチル]-G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 ; [2-ナフトキシアセチル]-NH(CH2)4 (C=O)-R-I-D-R-I-NH
2 ; [トリフェニルプロピオニル]-G-G-R-I-D-R-I-NH2 ; [1- アダマンチルアセチル]-G-G-R-I-D-R-I-NH2 ; [CBZ]-G-G-R-I-D-R-I-NH2 ; [FMOC] -G-G-R-I-D-R-I-NH2 ; [FMOC] -G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 ; [インドールプロピオニル]-G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-G-R-I-D-R-I-NH2 ; [1- ナフチルアセチル]-G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 ; [l- ナフトキシアセチル]-G-G-R-I-D-R-I-NH2 ; [4- ビフェニルアセチル]-G-G-R-I-D-R-I-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-G-R-I-D-R-I-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-[Sar]-R-I-D-R-I-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-[Aib]-R-I-D-R-I-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-[D-A]-G-R-I-D-R-I-NH2 ; [FMOC] -NH(CH2)4 (C=O)-R-I-D-R-I-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-NH(CH2)4 (C=O)-R-I-D-R-I-NH
2 ; [2- ナフトキシアセチル]-NH(CH2)5 (C=O)-R-I-D-R-I-N
H2 ; [FMOC] -NH (CH2)3 (C=O)-R-I-D-R-I-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-NH(CH2)3 (C=O)-R-I-D-R-I-NH
2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-G-R-I-D-R-I-NHCH2 CH3 ; [2- ナフチルアセチル]-NH(CH2)5 (C=O)-R-I-D-R-I-NH
2 ;[2- ナフチルアセチル]-[D-S]-G-R-I-D-R-I-NH2 ; [ジフェニルプロピオニル]-G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-G-R-I-D-R-L-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-G-R-I-D-R-V-NH2 ; [シクロヘキシルアセチル]-G-G-R-I-D-R-I-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-G-R-M-D-Q-I-G-A-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-G-R-M-D-Q-I-G-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-G-R-M-D-Q-I-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-G-A-I-D-R-I-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-G-A-I-D-R-I-G-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-G-A-I-D-R-I-G-A-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-G-A-M-D-R-I-G-A-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-G-A-M-D-R-I-G-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-G-A-M-D-R-I-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-G-A-M-D-R-V-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-G-R-M-D-R-L-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-G-R-M-D-R-M-NH2 ;[2- ナフ
チルアセチル]-G-G-R-V-D-R-I-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-G-R-M-D-R-V-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-G-R-V-D-R-L-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-G-R-M-D-R-M-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-G-R-I-D-Q-I-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-G-R-I-D-Q-I-G-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-G-R-I-D-Q-I-G-A-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-G-R-M-D-Q-I-G-A-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-G-R-M-D-Q-I-G-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-G-R-M-D-Q-I-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-G-A-I-D-R-I-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-G-A-I-D-R-I-G-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-G-A-I-D-R-I-G-A-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-G-A-M-D-R-I-G-A-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-G-A-M-D-R-I-G-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-G-A-M-D-R-I-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-G-R-I-D-R-V-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-G-R-M-D-R-V-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-G-R-I-D-R-L-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-G-R-I-D-R-M-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-G-R-M-D-R-M-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-G-R-M-D-R-L-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-G-R-I-D-Q-I-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-G-R-I-D-Q-I-G-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-G-R-I-D-Q-I-G-A-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-G-R-I-D-R-I-G-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-G-R-M-D-R-I-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-[Aib]-R-I-D-R-I-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-[Aib]-R-I-D-R-I-G-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-[Aib]-R-I-D-R-I-G-A-N
H2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G [Aib]-R-M-D-R-I-G-A-N
H2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-[Aib]-R-M-D-R-I-G-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-[Aib]-R-M-D-R-I-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-[Sar]-R-I-D-R-I-G-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-[Sar]-R-I-D-R-I-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-[Sar]-R-I-D-R-I-G-A-N
H2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-[Sar]-R-M-D-R-I-G-A-N
H2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-[Sar]-R-M-D-R-I-G-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-[Sar]-R-M-D-R-I-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-[Sar]-R-I-D-R-I-G-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-[Sar]-R-I-D-R-I-G-A-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-[Sar]-R-M-D-R-I-G-A-NH2 ;
[2- ナフチルアセチル]-G-[Sar]-R-M-D-R-I-G-NH2 ;[2-
ナフチルアセチル]-G-[Sar]-R-M-D-R-I-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-G-R-I-D-R-I-NHCH2 CH3 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-G-R-I-D-R-I-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-G-R-I-D-R-I-G-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-G-R-M-D-R-I-G-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-G-R-M-D-R-I-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-[D-S]-G-R-M-D-R-I-G-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-[D-S]-G-R-M-D-R-I-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-[D-A]-R-I-D-R-I-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-[D-A]-R-I-D-R-I-G-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-[D-A]-R-M-D-R-I-G-A-N
H2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-[D-A]-R-M-D-R-I-G-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-G-[D-A]-R-M-D-R-I-NH2 ;[2-
ナフチルアセチル]-G-[D-A]-R-I-D-R-I-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-[D-A]-R-I-D-R-I-G-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-[D-A]-R-I-D-R-I-G-A-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-[D-A]-R-M-D-R-I-G-A-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-[D-A]-R-M-D-R-I-G-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-[D-A]-R-M-D-R-I-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-[Aib]-R-I-D-R-I-G-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-[Aib]-R-I-D-R-I-G-A-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-[Aib]-R-M-D-R-I-G-A-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-[Alb]-R-M-D-R-I-G-NH2 ; [2- ナフチルアセチル]-G-[Aib]-R-M-D-R-I-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 3 (C=O)-R-I-D-R-
I-NH2 ;[2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 3 (C=O)-R
-I-D-R-I-G-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 3 (C=O)-R-I-D-R-
I-G-A-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 3 (C=O)-R-M-D-R-
I-G-A-NH2 ; [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 3 (C=O)-R-M-D-R-
I-G-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 3 (C=O)-R-M-D-R-
I-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 5 (C=O)-R-I-D-R-
I-G-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 5 (C=O)-R-I-D-R-
I-G-A-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 5 (C=O)-R-M-D-R-
I-G-A-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 5 (C=O)-R-M-D-R-
I-G-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 5 (C=O)-R-M-D-R-
I-NH2 [2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 5 (C=O)-R-M-D-R-I-
NH2 [2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 5 (C=O)-R-M-D-R-I-
G-NH2 [2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 5 (C=O)-R-M-D-R-I-
G A-NH2 [2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 5 (C=O)-R-I-D-R-I-
G A-NH2 [2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 5 (C=O)-R-I-D-R-I-
G-NH2 [2- ナフチルアセチル]-[D-S]-G-R-I-D-R-I-G-NH2 [2- ナフチルアセチル]-[D-S]-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 [2- ナフチルアセチル]-[D-S]-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2 [2- ナフチルアセチル]-[D-S]-G-R-M-D-R-I-G-NH2 [2- ナフチルアセチル]-[D-S]-G-R-M-D-R-I-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-[D-S]-G-R-I-D-R-I-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-[D-S]-G-R-I-D-R-I-G-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-[D-S]-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-[D-S]-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2 [2- ナフチルアセチル]-[D-A]-G-R-I-D-R-I-NH2 [2- ナフチルアセチル]-[D-A]-G-R-I-D-R-I-G-NH2 [2- ナフチルアセチル]-[D-A]-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 [2- ナフチルアセチル]-[D-A]-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2 [2- ナフチルアセチル]-[D-A]-G-R-M-D-R-I-G-NH2 [2- ナフチルアセチル]-[D-A]-G-R-M-D-R-I-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-[D-A]-G-R-I-D-R-I-G-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-[D-A]-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-[D-A]-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-[D-A]-G-R-M-D-R-I-G-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-[D-A]-G-R-M-D-R-I-NH2 [2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 3 (C=O)-R-I-D-R-I-
G-NH2 [2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 3 (C=O)-R-I-D-R-I-
G-A-NH2 [2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 3 (C=O)-R-M-D-R-I-
G-A-NH2 [2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 3 (C=O)-R-M-D-R-I-
G-NH2 [2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 3 (C=O)-R-M-D-R-I-
NH2 [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-I-D-R-
I-G-NH2［２− ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=
O)-R-I-D-R-I-G-A-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-M-D-R-
I-G-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-M-D-R-
I-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-I-D-R-
V-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-I-D-R-
L-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-I-D-R-
M-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-M-D-R-
M-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-M-D-R-
V-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-M-D-R-
L-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-L-D-R-
L-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-L-D-R-
M-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-L-D-R-
V-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-L-D-R-
I-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-V-D-R-
I-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-V-D-R-
V-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-V-D-R-
L-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-V-D-R-
M-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-A-I-D-R-
I-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-A-M-D-R-
I-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-I-D-Q-
I-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-I-D-Q-
I-G-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-I-D-Q-
I-G A-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-M-D-Q-
I-G A-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-M-D-Q-
I-G-NH2 [2- ナフトキシアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-M-D-R-
V-NH2 [2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-M-D-R-L-
NH2［２− ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-I
-D-R-I-G-A-NH2 [2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-M-D-R-I-
G-A-NH2 [2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-M-D-R-I-
G-NH2 [2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-M-D-R-I-
NH2 [2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-I-D-R-V-
NH2 [2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-I-D-R-L-
NH2 [2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-I-D-R-M-
NH2 [2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-M-D-R-M-
NH2 [2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-M-D-R-L-
NH2 [2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-A-M-D-R-V-
NH2［２− ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-A-I
-D-R-I-NH2 [2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-A-M-D-R-I-
NH2 [2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-I-D-Q-I-
NH2 [2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-M-D-Q-I-
NH2 [2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-I-D-Q-I-
G-NH2 [2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-I-D-Q-I-
G A-NH2 [2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-M-D-Q-I-
G A-NH2[2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-M-D
-Q-I-G-NH2 [2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-L-D-R-I-
NH2 [2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-L-D-R-M-
NH2 [2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-L-D-R-V-
NH2 [2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-L-D-R-L-
NH2 [2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-V-D-R-I-
NH2 [2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-V-D-R-L-
NH2 [2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-V-D-R-V-
NH2 [2- ナフチルアセチル]-NH (CH2 ) 4 (C=O)-R-V-D-R-M-
NH2 ２７．治療的有効量の第１項の化合物、ならびに医薬的
に許容される担体から成る、ナトリウムの尿排泄亢進
剤、利尿剤および/または血管拡張剤として有用な化合
物。
【０２０８】２８．医薬的有効量の第27項記載の化合物
を哺乳動物宿主に投与することから成る、哺乳動物宿主
におけるナトリウム尿排泄亢進、利尿、または血管拡張
の誘発方法。
【０２０９】２９．第１項の化合物の式、またはその医
薬的に許容される塩を有する哺乳動物においてナトリウ
ム尿排泄亢進、利尿および/または血管拡張活性を有す
るペプチド化合物の製造において、 a.反応混合物中で固体樹脂担体に結合した保護ペプチド
を調製する段階、かかるペプチドは上記のようなアミノ
酸配列を有するものとする、と、 b.固体樹脂担体をペプチドから除去してペプチドを脱保
護する段階と、 c.ペプチドを光学的に酸化して、固定システイン残基の
間にジスルフィド結合を形成する段階と、 d.ペプチドを光学的に修飾して、上記のような所望の有
機置換基を添加する段階と、 e.ペプチドを反応混合物から単離し、光学的にポリペプ
チドをその酸添加塩に変換する段階とから成ることを特
徴とする、哺乳動物においてナトリウム尿排泄亢進、利
尿および/または血管拡張活性を有するペプチド化合物
の製造方法。
【図面の簡単な説明】
【図１】 牛の大動脈平滑筋(BASH)の培養細胞を使った
本発明の化合物の競合的置換受容体結合を描いたグラフ
である。
【図２Ａ】 麻酔をかけたラットにおける本発明の選択
化合物の生体内利尿活性を表わしたものであり、ＡＰ２
５と確認された類似ペプチドの利尿活性を表わしてい
る。
【図２Ｂ】 麻酔をかけたラットにおける本発明の選択
化合物の生体内利尿活性を表わしたものであり、ＡＰ２
０と確認された類似ペプチドの利尿活性を表わしてい
る。
【図２Ｃ】 麻酔をかけたラットにおける本発明の選択
化合物の生体内利尿活性を表わしたものであり、ＡＰ２
１と確認された類似ペプチドの利尿活性を表わしてい
る。
【図２Ｄ】 麻酔をかけたラットにおける本発明の選択
化合物の生体内利尿活性を表わしたものであり、ＡＰ３
７と確認された類似ペプチドの利尿活性を表わしてい
る。
【図２Ｅ】 麻酔をかけたラットにおける本発明の選択
化合物の生体内利尿活性を表わしたものであり、ＡＰ１
０１と確認された類似ペプチドの利尿活性を表わしてい
る。
【図２Ｆ】 麻酔をかけたラットにおける本発明の選択
化合物の生体内利尿活性を表わしたものであり、ＡＰ３
１９と確認された類似ペプチドの利尿活性を表わしてい
る。
【図２Ｇ】 麻酔をかけたラットにおける本発明の選択
化合物の生体内利尿活性を表わしたものであり、ＡＰ３
２４と確認された類似ペプチドの利尿活性を表わしてい
る。
【図２Ｈ】 麻酔をかけたラットにおける本発明の選択
化合物の生体内利尿活性を表わしたものであり、ＡＰ５
４と確認された類似ペプチドの利尿活性を表わしてい
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｋ 1/04 Ｃ０７Ｋ 7/08 7/08 Ａ６１Ｋ 37/02 (31)優先権主張番号 ９２１３６０ (32)優先日 昭和61年10月28日(1986．10．28) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (71)出願人 593215117 2450 ＢＡＹＳＨＯＲＥ ＰＡＲＫＷＡ Ｙ，ＭＯＵＮＴＡＩＮ ＶＩＥＷ，ＣＡＬ ＩＦＯＲＮＩＡ 94043，Ｕ．Ｓ．Ａ. (72)発明者 ロバート・エム・ジュニア スカボロー アメリカ合衆国94544カリフォルニア州ヘ イワード、クリアブルク・サークル 29831、ナンバー２ (72)発明者 ロリン・ケイ ジョンソン アメリカ合衆国94566カリフォルニア州プ リザントン、ドローリス・ドライブ 4979

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 哺乳動物においてナトリウム尿排泄亢
    進、利尿および／または血管拡張活性を有する、 式 Ｚ1−ＡＡ8−ＡＡ9−ＡＡ10−ＡＡ11−ＡＡ12−
    Ｚ2のペプチド化合物 [式中、ＡＡ8およびＡＡ11は各々独立して、塩基性／非
    環状または中性／非極性／小型または中性／極性／非環
    状のアミノ酸残基であり、ＡＡ9およびＡＡ12は各々独
    立して、Ｄ−またはＬ−立体配置にある中性／非極性／
    非環状のアミノ酸残基であり、ＡＡ10は酸性アミノ酸残
    基であり、かつ、かかるペプチド化合物は以下から成る
    群から選択される： １）Ｚ1は、式Ｙ1−Ｙ2(式中、Ｙ1はカルボキシ未端残
    基として疎水性アミノ酸残基を有する１〜１２５個のア
    ミノ酸のペプチドまたはそのｄｅｓ ＮＨ2形である
    か、あるいは式Ｒ1 (C=O)−（式中、Ｒ1はアミド、チ
    オまたはオキシとして窒素、酸素またはイオウ原子の置
    換基を有する基を含めた炭素数６〜２０の疎水性脂肪
    族、芳香族、または混合脂肪族／芳香族有機基である)
    の疎水性置換基であり、Ｙ2は、アミノ酸またはジペプ
    チドであるスペイサー基、あるいは一般式−ＮＨ（ＣＨ
    2）n(C=O)−(式中、ｎは３〜６である）の化合物を含む
    スペイサ−基である）を有し、かつ、Ｚ2は、ＮＨ2、Ｎ
    ＨＲ’、またはＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’またはＲ”は各
    々独立して、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状アルキ
    ルである）、または１〜２０個のアミノ酸残基のペプチ
    ド残基、あるいはそのアミドまたはアルキルアミドであ
    る化合物、および ２）Ｚ1とＺ2が一緒に架橋を形成し、かつ、Ｚ1は、式
    Ｘ1−ＡＡ4−Ｘ2（式中、Ｘ1は０〜１２５個のアミノ酸
    残基のペプチド、またはそのｄｅｓ ＮＨ2形であり、
    Ｘ2は単結合、アミノ酸又は１０個までの残基のオリゴ
    ペプチドである）を有し；Ｚ2は、式Ｘ3−ＡＡ20−Ｘ
    4(式中、Ｘ3は、単結合、アミノ酸、又は１０個までの
    残基のオリゴペプチドであり、Ｘ4は、単結合、そのカ
    ルボキシアミドまたはそのアルキルアミド形を含めたア
    ミノ酸、２０個までの残基のオリゴペプチドである）を
    有し；かつ、ＡＡ4及びＡＡ20はジスルフィド結合、メ
    チレン結合およびスルフィド／メチレン結合から成る群
    から選択した架橋結合を一緒になって形成するアミノ酸
    である化合物、ただし、Ｘ2がトリペプチドの場合、Ｘ3
    はヘプタペプチドではなく、Ｘ2がトリペプチドより小
    さい場合、Ｘ3は少くともペンタペプチドであり、Ｘ1が
    ［Ｄ−Ｓ］−ＳまたはＳ−Ｓで、Ｘ3がアミノ末端にＧ
    −Ａ−Ｑ−ＳまたはＡ−Ｑ−Ｓを有するオリゴペプチド
    である場合、Ｘ4は、アミノ末端にＮ−Ｓを有する６個
    未満のアミノ酸残基のオリゴペプチドではありえな
    い]。
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