CN118119390A - 用于延长释放克罗卡林疗法的组合物和方法 - Google Patents

用于延长释放克罗卡林疗法的组合物和方法 Download PDF

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Abstract

提供了包含式I、式II或式III或其药学上可接受的盐的可生物降解的微米颗粒、纳米颗粒或其他聚合物制剂的延长释放药物组合物，其具有体内递送给有此需要的患者的有利性质。所述延长释放制剂克服了克罗卡林(包括左旋克罗卡林)递送中的历史障碍。

Description

用于延长释放克罗卡林疗法的组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年8月12日提交的美国临时申请号63/232,603的权益。该申请的全部内容出于所有目的通过引用并入。
技术领域
本申请属于医学治疗领域并提供了新的药物组合物和使用方法，包括克罗卡林(cromakalim)(包括左旋克罗卡林)及其药学上可接受的盐的某些延长释放制剂。
发明背景
克罗卡林及其作为抗高血压药的用途首次被描述于转让给Beecham Group,Inc.的欧洲专利EP 0120428B1中。PCT申请WO 89/10757；Lin等人,“Effects of Cromakalimand Nicorandil on Intraocular Pressure after Topical Administration in RabbitEyes”Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics,1995,11,195；和RoyChowdhury等人,“Ocular Hypotensive Effects of the ATP-Sensitive PotassiumChannel Opener Cromakalimin Human and Murine Experimental Model Systems”PLOSOne,2015,10,e0141783中报道了克罗卡林对眼内压和青光眼的作用。
Quast,U.等人,J Pharmacol Exp Ther 1989,250,261中报道克罗卡林和二氮嗪可降低血压。另外，Chowdhury等人和Roy Chowdhury等人的出版物描述了二氮嗪和尼可地尔的用途(“ATP-Sensitive Potassium(KATP)Channel Openers Diazoxide andNicorandil Lower Intraocular Pressure”IOVS,2013,54,4894和“ATP-SensitivePotassium(KATP)Channel Activation Decreases Intraocular Pressure in theAnterior Chamber of the Eye”IOVS,2011,52,6435)。置于来自兔肠系膜动脉平滑肌细胞的膜片中的克罗卡林在存在ATP的情况下将单个KATP通道的开放状态概率(P开放)增加超过9倍(Brayden,J.E.等人,Blood Vessels,1991,28,147)。其他ATP敏感的钾通道开放剂包括吡那地尔和硫酸米诺地尔，它们在体外和体内均充当血管扩张剂。
克罗卡林以反式构型的非对映异构体的混合物((3R,4S)和(3S,4R)非对映异构体的混合物)存在：
克罗卡林(反式非对映异构体的混合物)
(3S,4R)-非对映异构体也被称为(-)-克罗卡林或左旋克罗卡林，并且(3R,4S)-非对映异构体也被称为(+)-克罗卡林或(+)-右旋克罗卡林：
报道的克罗卡林活性中的大部分源自(3S,4R)-非对映异构体左旋克罗卡林(Ashwood等人,Synthesis and Antihypertensive Activity of4-(Cyclic Amido)-2H-1-benzopyrans”J.Med.Chem.1986,29,2194和Attwood等人,“Synthesis of HomochiralPotassium Channel Openers:Role of the Benzopyranyl 3-Hydroxyl Group inCromakalim and Pyridine N-Oxides in Determining the Biological Activities ofEnantiomers”Bioorg.Med.Chem.Lett.1992,2,229)。
描述克罗卡林和左旋克罗卡林前药用于治疗医学病症的用途的另外的出版物包括转让给Qlaris Bio,Inc.和Mayo Foundation for Medical Education and Research的WO2021/158992和WO2021/119503。
虽然克罗卡林具有作为钾通道开放剂和血管扩张剂的确定活性，但它基本上不溶于水中。克罗卡林的亲脂性限制了其在某些体内应用中的有用性。克罗卡林常用DMSO或克列莫佛(cremophor)增溶，其也用于非水溶性药物紫杉醇。特别地，克列莫佛具有毒性副作用。
克罗卡林已在人体临床试验中进行了测试，但由于缺乏活性而终止，很可能是由于生物利用度差。参见例如Donnelly等人,“Clinical studies with the potassiumchannel activator cromakalimin normotensive and hypertensive subjects”,Journal of Cardiovascular Pharmacology,Nov.1990；16(5)790-795。
鉴于克罗卡林潜在但尚未实现的治疗益处，拥有另外的方法、组合物和制剂来增加克罗卡林、尤其是左旋克罗卡林在体内的生物利用度和活性将是有益的，这将使得另外的医学治疗成为可能。
发明内容
本发明提供了式I、II或III的克罗卡林、克罗卡林前药及其药学上可接受的盐的新的医学用途和延长释放制剂：
克罗卡林(式I)的药学上可接受的盐包括：
其中X+和M2+可以是将获得所需结果的任何药学上可接受的阳离子，并且Z+表示X+的混合盐。
在某些实施方案中，克罗卡林可以以对映异构体的混合物和/或盐的混合物在延长释放可生物降解聚合物制剂中施用。例如，阿得拉(Adderall)是已批准药物的对映异构体混合物和混合盐的范例。该混合物具有等份的外消旋苯丙胺和右旋苯丙胺盐混合物(硫酸盐、天冬氨酸盐和糖酸盐)，这导致右旋苯丙胺与左旋苯丙胺之间大约3:1的比率。这两种对映异构体的差异足以使阿得拉具有不同于外消旋物或d-对映异构体的作用概况。同样，在本发明中，克罗卡林可以以左旋克罗卡林和右旋克罗卡林的任何混合物或外消旋克罗卡林以及以一定比率的盐使用。在式IB中，Z+旨在表示X+的混合盐阳离子。
虽然有时在C-OH位置处没有绘制立体化学，但任何所呈现的式中的克罗卡林通常具有左旋克罗卡林立体化学。在替代的实施方案中，克罗卡林可以以对映异构体的混合物使用，包括外消旋形式。
在某些实施方案中，阳离子选自钠、钾、铝、钙、镁、锂、铁、锌、精氨酸、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、赖氨酸、组氨酸、葡甲胺、普鲁卡因、羟乙基吡咯烷、铵、四丙铵、四丁基鏻、甲基二乙胺和三乙胺。
在一个实施方案中，X+为Na+或K+。在一个实施方案中，X+为Li+。在一个实施方案中，X+为Cs+。在一个实施方案中，X+为净正电荷为一的铵离子。净正电荷为一的铵离子的非限制性实例包括：
在一个替代的实施方案中，净正电荷为一的铵离子具有下式：
其中R1为C1-C6烷基，例如但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基、-CH2C(CH3)3、-CH(CH2CH3)2和-CH2CH(CH2CH3)2、环丙基、CH2-环丙基、环丁基和CH2-环丁基、或芳基，例如，苯基或萘基，其中C1-C6烷基或芳基可以任选地被取代，例如被羟基基团所取代。在一个实施方案中，铵离子为
M2+，例如可以是但不限于碱土金属阳离子(镁、钙或锶)、氧化态为+2的金属阳离子(例如，锌或铁)或净正电荷为二的铵离子(例如，苯乍生(benzathine)、六甲基二铵和乙二胺)。在一个实施方案中，M2+为Mg2+。在一个实施方案中，M2+为Ca2+。在一个实施方案中，M2+为Sr2+。在一个实施方案中，M2+为Zn2+。在一个实施方案中，M2+为Fe2+。在一个实施方案中，M2+为净正电荷为二的铵离子。净正电荷为二的铵离子的非限制性实例包括：
在一个替代的实施方案中，净正电荷为二的铵离子具有下式：
其中
R1为C1-C6烷基，例如但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基、-CH2C(CH3)3、-CH(CH2CH3)2和-CH2CH(CH2CH3)2、环丙基、CH2-环丙基、环丁基和CH2-环丁基、或芳基，例如，苯基或萘基，其中C1-C6烷基或芳基可以任选地被取代，例如被羟基基团所取代；并且
y为选自1、2、3、4、5、6、7和8的整数。
本发明包括通过如本文所述在延长释放制剂中施用选定的化合物来解决长期以来对使得克罗卡林(例如，左旋克罗卡林)疗法成为可能的需求，所述延长释放制剂通常包括但不限于聚合物受控递送，例如微米颗粒(microparticle)、或纳米颗粒、或替代地水凝胶或脂质体，如本文中进一步描述的。克罗卡林是亲脂性的这一事实对于直接施用是高度不利的并已妨碍了积极的临床试验结果，但在本发明中当配制在亲脂性延长释放制剂如微米颗粒、纳米颗粒或脂质体中时转化成优点。这可使得克罗卡林能够用作严重疾病的治疗方法，如进一步描述的。
在某些实施方案中，延长释放制剂包含可生物降解的聚合物，包括但不限于聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、其他脂族聚酯、聚(己内酯)、聚酸酐、聚酰胺、聚氨基酸、聚(酯酰胺)、聚(磷酸酯)、聚(原酸酯)、透明质酸或聚二噁烷酮。在一些实施方案中，可生物降解的聚合物用聚乙二醇(PEG)封端。
如本文所用，术语“微米颗粒”指的是其尺寸以微米(μm)量度的颗粒。通常，微米颗粒具有约1μm至约100μm的平均直径。在一些实施方案中，微米颗粒具有约0.5μm至80μm、例如约1μm至75μm、约10μm至75μm、约20μm至60μm、约25μm至50μm、更一般地至少约0.5、1、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100μm的平均直径。如本文所用，术语“微球”指的是基本上球形的微米颗粒。
术语纳米颗粒是指其尺寸以纳米量度的颗粒，包括但不限于0.5纳米至100纳米，并包括至少约0.5、1、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100纳米。
在一些实施方案中，延长释放克罗卡林制剂被递送以储存在组织(包括眼组织)中，并随着时间的推移缓慢释放。在施用延长释放制剂后，这种从组织的缓慢释放导致活性克罗卡林(在一个实施方案中，左旋克罗卡林)的长期、连续和受控给药。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了经由向有此需要的宿主(包括人)施用式I、式II或式III化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂实现的左旋克罗卡林的受控递送。在一个实施方案中，左旋克罗卡林向眼睛的受控递送通过局部施用本发明的化合物的延长释放制剂来实现。在本发明的选定实施方案中，将式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂例如作为局部滴剂施用于眼睛，并在眼睛中例如在巩膜、视神经、角膜、虹膜、睫状体、小梁网和/或视网膜中递送左旋克罗卡林。
导致活性化合物的长期递送的延长释放递送需要较低的给药频率，这对于患者依从性、粘着性和更好的结果是重要的。
此外，已确定了左旋克罗卡林对充血和血管完整性扰动的选定生物标志物的作用。左旋克罗卡林对指示组织和血管完整性的测量蛋白质的表达没有显著影响。将左旋克罗卡林的作用与Y-27632(一种Rho激酶抑制剂)进行了比较，Y-27632是一类已被证实具有因血管完整性扰动(例如，渗漏和血管扩张导致充血，以及血管破裂导致瘀点和结膜下出血)而引起的显著副作用的药物(以罗普雷萨(Rhopressa)为例)。与Y-27632不同，左旋克罗卡林不会显著改变这些蛋白质的蛋白质表达或分布。因此，在一个实施方案中，当在如本文进一步描述的治疗期间并且在一些实施方案中在长期治疗(例如至少一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月或更多个月)中使用时，式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂的使用在有此需要的患者中不会引起显著的充血。替代地，式I、式II或式III的化合物的延长释放制剂的施用不会显著诱导至少一种独立地选自CD31和VE-钙粘蛋白的蛋白质的表达。
式I、式II或式III的延长释放克罗卡林制剂或药学上可接受的盐可包含克罗卡林部分，其为(-)(3S,4R)-对映异构体(左旋克罗卡林)或(+)(3R,4S)-对映异构体(右旋克罗卡林)或其任何混合物。延长释放克罗卡林制剂可以用游离酸或者完全或部分中和的酸形式的克罗卡林配制。在一个实施方案中，使用药学上可接受的碱将包含式I、式II或式III的延长释放克罗卡林制剂或药学上可接受的盐的药物制剂的pH调节至药物施用所需的pH水平，通常在约5.5或6.5至8.5之间，更通常在6.5至8之间。
本发明还提供了延长释放克罗卡林制剂的新的医学用途，包括血管病症、心血管病症、淋巴疾病和勃起功能障碍。延长释放克罗卡林制剂在全身施用时可能诱导周围血管扩张。这是一种有益的副作用，可以治疗血管病症如雷诺氏病、缺血性肢体综合征、肺动脉高压，或性功能障碍如勃起功能障碍。因此，在一个实施方案中，将延长释放克罗卡林制剂施用于有此需要的宿主(例如人)以治疗雷诺氏病。在另一个实施方案中，将延长释放克罗卡林制剂施用于有此需要的宿主(例如人)以治疗勃起功能障碍。
本发明至少包括以下方面：
(i)式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的新的延长释放组合物，其中所述延长释放制剂在某些实施方案中为微米颗粒、或纳米颗粒、或替代地水凝胶或脂质体；
(ii)新的医学用途，其在有此需要的宿主中施用有效量的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂以治疗病症；
(iii)对有此需要(例如，正常眼压性青光眼)的宿主进行长期医学治疗，包括但不限于眼部治疗(即，持续至少6周、7周或至少2、3、4、5或6个月或无限期的治疗持续时间)，其包括以不会产生明显快速耐受(即，随着时间的推移失去活性)或替代地不会引起耐药性的方式施用有效量的如本文所述的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂；
(iv)使用有效量的如本文所述的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂进行延长释放人类给药以治疗与升高的眼内压相关联的青光眼，包括但不限于原发性开角型青光眼(POAG)、原发性闭角型青光眼(也称为慢性开角型青光眼、慢性单纯性青光眼和单纯性青光眼)、小儿青光眼、假性剥脱性青光眼、色素性青光眼、外伤性青光眼、新生血管性青光眼、虹膜角膜内皮性青光眼(ICE)，并且在一个替代的实施方案中，葡萄膜炎性青光眼、类固醇诱发的青光眼以及由晚期白内障和/或由玻璃体内注射引起的急性青光眼；
(v)对有此需要的宿主使用有效量的如本文所述的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂进行眼部治疗，其不会导致显著的充血(充血可能导致“红眼”、血管充血、小出血、小点状出血或微出血)；
(vi)一种治疗方法，其包括有效量的如本文所述的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂作为主要或次要或辅助治疗作为MIGS(微创青光眼手术)的方案的一部分，MIGS包括但不限于微型版本的小梁切除术(微小梁切除术)、小梁旁路手术、完全内部或脉络膜上分流术、较轻柔/较温和版本的激光睫状体光凝术，并且在一个替代的实施方案中，扩张施莱姆氏(Schlemm)管的施莱姆氏管支架、前房角切开术、管道成形术和激光小梁成形术；
(vii)用于全身递送的制剂，其包含有效量的如本文所述的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂，用于对有此需要的宿主进行眼部治疗；
(viii)用于局部递送的制剂，其包含有效量的如本文所述的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂，用于对有此需要的宿主进行眼部治疗；
(ix)用于肠胃外递送的制剂，其包含有效量的如本文所述的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂，用于对有此需要的宿主进行眼部治疗；
(x)用于局部化递送的制剂，其包含有效量的如本文所述的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂，用于对有此需要的宿主进行眼部治疗；
(xi)包含有效量的如本文所述的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂的制剂，用于有此需要的宿主的皮肤病学应用或透皮应用；
(xii)在宿主中施用有效量的如本文所述的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂以治疗心血管病症如高血压、充血性心力衰竭、短暂性脑缺血发作、心脏病发作、急性心肌梗死、急性和慢性心肌缺血、不稳定心绞痛或相关胸痛、心律失常或肺动脉高压(PAH)、经历心脏病发作或接受心脏手术的宿主的心脏保护剂、用于在器官捐献之前保存心脏的心脏保护剂、微血管功能障碍或内皮功能障碍；
(xiii)在有此需要的宿主中施用有效量的如本文所述的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂以治疗血管病症如雷诺氏病、外周动脉疾病，包括慢性和急性肢体缺血以及慢性手和/或脚冰凉；
(xiv)在宿主中施用有效量的如本文所述的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂以治疗内分泌病症如低血糖症、高胰岛素症或糖尿病；
(xv)在宿主中施用有效量的如本文所述的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂以治疗骨骼肌病症如骨骼肌肌病；
(xvi)施用有效量的如本文所述的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂以治疗泌尿系统病症如勃起功能障碍或女性性唤起障碍；
(xvii)在有此需要的宿主中施用有效量的如本文所述的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂以治疗皮肤病学病症如少毛症(无法正常生长睫毛)或秃顶；
(xviii)在有此需要的宿主中施用有效量的如本文所述的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂以治疗神经障碍如神经性疼痛或神经退行性疾病(例如帕金森氏病和亨廷顿病)；
(xix)在有此需要的宿主中施用有效量的如本文所述的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂以治疗淋巴疾病如淋巴水肿、淋巴管炎、淋巴结炎、淋巴管瘤病、卡斯尔曼(Castleman)病、或淋巴系统的癌症，包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或淋巴管瘤病；
(xx)施用有效量的如本文所述的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂以治疗选自以下的眼部淋巴疾病：结膜粘液瘤、干眼症、结膜淋巴管扩张、球结膜水肿、芥子气角膜炎、角膜炎症、眼眶蜂窝织炎、睑板腺囊肿、皮肤松弛症和眼睑松弛症；
(xxi)在有此需要的宿主中施用有效量的如本文所述的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂以治疗肿瘤灌注不足或缺氧；
(xxii)施用有效量的如本文所述的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂以治疗线粒体病症；
(xxiii)在宿主中施用有效量的如本文所述的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂以治疗眼部病症如格雷夫斯(Graves)眼病、甲状腺相关性眶病(TAO)、格雷夫斯眶病(GO)、球后肿瘤、海绵窦血栓形成、眶静脉血栓形成、巩膜外/眶静脉血管炎、上腔静脉闭塞、上腔静脉血栓形成、颈动脉海绵窦瘘、硬脑膜海绵窦分流、眶静脉曲张、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、动脉闭塞/栓塞和/或灌注不足疾病、缺血引起的视神经损伤(后部和前部缺血性视神经病变(NAION)；
(xxiv)一种提供细胞保护和/或神经保护的方法，其包括向有此需要的宿主施用有效量的如本文所述的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂；
(xxv)在有此需要的宿主中施用有效量的如本文所述的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂以治疗斯特奇-韦伯(Sturge-Weber)综合征，包括但不限于斯特奇-韦伯综合征诱导的青光眼；和
(xxvi)一种药物组合物，其包含有效量的如本文所述的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂以治疗实施方案(i)-(xxii)中描述的病症或疾病中的任一种。
具体实施方式
I.用于如本文所述的医学用途的延长释放克罗卡林制剂及其药学上可接受的盐
在一个方面，本发明是式I、II或III的化合物及其药学上可接受的盐的延长释放克罗卡林制剂的新医学用途：
本发明包括有利的延长释放制剂，其表现出改善的药代动力学性质，导致克罗卡林(在一个实施方案中，左旋克罗卡林)的长期、受控递送。
克罗卡林(式I)的药学上可接受的盐包括：
其中X+和M2+可以是将获得所需结果的任何药学上可接受的阳离子。
在某些实施方案中，阳离子选自钠、钾、铝、钙、镁、锂、铁、锌、精氨酸、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、赖氨酸、组氨酸、葡甲胺、普鲁卡因、羟乙基吡咯烷、铵、四丙铵、四丁基鏻、甲基二乙胺和三乙胺。
在一个实施方案中，X+为Na+或K+。在一个实施方案中，X+为Li+。在一个实施方案中，X+为Cs+。在一个实施方案中，X+为净正电荷为一的铵离子。净正电荷为一的铵离子的非限制性实例包括：
在一个替代的实施方案中，净正电荷为一的铵离子具有下式：
其中R1为C1-C6烷基，例如但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基、-CH2C(CH3)3、-CH(CH2CH3)2和-CH2CH(CH2CH3)2、环丙基、CH2-环丙基、环丁基和CH2-环丁基、或芳基，例如，苯基或萘基，其中C1-C6烷基或芳基可以任选地被取代，例如被羟基基团所取代。在一个实施方案中，铵离子为
M2+，例如可以是但不限于碱土金属阳离子(镁、钙或锶)、氧化态为+2的金属阳离子(例如，锌或铁)或净正电荷为二的铵离子(例如，苯乍生、六甲基二铵和乙二胺)。在一个实施方案中，M2+为Mg2+。在一个实施方案中，M2+为Ca2+。在一个实施方案中，M2+为Sr2+。在一个实施方案中，M2+为Zn2+。在一个实施方案中，M2+为Fe2+。在一个实施方案中，M2+为净正电荷为二的铵离子。净正电荷为二的铵离子的非限制性实例包括：
在一个替代的实施方案中，净正电荷为二的铵离子具有下式：
其中
R1为C1-C6烷基，例如但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基、-CH2C(CH3)3、-CH(CH2CH3)2和-CH2CH(CH2CH3)2、环丙基、CH2-环丙基、环丁基和CH2-环丁基、或芳基，例如，苯基或萘基，其中C1-C6烷基或芳基可以任选地被取代，例如被羟基基团所取代；并且
y为选自1、2、3、4、5、6、7和8的整数。
在某些实施方案中，阳离子为比金属阳离子更与亲脂性延长释放制剂相容的亲脂性阳离子。实例有季胺，包括胆碱。
式IA的化合物的非限制性实例包括：
式IB的化合物的非限制性实例包括：
式IC的化合物的非限制性实例包括：
式II的药学上可接受的盐包括：
其中X+和M2+为如上文所定义；并且
x为选自1、2、3、4或5的整数。
式IIA的化合物的非限制性实例包括：
在式IIA的一个实施方案中，x为1。
在式IIA的一个实施方案中，x为2。
在式IIA的一个实施方案中，x为3。
在式IIA的一个实施方案中，x为4。
在式IIA的一个实施方案中，x为5。
式IIB的化合物的非限制性实例包括：
在式IIB的一个实施方案中，x为1。
在式IIB的一个实施方案中，x为2。
在式IIB的一个实施方案中，x为3。
在式IIB的一个实施方案中，x为4。
在式IIB的一个实施方案中，x为5。
式IIC的化合物的非限制性实例包括：
在某些实施方案中，x为1。
在某些实施方案中，x为2。
在某些实施方案中，x为3。
在某些实施方案中，x为4。
在某些实施方案中，x为5。
在式IIC的一个实施方案中，x为1。
在式IIC的一个实施方案中，x为2。
在式IIC的一个实施方案中，x为3。
在式IIC的一个实施方案中，x为4。
在式IIC的一个实施方案中，x为5。
式III的药学上可接受的盐包括：
式IIIA的化合物的非限制性实例包括：
/>
在式IIIA的一个实施方案中，x为1。
在式IIIA的一个实施方案中，x为2。
在式IIIA的一个实施方案中，x为3。
在式IIIA的一个实施方案中，x为4。
在式IIIA的一个实施方案中，x为5。
式IIIB的化合物的非限制性实例包括：
在式IIIB的一个实施方案中，x为1。
在式IIIB的一个实施方案中，x为2。
在式IIIB的一个实施方案中，x为3。
在式IIIB的一个实施方案中，x为4。
在式IIIB的一个实施方案中，x为5。
式IIIC的化合物的非限制性实例包括：
在式IIIC的一个实施方案中，x为1。
在式IIIC的一个实施方案中，x为2。
在式IIIC的一个实施方案中，x为3。
在式IIIC的一个实施方案中，x为4。
在式IIIC的一个实施方案中，x为5。
在如上文所述的延长释放制剂中使用选定的药学上可接受的盐可用于医学治疗中。一般而言，药学上可接受的盐可增加或减少药物的有效性或毒性，或者可改变其药代动力学或其通过组织在体内的分布。例如，一种药学上可接受的盐可以集中在一个器官中，而另一种盐可以集中在不同的器官中。作为另一个实例，单独增加水溶性并不能保证化合物在从受控释放制剂释放后能够渗透眼睛、到达相关作用位点、达到足够的体内浓度或具有有益的药理作用。对于眼部局部给药，释放后，药物必须在眼睛表面上停留足够长的时间以渗透眼睛。这需要或将延长释放制剂施用到所需位点或以允许药物穿过眼表面的多个层的方式释放药物，所述多个层包括泪膜、角膜、结膜和巩膜，由于细胞膜、细胞连接以及泪膜的水性、脂质和蛋白质组分，这些层都具有不同程度的亲水性和疏水性。眼表面经由泪液得到不断更新和冲洗，泪液进而通过鼻泪(泪)管排出，这使得局部给药变得更加复杂。为了让化合物进入眼睛，其必须能够在被冲洗掉之前渗透。
本发明的一个方面是，在延长释放制剂中施用选定的公开的药学上可接受的盐可以实现更有用的药学效果，并且特别地，其中药物可以实现功效的有效量进入眼睛的相关组织或腔室，例如通过进入到前房中、到达小梁网、进入到玻璃体液中或到达视网膜。
因此，本发明的另一个方面是，本发明的延长释放制剂允许递送通过多个组织以实现局部、肠胃外、局地或全身递送，如本文进一步公开的，通常以治疗量以在足够长的时间内保持一致的方式递送以对目标组织提供药理作用来改变感兴趣的病症。
本发明的另外的实施方案
1.在某些实施方案中，提供了一种延长释放药物组合物，其包含式I、式II或式III的克罗卡林
或其药学上可接受的盐的可生物降解的微米颗粒、纳米颗粒或其他聚合物制剂，其中x为选自1、2、3、4和5的整数，并且其中克罗卡林可基本上呈左旋立体构型，或为左旋和右旋构型的混合物，包括外消旋混合物。
2.实施方案1的延长释放药物组合物，其中式I、II或III的化合物被配制在可生物降解的微米颗粒中。
3.实施方案1的延长释放药物组合物，其中式I、II或III的化合物被配制在可生物降解的纳米颗粒中。
4.实施方案1的延长释放药物制剂，其中式I、II或III的化合物被配制在可生物降解的聚合物中。
5.根据实施方案1-4的延长释放药物组合物，其中所述可生物降解的聚合物包括聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、其他脂族聚酯、聚(己内酯)、聚酸酐、聚酰胺、聚氨基酸、聚(酯酰胺)、聚(磷酸酯)、聚(原酸酯)、透明质酸、普卢兰尼克(pluronic)聚合物、聚戊内酯、聚(1,3-二噁烷-2-酮)；聚(癸二酸酐)；或聚乙二醇(PEG)。
6.实施方案5的延长释放药物组合物，其中所述可生物降解的聚合物用聚亚烷基二醇、碳水化合物和/或衍生自多糖的无环聚缩醛封端。
7.实施方案5的延长释放药物组合物，其中所述可生物降解的聚合物不是PEG而是用PEG封端。
8.实施方案1-7的延长释放药物组合物，其中式I选自式IA、式IB或式IC：
其中X+和M2+为药学上可接受的阳离子，并且Z+为X+的混合盐阳离子。
9.实施方案8的延长释放药物组合物，其中所述X+阳离子选自钠、钾、铝、钙、镁、锂、铁、锌、精氨酸、氯普鲁卡因、铯、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、赖氨酸、组氨酸、葡甲胺、普鲁卡因、羟乙基吡咯烷、铵、四丙铵、四丁基鏻、甲基二乙胺、三乙胺、下式的铵离子：
或下式的铵离子：
其中R1为C1-C6烷基、芳基，其中C1-C6烷基或芳基。
10.实施方案8的延长释放药物组合物，其中M2+为碱土金属阳离子、金属阳离子或铵离子。
11.在某些实施方案中，提供了一种在有此需要的宿主中治疗眼部病症的方法，所述眼部病症选自格雷夫斯眼病、海绵窦血栓形成、眶静脉血管炎、颈动脉海绵窦瘘、眶静脉曲张、视网膜中央静脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞和非动脉炎性前部缺血性视神经病变，所述方法包括施用有效量的延长释放制剂，所述延长释放制剂任选地在药学上可接受的载体中包含式I、式II或式III的克罗卡林化合物：
或其药学上可接受的盐的可生物降解的微米颗粒、纳米颗粒或其他聚合物制剂，其中x为选自1、2、3、4和5的整数，并且其中克罗卡林可基本上呈左旋立体构型，或为左旋和右旋构型的混合物，包括外消旋混合物。
12.实施方案11的方法，其中所述眼部病症为非动脉炎性前部缺血性视神经病变。
13.在某些实施方案中，提供了一种在有此需要的宿主中治疗血管病症的方法，所述血管病症选自雷诺氏病、外周动脉疾病、慢性肢体缺血、血栓性静脉炎、肺动脉高压和慢性静脉功能不全，所述方法包括施用有效量的延长释放制剂，所述延长释放制剂任选地在药学上可接受的载体中包含式I、式II或式III的克罗卡林化合物：
或其药学上可接受的盐的可生物降解的微米颗粒、纳米颗粒或其他聚合物制剂，其中x为选自1、2、3、4和5的整数，并且其中克罗卡林可基本上呈左旋立体构型，或为左旋和右旋构型的混合物，包括外消旋混合物。
14.实施方案13的方法，其中所述血管病症为雷诺氏病。
15.实施方案13的方法，其中所述血管病症为肺动脉高压。
16.在某些实施方案中，提供了一种在有此需要的宿主中治疗心血管疾病的方法，所述心血管疾病选自慢性或急性心肌缺血、微血管功能障碍、冠状动脉疾病、心律失常、高血压、内皮功能障碍和心脏病发作，所述方法包括施用有效量的延长释放制剂，所述延长释放制剂任选地在药学上可接受的载体中包含式I、式II或式III的克罗卡林化合物：
或其药学上可接受的盐的可生物降解的微米颗粒、纳米颗粒或其他聚合物制剂，其中x为选自1、2、3、4和5的整数，并且其中克罗卡林可基本上呈左旋立体构型，或为左旋和右旋构型的混合物，包括外消旋混合物。
17.在某些实施方案中，提供了一种在有此需要的宿主中治疗勃起功能障碍或女性性唤起障碍的方法，所述方法包括施用有效量的延长释放制剂，所述延长释放制剂任选地在药学上可接受的载体中包含式I、式II或式III的克罗卡林化合物：
或其药学上可接受的盐的可生物降解的微米颗粒、纳米颗粒或其他聚合物制剂，其中x为选自1、2、3、4和5的整数，并且其中克罗卡林可基本上呈左旋立体构型，或为左旋和右旋构型的混合物，包括外消旋混合物。
18.实施方案17的方法，用于治疗勃起功能障碍。
19.在某些实施方案中，提供了一种在有此需要的宿主中治疗淋巴疾病的方法，所述淋巴疾病选自淋巴结病、淋巴管炎、淋巴管扩张、淋巴结炎和淋巴管瘤病，所述方法包括施用有效量的延长释放制剂，所述延长释放制剂任选地在药学上可接受的载体中包含式I、式II或式III的克罗卡林化合物：
或其药学上可接受的盐的可生物降解的微米颗粒、纳米颗粒或其他聚合物制剂，其中x为选自1、2、3、4和5的整数，并且其中克罗卡林可基本上呈左旋立体构型，或为左旋和右旋构型的混合物，包括外消旋混合物。
20.在某些实施方案中，提供了一种在有此需要的宿主中治疗眼部淋巴系统病症的方法，所述眼部淋巴系统病症选自结膜粘液瘤、干眼症、结膜淋巴管扩张、球结膜水肿、芥子气角膜炎、角膜炎症、眼眶蜂窝织炎、睑板腺囊肿、皮肤松弛症和眼睑松弛症，所述方法包括施用有效量的延长释放制剂，所述延长释放制剂任选地在药学上可接受的载体中包含式I、式II或式III的克罗卡林化合物：
或其药学上可接受的盐的可生物降解的微米颗粒、纳米颗粒或其他聚合物制剂，其中x为选自1、2、3、4和5的整数，并且其中克罗卡林可基本上呈左旋立体构型，或为左旋和右旋构型的混合物，包括外消旋混合物。
21.实施方案10-20中任一项的方法，其中所述有效量的式I、式II或式III的化合物的延长释放制剂不引起显著的充血。
22.实施方案10-21中任一项的方法，其中所述化合物的延长释放制剂为选自式IA、式IB或式IC的式I的药学上可接受的盐：
其中X+和M2+为药学上可接受的阳离子并且Z+为X+的混合盐阳离子。
23.实施方案22的方法，其中所述式IA的化合物选自：
24.实施方案22的方法，其中所述式IB的化合物选自：
25.实施方案22的方法，其中所述式IC的化合物选自：
26.实施方案10-21中任一项的方法，其中所述化合物为选自式IIA、式IIB或式IIC的式II的药学上可接受的盐：
其中X+和M2+为药学上可接受的阳离子；
Z+为X+的混合盐阳离子；并且
x为选自1、2、3、4或5的整数。
27.实施方案26的方法，其中所述化合物为选自式IIIA、式IIIB或式IIIC的式III的药学上可接受的盐：
其中X+和M2+为药学上可接受的阳离子；
Z+为X+的混合盐阳离子；并且
x为选自1、2、3、4和5的整数，并且其中C-OH键可基本上呈左旋立体构型，或为左旋和右旋构型的混合物，包括外消旋混合物。
28.实施方案11-27中任一项的方法，其中所述宿主为人。
29.在某些实施方案中，提供了一种延长释放药物组合物，其任选地在药学上可接受的载体中包含式I、式II或式III的克罗卡林
或其药学上可接受的盐的可生物降解的微米颗粒、纳米颗粒或其他聚合物制剂，以用于在有此需要的宿主中治疗眼部病症，所述眼部病症选自格雷夫斯眼病、海绵窦血栓形成、眶静脉血管炎、颈动脉海绵窦瘘、眶静脉曲张、视网膜中央静脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞或非动脉炎性前部缺血性视神经病变。
30.实施方案29的延长释放药物组合物，其中所述眼部病症为非动脉炎性前部缺血性视神经病变。
31.在某些实施方案中，提供了一种延长释放药物组合物，其任选地在药学上可接受的载体中包含式I、式II或式III的克罗卡林
或其药学上可接受的盐的可生物降解的微米颗粒、纳米颗粒或其他聚合物制剂，以用于在有此需要的宿主中治疗血管病症，所述血管病症选自雷诺氏病、外周动脉疾病、慢性肢体缺血、血栓性静脉炎、肺动脉高压和慢性静脉功能不全，其中x为选自1、2、3、4和5的整数，并且其中克罗卡林可基本上呈左旋立体构型，或为左旋和右旋构型的混合物，包括外消旋混合物。
32.实施方案31的延长释放药物组合物，其中所述血管病症为雷诺氏病。
33.实施方案31的延长释放药物组合物，其中所述血管病症为肺动脉高压。
34.在某些实施方案中，提供了一种延长释放药物组合物，其任选地在药学上可接受的载体中包含式I、式II或式III的克罗卡林
或其药学上可接受的盐的可生物降解的微米颗粒、纳米颗粒或其他聚合物制剂，以用于在有此需要的宿主中治疗本文描述的病症或疾病，其中x为选自1、2、3、4和5的整数，并且其中克罗卡林可基本上呈左旋立体构型，或为左旋和右旋构型的混合物，包括外消旋混合物。
35.有效量的式I、式II或式III的克罗卡林化合物
或其药学上可接受的盐任选地在药学上可接受的载体中的延长释放制剂在制造用于在有此需要的宿主中治疗眼部病症的药物中的用途，所述眼部病症选自格雷夫斯眼病、海绵窦血栓形成、眶静脉血管炎、颈动脉海绵窦瘘、眶静脉曲张、视网膜中央静脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞和非动脉炎性前部缺血性视神经病变，其中x为选自1、2、3、4和5的整数，并且其中克罗卡林可基本上呈左旋立体构型，或为左旋和右旋构型的混合物，包括外消旋混合物。
36.实施方案35的用途，其中所述眼部病症为非动脉炎性前部缺血性视神经病变。
37.有效量的延长释放制剂在制造用于在有此需要的宿主中治疗血管病症的药物中的用途，所述延长释放制剂任选地在药学上可接受的载体中包含式I、式II或式III的克罗卡林化合物
或其药学上可接受的盐的可生物降解的微米颗粒、纳米颗粒或其他聚合物制剂，所述血管病症选自雷诺氏病、外周动脉疾病、慢性肢体缺血、血栓性静脉炎、肺动脉高压和慢性静脉功能不全，其中x为选自1、2、3、4和5的整数，并且其中克罗卡林可基本上呈左旋立体构型，或为左旋和右旋构型的混合物，包括外消旋混合物。
38.实施方案37的用途，其中所述血管病症为雷诺氏病。
39.实施方案37的用途，其中所述血管病症为肺动脉高压。
40.在某些实施方案中，提供了有效量的延长释放制剂在制造用于在有此需要的宿主中治疗本文描述的病症或疾病的药物中的用途，所述延长释放制剂任选地在药学上可接受的载体中包含式I、式II或式III的克罗卡林化合物：
或其药学上可接受的盐的可生物降解的微米颗粒、纳米颗粒或其他聚合物制剂，其中x为选自1、2、3、4和5的整数，并且其中克罗卡林可基本上呈左旋立体构型，或为左旋和右旋构型的混合物，包括外消旋混合物。
41.在某些实施方案中，提供了一种延长释放药物组合物，其以有效量包含式I、式II或式III的克罗卡林
或其药学上可接受的盐的可生物降解的微米颗粒、纳米颗粒或其他聚合物制剂以使用任何本文描述的方法治疗宿主。
II.式I、II和III的化合物、特别是左旋克罗卡林或其药学上可接受的盐的延长释放制剂的医学用途
本发明提供了有效量的式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林或其盐)的延长释放制剂的新的使用方法和递送有效量的所述延长释放制剂的组合物。本发明至少包括以下方面。
如本文所用，“患者”或“宿主”或“受试者”通常为人类并且所述方法用于人类治疗。在适当的情况下，范围可以包括需要治疗或预防任何如本文具体描述的病症的非人类动物，例如哺乳动物、灵长类动物(除人类之外)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鸟等。
长期治疗而无明显快速耐受或耐药性
在一个实施方案中，本发明包括使用式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂以不会产生明显快速耐受(即，随着时间的推移失去活性)或耐药性的方式进行长期医学治疗，包括眼部治疗(即，持续至少6周、7周或至少2、3、4、5或6个月或无限期的治疗持续时间)，包括但不限于正常眼压性青光眼。快速耐受是指随着时间的推移对药物的反应的减弱。它可以在初始剂量后或一系列剂量后发生。耐药性是指为了产生给定的反应而增加药物剂量的需要。
本发明提供了一种使用式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林或其盐)的延长释放制剂以不会引起明显快速耐受或替代地耐药性的方式进行长期治疗的方法。已注意到许多药物(包括用于眼部治疗的药物)都会随着时间的推移失去活性。例如，快速耐受是非处方眼部过敏用药的常见效应，并且在使用若干药物治疗其他眼科病患(包括青光眼)时也观察到了这种效应。快速耐受有多种原因，包括受体或酶的表达的增加或减少。这种现象在β肾上腺素能拮抗剂和组胺中尤其明显。
根据医生的最佳判断，并且如本文进一步描述的，剂量可以是每天一次或每天数次。在一个方面，其作为用于青光眼的局部滴剂递送，所述青光眼包括正常眼压性青光眼或任何形式的高压青光眼，包括本文另外通过实例列出的。对于患者来说，能够长期摄入稳定剂量的药物而不需要改变用药或剂量强度将是有利的。虽然每个患者都是独特的，并且患者可能基于其遗传学或疾病而表现出不同的结果，但一般来说，在对于待治疗的病症合适的递送系统中使用有效量的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂进行长期治疗是可根据本发明实现的。
每天一次给药
在另一个实施方案中，提供了一种延长释放制剂，其甚至适合于每天一次(QD)人类给药以治疗IOP升高的青光眼，包括但不限于原发性开角型青光眼(POAG)、原发性闭角型青光眼、小儿青光眼、假性剥脱性青光眼、色素性青光眼、外伤性青光眼、新生血管性青光眼、虹膜角膜内皮性青光眼(原发性开角型青光眼又称慢性开角型青光眼、慢性单纯性青光眼、单纯性青光眼)。在一个替代的实施方案中，使用每天一次(QD)人类给药来治疗由晚期白内障引起的急性高压青光眼。在又一个替代的实施方案中，使用每天一次(QD)人类给药来治疗由类固醇诱发的青光眼、葡萄膜炎性青光眼或玻璃体内注射后引起的急性高压青光眼。本发明的一个方面是用受控释放制剂(例如，凝胶或微米颗粒或纳米颗粒)在人类中每天一次给药来治疗青光眼的能力。在一个典型的实施方案中，其用受控释放制剂施用，包括例如在任选地具有眼用赋形剂的简单制剂如磷酸盐缓冲盐水或柠檬酸盐缓冲液中施用，所述眼用赋形剂包括但不限于甘露糖醇或另一渗透剂。
患者的依从性和粘着性是严重的问题，每天需要给药的次数越少，实现依从性的可能性就越大。每天一次的人类青光眼延长释放给药有利于将眼压维持在所需范围内以最大限度地减少视神经损伤，同时还优化依从性和粘着性。在某些实施方案中选定的有效剂量的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放克罗卡林制剂可以局部滴剂或其他方便的方式每天一次施用。
充血
在另一个实施方案中，提供了使用有效量的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂的眼部治疗，其不导致显著的充血。充血是指为器官供血的血管中血液过多和/或过量(prominence)。眼部充血，也称为“红眼”，可包括或导致血管充血、血管舒张过度、小出血、小点状出血和/或微出血。眼部充血可能有多种原因，包括但不限于外源性刺激物、隐形眼镜、炎症、血管破裂、结膜炎(包括感染性或过敏性结膜炎)、外伤、内源性眼部损伤、结膜下出血、结膜出血、睑缘炎、前葡萄膜炎、青光眼或刺激性药物和环境刺激物(即，阳光和风)。
某些眼部药物要么不能解决充血问题，要么实际上会引起充血。根据本发明，当在治疗期间并且在一个实施方案中在如本文所述的长期治疗中使用时，式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂的使用在患者中不会引起显著的充血。在一个实施方案中，显著的充血是指引起患者足够的变色或不适，以致患者认为这是治疗的副作用，如果足够显著，这可能导致依从性差，甚至中断治疗。本发明可通过帮助提高患者依从性和舒适性而导致本领域的进步。在一个实施方案中，式I、式II或式III的化合物的延长释放制剂的施用不会显著诱导至少一种独立地选自CD31和VE-钙粘蛋白的蛋白质的表达。
在一个实施方案中，式I、式II或式III的化合物的延长释放制剂的施用不会显著诱导至少一种独立地选自内皮素、纤维粘连蛋白、α-SMA、磷酸-eNOS和总eNOS的蛋白质的表达。
本发明的另一个方面是与斯特奇-韦伯综合征相关联的青光眼的延长释放治疗，该综合征是一种影响皮肤、神经系统并有时影响眼睛的先天性病症。其有时被称为神经皮肤病症。斯特奇-韦伯综合征可导致斯特奇-韦伯综合征诱导的青光眼，其影响着30-70％的眼部改善的患者。治疗斯特奇-韦伯综合征诱导的青光眼可能是复杂的，许多患者需要手术或引流装置。根据本发明，可以如本文所述通过施用有效量的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)任选地在药学上可接受的载体中的延长释放制剂来治疗斯特奇-韦伯综合征诱导的青光眼。患者可以在医生的护理下保持长期治疗。
低血糖症、高胰岛素症和糖尿病
低血糖症是由血液中葡萄糖水平低引起的病患。葡萄糖是人体的主要能量来源，如果血液中的葡萄糖水平低于身体支持其能量需求所需的水平，就会出现许多症状。例如，患者的血糖水平可能降至每升3.9毫摩尔或更低。低血糖症的初始症状包括心律不齐、疲劳、皮肤苍白、发抖、焦虑、出汗、饥饿、易怒、口腔周围刺痛感和/或睡梦中哭泣。随着血糖水平进一步降低，这些症状会恶化，包括意识模糊、视力障碍、癫痫发作和意识丧失。如果血糖水平降得太低，则可能会导致死亡。
低血糖症可能由内分泌系统紊乱引起，在内分泌系统紊乱时，身体不再适当地自然调节血糖水平。用式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂进行治疗可以帮助稳定内分泌系统并因此减少低血糖症的发作或维持。
在一个实施方案中，通过有效量的式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂治疗的引起低血糖症的内分泌系统异常为高胰岛素症。当身体血液中胰岛素水平高于正常水平时，例如空腹时超过每升175皮摩尔或进食后超过每升1600皮摩尔，就会发生高胰岛素症。胰岛素会分解葡萄糖，因此当其水平过高时，就可能会出现低血糖症及其症状。
糖尿病是一种人的血糖水平过高的病患。糖尿病通常分为两种类型。1型糖尿病是一种形式的自身免疫性疾病，当患者的免疫系统进攻并破坏胰腺中产生胰岛素的细胞从而使患者体内的天然胰岛素很少或没有时，就会发生这种疾病。在2型糖尿病中，患者的细胞对胰岛素产生抵抗，而胰腺不能够产生足够的胰岛素来克服这种抵抗。无论哪种类型的糖尿病，可能的症状包括口渴加剧、尿频、极度饥饿、不明原因的体重减轻、尿液中存在酮、疲劳、易怒、视力模糊、溃疡愈合缓慢和频繁感染。
本发明的一个方面是向有此需要的患者施用有效量的式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂以治疗糖尿病的能力。在一个实施方案中，使用所述化合物来治疗1型糖尿病。在另一个实施方案中，使用所述化合物来治疗2型糖尿病。
在一个实施方案中，以有效量以肠胃外剂型施用式I-III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂来治疗低血糖症、高胰岛素症或糖尿病。在一个实施方案中，经由输注和泵全天连续施用式I-III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂。在一个替代的实施方案中，经由口服剂型如丸剂、片剂或胶囊剂施用式I-III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂。在一个实施方案中，每天至少一次、两次或三次施用式I-III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂。
在一个实施方案中，式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂与针对糖尿病的治疗组合或交替施用，所述治疗包括二甲双胍、磺脲类(优降糖(DiaBeta、Glynase)、格列吡嗪(Glucotrol)和格列美脲(Amaryl))、氯茴苯酸类(瑞格列奈(Prandin)和那格列奈(Starlix))、DPP-4抑制剂(西格列汀(Januvia)、沙格列汀(Onglyza)和利格列汀(Tradjenta))、GLP-1受体激动剂(艾塞那肽(Byetta、Bydureon)、利拉鲁肽(Victoza)和司美格鲁肽(Ozempic))、SGLT2抑制剂(卡格列净(Invokana)、达格列净(Farxiga)和恩格列净(Jardiance))或胰岛素。
骨骼肌肌病
骨骼肌肌病(也称为肌纤维肌病)是骨骼肌纤维含有导致肌无力的缺陷的病症。例如，肌纤维可能具有有缺陷的肌节，肌节是肌肉收缩所必需的并通常由称为Z-盘的杆状结构组成。Z-盘将相邻的肌节连接在一起形成肌原纤维，肌原纤维是肌纤维的基本单位。有缺陷的肌节可能会在肌纤维中形成团块，从而显著降低肌纤维强度。
本发明的一个方面是向有此需要的患者施用有效量的式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂以治疗骨骼肌肌病的能力。在一个实施方案中，肠胃外、经口或局部施用有效量的式I-III的化合物的延长释放制剂以治疗骨骼肌肌病。在一个实施方案中，静脉内施用所述延长释放制剂。在一个实施方案中，延长释放制剂与皮质类固醇药物(泼尼松)、免疫抑制剂药物(硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素A、环磷酰胺、吗替霉酚酸酯和他克莫司)、促肾上腺皮质激素或其他生物治疗剂如利妥昔单抗或肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂(英夫利昔单抗或依那西普)组合或交替施用。
在一个实施方案中，患者在肌间线蛋白(DES)基因中具有突变。在另一个实施方案中，患者在肌动蛋白(MYOT)基因中具有突变。在另一个实施方案中，患者在LIM-结构域结合3(LDB3)基因中具有突变。在另一个实施方案中，患者在DES、MYOT或LDB3中不具有突变。
在一个实施方案中，肌病是获得性的。获得性肌病可进一步细分为炎症性肌病、中毒性肌病和与全身性病患相关的肌病。在一个实施方案中，炎症性肌病选自多发性肌炎、皮肌炎和包涵体肌炎(IBM)。中毒性肌病是由药物诱导的肌病，并且是在使用降胆固醇药物、HIV治疗、抗病毒治疗、风湿病药剂和抗真菌剂时观察到的副作用(Valiyil等人,CurrRheumatol Rep.2010,12,213)。因此，在一个实施方案中，施用有效量的式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗由用药诱导的中毒性肌病。诱导中毒性肌病的用药的非限制性实例包括类固醇、降胆固醇药物(例如，他汀类、贝特类、烟酸和依折麦布)、异丙酚、胺碘酮、秋水仙碱、氯喹、抗病毒剂和蛋白酶抑制剂、奥美拉唑和色氨酸。
在一个替代的实施方案中，施用有效量的式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗与全身性病患相关的肌病。全身性疾病的非限制性实例包括内分泌病症、全身性炎症性疾病、电解质失衡、危重病肌病和淀粉样蛋白肌病。
在一个实施方案中，肌病是遗传性的。遗传性肌病可进一步细分为肌营养不良症、先天性肌病、线粒体肌病和代谢性肌病。在一个实施方案中，施用有效量的式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗肌营养不良症，包括抗肌萎缩蛋白病(杜氏肌营养不良症)、1型和2型强直性肌营养不良症、面肩肱型肌营养不良症、眼咽型肌营养不良症或肢带型肌营养不良症。在一个实施方案中，施用有效量的式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗先天性肌病，包括线状体肌病或肌中央轴空病。在一个实施方案中，施用有效量的式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗代谢性肌病，包括酸性麦芽糖酶或酸性α-1,4-葡萄糖苷酶缺乏症(庞贝病)、3-11型糖原贮积症、肉碱缺乏症、脂肪酸氧化缺陷或肉碱棕榈酰转移酶缺乏症。在一个实施方案中，施用有效量的式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗线粒体肌病，包括卡恩斯-塞尔(Kearns-Sayre)综合征(KSS)、线粒体DNA耗竭综合征(MDS)、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)、母系遗传性耳聋和糖尿病(MIDD)、线粒体神经胃肠型脑肌病(MNGIE)、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(MERRF)、神经病性共济失调、色素性视网膜炎(NARP)或皮尔逊(Pearson)综合征。
血流量引起的勃起功能障碍和女性性唤起障碍
勃起功能障碍是一种以持续的勃起困难和/或维持勃起困难为特征的病症。勃起功能障碍可由多种因素引起，包括心理、情绪和身体问题。本发明的一个方面是向有此需要的患者施用有效量的式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂以治疗勃起功能障碍。在一个实施方案中，患有勃起功能障碍的患者流向其阴部的血流量低。因此，在一个方面，式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林或其药学上可接受的盐)的延长释放制剂增加流向阴部的血流量。
女性性唤起障碍是一种以持续的性唤起困难和/或维持性唤起困难为特征的病症。女性性唤起障碍可由多种因素引起，包括心理、情绪和身体问题。本发明的一个方面是向有此需要的患者施用有效量的式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂以治疗女性性唤起障碍的能力。在一个实施方案中，患有女性性唤起障碍的患者流向其阴部的血流量低。因此，在一个实施方案中，式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂增加流向阴部的血流量。
在一个实施方案中，根据需要以有效量经口施用式I-III的化合物的延长释放制剂来治疗勃起功能障碍或女性性唤起障碍。在一个实施方案中，可根据需要以有效量采取乳霜、凝胶或软膏局部施用所述延长释放制剂来治疗勃起功能障碍或女性性唤起障碍。在某些实施方案中，式I-III的化合物(例如左旋克罗卡林)的延长释放制剂作为润滑剂中的活性剂配制来治疗勃起功能障碍和/或女性性唤起障碍。
在某些实施方案中，式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂以有效量与一种或多种针对勃起功能障碍的另外的治疗组合或交替施用，所述另外的治疗包括但不限于磷酸二酯酶抑制剂(例如，西地那非、柠檬酸西地那非、伐地那非、盐酸伐地那非、他达拉非、阿伐那非)、睾酮疗法、阴茎注射(例如，ICI或海绵体腔内前列地尔)、尿道内用药(例如，IU或前列地尔)、阴茎植入物、疗法的组合(例如，双混合(bimix)或三混合(trimix))或手术。
在某些实施方案中，有效量的式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(例如克罗卡林)的延长释放制剂与一种或多种针对女性性唤起障碍的另外的治疗组合施用，所述另外的治疗包括但不限于雌激素疗法、雌激素受体调节剂(例如，奥培米芬)、雄激素疗法、抗抑郁药(例如，氟班色林)或黑皮质素激动剂(例如，布美诺肽)。
少毛症和秃顶
眉毛和睫毛少毛症是一种在眉毛和/或眼睑边缘处的睫毛上几乎没有毛发生长或毛发量不足的病症。
本发明的一个方面是向有此需要的患者施用有效量的式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂以治疗少毛症的能力。在一个实施方案中，患者具有引起少毛症的基因突变。在另一个实施方案中，患者不具有引起少毛症的基因突变。
在一个实施方案中，式I-III的化合物的延长释放制剂作为局部剂型施用至睫毛根部处的上眼睑边缘。在一个实施方案中，每天至少一次或每天两次施用式I-III的化合物的延长释放制剂。
在某些实施方案中，本发明的化合物以有效量与前列腺素类似物(例如，比马前列素)组合或交替提供。
秃顶是指脱发或没有毛发，最通常的是头皮上的毛发。秃顶的常见类型包括男性或女性型秃顶、斑秃、休止期脱发(压力情况下的脱发)和生长期脱发(毛发生长周期第一阶段期间的异常脱发)。在一个实施方案中，向有此需要的患者施用有效量的式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗秃顶。在一个实施方案中，秃顶为男性型或女性型秃顶。在一个实施方案中，秃顶为斑秃。在一个实施方案中，秃顶为休止期脱发。在一个实施方案中，秃顶为生长期脱发。
神经性疼痛和神经退行性疾病(例如帕金森氏病和亨廷顿病)
神经性疼痛是一种神经损伤或神经系统功能障碍导致射痛或灼痛的病症。神经性疼痛可以是急性或慢性的并且可能由多种因素引起，包括酗酒、截肢、化疗、糖尿病、面神经问题、AIDS、多发性骨髓瘤、多发性硬化症、神经或脊髓压迫、椎间盘突出、关节炎、带状疱疹、脊柱手术、梅毒或甲状腺问题。患有神经性疼痛的患者可能会经历射痛和灼痛或者刺痛或麻木感。
本发明的一个方面是向有此需要的患者施用有效量的式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂以治疗神经性疼痛的能力。
在一个实施方案中，经口、肠内或肠胃外施用有效量的式I-III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂以治疗神经性疼痛。所述延长释放制剂可以根据医疗保健提供者的指示每天施用一次、两次或三次，只要需要就可以持续。
在一个实施方案中，为了治疗神经性疼痛，将有效量的式I-III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂与钙通道α2-δ配体(例如，普瑞巴林或加巴喷丁)、三环类抗抑郁药(例如，阿米替林、去甲替林或地昔帕明)、SNRI抗抑郁药(例如，度洛西汀或文拉法辛)或类阿片(例如，曲马多或他喷他多)组合或交替使用。
神经退行性疾病是由患者神经退化引起或导致的疾病。该细胞过程包括神经炎症反应，其涉及神经胶质细胞的激活，包括小胶质细胞和星形胶质细胞。神经退行性疾病可能会使患者难以平衡、运动、讲话、呼吸或记忆。神经退行性疾病包括肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、弗里德赖希(Fredreich)共济失调、亨廷顿病、路易体病、帕金森氏病和脊髓性肌萎缩症。
本发明的一个方面是向有此需要的患者施用有效量的本发明的化合物(例如克罗卡林)或其药学上可接受的盐的延长释放制剂以治疗神经退行性疾病。在一个实施方案中，神经退行性疾病为帕金森氏病。在另一个实施方案中，神经退行性疾病为亨廷顿病。在一个替代的实施方案中，神经退行性疾病为阿尔茨海默氏病。
神经退行性疾病的疗法包括使用有效量的如本文所公开的化合物的组合或交替疗法。针对帕金森氏病的药物包括金刚烷胺、尼洛替尼、唑尼沙胺、司来吉兰、哌甲酯和沙丁胺醇。针对亨廷顿病的药物包括丁苯那嗪、泰必利、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平和美金刚。针对肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的药物包括马赛替尼、多替拉韦、阿巴卡韦、拉米夫定、瑞替加滨和他莫昔芬。针对路易体疾病的药物包括多奈哌齐、加兰他敏和利斯的明。针对脊髓性肌萎缩症的药物包括诺西那生和奥纳塞姆诺金·阿贝帕沃韦克(Onasemnogeneabeparvovec)。
缺血、中风、惊厥或创伤后常施用神经保护药物来防止脑和/或脊髓损伤。在一个实施方案中，施用有效量的式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂作为神经保护剂。在一个实施方案中，所述延长释放化合物在缺血、中风、惊厥或创伤后施用。在一个实施方案中，施用有效量的式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂作为细胞保护剂。
肿瘤灌注不足和缺氧
在一个方面，向患者施用有效量的式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂以治疗肿瘤灌注不足或肿瘤缺氧。肿瘤灌注不足是指肿瘤中血流量的减少。肿瘤缺氧是指肿瘤细胞中氧气水平的降低。两者之间可能存在重叠。
当肿瘤处于灌注不足状态时，可能是因为其生长迅速，故没有足够的血流量来允许肿瘤治疗药物及于肿瘤细胞。这可能会对化疗治疗产生耐药性。在一个实施方案中，向患有肿瘤灌注不足的患者施用式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂以便肿瘤更容易用抗肿瘤用药如化疗治疗。
在另一个实施方案中，向例如因创伤而患有非肿瘤细胞灌注不足的患者施用式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂。
当肿瘤缺氧时，由于细胞内缺氧，故肿瘤处于低氧状态。缺氧的肿瘤更有可能表现出转移行为。因此，在一个方面，以有效量向患者施用式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂以治疗肿瘤缺氧，任选地与化疗或其他抗肿瘤治疗组合或交替。
在另一个实施方案中，施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂以治疗缺氧或灌注不足，任选地与血管内皮生长因子(VEFG)疗法组合。
在一个替代的实施方案中，将有效量的式I-III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂与氧疗(例如，氧气面罩或夹在鼻子下的小管来提供补充的氧气)或哮喘用药(例如，氟替卡松、布地奈德、莫米松、倍氯米松、环索奈德、孟鲁司特、扎鲁司特、齐留通、沙美特罗、福莫特罗、维兰特罗、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、泼尼松、甲基强的松、奥马珠单抗、美泊利珠单抗、贝那利珠单抗或瑞替珠单抗)组合或交替使用。
选定的心血管病症
不稳定心绞痛是指心脏无法从冠状动脉狭窄中获得足够的血液和氧气，从而导致意外的胸痛和不适。这种情况最常见的原因是动脉粥样硬化引起的冠状动脉疾病。心绞痛可以通过血管成形术和支架置入或增强型体外反搏来治疗。若干用药也可以改善症状，这些用药包括阿司匹林、硝酸盐、β阻滞剂、他汀类和钙通道阻滞剂。许多这些药物都具有不良副作用。在一个实施方案中，向患有不稳定心绞痛和相关胸痛的患者施用有效量的式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂。
在一个实施方案中，将有效量的式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(例如克罗卡林)的延长释放制剂与血管成形术、支架置入和/或增强型体外反搏组合施用。在另一个实施方案中，将式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(例如克罗卡林)的延长释放制剂与阿司匹林、硝酸盐、β阻滞剂、他汀类或钙通道阻滞剂组合或交替施用。
充血性心力衰竭(CHF)是一种慢性进行性病患，其中心脏的心室不能够向身体的其余部分泵送足够的血量。最典型的CHF形式是左侧CHF，其中左心室不能正常泵血，并且这通常会进展到右侧。CHF的四个分期指示了疾病的严重程度并也决定了各种治疗选择。如果不及时治疗，则血液和其他流体可能在肺、腹部、肝脏和下半身内回流并可能危及生命。针对CHF的用药包括ACE抑制剂、β阻滞剂和利尿剂。这些用药中的每一种都有相关的副作用。例如，ACE抑制剂可能会升高血液中的钾水平，并且一些患者无法耐受。为此，在一个实施方案中，向患有CHF的患者施用有效量的式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂。心力衰竭可能处于1期、2期、3期或4期。
慢性或急性心肌缺血是指血流无法到达心脏，导致心脏无法接受足够的氧气。心肌缺血可由动脉粥样硬化、血凝块或冠状动脉痉挛引起。心肌缺血会导致严重的心律失常或甚至导致心脏病发作。目前对心肌缺血的治疗可能包括施用阿司匹林、硝酸盐、β阻滞剂、ACE抑制剂或降胆固醇用药，其每一种都具有不同程度的副作用和功效。在一个实施方案中，向患有慢性或急性心肌缺血的患者施用有效量的式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂。
微血管功能障碍(或冠状动脉微血管疾病)是一种类型的非阻塞性冠状动脉疾病，其会导致为心肌供血的小血管无法工作。患有微血管功能障碍的患者的冠状动脉血管中不会出现斑块堆积，但血管内壁会受到损伤，从而导致痉挛并减少流向心肌的血流量。在本发明的一个替代的实施方案中，以有效量提供式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗微血管功能障碍。
冠状动脉疾病是冠状动脉壁上斑块的堆积，冠状动脉是为心脏供血的血管。这种斑块会使动脉变窄，从而减慢血流，并且如果斑块碎片脱落并卡在动脉中，就会完全阻塞血流。斑块和/或血凝块阻塞流向心脏的血液被称为急性心肌梗死，这常被称为心脏病发作。症状各不相同，但常常包括胸部和手臂压力或紧绷感、呼吸短促和/或突然头晕。通常需要紧急医疗援助。可以向患者施用一种或多种药物，包括阿司匹林、血栓溶解剂、抗血小板剂、血液稀释用药、硝酸甘油、β阻滞剂、ACE抑制剂或他汀类。潜在的外科手术包括血管成形术或旁路手术。心脏病发作后，需要进行心脏康复，包括用药以预防再一次心脏病发作和随后的并发症。
鉴于心脏病发作危及生命的性质，拥有多种潜在的治疗剂作为可能的治疗选择将是有利的。因此，在一个实施方案中，向经历心脏病发作的患者和/或作为心脏康复疗法施用有效量的式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂。药物的施用时间由医疗保健提供者确定，包括但不限于至少两周、一个月、两个月、三个月或更长时间。在一个实施方案中，式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂在心脏病发作期间充当心脏保护剂。在一个实施方案中，使用有效量的式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂作为接受心脏手术的宿主中的心脏保护剂。在一个实施方案中，宿主正在接受烧灼手术。在一个实施方案中，施用有效量的式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗急性心肌梗死(AMI)或心脏病发作后的左心室衰竭。在本发明的一个替代的实施方案中，施用有效量的式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗冠状动脉疾病。
在一个实施方案中，将有效量的式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(例如克罗卡林)的延长释放制剂与ACE抑制剂、β阻滞剂、阿司匹林、硝酸盐、降胆固醇用药、他汀类或利尿剂组合或交替施用。
在一个实施方案中，以有效量提供式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来在器官捐献之前保存心脏。
心律失常是指心脏跳动不正常(太快、太慢或不规则)，其可能由多种医学病患引起，包括冠状动脉疾病、高血压、电解质失衡或心脏病发作造成的损伤。心律失常非常常见，每年影响美国300万人。大多数心律失常可能是无害的，但是非常异常的心律失常可能会导致严重或致命的症状。如果不及时治疗，则心律失常会影响心脏、脑和其他器官，因为没有足够的血液能够到达这些器官。用于治疗心律失常的植入式装置包括起搏器或植入式心脏复律除颤器(ICD)。在一个实施方案中，向患有心律失常的患者施用式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂。在一个实施方案中，在有此需要的宿主中以有效于治疗或预防心律失常和/或与AMI相关的心室纤颤的量提供式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂。
在一个实施方案中，将式I-III的化合物或药学上可接受的盐(例如克罗卡林)的延长释放制剂与起搏器或ICD组合施用。
内皮层是所有血管内衬的一层细胞，负责血管的适当舒张和收缩。内皮张力是收缩和舒张之间的平衡，在很大程度上决定着一个人的血压。内皮功能障碍是指内皮层无法调节舒张/收缩。内皮功能障碍是对心血管危险因素的一种公认的反应，进而通常先于动脉粥样硬化的发展。治疗包括ACE抑制剂和他汀类药物，但关于其他药物的研究正在进行中。在一个实施方案中，向患有内皮功能障碍的患者施用有效量的式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂。
短暂性脑缺血发作(TIA)与中风类似，但只持续几分钟，并且不会造成永久性损伤。像中风一样，血液供应中的凝块会流向脑。TIA的体征包括无力、麻木、瘫痪、言语不清、头晕、失明和/或突然剧烈头痛。诊断出TIA后，尝试预防再次发生TIA或中风将非常重要。典型的用药包括抗血小板药物、抗凝剂和血栓溶解剂。替代地，通常建议进行血管成形术。必须谨慎服用抗血小板药物和抗凝剂，因为它们会增加出血风险。出于这个原因，血管扩张剂是TIA的替代用药。在一个实施方案中，向经诊断患有短暂性脑缺血发作的患者施用有效量的式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂。
颈动脉疾病是颈动脉中斑块的堆积，颈动脉沿着颈的两侧延伸并向脑、面部和颈供血。如果斑块碎片脱落并在通向脑的血管中引起凝块，则该凝块可能引起中风。在本发明的一个替代的实施方案中，向经诊断患有中风的患者施用有效量的式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂。
在一个实施方案中，将式I-III的化合物或药学上可接受的盐(例如克罗卡林)的延长释放制剂与抗血小板药物、抗凝剂或血栓溶解剂组合或交替施用。
高血压是指血液流经血管的力持续较高的病患。这常会导致许多病患，包括本文讨论的心脏病患和中风。在本发明的一个替代的实施方案中，向患有高血压的患者施用有效量的式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂作为降低血压的治疗。
血管病症
雷诺氏病是一种罕见的血管病症，患者手指和脚趾因低温或压力而感到麻木。这会引起手指和脚趾的颜色变化(通常是白色，然后是蓝色)并伴有麻木感。这是由于手指和脚趾中的动脉在暴露于寒冷或压力时发生血管痉挛，从而使血管变窄并暂时限制血液供应。在一个实施方案中，向患者施用有效量的式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗雷诺氏病，这可以经由局部、肠内或肠胃外递送进行。
外周动脉疾病(PAD)是一种斑块在将血液输送到四肢、心脏和其他器官的动脉中堆积的疾病。这会导致动脉狭窄，从而减少来自心脏的血流量。PAD可引起栓塞或血栓形成，这可导致急性肢体疾病。急性肢体疾病是可治疗的，但如果不及时治疗(延迟6-12小时)，就可能导致截肢和/或死亡。症状包括疼痛、苍白和/或瘫痪。在一个实施方案中，施用有效量的式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗急性肢体缺血。
慢性肢体缺血是一种类型的晚期PAD，其随着时间的推移而发展并包括肌肉疼痛、髌股疼痛以及由于灌注不良和缺氧而导致的最终组织丢失。慢性肢体缺血与糖尿病、吸烟和高血压相关。在一个实施方案中，施用有效量的式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗慢性肢体缺血。
血栓性静脉炎是指静脉中形成血凝块并减慢静脉中的血流。其最常影响腿部，但也可能发生在手臂或身体的其他静脉中。血栓性静脉炎可能发生在皮肤下，也可能发生在腿部或手臂的更深处。血栓性静脉炎的类型包括浅表静脉炎或发生在皮肤表面正下方的浅表血栓性静脉炎；发生在身体深处的深静脉血栓(DVT)；以及游走性血栓性静脉炎(特鲁索综合征或移动性血栓性静脉炎)，即凝块返回身体的不同部位。在本发明的一个替代的实施方案中，施用有效量的式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗血栓性静脉炎。在一个实施方案中，血栓性静脉炎为浅表血栓性静脉炎。在一个实施方案中，血栓性静脉炎为深静脉血栓。在一个实施方案中，血栓性静脉炎为游走性血栓性静脉炎。
慢性静脉功能不全(CVI)是当腿部静脉中的静脉壁和/或瓣膜无法有效工作从而导致血液难以从腿部返回到心脏时发生的一种病患。CVI导致血液“汇集”或聚集在这些静脉中，这种汇集被称为血瘀。如果CVI不治疗，则压力和肿胀会增加，直至腿部最细小的血管(毛细血管)爆裂。发生这种情况时，覆盖的皮肤会呈现红棕色，并且如果受到碰撞或刮擦，将非常容易破裂。在本发明的一个替代的实施方案中，施用有效量的式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗慢性静脉功能不全。
肺动脉高压(PAH)是一种罕见疾病，通常出现在青年时期，主要发生在女性中。PAH是一种通向肺部的肺动脉的进行性病症，尽管目前有可用的疗法，但仍是致命性的。在一个实施方案中，向患者施用有效量的式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗肺动脉高压。在一个实施方案中，将式I-III的化合物或药学上可接受的盐的延长释放制剂与PDE-5抑制剂(例如，西地那非或他达拉非)、前列腺素类血管扩张剂(例如，依前列醇、曲前列环素或伊洛前列素)、鸟苷酸环化酶刺激剂(例如，利奥西呱)或内皮素受体拮抗剂(例如，波生坦、安立生坦或马西替坦)组合施用。
本发明的方面包括与钙通道阻滞剂(例如硝苯地平、阿非替布、普卡迪亚、氨氯地平、非洛地平、苄普地尔、地尔硫卓、尼卡地平、尼索地平、维拉帕米和伊拉地平)或另一血管扩张剂(例如肼屈嗪、硝酸甘油、前列地尔、利奥西呱、奈西立肽、硝普盐、西地那非和米诺地尔)。
淋巴疾病
淋巴系统的作用是清除身体的毒素和废物并且其主要作用是将淋巴液(一种含有白细胞的流体)输送到全身以抗击感染。该系统主要由连接至淋巴结的淋巴管组成，淋巴结过滤淋巴液。KATP通道由淋巴肌细胞表达，研究已表明，某些KATP通道开放剂可扩张淋巴管。
例如，如Garner等人最近的一项研究(“KATP Channel Openers InhibitLymphatic Contractions and Lymph Flow as a Possible Mechanism of PeripheralEdema”,Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,October 25,2020)中所讨论的，当暴露于KATP通道开放剂如克罗卡林、硫酸米诺地尔和二氮嗪时，离体大鼠肠系膜淋巴管的节律性收缩逐渐受损。克罗卡林浓度的增加最终消除血管的收缩并通过减弱收缩的频率和幅度而削弱通过血管的血流。当以临床相关浓度施用时，硫酸米诺地尔和二氮嗪也观察到类似的作用。
淋巴管的炎症被称为淋巴管炎，症状通常包括感染区域肿胀、发红和/或疼痛。在一个实施方案中，施用有效量的式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗淋巴管炎。
淋巴结也可能被病毒、细菌和/或真菌感染，这被称为淋巴结炎。淋巴结炎的症状还包括淋巴结周围发红或肿胀。在一个实施方案中，施用有效量的式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗淋巴管炎，并且在一个实施方案中，与抗生素或抗真菌用药组合施用式I-式III的化合物的延长释放制剂。
淋巴系统的一种常见癌症是霍奇金淋巴瘤，其中癌症起源于称为淋巴细胞的白细胞。该癌症可以开始于身体的任何部位，症状包括颈部、手臂下或腹股沟中的非疼痛性肿大淋巴结。霍奇金淋巴瘤有两种主要类型：经典霍奇金淋巴瘤和结节性淋巴细胞为主的霍奇金淋巴瘤。霍奇金淋巴瘤的治疗包括化疗和/或放疗，最常见的治疗是单克隆抗体利妥昔单抗(Rituxan)。在一个实施方案中，与化疗和/或放疗组合施用有效量的式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗霍奇金淋巴瘤。在一个实施方案中，化疗为利妥昔单抗。
非霍奇金淋巴瘤是在身体产生过多异常白细胞(称为淋巴细胞)时引起的，其导致肿瘤。非霍奇金淋巴瘤的一种常见亚型为B细胞非霍奇金淋巴瘤。症状包括淋巴结肿大、发烧和/或胸痛。非霍奇金淋巴瘤采用化疗和/或放疗治疗。一种常见的治疗是称为R-CHOP的方案，其由环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松外加单克隆抗体利妥昔单抗(Rituxan)组成。在一个实施方案中，与化疗和/或放疗组合施用有效量的式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗非霍奇金淋巴瘤。在一个实施方案中，化疗由环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松和利妥昔单抗组成。
卡斯尔曼病是一组以淋巴结肿大为特征的淋巴组织增生性疾病，至少有三种不同的亚型：单中心卡斯尔曼病(UCD)、人类疱疹病毒8相关多中心卡斯尔曼病(HHV-8相关MCD)和特发性多中心卡斯尔曼病(iMCD)。在UCD中，肿大的淋巴结存在于单个区域中，而在iMCD中，肿大的淋巴结存在于多个区域中。HHV-8相关MCD与iMCD相似，肿大的淋巴结存在于多个区域中，但患者还感染了人类疱疹病毒8。
在一个实施方案中，施用有效量的式I-式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗卡斯尔曼病，包括单中心卡斯尔曼病(UCD)、人类疱疹病毒8相关多中心卡斯尔曼病(HHV-8相关MCD)和特发性多中心卡斯尔曼病(iMCD)。
淋巴管瘤病是一种由淋巴管形成囊肿和/或病变的疾病。肿块并不以单一局部肿块存在，而是广泛存在。其是一种多系统病症，异常增殖的淋巴通道会扩张并浸润周围的组织、骨骼和器官。这是一种罕见疾病，在儿童和青少年中最为常见。没有标准的治疗并且通常治疗的目的只是减轻症状。在一个实施方案中，施用有效量的式I-式III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂来治疗淋巴管瘤病或减轻与淋巴管瘤病相关的症状。
淋巴管扩张症又称“淋巴管扩张”，是淋巴管的病理性扩张。当其发生在肠中时，会引起一种称为“肠淋巴管扩张症”的疾病，其特征在于淋巴管扩张、慢性腹泻以及蛋白质如血清白蛋白和球蛋白的损失。在一个实施方案中，施用有效量的式I-式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗淋巴管扩张症或减轻与淋巴管扩张症相关的症状。
眼睛的独特之处在于眼睛的某些部分富含淋巴管，而眼睛的其他部分则缺乏淋巴管。眼睛的部分，包括眼睑、泪腺、结膜、角膜缘、视神经鞘、眼外肌、眼外肌锥的结缔组织，富含淋巴管，而角膜和视网膜则无淋巴管。眼部已发现多种淋巴病症。眼部淋巴系统病症包括但不限于结膜粘液瘤、干眼症、结膜淋巴管扩张症、球结膜水肿、芥子气角膜炎、角膜炎症、眼眶蜂窝织炎、睑板腺囊肿、皮肤松弛症和眼睑松弛症。在一个实施方案中，施用有效量的式I-式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗眼部淋巴系统病症。在一个实施方案中，眼部淋巴系统病症选自结膜粘液瘤、干眼症、结膜淋巴管扩张症、球结膜水肿、芥子气角膜炎、角膜炎症、眼眶蜂窝织炎、睑板腺囊肿、皮肤松弛症和眼睑松弛症。
还有证据表明，淋巴管(而非血管生成血管)对于角膜移植后的免疫排斥很重要(T.Dietrich等人,Journal of Immunology,2010,184,2,535–539)。因此，在一个实施方案中，在角膜移植后施用式I-式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂以降低免疫排斥的风险。
线粒体病症
线粒体疾病是长期的、基因性的，并且通常是遗传性的。这些疾病是由线粒体呼吸链功能障碍引起的一组临床异质性病症。线粒体呼吸链是有氧代谢必不可少的最终共同途径，高度依赖于有氧代谢的组织和器官优先牵涉在线粒体病症中。虽然一些线粒体病症仅影响单个器官，但许多线粒体病症涉及多个器官系统并且通常表现出明显的神经病和肌病特征。线粒体含有对ATP敏感的钾特异性通道(mitoKATP通道)。线粒体KATP通道在线粒体体积控制和质子动力的组分调节中起着重要作用。
线粒体的独特之处在于它们有本身的DNA，称为线粒体DNA或mtDNA。此mtDNA中的突变或核DNA(细胞核中发现的DNA)中的突变可能导致线粒体病症。环境毒素也可能诱发线粒体疾病。在一个实施方案中，施用有效量的式I-式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗线粒体病症。
线粒体内部有一组蛋白质，它们沿着四个链反应(复合物I-IV)携带电子，从而产生能量。该链被称为电子传输链。第五组(复合物V)快速产生ATP。电子传递链和ATP合酶共同形成呼吸链，该过程被称为氧化磷酸化或OXPHOS。复合物I是这条链中的第一步，是线粒体异常的最常见部位，占呼吸链缺乏症的高达三分之一。复合物I缺乏症常在出生时或幼儿时期出现，通常是进行性的神经退行性病症并会导致各种临床症状，特别是在需要高能量水平的器官和组织如脑、心脏、肝脏和骨骼肌中。在一个实施方案中，施用有效量的式I-式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗复合物I缺乏症。
许多特定的线粒体病症与复合物I缺乏症相关，包括莱伯遗传性视神经病变、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(MERRF)和利氏(Leigh)综合征。
线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)是一种进行性的神经退行性病症，通常在二至十五岁之间发病，但也可能发生在婴儿期或晚至成年期。初始症状可能包括中风样发作、癫痫发作、偏头痛和再发性呕吐。中风样发作常伴有癫痫发作，是MELAS的标志性症状，并会导致部分瘫痪、视力丧失和局灶性神经缺陷。这些事件的逐渐累积效应常会导致运动技能丧失(言语、运动和进食)、感觉受损(视力丧失和身体感觉丧失)和精神损害(痴呆)的各种组合。MELAS患者还可能出现其他症状，包括肌无力、周围神经功能障碍、糖尿病、听力丧失、心脏和肾脏问题以及消化异常。乳酸通常以高水平积聚在血液、脑脊液或两者中。在一个实施方案中，施用有效量的式I-式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)。
肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(MERRF)是一种以肌阵挛为特征的多系统病症，肌阵挛通常是首发症状，随后出现全面性癫痫、共济失调、无力和痴呆。症状通常首先出现在正常早期发育后的儿童期或青春期。在超过80％的病例中，MERRF是由称为MT-TK的线粒体基因中的突变引起的。在一个实施方案中，施用有效量的式I-式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(MERRF)。
利氏综合征是一种罕见的遗传性神经退行性病患。其通常在婴儿期(通常是在病毒感染后)变得明显，并且症状通常进展迅速。早期症状可能包括吸吮能力差、头部控制和运动技能丧失、食欲不振、呕吐和癫痫发作。随着病情的进展，症状可能包括无力和肌张力缺乏、痉挛、运动障碍、小脑性共济失调和周围神经病变。利氏综合征可能是由于线粒体DNA或核DNA中的突变所致。在一个实施方案中，施用有效量的式I-式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗利氏综合征。
复合物II缺乏症的差异很大，从婴儿期严重危及生命到成年期开始的肌肉疾病不等，可能是由SDHA、SDHB、SDHD或SDHAF1基因中的突变引起的。在一个实施方案中，施用有效量的式I-式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗复合物II缺乏症。
复合物III缺乏症是一种严重的多系统病症，包括乳酸性酸中毒、肌张力低下、低血糖症、发育停滞、脑病和迟发性精神运动发育等特征。也可能发生内脏器官受累，包括肝脏疾病和肾小管病变。其通常由BCS1L、UQCRB和UQCRQ基因中的核DNA中的突变引起并以常染色体隐性遗传方式遗传。然而，它也可能是由MTCYB基因中的线粒体DNA中的突变引起的，这种突变是母系传下来的或偶发的并且可能导致较轻的病患形式。在一个实施方案中，施用有效量的式I-式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗复合物III缺乏症。
复合物IV缺乏症，也称为细胞色素C氧化酶缺乏症(COX缺乏症)，是一种会影响身体多个部位的病患，包括骨骼肌、心脏、脑和肝脏。根据症状和发病年龄，COX缺乏症可分为四种类型：良性婴儿线粒体型、法国-加拿大型、婴儿线粒体肌病型和利氏综合征。复合物IV缺乏症是由至少14个基因中的任何一个中的突变引起的，遗传模式取决于所涉及的基因。在一个实施方案中，施用有效量的式I-式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗复合物IV缺乏症。
还有许多其他类型的线粒体疾病。例如，显性视神经萎缩(DOA)是一种遗传性视神经病症，特征在于视神经的退行性变，其通常在生命的第一个十年期间开始。受累的人通常会出现中度视力丧失和色觉缺陷。严重程度各不相同，视觉敏锐度可以从正常到法定盲不等。常染色体显性视神经萎缩plus综合征(ADOA plus)是一种罕见的综合征，会引起视力丧失、听力丧失和影响肌肉的症状。该综合征与视神经萎缩相关。ADOA plus的其他症状包括感音神经性听力丧失和影响肌肉的症状如肌肉疼痛和无力。ADOA plus是由OPA1基因中的突变引起的。DOA和ADOA均以常染色体显性遗传方式遗传。在某些实施方案中，施用有效量的式I-式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗显性视神经萎缩(DOA)或常染色体显性视神经萎缩plus综合征(ADOA plus)。
阿尔珀斯(Alpers)综合征是一种进行性的神经系统病症，始于儿童时期，在许多情况下会因严重的肝脏疾病而复杂化。症状包括肌张力增加并伴有过度反射(痉挛)、癫痫发作和痴呆。大多数情况下，阿尔珀斯综合征是由POLG基因中的突变引起的。在一个实施方案中，施用有效量的式I-式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗阿尔珀斯综合征。
巴特(Barth)综合征是一种代谢和神经肌肉病症，几乎只发生在男性中，主要影响心脏、免疫系统、肌肉和生长。其通常在婴儿期或幼儿期变得明显。该病患的主要特征包括心脏和骨骼肌异常(心肌病和骨骼肌病)；某些称为嗜中性粒细胞的白细胞水平低下，这样的白细胞有助于抗击细菌感染(中性粒细胞减少症)；和潜在导致身材矮小的生长迟缓。其他体征和症状可能包括尿液和血液中某些有机酸(如3-甲基戊烯二酸)水平的升高以及心内膜弹力纤维增生症导致的心脏左心室厚度的增加，这可能导致潜在的心力衰竭。巴特综合征是由TAZ基因中的突变引起的并以X-连锁隐性遗传方式遗传。在一个实施方案中，施用有效量的式I-式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗巴特综合征。
线粒体脂肪酸β-氧化病症(FAOD)是脂肪酸转运和线粒体β-氧化中的一组异质性缺陷。它们作为常染色体隐性遗传病症遗传并具有广泛的临床表现。在一个实施方案中，施用有效量的式I-式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗线粒体脂肪酸β-氧化病症(FAOD)。FAOD包括CPT I缺乏症、CACT缺乏症、CPT II缺乏症、LCAD缺乏症、LCHAD缺乏症、VLCAD缺乏症、MCAD缺乏症、SCHAD缺乏症和SCAD缺乏症。
原发性肉碱缺乏症是一种遗传性病患，会阻止身体利用某些脂肪获取能量，特别是在禁食期间。体征和症状的性质和严重程度可能会有所不同，但最常出现在婴儿期或幼儿期并且可能包括严重的脑功能障碍(脑病)、心肌病、意识模糊、呕吐、肌无力和低血糖症。该病患是由SLC22A5基因中的突变引起的并以常染色体隐性遗传方式遗传。在一个实施方案中，施用有效量的式I-式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗原发性肉碱缺乏症。
胍基乙酸甲基转移酶缺乏症是一种影响脑和肌肉的遗传性疾病。患有这种疾病的人可能从婴儿早期到三岁就开始出现症状。体征和症状可能会有所不同，但可能包括轻度至重度智力障碍、复发性癫痫发作、言语问题和不自主运动。GAMT缺乏症是由GAMT基因中的突变引起的。该疾病以常染色体隐性遗传方式遗传。在一个实施方案中，施用有效量的式I-式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗胍基乙酸甲基转移酶缺乏症。
原发性辅酶Q10缺乏症涉及辅酶Q10的缺乏，会影响身体的许多部位，尤其是脑、肌肉和肾脏。最轻度的原发性辅酶Q10缺乏症可能晚到六十多岁时开始出现，通常会导致小脑性共济失调，这是指由于小脑中的缺陷而导致的协调和平衡问题。在一个实施方案中，施用有效量的式I-式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗原发性辅酶Q10缺乏症。
慢性进行性外眼肌麻痹(CPEO)是一种主要特征在于参与眼睛和眼睑运动的肌肉功能丧失的病患。体征和症状往往在成年早期开始，最常见地包括移动眼睛的肌肉无力或瘫痪(眼肌麻痹)和眼睑下垂(上睑下垂)。一些受累的个体还患有肌病，这在运动过程中可能尤其明显。CPEO可由多个基因中的任何一个中的突变引起，这些基因可能位于线粒体DNA或核DNA中。CPEO可能是其他潜在病患的一部分，如共济失调性神经病谱系和卡恩斯-塞尔综合征(KSS)。KSS是一种缓慢进展的多系统线粒体疾病，通常始于上睑下垂。其他眼部肌肉最终也会受到牵涉，导致眼睛运动的瘫痪。视网膜的退行性变通常会导致在光线昏暗的环境中看东西困难。在某些实施方案中，施用有效量的式I-式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗慢性进行性外眼肌麻痹或卡恩斯-塞尔综合征。
先天性乳酸性酸中毒(CLA)是由线粒体DNA(mtDNA)中的突变引起的，这样的突变导致体内堆积过多乳酸，这种情况被称为乳酸性酸中毒。严重的CLA病例会在新生儿期表现出来，而由mtDNA突变引起的较轻的病例可能要到成年早期才会表现出来。新生儿期的症状包括肌张力低下、嗜睡、呕吐和呼吸急促。随着疾病的进展，其会导致发育迟缓、认知障碍、面部和头部发育异常以及器官衰竭。在一个实施方案中，施用有效量的式I-式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗先天性乳酸性酸中毒(CLA)。
伴脑干与脊髓受累以及脑白质乳酸升高的脑白质病(LBSL)是一种罕见的神经系统疾病，特征在于大多数患者表现为缓慢进展的小脑性共济失调(缺乏运动控制)和痉挛伴脊柱功能障碍(位置和振动感下降)。这种疾病通常始于儿童期或青春期，但在一些情况下直到成年期才开始。症状可能包括说话困难、癫痫、学习问题、认知衰退、意识下降、神经系统恶化和轻微头部外伤后发烧。在一个实施方案中，施用有效量的式I-式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗伴脑干与脊髓受累以及脑白质乳酸升高的脑白质病(LBSL)。
莱伯(Leber)遗传性视神经病变(LHON)是一种以视力丧失为特征的病患。一些受累的个体出现类似于多发性硬化症的特征。LHON是由MT-ND1、MT-ND4、MT-ND4L和MT-ND6基因中的突变引起的。在一个实施方案中，施用有效量的式I-式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗莱伯遗传性视神经病变。
II型戊二酸血症(GA2)是一种干扰身体分解蛋白质和脂肪以产生能量的能力的病症。最通常，GA2首先出现在婴儿期或幼儿期，表现为代谢危机的突然发作，其可能导致无力、行为改变(例如进食不良和活动减少)和呕吐。GA2是以常染色体隐性遗传方式遗传的并且是由ETFA、ETFB或ETFDH基因中的突变引起的。在一个实施方案中，施用有效量的式I-式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗II型戊二酸血症(GA2)。
线粒体烯酰CoA还原酶蛋白相关神经退行性变(MEPAN)是由MECR基因(其编码线粒体反式-2-烯酰-辅酶A-还原酶蛋白)中的2个突变引起的。MEPAN的特征包括视神经萎缩和儿童期发病的肌张力障碍。在一个实施方案中，施用有效量的式I-式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗线粒体烯酰CoA还原酶蛋白相关神经退行性变(MEPAN)。
线粒体DNA(mtDNA)耗竭综合征(MDS)是一组临床异质性线粒体病症，其特征在于受累组织中mtDNA拷贝数减少但mtDNA中没有突变或重排。MDS是表型异质性的并可影响特定的器官或器官组合，描述的主要表现为肝脑性(即，肝功能障碍、精神运动延迟)、肌病性(即，肌张力低下、肌无力、延髓无力)、脑肌病性(即，肌无力)、肌张力低下、肌无力、精神运动延迟)或神经胃肠性(即，胃肠运动障碍、周围神经病)。MDDS通常分为四类：1)与TK2基因中的突变相关的主要影响肌肉的形式；2)与基因SUCLA2、SUCLG1或RRM2B中的突变相关的主要影响脑和肌肉的形式；3)与DGUOK、MPV17、POLG或TWNK(也称为PEO1)中的突变相关的主要影响脑和肝脏的形式；和4)与ECGF1(也称为TYMP)中的突变相关的主要影响脑和胃肠道的形式。在一个实施方案中，施用有效量的式I-式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗线粒体DNA(mtDNA)耗竭综合征(MDS)。
线粒体神经胃肠脑病(MNGIE)疾病是一种影响身体多个部位的疾病，特别是消化系统和神经系统。MNGIE疾病的主要特征可以出现在从婴儿期到成年期的任何时间点，但体征和症状最常在二十岁时开始。MNGIE疾病的特征还在于神经系统异常，但这些异常往往比胃肠问题更轻微。受累的个体会经历四肢刺痛、麻木和无力(周围神经病)，特别是手和脚。另外的神经系统体征和症状可包括眼睑下垂(上睑下垂)、控制眼睛运动的肌肉无力(眼肌麻痹)和听力丧失。脑白质病是一种称为白质的脑组织类型的退化，是MNGIE疾病的标志。在一个实施方案中，施用有效量的式I-式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗线粒体神经胃肠脑病(MNGIE)。
神经病性共济失调色素性视网膜炎(NARP)综合征的特征在于多种主要影响神经系统的体征和症状。始于儿童期或成年早期，大多数患有NARP的人会经历手臂和腿部麻木、刺痛或疼痛(感觉神经病)、肌无力以及平衡和协调问题(共济失调)。受累的个体还可能因称为色素性视网膜炎的病患而导致视力丧失。MT-ATP6基因中的突变会导致NARP综合征。在一个实施方案中，施用有效量的式I-式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗神经病性共济失调色素性视网膜炎(NARP)综合征。
皮尔逊综合征影响身体的许多部位，但尤其是骨髓和胰腺。皮尔逊综合征影响骨髓中产生红细胞、白细胞和血小板的细胞(造血干细胞)。皮尔逊综合征还会影响胰腺，其可能导致频繁腹泻和胃痛、体重增加困难和糖尿病。一些患有皮尔逊综合征的儿童的肝脏、肾脏、心脏、眼睛、耳朵和/或脑也可能有问题。皮尔逊综合征是由线粒体DNA中的突变引起的。在一个实施方案中，施用有效量的式I-式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗皮尔逊综合征。
POLG相关病症包括从婴儿期到成年晚期发病的一系列重叠表型。POLG中的突变可导致幼儿期线粒体DNA(mtDNA)耗竭综合征或由mtDNA耗竭引起的晚发综合征。POLG突变是遗传性线粒体病症的最常见原因，多达2％的人口携带这些突变。POLG突变引起的六种主要病症为：阿尔珀斯-胡滕洛赫(Alpers-Huttenlocher)综合征，这是最严重的表型之一；儿童期肌脑肝病谱系，其出现在生命的前三年内；肌阵挛癫痫肌病感觉性共济失调；共济失调神经病谱系(其包括以前被称为线粒体隐性共济失调综合征(MIRAS)和感觉性共济失调神经病构音困难和眼肌麻痹(SANDO)的表型)；常染色体隐性进行性外眼肌麻痹；和常染色体显性进行性外眼肌麻痹。在一个实施方案中，施用有效量的式I-式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗POLG相关病症。
丙酮酸羧化酶缺乏症是一种遗传性病症，会导致乳酸和其他潜在有毒化合物在血液中积聚。高水平的这些物质会损害身体的器官和组织，特别是在神经系统中。丙酮酸羧化酶缺乏症至少分为三种类型：A型、B型和C型，根据体征和症状的严重程度进行区分。该病患是由PC基因中的突变引起的并以常染色体隐性遗传模式遗传。在一个实施方案中，施用有效量的式I-式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗丙酮酸羧化酶缺乏症。
丙酮酸脱氢酶复合物(PDC)缺乏症是一种类型的代谢疾病，患该病时，身体无法高效地分解食物中的营养物质以用于获取能量。PDC缺乏症的症状包括代谢功能障碍的体征如极度疲倦(嗜睡)、进食不良和快速呼吸(呼吸急促)。其他症状可能包括神经功能障碍的体征如发育迟缓、运动不受控制的时期(共济失调)、肌张力低(肌张力低下)、眼睛运动异常和癫痫发作。症状通常始于婴儿期，但体征可能在出生时或童年后期首次出现。PDC缺乏症的最常见形式是由PDHA1基因中的遗传(突变或致病性变异)引起的。在一个实施方案中，施用有效量的式I-式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗丙酮酸羧化酶缺乏症。
TK2相关线粒体DNA耗竭综合征肌病形式(TK2-MDS)是一种导致进行性肌病的遗传性病患。TK2-MDS的体征和症状通常始于幼儿期。生命早期发育通常是正常的，但随着肌无力的进展，TK2-MDS患者会丧失运动技能如站立、行走、进食和说话。一些受累的个体控制眼睛运动的肌肉越来越无力，导致眼睑下垂(进行性外眼肌麻痹)。在一个实施方案中，施用有效量的式I-式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗TK2相关线粒体DNA耗竭综合征肌病形式(TK2-MDS)。
选定的眼部病症
在本发明的另外的方面，使用式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗如下所述选定的眼部病症。
格雷夫斯眼病或格雷夫斯眶病(或甲状腺眼病或甲状腺相关性眶病)是眼眶和眶周组织的自身免疫性炎性病症，该疾病的典型体征包括上眼睑后缩、睑后退、肿胀和眼凸出。这些病症是由甲状腺过度活跃引起的眼眶自身免疫性病症。可以施用有效量的式I-III的化合物的延长释放制剂来治疗格雷夫斯眼病、格雷夫斯眶病或甲状腺相关性眶病。该化合物可以达到所需效果的任何方式施用，包括根据需要作为局部滴剂摄入以减少肿胀和发红。在一个实施方案中，将式I-III的化合物的延长释放制剂与皮质类固醇药物或免疫抑制用药(利妥昔单抗或霉酚酸酯)组合摄入。
眼眶肿瘤是眼眶的良性或恶性占位性病变，常导致眼球异位、运动障碍、复视、视野缺损，并有时导致视力的完全丧失。眼眶肿瘤通常经由手术移除，因此用药将是一种有利的治疗选择。在一个实施方案中，施用有效量的式I-式III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗或缩小眼眶肿瘤。在一个实施方案中，每天一次、两次、三次或更多次局部施用所述化合物。在一个实施方案中，在用于移除或缩小眼眶肿瘤的手术之前或之后施用所述化合物。
海绵窦血栓形成是在海绵窦内形成血凝块，海绵窦是脑底的一个空腔，其可将脱氧的血液从脑排回心脏。这是一种罕见的病症，可分为两种类型：脓毒性海绵窦血栓形成和无菌性海绵窦血栓形成。原因通常是继发于鼻子、鼻窦、耳朵或牙齿的感染。继发于海绵窦病理的一种常见病症为眼上静脉血栓形成，这是一种不常见的眼眶病理，可表现为突发性眼球突出、结膜充血和视力障碍。
在一个实施方案中，施用有效量的式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗海绵窦血栓形成或眼上静脉血栓形成。在一个实施方案中，以有效量与抗生素、肝素或类固醇组合或交替施用。在一个方面，所述化合物经口施用并根据需要每天给予至少一次、两次、三次或更多次。
巩膜外/眶静脉血管炎是血管壁的炎症。眼部血管炎的临床特征可从结膜炎、表层巩膜炎、巩膜炎、周围溃疡性角膜炎、眼球突出、视网膜血管炎、眶炎到葡萄膜炎不等，具体取决于所涉及的血管的部位和分布。在一个实施方案中，施用有效量的式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗巩膜外/眶静脉血管炎。在一个实施方案中，前药作为局部滴剂施用。
颈动脉海绵窦瘘是颈部动脉与眼后静脉网络之间的异常连接。瘘管会增加海绵窦中的压力，其可能压迫位于海绵窦周围的脑神经。这种压迫可能会损害控制眼睛运动的神经功能。颈动脉海绵窦瘘可以是直接的或间接的。直接颈动脉海绵窦瘘通常是由撕裂颈动脉壁的事故或伤害引起的，而间接颈动脉海绵窦瘘通常在没有警告的情况下发生并与高血压、动脉硬化、怀孕和结缔组织病症相关。在一个实施方案中，施用有效量的式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗颈动脉海绵窦瘘。在一个实施方案中，所述延长释放制剂作为口服剂型施用。
硬脑膜海绵窦分流是血液流经颈动脉的小脑膜分支进入海绵窦附近的静脉循环的血管交通。通常这种病症是先天性的，临床异常的发作可能与颅内静脉血栓形成的发生相关。在一个实施方案中，施用有效量的式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗硬脑膜海绵窦分流。在一个实施方案中，前药作为口服剂型施用。
眶静脉曲张是一种血管错构瘤，其特征是低压、低流量、薄壁且可扩张的血管丛与正常眼眶血管混合。大多数患者会出现头朝下位置的位置性眼球突出以及间歇性眼球突出，后者可通过咳嗽、拉伤、瓦尔萨尔瓦动作或颈静脉的受压而加剧。在一个实施方案中，施用式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗眶静脉曲张。在一个实施方案中，前药作为口服剂型施用。
斯特奇-韦伯综合征是一种影响某些血管的发育的病患，其导致从出生起脑、皮肤和眼睛的异常。斯特奇-韦伯综合征具有三个主要特征：称为葡萄酒胎记的红色或粉色胎记、称为软脑膜血管瘤的脑异常和眼睛中IOP的升高(青光眼)。在患有斯特奇-韦伯综合征的个体中，青光眼通常在婴儿期或成年早期发生并可能导致视力障碍。在一些受累的婴儿中，压力可能会变得如此之大，以至于眼球看起来增大且凸出(牛眼)。患有斯特奇-韦伯综合征的个体的眼睛各个部位可能会出现异常血管的缠结(血管瘤)。当这些异常血管发展成眼后(脉络膜)的血管网络时，其被称为弥漫性脉络膜血管瘤，患有斯特奇-韦伯综合征的个体中约三分之一会出现这种情况。弥漫性脉络膜血管瘤可导致视力丧失。当存在时，眼睛异常通常发生在与葡萄酒胎记相同的头部一侧。
在一个实施方案中，施用有效量的式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗斯特奇-韦伯综合征。在一个实施方案中，施用有效量的式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗斯特奇-韦伯综合征诱导的青光眼。在一个实施方案中，所述化合物作为口服制剂每天施用一次、两次、三次或更多次。在一个实施方案中，延长释放制剂作为局部眼部制剂施用并且每天施用一次以进行如本文所定义的长期治疗。
视网膜中央静脉阻塞，也称为CRVO，是一种从视网膜排出血液的主静脉部分或完全阻塞的病患。这可能导致视力模糊和其他眼睛问题。CRVO的风险因素包括糖尿病、IOP升高和高血压。黄斑会因这种流体而肿胀，从而影响中心视力。最终，如果没有血液循环，眼睛中的神经细胞就会死亡并可能发生视力丧失。在一个实施方案中，施用有效量的式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗视网膜中央静脉阻塞。在一个实施方案中，所述化合物作为局部滴剂施用，每天给予一次、两次或三次。在一个实施方案中，前药与抗-VEGF抑制剂如贝伐珠单抗兰尼单抗阿柏西普/>和布西珠单抗/>组合给予。
视网膜分支静脉阻塞(BRVO)为导致血液和流体溢出到视网膜中的视网膜静脉分支阻塞。BRVO的风险因素包括糖尿病、IOP升高和高血压。黄斑会因这种流体而肿胀，从而影响中心视力。最终，如果没有血液循环，眼睛中的神经细胞就会死亡并可能发生视力丧失。在一个实施方案中，施用有效量的式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗视网膜分支静脉阻塞(BRVO)。在一个实施方案中，所述前药作为局部滴剂施用，每天给予一次、两次、三次或更多次。
非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)是指视神经乳头处血液循环受损导致视神经血流量的损失。非动脉炎性前部缺血性视神经病变与糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、小视神经、IOP升高和睡眠呼吸暂停相关。在一个实施方案中，施用有效量的式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗非动脉炎性前部缺血性视神经病变。在一个实施方案中，所述前药作为局部滴剂施用，每天给予一次、两次、三次或更多次。
在一些实施方案中，使用有效量的式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂作为拉坦前列素的辅助治疗来治疗如本文所述的眼部病症。
在一些实施方案中，与例如以下药物组合地向有此需要的宿主施用式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂可能是有用的，
(1)前列腺素类似物，如拉坦前列素(Xalatan)、比马前列素(Lumigan)、曲伏前列素(Travatan或Travatan Z)或他氟前列素(Zioptan)；
(2)α-2肾上腺素能激动剂，如溴莫尼定肾上腺素、地匹福林或安普乐定/>)；
(3)β-阻滞剂，如噻吗洛尔、左旋布诺洛尔、美替洛尔或卡替洛尔；
(4)ROCK抑制剂，如利帕舒地尔、奈舒地尔(罗普雷萨)、法舒地尔、RKI-1447、GSK429286A或Y-30141；
(5)第二钾通道开放剂，如米诺地尔、二氮嗪、尼可地尔或吡那地尔；
(6)碳酸酐酶抑制剂，如多佐胺布林佐胺/>乙酰唑胺或醋甲唑胺/>
(7)PI3K抑制剂，如渥曼青霉素、脱甲绿胶霉素、哌立福新、艾代拉里斯、Pictilisib、Palomid 529、ZSTK474、PWT33597、CUDC-907和AEZS-136、杜韦利西布、GS-9820、BKM120、GDC-0032(Taselisib)(2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-9-基]吡唑-1-基]-2-甲基丙酰胺)、MLN-1117((2R)-1-苯氧基-2-丁烷基氢(S)-甲基膦酸酯；或甲基(氧代){[(2R)-l-苯氧基-2-丁烷基]氧基}鏻))、BYL-719((2S)-N1-[4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-4-吡啶基]-2-噻唑基]-1,2-吡咯烷二甲酰胺)、GSK2126458(2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺)(奥米帕利西布(omipalisib))、TGX-221((±)-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-9-(l-苯基氨基乙基)-吡啶并[l,2-a]-嘧啶-4-酮)、GSK2636771(2-甲基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-6-吗啉代-lH-苯并[d]咪唑-4-甲酸二盐酸盐)、KIN-193((R)-2-((l-(7-甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)乙基)氨基)苯甲酸)、TGR-1202/RP5264、GS-9820((S)-l-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-羟基丙-1-酮)、GS-1101(5-氟-3-苯基-2-([S)]-1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-丙基)-3H-喹唑啉-4-酮)、AMG-319、GSK-2269557、SAR245409(N-(4-(N-(3-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺)、BAY80-6946(2-氨基-N-(7-甲氧基-8-(3-吗啉代丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[l,2-c]喹那兹(quinaz))、AS252424(5-[l-[5-(4-氟-2-羟基-苯基)-呋喃-2-基]-甲-(Z)-亚基]-噻唑烷-2,4-二酮)、CZ 24832(5-(2-氨基-8-氟-[l,2,4]三唑并[l,5-a]吡啶-6-基)-N-叔-丁基吡啶-3-磺酰胺)、布帕利西布(5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺)、GDC-0941(2-(lH-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰)-l-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶)、GDC-0980((S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-l-基)-2-羟基丙烷-l-酮(也称为RG7422))、SF1126((8S,14S,17S)-14-(羧甲基)-8-(3-胍基丙基)-17-(羟基甲基)-3,6,9,12,15-五氧代-1-(4-(4-氧代-8-苯基-4H-色烯-2-基)吗啉代-4-鎓)-2-氧杂-7,10,13,16-四氮杂十八烷-18-酸酯)、PF-05212384(N-[4-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰基]苯基]-N'-[4-(4,6-二-4-吗啉基-l,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲)(盖达托利西布(gedatolisib))、LY3023414、BEZ235(2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-l-基]苯基}丙腈)(达克托利西布(dactolisib))、XL-765(N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺)和GSK1059615(5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮)、PX886([(3aR,6E,9S,9aR,10R,11aS)-6-[[双(丙-2-烯基)氨基]亚甲基]-5-羟基-9-(甲氧基甲基)-9a,11a-二甲基-l,4,7-三氧代-2,3,3a,9,10,ll-六氢茚并[4,5h]异色烯-10-基]乙酸酯(也称为索诺利西布(sonolisib)))、LY294002、AZD8186、PF-4989216、皮拉拉勒西布(pilaralisib)、GNE-317、PI-3065、PI-103、NU7441(KU-57788)、HS173、VS-5584(SB2343)、CZC24832、TG100-115、A66、YM201636、CAY10505、PIK-75、PIK-93、AS-605240、BGT226(NVP-BGT226)、AZD6482、沃克斯塔利西卜(voxtalisib)、阿尔佩利西布(alpelisib)、IC-87114、TGI100713、CH5132799、PKI-402、科潘利西布(copanlisib)(BAY 80-6946)、XL 147、PIK-90、PIK-293、PIK-294、3-MA(3-甲基腺嘌呤)、AS-252424、AS-604850、阿皮托利西布(apitolisib)(GDC-0980；RG7422)；
(8)BTK抑制剂，如：伊布替尼(也称为PCI-32765)(ImbruvicaTM)(1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮)、基于二苯胺基嘧啶的抑制剂如AVL-101和AVL-291/292(N-(3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺)(Avila Therapeutics)(美国专利公开号2011/0117073，其全部内容并入本文)、达沙替尼([N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺]、LFM-A13(α-氰基-β-羟基-β-甲基-N-(2,5-二溴苯基)丙烯酰胺)、GDC-0834([R-N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺]、CGI-560 4-(叔-丁基)-N-(3-(8-(苯基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)苯甲酰胺、CGI-1746(4-(叔-丁基)-N-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯基)苯甲酰胺)、CNX-774(4-(4-((4-((3-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺)、CTA056(7-苄基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮)、GDC-0834((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基)氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)、GDC-0837((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基)氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)、HM-71224、ACP-196、ONO-4059(Ono Pharmaceuticals)、PRT062607(4-((3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)氨基)-2-(((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐)、QL-47(1-(1-丙烯酰基二氢吲哚-6-基)-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮)和RN486(6-环丙基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮)；或
(9)Syk抑制剂，如赛度替尼(4-(环丙基氨基)-2-((4-(4-(乙基磺酰)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、恩托普替尼(entospletinib)(6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺)、福坦替尼([6-({5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基]甲基二氢磷酸酯)、福坦替尼二钠盐((6-((5-氟-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)甲基磷酸钠)、BAY61-3606(2-(7-(3,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基氨基)-尼克酰胺HCl)、RO9021(6-[(1R,2S)-2-氨基-环己基氨基]-4-(5,6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-甲酸酰胺)、伊马替尼(格列卫(Gleevac)；4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-(4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)苯甲酰胺)、十字孢碱、GSK143(2-(((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-(对-甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、PP2(1-(叔-丁基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)、PRT-060318(2-(((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)-4-(间-甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、PRT-062607(4-((3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)氨基)-2-(((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐)、R112(3,3'-((5-氟嘧啶-2,4-二基)双(氮烷二基))联苯酚)、R348(3-乙基-4-甲基吡啶)、R406(6-((5-氟-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)、白皮杉醇(3-羟基白藜芦醇)、YM193306、7-氮杂吲哚、白皮杉醇、ER-27319、PRT060318、木犀草素、芹菜素、槲皮素、漆黄素、杨梅素、桑黄素。
在替代的实施方案中，与一氧化氮供体组合地向有此需要的宿主施用式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂，所述一氧化氮供体包括但不限于NCX-470、NCX-1728、NCX-4251、NCX-4016、NCX-434、NCX-667、Vyzulta(拉坦前列素硝酸酯眼用溶液)或硝普钠(SNP)。
眼科神经保护
神经保护是一种治疗策略，其目标是最大化神经细胞的恢复并最小化因损伤导致的神经元细胞死亡。损伤可以是机械性损伤、缺血性损伤、退行性损伤或辐射性损伤。许多神经退行性病症与衰老相关，这对老年人口来说可能是有害的。例如，青光眼通常以视网膜神经节细胞的损失为特征并且是老年人视力丧失和失明的主要原因。
在一个实施方案中，向有此需要的宿主施用式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来治疗眼部相关的神经退行性病症。眼部相关的神经退行性病症是与神经元或细胞(包括神经细胞，如视网膜神经节细胞)的功能障碍或退行性变相关的任何病症。
在本发明的一个实施方案中，施用式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂作为减轻有此需要的宿主的眼睛中的神经元损伤或细胞损伤的方法。在一个实施方案中，施用式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂作为减轻有此需要的宿主的眼睛中的神经元损伤或细胞损伤的方法，其中所述眼睛是绿内障的。
在另一个实施方案中，式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂将促进视网膜神经节细胞的存活、生长、再生和/或神经突增生。在另一个实施方案中，式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂预防受损神经元细胞的死亡。
神经元细胞死亡也可能是视网膜缺血的结果，并因此在一个实施方案中，施用式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂作为减轻有此需要的宿主中视网膜缺血后眼睛中的神经元损伤或细胞损伤的方法。
视神经病变是一种视神经损伤，通常以视力丧失为特征，导致视网膜神经节细胞的损失。视神经病变有多种类型，包括缺血性视神经病变、视神经炎、压迫性视神经病变、浸润性视神经病变和外伤性视神经病变。营养不足和/或维生素B12缺乏症也可能导致营养性视神经病变。暴露于乙二醇、甲醇、乙胺丁醇、胺碘酮、烟草或某些药物如氯霉素或洋地黄可能导致中毒性视神经病变。某些形式的视神经病变可以遗传，包括莱伯遗传性视神经病变(LHON)、显性视神经萎缩、贝尔氏(Behr)综合征和伯克-塔巴兹尼克(Berk–Tabatznik)综合征。在一个实施方案中，施用有效量的式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂作为减轻患有视神经病变的有此需要的宿主的眼睛中的神经元损伤或细胞损伤的方法。
眼部相关神经退行性疾病的另外的非限制性实例包括格子状角膜营养不良、色素性视网膜炎、年龄相关性黄斑变性(湿性或干性)、与湿性或干性年龄相关性黄斑变性相关的光感受器退行性变和视神经玻璃疣。
微创青光眼手术(MIGS)的综合或辅助治疗
极小(或微小)侵入性青光眼手术(MIGS)已成为青光眼手术发展过程中的创新性程序。由于青光眼是一种主要由于IOP升高而导致视神经受损的疾病，故青光眼手术的目标在于降低IOP以预防或减少视神经损伤。
标准青光眼手术仍被视为大手术并涉及小梁切除术、ExPRESS分流或外部管分流如Ahmed、Molteno和Baerveldt型瓣膜植入物。虽然此类程序通常有效于降低眼压和预防青光眼进展，但它们具有许多潜在的并发症如复视、毁灭性眼部感染、引流植入物暴露、角膜肿胀和IOP过低。
根据Saheb和Ahmed，极小(或微小)侵入性青光眼手术是指共有以下五个优选品质的一类程序：
1.通过透明角膜切口从内部和/或从外部入路，这样可以保留切口的结膜；
2.对目标组织进行极小创伤的手术；
3.证明方法合理的IOP降低功效；
4.与其他青光眼手术相比，安全性高，可避免严重并发症，并且张力过低的可能性较低；和
5.恢复快，对患者生活质量的影响极小。
MIGS类手术近年已发展起来以减少大多数标准青光眼手术的一些并发症，因此，在一个实施方案中，将式I-式III的化合物的延长释放制剂作为添加手段与微创青光眼手术(MIGS)组合使用。
MIGS旨在通过侵入性较小的手术程序使青光眼患者实现较低的IOP，并理想地实现药物保留作用。MIGS程序通过使用显微尺寸装置和微小切口进行工作，可实现流出物受控，并通常在白内障手术时进行。虽然它们减少了并发症的发生率，但以一定程度的有效性换取了安全性的提高。(Pillunat,L.E.等人,Clin Ophthalmol.2017；11:1583–1600)
MIGS类手术分为几个类别：
1.小梁旁路手术(即，基于角度的装置和/或结膜下分流装置)；
2.微小梁切除术(小梁切除术的小型化版本)；
3.完全内部或脉络膜上分流术；和
4.较轻柔/较温和版本的激光光凝术。
小梁手术(小梁切开术)涉及在眼睛上使用特殊的隐形眼镜并在高功率显微镜控制下使用微小装置切开小梁网。这样做不会损害眼部引流通路中的任何其他组织。小梁网可以被破坏(Trabectome或Trab360)，也可以使用微小通气管样装置(iStent)或使用塞状支架装置(iStent Inject)旁路。这两种手术均已获得FDA批准，但通常不将眼压降到足够低并因此可用于早期至中期青光眼。使用这些装置，小梁网的阻力被消除，因此主要留下远端流出设施和巩膜外静脉压作为进一步房水引流的限制。在某些实施方案中，将式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂作为添加手段与Trabectome或Trab360和/或iStent/iStent Inject组合使用以在急性或慢性使用环境中通过经由在手术之前或之后增大远端流出量或降低巩膜外静脉压额外降低IOP来治疗青光眼。
微小梁切除术的工作原理是将微小的、显微尺寸的管插入眼睛中并从眼睛内部将流体排出到眼睛外膜(结膜)下方。Xen Gel支架和PRESERFLO是两种可以使小梁切除术手术更安全的新装置。在美国以外进行的研究结果显示，与小梁切除术相比，其具有优异的降压和改善的安全性。在某些实施方案中，本发明的化合物用作与Xen Gel支架和/或Preserflo一起在急性或慢性使用环境中通过经由在手术之前或之后增大远端流出量或降低巩膜外静脉压额外降低IOP来治疗青光眼的方案的一部分。
脉络膜上分流术，包括Gold Micro-shunt、iStent Supra、Aquashunt和STARflo，工作原理是使用具有非常小的内部开口的微小管将眼睛的前部连接到视网膜与眼壁之间的脉络膜周隙以加强流体从眼睛的排出。该手术的严重并发症相对较少并降低压力到足以甚至对中度严重青光眼有用。在某些实施方案中，将式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂与脉络膜上分流术手术组合使用以在急性或慢性使用环境中通过经由在手术之前或之后增大远端流出量或降低巩膜外静脉压额外降低IOP来治疗青光眼。
小梁旁路支架和分流器是用于扩张施莱姆氏管的研究装置。这些手术通过分流(Eyepass Glaucoma Implant；GMP Companies,Inc.,Fort Lauderdale,FL)或通过在管本身上放置支架(iStent；Glaukos Corp.,Laguna Hills,CA)来促进房水流入施莱姆氏管中。其他装置如Solx Gold Micro-Shunt(OccuLogix,Inc.(加拿大安大略省米西索加))将房水转向至脉络膜周隙。在某些实施方案中，将式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂与小梁旁路支架或分流器手术组合使用以在急性或慢性使用环境中通过经由在手术之前或之后增大远端流出量或降低巩膜外静脉压额外降低IOP来治疗青光眼。
在治疗过程中随时使用选择性激光小梁成形术(SLT)来帮助降低IOP。自LiGHT研究开展以来，它现在更常被用作一线治疗以帮助降低IOP，从而有效地在小梁网水平上发挥作用以改善流出。在某些实施方案中，将式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂与SLT一起使用和/或除了SLT外还使用式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂以在急性或慢性使用环境中通过经由在手术之前或之后增大远端流出量和/或降低巩膜外静脉压额外降低IOP来治疗青光眼。
激光光凝术以前只留给小梁切除术或管分流术仍无法控制的晚期青光眼。内窥镜下睫状体光凝术和微脉冲二极管睫状体光凝术是使用激光光凝术的两项最新进展并已被证明在青光眼尚未发展到晚期的情况下有用。在某些实施方案中，在内窥镜下睫状体光凝术和微脉冲睫状体光凝术方案中使用式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂以在急性或慢性使用环境中通过经由在手术之前或之后增大远端流出量和/或降低巩膜外静脉压额外降低IOP来治疗青光眼。
近年来，内窥镜下睫状体光凝术已成为难治性青光眼、小儿青光眼的广泛接受且流行的治疗方法，并且作为白内障手术的辅助手段在受和不受药物控制的青光眼中与白内障超声乳化联合人工晶状体置入术结合使用。内窥镜下睫状体光凝术在晶状体摘除和人工晶状体植入后进行，方法是通过白内障切口插入眼内激光单元，穿过眼前段，并进入到眼睛鼻侧上的后房中。向睫状突施加激光能量以破坏产生房水的睫状上皮细胞。在某些实施方案中，在内窥镜下睫状体光凝术方案中使用式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂以在急性或慢性使用环境中通过经由在手术之前或之后增大远端流出量和/或降低巩膜外静脉压额外降低IOP来治疗青光眼。
微脉冲睫状体光凝术以短脉冲群递送激光以使外科医生能够瞄准睫状体的特定区域，同时在两个脉冲群之间给予组织冷却时间，从而使损伤最小化。MicroPulse P3探头和新的Cyclo G6青光眼激光系统(Iridex)均已成功用于视网膜疾病中，显示出优异的安全性和有效率。在某些实施方案中，在微脉冲睫状体光凝术手术方案中使用式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂以在急性或慢性使用环境中通过经由在手术之前或之后增大远端流出量和/或降低巩膜外静脉压额外降低IOP来治疗青光眼。
其他装置包括房角镜辅助腔内小梁切开术(GATT)、卡胡克双刀片(Kahook DualBlade)、Ab interno管道成形术和Hydrus微支架、iStent Supra、Xen青光眼治疗系统和InnFocus微分流器。在某些实施方案中，在这些装置的手术方案中使用式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂来如上所述治疗青光眼。
激光小梁成形术，包括选择性激光小梁成形术(SLT)、氩激光小梁成形术(ALT)、准分子激光小梁造口术和微脉冲激光小梁成形术(MLT)，是外科激光手术，其通过消融小梁网的细胞并以类似于其他形式的小梁成形术和某些MIGS装置的方式改善流出来帮助减小小梁网处的阻力。在某些实施方案中，将准分子激光小梁造口术作为添加手段与激光小梁成形术组合使用以在急性或慢性使用环境中通过经由在手术之前或之后增大远端流出量和/或降低巩膜外静脉压额外降低IOP来治疗青光眼。
在一个实施方案中，式I-式III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂用作前列腺素类似物如拉坦前列素(Xalatan)、比马前列素(Lumigan)、曲伏前列素(Travatan或Travatan Z)、拉坦前列素硝酸酯(Vyzulta)或他氟前列素(Zioptan)的辅助疗法并且作为如本文所述的极小(或微小)侵入性青光眼手术(MIGS)的添加手段。在又一个实施方案中，MIGS为小梁切开术。在又一个实施方案中，MIGS为微小梁切除术。在又一个实施方案中，MIGS为脉络膜上分流术。在又一个实施方案中，MIGS为小梁旁路支架或分流器。在又一个实施方案中，MIGS为选择性激光小梁成形术(SLT)。在又一个实施方案中，MIGS为激光光凝术。在又一个实施方案中，MIGS为内窥镜下睫状体光凝术。在又一个实施方案中，MIGS为激光小梁成形术。
在一个实施方案中，式I-式III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂用作拉坦前列素(Xalatan)的辅助疗法并且作为如本文所述的极小(或微小)侵入性青光眼手术的添加手段。在又一个实施方案中，MIGS为小梁切开术。在又一个实施方案中，MIGS为微小梁切除术。在又一个实施方案中，MIGS为脉络膜上分流术。在又一个实施方案中，MIGS为小梁旁路支架或分流器。在又一个实施方案中，MIGS为选择性激光小梁成形术(SLT)。在又一个实施方案中，MIGS为激光光凝术。在又一个实施方案中，MIGS为内窥镜下睫状体光凝术。在又一个实施方案中，MIGS为激光小梁成形术。
在一个实施方案中，式I-式III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂用作α-2肾上腺素能激动剂如溴莫尼定肾上腺素、地匹福林/>或安普乐定/>的辅助疗法并且作为如本文所述的极小(或微小)侵入性青光眼手术(MIGS)的添加手段。在又一个实施方案中，MIGS为小梁切开术。在又一个实施方案中，MIGS为微小梁切除术。在又一个实施方案中，MIGS为脉络膜上分流术。在又一个实施方案中，MIGS为小梁旁路支架或分流器。在又一个实施方案中，MIGS为选择性激光小梁成形术(SLT)。在又一个实施方案中，MIGS为激光光凝术。在又一个实施方案中，MIGS为内窥镜下睫状体光凝术。在又一个实施方案中，MIGS为激光小梁成形术。
在一个实施方案中，式I-式III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂用作β阻滞剂如噻吗洛尔、左旋布诺洛尔、美替洛尔或卡替洛尔的辅助疗法并且作为如本文所述的极小(或微小)侵入性青光眼手术(MIGS)的添加手段。在又一个实施方案中，MIGS为小梁切开术。在又一个实施方案中，MIGS为微小梁切除术。在又一个实施方案中，MIGS为脉络膜上分流术。在又一个实施方案中，MIGS为小梁旁路支架或分流器。在又一个实施方案中，MIGS为选择性激光小梁成形术(SLT)。在又一个实施方案中，MIGS为激光光凝术。在又一个实施方案中，MIGS为内窥镜下睫状体光凝术。在又一个实施方案中，MIGS为激光小梁成形术。在又一个实施方案中，MIGS为小梁切开术。在又一个实施方案中，MIGS为微小梁切除术。在又一个实施方案中，MIGS为脉络膜上分流术。在又一个实施方案中，MIGS为小梁旁路支架或分流器。在又一个实施方案中，MIGS为选择性激光小梁成形术(SLT)。在又一个实施方案中，MIGS为激光光凝术。在又一个实施方案中，MIGS为内窥镜下睫状体光凝术。在又一个实施方案中，MIGS为激光小梁成形术。
在一个实施方案中，式I-式III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂用作ROCK抑制剂如利帕舒地尔、奈舒地尔(罗普雷萨)、法舒地尔、RKI-1447、GSK429286A或Y-30141的辅助疗法并且作为如本文所述的极小(或微小)侵入性青光眼手术(MIGS)的添加手段。在又一个实施方案中，MIGS为小梁切开术。在又一个实施方案中，MIGS为微小梁切除术。在又一个实施方案中，MIGS为脉络膜上分流术。在又一个实施方案中，MIGS为小梁旁路支架或分流器。在又一个实施方案中，MIGS为选择性激光小梁成形术(SLT)。在又一个实施方案中，MIGS为激光光凝术。在又一个实施方案中，MIGS为内窥镜下睫状体光凝术。在又一个实施方案中，MIGS为激光小梁成形术。
在一个实施方案中，式I-式III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂用作第二钾通道开放剂如米诺地尔、二氮嗪、尼可地尔或吡那地尔的辅助疗法并且作为如本文所述的极小(或微小)侵入性青光眼手术(MIGS)的添加手段。在又一个实施方案中，MIGS为小梁切开术。在又一个实施方案中，MIGS为微小梁切除术。在又一个实施方案中，MIGS为脉络膜上分流术。在又一个实施方案中，MIGS为小梁旁路支架或分流器。在又一个实施方案中，MIGS为选择性激光小梁成形术(SLT)。在又一个实施方案中，MIGS为激光光凝术。在又一个实施方案中，MIGS为内窥镜下睫状体光凝术。在又一个实施方案中，MIGS为激光小梁成形术。
在一个实施方案中，式I-式III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂用作碳酸酐酶抑制剂如多佐胺布林佐胺/>乙酰唑胺/>或醋甲唑胺/>的辅助疗法并且作为如本文所述的极小(或微小)侵入性青光眼手术(MIGS)的添加手段。在又一个实施方案中，MIGS为小梁切开术。在又一个实施方案中，MIGS为微小梁切除术。在又一个实施方案中，MIGS为脉络膜上分流术。在又一个实施方案中，MIGS为小梁旁路支架或分流器。在又一个实施方案中，MIGS为选择性激光小梁成形术(SLT)。在又一个实施方案中，MIGS为激光光凝术。在又一个实施方案中，MIGS为内窥镜下睫状体光凝术。在又一个实施方案中，MIGS为激光小梁成形术。
III.药物组合物和剂型
延长释放制剂
在一些实施方案中，本文描述的本发明的式I、II或III的化合物(例如左旋克罗卡林)或其药学上可接受的盐的延长释放制剂，例如微米颗粒或纳米颗粒，可以包含用于选定化合物的受控递送的可生物降解的聚合物，包括但不限于普卢兰尼克聚合物、聚酯(例如，聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚己内酯、聚戊内酯、聚(1,3-二噁烷-2-酮))；聚酸酐(例如，聚(癸二酸酐))；聚醚(例如，聚乙二醇)；聚氨酯；聚甲基丙烯酸酯；聚丙烯酸酯；和聚氰基丙烯酸酯。在一些实施方案中，选定的聚合物可以被修饰，如用聚乙二醇(PEG)、用碳水化合物和/或用衍生自多糖的无环聚缩醛封端。参见例如Papisov,2001,ACS Symposium Series,786:301，通过引用并入本文。
用于制造微米颗粒和纳米颗粒的技术是众所周知的。它们包括但不限于溶剂蒸发、溶剂去除、喷雾干燥、相反转、凝聚和低温浇铸。下面简要描述颗粒配制的合适方法。药学上可接受的赋形剂，包括pH调节剂、崩解剂、防腐剂和抗氧化剂，可以任选地在颗粒形成过程中掺入到颗粒中。
在一些实施方案中，颗粒通过溶剂蒸发方法得到。在此方法中，将本文描述的化合物(或聚合物基质和一种或多种本文描述的化合物)溶解在挥发性有机溶剂如二氯甲烷中。然后将含有本文描述的化合物的有机溶液悬浮在含有表面活性剂如聚(乙烯醇)的水溶液中。搅拌所得乳液直至大多数有机溶剂蒸发，留下固体纳米颗粒或微米颗粒。用水洗涤所得纳米颗粒或微米颗粒并在冻干机中干燥过夜。通过该方法可以获得不同尺寸和形貌的微米颗粒或纳米颗粒。
含有不稳定聚合物如某些聚酸酐的药物组合物可能在制造过程中由于水的存在而降解。对于这些聚合物，可以使用在完全或基本上无水的有机溶剂中进行的方法来制备颗粒。
也可以使用溶剂去除来从水解不稳定的化合物制备颗粒。在此方法中，将化合物(或聚合物基质和一种或多种化合物)分散或溶解在挥发性有机溶剂如二氯甲烷中。然后通过搅拌将该混合物悬浮在有机油(如硅油)中以形成乳液。固体颗粒从乳液形成，随后可以从上清液分离。用这种技术生产的球体的外部形貌高度取决于药物的种类。
在某些实施方案中，以通过溶剂去除形成的颗粒将本文描述的本发明的式I、II或III的化合物(包括左旋克罗卡林)或药学上可接受的盐施用于有此需要的患者。在另一个实施方案中，本发明提供了通过溶剂去除形成的颗粒，其包含本发明的化合物和一种或多种如本文所定义的药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，通过溶剂去除形成的颗粒包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在又一个实施方案中，通过溶剂去除形成的颗粒包含本发明的化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，通过溶剂去除形成的任何所述颗粒可以被配制成片剂并然后被包衣以形成包衣片剂。在一个替代的实施方案中，通过溶剂去除形成的颗粒被配制成片剂，但该片剂是未包衣的。
在某些实施方案中，通过喷雾干燥得到颗粒。在此方法中，将化合物(或聚合物基质和一种或多种化合物)溶解在有机溶剂如二氯甲烷中。将溶液泵送通过由压缩气流驱动的微粉化喷嘴，产生的气溶胶被悬浮在加热的气旋中，使得溶剂从微滴蒸发，从而形成颗粒。使用该方法可以获得微米颗粒和纳米颗粒。
在其他实施方案中，以喷雾干燥分散体(SDD)将本文描述的本发明的式I、II或III的化合物(包括左旋克罗卡林)或药学上可接受的盐施用于有此需要的患者。在另一个实施方案中，本发明提供了喷雾干燥分散体(SDD)，其包含本发明的化合物和一种或多种如本文所定义的药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，SDD包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在又一个实施方案中，SDD包含本发明的化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，任何所描述的喷雾干燥分散体可以被包衣以形成包衣片剂。在一个替代的实施方案中，喷雾干燥分散体被配制成片剂但是未包衣的。
可以使用相反转方法由如本文所述的活性化合物形成颗粒。在此方法中，将化合物(或聚合物基质和一种或多种活性化合物)溶解在合适的溶剂中，并将溶液倒入强非溶剂中以便化合物在有利的条件下自发产生微米颗粒或纳米颗粒。该方法可用于生产大范围的尺寸的纳米颗粒，包括例如从纳米颗粒到微米颗粒，通常具有窄的粒度分布。
在一些实施方案中，以通过相反转形成的颗粒将本文描述的本发明的式I、II或III的化合物(包括左旋克罗卡林)或药学上可接受的盐的延长释放制剂施用于有此需要的患者。在另一个实施方案中，本发明提供了通过相反转形成的颗粒，其包含本发明的化合物和一种或多种如本文所定义的药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，通过相反转形成的颗粒包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在又一个实施方案中，通过相反转形成的颗粒包含本发明的化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，通过相反转形成的任何所述颗粒可以被配制成片剂并然后被包衣以形成包衣片剂。在一个替代的实施方案中，通过相反转形成的颗粒被配制成片剂，但该片剂是未包衣的。
使用凝聚形成颗粒的技术是本领域已知的，例如，如GB-B-929 406；GB-B-929 401；以及美国专利号3,266,987、4,794,000和4,460,563中所述。凝聚涉及将化合物(或聚合物基质和一种或多种化合物)溶液分离成两个不混溶的液相。一个相是致密的凝聚层相，其含有高浓度的化合物，而第二个相含有低浓度的化合物。在致密凝聚层相内，化合物形成纳米级或微米级液滴，这些液滴硬化成颗粒。凝聚可以通过温度变化、添加非溶剂或添加微盐(简单凝聚)或通过添加另一聚合物从而形成互聚物复合物(复合凝聚)来诱发。
在一个实施方案中，以通过凝聚形成的延长释放颗粒将本文描述的本发明的式I、II或III的化合物(包括左旋克罗卡林)或药学上可接受的盐施用于有此需要的患者。在另一个实施方案中，本发明提供了通过凝聚形成的颗粒，其包含本发明的化合物和一种或多种如本文所定义的药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，通过凝聚形成的颗粒包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在又一个实施方案中，通过凝聚形成的颗粒包含本发明的化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，通过凝聚形成的任何所述颗粒可以被配制成片剂并然后被包衣以形成包衣片剂。在一个替代的实施方案中，通过凝聚形成的颗粒被配制成片剂，但该片剂是未包衣的。
授予Gombotz等人的美国专利号5,019,400中描述了极低温浇注受控释放微球的方法。在此方法中，将化合物溶解在溶剂中。然后将混合物雾化到含有液体非溶剂的容器中，该非溶剂在低于药物溶液的冻结点的温度下，从而使化合物液滴冻结。当化合物的液滴和非溶剂被温热时，液滴中的溶剂解冻并被萃取到非溶剂中，从而使微球硬化。
在一个实施方案中，以通过低温浇注形成的颗粒将本文描述的本发明的式I、II或III的选定化合物(包括左旋克罗卡林)或药学上可接受的盐施用于有此需要的患者。在另一个实施方案中，本发明提供了通过低温浇注形成的颗粒，其包含本发明的化合物和一种或多种如本文所定义的药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，通过低温浇注形成的颗粒包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在又一个实施方案中，通过低温浇注形成的颗粒包含本发明的化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，通过低温浇注形成的任何所述颗粒可以被配制成片剂并然后被包衣以形成包衣片剂。在一个替代的实施方案中，通过低温浇注形成的颗粒被配制成片剂，但该片剂是未包衣的。
在本发明的一个方面，将本文描述的本发明的式I、II或III的选定化合物(包括左旋克罗卡林)或药学上可接受的盐掺入到纳米颗粒中，例如以方便递送和/或延长释放递送。纳米级材料的使用提供人们改变基本物理性质如溶解度、扩散性、血液循环半衰期、药物释放特性和/或免疫原性的能力。许多基于纳米颗粒的治疗剂和诊断剂已被证明可用于治疗癌症、糖尿病、疼痛、哮喘、过敏和感染。这些纳米级剂可以提供更有效和/或更方便的施用途径，降低治疗毒性，延长产品生命周期，并最终降低医疗保健成本。作为治疗递送系统，纳米颗粒可以实现靶向递送和受控释放。
另外，可以使用基于纳米颗粒的化合物递送来在持续的速率下释放化合物并因此降低施用频率，以靶向方式递送药物以最小化全身副作用，或同时递送两种或更多种药物进行联合治疗以产生协同效应并抑制耐药性。许多基于纳米技术的治疗产品已被批准用于临床。在这些产品中，脂质体药物和基于聚合物的缀合物占产品的很大比例。参见Zhang,L.等人,Nanoparticles in Medicine:Therapeutic Applications and Developments,Clin.Pharm.and Ther.,83(5):761-769,2008。
生产纳米颗粒的方法是本领域已知的。例如，参见Muller,R.H.等人,Solid lipidnanoparticles(SLN)for controlled drug delivery–现有技术综述,Eur.H.Pharm.Biopharm.,50:161-177,2000；授予Consien等人的US 8,691,750；授予Kanwar的WO 2012/145801。授予Armes,S.等人的US 8,580,311；Petros,R.A.andDeSimone,J.M.,Strategies in the design of nanoparticles for therapeuticapplications,Nature Reviews/Drug Discovery,vol.9:615-627,2010；US 8,465,775；US8,444,899；US 8,420,124；US 8,263,129；US 8,158,728；8,268,446；Pellegrino等人,2005,Small,1:48；Murray等人,2000,Ann.Rev.Mat.Sci.,30:545；和Trindade等人,2001,Chem.Mat.,13:3843；均通过引用并入本文。文献中已描述了另外的方法(参见例如Doubrow,Ed.,“Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy,”CRCPress,Boca Raton,1992；Mathiowitz等人,1987,J.Control.Release,5:13；Mathiowitz等人,1987,Reactive Polymers,6:275；和Mathiowitz等人,1988,J.Appl.Polymer Sci.,35:755；美国专利号5,578,325和6,007,845；P.Paolicelli等人,“Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-likeParticles”Nanomedicine.5(6):843-853(2010))；授予Gref等人的美国专利号5,543,158；或Von Andrian等人的WO公开WO2009/051837。Zauner等人,1998,Adv.Drug Del.Rev.,30:97；和Kabanov等人,1995,Bioconjugate Chem.,6:7；(PEI；Boussif等人,1995,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,1995,92:7297)，以及聚(酰氨基胺)树枝状聚合物(Kukowska-Latallo等人,1996,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,93:4897；Tang等人,1996,BioconjugateChem.,7:703；和Haensler等人,1993,Bioconjugate Chem.,4:372；Putnam等人,1999,Macromolecules,32:3658；Barrera等人,1993,J.Am.Chem.Soc.,115:11010；Kwon等人,1989,Macromolecules,22:3250；Lim等人,1999,J.Am.Chem.Soc.,121:5633；和Zhou等人,1990,Macromolecules,23:3399)。这些聚酯的实例包括聚(L-丙交酯-共-L-赖氨酸)(Barrera等人,1993,J.Am.Chem.Soc.,115:11010)、聚(丝氨酸酯)(Zhou等人,1990,Macromolecules,23:3399)、聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)(Putnam等人,1999,Macromolecules,32:3658；和Lim等人,1999,J.Am.Chem.Soc.,121:5633)和聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)(Putnam等人,1999,Macromolecules,32:3658；和Lim等人,1999,J.Am.Chem.Soc.,121:5633；美国专利号6,123,727；美国专利号5,804,178；美国专利号5,770,417；美国专利号5,736,372；美国专利号5,716,404；美国专利号6,095,148；美国专利号5,837,752；美国专利号5,902,599；美国专利号5,696,175；美国专利号5,514,378；美国专利号5,512,600；美国专利号5,399,665；美国专利号5,019,379；美国专利号5,010,167；美国专利号4,806,621；美国专利号4,638,045；和美国专利号4,946,929；Wang等人,2001,J.Am.Chem.Soc.,123:9480；Lim等人,2001,J.Am.Chem.Soc.,123:2460；Langer,2000,Acc.Chem.Res.,33:94；Langer,1999,J.Control.Release,62:7；和Uhrich等人,1999,Chem.Rev.,99:3181；ConciseEncyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts,Goethals编辑,Pergamon Press,1980；Principles of Polymerization,Odian,JohnWiley&Sons,第十四版,2004；Contemporary Polymer Chemistry,Allcock等人,Prentice-Hall,1981；Deming等人,1997,Nature,390:386；美国专利号6,506,577、6,632,922、6,686,446和6,818,732中；C.Astete等人,“Synthesis and characterization of PLGAnanoparticles”J.Biomater.Sci.Polymer Edn,Vol.17,No.3,pp.247-289(2006)；K.Avgoustakis“Pegylated Poly(Lactide)and Poly(Lactide-Co-Glycolide)Nanoparticles:Preparation,Properties and Possible Applications in DrugDelivery”Current Drug Delivery 1:321-333(2004)；C.Reis等人,“NanoencapsulationI.Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles”Nanomedicine2:8-21(2006)；P.Paolicelli等人,“Surface-modified PLGA-based Nanoparticles thatcan Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles”Nanomedicine.5(6):843-853(2010)；2003年10月14日授予Unger的美国专利号6,632,671，均通过引用并入本文。
在一些方面，聚合物颗粒在约0.1nm至约10000nm之间、在约1nm至约1000nm之间、在约10nm至1000nm之间、在约1至100nm之间、在约1至10nm之间、在约1至50nm之间、在约100nm至800nm之间、在约400nm至600nm之间、或为约500nm。在一个实施方案中，微米颗粒不大于约0.1nm、0.5nm、1.0nm、5.0nm、10nm、25nm、50nm、75nm、100nm、150nm、200nm、250nm、300nm、400nm、450nm、500nm、550nm、600nm、650nm、700nm、750nm、800nm、850nm、900nm、950nm、1000nm、1250nm、1500nm、1750nm或2000nm。
在一些实施方案中，本文描述的化合物可以共价偶联至纳米颗粒中使用的聚合物，例如PLGA颗粒、PLA颗粒、PGA或与式I、II或III的化合物中的羟基共价结合的其他聚合物。将活性化合物共价结合至可生物降解聚合物的方法是众所周知的并已公开。
施用方法
本文描述的本发明的式I、II或III的选定化合物(包括左旋克罗卡林)或药学上可接受的盐的延长释放制剂可以针对本文描述的任何适应症以有效量施用于有此需要的宿主(通常为人)。延长释放制剂可以在无载体的情况下提供，但它们更通常作为药物组合物施用，所述药物组合物在药学上可接受的载体中包含对于需要这样的治疗的宿主(通常为人)有效量的式I、II或III的化合物(包括左旋克罗卡林)或其药学上可接受的盐的延长释放制剂。因此，在一个实施方案中，本公开提供了用于本文描述的任何用途的药物组合物，其包含有效量的式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂和至少一种药学上可接受的载体。药物组合物可以含有化合物或其盐作为唯一的活性剂，或者在替代的实施方案中，含有所述化合物或其盐和至少一种另外的活性剂。
待递送至有此需要的宿主(通常为人)的本文所述延长释放制剂或药物组合物中的活性化合物的确切量将由医疗保健提供者确定以实现期望的临床益处。
这里设想的药物组合物通常包含载体，如下文进一步描述的。载体必须具有足够高的纯度和足够低的毒性以使它们适合施用于接受治疗的患者。载体可以是惰性的，也可以具有其自身的药物益处。与化合物一起使用的载体的量足以提供每单位剂量化合物施用的实际量的材料。代表性的载体包括溶剂、稀释剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂、悬浮剂、润湿剂、粘度剂、张度剂、稳定剂及其组合。在一些实施方案中，载体为水性载体。
可以向药物组合物中添加一种或多种粘度剂以根据需要增加组合物的粘度。可用的粘度剂的实例包括但不限于透明质酸、透明质酸钠、卡波姆、聚丙烯酸、纤维素衍生物、聚卡波非、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、糊精、多糖、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇(包括部分水解的聚乙酸乙烯酯)、聚乙酸乙烯酯、其衍生物及其混合物。
供施用的溶液、悬浮液或乳液可以用维持适合于所选择的施用的pH所必需的有效量的缓冲剂缓冲。合适的缓冲剂是本领域技术人员众所周知的。可用的缓冲剂的一些实例有乙酸盐、硼酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲剂。
本文描述的本发明的式I、II或III的化合物(包括左旋克罗卡林或其药学上可接受的盐)的延长释放制剂可以以实现所需结果的任何剂量强度提供，并且还取决于施用途径。在某些示意性的非限制性实施方案中，药物组合物呈在单位剂型中含有约0.01mg至约2000mg、至多约1、5或10mg至约1000mg、至多约100mg至约800mg、或至多约200mg至约600mg的活性化合物并且任选地至多约0.1mg至约2000mg、至多约10mg至约1000mg、至多约100mg至至多约800mg、或约200mg至约600mg的另外的活性剂的剂型。实例有具有至少约0.1、0.2、0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、900、1000、1100、1200、1250、1300、1400、1500或1600mg活性化合物或其盐的剂型。在某些实施方案中，剂型具有至少约0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、200mg、400mg、500mg、600mg、1000mg、1200mg或1600mg的活性化合物或其盐。剂型中活性化合物的量不用盐计算。
在替代的实施方案中，药物组合物呈含有约0.005mg至约5mg、约0.003mg至约3mg、约0.001mg至约1mg、约0.05mg至约0.5mg、约0.03mg至约0.3mg、或约0.01mg至约0.1mg、或约0.01至约0.05mg式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂的化合物的剂型。在一个实施方案中，剂型具有至少约0.01mg、0.02mg、0.025mg或0.05mg的活性化合物或其盐。
作为非限制性实施方案，药物剂型中本发明化合物的治疗有效量可以在例如每天约0.001mg/kg至约100mg/kg的范围内或更多。在非限制性实施方案中，式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂可以例如以每天约0.1mg/kg至约35mg/kg的量施用于患者，具体取决于药剂在患者体内的药代动力学。在一个替代的实施方案中，式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂可以每天约0.01mg/kg至约3.5mg/kg的量施用于患者，具体取决于药剂在患者体内的药代动力学。
在某些实施方案中，施用式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂达至少约一天、两天、三天、四天、五天、六天、七天、八天、九天、十天、两周、三周、一个月、至少两个月、至少三个月、至少四个月、至少五个月、至少六个月或更长时间，包括治疗期间无限期。在某些实施方案中，式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂每天施用一次、两次、三次或更多次。
可用作如本文所述的适当适应症的药学上可接受的制剂的缓冲剂(具有或不具有额外的赋形剂或其他添加剂)的非限制性实例包括例如(给出了示意性但非限制性的浓度和pH)乙酸盐缓冲剂(0.1M,pH 5.0)；BES-缓冲盐水(2X)(0.05M,pH 6.95)；N,N-二(羟乙基)甘氨酸(1M,pH8.26)；CAPS(1M,pH 10.4)；CHES(1M,pH 9.5)；柠檬酸盐缓冲剂(0.1M,pH6.0)；柠檬酸盐-磷酸盐缓冲剂(0.15M,pH 5.0)；二乙醇胺(1M,pH 9.8)；EBSS(镁、钙、酚红)(pH 7.0)；甘氨酸-HCI缓冲剂(0.1M,pH 3.0)；甘氨酸-氢氧化钠缓冲剂(0.08M,pH 10)；HBSS(汉克(Hank)平衡盐溶液)；HEPPSO(1M,pH 7.85)；HHBS(添加有Hepes的汉克缓冲剂)；盐酸-氯化钾缓冲剂(0.1M,pH 2.0)；咪唑-HCI缓冲剂(0.05M,pH 7.0)；MES(0.5M,pH 6)；MOPS缓冲剂(10X)(0.2M,pH 7)；PBS(磷酸盐缓冲盐水)(1X,pH7.4))；硼酸钠缓冲剂(1M,pH8.5)；TAE(1M,pH 8.6)；TAE缓冲剂(50X)(0.04M,pH 8.5)；TBS(1M,pH 7.4)；TE缓冲剂10X；Tricine(1M,pH8.05)；Tris缓冲剂(1M,pH 7.2)；乙酸盐缓冲剂(pH 3.6至5.6)；碳酸盐-碳酸氢盐缓冲剂(pH 9.2至10.6)；柠檬酸盐缓冲剂(pH 3.0至6.2)；磷酸盐缓冲剂(pH 5.8至8.0)；磷酸钾(pH 5.8至8.0)；和缓冲剂(pH 7.0至9.2)。
下面更详细地描述用于眼部、局部、肠内和肠胃外递送的制剂。
眼部递送
当用于眼部治疗时，可例如以局部制剂如溶液、悬浮液或乳液施用有效量的本发明的式I、II或III的化合物(包括左旋克罗卡林)或其药学上可接受的盐的延长释放制剂。局部制剂通常包含药学上可接受的载体，其可以是水性或非水性载体。
水性载体的实例包括但不限于水溶液或悬浮液，如盐水、血浆、骨髓穿刺液、缓冲液如汉克缓冲盐溶液(HBSS)、HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)、林格氏缓冲液、稀释的/>经用PBS稀释的/>克雷布斯(Krebs)缓冲液、杜尔贝科(Dulbecco)PBS、标准PBS、透明质酸钠溶液(HA,5mg/mL,在PBS中)、包括模拟房水的模拟体液、眼泪、血浆血小板浓缩物和组织培养基或者包含有机溶剂的水溶液或悬浮液。用于眼部施用的药物制剂优选呈无菌水溶液的形式。可接受的溶液包括例如水、林格氏液、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、柠檬酸盐缓冲盐水和等渗氯化钠溶液。制剂还可以是在无毒稀释剂或溶剂如1,3-丁二醇中的无菌溶液、悬浮液或乳液。在一个实施方案中，载体为PBS。在一个实施方案中，载体为柠檬酸盐缓冲剂，包括柠檬酸盐缓冲盐水。上文描述了可用于针对适当的适应症的药学上可接受的眼用制剂中的缓冲剂的进一步实例。
合适的非水性药学上可接受的载体包括但不限于油酰聚乙二醇甘油酯、亚油酰聚乙二醇甘油酯、月桂酰聚乙二醇甘油酯、烃媒介物如液体石蜡(石蜡油、矿物油)、轻质液体石蜡(低粘度石蜡、石蜡油、轻质矿物油)、软石蜡(凡士林)、硬石蜡、植物脂肪油如蓖麻油、花生油或芝麻油、合成脂肪油如中链甘油三酯(MCT、饱和脂肪酸甘油三酯，优选辛酸和癸酸)、异丙醇肉豆蔻酸酯、辛酰己酰聚乙二醇-8甘油酯、辛酰己酰聚氧乙烯-8甘油酯、羊毛醇如鲸蜡硬脂醇、羊毛脂肪、甘油、丙二醇、辛酸/癸酸的丙二醇二酯、聚乙二醇(PEG)、半氟化烷烃(例如如WO 2011/113855中所述)或其混合物。优选地，用于溶液的非水性药学上可接受的媒介物是疏水性的。
用于根据本发明的局部用眼科药物组合物中的药学上可接受的赋形剂包括但不限于稳定剂、表面活性剂、基于聚合物的载体如胶凝剂、有机共溶剂、pH活性组分、渗透活性组分和防腐剂。
用于根据本发明的局部用眼科药物组合物中的表面活性剂包括但不限于脂质如磷脂、磷脂酰胆碱、卵磷脂、心磷脂、脂肪酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂、泰洛沙泊、聚乙二醇和衍生物如PEG 400、PEG 1500、PEG 2000、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、失水山梨醇月桂酸酯、失水山梨醇硬脂酸酯、失水山梨醇棕榈酸酯或其混合物，优选聚山梨醇酯80。用于根据本发明的局部用眼科药物组合物中的合适的聚合物基载体如胶凝剂包括但不限于纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素(CMC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)、淀粉酶和衍生物、支链淀粉和衍生物、葡聚糖和衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)和丙烯酸类聚合物如聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸的衍生物如HEMA、卡波普(carbopol)和前述的衍生物或其混合物。
用于根据本发明的药物组合物中的合适的pH活性组分如缓冲剂或pH调节剂包括但不限于乙酸盐、硼酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲剂，包括磷酸二钠、磷酸二氢钠、硼酸、硼酸钠、柠檬酸钠、盐酸、氢氧化钠。pH活性组分基于组合物的目标pH来选择，目标pH通常在pH 4-9的范围内。在某些实施方案中，包含式I-III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂具有大约在5至8之间、5.5至7.4之间、6至7.5之间、或6.5至7之间的pH。在一个实施方案中，制剂包含柠檬酸盐缓冲剂，pH在6.5至7左右。在另一个实施方案中，制剂包含磷酸盐缓冲剂，pH在6.5至7左右。用于根据本发明的药物组合物中的合适的渗透活性组分包括但不限于氯化钠、甘露糖醇和甘油。
用于根据本发明的药物组合物中的有机共溶剂包括但不限于乙二醇、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、3-吡咯烷醇、1,4-丁二醇、二甲基二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、酮缩甘油(solketal)、甘油、聚乙二醇、聚丙二醇。
用于根据本发明的药物组合物中的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、烷基二甲基苄基氯化铵、溴化十六烷基三甲铵、十六烷基氯化吡啶、苯扎溴铵、苄索氯铵、硫柳汞、氯丁醇、苯甲醇、苯氧乙醇(phenoxethanol)、苯基乙醇、山梨酸、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、氯己定二葡萄糖酸盐、EDTA或其混合物。
可以向药物组合物中添加粘度剂以根据需要增加组合物的粘度。可用的粘度剂的实例包括但不限于透明质酸、透明质酸钠、卡波姆、聚丙烯酸、纤维素衍生物、聚卡波非、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、糊精、多糖、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇(包括部分水解的聚乙酸乙烯酯)、聚乙酸乙烯酯、其衍生物及其混合物。在一个实施方案中，粘度剂为透明质酸，并且该透明质酸是交联的。在一个实施方案中，粘度剂为透明质酸并且该透明质酸是线形的。
局部剂型可以例如根据需要每天一次(q.d.)、每天两次(b.i.d.)、每天三次(t.i.d.)、每天四次(q.i.d.)、每隔一天一次(Q2d)、每隔两天一次(Q3d)施用，或提供本文描述的病症的治疗的任何剂量日程。替代地，延长释放制剂可制备用于长期递送，如每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周或更长时间一次，或每1、2、3、4、5或6个月或更长或更短时间一次。
在某些非限制性实施方案中，药物组合物呈含有约0.005mg至约5mg、约0.003mg至约3mg、约0.001mg至约1mg、约0.05mg至约0.5mg、约0.03mg至约0.3mg、或约0.01mg至约0.1mg、或约0.01至约0.05mg式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂的眼用剂型。
在某些实施方案中，如以mg/mL度量，眼用溶液包含大约0.1％至5.0％的式I-III的化合物或其药学上可接受的盐的延长释放制剂。在某些实施方案中，如以mg/mL度量，眼用溶液包含大约5％至30％的式I-III的化合物。在某些实施方案中，如以mg/mL度量，溶液包含大约0.2％至4.5％、0.3％至3.0％、0.4％至2.0％、或0.5％至1.5％的式I-III的化合物。在某些实施方案中，溶液包含至少10％、至少8％、至少5％、至少4％、至少3％、至少2％、至少1％、至少0.9％、至少0.7％、至少0.5％、至少0.3％、或至少0.1％的式I-III的化合物的延长释放制剂。在其他实施方案中，溶液包含至少30％、至少25％、至少20％、或至少15％的式I-III的化合物。在某些实施方案中，溶液包含大约0.2％、0.4％或0.8％的式I-III的化合物或其盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂。在某些实施方案中，溶液包含大约0.5％、1％或2％的式I-III的化合物或其盐的延长释放制剂。
在替代的实施方案中，如以mg/mL度量，眼用溶液包含大约0.01％至5.0％的式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂。在某些实施方案中，如以mg/mL度量，溶液包含大约0.01％至3％、0.01％至1.0％、0.01％至0.5％、0.01％至0.1％、0.01％至0.08％、或0.01％至0.05％的式I-III的化合物。
在其他实施方案中，溶液具有在约2.5mM至500mM的范围内的式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂的浓度。在某些实施方案中，所述浓度不大于约550mM、500mM、450mM、400mM、350mM、300mM、250mM、200mM、150mM、100mM、50mM、45mM、40mM、35mM、30mM、25mM、20mM、15mM、10mM、8mM、6mM、5mM、4mM、3mM、2.5mM、2.0mM、1.5mM或1.0mM。
在替代的实施方案中，溶液具有在约0.1mM至2.5mM的范围内的式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂的浓度。在某些实施方案中，所述浓度不大于约1.0mM、0.9mM、0.8mM、0.7mM、0.6mM、0.5mM、0.4mM、0.3mM、0.2mM或0.1mM。
在某些实施方案中，式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂的浓度在大约0.2％-2％的范围内(相当于5mM至52mM溶液)。在某些实施方案中，所述浓度为至少0.2％(相当于5M)、至少0.4％(相当于10mM)、至少0.5％(相当于12.5mM)、至少0.8％(相当于20mM)、至少1％(相当于大约25mM)、或至少2％(相当于大约50mM)。
在替代的实施方案中，式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂的浓度在大约0.02％-0.2％的范围内。在一个实施方案中，所述浓度为至少0.02％、至少0.04％、至少0.05％、至少0.08％、至少0.1％、或至少0.2％。
式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂还可以用于使用替代途径的眼部治疗：玻璃体内、基质内、前房内、筋膜下、视网膜下、球后、球周、脉络膜上、脉络膜下、脉络膜、结膜、结膜下、巩膜上、眼周、经巩膜、后部近巩膜(posterior juxtascleral)、角膜周围、或泪管注射，或通过粘液、粘蛋白或粘膜屏障，以立即释放或受控释放方式或经由眼部装置，或注射。在一个实施方案中，眼部装置为释放式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂的隐形眼镜。
在一个实施方案中，经由脉络膜上腔注射施用式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂。脉络膜上递送被描述于美国专利号9,636,332；9,539,139；10,188,550；9,956,114；8,197,435；7,918,814和PCT申请WO 2012/051575；WO 2015/095772；WO 2018/031913；WO 2017/192565；WO 2017/190142；WO 2017/120601；和WO 2017/120600中。
用于将药物极小侵入性地递送至脉络膜周隙的装置可以包括用于将药物或含有药物的材料直接注射至脉络膜周隙的针。该装置还可以包括将针推进穿过结膜和巩膜组织到达或紧邻脉络膜周隙而不对内脉络膜层造成穿孔或创伤的元件。递送装置的前导尖端的位置可以通过非侵入性成像如超声或光学相干断层扫描来确认，外部深度标记或止动件在装置的组织接触部分上，深度或位置传感器并入到装置中或此类传感器的组合。例如，递送装置可以在前导尖端处并入传感器如光管或超声传感器以确定脉络膜的深度和位置，或者并入压力传感器以确定进入脉络膜周隙的局地流体压力的变化。在某些实施方案中，脉络膜上腔注射用26、27、28、29或30号规格的薄壁或规则壁针进行。在替代的实施方案中，脉络膜上腔注射用31、32或33号规格的薄壁或规则壁针进行。在还替代的实施方案中，脉络膜上腔注射用34号规格或更小规格的薄壁或规则壁针进行。
如何递送活性化合物的另外的非限制性实例提供于标题为“IntracameralImplant for Treatment of an Ocular Condition”的WO/2015/085251(EnvisiaTherapeutics,Inc.)；标题为“Engineered Aerosol Particles,and AssociatedMethods”的WO/2011/008737、标题为“Geometrically Engineered Particles andMethods for Modulating Macrophage or Immune Responses”的WO/2013/082111、标题为“Degradable compounds and methods of use thereof,particularly with particlereplication in non-wetting templates”的WO/2009/132265、标题为“Interventionaldrug delivery system and associated methods”的WO/2010/099321、标题为“Polymerparticle composite having high fidelity order,size,and shape particles”的WO/2008/100304、标题为“Nanoparticle fabrication methods,systems,and materials”的WO/2007/024323(Liquidia Technologies,Inc.and the University of North Carolinaat Chapel Hill)；标题为“Iontophoretic Delivery of a Controlled-ReleaseFormulation in the Eye”的WO/2010/009087(Liquidia Technologies,Inc.and EyegatePharmaceuticals,Inc.)以及标题为“Compositions and Methods for IntracellularDelivery and Release of Cargo”的WO/2009/132206、标题为“Nano-particles forcosmetic applications”的WO/2007/133808、标题为“Medical device,materials,andmethods”的WO/2007/056561、标题为“Method for producing patterned materials”的WO/2010/065748、标题为“Nanostructured surfaces for biomedical/biomaterialapplications and processes thereof”的WO/2007/081876(Liquidia Technologies,Inc.)中。
在一个实施方案中，式I-式III的化合物的延长释放制剂作为储库储存在组织中并然后随时间缓慢释放，其中其转化为左旋克罗卡林以诱导IOP降低作用。在一个实施方案中，式I-式III的化合物的延长释放制剂被储存在小梁网中并然后缓慢释放至近端远端流出路径。在一个实施方案中，在有此需要的宿主(包括人)中施用式I-式III的化合物的延长释放制剂的剂型后恢复至基线IOP为至少约12小时、至少约24小时、至少约36小时、至少约48小时、至少约60小时或至少约72小时。
局部皮肤或透皮递送
式I-III的化合物或药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂的施用还可以包括局部或透皮施用。适合局部施用于皮肤的药物组合物可以呈凝胶、软膏、乳霜、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油的形式，并且可以任选地包含石油冻、羊毛脂、聚乙二醇、醇或其组合。
适合于透皮施用的药物组合物可以呈现为离散的贴剂，这些贴剂适于与接受者的表皮长时间保持密切接触。适合于透皮施用的药物组合物也可以通过离子电渗疗法递送(参见例如Pharmaceutical Research 3(6):318(1986))并且通常呈任选地缓冲的活性化合物水溶液的形式。在一个实施方案中，提供微针贴剂或装置来递送药物穿过生物组织或进入生物组织，特别是皮肤。微针贴剂或装置允许药物以临床相关的速率递送穿过或进入皮肤或其他组织屏障，对组织的损伤、疼痛或刺激极小或者没有损伤、疼痛或刺激。
广泛的皮肤护理活性和非活性成分可以有利地与根据本发明的本发明化合物组合，包括但不限于调理剂、皮肤保护剂、其他抗氧化剂、UV吸收剂、防晒活性剂、清洁剂、粘度调节剂、成膜剂、润肤剂、表面活性剂、增溶剂、防腐剂、香料、螯合剂、发泡或消泡剂、遮光剂、稳定剂、pH调节剂、吸收剂、抗结块剂、滑爽改性剂、各种溶剂、增溶剂、变性剂、研磨剂、填充剂、乳液稳定剂、悬浮剂、着色剂、粘结剂、调理剂-润肤剂、表面活性剂乳化剂、生物制品、抗痤疮活性物、抗皱和抗皮肤萎缩活性物、皮肤屏障修复助剂、美容舒缓助剂、局部麻醉剂、人工晒黑剂和促进剂、皮肤美白活性物、抗微生物和抗真菌活性物、皮脂刺激剂、皮脂抑制剂、保湿剂和/或它们的组合。
调理剂通常可用于经由保湿、水合作用、塑化、润滑和封闭或其组合来改善局部施用之时和之后皮肤的外观和/或感觉。调理组分的非限制性实例包括但不限于矿物油、矿脂、C7-C40支链烃、C1-C30羧酸的C1-C30醇酯、C2-C30二羧酸的C1-C30醇酯、C1-C30羧酸的甘油单酯、C1-C30羧酸的甘油二酯、C1-C30羧酸的甘油三酯、C1-C30羧酸的乙二醇单酯、C1-C30羧酸的乙二醇二酯、C1-C30羧酸的丙二醇单酯、C1-C30羧酸的丙二醇二酯、C1-C30羧酸单酯和糖的聚酯、聚二烷基硅氧烷、聚二芳基硅氧烷、聚烷基芳基硅氧烷、具有3至9个硅原子的环甲基硅酮、植物油、氢化植物油、聚丙二醇C4-C20烷基醚、二C8-C30烷基醚及其混合物。具有约7至约40个碳原子的直链和支链烃的非限制性实例包括但不限于十二烷、异十二烷、角鲨烷、胆固醇、氢化聚异丁烯(hydrogenated olyisobutylene)、二十二烷、十六烷、异十六烷、C7-C40异链烷烃、C1-C30羧酸的甘油单酯、C1-C30羧酸的甘油二酯、C1-C30羧酸的甘油三酯、C1-C30羧酸的乙二醇单酯、C1-C30羧酸的乙二醇二酯、Cl-C30羧酸的丙二醇单酯和的C1-C30羧酸的丙二醇二酯，包括直链、支链和芳基羧酸，以及这些材料的丙氧基化和乙氧基化衍生物。
糖的非限制性实例包括蔗糖、甘露糖醇、海藻糖、葡萄糖、阿拉伯糖、岩藻糖、甘露糖、鼠李糖、木糖、D-木糖、葡萄糖、果糖、核糖、D-核糖、半乳糖、右旋糖、葡聚糖、乳糖、麦芽糊精、麦芽糖、甘油、赤藓糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、山梨糖醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、庚七醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽三醇、麦芽四糖醇、聚糖醇(polyglycitol)、阿斯巴甜、糖精、甜叶菊、三氯蔗糖、安赛蜜钾、爱德万甜、阿力甜、纽甜和三氯蔗糖。
可用于组合物中的防晒剂的非限制性实例包括2,4-二羟基二苯甲酮的4-N,N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯、4-羟基二苯甲酰甲烷的4-N,N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯、2-羟基-4-(2-羟基乙氧基)二苯甲酮的4-N,N-(2-乙基己基)-甲基氨基苯甲酸酯、4-(2-羟基乙氧基)二苯甲酰甲烷的4-N,N-(2-乙基己基)-甲基氨基苯甲酸酯、对-甲氧基肉桂酸2-乙基己酯、N,N-二甲基-对-氨基苯甲酸2-乙基己酯、对-氨基苯甲酸、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、氰双苯丙烯酸辛酯、羟苯甲酮、水杨酸高薄荷酯(homomenthyl salicylate)、水杨酸辛酯、4,4'-甲氧基-叔-丁基二苯甲酰甲烷、4-异丙基二苯甲酰甲烷、3-亚苄基樟脑、3-(4-甲基亚苄基)樟脑、二氧化钛、氧化锌、氧化硅、铁氧化物及其混合物。其他可用的防晒剂包括4-氨基苯甲酸(PABA)、亚苄基樟脑、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷、对-甲氧基肉桂酸二乙醇胺、5-二羟苯酮、乙基二羟基丙基PABA、氨基苯甲酸甘油酯、水杨酸高薄荷酯、异丙基二苯甲酰甲烷、指甲花醌和二羟基丙酮、邻氨基苯甲酸薄荷酯、邻氨基苯甲酸甲酯、甲基亚苄基樟脑、氰双苯丙烯酸辛酯、辛基二甲基PABA、甲氧基肉桂酸辛酯、羟苯甲酮、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、矿脂、磺异苯酮、二氧化钛、水杨酸三乙醇胺、锌氧化物及其混合物。
可采用的防晒剂的确切量将随所选防晒剂和要达到的所需防晒系数(SPF)而异。
可以向局部制剂中添加粘度剂以根据需要增加组合物的粘度。可用的粘度剂的实例包括但不限于水溶性聚丙烯酸树脂和疏水改性聚丙烯酸树脂如卡波普和佩穆伦(Pemulen)；淀粉如玉米淀粉、马铃薯淀粉和木薯淀粉；树胶如瓜尔胶和阿拉伯树胶；以及纤维素醚如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素等。
广泛的乳化剂也是可用的并包括但不限于失水山梨糖醇酯、甘油酯、聚甘油酯、甲基葡萄糖酯、蔗糖酯、乙氧基化脂肪醇、氢化蓖麻油乙氧基化物、失水山梨糖醇酯乙氧基化物、聚合乳化剂、有机硅乳化剂、甘油单酯，优选地C16-C22饱和、不饱和和支链脂肪酸的甘油单酯，如油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、单山嵛酸甘油酯及其混合物；C16-C22饱和、不饱和和支链脂肪酸的聚甘油酯，如聚甘油-4异硬脂酸酯、聚甘油-3油酸酯、二甘油单油酸酯、四甘油单油酸酯及其混合物；甲基葡萄糖酯，优选地C16-C22饱和、不饱和和支链脂肪酸的甲基葡萄糖酯，如甲基葡萄糖二油酸酯、甲基葡萄糖倍半异硬脂酸酯及其混合物；蔗糖脂肪酸酯，优选地的C12-C22饱和、不饱和和支链脂肪酸的蔗糖酯，如蔗糖硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯(例如，CRODESTA.RTM.F10)及其混合物；C12-C22乙氧基化脂肪5醇如油醇聚醚-2、油醇聚醚-3、硬脂醇聚醚-2及其混合物；氢化蓖麻油乙氧基化物如PEG-7氢化蓖麻油；失水山梨糖醇酯乙氧基化物如PEG-40失水山梨糖醇全油酸酯、聚山梨醇酯-80及其混合物；聚合乳化剂如乙氧基化十二烷基二醇共聚物；以及有机硅乳化剂如月桂基甲基聚硅氧烷共聚醇、鲸蜡基聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷共聚醇及其混合物。
全身递送
在另一个实施方案中，以有效量经由将实现所需效果的任何全身途径施用式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂。实例有肠内或肠胃外施用，包括经由口服、含服、舌下、静脉内、皮下、肌内、鞘内或鼻内递送，包括溶液、悬浮液、乳液或冻干粉末。在一些情况下，组合物以液体形式分配或包装。替代地，制剂可以被包装为固体，例如通过合适的液体制剂的冻干获得。固体可以在施用前用适当的载体或稀释剂重构。在一个实施方案中，化合物经由栓剂、乳霜剂、凝胶剂、洗剂或软膏剂阴道施用。
其他施用形式包括口服、直肠、舌下、唇下或含服施用，这些途径的典型剂型包括丸剂、片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂、乳液剂或栓剂。
在一个实施方案中，经由吸入肺部途径施用式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂。用于肺部药物递送的剂型包括推进剂、非水性吸入剂、干粉吸入剂以及喷射或超声雾化器。
口服递送
在一个方面，经口施用式I-III的化合物或其药学上可接受的盐(包括左旋克罗卡林)的延长释放制剂。延长释放制剂可以使用任何所需的技术来配制，包括将延长释放制剂配制成纯化学品(例如粉末、有定形形式、无定形形式或油)，或将延长释放制剂与药学上可接受的赋形剂混合。所得的用于口服递送的药学上可接受的组合物含有有效量的延长释放制剂或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
赋形剂
药学上可接受的赋形剂必须具有足够高的纯度和足够低的毒性以使它们适合施用于接受治疗的患者。赋形剂可以是惰性的，也可以具有其自身的药物益处。与化合物一起使用的赋形剂的量足以提供每单位剂量化合物施用的实际量的材料。赋形剂的类别包括但不限于粘结剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、填充剂、调味剂、助流剂、润滑剂、pH调节剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、增溶剂、压片剂和润湿剂。示例性的药学上可接受的赋形剂包括糖、淀粉、纤维素、粉状黄芪、麦芽、明胶、滑石和植物油。其他基质材料、填充剂或稀释剂的实例包括乳糖、甘露糖醇、木糖醇、微晶纤维素、二磷酸钙和淀粉。表面活性剂的实例包括十二烷基硫酸钠和聚山梨醇酯80。药物络合剂或增溶剂的实例包括聚乙二醇、咖啡因、氧杂蒽、龙胆酸和环糊精。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、胶体二氧化硅和交联羧甲基纤维素钠。粘结剂的实例包括甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉、树胶和黄芪胶。润滑剂的实例包括硬脂酸镁和硬脂酸钙。pH调节剂的实例包括酸如柠檬酸、乙酸、抗坏血酸、乳酸、天冬氨酸、琥珀酸、磷酸等；碱如乙酸钠、乙酸钾、氧化钙、氧化镁、磷酸三钠、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化铝等，以及通常包含酸和所述酸的盐的混合物的缓冲剂。任选地，药物组合物中可以包含其他活性剂，只要它们基本上不干扰本发明的化合物的活性即可。
在某些实施方案中，赋形剂选自磷酸甘油酯；磷脂酰胆碱；二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)；二油基磷脂酰乙醇胺(DOPE)；二油氧基丙基三乙基铵(DOTMA)；二油酰基磷脂酰胆碱；胆固醇；胆固醇酯；二酰基甘油；二酰基甘油琥珀酸酯；二磷脂酰甘油(DPPG)；己基癸醇；脂肪醇；聚乙二醇(PEG)；聚氧乙烯-9-月桂基醚；表面活性脂肪酸，如棕榈酸或油酸；脂肪酸；脂肪酸甘油单酯；脂肪酸甘油二酯；脂肪酸酰胺；失水山梨醇三油酸酯(85)甘氨胆酸酯；失水山梨醇单月桂酸酯(/>20)；聚山梨醇酯20(/>20)；聚山梨醇酯60(/>60)；聚山梨醇酯65(/>65)；聚山梨醇酯80(/>80)；聚山梨醇酯85(/>85)；聚氧乙烯单硬脂酸酯；表面活性素(surfactin)；泊洛沙姆；失水山梨醇脂肪酸酯如失水山梨醇三油酸酯；卵磷脂；溶血卵磷脂；磷脂酰丝氨酸；磷脂酰肌醇；鞘磷脂；磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)；心磷脂；磷脂酸；脑苷脂；二鲸蜡醇磷酸酯；二棕榈酰磷脂酰甘油；硬脂酰胺；十二烷胺；十六烷胺；乙酰基棕榈酸酯(acetyl palmitate)；甘油蓖麻醇酸酯；硬脂酸十六烷基酯；肉豆蔻酸异丙酯；泰洛沙泊；聚(乙二醇)5000-磷脂酰乙醇胺；聚(乙二醇)400-单硬脂酸酯；磷脂；具有高表面活性剂性质的合成和/或天然去污剂；环糊精；离液盐；离子配对剂；葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖(cellbiose)、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、甘露糖醛酸、葡糖胺、半乳糖胺和神经氨酸；普鲁兰多糖、纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟基纤维素(HC)、甲基纤维素(MC)、葡聚糖、环糊精、糖原、羟乙基淀粉、鹿角菜胶、聚糖、直链淀粉、壳聚糖、N,O-羧甲基壳聚糖、藻酸盐和海藻酸、淀粉、甲壳素、菊粉、魔芋甘露聚糖、葡甘露聚糖、石耳素、肝素、透明质酸、凝胶多糖和黄原胶、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、赤癣糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇、普卢兰尼克聚合物、聚乙烯、聚碳酸酯(例如，聚(1,3-二噁烷-2-酮))、聚酸酐(例如，聚(癸二酸酐))、聚富马酸丙酯(polypropylfumerate)、聚酰胺(例如，聚己内酰胺)、聚缩醛、聚醚、聚酯(例如，聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚己内酯、聚羟基酸(例如，聚(β-羟基链烷酸酯))、聚(原酸酯)、聚氰基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚氨酯、聚磷腈、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚脲、聚苯乙烯和聚胺、聚赖氨酸、聚赖氨酸-PEG共聚物、聚(乙烯亚胺)、聚(乙烯亚胺)-PEG共聚物、甘油单癸酰基癸酸酯(glycerolmonocaprylocaprate)、丙二醇、维生素E TPGS(也称为d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、明胶、二氧化钛、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物(PEO/PPO)、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纤维素钠(NaCMC)或羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)。
口服剂型
用于口服施用的典型剂型包括丸剂、片剂、胶囊剂、凝胶帽剂(gel cap)、溶液剂、混悬剂或乳液剂。剂型还可以具有区室化(compartmentalization)的特征。例如，当剂型为丸剂、片剂或胶囊剂时，其可以具有不同的材料层，这些材料层具有不同的赋形剂或不同浓度的赋形剂。例如，肠溶包衣口服片剂可以用于增强化合物口服施用途径的生物利用度。肠溶包衣是允许片剂耐受胃酸的赋形剂层。最有效的剂型将取决于所选特定药剂的生物利用度/药代动力学以及患者疾病的严重程度。口服剂型是特别优选的，因为易于施用并且预期有利的患者依从性。
在某些实施方案中，口服剂型含有一种或多种如本文所述的另外的活性剂。在某些实施方案中，第二活性剂与本发明的化合物分开施用。
在另一个实施方案中，一种剂型可以转化为另一种剂型以有利地改善性质。例如，在制备药学上可接受的固体组合物时，可以将合适的液体制剂冻干。固体可以在施用前用适当的载体或稀释剂重构。
口服药物组合物可含有实现所需结果的任何量的活性化合物，例如0.1至99重量％(wt.％)之间的所述化合物、通常至少约5重量％的所述化合物。一些实施方案含有至少约10％、15％、20％、25重量％至约50重量％或约5重量％至约75重量％的所述化合物。
口服剂型可以例如根据需要每天一次(q.d.)、每天两次(b.i.d.)、每天三次(t.i.d.)、每天四次(q.i.d.)、每隔一天一次(Q2d)、每隔两天一次(Q3d)施用，或提供本文描述的病症的治疗的任何剂量日程。
本发明的化合物和其药学上可接受的盐的一般合成。
本发明的所述药学上可接受的盐可根据已知的方法制备。
4-氰基苯酚(4-羟基苯甲腈)与2-羟基-2-甲基-3-丁炔在相转移催化剂下的反应可能会首先形成炔丙基碳阳离子。可以通过假设其然后进攻芳环来设想反应过程；所得烯丙基阳离子可然后捕获相邻的酚氧并因此形成观察到的产物(3)。用N-溴代琥珀酰亚胺水溶液处理该产物导致次溴酸的元素的加合并形成作为反式对映异构体的混合物的溴醇(4)。它在氢氧化钠(5)的存在下环化成环氧化物5。环氧乙烷用氨开环得到反式氨基醇的混合物(6)。这些混合物可能在此阶段拆分并在下一阶段中使用3S,4R-对映异构体。接下来将该异构体用4-氯丁基氯酰化，得到氯酰胺(7)。然后，来自酰胺与氢化钠的反应的阴离子置换链末端上的氯，形成吡咯烷环。由此获得左旋克罗卡林(8)。
药学上可接受的盐
本文描述的式I、II或III的化合物的盐可以通过一系列已知的方法制备。这些方法包括但不限于使化合物与碱金属氢氧化物或碱金属醇盐例如NaOH、KOH或NaOCH3在多种溶剂中反应，所述溶剂可以选自例如低分子量酮(例如，丙酮、甲基乙基酮等)、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基吡咯烷酮等。在一个实施方案中，溶剂为水。在另一个实施方案中，溶剂为THF。
本文描述的化合物也可以与有机阳离子形成盐，所述有机阳离子包括至少一种叔胺或铵阳离子。通过在化合物内分别包含一个、两个、三个或四个叔胺或铵离子，有机阳离子化合物每个分子可具有+1、+2、+3或+4电荷。当使用多电荷化合物时，叔胺或季铵部分优选被至少4个原子的链分隔，更优选被至少6个原子的链分隔，例如六甲基六亚甲基二氢氧化二铵，其中季铵部分被—(CH2)6-分隔。
本文描述的化合物的盐可以通过使化合物与包含至少一个叔胺或季铵离子的化合物(例如，氢氧化胆碱、六甲基六亚甲基二氢氧化二铵)在选自低分子量酮(例如，丙酮、甲基乙基酮)、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮的溶剂中反应来制备。与由碱金属氢氧化物制备盐一样，当溶剂为醇时，含胺和铵的化合物通常不形成盐。
通常，本文描述的化合物的碱加成盐可包括含有六甲基六亚甲基二铵、胆碱、钠、钾、甲基二乙胺、三乙胺、二乙基氨基-乙醇、羟乙基吡咯烷、四丙基铵和四丁基鏻离子的盐。
通常，本文描述的化合物的碱加成盐可以使用任何合适的试剂来制备，例如六甲基六亚甲基二氢氧化二铵、氢氧化胆碱、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钾、甲醇钾、氢氧化铵、四丙基氢氧化铵或四丁基氢氧化鏻。碱加成盐可分为无机盐(例如，钠、钾等)和有机盐(例如，胆碱、六甲基六亚甲基氢氧化二铵等)。
本文描述的化合物的盐可包含有机或无机抗衡离子，包括但不限于钙、二葡甲胺、二钾、二钠、葡甲胺、右美沙芬(polistirex)或氨丁三醇。合适的有机阳离子包括具有叔胺或季铵基团的化合物。
本文描述的化合物的药学上可接受的盐还可包括碱加成盐如含有氯普鲁卡因、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵和烷基胺的那些。例如参见Remington's PharmaceuticalSciences,19th ed.,Mack PublishingCo.,Easton,Pa.,Vol.2,p.1457,1995。
本文描述的化合物的盐可以例如如下制备：通过将化合物的游离碱形式溶解在合适的溶剂如含有适当的酸的水溶液或含水醇溶液中并然后通过蒸发溶液来分离。在另一个实例中，通过使游离碱和酸在有机溶剂中反应来制备盐。
可用于本文描述的化合物的药学上可接受的盐的制备中的溶剂包括有机溶剂，例如乙腈、丙酮、醇(例如，甲醇、乙醇和异丙醇)、四氢呋喃、甲基乙基酮(MEK)、醚(例如，乙醚)、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)等。在一个实施方案中，溶剂选自乙腈和MEK。
在某些实施方案中，本文描述的盐可经由离子交换色谱法形成。在使用离子交换色谱法时，所得阳离子为存在于离子交换洗涤溶液中的阳离子。
例如，钠盐或钾盐(下面示出)可通过使用NaHCO3、K2CO3、KHCO3或KOH来生成以提供盐。
例如，铵盐可以通过使用(NH4)2CO3或NH4OH来生成以提供盐。
例如，钙盐可以通过使用CaCO3或Ca(OH)2来生成以提供盐。
例如，钙盐可以通过用1M NaHCO3代替1M Li2CO3或LiOH来生成以提供盐。
可以根据需要使用其他柱材料、盐洗液和浓度。
合成盐形成
在某些实施方案中，作为离子交换的替代方案，本文描述的磷酸酯可通过直接化学反应形成。例如，为了生成本文描述的化合物的钠盐，可以使化合物的酸型式与水溶液或碱溶液如NaOH、NaHCO3、Na2CO3或乙酸钠在反应容器中反应。在某些实施方案中，可以使用其他水溶液。例如，氢化钾、氢化锂、氢化钙、醋酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。
在某些实施方案中，化学反应可以在其中CKLP1对阳离子源的当量比相同(例如1:1的比率)或其中CKLP1对阳离子源的当量比不同(例如1:10、1:5、1:3、1:2或1:1.5的比率)的情况下进行。溶液中盐的浓度也可以变化。例如，用1M NaHCO3水溶液洗涤样品时可能发生化学反应；然而，根据需要用<1M或>1M NaHCO3水溶液洗涤样品时也可能发生化学反应。这种等效性的变化也适用于提供本发明的盐所需要的涉及其他盐或碱溶液的化学反应。
替代地，其他盐可以由以下物质制备：(a)金属氢氧化物，例如任何碱金属氢氧化物(例如，NaOH和KOH)、二价金属(如镁、钙等)，和(b)有机氢氧化物，例如包含至少一个叔胺、铵基团或至少一个季铵离子的有机化合物(例如，二乙基氨基乙醇、三乙胺、羟乙基吡咯烷、胆碱和六甲基六亚甲基二铵等)。
本说明书已结合本发明的实施方案进行了描述。然而，本领域普通技术人员应理解，可进行各种修改和改变而不偏离如本文所阐述的本发明的范围。因此，本说明书应视为示意性的而非限制性的，并且所有这样的修改旨在包括在本发明的范围内。

Claims (41)

1.一种延长释放药物组合物，所述组合物包含式I、式II或式III的克罗卡林
或其药学上可接受的盐的可生物降解的微米颗粒、纳米颗粒或其他聚合物制剂，其中x为选自1、2、3、4和5的整数，并且其中克罗卡林可基本上呈左旋立体构型，或为左旋和右旋构型的混合物，包括外消旋混合物。
2.根据权利要求1所述的延长释放药物组合物，其中所述式I、II或III的化合物被配制在可生物降解的微米颗粒中。
3.根据权利要求1所述的延长释放药物组合物，其中所述式I、II或III的化合物被配制在可生物降解的纳米颗粒中。
4.根据权利要求1所述的延长释放药物制剂，其中所述式I、II或III的化合物被配制在可生物降解的聚合物中。
5.根据权利要求1-4所述的延长释放药物组合物，其中所述可生物降解的聚合物包括聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、其他脂族聚酯、聚(己内酯)、聚酸酐、聚酰胺、聚氨基酸、聚(酯酰胺)、聚(磷酸酯)、聚(原酸酯)、透明质酸、普卢兰尼克聚合物、聚戊内酯、聚(1,3-二噁烷-2-酮)；聚(癸二酸酐)；或聚乙二醇(PEG)。
6.根据权利要求5所述的延长释放药物组合物，其中所述可生物降解的聚合物用聚亚烷基二醇、碳水化合物和/或衍生自多糖的无环聚缩醛封端。
7.根据权利要求5所述的延长释放药物组合物，其中所述可生物降解的聚合物不是PEG而是用PEG封端。
8.根据权利要求1-7所述的延长释放药物组合物，其中式I选自式IA、式IB或式IC：
其中X+和M2+为药学上可接受的阳离子，并且Z+为X+的混合盐阳离子。
9.根据权利要求8所述的延长释放药物组合物，其中所述X+阳离子选自钠、钾、铝、钙、镁、锂、铁、锌、精氨酸、氯普鲁卡因、铯、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、赖氨酸、组氨酸、葡甲胺、普鲁卡因、羟乙基吡咯烷、铵、四丙铵、四丁基鏻、甲基二乙胺、三乙胺、下式的铵离子：
或下式的铵离子：
其中R1为C1-C6烷基、芳基，其中C1-C6烷基或芳基。
10.根据权利要求8所述的延长释放药物组合物，其中M2+为碱土金属阳离子、金属阳离子或铵离子。
11.一种在有此需要的宿主中治疗眼部病症的方法，所述眼部病症选自格雷夫斯眼病、海绵窦血栓形成、眶静脉血管炎、颈动脉海绵窦瘘、眶静脉曲张、视网膜中央静脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞和非动脉炎性前部缺血性视神经病变，所述方法包括施用有效量的延长释放制剂，所述延长释放制剂任选地在药学上可接受的载体中包含式I、式II或式III的克罗卡林化合物：
或其药学上可接受的盐的可生物降解的微米颗粒、纳米颗粒或其他聚合物制剂，其中x为选自1、2、3、4和5的整数，并且其中克罗卡林可基本上呈左旋立体构型，或为左旋和右旋构型的混合物，包括外消旋混合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述眼部病症为非动脉炎性前部缺血性视神经病变。
13.一种在有此需要的宿主中治疗血管病症的方法，所述血管病症选自雷诺氏病、外周动脉疾病、慢性肢体缺血、血栓性静脉炎、肺动脉高压和慢性静脉功能不全，所述方法包括施用有效量的延长释放制剂，所述延长释放制剂任选地在药学上可接受的载体中包含式I、式II或式III的克罗卡林化合物：
或其药学上可接受的盐的可生物降解的微米颗粒、纳米颗粒或其他聚合物制剂，其中x为选自1、2、3、4和5的整数，并且其中克罗卡林可基本上呈左旋立体构型，或为左旋和右旋构型的混合物，包括外消旋混合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述血管病症为雷诺氏病。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述血管病症为肺动脉高压。
16.一种在有此需要的宿主中治疗心血管疾病的方法，所述心血管疾病选自慢性或急性心肌缺血、微血管功能障碍、冠状动脉疾病、心律失常、高血压、内皮功能障碍和心脏病发作，所述方法包括施用有效量的延长释放制剂，所述延长释放制剂任选地在药学上可接受的载体中包含式I、式II或式III的克罗卡林化合物：
或其药学上可接受的盐的可生物降解的微米颗粒、纳米颗粒或其他聚合物制剂，其中x为选自1、2、3、4和5的整数，并且其中克罗卡林可基本上呈左旋立体构型，或为左旋和右旋构型的混合物，包括外消旋混合物。
17.一种在有此需要的宿主中治疗勃起功能障碍或女性性唤起障碍的方法，所述方法包括施用有效量的延长释放制剂，所述延长释放制剂任选地在药学上可接受的载体中包含式I、式II或式III的克罗卡林化合物：
或其药学上可接受的盐的可生物降解的微米颗粒、纳米颗粒或其他聚合物制剂，其中x为选自1、2、3、4和5的整数，并且其中克罗卡林可基本上呈左旋立体构型，或为左旋和右旋构型的混合物，包括外消旋混合物。
18.根据权利要求17所述的方法，用于治疗勃起功能障碍。
19.一种在有此需要的宿主中治疗淋巴疾病的方法，所述淋巴疾病选自淋巴结病、淋巴管炎、淋巴管扩张、淋巴结炎和淋巴管瘤病，所述方法包括施用有效量的延长释放制剂，所述延长释放制剂任选地在药学上可接受的载体中包含式I、式II或式III的克罗卡林化合物：
或其药学上可接受的盐的可生物降解的微米颗粒、纳米颗粒或其他聚合物制剂，其中x为选自1、2、3、4和5的整数，并且其中克罗卡林可基本上呈左旋立体构型，或为左旋和右旋构型的混合物，包括外消旋混合物。
20.一种在有此需要的宿主中治疗眼部淋巴系统病症的方法，所述眼部淋巴系统病症选自结膜粘液瘤、干眼症、结膜淋巴管扩张、球结膜水肿、芥子气角膜炎、角膜炎症、眼眶蜂窝织炎、睑板腺囊肿、皮肤松弛症和眼睑松弛症，所述方法包括施用有效量的延长释放制剂，所述延长释放制剂任选地在药学上可接受的载体中包含式I、式II或式III的克罗卡林化合物：
或其药学上可接受的盐的可生物降解的微米颗粒、纳米颗粒或其他聚合物制剂，其中x为选自1、2、3、4和5的整数，并且其中克罗卡林可基本上呈左旋立体构型，或为左旋和右旋构型的混合物，包括外消旋混合物。
21.根据权利要求10-20中任一项所述的方法，其中所述有效量的式I、式II或式III的化合物的延长释放制剂不引起显著的充血。
22.根据权利要求10-21中任一项所述的方法，其中所述化合物的延长释放制剂为选自式IA、式IB或式IC的式I的药学上可接受的盐：
其中X+和M2+为药学上可接受的阳离子，并且Z+为X+的混合盐阳离子。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述式IA的化合物选自：
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述式IB的化合物选自：
25.根据权利要求22所述的方法，其中所述式IC的化合物选自：
26.根据权利要求10-21中任一项所述的方法，其中所述化合物为选自式IIA、式IIB或式IIC的式II的药学上可接受的盐：
其中X+和M2+为药学上可接受的阳离子；
Z+为X+的混合盐阳离子；并且
x为选自1、2、3、4或5的整数。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述化合物为选自式IIIA、式IIIB或式IIIC的式III的药学上可接受的盐：
其中X+和M2+为药学上可接受的阳离子；
Z+为X+的混合盐阳离子；并且
x为选自1、2、3、4和5的整数，并且其中C-OH键可基本上呈左旋立体构型，或为左旋和右旋构型的混合物，包括外消旋混合物。
28.根据权利要求11-27中任一项所述的方法，其中所述宿主为人。
29.一种延长释放药物组合物，所述延长释放药物组合物任选地在药学上可接受的载体中包含式I、式II或式III的克罗卡林
或其药学上可接受的盐的可生物降解的微米颗粒、纳米颗粒或其他聚合物制剂，以用于在有此需要的宿主中治疗眼部病症，所述眼部病症选自格雷夫斯眼病、海绵窦血栓形成、眶静脉血管炎、颈动脉海绵窦瘘、眶静脉曲张、视网膜中央静脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞或非动脉炎性前部缺血性视神经病变。
30.根据权利要求29所述的延长释放药物组合物，其中所述眼部病症为非动脉炎性前部缺血性视神经病变。
31.一种延长释放药物组合物，所述延长释放药物组合物任选地在药学上可接受的载体中包含式I、式II或式III的克罗卡林
或其药学上可接受的盐的可生物降解的微米颗粒、纳米颗粒或其他聚合物制剂，以用于在有此需要的宿主中治疗血管病症，所述血管病症选自雷诺氏病、外周动脉疾病、慢性肢体缺血、血栓性静脉炎、肺动脉高压和慢性静脉功能不全，其中x为选自1、2、3、4和5的整数，并且其中克罗卡林可基本上呈左旋立体构型，或为左旋和右旋构型的混合物，包括外消旋混合物。
32.根据权利要求31所述的延长释放药物组合物，其中所述血管病症为雷诺氏病。
33.根据权利要求31所述的延长释放药物组合物，其中所述血管病症为肺动脉高压。
34.一种延长释放药物组合物，所述延长释放药物组合物任选地在药学上可接受的载体中包含式I、式II或式III的克罗卡林
或其药学上可接受的盐的可生物降解的微米颗粒、纳米颗粒或其他聚合物制剂，以用于在有此需要的宿主中治疗本文描述的病症或疾病，其中x为选自1、2、3、4和5的整数，并且其中克罗卡林可基本上呈左旋立体构型，或为左旋和右旋构型的混合物，包括外消旋混合物。
35.有效量的式I、式II或式III的克罗卡林化合物
或其药学上可接受的盐任选地在药学上可接受的载体中的延长释放制剂在制造用于在有此需要的宿主中治疗眼部病症的药物中的用途，所述眼部病症选自格雷夫斯眼病、海绵窦血栓形成、眶静脉血管炎、颈动脉海绵窦瘘、眶静脉曲张、视网膜中央静脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞和非动脉炎性前部缺血性视神经病变，其中x为选自1、2、3、4和5的整数，并且其中克罗卡林可基本上呈左旋立体构型，或为左旋和右旋构型的混合物，包括外消旋混合物。
36.根据权利要求35所述的用途，其中所述眼部病症为非动脉炎性前部缺血性视神经病变。
37.有效量的延长释放制剂在制造用于在有此需要的宿主中治疗血管病症的药物中的用途，所述延长释放制剂任选地在药学上可接受的载体中包含式I、式II或式III的克罗卡林化合物：
或其药学上可接受的盐的可生物降解的微米颗粒、纳米颗粒或其他聚合物制剂，所述血管病症选自雷诺氏病、外周动脉疾病、慢性肢体缺血、血栓性静脉炎、肺动脉高压和慢性静脉功能不全，其中x为选自1、2、3、4和5的整数，并且其中克罗卡林可基本上呈左旋立体构型，或为左旋和右旋构型的混合物，包括外消旋混合物。
38.根据权利要求37所述的用途，其中所述血管病症为雷诺氏病。
39.根据权利要求37所述的用途，其中所述血管病症为肺动脉高压。
40.有效量的延长释放制剂在制造用于在有此需要的宿主中治疗本文描述的病症或疾病的药物中的用途，所述延长释放制剂任选地在药学上可接受的载体中包含式I、式II或式III的克罗卡林化合物：
或其药学上可接受的盐的可生物降解的微米颗粒、纳米颗粒或其他聚合物制剂，其中x为选自1、2、3、4和5的整数，并且其中克罗卡林可基本上呈左旋立体构型，或为左旋和右旋构型的混合物，包括外消旋混合物。
41.一种延长释放药物组合物，所述组合物以有效量包含式I、式II或式III的克罗卡林
或其药学上可接受的盐的可生物降解的微米颗粒、纳米颗粒或其他聚合物制剂以使用任何本文描述的方法治疗宿主。
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