KR20240042098A - 연장 방출 크로마칼림 요법을 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

연장 방출 크로마칼림 요법을 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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KR20240042098A
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투레인 엠. 투
바바라 엠. 위로스코
마이클 피. 포쉬
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클라리스 바이오, 인크.
메이오 파운데이션 포 메디칼 에쥬케이션 앤드 리써치
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Abstract

화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염의 생분해성 마이크로입자, 나노입자 또는 다른 중합체 제제를 포함하는 연장-방출 제약 조성물은 그를 필요로 하는 환자에게 생체내 전달에 유리한 특성을 갖도록 제공된다. 연장-방출 제제는 레브크로마칼림을 포함한 크로마칼림 전달에서의 과거 장애를 극복한다.

Description

연장 방출 크로마칼림 요법을 위한 조성물 및 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 8월 12일에 출원된 미국 가출원 번호 63/232,603의 이익을 청구한다. 본 출원의 전문은 모든 목적을 위해 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 출원은 의료 요법의 분야에 속하며, 레브크로마칼림을 포함한 크로마칼림 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정 연장-방출 제제를 포함하는 신규 제약 조성물 및 사용 방법을 제공한다.
크로마칼림 및 항고혈압제로서의 그의 용도는 비참 그룹, 인크.(Beecham Group, Inc.)에 양도된 유럽 특허 EP 0120428B1에 최초로 기재되었다. 안내압 및 녹내장에 대한 크로마칼림의 효과의 개시내용은 PCT 출원 WO 89/10757; 문헌 [Lin et al., "Effects of Cromakalim and Nicorandil on Intraocular Pressure after Topical Administration in Rabbit Eyes" Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, 1995, 11, 195; and, Roy Chowdhury et al., "Ocular Hypotensive Effects of the ATP-Sensitive Potassium Channel Opener Cromakalim in Human and Murine Experimental Model Systems" PLOS One, 2015, 10, e0141783]에 보고되었다.
크로마칼림 및 디아족시드는 문헌 [Quast, U. et al. J Pharmacol Exp Ther 1989, 250, 261]에서 혈압을 낮추는 것으로 보고되었다. 추가로, 초우두리(Chowdhury) 등 및 로이 초우두리(Roy Chowdhury) 등에 의한 간행물은 디아족시드 및 니코란딜의 사용을 기재하고 있다 ("ATP-Sensitive Potassium (KATP) Channel Openers Diazoxide and Nicorandil Lower Intraocular Pressure" IOVS, 2013, 54, 4894 and "ATP-Sensitive Potassium (KATP) Channel Activation Decreases Intraocular Pressure in the Anterior Chamber of the Eye" IOVS, 2011, 52, 6435). 토끼 장간막 동맥 평활근 세포로부터의 막 패치에 위치된 크로마칼림은 ATP의 존재 하에 단일 KATP 채널의 개방-상태 확률 (P개방)을 9배 초과로 증가시킨다 (Brayden, J.E. et al., Blood Vessels, 1991, 28, 147). 다른 ATP-감수성 칼륨 채널 개방제는 시험관내 및 생체내에서 혈관확장제로서 작용하는 피나시딜 및 미녹시딜 술페이트를 포함한다.
크로마칼림은 트랜스-배위의 부분입체이성질체의 혼합물 ((3R,4S) 및 (3S,4R) 부분입체이성질체의 혼합물)로서 존재한다:
Figure pct00001
(3S,4R)-부분입체이성질체는 (-)-크로마칼림 또는 레브크로마칼림으로도 지칭되고, (3R,4S)-부분입체이성질체는 (+)-크로마칼림 또는 덱스크로마칼림으로도 지칭된다:
Figure pct00002
크로마칼림의 보고된 활성의 대부분은 (3S,4R)-부분입체이성질체, 레브크로마칼림으로부터 유래된다 (Ashwood et al. Synthesis and Antihypertensive Activity of 4-(Cyclic Amido)-2H-1-benzopyrans" J. Med. Chem. 1986, 29, 2194 및 Attwood et al. "Synthesis of Homochiral Potassium Channel Openers: Role of the Benzopyranyl 3-Hydroxyl Group in Cromakalim and Pyridine N-Oxides in Determining the Biological Activities of Enantiomers" Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 229).
의학적 장애의 치료를 위한 크로마칼림 및 레브크로마칼림 전구약물의 용도를 기재하는 추가의 간행물은 클라리스 바이오, 인크.(Qlaris Bio, Inc.) 및 메이요 파운데이션 포 메디칼 에듀케이션 및 리서치(Mayo Foundation for Medical Education and Research)에 양도된 WO2021/158992 및 WO2021/119503을 포함한다.
크로마칼림은 칼륨 채널 개방제 및 혈관확장제로서 활성을 확립하였지만, 물에 실질적으로 불용성이다. 크로마칼림의 친지성은 특정 생체내 적용을 위한 그의 유용성을 제한하였다. 크로마칼림은 종종 DMSO 또는 크레모포르로 가용화되며, 이는 또한 비-수용성 약물 탁솔에 사용된다. 크레모포르는 특히 독성 부작용을 갖는다.
크로마칼림은 활성의 결여로 인해, 아마도 불량한 생체이용률로 인해 종결된 인간 임상 시험에서 시험되었다. 예를 들어, 문헌 [Donnelly, et al., "Clinical studies with the potassium channel activator cromakalim in normotensive and hypertensive subjects", Journal of Cardiovascular Pharmacology, Nov. 1990; 16(5) 790-795]을 참조한다.
크로마칼림의 잠재적인 아직 실현되지 않은 치료 이익을 고려하면, 추가의 의료 요법을 가능하게 하는 생체내 크로마칼림, 특히 레브크로마칼림의 생체이용률 및 활성을 증가시키는 추가의 방법, 조성물 및 제제를 갖는 것이 유익할 것이다.
본 발명은 화학식 I, II 또는 III의 크로마칼림, 크로마칼림의 전구약물 및 그의 제약상 허용되는 염에 대한 신규 의학적 용도 및 연장-방출 제제를 제공한다.
Figure pct00003
크로마칼림 (화학식 I)의 제약상 허용되는 염은 하기를 포함한다:
Figure pct00004
여기서 X+ 및 M2+는 목적하는 결과를 달성하는 임의의 제약상 허용되는 양이온일 수 있고, Z+는 X+의 혼합 염을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 크로마칼림은 거울상이성질체의 혼합물 및/또는 염의 혼합물로서 연장-방출 생분해성 중합체 제제로 투여될 수 있다. 예를 들어, 아데랄(Adderall)은 승인된 약물의 거울상이성질체 및 혼합 염의 혼합물의 패러다임 예이다. 혼합물은 동등 부의 라세미 암페타민 및 덱스트로암페타민 염 혼합물 (술페이트, 아스파르테이트 및 사카레이트)을 가지며, 이는 덱스트로암페타민과 레보암페타민 사이에 대략 3:1 비를 가져온다. 2종의 거울상이성질체는 라세미체 또는 d-거울상이성질체와 상이한 효과 프로파일을 아데랄에 제공하기에 충분히 상이하다. 마찬가지로, 본 발명에서 크로마칼림은 레브크로마칼림 및 덱스크로마칼림의 임의의 혼합물 또는 라세미 크로마칼림으로서, 소정의 비의 염으로서 사용될 수 있다. 화학식 IB에서, Z+는 X+의 혼합 염 양이온을 나타내는 것으로 의도된다.
때때로 C-OH 위치에서 입체화학 없이 도시되지만, 제시된 화학식 중 임의의 것의 크로마칼림은 전형적으로 레브크로마칼림 입체화학을 갖는다. 대안적 실시양태에서, 크로마칼림은 라세미 형태를 포함한 거울상이성질체의 혼합물로서 사용될 수 있다.
Figure pct00005
특정 실시양태에서, 양이온은 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 리튬, 철, 아연, 아르기닌, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에탄올아민, 리신, 히스티딘, 메글루민, 프로카인, 히드록시에틸 피롤리딘, 암모늄, 테트라프로필암모늄, 테트라부틸포스포늄, 메틸디에탄아민 및 트리에틸아민으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, X+는 Na+ 또는 K+이다. 한 실시양태에서, X+는 Li+이다. 한 실시양태에서, X+는 Cs+이다. 한 실시양태에서, X+는 1의 알짜 양전하를 갖는 암모늄 이온이다. 1의 알짜 양전하를 갖는 암모늄 이온의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00006
대안적 실시양태에서, 1의 알짜 양전하를 갖는 암모늄 이온은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00007
여기서 R1은 C1-C6알킬, 예를 들어 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t부틸, sec-부틸, 이소부틸, -CH2C(CH3)3, -CH(CH2CH3)2 및 -CH2CH(CH2CH3)2, 시클로프로필, CH2-시클로프로필, 시클로부틸 및 CH2-시클로부틸, 또는 아릴, 예를 들어 페닐 또는 나프틸이고, 여기서 C1-C6알킬 또는 아릴은, 예를 들어 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있다. 한 실시양태에서, 암모늄 이온은 하기이다:
Figure pct00008
M2+는, 예를 들어 알칼리 토금속 양이온 (마그네슘, 칼슘 또는 스트론튬), +2의 산화 상태를 갖는 금속 양이온 (예를 들어, 아연 또는 철), 또는 2의 알짜 양전하를 갖는 암모늄 이온 (예를 들어, 벤자틴, 헥사메틸 디암모늄 및 에틸렌디아민)일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, M2+는 Mg2+이다. 한 실시양태에서, M2+는 Ca2+이다. 한 실시양태에서, M2+는 Sr2+이다. 한 실시양태에서, M2+는 Zn2+이다. 한 실시양태에서, M2+는 Fe2+이다. 한 실시양태에서, M2+는 2의 알짜 양전하를 갖는 암모늄 이온이다. 2의 알짜 양전하를 갖는 암모늄 이온의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00009
대안적 실시양태에서, 2의 알짜 양전하를 갖는 암모늄 이온은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00010
여기서
R1은 C1-C6알킬, 예를 들어 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t부틸, sec-부틸, 이소부틸, -CH2C(CH3)3, -CH(CH2CH3)2 및 -CH2CH(CH2CH3)2, 시클로프로필, CH2-시클로프로필, 시클로부틸 및 CH2-시클로부틸, 또는 아릴, 예를 들어 페닐 또는 나프틸이고, 여기서 C1-C6알킬 또는 아릴은, 예를 들어 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있고;
y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 선택된 정수이다.
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 선택된 화합물을 연장-방출 제제로 투여함으로써 크로마칼림, 예를 들어 레브크로마칼림 요법을 가능하게 하는 오랫동안 느껴진 필요를 해결하는 것을 포함하며, 상기 연장-방출 제제는 일반적으로 중합체 제어된 전달, 예를 들어 본원에 추가로 기재된 바와 같은 마이크로입자 또는 나노입자, 또는 대안적으로 히드로겔 또는 리포솜을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 크로마칼림이 친지성이며, 이것이 직접 투여에 매우 불리하고 긍정적인 임상 시험 결과를 막는다는 사실은 친지성 연장-방출 제제, 예컨대 마이크로입자, 나노입자 또는 리포솜으로 제제화되는 경우에 본 발명에서 이점으로 전환된다. 이는 추가로 기재된 바와 같이 크로마칼림이 중증 질환에 대한 요법으로서 사용될 수 있게 한다.
특정 실시양태에서, 연장 방출 제제는 폴리(락티드-코-글리올리드) (PLGA), 폴리락트산 (PLA), 폴리글리콜산 (PGA), 다른 지방족 폴리에스테르, 폴리(카프로락톤), 폴리무수물, 폴리아미드, 폴리아미노산, 폴리(에스테르 아미드), 폴리(포스포에스테르), 폴리(오르토에스테르), 히알루론산 또는 폴리디옥사논을 포함하나 이에 제한되지 않는 생분해성 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 생분해성 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)로 말단 캡핑된다.
본원에 사용된 용어 "마이크로입자"는 크기가 마이크로미터 (μm)로 측정된 입자를 의미한다. 전형적으로, 마이크로입자는 약 1 μm 내지 약 100 μm의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 마이크로입자는 약 0.5 μm 내지 80 μm, 예를 들어 약 1 μm 내지 75 μm; 약 10 μm 내지 75 μm; 약 20 μm 내지 60 μm; 약 25 μm 내지 50 μm, 보다 일반적으로, 적어도 약 0.5, 1, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 μm의 평균 직경을 갖는다. 본원에 사용된 용어 "마이크로구체"는 실질적으로 구형인 마이크로입자를 의미한다.
용어 나노입자는 크기가 0.5 나노미터 내지 100 나노미터를 포함하나 이에 제한되지는 않고 적어도 약 0.5, 1, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 nm을 포함하는 나노미터로 측정된 입자를 지칭한다.
일부 실시양태에서, 연장-방출 크로마칼림 제제는 안구 조직을 포함한 조직에서의 저장을 위해 전달되고, 시간 경과에 따라 느리게 방출된다. 조직으로부터의 이러한 느린 방출은 연장-방출 제제의 투여 후에 활성 크로마칼림, 및 한 실시양태에서 레브크로마칼림의 장기간, 연속적 및 제어된 투여로 이어진다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제의 투여를 통한 레브크로마칼림의 제어된 전달을 그를 필요로 하는 인간을 포함한 숙주에게 제공한다. 한 실시양태에서, 눈으로의 레브크로마칼림의 제어된 전달은 본 발명의 화합물의 연장-방출 제제의 국소 투여에 의해 달성된다. 본 발명의 선택된 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 눈에, 예를 들어 국소 점적제로서 투여되고, 눈에, 예를 들어 공막, 시신경, 각막, 홍채, 모양체, 섬유주대 및/또는 망막에 레브크로마칼림을 전달한다.
활성 화합물의 장기간 전달을 유도하는 연장-방출 전달은 덜 빈번한 투여를 필요로 하며, 이는 환자 순응도, 준수 및 보다 우수한 결과에 중요하다.
또한, 충혈 및 혈관 완전성에 대한 교란에 대한 선택된 바이오마커에 대한 레브크로마칼림의 효과가 확립되었다. 레브크로마칼림은 조직 및 혈관 완전성을 나타내는 측정된 단백질의 발현에 유의한 영향을 미치지 않는다. 레브크로마칼림의 효과는, 혈관 완전성에서의 교란 (예를 들어, 충혈을 유발하는 누출 및 혈관확장, 뿐만 아니라 점상출혈 및 결막하 출혈을 유발하는 혈관 파열)에 의해 유발된 유의한 부작용을 갖는 것으로 제시된 바 있는 약물의 부류 (로프레사에 의해 예시됨)인 Rho 키나제 억제제 Y-27632에 비교되었다. Y-27632와 달리, 레브크로마칼림은 이들 단백질의 단백질 발현 또는 분포를 유의하게 변경시키지 않았다. 따라서, 한 실시양태에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제의 사용은 본원에 추가로 기재된 바와 같은 요법 동안, 및 일부 실시양태에서, 장기간 요법, 예를 들어 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6개월 또는 그 초과에 걸쳐 사용되는 경우에 그를 필요로 하는 환자에서 유의한 충혈을 유발하지 않는다. 대안적으로, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물의 연장-방출 제제의 투여는 CD31 및 VE-카드헤린으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1종의 단백질의 발현을 유의하게 유도하지 않는다.
연장-방출 크로마칼림 제제 또는 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 제약상 허용되는 염은 (-) (3S,4R)-거울상이성질체 (레브크로마칼림) 또는 (+) (3R,4S)-거울상이성질체 (덱스크로마칼림) 또는 그의 임의의 혼합물인 크로마칼림 모이어티를 포함할 수 있다. 연장-방출 크로마칼림 제제는 유리 산 또는 완전히 또는 부분적으로 중화된 산으로서의 크로마칼림으로 제제화될 수 있다. 한 실시양태에서, 연장-방출 크로마칼림 제제 또는 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 제제의 pH는 제약상 허용되는 염기를 사용하여 제약 투여를 위한 목적하는 pH 수준, 종종 약 5.5 또는 6.5 내지 8.5, 보다 전형적으로 6.5 내지 8로 조정된다.
본 발명은 또한 혈관 장애, 심혈관 장애, 림프 질환 및 발기 기능장애를 비롯한 연장-방출 크로마칼림 제제의 신규 의학적 용도를 제공한다. 전신 투여시 연장-방출 크로마칼림 제제는 말초 혈관확장을 유도할 수 있다. 이는 혈관 장애, 예컨대 레이노병, 허혈성 사지 증후군, 폐동맥 고혈압, 또는 성적 장애, 예컨대 발기 기능장애를 치료할 수 있는 유익한 부작용이다. 따라서, 한 실시양태에서, 연장-방출 크로마칼림 제제는 그를 필요로 하는 숙주, 예를 들어 인간에게 레이노병의 치료를 위해 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 연장-방출 크로마칼림 제제는 그를 필요로 하는 숙주, 예를 들어 인간에게 발기 기능장애의 치료를 위해 투여된다.
본 발명은 적어도 하기 측면을 포함한다:
(i) 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 신규 연장-방출 조성물, 여기서 특정 실시양태에서 연장-방출 제제는 마이크로입자, 또는 나노입자, 또는 대안적으로 히드로겔 또는 리포솜임;
(ii) 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제의 유효량을 투여하여 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에서 장애를 치료하는 신규 의학적 용도;
(iii) 안구 요법을 포함하나 이에 제한되지 않는 장기간 의학적 요법을 필요로 하는 숙주 (예를 들어 정상 안압 녹내장)에 대한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제의 유효량을 유의한 속성내성 (즉, 시간 경과에 따른 활성의 손실)을 생성하지 않거나 또는 대안적으로 내성을 유도하지 않는 방식으로 투여하는 것을 포함하는, 안구 요법을 포함하나 이에 제한되지 않는 장기간 의학적 요법 (즉, 적어도 6주, 7주, 또는 적어도 2, 3, 4, 5 또는 6개월 동안 또는 요법의 지속기간 동안 무기한으로);
(iv) 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장 방출 제제의 유효량을 사용하여 상승된 안내압과 연관된 녹내장, 예컨대 비제한적으로 원발성 개방각 녹내장 (POAG), 원발성 폐쇄각 녹내장 (만성 개방각 녹내장, 만성 단순 녹내장 및 단순성 녹내장으로도 공지됨), 소아 녹내장, 가성-박탈 녹내장, 색소성 녹내장, 외상성 녹내장, 신생혈관 녹내장, 홍채 각막 내피 녹내장 (ICE), 및 대안적 실시양태에서, 포도막성 녹내장, 스테로이드 유발 녹내장, 및 진행성 백내장 및/또는 유리체내 주사로부터 유발된 급성 녹내장을 치료하는 연장-방출 인간 투여;
(v) 안구 요법을 필요로 하는 숙주에게 유의한 충혈 ("적안", 혈관 울혈, 작은 출혈, 작은 점상 출혈 또는 미세출혈을 유발할 수 있음)을 유발하지 않는 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제를 사용하는 안구 요법;
(vi) MIGS (미세침습성 녹내장 수술), 예컨대 비제한적으로 축소된 버전의 섬유주절제술 (미세섬유주절제술), 섬유주 우회로 수술, 완전 내부 또는 맥락막상 션트(shunt), 더 경미한/더 온화한 버전의 레이저 시클로 광응고, 및 대안적 실시양태에서, 슐렘관을 확장시키는 슐렘관 스텐트, 각막절개술, 관절성형술, 및 레이저 섬유주성형술에 대한 프로토콜의 일부로서 1차 또는 2차 또는 보조 치료로서의 유효량의, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제를 포함하는 치료 방법;
(vii) 안구 요법을 필요로 하는 숙주에 대한 안구 요법을 위한 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제를 포함하는, 전신 전달을 위한 제제;
(viii) 안구 요법을 필요로 하는 숙주에 대한 안구 요법을 위한 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제를 포함하는, 국소 전달을 위한 제제;
(ix) 안구 요법을 필요로 하는 숙주에 대한 안구 요법을 위한 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제를 포함하는, 비경구 전달을 위한 제제;
(x) 안구 요법을 필요로 하는 숙주에 대한 안구 요법을 위한 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제를 포함하는, 국부 전달을 위한 제제;
(xi) 피부과 또는 경피 적용을 필요로 하는 숙주에 대한 피부과 또는 경피 적용을 위한 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제를 포함하는 제제;
(xii) 숙주에서 심혈관 장애 예컨대 고혈압, 울혈성 심부전, 일과성 허혈 발작, 심장 발작, 급성 심근경색, 급성 및 만성 심근 허혈, 불안정형 협심증 또는 연관 흉통, 부정맥, 또는 폐동맥 고혈압 (PAH)을 치료하기 위한 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제, 심장 발작을 경험하거나 심장 수술을 겪은 숙주에서의 심장보호제, 기관 기증, 미세혈관 기능장애, 또는 내피 기능장애 전에 심장의 보존을 위한 심장보호제의 투여;
(xiii) 혈관 장애, 예컨대 레이노병, 말초 동맥 질환, 예컨대 만성 및 급성 사지 허혈 뿐만 아니라 만성 냉수 및/또는 냉족을 그의 치료를 필요로 하는 숙주에서 치료하기 위한 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제의 투여;
(xiv) 숙주에서 내분비 장애, 예컨대 저혈당증, 고인슐린증 또는 당뇨병을 치료하기 위한 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제의 투여;
(xv) 숙주에서 골격근 장애, 예컨대 골격근 근병증을 치료하기 위한 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제의 투여;
(xvi) 비뇨기 장애, 예컨대 발기 기능장애 또는 여성 성적 흥분 장애를 치료하기 위한 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제의 투여;
(xvii) 피부과 장애 예컨대 털감소증 (정상적인 속눈썹 성장의 장애) 또는 탈모증을 그의 치료를 필요로 하는 숙주에서 치료하기 위한 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제의 투여;
(xviii) 신경계 장애, 예컨대 신경병증성 통증 또는 신경변성 질환 (예를 들어, 파킨슨병 및 헌팅톤병)을 그의 치료를 필요로 하는 숙주에서 치료하기 위한 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제의 투여;
(xix) 림프 질환, 예컨대 림프부종, 림프관염, 림프절염, 림프관종증, 캐슬만병, 또는 림프계암, 예컨대 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 림프관종증을 그의 치료를 필요로 하는 숙주에서 치료하기 위한 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제의 투여;
(xx) 결막 점액종, 안구 건조증, 결막 림프관확장증, 결막부종, 머스타드 가스 각막염, 각막 염증, 안와 연조직염, 산립종, 피부이완증, 및 안검피부이완증으로부터 선택된 안구 림프 질환을 치료하기 위한 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제의 투여;
(xxi) 종양 저관류 또는 저산소증을 그의 치료를 필요로 하는 숙주에서 치료하기 위한 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제의 투여;
(xxii) 미토콘드리아 장애를 치료하기 위한 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제의 투여;
(xxiii) 숙주에서 안구 장애, 예컨대 그레이브스 안병증, 갑상선-연관 안와병증 (TAO), 그레이브스 안와병증 (GO), 안구후 종양, 해면정맥동 혈전증, 안와 정맥 혈전증, 상공막/안와 정맥 혈관염, 상대 정맥 폐쇄, 상대 정맥 혈전증, 경동맥 해면정맥동루, 경막 해면정맥동 단락, 안와 정맥류, 중심 망막 정맥 폐쇄 (CRVO), 분지 망막 정맥 폐쇄 (BRVO), 동맥 폐쇄/색전성 및/또는 저관류 질환, 허혈로 인한 시신경 손상 (후안부 및 전안부 허혈성 시신경병증 (NAION))을 치료하기 위한 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제의 투여;
(xxiv) 세포 보호 및/또는 신경보호의 제공을 필요로 하는 숙주에게 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 세포 보호 및/또는 신경보호를 제공하는 방법;
(xxv) 스터지-웨버 증후군-유발 녹내장을 포함하나 이에 제한되지 않는 스터지-웨버 증후군을 그의 치료를 필요로 하는 숙주에서 치료하기 위한 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제의 투여; 및
(xxvi) 실시양태 (i)-(xxii)에 기재된 장애 또는 질환 중 어느 하나를 치료하기 위한 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제를 포함하는 제약 조성물.
I. 본원에 기재된 바와 같은 의학적 용도를 위한 연장-방출 크로마칼림 제제 및 그의 제약상 허용되는 염
한 측면에서, 본 발명은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 크로마칼림 제제에 대한 신규 의학적 용도이다.
Figure pct00011
본 발명은 크로마칼림, 및 한 실시양태에서, 레브크로마칼림의 장기간 제어된 전달을 유도하는 개선된 약동학적 특성을 나타내는 유리한 연장-방출 제제를 포함한다.
크로마칼림 (화학식 I)의 제약상 허용되는 염은 하기를 포함한다:
Figure pct00012
여기서 X+ 및 M2+는 목적하는 결과를 달성하는 임의의 제약상 허용되는 양이온일 수 있다.
특정 실시양태에서, 양이온은 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 리튬, 철, 아연, 아르기닌, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에탄올아민, 리신, 히스티딘, 메글루민, 프로카인, 히드록시에틸 피롤리딘, 암모늄, 테트라프로필암모늄, 테트라부틸포스포늄, 메틸디에탄아민 및 트리에틸아민으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, X+는 Na+ 또는 K+이다. 한 실시양태에서, X+는 Li+이다. 한 실시양태에서, X+는 Cs+이다. 한 실시양태에서, X+는 1의 알짜 양전하를 갖는 암모늄 이온이다. 1의 알짜 양전하를 갖는 암모늄 이온의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00013
대안적 실시양태에서, 1의 알짜 양전하를 갖는 암모늄 이온은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00014
여기서 R1은 C1-C6알킬, 예를 들어 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t부틸, sec-부틸, 이소부틸, -CH2C(CH3)3, -CH(CH2CH3)2 및 -CH2CH(CH2CH3)2, 시클로프로필, CH2-시클로프로필, 시클로부틸 및 CH2-시클로부틸, 또는 아릴, 예를 들어 페닐 또는 나프틸이고, 여기서 C1-C6알킬 또는 아릴은, 예를 들어 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있다. 한 실시양태에서, 암모늄 이온은 하기이다:
Figure pct00015
M2+는, 예를 들어 알칼리 토금속 양이온 (마그네슘, 칼슘 또는 스트론튬), +2의 산화 상태를 갖는 금속 양이온 (예를 들어, 아연 또는 철), 또는 2의 알짜 양전하를 갖는 암모늄 이온 (예를 들어, 벤자틴, 헥사메틸 디암모늄 및 에틸렌디아민)일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, M2+는 Mg2+이다. 한 실시양태에서, M2+는 Ca2+이다. 한 실시양태에서, M2+는 Sr2+이다. 한 실시양태에서, M2+는 Zn2+이다. 한 실시양태에서, M2+는 Fe2+이다. 한 실시양태에서, M2+는 2의 알짜 양전하를 갖는 암모늄 이온이다. 2의 알짜 양전하를 갖는 암모늄 이온의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00016
대안적 실시양태에서, 2의 알짜 양전하를 갖는 암모늄 이온은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00017
여기서
R1은 C1-C6알킬, 예를 들어 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t부틸, sec-부틸, 이소부틸, -CH2C(CH3)3, -CH(CH2CH3)2 및 -CH2CH(CH2CH3)2, 시클로프로필, CH2-시클로프로필, 시클로부틸 및 CH2-시클로부틸, 또는 아릴, 예를 들어 페닐 또는 나프틸이고, 여기서 C1-C6알킬 또는 아릴은, 예를 들어 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있고;
y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 선택된 정수이다.
특정 실시양태에서, 양이온은 금속 양이온보다 친지성 연장-방출 제제와 더 상용성인 친지성 양이온이다. 예는 콜린을 포함한 4급 아민이다.
화학식 IA의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00018
화학식 IB의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00019
화학식 IC의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00020
화학식 II의 제약상 허용되는 염은 하기를 포함한다:
Figure pct00021
여기서 X+ 및 M2+는 상기 정의된 바와 같고;
x는 1, 2, 3, 4, 또는 5로부터 선택된 정수이다.
화학식 IIA의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00022
화학식 IIA의 한 실시양태에서, x는 1이다.
화학식 IIA의 한 실시양태에서, x는 2이다.
화학식 IIA의 한 실시양태에서, x는 3이다.
화학식 IIA의 한 실시양태에서, x는 4이다.
화학식 IIA의 한 실시양태에서, x는 5이다.
화학식 IIB의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00023
화학식 IIB의 한 실시양태에서, x는 1이다.
화학식 IIB의 한 실시양태에서, x는 2이다.
화학식 IIB의 한 실시양태에서, x는 3이다.
화학식 IIB의 한 실시양태에서, x는 4이다.
화학식 IIB의 한 실시양태에서, x는 5이다.
화학식 IIC의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00024
특정 실시양태에서, x는 1이다.
특정 실시양태에서, x는 2이다.
특정 실시양태에서, x는 3이다.
특정 실시양태에서, x는 4이다.
특정 실시양태에서, x는 5이다.
화학식 IIC의 한 실시양태에서, x는 1이다.
화학식 IIC의 한 실시양태에서, x는 2이다.
화학식 IIC의 한 실시양태에서, x는 3이다.
화학식 IIC의 한 실시양태에서, x는 4이다.
화학식 IIC의 한 실시양태에서, x는 5이다.
화학식 III의 제약상 허용되는 염은 하기를 포함한다:
Figure pct00025
화학식 IIIA의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00026
화학식 IIIA의 한 실시양태에서, x는 1이다.
화학식 IIIA의 한 실시양태에서, x는 2이다.
화학식 IIIA의 한 실시양태에서, x는 3이다.
화학식 IIIA의 한 실시양태에서, x는 4이다.
화학식 IIIA의 한 실시양태에서, x는 5이다.
화학식 IIIB의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00027
Figure pct00028
화학식 IIIB의 한 실시양태에서, x는 1이다.
화학식 IIIB의 한 실시양태에서, x는 2이다.
화학식 IIIB의 한 실시양태에서, x는 3이다.
화학식 IIIB의 한 실시양태에서, x는 4이다.
화학식 IIIB의 한 실시양태에서, x는 5이다.
화학식 IIIC의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00029
화학식 IIIC의 한 실시양태에서, x는 1이다.
화학식 IIIC의 한 실시양태에서, x는 2이다.
화학식 IIIC의 한 실시양태에서, x는 3이다.
화학식 IIIC의 한 실시양태에서, x는 4이다.
화학식 IIIC의 한 실시양태에서, x는 5이다.
상기 기재된 바와 같은 연장 방출 제제에서의 선택된 제약상 허용되는 염의 사용은 의학적 치료에 유용할 수 있다. 일반적으로, 제약상 허용되는 염은 약물의 유효성 또는 독성을 증가 또는 감소시킬 수 있거나, 또는 그의 약동학 또는 조직을 통한 신체에서의 그의 분포를 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 하나의 제약상 허용되는 염은 기관에서 농축될 수 있고, 또 다른 염은 상이한 기관에서 농축될 수 있다. 또 다른 예로서, 증가된 수용해도는 단독으로 화합물이 제어 방출 제제로부터의 방출 후에 눈을 침투하거나, 관련 작용 부위에 도달하거나, 충분한 생체내 농도를 달성하거나, 또는 유익한 약리학적 효과를 갖는 것을 보장하지 않는다. 안구 국소 투여를 위해, 방출 후, 약물은 눈을 침투하기에 충분히 장기간 눈의 표면 상에 존재해야 한다. 이는 연장 방출 제제를 목적하는 부위에 투여하거나, 또는 약물이 눈물막, 각막, 결막 및 공막을 비롯한 안구 표면의 다중 층을 가로지르도록 하는 방식으로 약물을 방출하는 것을 필요로 하며, 이들 모두는 세포막, 세포 접합부, 및 눈물막의 수성, 지질 및 단백질 성분으로 인해 다양한 정도의 친수성 및 소수성을 갖는다. 국소 투여는 눈물을 통한 안구 표면의 지속적인 재생 및 세척에 의해 보다 복잡해지고, 이는 다시 비루관 (눈물)을 통해 배출된다. 화합물이 눈에 진입하기 위해, 이는 세척되기 전에 침투할 수 있어야 한다.
본 발명의 한 측면은, 연장-방출 제제 중 선택된 개시된 제약상 허용되는 염의 투여가 보다 유용한 제약 효과를 달성할 수 있고, 특히 여기서 약물은 눈의 관련 조직 또는 실(chamber)에 유효량으로 진입하여 예를 들어 전안부에 진입하거나, 섬유주대에 도달하거나, 유리체액에 도달하거나, 또는 망막에 도달함으로써 효능을 달성할 수 있다는 것이다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은, 본 발명의 연장 방출 제제가 본원에 추가로 개시된 바와 같이 일반적으로 국소, 비경구, 국부 또는 전신 전달을 위한 다수의 조직을 통한 전달을, 관심 장애를 조절하는 표적 조직에 대한 약리학적 효과를 제공하는 충분한 시간 길이에 걸쳐 일관된 방식으로 유효량으로 가능하게 한다는 것이다.
본 발명의 추가의 실시양태
1. 특정 실시양태에서, 크로마칼림 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염의 생분해성 마이크로입자, 나노입자 또는 다른 중합체 제제를 포함하는 연장-방출 제약 조성물로서:
여기서 x는 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이고, 크로마칼림은 실질적으로 레보 입체배위, 또는 라세미 혼합물을 포함한 레보 및 덱스트로 배위의 혼합물로 존재할 수 있는 것인, 연장-방출 제약 조성물이 제공된다.
2. 실시양태 1에 있어서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물이 생분해성 마이크로입자로 제제화된 것인 연장-방출 제약 조성물.
3. 실시양태 1에 있어서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물이 생분해성 나노입자로 제제화된 것인 연장-방출 제약 조성물.
4. 실시양태 1에 있어서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물이 생분해성 중합체로 제제화된 것인 연장-방출 제약 제제.
5. 실시양태 1-4에 있어서, 생분해성 중합체가 폴리(락티드-코-글리올리드) (PLGA), 폴리락트산 (PLA), 폴리글리콜산 (PGA), 다른 지방족 폴리에스테르, 폴리(카프로락톤), 폴리무수물, 폴리아미드, 폴리아미노산, 폴리(에스테르 아미드), 폴리(포스포에스테르), 폴리(오르토에스테르), 히알루론산, 플루로닉 중합체, 폴리발레로락톤, 폴리(1,3-디옥산-2-온); 폴리(세바스산 무수물); 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함하는 것인 연장-방출 제약 조성물.
6. 실시양태 5에 있어서, 생분해성 중합체가 폴리알킬렌 글리콜, 탄수화물, 및/또는 폴리사카라이드로부터 유래된 비-시클릭 폴리아세탈로 말단-캡핑된 것인 연장-방출 제약 조성물.
7. 실시양태 5에 있어서, 생분해성 중합체가 PEG가 아니고, 그러나 PEG로 말단-캡핑된 것인 연장-방출 제약 조성물.
8. 실시양태 1-7에 있어서, 화학식 I이 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 IC로부터 선택되고:
Figure pct00031
여기서 X+ 및 M2+는 제약상 허용되는 양이온이고, Z+는 X+의 혼합 염 양이온인, 연장-방출 제약 조성물.
9. 실시양태 8에 있어서, X+ 양이온이 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 리튬, 철, 아연, 아르기닌, 클로로프로카인, 세슘, 콜린, 디에탄올아민, 에탄올아민, 리신, 히스티딘, 메글루민, 프로카인, 히드록시에틸 피롤리딘, 암모늄, 테트라프로필암모늄, 테트라부틸포스포늄, 메틸디에탄아민, 트리에틸아민, 하기 화학식의 암모늄 이온:
Figure pct00032
또는 하기 화학식의 암모늄 이온으로부터 선택되고:
Figure pct00033
여기서 R1은 C1-C6알킬, 아릴이고, 여기서 C1-C6알킬 또는 아릴인, 연장-방출 제약 조성물.
10. 실시양태 8에 있어서, M2+가 알칼리 토금속 양이온, 금속 양이온 또는 암모늄 이온인 연장-방출 제약 조성물.
11. 특정 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중 크로마칼림 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 생분해성 마이크로입자, 나노입자 또는 다른 중합체 제제를 포함하는 연장-방출 제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 그레이브스 안병증, 해면정맥동 혈전증, 안와 정맥 혈관염, 경동맥-해면정맥동루, 안와 정맥류, 중심 망막 정맥 폐쇄, 분지 망막 정맥 폐쇄, 및 비-동맥성 전안부 허혈성 시신경병증으로부터 선택된 안구 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에서 상기 안구 장애를 치료하는 방법으로서:
여기서 x는 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이고, 크로마칼림은 실질적으로 레보 입체배위, 또는 라세미 혼합물을 포함한 레보 및 덱스트로 배위의 혼합물로 존재할 수 있는 것인 방법이 제공된다.
12. 실시양태 11에 있어서, 안구 장애가 비-동맥성 전안부 허혈성 시신경병증인 방법.
13. 특정 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중 크로마칼림 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 생분해성 마이크로입자, 나노입자 또는 다른 중합체 제제를 포함하는 연장-방출 제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 레이노병, 말초 동맥 질환, 만성 사지 허혈, 혈전정맥염, 폐동맥 고혈압 및 만성 정맥 기능부전으로부터 선택된 혈관 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에서 상기 혈관 장애를 치료하는 방법으로서:
여기서 x는 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이고, 크로마칼림은 실질적으로 레보 입체배위, 또는 라세미 혼합물을 포함한 레보 및 덱스트로 배위의 혼합물로 존재할 수 있는 것인 방법이 제공된다.
14. 실시양태 13에 있어서, 혈관 장애가 레이노병인 방법.
15. 실시양태 13에 있어서, 혈관 장애가 폐동맥 고혈압인 방법.
16. 특정 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중 크로마칼림 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 생분해성 마이크로입자, 나노입자 또는 다른 중합체 제제를 포함하는 연장-방출 제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 만성 또는 급성 심근 허혈, 미세혈관 기능장애, 관상 동맥 질환, 부정맥, 고혈압, 내피 기능장애 및 심장 발작으로부터 선택된 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에서 상기 심혈관 질환을 치료하는 방법으로서:
여기서 x는 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이고, 크로마칼림은 실질적으로 레보 입체배위, 또는 라세미 혼합물을 포함한 레보 및 덱스트로 배위의 혼합물로 존재할 수 있는 것인 방법이 제공된다.
17. 특정 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중 크로마칼림 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 생분해성 마이크로입자, 나노입자 또는 다른 중합체 제제를 포함하는 연장-방출 제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 발기 기능장애 또는 여성 성적 흥분 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에서 발기 기능장애 또는 여성 성적 흥분 장애를 치료하는 방법으로서:
Figure pct00037
여기서 x는 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이고, 크로마칼림은 실질적으로 레보 입체배위, 또는 라세미 혼합물을 포함한 레보 및 덱스트로 배위의 혼합물로 존재할 수 있는 것인 방법이 제공된다.
18. 실시양태 17에 있어서, 발기 기능장애를 치료하는 방법.
19. 특정 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중 크로마칼림 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 생분해성 마이크로입자, 나노입자 또는 다른 중합체 제제를 포함하는 연장-방출 제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 림프절병증, 림프관염, 림프관확장증, 림프절염 및 림프관종증으로부터 선택된 림프 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에서 상기 림프 질환을 치료하는 방법으로서:
Figure pct00038
여기서 x는 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이고, 크로마칼림은 실질적으로 레보 입체배위, 또는 라세미 혼합물을 포함한 레보 및 덱스트로 배위의 혼합물로 존재할 수 있는 것인 방법이 제공된다.
20. 특정 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중 크로마칼림 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 생분해성 마이크로입자, 나노입자 또는 다른 중합체 제제를 포함하는 연장-방출 제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 결막 점액종, 안구 건조증, 결막 림프관확장증, 결막부종, 머스타드 가스 각막염, 각막 염증, 안와 연조직염, 산립종, 피부이완증, 및 안검피부이완증으로부터 선택된 안구 림프 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에서 상기 안구 림프 장애를 치료하는 방법으로서:
Figure pct00039
여기서 x는 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이고, 크로마칼림은 실질적으로 레보 입체배위, 또는 라세미 혼합물을 포함한 레보 및 덱스트로 배위의 혼합물로 존재할 수 있는 것인 방법이 제공된다.
21. 실시양태 10-20 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물의 연장-방출 제제의 유효량이 유의한 충혈을 유발하지 않는 것인 방법.
22. 실시양태 10-21 중 어느 하나에 있어서, 화합물의 연장-방출 제제가 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 IC로부터 선택된 화학식 I의 제약상 허용되는 염이고:
Figure pct00040
여기서 X+ 및 M2+는 제약상 허용되는 양이온이고, Z+는 X+의 혼합 염 양이온인 방법이다.
23. 실시양태 22에 있어서, 화학식 IA의 화합물이 하기로부터 선택된 것인 방법:
Figure pct00041
24. 실시양태 22에 있어서, 화학식 IB의 화합물이 하기로부터 선택된 것인 방법:
Figure pct00042
25. 실시양태 22에 있어서, 화학식 IC의 화합물이 하기로부터 선택된 것인 방법:
Figure pct00043
26. 실시양태 10-21 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 화학식 IIA, 화학식 IIB 또는 화학식 IIC로부터 선택된 화학식 II의 제약상 허용되는 염이고:
Figure pct00044
여기서 X+ 및 M2+는 제약상 허용되는 양이온이고;
Z+는 X+의 혼합 염 양이온이고;
x는 1, 2, 3, 4, 또는 5로부터 선택된 정수인 방법.
27. 실시양태 26에 있어서, 화합물이 화학식 IIIA, 화학식 IIIB 또는 화학식 IIIC로부터 선택된 화학식 III의 제약상 허용되는 염이고:
Figure pct00045
여기서 X+ 및 M2+는 제약상 허용되는 양이온이고;
Z+는 X+의 혼합 염 양이온이고;
x는 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택된 정수이고, 여기서 C-OH 결합은 실질적으로 레보 입체배위, 또는 라세미 혼합물을 포함한 레보 및 덱스트로 배위의 혼합물로 존재할 수 있는 것인 방법.
28. 실시양태 11-27 중 어느 하나에 있어서, 숙주가 인간인 방법.
29. 특정 실시양태에서, 그레이브스 안병증, 해면정맥동 혈전증, 안와 정맥 혈관염, 경동맥-해면정맥동루, 안와 정맥류, 중심 망막 정맥 폐쇄, 분지 망막 정맥 폐쇄, 또는 비-동맥성 전안부 허혈성 시신경병증으로부터 선택된 안구 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에서 상기 안구 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 임의로 제약상 허용되는 담체 중 크로마칼림 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III 또는 제약상 허용되는 염의 생분해성 마이크로입자, 나노입자 또는 다른 중합체 제제를 포함하는 연장-방출 제약 조성물이 제공된다:
Figure pct00046
30. 실시양태 29에 있어서, 안구 장애가 비-동맥성 전안부 허혈성 시신경병증인 연장-방출 제약 조성물.
31. 특정 실시양태에서, 레이노병, 말초 동맥 질환, 만성 사지 허혈, 혈전정맥염, 폐동맥 고혈압 및 만성 정맥 기능부전으로부터 선택된 혈관 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에서 상기 혈관 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 임의로 제약상 허용되는 담체 중 크로마칼림 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III 또는 제약상 허용되는 염의 생분해성 마이크로입자, 나노입자 또는 다른 중합체 제제를 포함하는 연장-방출 제약 조성물로서:
Figure pct00047
여기서 x는 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이고, 크로마칼림은 실질적으로 레보 입체배위, 또는 라세미 혼합물을 포함한 레보 및 덱스트로 배위의 혼합물로 존재할 수 있는 것인, 연장-방출 제약 조성물이 제공된다.
32. 실시양태 31에 있어서, 혈관 장애가 레이노병인 연장-방출 제약 조성물.
33. 실시양태 31에 있어서, 혈관 장애가 폐동맥 고혈압인 연장-방출 제약 조성물.
34. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에서 본원에 기재된 장애 또는 질환을 치료하는 데 사용하기 위한, 임의로 제약상 허용되는 담체 중 크로마칼림 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III 또는 제약상 허용되는 염의 생분해성 마이크로입자, 나노입자 또는 다른 중합체 제제를 포함하는 연장-방출 제약 조성물로서:
Figure pct00048
여기서 x는 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이고, 크로마칼림은 실질적으로 레보 입체배위, 또는 라세미 혼합물을 포함한 레보 및 덱스트로 배위의 혼합물로 존재할 수 있는 것인, 연장-방출 제약 조성물이 제공된다.
35. 그레이브스 안병증, 해면정맥동 혈전증, 안와 정맥 혈관염, 경동맥-해면정맥동루, 안와 정맥류, 중심 망막 정맥 폐쇄, 분지 망막 정맥 폐쇄, 및 비-동맥성 전안부 허혈성 시신경병증으로부터 선택된 안구 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에서의 상기 안구 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 임의로 제약상 허용되는 담체 중 유효량의 크로마칼림 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제의 용도로서:
Figure pct00049
여기서 x는 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택된 정수이고, 여기서 크로마칼림은 실질적으로 레보 입체배위, 또는 라세미 혼합물을 포함한 레보 및 덱스트로 배위의 혼합물로 존재할 수 있는 것인 용도.
36. 실시양태 35에 있어서, 안구 장애가 비-동맥성 전안부 허혈성 시신경병증인 용도.
37. 레이노병, 말초 동맥 질환, 만성 사지 허혈, 혈전정맥염, 폐동맥 고혈압 및 만성 정맥 기능부전으로부터 선택된 혈관 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에서의 상기 혈관 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 임의로 제약상 허용되는 담체 중 유효량의, 크로마칼림 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 생분해성 마이크로입자, 나노입자 또는 다른 중합체 제제를 포함하는 연장-방출 제제의 용도로서:
Figure pct00050
여기서 x는 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택된 정수이고, 크로마칼림은 실질적으로 레보 입체배위, 또는 라세미 혼합물을 포함한 레보 및 덱스트로 배위의 혼합물로 존재할 수 있는 것인 용도.
38. 실시양태 37에 있어서, 혈관 장애가 레이노병인 용도.
39. 실시양태 37에 있어서, 혈관 장애가 폐동맥 고혈압인 용도.
40. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에서의 본원에 기재된 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 임의로 제약상 허용되는 담체 중 유효량의, 크로마칼림 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 생분해성 마이크로입자, 나노입자 또는 다른 중합체 제제를 포함하는 연장-방출 제제의 용도로서:
Figure pct00051
여기서 x는 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이고, 크로마칼림은 실질적으로 레보 입체배위, 또는 라세미 혼합물을 포함한 레보 및 덱스트로 배위의 혼합물로 존재할 수 있는 것인 용도가 제공된다.
41. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 방법을 사용하여 숙주를 치료하기 위한 유효량의 크로마칼림 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염의 생분해성 마이크로입자, 나노입자 또는 다른 중합체 제제를 포함하는 연장-방출 제약 조성물이 제공된다.
Figure pct00052
II. 화학식 I, II 및 III의 화합물, 특히 레브크로마칼림 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제의 의학적 용도
본 발명은 유효량의 레브크로마칼림 또는 그의 염을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제를 전달하기 위한 신규 사용 방법 및 조성물을 제공한다. 본 발명은 적어도 하기 측면을 포함한다.
본원에 사용된 "환자" 또는 "숙주" 또는 "대상체"는 전형적으로 인간이고, 방법은 인간 요법을 위한 것이다. 적절한 상황에서, 범위는 본원에 구체적으로 기재된 임의의 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 비-인간 동물, 예를 들어 포유동물, 영장류 (인간 이외의 것), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 조류 등을 포함할 수 있다.
유의한 속성내성 또는 내성이 없는 장기 요법
한 실시양태에서, 본 발명은 정상 안압 녹내장을 포함하나 이에 제한되지 않는, 유의한 속성내성 (즉, 시간 경과에 따른 활성의 상실) 또는 내성을 생성하지 않는 방식으로, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제를 사용하는 안구 요법을 포함한 장기간 의료 요법 (즉, 적어도 6주, 7주, 또는 적어도 2, 3, 4, 5, 또는 6개월 동안 또는 요법의 지속기간 동안 무기한으로)을 포함한다. 속성내성은 시간 경과에 따라 발생하는 약물에 대한 반응의 감소이다. 이는 초기 투여 후에 또는 일련의 투여 후에 발생할 수 있다. 내성은 주어진 반응을 생성하기 위해 약물의 용량을 증가시켜야 하는 요건이다.
본 발명은 유의한 속성내성 또는 대안적으로 내성을 유도하지 않는 방식으로의 장기간 요법을 위한, 레브크로마칼림 또는 그의 염을 포함한 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제의 사용 방법을 제공한다. 시간 경과에 따른 활성의 손실은 안구 요법을 포함한 다수의 약물에서 주목되었다. 예를 들어, 속성내성은 비처방 안구 알레르기 의약의 일반적인 효과이며, 녹내장을 포함한 다른 안과 상태에 대한 여러 약물을 사용하여 또한 관찰된다. 속성내성은 수용체 또는 효소의 발현 증가 또는 감소를 비롯하여 다수의 원인을 갖는다. 이러한 현상은 특히 베타 아드레날린성 길항제 및 히스타민에서 주목되었다.
용량은 의사의 최상의 판단으로 1일 1회 또는 1일 수회일 수 있고, 본원에 추가로 기재된 바와 같다. 한 측면에서, 이는 정상 안압 녹내장을 포함한 녹내장 또는 예로서 본원에 달리 열거된 바와 같은 것을 포함한 임의의 형태의 고압 녹내장에 대한 국소 점적제로서 전달된다. 의약 또는 투여 농도를 변화시킬 필요 없이 장기간에 걸쳐 약물의 안정한 용량을 취할 수 있는 것이 환자에게 유리하다. 각각의 환자는 고유하고, 환자는 그의 유전학 또는 질환에 기초하여 상이한 결과를 나타낼 수 있지만, 일반적으로 치료할 장애에 적합한 전달 시스템에서 유효량의, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제를 사용하는 장기간 요법은 본 발명에 따라 달성가능하다.
1일 1회 투여
또 다른 실시양태에서, 원발성 개방각 녹내장 (POAG), 원발성 폐쇄각 녹내장, 소아 녹내장, 가성-박탈 녹내장, 색소성 녹내장, 외상성 녹내장, 신생혈관 녹내장, 홍채각막 내피 녹내장 (원발성 개방각 녹내장은 또한 만성 개방각 녹내장, 만성 단순 녹내장 및 단순성 녹내장으로 공지됨)을 포함하나 이에 제한되지 않는 상승된 IOP 녹내장을 치료하기 위해 심지어 1일-1회 (QD) 인간 투여에 적절한 연장 방출 제제가 제공된다. 대안적 실시양태에서, 1일-1회 (QD) 인간 투여는 진행성 백내장으로부터 발생하는 급성 고압 녹내장을 치료하는 데 사용된다. 추가의 대안적 실시양태에서, 1일-1회 (QD) 인간 투여는 스테로이드 유발 녹내장, 포도막성 녹내장, 또는 유리체내 주사로부터 유발된 급성 고압 녹내장을 치료하는 데 사용된다. 본 발명의 한 측면은 제어 방출 제제 (예를 들어, 겔 또는 마이크로입자 또는 나노입자)를 사용하여 인간에서 1일-1회 투여로 녹내장을 치료하는 능력이다. 전형적인 실시양태에서, 이는 제어 방출 제제, 예컨대 예를 들어 단순 제제, 예컨대 포스페이트 완충 염수 또는 시트레이트 완충제로, 임의로 만니톨 또는 또 다른 삼투제를 포함하나 이에 제한되지 않는 안구 부형제와 함께 투여된다.
환자 순응도 및 준수는 심각한 문제이며, 투여가 요구되는 1일당 횟수가 적을수록, 순응도가 달성될 가능성이 크다. 녹내장에 대한 1일 1회 인간 연장 방출 투여는 안구 압력을 목적하는 범위로 유지하여 시신경 손상을 최소화하면서, 또한 순응도 및 준수를 최적화하는 데 유리하다. 특정 실시양태에서 선택된 유효 투여량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 크로마칼림 제제는 국소 점적 또는 다른 편리한 방식으로 1일 1회 투여될 수 있다.
충혈
또 다른 실시양태에서, 유의한 충혈을 유발하지 않는, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제를 사용하는 안구 요법이 제공된다. 충혈은 기관을 공급하는 혈관에서의 과도한 및/또는 현저한 혈액이다. "적안"으로도 칭하는 안구 충혈은 혈관 울혈, 과도한 혈관 혈관확장, 작은 출혈, 작은 점상 출혈 및/또는 미세출혈을 포함하거나 또는 유발할 수 있다. 안구 충혈은 외인성 자극물질, 콘택트 렌즈, 염증, 혈관 파괴, 결막염 (감염성 또는 알레르기성 포함), 외상, 내인성 안구 손상, 결막하 출혈, 결막 출혈, 안검염, 전안부 포도막염, 녹내장, 또는 자극성 약물 및 환경 자극물질 (즉, 일광 및 바람)를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 원인을 가질 수 있다.
특정 안구 약물은 충혈을 다루지 않거나 또는 실제로 충혈을 유발한다. 본 발명에 따르면, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제의 사용은 요법 동안, 및 한 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같은 장기간 요법에 걸쳐 사용되는 경우에 환자에서 유의한 충혈을 유발하지 않는다. 한 실시양태에서 유의한 충혈은 환자에게 충분한 변색 또는 불편을 유발하여 환자가 치료의 유해 효과를 고려하게 하는 것이며, 이는 충분히 유의한 경우에 불량한 순응도 및 심지어 요법의 중단으로 이어질 수 있다. 본 발명은 환자 순응도 및 편의를 보조함으로써 관련 기술분야의 진보를 가져올 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물의 연장-방출 제제의 투여는 CD31 및 VE-카드헤린으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1종의 단백질의 발현을 유의하게 유도하지 않는다.
한 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물의 연장-방출 제제의 투여는 엔도텔린, 피브로넥틴, α-SMA, 포스포-eNOS, 및 총 eNOS로부터 독립적으로 선택된 적어도 1종의 단백질의 발현을 유의하게 유도하지 않는다.
본 발명의 또 다른 측면은 피부, 신경계 및 때때로 눈에 영향을 미치는 선천성 장애인 스터지 웨버 증후군과 연관된 녹내장의 연장 방출 치료이다. 이는 때때로 신경피부 장애로 지칭된다. 스터지 웨버 증후군은 스터지 웨버 증후군-유발 녹내장을 유발할 수 있으며, 이는 안구 개선을 갖는 환자의 30-70%에 영향을 미친다. 스터지 웨버 증후군-유발 녹내장을 관리하는 것은 복잡할 수 있고, 다수의 환자는 수술 또는 배액 장치를 필요로 한다. 본 발명에 따르면, 스터지 웨버 증후군-유발 녹내장은 본원에 기재된 바와 같이 임의로 제약상 허용되는 담체 중 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제를 투여함으로써 치료될 수 있다. 환자는 의사의 관리 하에 장기 요법을 유지할 수 있다.
저혈당증, 고인슐린증 및 당뇨병
저혈당증은 혈중 글루코스의 낮은 수준에 의해 유발되는 상태이다. 글루코스는 인간 신체의 주요 에너지 공급원이고, 혈액 중 글루코스의 수준이 신체가 그의 에너지 요구를 지지하는 데 필요한 것보다 더 낮은 경우에, 다수의 증상이 발생한다. 예를 들어, 환자의 혈당 수준은 리터당 3.9 밀리몰 이하로 떨어질 수 있다. 저혈당증의 초기 증상은 불규칙한 심장 리듬, 피로, 창백한 피부, 떨림, 불안, 발한, 허기, 과민성, 입 주위의 자통 감각, 및/또는 수면 동안의 울음을 포함한다. 당 수준이 훨씬 낮아짐에 따라, 이들 증상은 혼란, 시각 장애, 발작 및 의식 상실을 포함하도록 악화된다. 당 수준이 너무 낮게 떨어지면, 사망이 초래될 수 있다.
저혈당증은 신체가 더 이상 자연적으로 혈당 수준을 적절하게 조절하지 않는 내분비계의 장애에 의해 유발될 수 있다. 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장 방출 제제를 사용한 치료는 내분비계를 안정화시키고, 따라서 저혈당증의 개시 또는 유지를 감소시키는 것을 보조할 수 있다.
한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제에 의해 치료되는, 저혈당증을 유발하는 내분비계 이상은 고인슐린증이다. 고인슐린증은 신체가 혈액 중 정상 수준 초과의 인슐린, 예를 들어 공복 동안 리터당 175 피코몰 초과 또는 식후 리터당 1600 피코몰 초과를 갖는 경우에 발생한다. 인슐린은 글루코스를 분해하므로, 그의 수준이 너무 높은 경우 저혈당증 및 그의 증상이 발생할 수 있다.
당뇨병은 사람의 혈당 수준이 너무 높은 상태이다. 당뇨병은 일반적으로 2가지 유형으로 나뉜다. 제1형 당뇨병은 환자의 면역계가 췌장의 인슐린 생산 세포를 공격하고 파괴하여 환자에게 천연 인슐린이 거의 또는 전혀 남지 않을 때 발생하는 자가면역 질환의 한 형태이다. 제2형 당뇨병에서, 환자의 세포는 인슐린에 대해 저항성이 되고, 췌장은 이러한 저항성을 극복하기에 충분한 인슐린을 만들 수 없다. 당뇨병의 유형에 상관없이, 가능한 증상은 증가된 갈증, 빈번한 배뇨, 극심한 허기, 설명되지 않는 체중 감소, 소변 중 케톤의 존재, 피로, 과민성, 흐린 시력, 느리게 치유되는 욕창, 및 빈번한 감염을 포함한다.
본 발명의 한 측면은 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제를 투여하여 당뇨병을 치료하는 능력이다. 한 실시양태에서, 화합물은 제1형 당뇨병을 치료하는 데 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 제2형 당뇨병을 치료하는 데 사용된다.
한 실시양태에서, 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 저혈당증, 고인슐린증 또는 당뇨병의 치료를 위한 유효량으로 비경구 투여 형태로 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 주입 및 펌프를 통해 하루에 걸쳐 연속적으로 투여된다. 대안적 실시양태에서, 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 경구 투여 형태, 예컨대 환제, 정제 또는 캡슐을 통해 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 1일에 적어도 1회, 2회 또는 3회 투여된다.
한 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 메트포르민, 술포닐우레아 (글리부리드 (디아베타, 글리나제), 글리피지드 (글루코트롤) 및 글리메피리드 (아마릴)), 메글리티니드 (레파글리니드 (프란딘) 및 나테글리니드 (스타릭스)), DPP-4 억제제 (시타글립틴 (자누비아), 삭사글립틴 (온글리자) 및 리나글립틴 (트라드젠타)), GLP-1 수용체 효능제 (엑세나티드 (바이에타, 바이듀레온), 리라글루티드 (빅토자) 및 세마글루티드 (오젬픽)), SGLT2 억제제 (카나글리플로진 (인보카나), 다파글리플로진 (파르시가) 및 엠파글리플로진 (자르디안스)), 또는 인슐린을 포함한 당뇨병에 대한 치료와 조합되어 또는 교대로 투여된다.
골격근 근병증
골격근 근병증 (근원섬유성 근병증으로도 공지됨)은 골격근 섬유가 근육 약화를 초래하는 결함을 함유하는 장애이다. 예를 들어, 근섬유는 근육 수축에 필요하고 정상적으로는 Z-디스크로 칭하는 막대형 구조로 구성된 결함이 있는 근절을 가질 수 있다. Z-디스크는 이웃 근절을 함께 연결하여 근섬유의 기본 단위인 근원섬유를 형성한다. 결함이 있는 근절은 근섬유에 덩어리를 형성하여, 근섬유 강도를 유의하게 감소시킬 수 있다.
본 발명의 한 측면은 골격근 근병증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제를 투여하여 골격근 근병증을 치료하는 능력이다. 한 실시양태에서, 유효량의 화학식 I-III의 화합물의 연장-방출 제제는 골격근 근병증의 치료를 위해 비경구로, 경구로 또는 국소로 투여된다. 한 실시양태에서, 연장-방출 제제는 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, 연장-방출 제제는 코르티코스테로이드 약물 (프레드니손), 면역억제 약물 (아자티오프린, 메토트렉세이트, 시클로스포린 A, 시클로포스파미드, 미코페놀레이트 모페틸, 및 타크롤리무스), 부신피질자극 호르몬 또는 다른 생물학적 치료제, 예컨대 리툭시맙 또는 종양 괴사 인자 (TNF) 억제제 (인플릭시맙 또는 에타네르셉트)와 조합되어 또는 교대로 투여된다.
한 실시양태에서, 환자는 데스민 (DES) 유전자에서의 돌연변이를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 미오틸린 (MYOT) 유전자에서의 돌연변이를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 LIM-도메인 결합 3 (LDB3) 유전자에서의 돌연변이를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 DES, MYOT 또는 LDB3에서의 돌연변이를 갖지 않는다.
한 실시양태에서, 근병증이 후천성이다. 후천성 근병증은 염증성 근병증, 독성 근병증, 및 전신 상태와 연관된 근병증으로서 추가로 하위분류될 수 있다. 한 실시양태에서, 염증성 근병증은 다발근염, 피부근염 및 봉입체 근염 (IBM)으로부터 선택된다. 독성 근병증은 약물-유도된 근병증이고, 콜레스테롤-강하 약물, HIV 요법, 항바이러스 요법, 류마티스 작용제 및 항진균제의 사용으로 관찰되는 부작용이다 (Valiyil et al. Curr Rheumatol Rep. 2010, 12, 213). 따라서, 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 의약에 의해 유발된 독성 근병증의 치료를 위해 투여된다. 독성 근병증을 유도하는 의약의 비제한적 예는 스테로이드, 콜레스테롤-강하 의약 (예를 들어, 스타틴, 피브레이트, 니아신 및 에제티미브), 프로포폴, 아미오다론, 콜키신, 클로로퀸, 항바이러스제 및 프로테아제 억제제, 오메프라졸 및 트립토판을 포함한다.
대안적 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 전신 상태와 연관된 근병증의 치료를 위해 투여된다. 전신 질환의 비제한적 예는 내분비 장애, 전신 염증성 질환, 전해질 불균형, 중대 질병 근병증 및 아밀로이드 근병증을 포함한다.
한 실시양태에서, 근병증은 유전성이다. 유전성 근병증은 근육 이영양증, 선천성 근병증, 미토콘드리아 근병증 및 대사성 근병증으로 추가로 하위분류될 수 있다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 디스트로핀병증 (뒤시엔느 근육 이영양증), 근긴장성 이영양증 1 및 2, 안면견갑상완 근육 이영양증, 안인두 근육 이영양증 또는 지대 근육 이영양증을 포함한 근육 이영양증의 치료를 위해 투여된다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 선천성 근병증, 예컨대 네말린 근병증 또는 중심핵 근병증의 치료를 위해 투여된다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 산 말타제 또는 산 알파-1,4-글루코시다제 결핍 (폼페병), 글리코겐 축적 장애 3-11, 카르니틴 결핍, 지방산화 결함 또는 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 결핍을 포함한 대사 근병증의 치료를 위해 투여된다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 컨스-세이어 증후군 (KSS), 미토콘드리아 DNA 고갈 증후군 (MDS), 미토콘드리아 뇌근병증 락트산증 및 졸중-유사 에피소드 (MELAS), 모계 유전성 난청 및 당뇨병 (MIDD), 미토콘드리아 신경위장 뇌근병증 (MNGIE), 불균일 적색 섬유를 동반한 근간대성경련 간질 (MERRF), 신경병증 운동실조, 및 색소성 망막염 (NARP), 또는 피어슨 증후군을 포함한 미토콘드리아 근병증의 치료를 위해 투여된다.
혈류로 인한 발기 기능장애 및 여성 성적 흥분 장애
발기 기능장애는 발기를 갖고/거나 유지하는 데 지속적인 어려움을 특징으로 하는 장애이다. 발기 기능장애는 심리적, 정서적 및 신체적 문제를 비롯한 다양한 인자에 의해 유발될 수 있다. 본 발명의 한 측면은 발기 기능장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제를 투여하여 발기 기능장애를 치료하는 것이다. 한 실시양태에서, 발기 기능장애를 갖는 환자는 그의 음부 영역으로의 낮은 혈류를 갖는다. 따라서, 한 측면에서 레브크로마칼림 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 음부 영역으로의 혈류를 증가시킨다.
여성 성적 흥분 장애는 성적 흥분을 갖고/거나 유지하는 지속적인 어려움을 특징으로 하는 장애이다. 여성 성적 흥분 장애는 심리적, 정서적 및 신체적 문제를 비롯한 다양한 인자에 의해 유발될 수 있다. 본 발명의 한 측면은 여성 성적 흥분 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제를 투여하여 여성 성적 흥분 장애를 치료하는 능력이다. 한 실시양태에서, 여성 성적 흥분 장애를 갖는 환자는 그녀의 음부 영역으로의 낮은 혈류를 갖는다. 따라서, 한 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 음부 영역으로의 혈류를 증가시킨다.
한 실시양태에서, 화학식 I-III의 화합물의 연장-방출 제제는 발기 기능장애 또는 여성 성적 흥분 장애의 치료를 위해 필요에 따라 경구로 유효량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 연장-방출 제제는 발기 기능장애 또는 여성 성적 흥분 장애의 치료를 위해 필요에 따라 취해지는 크림, 겔 또는 연고로서 유효량으로 국소 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 I-III의 화합물, 예를 들어 크로마칼림의 연장-방출 제제는 발기 기능장애 및/또는 여성 성적 흥분 장애의 치료를 위해 윤활제 중 활성제로서 제제화된다.
특정 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 포스포디에스테라제 억제제 (예를 들어, 실데나필, 딜데나필 시트레이트, 바르데나필, 바르데나필 HCl, 타달라필, 아바나필), 테스토스테론 요법, 음경 주사 (예를 들어, ICI 또는 해면체내 알프로스타딜), 요도내 의약 (예를 들어, IU 또는 알프로스타딜), 음경 이식물, 요법의 조합 (예를 들어, 비믹스 또는 트리믹스) 또는 수술을 포함하나 이에 제한되지 않는 발기 기능장애에 대한 1종 이상의 추가의 치료와 조합되어 또는 교대로 유효량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 유효량의 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 크로마칼림의 연장-방출 제제는 에스트로겐 요법, 에스트로겐 수용체 조절제 (예를 들어, 오스페미펜), 안드로겐 요법, 항우울제 (예를 들어, 플리반세린) 또는 멜라노코르틴 효능제 (예를 들어, 브레멜라노티드)를 포함하나 이에 제한되지 않는 여성 성적 흥분 장애에 대한 1종 이상의 추가의 치료와 조합되어 투여된다.
털감소증 및 탈모증
눈썹 및 속눈썹의 털감소증은 안검의 가장자리에서 눈썹 및/또는 속눈썹 상에서 모발의 성장이 거의 없거나 전혀 없거나 또는 모발의 양이 불충분한 장애이다.
본 발명의 한 측면은 털감소증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제를 투여하여 털감소증을 치료하는 능력이다. 한 실시양태에서, 환자는 털감소증을 유발하는 유전자 돌연변이를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 털감소증을 유발하는 유전자 돌연변이를 갖지 않는다.
한 실시양태에서, 화학식 I-III의 화합물의 연장-방출 제제는 속눈썹의 기저부에서 상부 안검 가장자리에 적용되는 국소 투여 형태로서 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식 I-III의 화합물의 연장-방출 제제는 적어도 1일 1회 또는 1일 2회 투여된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 프로스타글란딘 유사체 (예를 들어, 비마토프로스트)와 조합하여 또는 교대로 유효량으로 제공된다.
탈모증은 가장 전형적으로 두피 상의 탈모 또는 모발의 부재이다. 탈모증의 흔한 유형은 남성 또는 여성 패턴 탈모증, 원형 탈모증, 휴지기 탈모 (스트레스성 상황 후 탈모), 및 성장기 탈모 (모발 성장 주기의 제1 단계 동안 비정상적 탈모)을 포함한다. 한 실시양태에서, 탈모증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제를 투여하여 탈모증을 치료한다. 한 실시양태에서, 탈모증은 남성 또는 여성 패턴 탈모증이다. 한 실시양태에서, 탈모증은 원형 탈모증이다. 한 실시양태에서, 탈모증은 휴지기 탈모이다. 한 실시양태에서, 탈모증은 성장기 탈모이다.
신경병증성 통증 및 신경변성 질환 (예를 들어 파킨슨병 및 헌팅톤병)
신경병증성 통증은 신경 손상 또는 기능부전 신경계가 전격통 또는 작열통을 유발하는 장애이다. 신경병증성 통증은 급성 또는 만성일 수 있고, 알콜중독, 절단, 화학요법, 당뇨병, 안면 신경 문제, AIDS, 다발성 골수종, 다발성 경화증, 신경 또는 척수 압박, 추간판 탈출증, 관절염, 대상포진, 척추 수술, 매독 또는 갑상선 문제를 비롯한 다양한 인자에 의해 유발될 수 있다. 신경병증성 통증을 갖는 환자는 전격통 및 작열통 또는 자통 또는 무감각한 감각을 경험할 수 있다.
본 발명의 한 측면은 신경병증성 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제를 투여하여 신경병증성 통증을 치료하는 능력이다.
한 실시양태에서, 유효량의 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 신경병증성 통증의 치료를 위해 경구로, 경장으로 또는 비경구로 투여된다. 연장-방출 제제는 필요한 한 건강관리 제공자의 지침에 따라 1일에 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 신경병증성 통증의 치료를 위해, 유효량의 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 칼슘 채널 α2-델타 리간드 (예를 들어, 프레가발린 또는 가바펜틴), 삼환계 항우울제 (예를 들어, 아미트립틸린, 노르트립틸린 또는 데시프라민), SNRI 항우울제 (예를 들어, 둘록세틴 또는 벤라팍신) 또는 오피오이드 (예를 들어, 트라마돌 또는 타펜타돌)와 조합하여 또는 교대로 사용된다.
신경변성 질환은 환자의 신경의 변성을 야기하거나 이로부터 초래되는 것이다. 이러한 세포 과정은 소교세포 및 성상세포를 비롯한 신경교 세포의 활성화를 수반하는 신경염증 반응을 포함한다. 신경변성 질환은 환자가 균형을 잡거나, 움직이거나, 말하거나, 호흡하거나 또는 기억하는 것을 어렵게 할 수 있다. 신경변성 질환은 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 프리드리히 운동실조, 헌팅톤병, 루이 소체 질환, 파킨슨병 및 척수성 근육 위축을 포함한다.
본 발명의 한 측면은 신경변성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어 크로마칼림 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제의 투여하여 신경변성 질환을 치료하는 것이다. 한 실시양태에서, 신경변성 질환은 파킨슨병이다. 또 다른 실시양태에서, 신경변성 질환은 헌팅톤병이다. 대안적 실시양태에서, 신경변성 질환은 알츠하이머병이다.
신경변성 질환에 대한 요법은 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물과의 조합 또는 교대 요법을 포함한다. 파킨슨병에 대한 약물은 아만타딘, 닐로티닙, 조니사미드, 셀레길린, 메틸페니데이트 및 살부타몰을 포함한다. 헌팅톤병에 대한 약물은 테트라베나진, 티아프리드, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀 및 메만틴을 포함한다. 근위축성 측삭 경화증 (ALS)에 대한 약물은 마스티닙, 돌루테그라비르, 아바카비르, 라미부딘, 레티가빈 및 타목시펜을 포함한다. 루이 소체 질환에 대한 약물은 도네페질, 갈란타민 및 리바스티그민을 포함한다. 척수성 근육 위축에 대한 약물은 누시너센 및 오나셈노진 아베파르보벡을 포함한다.
허혈, 졸중, 경련 또는 외상 후, 신경보호 약물이 종종 투여되어 뇌 및/또는 척수에 대한 손상을 예방한다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 신경보호제로서 투여된다. 한 실시양태에서, 연장-방출 화합물은 허혈, 졸중, 경련 또는 외상 후에 투여된다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 세포 보호제로서 투여된다.
종양 저관류 및 저산소증
한 측면에서 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 환자에게 투여되어 종양 저관류 또는 종양 저산소증을 치료한다. 종양 저관류는 종양에서의 감소된 혈류를 지칭한다. 종양 저산소증은 종양 세포에서의 감소된 산소 수준을 지칭한다. 둘 사이에 중첩이 있을 수 있다.
종양이 저관류 상태인 경우, 아마도 종양이 빠르게 성장하기 때문에, 종양 치료제가 종양 세포에 접근할 수 있도록 하기에 충분한 혈류를 갖지 않는다. 이는 화학요법 치료에 대한 저항성을 생성할 수 있다. 한 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제가 종양의 저관류를 갖는 환자에게 투여되어 종양이 항종양 의약 예컨대 화학요법에 의해 보다 용이하게 치료된다.
또 다른 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는, 예를 들어 외상의 결과로서 비-종양 세포의 저관류를 갖는 환자에게 투여된다.
종양이 저산소성인 경우에, 이는 세포 내 산소의 결여로 인해 낮은 산소 상태에 있다. 저산소성인 종양은 전이성 거동을 나타낼 가능성이 더 클 수 있다. 따라서, 한 측면에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 유효량으로 환자에게 임의로 화학요법 또는 다른 항종양 치료와 조합하여 또는 교대로 투여되어 종양 저산소증을 치료한다.
또 다른 실시양태에서, 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 임의로 혈관 내피 성장 인자 (VEFG) 요법과 조합하여 투여되어 저산소증 또는 저관류를 치료한다.
대안적 실시양태에서, 유효량의 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 산소 요법 (예를 들어, 산소 마스크, 또는 보충 산소를 제공하기 위해 코 아래 클리핑된 소형 튜브) 또는 천식 의약 (예를 들어, 플루티카손, 부데소니드, 모메타손, 베클로메타손, 시클레소니드, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 질류톤, 살메테롤, 포르모테롤, 빌란테롤, 알부테롤, 레발부테롤, 프레드니손, 메틸프레드니손, 오말리주맙, 메폴리주맙, 벤랄리주맙 또는 레실리주맙)과 조합되어 또는 교대로 사용된다.
선택된 심혈관 장애
불안정형 협심증은 심장이 관상 동맥의 협소화로부터 충분한 혈액 및 산소를 얻지 못하여 예상치 못한 흉통 및 불편함을 유발하는 상태이다. 상태의 가장 흔한 원인은 아테롬성동맥경화증으로 인한 관상 동맥 질환이다. 협심증은 혈관성형술 및 스텐트 설치술 또는 증진된 체외 역박동으로 치료될 수 있다. 여러 의약이 또한 증상을 개선시킬 수 있고, 이들은 아스피린, 니트레이트, 베타 차단제, 스타틴 및 칼슘 채널 차단제를 포함한다. 이들 약물 중 다수는 원치않는 부작용을 갖는다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 불안정형 협심증 및 연관된 흉통을 갖는 환자에게 투여된다.
한 실시양태에서, 유효량의 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 크로마칼림의 연장-방출 제제는 혈관성형술, 스텐트 설치술 및/또는 증진된 체외 역박동을 조합하여 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 크로마칼림의 연장-방출 제제는 아스피린, 니트레이트, 베타 차단제, 스타틴 또는 칼슘 채널 차단제와 조합하여 또는 교대로 투여된다.
울혈성 심부전 (CHF)은 심장의 심실이 충분한 혈액 부피를 신체의 나머지 부분으로 펌핑할 수 없는 만성 진행성 상태이다. CHF의 가장 전형적인 형태는 좌심실이 혈액을 적절하게 펌핑하지 않는 좌측 CHF이고, 이는 종종 우측으로 진행된다. CHF의 4개의 단계는 질환의 중증도를 나타내고, 또한 다양한 치료 옵션을 결정한다. 치료하지 않고 방치하면, 혈액 및 다른 유체는 폐, 복부, 간, 및 하체 내부로 돌아올 수 있고, 생명을 위협할 수 있다. CHF에 대한 의약은 ACE 억제제, 베타-차단제 및 이뇨제를 포함한다. 이들 의약 각각은 연관된 부작용을 갖는다. 예를 들어, ACE 억제제는 혈액 중 칼륨 수준을 상승시키는 잠재력을 가지며, 일부 환자에서 허용될 수 없다. 이러한 이유로, 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 CHF를 갖는 환자에게 투여된다. 심부전은 단계 1, 단계 2, 단계 3, 또는 단계 4일 수 있다.
만성 또는 급성 심근 허혈은 혈류가 심장에 도달하지 못하는 것이며, 이는 심장이 충분한 산소를 받은 것을 방해한다. 심근 허혈은 아테롬성동맥경화증, 혈전 또는 관상 동맥 연축에 의해 유발될 수 있다. 심근 허혈은 심각한 비정상적 심장 리듬을 유발할 수 있거나 심지어 심장 발작으로 이어질 수 있다. 심근 허혈에 대한 현행 치료는 아스피린, 니트레이트, 베타-차단제, ACE 억제제 또는 콜레스테롤-강하 의약의 투여를 포함할 수 있으며, 이들 각각은 다양한 정도의 부작용 및 효능을 갖는다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 만성 또는 급성 심근 허혈을 갖는 환자에게 투여된다.
미세혈관 기능장애 (또는 관상 미세혈관 질환)는 심장 근육에 공급되는 소혈관이 작용하지 않도록 하는 비-폐쇄성 관상 동맥 질환의 유형이다. 미세혈관 기능장애를 갖는 환자는 관상 동맥 혈관에서 플라크 축적을 갖지 않지만, 연축으로 이어질 수 있고 심장 근육으로의 혈류를 감소시킬 수 있는 혈관 내벽의 손상을 갖는다. 본 발명의 대안적 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 미세혈관 기능장애의 치료를 위한 유효량으로 제공된다.
관상 동맥 질환은 심장에 혈액을 공급하는 혈관인 관상 동맥의 벽에서의 플라크의 축적이다. 이 플라크는 동맥을 좁혀 혈류를 늦추고, 플라크 조각이 파괴되어 동맥에 머무르면, 혈류를 완전히 차단할 수 있다. 플라크 및/또는 혈병에 의한 심장으로의 혈류의 차단은 종종 심장 발작으로 지칭되는 급성 심근경색으로 지칭된다. 증상은 다양하지만, 종종 가슴 및 팔의 압박 또는 압박감, 숨가쁨 및/또는 돌연 어지럼증을 포함한다. 응급 의료 보조가 전형적으로 요구된다. 환자는 아스피린, 혈전용해제, 항혈소판제, 혈액-희석 의약, 니트로글리세린, 베타 차단제, ACE 억제제 또는 스타틴을 포함한 1종 또는 다양한 약물을 투여받을 수 있다. 잠재적인 수술 절차는 혈관성형술 또는 우회로 수술을 포함한다. 심장 발작 후, 또 다른 심장 발작 및 후속 합병증을 예방하기 위한 의약을 포함하는 심장 재활이 요구된다.
심장 발작의 생명을 위협하는 성질을 고려하면, 가능한 치료 옵션으로서 다수의 잠재적 치료제를 갖는 것이 유리하다. 따라서, 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 심장 발작을 경험하고 있는 환자에게 및/또는 심장 재활에서의 요법으로서 투여된다. 약물은 적어도 2주, 1개월, 2개월, 3개월 또는 그 초과를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 건강 관리 제공자에 의해 결정된 기간 동안 투여된다. 한 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 심장 발작 동안 심장보호제로서 작용한다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 심장 수술을 겪은 숙주에서 심장보호제로서 사용된다. 한 실시양태에서, 숙주는 소작 수술을 겪고 있다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 급성 심근경색 (AMI) 또는 심장 발작 후의 좌심실 부전의 치료를 위해 투여된다. 본 발명의 대안적 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 관상 동맥 질환의 치료를 위해 투여된다.
한 실시양태에서, 유효량의 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 크로마칼림의 연장-방출 제제는 ACE 억제제, 베타-차단제, 아스피린, 니트레이트, 콜레스테롤-강하 의약, 스타틴 또는 이뇨제와 조합하여 또는 교대로 투여된다.
한 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 기관 기증 전에 심장의 보존을 위한 유효량으로 제공된다.
부정맥은 심장의 부적절한 (너무 빠르거나, 너무 느리거나 또는 불규칙한) 박동이며, 이는 관상 동맥 질환, 고혈압, 전해질 불균형, 또는 심장 발작으로부터의 손상을 비롯한 다양한 의학적 상태에 의해 유발될 수 있다. 부정맥은 매우 흔하여 매년 미국에서 3백만명이 이환된다. 대부분의 부정맥은 무해할 수 있지만, 매우 비정상적인 부정맥은 심각하거나 치명적인 증상을 야기할 수 있다. 치료하지 않고 방치하면, 충분한 혈액이 기관에 도달할 수 없기 때문에 부정맥은 심장, 뇌 및 다른 기관에 영향을 미칠 수 있다. 부정맥의 치료를 위한 이식형 장치는 박동조율기 또는 이식형 심장율동전환-제세동기 (ICD)를 포함한다. 한 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 부정맥을 갖는 환자에게 투여된다. 한 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 AMI와 연관된 부정맥 및/또는 심실 세동의 치료 또는 예방을 필요로 하는 숙주에서 상기 부정맥 및/또는 심실 세동을 치료 또는 예방하는 데 유효량으로 제공된다.
한 실시양태에서, 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염, 예를 들어 크로마칼림의 연장-방출 제제는 박동조율기 또는 ICD와 조합되어 투여된다.
내피 층은 모든 혈관을 라이닝하는 세포의 층이고, 혈관의 적절한 확장 및 수축을 담당한다. 내피 긴장은 협착과 확장 사이의 균형이고, 주로 사람의 혈압을 결정한다. 내피 기능장애는 확장/수축을 조절하는 내피 층의 장애이다. 내피 기능장애는 심혈관 위험 인자에 대한 널리-확립된 반응이고, 또한 종종 아테롬성동맥경화증의 발병에 선행한다. 치료는 ACE 억제제 및 스타틴 약물을 포함하지만, 추가의 약물에 대한 연구는 진행 중이다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 내피 기능장애를 갖는 환자에게 투여된다.
일과성 허혈 발작 (TIA)은 졸중과 유사하지만, 단지 수분 지속되고, 영구적 손상은 남지 않는다. 졸중과 같이, 혈액 공급물 내의 혈병은 뇌로 이동한다. TIA의 징후는 약화, 무감각, 마비, 불명료 언어, 어지럼증, 실명, 및/또는 갑작스러운 중증 두통을 포함한다. TIA의 진단 후, 또 다른 TIA 또는 졸중을 예방하려고 시도하는 것이 중요하다. 전형적인 의약은 항혈소판 약물, 항응고제 및 혈전용해제를 포함한다. 대안적으로, 혈관성형술이 종종 권장된다. 항혈소판 약물 및 항응고제는 출혈 위험을 증가시키기 때문에 주의를 기울여야 한다. 이러한 이유로, 혈관확장제는 TIA에 대한 대안적 의약을 나타낸다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 일과성 허혈 발작으로 진단된 환자에게 투여된다.
경동맥 질환은 목의 어느 한 측면을 따라 진행되고 뇌, 얼굴 및 목에 혈액을 공급하는 경동맥에서의 플라크의 축적이다. 플라크의 조각이 파괴되어 뇌로 이어지는 혈관 내의 혈병을 유발하는 경우에, 혈병은 졸중을 유발할 수 있다. 본 발명의 대안적 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 졸중으로 진단된 환자에게 투여된다.
한 실시양태에서, 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염, 예를 들어 크로마칼림의 연장-방출 제제는 항혈소판 약물, 항응고제 또는 혈전용해제와 조합하여 또는 교대로 투여된다.
고혈압은 혈관을 통해 유동하는 혈액의 힘이 일관되게 높은 상태이다. 이는 종종 본원에 논의된 심장 상태 및 졸중을 포함한 많은 상태를 유발할 수 있다. 본 발명의 대안적 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 혈압을 낮추기 위한 치료로서 고혈압을 갖는 환자에게 투여된다.
혈관 장애
레이노병은 손가락 및 발가락이 저온 또는 스트레스에 반응하여 무감각을 느끼는 혈관의 희귀 장애이다. 이는 무감각의 느낌을 수반하는 손가락 및 발가락의 색 변화 (통상적으로 백색 및 이어서 청색)를 유도할 수 있다. 이는 저온 또는 스트레스에 노출된 경우 혈관연축을 겪은 손가락 및 발가락에서의 동맥에 의해 야기되고, 이는 이어서 혈관을 협소화하고, 일시적으로 혈액 공급을 제한한다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 레이노병의 치료를 위해 환자에게 투여되고 이는 국소, 장 또는 비경구 전달을 통한 것일 수 있다.
말초 동맥 질환 (PAD)은 혈액을 사지, 심장 및 다른 기관으로 운반하는 동맥에 플라크가 축적되는 질환이다. 이는 심장으로부터의 혈류를 감소시키는 협소화된 동맥을 유발한다. PAD는 색전증 또는 혈전증을 유발할 수 있으며, 이는 급성 사지 질환으로 이어질 수 있다. 급성 사지 질환은 치료가능하지만, 치료하지 않고 방치하면 (6-12시간의 지연), 절단 및/또는 사망을 유발할 수 있다. 증상은 통증, 창백, 및/또는 마비를 포함한다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 급성 사지 허혈의 치료를 위해 투여된다.
만성 사지 허혈은 시간 경과에 따라 발생하는 진행성 PAD의 유형이며, 근육 통증, 슬개대퇴 통증, 및 불량한 관류 및 저산소증으로 인한 궁극적인 조직 손실을 포함한다. 만성 사지 허혈은 당뇨병, 흡연 및 고혈압과 연관된다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 만성 사지 허혈의 치료를 위해 투여된다.
혈전정맥염은 혈병이 정맥에서 형성되고 정맥에서 혈류를 늦추는 경우이다. 이는 가장 흔히 다리에 영향을 미치지만, 또한 신체 내의 팔 또는 다른 정맥에서 발생할 수 있다. 혈전정맥염은 피부 바로 아래 또는 다리 또는 팔의 더 깊은 곳에서 발생할 수 있다. 혈전정맥염의 유형은 피부의 표면 바로 아래에서 발생하는 표재성 정맥염 또는 표재성 혈전정맥염; 신체 깊이에서 발생하는 심부 정맥 혈전증 (DVT); 및 혈병이 신체의 상이한 부분에서 돌아오는 경우인 이동성 혈전정맥염 (트로우스소 증후군 또는 이동성 혈전정맥염)을 포함한다. 본 발명의 대안적 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 혈전정맥염의 치료를 위해 투여된다. 한 실시양태에서, 혈전정맥염은 표재성 혈전정맥염이다. 한 실시양태에서, 혈전정맥염은 심부 정맥 혈전증이다. 한 실시양태에서, 혈전정맥염은 이동성 혈전정맥염이다.
만성 정맥 기능부전 (CVI)은 다리 정맥의 정맥 벽 및/또는 판막이 효과적으로 작용하지 않아 혈액이 다리로부터 심장으로 돌아가는 것을 어렵게 하는 경우에 발생하는 상태이다. CVI는 혈액이 이들 정맥에 "고이거나" 또는 수집되게 하고, 이 고임은 울혈로 불린다. CVI가 치료되지 않으면, 다리 (모세혈관) 내의 가장 작은 혈관이 파열될 때까지 압력 및 팽윤이 증가한다. 이러한 일이 발생하면, 위에 놓인 피부는 적색빛-갈색을 띠고, 울퉁불퉁하거나 긁히면 부서지기에 매우 민감하다. 본 발명의 대안적 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 만성 정맥 기능부전의 치료를 위해 투여된다.
폐동맥 고혈압 (PAH)은 젊은 성인기, 주로 여성에서 통상적으로 나타나는 희귀 질환이다. PAH는 폐로 이어지는 폐동맥의 진행성 장애이고, 현재 이용가능한 요법에도 불구하고 치명적이다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 폐동맥 고혈압의 치료를 위해 환자에게 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 PDE-5 억제제 (예를 들어, 실데나필 또는 타달라필), 프로스타노이드 혈관확장제 (예를 들어, 에포프로스테놀, 트레프로스티닐 또는 일로프로스트), 구아닐레이트 시클라제 자극제 (예를 들어, 리오시구아트) 또는 엔도텔린 수용체 길항제 (예를 들어, 보센탄, 암브리센탄 또는 마시텐탄)와 조합되어 투여된다.
본 발명의 측면은 본원에 기재된 바와 같은 약물을 칼슘 채널 차단제 (예를 들어 니페디핀, 아페디탭, 프로카르디아, 암로디핀, 펠로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 니카르디핀, 니솔디핀, 베라파밀 및 이스라디핀) 또는 또 다른 혈관확장제 (예를 들어 히드랄라진, 니트로글리세린, 알프로스타딜, 리오시구아트, 네시리티드, 니트로프루시드, 실데나필 및 미녹시딜)와 조합하여 또는 교대로 투여하는 것을 포함한다.
림프 질환
림프계는 신체에서 독소 및 폐기물을 제거하는 작용을 하고, 그의 주요 역할은 백혈구를 함유하는 유체인 림프를 신체 전반에 걸쳐 전달하여 감염과 싸우는 것이다. 계는 주로 림프를 여과하는 림프절에 연결된 림프관으로 구성된다. KATP 채널은 림프 근육 세포에 의해 발현되고, 연구는 특정 KATP 채널 개방자가 림프관을 확장시킴을 보여주었다.
예를 들어, 문헌 [Garner et al. ("KATP Channel Openers Inhibit Lymphatic Contractions and Lymph Flow as a Possible Mechanism of Peripheral Edema", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, October 25, 2020)]에 의한 최근 연구에서 논의된 바와 같이, 단리된 래트 장간막 림프관의 리듬성 수축은 KATP 채널 개방자, 예컨대 크로마칼림, 미녹시딜 술페이트 및 디아족시드에 노출될 때 점진적으로 손상된다. 크로마칼림의 농도를 증가시키는 것은 궁극적으로 수축의 빈도 및 진폭을 감쇠시킴으로써 혈관의 수축을 없애고 혈관을 통한 유동을 손상시켰다. 유사한 효과가 임상적으로 관련된 농도로 투여될 때 미녹시딜 술페이트 및 디아족시드에서 관찰되었다.
림프관의 염증은 림프관염으로 공지되어 있고, 증상은 일반적으로 감염된 영역에서의 종창, 발적 및/또는 통증을 포함한다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 림프관염의 치료를 위해 투여된다.
림프절은 또한 바이러스, 박테리아 및/또는 진균에 감염될 수 있고, 이는 림프절염으로 지칭된다. 림프절염의 증상은 또한 림프절 주위의 발적 또는 종창을 포함한다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 림프관염의 치료를 위해 투여되고, 한 실시양태에서, 화학식 I-화학식 III의 화합물의 연장-방출 제제는 항생제 또는 항진균 의약과 조합하여 투여된다.
림프계의 흔한 암은 호지킨 림프종이며, 여기서 암은 림프구로 칭하는 백혈구로부터 유래된다. 암은 신체의 임의의 부분에서 시작될 수 있고, 증상은 목, 팔 밑 또는 사타구니 내의 비-통증성 비대 림프절을 포함한다. 호지킨 림프종의 2가지 주요 유형이 있다: 전형적 호지킨 림프종 및 결절성 림프구-우세형 호지킨 림프종. 호지킨 림프종에 대한 치료는 화학요법 및/또는 방사선을 포함하고, 가장 흔한 치료는 모노클로날 항체 리툭시맙 (리툭산)이다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 화학요법 및/또는 방사선과 조합하여 호지킨 림프종의 치료를 위해 투여된다. 한 실시양태에서, 화학요법은 리툭시맙이다.
비-호지킨 림프종은 신체가 종양으로 이어지는 림프구로 칭하는 너무 많은 비정상적 백혈구를 생산하는 경우에 유발된다. 비-호지킨 림프종의 흔한 하위유형은 B-세포 비-호지킨 림프종이다. 증상은 종창 림프절, 열 및/또는 흉통을 포함한다. 비-호지킨 림프종은 화학요법 및/또는 방사선으로 치료된다. 통상적인 치료는 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손, 및 모노클로날 항체 리툭시맙 (리툭산)으로 이루어진 R-CHOP로 공지된 요법이다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 화학요법 및/또는 방사선과 조합하여 비-호지킨 림프종의 치료를 위해 투여된다. 한 실시양태에서, 화학요법은 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손 및 리툭시맙으로 이루어진다.
캐슬만병은 림프절 확대를 특징으로 하는 림프증식성 장애의 군이고, 적어도 3가지 별개의 하위유형이 존재한다: 단중심성 캐슬만병 (UCD), 인간 헤르페스바이러스 8 연관 다중심성 캐슬만병 (HHV-8-연관 MCD), 및 특발성 다중심성 캐슬만병 (iMCD). UCD에서, 림프절 비대는 단일 영역에 존재하고, iMCD에서, 림프절 비대는 다중 영역에 존재한다. HHV-8-연관 MCD는 림프절 비대가 다중 영역에 존재하지만, 환자는 또한 인간 헤르페스바이러스 8로 감염된다는 점에서 iMCD와 유사하다.
한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 단중심성 캐슬만병 (UCD), 인간 헤르페스바이러스 8 연관 다중심성 캐슬만병 (HHV-8-연관 MCD) 및 특발성 다중심성 캐슬만병 (iMCD)을 포함한 캐슬만병의 치료를 위해 투여된다.
림프관종증은 낭 및/또는 병변이 림프관으로부터 형성되는 질환이다. 덩어리는 하나의 단일의 국소화된 덩어리로 존재하지 않지만, 널리 퍼져 있다. 이는 비정상적으로 증식하는 림프 채널이 확장되어 주위 조직, 골 및 기관에 침윤하는 다계통 장애이다. 이는 소아 및 십대에서 가장 널리 퍼져있는 희귀 질환이다. 표준 치료는 없으며, 종종 치료는 단지 증상을 감소시키는 것을 목표로 한다. 한 실시양태에서, 유효량의 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 림프관종증과 연관된 증상의 치료 또는 감소를 위해 투여된다.
"림프관확장증"으로도 공지된 림프관확장증은 림프관의 병리학적 확장이다. 장에서 발생하는 경우, 이는 림프관 확장, 만성 설사, 및 혈청 알부민 및 글로불린과 같은 단백질의 손실을 특징으로 하는 "장 림프관확장증"으로 공지된 질환을 유발한다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 림프관확장증과 연관된 증상의 치료 또는 감소를 위해 투여된다.
눈은 눈의 특정 부분은 림프가 풍부한 반면, 눈의 다른 부분은 림프가 없다는 점에서 독특하다. 안검, 누선, 결막, 윤부, 시신경초, 외안근, 외안근추의 결합 조직을 비롯한 눈의 부분은 림프가 풍부한 반면, 각막 및 망막은 림프가 없다. 다수의 림프 장애가 눈에서 확인되었다. 안구 림프 장애는 결막 점액종, 안구 건조, 결막 림프관확장증, 결막부종, 머스타드 가스 각막염, 각막 염증, 안와 연조직염, 산립종, 피부이완증, 및 안검피부이완증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 안구 림프 장애의 치료를 위해 투여된다. 한 실시양태에서, 안구 림프 장애는 결막 점액종, 안구 건조, 결막 림프관확장증, 결막부종, 머스타드 가스 각막염, 각막 염증, 안와 연조직염, 산립종, 피부이완증, 및 안검피부이완증으로부터 선택된다.
혈관신생 혈관이 아닌 림프관이 각막 이식 후 면역 거부에 중요하다는 증거가 또한 존재한다 (T. Dietrich et al., Journal of Immunology, 2010, 184, 2, 535-539). 따라서, 한 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 면역 거부의 위험을 감소시키기 위해 각막 이식 후에 투여된다.
미토콘드리아 장애
미토콘드리아 질환은 장기적이고, 유전적이며, 종종 유전된다. 상기 질환은 미토콘드리아 호흡 사슬의 기능장애로 인한 임상적으로 이질적인 장애 군이다. 미토콘드리아 호흡 사슬은 호기성 대사에 대한 필수적인 최종 공통 경로이고, 호기성 대사에 고도로 의존성인 조직 및 기관은 미토콘드리아 장애에 우선적으로 관여한다. 일부 미토콘드리아 장애는 단일 기관에만 영향을 미치지만, 다수는 다수 기관계를 수반하고, 종종 현저한 신경계 및 근병증성 특색을 나타낸다. 미토콘드리아는 ATP에 감수성인 칼륨 특이적 채널 (미토KATP 채널)을 함유한다. 미토콘드리아 KATP 채널은 미토콘드리아 부피 제어 및 양성자동력의 성분의 조절에서 중요한 역할을 한다.
미토콘드리아는 미토콘드리아 DNA 또는 mtDNA로 칭하는 그 자체의 DNA를 갖는다는 점에서 독특하다. 이 mtDNA에서의 돌연변이 또는 핵 DNA (세포의 핵에서 발견되는 DNA)에서의 돌연변이는 미토콘드리아 장애를 유발할 수 있다. 환경 독소는 또한 미토콘드리아 질환을 촉발할 수 있다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 미토콘드리아 장애의 치료를 위해 투여된다.
미토콘드리아의 내부는 4개의 연쇄 반응을 따라 전자를 운반하여 (복합체 I-IV) 에너지 생성을 초래하는 단백질 군이다. 이 사슬은 전자 수송 사슬로서 공지되어 있다. 제5 군 (복합체 V)은 ATP를 차단한다. 전자 수송 사슬 및 ATP 신타제는 함께 호흡 사슬을 형성하고, 그 과정은 산화적 인산화 또는 OXPHOS로 알려져 있다. 이 쇄에서의 제1 단계인 복합체 I는 호흡 사슬 결핍의 1/3만큼을 나타내는 미토콘드리아 이상을 위한 가장 흔한 부위이다. 종종 출생시 또는 유아기에 나타나는 복합체 I 결핍은 통상적으로 진행성 신경변성 장애이고, 특히 높은 에너지 수준을 필요로 하는 기관 및 조직, 예컨대 뇌, 심장, 간 및 골격근에서 다양한 임상 증상의 원인이 된다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 복합체 I 결핍의 치료를 위해 투여된다.
레베르 유전성 시신경병증, 미토콘드리아 뇌근병증 락트산증 및 졸중-유사 에피소드 (MELAS), 불균일 적색 섬유를 동반한 근간대성 간질 (MERRF), 및 라이 증후군을 포함한 수많은 특정 미토콘드리아 장애가 복합체 I 결핍과 연관되었다.
미토콘드리아 뇌근병증 락트산증 및 졸중-유사 에피소드 (MELAS)는 영아기에 또는 성인기만큼 늦게 발생할 수 있지만, 2세 내지 15세의 전형적인 발병을 동반한 진행성 신경변성 장애이다. 초기 증상은 졸중-유사 에피소드, 발작, 편두통성 두통 및 재발성 구토를 포함할 수 있다. 종종 발작을 동반하는 졸중-유사 에피소드는 MELAS의 특징적 증상이고, 부분 마비, 시각 상실 및 초점성 신경계 결함을 유발한다. 이들 에피소드의 점진적인 누적 효과는 종종 운동 능력의 상실 (언어, 움직임 및 섭식), 손상된 감각 (시력 상실 및 신체 감각의 상실), 및 정신 손상 (치매)의 가변적인 조합을 초래한다. MELAS 환자는 또한 근육 약화, 말초 신경 기능장애, 당뇨병, 청각 상실, 심장 및 신장 문제, 및 소화 이상을 비롯한 추가의 증상을 앓을 수 있다. 락트산은 통상적으로 혈액, 뇌척수액 또는 둘 다에서 높은 수준으로 축적된다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 미토콘드리아 뇌근병증 락트산증 및 졸중-유사 에피소드 (MELAS)의 치료를 위해 투여된다.
불균일 적색 근섬유를 갖는 근간대성 간질 (MERRF)은 근간대성경련을 특징으로 하는 다계통 장애이며, 이는 종종 전신 간질, 운동실조, 쇠약 및 치매가 제1 증상에 이어진다. 증상은 통상적으로 정상 조기 발생 후 소아기 또는 청소년기에서 처음 나타난다. 사례의 80% 초과에서, MERRF는 MT-TK로 칭하는 미토콘드리아 유전자에서의 돌연변이에 의해 유발된다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 불균일 적색 섬유를 갖는 근간대성 간질 (MERRF)의 치료를 위해 투여된다.
라이 증후군은 희귀한 유전성 신경변성 상태이다. 이는 통상적으로 영아기에서, 종종 바이러스 감염 후에 명백해지고, 증상은 통상적으로 급속하게 진행된다. 초기 증상은 불량한 흡즙 능력, 머리 제어 및 운동 기술의 상실, 식욕 상실, 구토 및 발작을 포함할 수 있다. 상태가 진행됨에 따라, 증상은 약화 및 근긴장도의 결여, 경직, 운동 장애, 소뇌 운동실조 및 말초 신경병증을 포함할 수 있다. 라이 증후군은 미토콘드리아 DNA 또는 핵 DNA에서의 돌연변이로 인한 것일 수 있다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 라이 증후군의 치료를 위해 투여된다.
영아기의 중증의 생명을 위협하는 증상으로부터 성인기에 시작되는 근육 질환까지 크게 달라질 수 있는 복합체 II 결핍은 SDHA, SDHB, SDHD 또는 SDHAF1 유전자에서의 돌연변이에 의해 유발될 수 있다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 복합체 II 결핍의 치료를 위해 투여된다.
복합체 III 결핍은 락트산증, 저긴장증, 저혈당증, 성장 장애, 뇌병증 및 지연된 정신운동 발달과 같은 특색을 포함하는 중증 다계통 장애이다. 간 질환 및 신세관병증을 비롯한 내부 기관의 침범이 또한 발생할 수 있다. 이는 일반적으로 BCS1L, UQCRB 및 UQCRQ 유전자의 핵 DNA에서의 돌연변이에 의해 유발되고, 상염색체 열성 방식으로 유전된다. 그러나, 이는 또한 MTCYB 유전자에서 미토콘드리아 DNA에서의 돌연변이에 의해 유발될 수 있으며, 이는 모체에서 하향 통과되거나 또는 산발적으로 발생하고, 보다 온화한 형태의 상태를 유발할 수 있다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 복합체 III 결핍의 치료를 위해 투여된다.
시토크롬 C 옥시다제 결핍 (COX 결핍)으로도 공지된 복합체 IV 결핍은 골격근, 심장, 뇌 및 간을 포함한 신체의 여러 부분에 영향을 미칠 수 있는 상태이다. 증상 및 발병 연령에 의해 구별되는 4가지 유형의 COX 결핍이 존재한다: 양성 영아 미토콘드리아 유형, 프랑스-캐나다 유형, 영아 미토콘드리아 근병증 유형, 및 라이 증후군. 복합체 IV 결핍은 적어도 14개의 유전자 중 임의의 것에서의 돌연변이에 의해 유발되고, 유전 패턴은 수반되는 유전자에 좌우된다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 복합체 IV 결핍의 치료를 위해 투여된다.
많은 다른 유형의 미토콘드리아 질환이 있다. 예를 들어, 우성 시신경 위축 (DOA)은 전형적으로 생애 첫 10년 동안 시작되는 시신경의 변성을 특징으로 하는 유전성 시신경 장애이다. 이환된 사람들은 통상적으로 중간 정도의 시각 상실 및 색각 결함을 발생시킨다. 중증도는 다양하고, 시력은 정상에서 법적 실명까지의 범위일 수 있다. 상염색체 우성 시신경 위축 플러스 증후군 (ADOA 플러스)은 시력 상실, 청력 상실, 및 근육에 영향을 미치는 증상을 유발하는 희귀 증후군이다. 증후군은 시신경 위축과 연관된다. ADOA 플러스의 다른 증상은 감각신경성 청각 상실 및 근육에 영향을 미치는 증상, 예컨대 근육 통증 및 쇠약을 포함한다. ADOA 플러스는 OPA1 유전자에서의 돌연변이에 의해 유발된다. DOA 및 ADOA 둘 다는 상염색체 우성 방식으로 유전된다. 특정 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 우성 시신경 위축 (DOA) 또는 상염색체 우성 시신경 위축 플러스 증후군 (ADOA 플러스)의 치료를 위해 투여된다.
알퍼스 증후군은 소아기 동안 시작되는 진행성 신경계 장애이고, 다수의 경우에서 심각한 간 질환에 의해 악화된다. 증상은 과장된 반사 (경직)를 갖는 증가된 근긴장도, 발작 및 치매를 포함한다. 가장 흔히 알퍼스 증후군은 POLG 유전자에서의 돌연변이에 의해 유발된다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 알퍼스 증후군의 치료를 위해 투여된다.
바르트 증후군은 심장, 면역계, 근육 및 성장에 주로 영향을 미치는 남성에서 거의 독점적으로 발생하는 대사 및 신경근육 장애이다. 이는 전형적으로 영아기 또는 유아기 동안 명백해진다. 상태의 주요 특징은 심장 및 골격근의 이상 (심근병증 및 골격근병증); 박테리아 감염과 싸우는 것을 돕는 호중구로 칭하는 특정 백혈구의 낮은 수준 (호중구감소증); 및 잠재적으로 저신장으로 이어지는 성장 지연을 포함한다. 다른 징후 및 증상은 소변 및 혈액 중 특정 유기산 (예컨대 3-메틸글루타콘산)의 수준 증가 및 심내막 섬유탄력증으로 인한 심장 좌심실의 두께 증가를 포함할 수 있으며, 이는 잠재적 심부전을 유발할 수 있다. 바르트 증후군은 TAZ 유전자에서의 돌연변이에 의해 유발되고, X-연관 열성 방식으로 유전된다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 바르트 증후군의 치료를 위해 투여된다.
미토콘드리아 지방산 β-산화 장애 (FAOD)는 지방산 수송 및 미토콘드리아 β-산화에서의 결함의 이질적인 군이다. 이들은 상염색체 열성 장애로서 유전되고, 광범위한 임상 제시를 갖는다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 미토콘드리아 지방산 β-산화 장애 (FAOD)의 치료를 위해 투여된다. FAOD는 CPT I 결핍, CACT 결핍, CPT II 결핍, LCAD 결핍, LCHAD 결핍, VLCAD 결핍, MCAD 결핍, SCHAD 결핍 및 SCAD 결핍을 포함한다.
원발성 카르니틴 결핍은 특히 공복 기간 동안 신체가 에너지에 대해 특정 지방을 사용하는 것을 방지하는 유전적 상태이다. 징후 및 증상의 성질 및 중증도는 다양할 수 있지만, 이들은 영아기 또는 유아기 동안 가장 자주 나타나고, 중증 뇌 기능장애 (뇌병증), 심근병증, 혼란, 구토, 근육 약화 및 저혈당증을 포함할 수 있다. 상태는 SLC22A5 유전자에서의 돌연변이에 의해 유발되고, 상염색체 열성 방식으로 유전된다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 원발성 카르니틴 결핍의 치료를 위해 투여된다.
구아니디노아세테이트 메틸트랜스퍼라제 결핍은 뇌 및 근육에 영향을 미치는 유전성 질환이다. 이 질환을 갖는 사람들은 초기 영아기에서 3세까지 증상을 나타내기 시작할 수 있다. 징후 및 증상은 다양할 수 있지만, 경도 내지 중증 지적 장애, 재발성 발작, 언어 문제, 및 불수의 운동을 포함할 수 있다. GAMT 결핍은 GAMT 유전자에서의 돌연변이에 의해 유발된다. 질환은 상염색체 열성 방식으로 유전된다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 구아니디노아세테이트 메틸트랜스퍼라제 결핍의 치료를 위해 투여된다.
원발성 조효소 Q10 결핍은 조효소 Q10의 결핍을 수반하고, 신체의 많은 부분, 특히 뇌, 근육 및 신장에 영향을 미칠 수 있다. 원발성 조효소 Q10 결핍의 가장 온화한 사례는 60세만큼 늦게 시작될 수 있고, 소뇌에서의 결함으로 인한 협응 및 균형 문제를 지칭하는 소뇌 실조증을 종종 야기한다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 원발성 조효소 Q10 결핍의 치료를 위해 투여된다.
만성 진행성 외안근마비 (CPEO)는 주로 눈 및 안검 운동에 관여하는 근육 기능의 상실을 특징으로 하는 상태이다. 징후 및 증상은 초기 성인기에 시작되는 경향이 있고, 가장 통상적으로 눈을 움직이는 근육의 약화 또는 마비 (안근마비) 및 안검의 처짐 (안검하수증)을 포함한다. 일부 이환된 개체는 또한 운동 동안 특히 주목할 만한 근병증을 갖는다. CPEO는 미토콘드리아 DNA 또는 핵 DNA에 위치할 수 있는 여러 유전자 중 임의의 것에서의 돌연변이에 의해 유발될 수 있다. CPEO는 다른 기저 상태, 예컨대 운동실조 신경병증 스펙트럼 및 컨스-세이어 증후군 (KSS)의 결과로서 발생할 수 있다. KSS는 종종 안검하수증으로 시작하는 느리게 진행성인 다계통 미토콘드리아 질환이다. 다른 안근이 결국 수반되어, 안구 운동의 마비를 초래한다. 망막의 변성은 통상적으로 희미하게 점등된 환경에서 보는 것을 어렵게 한다. 특정 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 만성 진행성 외안근마비 또는 컨스-세이어 증후군의 치료를 위해 투여된다.
선천성 락트산증 (CLA)은 너무 많은 락트산이 체내에 축적되도록 하는 미토콘드리아 DNA (mtDNA)에서의 돌연변이에 의해 유발되며, 이는 락트산증으로 칭하는 상태이다. CLA의 중증 사례는 신생아 기간에 나타나는 반면, mtDNA 돌연변이에 의해 유발된 보다 경미한 사례는 늦어도 초기 성인기까지 나타나지 않을 수 있다. 신생아 기간에서의 증상은 저긴장증, 무기력증, 구토 및 빈호흡을 포함한다. 질환이 진행됨에 따라, 이는 발달 지연, 인지 장애, 얼굴 및 머리의 비정상적 발달, 및 기관 부전을 유발한다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 선천성 락트산증 (CLA)의 치료를 위해 투여된다.
뇌간 및 척수 침범 및 락테이트 상승 (LBSL)을 동반한 백질뇌병증은 대부분의 환자에서 느리게 진행성인 소뇌 운동실조 (운동 제어의 결여) 및 기능장애 (위치 및 진동 감각 감소)를 동반한 경직을 특징으로 하는 희귀 신경계 질환이다. 질환은 통상적으로 소아기 또는 청소년기에서 시작되지만, 일부 경우에는 성인기까지 시작되지 않는다. 증상은 말하기 어려움, 간질, 학습 문제, 인지 저하, 및 감소된 의식, 신경계 악화, 및 경미한 두부 외상 후의 열을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 뇌간 및 척수 침범 및 락테이트 상승 (LBSL)을 갖는 백질뇌병증의 치료를 위해 투여된다.
레베르 유전성 시신경병증 (LHON)은 시력 상실을 특징으로 하는 상태이다. 일부 이환된 개체는 다발성 경화증과 유사한 특색이 발생한다. LHON은 MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L, 및 MT-ND6 유전자에서의 돌연변이에 의해 유발된다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 레베르 유전성 시신경병증의 치료를 위해 투여된다.
제II형 글루타르산혈증 (GA2)은 단백질 및 지방을 분해하여 에너지를 생성하는 신체의 능력을 방해하는 장애이다. 가장 흔히, GA2는 영아기 또는 유아기에서 허약, 행동 변화 (예컨대 불량한 섭식 및 감소된 활동) 및 구토를 유발할 수 있는 대사 발증의 갑작스런 에피소드로서 처음 나타난다. GA2는 상염색체 열성 방식으로 유전되고, ETFA, ETFB 또는 ETFDH 유전자에서의 돌연변이에 의해 유발된다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 글루타르산혈증 유형 II (GA2)의 치료를 위해 투여된다.
미토콘드리아 에노일 CoA 리덕타제 단백질 연관 신경변성 (MEPAN)은 유전자 MECR (단백질 미토콘드리아 트랜스-2-에노일-조효소 A-리덕타제를 코딩함)에서의 2개의 돌연변이에 의해 유발된다. MEPAN의 특징은 시신경 위축 및 소아-발병 이상긴장증을 포함한다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 미토콘드리아 에노일 CoA 리덕타제 단백질 연관 신경변성 (MEPAN)의 치료를 위해 투여된다.
미토콘드리아 DNA (mtDNA) 고갈 증후군 (MDS)은 mtDNA에서의 돌연변이 또는 재배열 없이 이환된 조직에서의 mtDNA 카피수의 감소를 특징으로 하는 미토콘드리아 장애의 임상적으로 이질적인 군이다. MDS는 표현형적으로 불균질하고, 특정한 기관 또는 기관의 조합에 영향을 미칠 수 있으며, 기재된 주요 제시는 간뇌 (즉, 간 기능장애, 정신운동 지연), 근병증성 (즉, 저긴장증, 근육 약화, 연수 약화), 뇌근병증성 (즉, 저긴장증, 근육 약화, 정신운동 지연) 또는 신경위장 (즉, 위장 운동장애, 말초 신경병증)이다. 일반적으로 4가지 부류의 MDDS가 존재한다: 1) TK2 유전자에서의 돌연변이와 연관된 근육에 주로 영향을 미치는 형태; 2) 유전자 SUCLA2, SUCLG1 또는 RRM2B에서의 돌연변이와 연관된 뇌 및 근육에 주로 영향을 미치는 형태; 3) DGUOK, MPV17, POLG 또는 TWNK에서의 돌연변이와 연관된 뇌 및 간에 주로 영향을 미치는 형태 (또한 PEO1로 불림); 및 4) ECGF1에서의 돌연변이와 연관된 뇌 및 위장관에 주로 영향을 미치는 형태 (또한 TYMP로 불림). 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 미토콘드리아 DNA (mtDNA) 고갈 증후군 (MDS)의 치료를 위해 투여된다.
미토콘드리아 신경위장 뇌병증 (MNGIE) 질환은 신체의 여러 부분, 특히 소화계 및 신경계에 영향을 미치는 상태이다. MNGIE 질환의 주요 특색은 영아기 내지 성인기의 임의의 시점에 나타날 수 있지만, 징후 및 증상은 20세까지에 가장 흔히 시작된다. MNGIE 질환은 또한 신경계의 이상을 특징으로 하지만, 이들은 위장 문제보다 경미한 경향이 있다. 이환된 개체는 그의 사지 (말초 신경병증), 특히 손 및 발에서 자통, 무감각 및 약화를 경험한다. 추가의 신경학적 징후 및 증상은 아래로 처진 안검 (안검하수증), 눈 운동을 제어하는 근육의 약화 (안근마비), 및 청력 상실을 포함할 수 있다. 백질로서 공지된 뇌 조직 유형의 악화인 백질뇌병증은 MNGIE 질환의 특징이다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 미토콘드리아 신경위장 뇌병증 (MNGIE)의 치료를 위해 투여된다.
신경병증 운동실조 색소성 망막염 (NARP) 증후군은 주로 신경계에 영향을 미치는 다양한 징후 및 증상을 특징으로 한다. 소아기 또는 초기 성인기에 시작하여, NARP를 갖는 대부분의 사람들은 팔 및 다리에서의 무감각, 자통, 또는 통증 (감각 신경병증), 근육 약화, 및 균형 및 협응에서의 문제 (운동실조)를 경험한다. 이환된 개체는 또한 색소성 망막염으로 칭하는 상태에 의해 유발된 시각 상실을 가질 수 있다. MT-ATP6 유전자에서의 돌연변이는 NARP 증후군을 유발한다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 신경병증 운동실조 색소성 망막염 (NARP) 증후군의 치료를 위해 투여된다.
피어슨 증후군은 신체의 많은 부분, 특히 골수 및 췌장에 영향을 미친다. 피어슨 증후군은 적혈구, 백혈구 및 혈소판을 생성하는 골수 내의 세포 (조혈 줄기 세포)에 영향을 미친다. 피어슨 증후군은 또한 췌장에 영향을 미치며, 이는 빈번한 설사 및 위 통증, 체중 증가 장애 및 당뇨병을 유발할 수 있다. 인간 증후군을 갖는 일부 소아는 또한 그의 간, 신장, 심장, 눈, 귀 및/또는 뇌에 문제를 가질 수 있다. 피어슨 증후군은 미토콘드리아 DNA에서의 돌연변이에 의해 유발된다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 피어슨 증후군의 치료를 위해 투여된다.
POLG-관련 장애는 영아기부터 후기 성인기까지 발병하는 중첩 표현형의 연속체를 포함한다. POLG에서의 돌연변이는 유아기 미토콘드리아 DNA (mtDNA) 고갈 증후군 또는 mtDNA 결실로부터 발생하는 후기-발병 증후군을 유발할 수 있다. POLG 돌연변이는 유전된 미토콘드리아 장애의 가장 흔한 원인이며, 집단의 2%만큼이 이들 돌연변이를 보유한다. POLG 돌연변이에 의해 유발된 6가지 주요 장애는 가장 중증 표현형 중 하나인 알퍼스-휴텐로커 증후군; 생후 첫 3년 내에 존재하는 소아기 근뇌간병증 스펙트럼; 근간대성 간질 근병증 감각 운동실조; 운동실조 신경병증 스펙트럼 (이전에 미토콘드리아 열성 운동실조 증후군 (MIRAS) 및 감각 운동실조 신경병증 구음장애 및 안근마비 (SANDO)로 지칭된 표현형을 포함함); 상염색체 열성 진행성 외안근마비; 및 상염색체 우성 진행성 외안근마비이다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 POLG-관련 장애의 치료를 위해 투여된다.
피루베이트 카르복실라제 결핍은 락트산 및 다른 잠재적으로 독성인 화합물이 혈액에 축적되게 하는 유전성 장애이다. 높은 수준의 이들 물질은 특히 신경계에서 신체의 기관 및 조직을 손상시킬 수 있다. 피루베이트 카르복실라제 결핍의 적어도 3가지 유형인 유형 A, B 및 C가 존재하며, 이는 그의 징후 및 증상의 중증도에 의해 구별된다. 이러한 상태는 PC 유전자에서의 돌연변이에 의해 유발되고, 상염색체 열성 패턴으로 유전된다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 피루베이트 카르복실라제 결핍의 치료를 위해 투여된다.
피루베이트 데히드로게나제 복합체 (PDC) 결핍은 신체가 에너지에 사용될 식품 내의 영양분을 효율적으로 분해할 수 없는 대사 질환의 유형이다. PDC 결핍의 증상은 대사 기능장애의 징후, 예컨대 극심한 피로 (무기력증), 불량한 섭식, 및 빠른 호흡 (빈호흡)을 포함한다. 다른 증상은 신경계 기능장애의 징후, 예컨대 발달 지체, 비제어 운동의 기간 (운동실조), 낮은 근긴장도 (저긴장증), 비정상적 눈 운동 및 발작을 포함할 수 있다. 증상은 통상적으로 영아기에서 시작되지만, 징후는 출생시 또는 소아기 후기에 처음 나타날 수 있다. PDC 결핍의 가장 흔한 형태는 PDHA1 유전자에서의 유전자 돌연변이 또는 병원성 변이체에 의해 유발된다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 피루베이트 카르복실라제 결핍의 치료를 위해 투여된다.
TK2-관련 미토콘드리아 DNA 고갈 증후군, 근병증 형태 (TK2-MDS)는 진행성 근병증을 유발하는 유전성 상태이다. TK2-MDS의 징후 및 증상은 전형적으로 유아기에서 시작된다. 발달은 일반적으로 생애 초기에 정상이지만, 근육 약화가 진행됨에 따라, TK2-MDS를 갖는 사람은 서기, 걷기, 섭식 및 말하기와 같은 운동 기능을 상실한다. 일부 이환된 개체는 눈 운동을 제어하는 근육의 약화가 증가하여, 아래로 처진 안검 (진행성 외안근마비)을 유발한다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 TK2-관련 미토콘드리아 DNA 고갈 증후군, 근병증성 형태 (TK2-MDS)의 치료를 위해 투여된다.
선택된 안구 장애
본 발명의 추가의 측면에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 하기 기재된 바와 같이 선택된 안구 장애의 치료에 사용된다.
그레이브스 안병증 또는 그레이브스 안와병증 (또는 갑상선 안질환 또는 갑상선-연관 안와병증)은 안와 및 안와주위 조직의 자가면역 염증성 장애이고, 질환의 전형적인 징후는 상안검 수축, 안검 지체, 종창, 및 부풀어오른 눈을 포함한다. 이들 장애는 과활성 갑상선에 의해 유발된 안와 자가면역 장애이다. 유효량의 화학식 I-III의 화합물의 연장-방출 제제는 그레이브스 안병증, 그레이브스 안와병증, 또는 갑상선-연관 안와병증의 치료를 위해 투여될 수 있다. 화합물은 팽윤 및 발적을 감소시키기 위해 필요에 따라 복용되는 국소 점적제로서를 포함하여, 목적하는 효과를 달성하는 임의의 방식으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I-III의 화합물의 연장-방출 제제는 코르티코스테로이드 약물 또는 면역 억제 의약 (리툭시맙 또는 미코페놀레이트)과 조합되어 취해진다.
안와 종양은 안와의 양성 또는 악성 공간-점유 병변이며, 종종 안구의 이영양증, 운동 장애, 복시, 시야 결손, 및 때때로 완전한 시각 상실로 이어진다. 종종 안와 종양은 수술을 통해 제거되고, 따라서 의약은 유리한 치료 옵션일 것이다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 안와 종양의 치료 또는 감소를 위해 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 1일에 1회, 2회, 3회 또는 그 초과로 국소 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 안와 종양의 제거 또는 감소를 위한 수술 전 또는 후에 투여된다.
해면정맥동 혈전증은 탈산소화된 혈액을 뇌로부터 심장으로 다시 배출시키는 뇌 기저부의 공동인 해면정맥동 내의 혈병의 형성이다. 이는 희귀 장애이고, 2가지 유형일 수 있다: 패혈성 해면 혈전증 및 무균성 해면 혈전증. 원인은 종종 코, 부비동, 귀 또는 치아에서의 감염에 속발성이다. 해면정맥동 병리상태에 속발성인 흔한 장애는 돌연 발병 안구돌출, 결막 주사, 및 시각 장애를 나타낼 수 있는 흔치 않은 안와 병리상태인 상안 정맥 혈전증이다.
한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 해면정맥동 혈전증 또는 상안 정맥 혈전증의 치료를 위해 투여된다. 한 실시양태에서, 유효량은 항생제, 헤파린 또는 스테로이드와 조합되어 또는 교대로 투여된다. 한 측면에서, 화합물은 경구로 투여되고, 필요에 따라 1일에 적어도 1회, 2회, 3회 또는 그 초과로 제공된다.
상공막/안와 정맥 혈관염은 혈관 벽의 염증이다. 눈 혈관염의 임상 양상은 수반되는 혈관의 부위 및 분포에 따라 결막염, 상공막염, 공막염, 말초 궤양성 각막염, 안구돌출, 망막 혈관염, 안와염에서 포도막염까지 다양할 수 있다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 상공막/안과 정맥 혈관염의 치료를 위해 투여된다. 한 실시양태에서, 전구약물은 국소 점적제로서 투여된다.
경동맥-해면정맥동루는 목의 동맥과 눈 뒤쪽의 정맥망 사이의 비정상적인 연결이다. 누공은 해면정맥동에서 압력을 상승시킬 수 있으며, 이는 해면정맥동 주위에 위치한 두개 신경을 압박할 수 있다. 이러한 압박은 신경 기능을 손상시킬 수 있고, 이는 눈 움직임을 제어한다. 경동맥-해면정맥동루는 직접적 또는 간접적일 수 있다. 직접 경동맥-해면정맥동루는 종종 경동맥 벽을 찢은 사고 또는 손상에 의해 유발되는 반면, 간접 경동맥-해면정맥동루는 종종 경고 없이 발생하고, 고혈압, 경화 동맥, 임신 및 결합 조직 장애와 연관된다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 경동맥-해면정맥동루의 치료를 위해 투여된다. 한 실시양태에서, 연장-방출 제제는 경구 투여 형태로서 투여된다.
경막 해면정맥동 단락은 혈액이 경동맥의 작은 수막 가지를 통해 유동하여 해면정맥동 근처의 정맥 순환으로 진입하는 혈관 소통이다. 종종 이 장애는 선천성이고, 임상 이상의 발병은 두개내 정맥 혈전증의 발생과 연관될 수 있다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 경막 해면정맥동 단락의 치료를 위해 투여된다. 한 실시양태에서, 전구약물은 경구 투여 형태로서 투여된다.
안와 정맥류는 정상 안와 혈관과 섞이는 저압, 저유동, 얇은 벽 및 팽창성 혈관의 신경총으로 대표되는 혈관 과오종이다. 대부분의 환자는 머리-아래 자세에 의한 자세 안구돌출, 및 기침, 긴장, 발살바 조작, 또는 경정맥의 압박에 의해 악화되는 간헐적 안구돌출을 경험할 것이다. 한 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 안와 정맥류의 치료를 위해 투여된다. 한 실시양태에서, 전구약물은 경구 투여 형태로서 투여된다.
스터지-웨버 증후군은 특정 혈관의 발생에 영향을 미쳐 출생시 뇌, 피부 및 눈의 이상을 유발하는 상태이다. 스터지-웨버 증후군은 3가지 주요 특색을 갖는다: 포트-와인 모반으로 칭하는 적색 또는 분홍색 모반, 연수막 혈관종으로 칭하는 뇌 이상, 및 눈에서의 증가된 IOP (녹내장). 스터지-웨버 증후군을 갖는 개체에서, 녹내장은 전형적으로 영아기 또는 초기 성인기에 발병하고, 시각 장애를 유발할 수 있다. 일부 이환된 유아에서, 압력은 너무 커져서 안구가 확대되고 부풀어 오르는 것으로 보일 수 있다 (소눈증). 스터지-웨버 증후군을 갖는 개체는 눈의 다양한 부분에서 비정상적 혈관 (혈관종)의 엉킴을 가질 수 있다. 이러한 비정상적인 혈관이 눈 뒤쪽의 혈관망 (맥락막)으로 발달될 때, 이는 미만성 맥락막 혈관종으로 칭해지고, 스터지-웨버 증후군을 갖는 개체의 약 1/3에서 발생한다. 미만성 맥락막 혈관종은 시력 상실을 유발할 수 있다. 존재하는 경우에, 눈 이상은 전형적으로 포트-와인 모반과 동일한 두부 측면에서 발생한다.
한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 스터지-웨버 증후군의 치료를 위해 투여된다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 스터지-웨버 증후군-유발 녹내장의 치료를 위해 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 경구 제제로서 1일에 1회, 2회, 3회 또는 그 초과로 투여된다. 한 실시양태에서, 연장-방출 제제는 국소 안구 제제로서 투여되고, 본원에 정의된 바와 같은 장기간 요법을 위해 1일 1회 투여된다.
CRVO로도 공지된 망막 중심 정맥 폐쇄는 망막으로부터 혈액을 배출하는 주요 정맥이 부분적으로 또는 완전히 차단되는 상태이다. 이는 흐린 시력 및 다른 눈 문제를 야기할 수 있다. CRVO에 대한 위험 인자는 당뇨병, 상승된 IOP, 및 고혈압을 포함한다. 황반은 이 유체로부터 팽윤되어, 중심 시력에 영향을 미칠 수 있다. 결국, 혈액 순환 없이, 눈에서 신경 세포가 사멸할 수 있고 시각 상실이 발생할 수 있다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 망막 중심 정맥 폐쇄의 치료를 위해 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 1일에 1회, 2회 또는 3회 제공되는 국소 점적제로서 투여된다. 한 실시양태에서, 전구약물은 항-VEGF 억제제, 예컨대 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)®), 라니비주맙 (루센티스(Lucentis)®), 아플리베르셉트 (아일리아(Eylea)®) 및 브로루시주맙 (베오부(Beovu)®)과 조합되어 제공된다.
분지 망막 정맥 폐쇄 (BRVO)는 혈액 및 유체가 망막 내로 유출되게 하는 망막 정맥의 분지의 차단이다. BRVO에 대한 위험 인자는 당뇨병, 상승된 IOP, 및 고혈압을 포함한다. 황반은 이 유체로부터 팽윤되어, 중심 시력에 영향을 미칠 수 있다. 결국, 혈액 순환 없이, 눈에서 신경 세포가 사멸할 수 있고 시각 상실이 발생할 수 있다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 분지 망막 정맥 폐쇄 (BRVO)의 치료를 위해 투여된다. 한 실시양태에서, 전구약물은 1일에 1회, 2회, 3회 또는 그 초과로 제공되는 국소 점적제로서 투여된다.
비-동맥성 전안부 허혈성 시신경병증 (NAION)은 시신경으로의 혈류의 손실을 지칭하고, 시신경 두부에서의 혈액의 순환 장애로 인한 것이다. 비-동맥성 전안부 허혈성 시신경병증은 당뇨병, 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 소시신경, 상승된 IOP 및 수면 무호흡과 연관된다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 비-동맥성 전안부 허혈성 시신경병증의 치료를 위해 투여된다. 한 실시양태에서, 전구약물은 1일에 1회, 2회, 3회 또는 그 초과로 제공되는 국소 점적제로서 투여된다.
일부 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 본원에 기재된 바와 같은 안구 장애의 치료를 위한 라타노프로스트에 대한 2차 치료로서 사용된다.
일부 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 그의 치료를 필요로 하는 숙주에게, 예를 들어 하기와 조합하여 투여되는 것이 유용할 수 있다:
(1) 프로스타글란딘 유사체, 예컨대 라타노프로스트 (잘라탄), 비마토프로스트 (루미간), 트라보프로스트 (트라바탄 또는 트라바탄 Z), 또는 타플루프로스트 (지옵탄);
(2) α-2 아드레날린성 효능제, 예컨대 브리모니딘 (알파간(Alphagan)®), 에피네프린, 디피베프린 (프로핀(Propine)®) 또는 아프라클로니딘 (로피딘(Lopidine)®));
(3) 베타-차단제, 예컨대 티몰롤, 레보부놀롤, 메티프라놀롤 또는 카르테올롤;
(4) ROCK 억제제, 예컨대 리파수딜, 네타르수딜 (로프레사), 파수딜, RKI-1447, GSK429286A 또는 Y-30141;
(5) 제2 칼륨 채널 개방제, 예컨대 미녹시딜, 디아족시드, 니코란딜 또는 피나시딜;
(6) 탄산 안히드라제 억제제, 예컨대 도르졸아미드 (트루솝트(Trusopt)®), 브린졸아미드 (아조프트(Azopt)®), 아세타졸아미드 (디아목스(Diamox)®) 또는 메타졸아미드 (넵타잔(Neptazane)®);
(7) PI3K 억제제, 예컨대 워트만닌, 데메톡시비리딘, 페리포신, 이델랄리십, 픽틸리십, 팔로미드 529, ZSTK474, PWT33597, CUDC-907, 및 AEZS-136, 두벨리십, GS-9820, BKM120, GDC-0032 (타셀리십) (2-[4-[2-(2-이소프로필-5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-d][1,4]벤족사제핀-9-일]피라졸-1-일]-2-메틸프로판아미드), MLN-1117 ((2R)-1-페녹시-2-부타닐 히드로겐 (S)-메틸포스포네이트; 또는 메틸(옥소) {[(2R)-1-페녹시-2-부타닐]옥시}포스포늄)), BYL-719 ((2S)-N1-[4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)-4-피리디닐]-2-티아졸릴]-1,2-피롤리딘디카르복스아미드), GSK2126458 (2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드) (오미팔리십), TGX-221 ((±)-7-메틸-2-(모르폴린-4-일)-9-(11-페닐아미노에틸)-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온), GSK2636771 (2-메틸-1-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-모르폴리노-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산 디히드로클로라이드), KIN-193 ((R)-2-((1-(7-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)에틸)아미노)벤조산), TGR-1202/RP5264, GS-9820 ((S)- 1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모히드록시프로판-1-온), GS-1101 (5-플루오로-3-페닐-2-([S)]-1-[9H-퓨린-6-일아미노]-프로필)-3H-퀴나졸린-4-온), AMG-319, GSK-2269557, SAR245409 (N-(4-(N-(3-((3,5-디메톡시페닐)아미노)퀴녹살린-2-일)술파모일)페닐)-3-메톡시-4 메틸벤즈아미드), BAY80-6946 (2-아미노-N-(7-메톡시-8-(3-모르폴리노프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나즈), AS 252424 (5-[1-[5-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-푸란-2-일]-메트-(Z)-일리덴]-티아졸리딘-2,4-디온), CZ 24832 (5-(2-아미노-8-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-tert-부틸피리딘-3-술폰아미드), 부파를리십 (5-[2,6-디(4-모르폴리닐)-4- 피리미디닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민), GDC-0941 (2-(1H-인다졸-4-일)-6-[[4-(메틸술포닐)-1-피페라지닐]메틸]-4-(4-모르폴리닐)티에노[3,2-d]피리미딘), GDC-0980 ((S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6 일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 (또한 RG7422로 공지됨)), SF1126 ((8S,14S,17S)-14-(카르복시메틸)-8-(3-구아니디노프로필)-17-(히드록시메틸)-3,6,9,12,15-펜타옥소-1-(4-(4-옥소-8-페닐-4H-크로멘-2-일)모르폴리노-4-윰)-2-옥사-7,10,13,16-테트라아자옥타데칸-18-오에이트), PF-05212384 (N-[4-[[4-(디메틸아미노)-1- 피페리디닐]카르보닐]페닐]-N'-[4-(4,6-디-4-모르폴리닐-1,3,5-트리아진-2-일)페닐]우레아) (게다톨리십), LY3023414, BEZ235 (2-메틸-2-{4-[3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]페닐}프로판니트릴) (닥톨리십), XL-765 (N-(3-(N-(3-(3,5-디메톡시페닐아미노)퀴녹살린-2-일)술파모일)페닐)-3-메톡시-4-메틸벤즈아미드), 및 GSK1059615 (5-[[4-(4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]메틸렌]-2,4-티아졸리덴디온), PX886 ([(3aR,6E,9S,9aR,10R,11aS)-6-[[비스(프로프-2-에닐)아미노]메틸리덴]-5-히드록시-9-(메톡시메틸)-9a,11a-디메틸-1,4,7-트리옥소-2,3,3a,9,10,11-헥사히드로인데노[4,5h]이소크로멘- 10-일] 아세테이트 (또한 소놀리십로 공지됨)), LY294002, AZD8186, PF-4989216, 필라랄리십, GNE-317, PI-3065, PI-103, NU7441 (KU-57788), HS 173, VS-5584 (SB2343), CZC24832, TG100-115, A66, YM201636, CAY10505, PIK-75, PIK-93, AS-605240, BGT226 (NVP-BGT226), AZD6482, 복스탈리십, 알펠리십, IC-87114, TGI100713, CH5132799, PKI-402, 코판리십 (BAY 80-6946), XL 147, PIK-90, PIK-293, PIK-294, 3-MA (3-메틸아데닌), AS-252424, AS-604850, 아피톨리십 (GDC-0980; RG7422);
(8) BTK 억제제, 예컨대: 이브루티닙 (또한 PCI-32765로 공지됨)(임브루비카(Imbruvica)™)(1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온), 디아닐리노피리미딘-기재 억제제 예컨대 AVL-101 및 AVL-291/292 (N-(3-((5-플루오로-2-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드) (아빌라 테라퓨틱스) (미국 특허 공개 번호 2011/0117073, 그 전문이 본원에 포함됨), 다사티닙 ([N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복스아미드], LFM-A13 (알파-시아노-베타-히드록시-베타-메틸-N-(2,5-i브로모페닐) 프로펜아미드), GDC-0834 ([R-N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드], CGI-560 4-(tert-부틸)-N-(3-(8-(페닐아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)벤즈아미드, CGI-1746 (4-(tert-부틸)-N-(2-메틸-3-(4-메틸-6-((4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)벤즈아미드), CNX-774 (4-(4-((4-((3-아크릴아미도페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-N-메틸피콜린아미드), CTA056 (7-벤질-1-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-2-(4-(피리딘-4-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-g]퀴녹살린-6(5H)-온), GDC-0834 ((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐)아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드), GDC-0837 ((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐)아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드), HM-71224, ACP-196, ONO-4059 (오노 파마슈티칼(Ono Pharmaceuticals)), PRT062607 (4-((3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)아미노)-2-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드 히드로클로라이드), QL-47 (1-(1-아크릴로일인돌린-6-일)-9-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조[h][1,6]나프티리딘-2(1H)-온), 및 RN486 (6-시클로프로필-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온); 또는
(9) Syk 억제제, 예컨대 세르둘라티닙 (4-(시클로프로필아미노)-2-((4-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드), 엔토스플레티닙 (6-(1H-인다졸-6-일)-N-(4-모르폴리노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민), 포스타마티닙 ([6-({5-플루오로-2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4-일]메틸 디히드로겐 포스페이트), 포스타마티닙 이나트륨 염 (나트륨 (6-((5-플루오로-2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,2-디메틸-3-옥소-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸 포스페이트), BAY 61-3606 (2-(7-(3,4-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일아미노)-니코틴아미드 HCl), RO9021 (6-[(1R,2S)-2-아미노-시클로헥실아미노]-4-(5,6-디메틸-피리딘-2-일아미노)-피리다진-3-카르복실산 아미드), 이마티닙 (글리백(Gleevac); 4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-N-(4-메틸-3-{[4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)벤즈아미드), 스타우로스포린, GSK143 (2-(((3R,4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-(p-톨릴아미노)피리미딘-5-카르복스아미드), PP2 (1-(tert-부틸)-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민), PRT-060318 (2-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-4-(m-톨릴아미노)피리미딘-5-카르복스아미드), PRT-062607 (4-((3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)아미노)-2-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드 히드로클로라이드), R112 (3,3'-((5-플루오로피리미딘-2,4-디일)비스(아잔디일))디페놀), R348 (3-에틸-4-메틸피리딘), R406 (6-((5-플루오로-2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,2-디메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온), 피세아타놀 (3-히드록시레스베라톨), YM193306, 7-아자인돌, 피세아타놀, ER-27319, PRT060318, 루테올린, 아피게닌, 퀘르세틴, 피세틴, 미리세틴, 모린.
대안적 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 그의 치료를 필요로 하는 숙주에게 NCX-470, NCX-1728, NCX-4251, NCX-4016, NCX-434, NCX-667, 비줄타 (라타노프로스텐 부노드 안과용 용액) 또는 소듐 니트로프루시드 (SNP)를 포함하나 이에 제한되지 않는 산화질소 공여자와 조합하여 투여된다.
안과적 신경보호
신경보호는 신경 세포의 회복을 최대화하고 손상으로 인한 뉴런 세포 사멸을 최소화하는 것을 목표로 하는 치료 전략이다. 손상은 기계적, 허혈성, 퇴행성 또는 방사선일 수 있다. 많은 신경변성 장애는 노화와 연관되어 노인 집단에 유해할 수 있다. 예를 들어, 녹내장은 종종 망막 신경절 세포의 상실을 특징으로 하고, 노인에서의 시각 상실 및 실명의 주요 원인이다.
한 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 안구-관련 신경변성 장애를 치료하기 위해 안구-관련 신경변성 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에게 투여된다. 안구-관련 신경변성 장애는 신경 세포, 예컨대 망막 신경절 세포를 포함한 뉴런 또는 세포의 기능장애 또는 변성과 연관된 임의의 장애이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 뉴런 또는 세포 손상의 감소를 필요로 하는 숙주의 눈에서 뉴런 또는 세포 손상을 감소시키는 방법으로서 투여된다. 한 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 뉴런 또는 세포 손상의 감소를 필요로 하는 숙주의 눈에서 뉴런 또는 세포 손상을 감소시키는 방법으로서 투여되며, 여기서 눈은 녹내장성이다.
또 다른 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 망막 신경절 세포의 생존, 성장, 재생 및/또는 신경돌기 성장을 촉진한다. 또 다른 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 손상된 뉴런 세포의 사멸을 예방한다.
뉴런 세포 사멸은 또한 망막 허혈의 결과일 수 있고, 따라서 한 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 망막 허혈 후 눈에서의 뉴런 또는 세포 손상의 감소를 필요로 하는 숙주에서 망막 허혈 후 눈에서 뉴런 또는 세포 손상을 감소시키는 방법으로서 투여된다.
종종 시각 상실을 특징으로 하는 시신경에 대한 손상인 시신경병증은 망막 신경절 세포의 손실을 유발한다. 허혈성 시신경병증, 시신경염, 압박성 시신경병증, 침윤성 시신경병증 및 외상성 시신경병증을 포함한 많은 유형의 시신경병증이 존재한다. 영양적 시신경병증은 또한 영양 부족 및/또는 비타민 B12 결핍으로부터 초래될 수 있다. 독성 시신경병증은 에틸렌 글리콜, 메탄올, 에탐부톨, 아미오다론, 담배, 또는 특정 약물, 예컨대 클로람페니콜 또는 디기탈리스에 대한 노출로부터 유발될 수 있다. 레베르 유전성 시신경병증 (LHON), 우성 시신경 위축, 베르 증후군 및 베르크-타바츠닉 증후군을 포함한 특정 형태의 시신경병증이 유전될 수 있다. 한 실시양태에서, 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 시신경병증을 갖는 시신경 또는 세포 손상의 감소를 필요로 하는 숙주의 눈에서 뉴런 또는 세포 손상을 감소시키는 방법으로서 투여된다.
안구-관련 신경변성 질환의 추가의 비제한적 예는 격자 이영양증, 색소성 망막염, 연령-관련 황반 변성 (습성 또는 건성), 습성- 또는 건성-연령 관련 황반 변성과 연관된 광수용체 변성, 및 시신경 드루젠을 포함한다.
미세침습성 녹내장 수술 (MIGS)을 사용한 통합 또는 보조 요법
최소 (또는 미세) 침습성 녹내장 수술 (MIGS)은 녹내장 수술의 진화에서 혁신적인 시술이 되었다. 녹내장은 시신경이 상승된 IOP로 인해 주로 손상되는 질환이기 때문에, 녹내장 수술의 목적은 IOP를 낮추어 시신경에 대한 손상을 예방하거나 감소시키는 것이다.
표준 녹내장 수술은 여전히 주요 수술로 간주되고, 섬유주절제술, 익스프레스(ExPRESS) 션트, 또는 외부 튜브-션트, 예컨대 아메드(Ahmed), 몰테노(Molteno), 및 베르벨트(Baerveldt) 방식 밸브 이식물을 포함한다. 이러한 시술은 종종 안압을 낮추고 녹내장의 진행을 방지하는 데 효과적이지만, 이들은 수많은 잠재적 합병증, 예컨대 이중 시력, 강력한 눈 감염, 배액 이식물의 노출, 각막의 팽윤, 및 과도하게 낮은 IOP를 갖는다.
사헤브(Saheb) 및 아메드(Ahmed)에 따르면, 최소 (또는 미세) 침습성 녹내장 수술은 5가지 바람직한 품질을 공유하는 절차군을 지칭한다:
1. 결막을 절제할 수 있는 깨끗한 각막 절개를 통한 ab 내부 및/또는 ab 외부 접근법;
2. 표적 조직에 대한 최소의 외상 절차;
3. 접근법을 정당화하는 IOP 저하 효능;
4. 다른 녹내장 수술에 비해 심각한 합병증을 피하고, 긴장성의 더 낮은 가능성을 제공하는 높은 안전성 프로파일; 및
5. 환자의 삶의 질에 최소한의 영향을 미치는 빠른 회복.
MIGS 수술군은 최근 대부분의 표준 녹내장 수술의 합병증 일부를 감소시키기 위해 개발되었고, 따라서, 한 실시양태에서, 화학식 I - 화학식 III의 화합물의 연장-방출 제제는 미세침습성 녹내장 수술 (MIGS)과 조합되어 첨가제로서 사용된다.
MIGS는 덜 침습적인 외과적 절차에 의해 녹내장을 갖는 환자에서 보다 낮은 IOP를 달성하고, 이상적으로는 의약 절약 효과를 달성하도록 의도된다. MIGS 절차는 현미경적-크기의 장비 및 작은 절개를 사용함으로써 작동하고, 제어된 유출을 가능하게 하고, 종종 백내장 수술 시에 수행된다. 이들은 합병증의 발생률을 감소시키면서, 어느 정도의 효과는 증진된 안전성으로 교환된다. (Pillunat, L.E., et al., Clin Ophthalmol. 2017; 11: 1583-1600)
MIGS 수술군은 여러 카테고리로 나뉜다:
1. 섬유주 우회로 수술 (즉, 각도-기반 장치 및/또는 결막하 션팅 장치);
2. 미세섬유절제술 (섬유주절제술의 소규모 버전);
3. 전체 내부 또는 맥락막상 션트; 및
4. 레이저 광응고의 보다 가벼운, 보다 온화한 버전.
섬유주 수술 (섬유주절개술)은 눈에 특수 콘택트 렌즈를 사용하고 고배율 현미경 제어 하에 작은 장치로 섬유주대를 절단하는 것을 포함한다. 이는 안구 배액 경로에서 임의의 다른 조직을 손상시키지 않고 수행된다. 섬유주대는 파괴되거나 (트라벡톰(Trabectome) 또는 트랩360) 또는 작은 스노켈-유사 장치 (i스텐트(iStent))를 사용하거나 또는 플러그-형상 스텐트 장치 (i스텐트 인젝트(iStent Inject))를 사용하여 우회될 수 있다. 둘 다의 절차는 FDA-승인되어 있지만, 일반적으로 충분히 낮은 안압을 감소시키지 않고, 따라서 초기 내지 중등도 단계의 녹내장에서 유용하다. 이들 장치에 의해, 섬유주대의 저항이 제거되고, 따라서 주로 추가의 방수 배액에 대한 제한으로서 원위 유출 시설 및 상공막 정맥압을 남긴다. 특정 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 급성 또는 만성 사용 세팅에서의 절차 전 또는 후에 증가된 원위 유출 또는 감소된 상공막 정맥압을 통해 IOP를 상가적으로 저하시킴으로써 녹내장을 치료하기 위해 트라벡톰 또는 Trab360 및/또는 i스텐트/i스텐트 주사제와 조합되어 첨가제로서 사용된다.
미세섬유주절제술은 작은 현미경적-크기의 튜브를 눈 내로 삽입하고, 유체를 눈 내부로부터 눈의 외막 (결막) 아래로 배출시킴으로써 작용한다. 젠 겔 스텐트(Xen Gel Stent) 및 프레서플로(PRESERFLO)는 섬유주절제술 작업을 보다 안전하게 할 수 있는 2가지의 신규 장치이다. 결과는 미국 외에서 수행된 연구에서 섬유주절제술에 비해 개선된 안전성과 함께 탁월한 압력 저하를 나타냈다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 급성 또는 만성 사용 환경에서의 절차 전 또는 후에 증가된 원위 유출 또는 감소된 상공막 정맥압을 통해 IOP를 상가적으로 저하시킴으로써 녹내장을 치료하기 위해 젠 겔 스텐트 및/또는 프레세르플로와의 프로토콜의 일부로서 사용된다.
골드 마이크로-션트(Gold Micro-shunt), i스텐트 수프라(iStent Supra), 아쿠아션트(Aquashunt) 및 스타플로(STARflo)를 비롯한 맥락막상 션트는 매우 작은 내부 개구를 갖는 작은 튜브를 사용함으로써 작동하고, 눈의 전안부는 망막과 눈의 벽 사이의 맥락막상 공간에 연결되어 눈으로부터의 유체의 배액을 증대시킨다. 이러한 수술은 비교적 적은 심각한 합병증을 가지며, 중등도 중증 녹내장에서도 유용하기에 충분히 낮은 압력을 갖는다. 특정 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 급성 또는 만성 사용 세팅에서의 절차 전 또는 후에 증가된 원위 유출 또는 감소된 상공막 정맥압을 통해 IOP를 상가적으로 저하시킴으로써 녹내장을 치료하기 위해 맥락막상 션트 절차와 조합되어 사용된다.
섬유주 우회 스텐트 및 션트는 슐렘관을 확장시키도록 작용하는 연구용 장치이다. 이들 절차는 션트 (아이패스(Eyepass) 녹내장 이식물; 지엠피 캄파니, 인크.(GMP Companies, Inc.), 플로리다주 포트 라우더데일)에 의해 또는 관 그 자체 (i스텐트(iStent); 글라우코스 코포레이션(Glaukos Corp.), 캘리포니아주 라구나 힐스)를 스텐팅함으로써 슐렘관 내로의 수성 유동을 용이하게 한다. 다른 장치 예컨대 솔크스 골드 마이크로-션트(Solx Gold Micro-Shunt) (오큐로직스, 인크.(OccuLogix, Inc.), 캐나다 온타리오주 미시소가)는 수성 물질을 맥락막상 공간으로 전환시킨다. 특정 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 급성 또는 만성 사용 환경에서의 절차 전 또는 후에 증가된 원위 유출 또는 감소된 상공막 정맥압을 통해 IOP를 상가적으로 저하시킴으로써 녹내장을 치료하기 위해 섬유주 우회 스텐트 또는 션트 절차와 조합되어 사용된다.
선택적 레이저 섬유주성형술 (SLT)은 IOP를 저하시키는 것을 보조하기 위해 관리 동안 사용된다. LiGHT 연구의 수행 이래로, 이는 이제 IOP를 저하시키는 것을 보조하는 제1 선-처리로서 보다 자주 사용되어 왔으며, 섬유주대의 수준에서 효과적으로 작동하여 유출을 개선시킨다. 특정 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 급성 또는 만성 사용 환경에서의 절차 전 또는 후에 증가된 원위 유출 및/또는 감소된 상공막 정맥압을 통해 IOP를 상가적으로 저하시킴으로써 녹내장을 치료하기 위해 SLT와 함께 및/또는 SLT에 더하여 사용된다.
레이저 광응고는 섬유주절제술 또는 튜브 션트에도 불구하고 제어될 수 없는 진행성 녹내장을 위해 이전에 보존되었다. 섬모체내광응고 마이크로펄스 다이오드 섬모체광응고는 레이저 광응고의 사용에 대한 2가지 최근의 진보이고, 녹내장이 아직 진행되지 않은 경우에 유용한 것으로 입증되었다. 특정 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 급성 또는 만성 사용 세팅에서의 절차 전 또는 후에 증가된 원위 유출 및/또는 감소된 상공막 정맥압을 통해 IOP를 상가적으로 저하시킴으로써 녹내장을 치료하기 위해 섬모체내광응고 마이크로펄스 섬모체광응고 프로토콜에 사용된다.
최근 수년간 안내 렌즈 배치와 함께 수정체유화와 함께 의학적으로 제어된 녹내장 및 제어되지 않은 녹내장 둘 다에서 불응성 녹내장, 소아 녹내장, 및 백내장 수술에 대한 보조약으로서의 섬모체내광응고가 널리 허용되고 인기 있는 치료법이 되었다. 엔도레이저 유닛을 백내장 절개를 통해, 전안부를 가로질러, 및 눈의 비측 후방으로 삽입함으로써 렌즈 제거 및 안내 렌즈 이식 후에 섬모체내광응고를 수행한다. 레이저 에너지를 섬모 과정에 적용하여 방수를 생성하는 섬모 상피 세포를 파괴한다. 특정 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 급성 또는 만성 사용 세팅에서의 절차 전 또는 후에 증가된 원위 유출 및/또는 감소된 상공막 정맥압을 통해 IOP를 상가적으로 저하시킴으로써 녹내장을 치료하기 위해 섬모체내광응고 프로토콜에 사용된다.
마이크로펄스 섬모체광응고는 레이저를 짧은 파열로 전달하여, 조직이 파열 사이에 냉각되도록 하면서 외과 의사가 모양체의 특정 영역을 표적화하게 하여 손상을 최소화한다. 마이크로펄스(MicroPulse) P3 프로브 및 신규 시클로(Cyclo) G6 녹내장 레이저 시스템 (이리덱스(Iridex))은 둘 다 망막 질환에서 성공적으로 사용되어 왔으며, 이는 탁월한 안전성 및 효능률을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 급성 또는 만성 사용 세팅에서의 절차 전 또는 후에 증가된 원위 유출 및/또는 감소된 상공막 정맥압을 통해 IOP를 상가적으로 저하시킴으로써 녹내장을 치료하기 위해 마이크로펄스 섬모체광응고 외과적 프로토콜에 사용된다.
다른 장치는 전방각경검사-보조 경관 섬유주절제술 (GATT), 카후크 듀얼 블레이드(Kahook Dual Blade), Ab 인터노 카날로플라스티(Ab interno canaloplasty) 및 히드루스 마이크로스텐트(Hydrus Microstent), i스텐트 수프라(iStent Supra), 크센 녹내장 치료 시스템 및 인포커스 마이크로션트(InnFocus MicroShunt)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 상기 기재된 바와 같은 녹내장의 치료를 위한 이들 장치의 외과적 프로토콜에 사용된다.
선택적 레이저 섬유주성형술 (SLT), 아르곤 레이저 섬유주성형술 (ALT), 엑시머 레이저 섬유주조영술 및 마이크로펄스 레이저 섬유주성형술 (MLT)을 비롯한 레이저 섬유주성형술은 섬유주대의 세포를 제거하고 다른 형태의 섬유주성형술 및 특정 MIGS 장치와 유사한 방식으로 유출을 개선시킴으로써 섬유주대에서의 저항을 감소시키는 것을 돕는 외과적 레이저 절차이다. 특정 실시양태에서, 엑시머 레이저 섬유주절개술은 급성 또는 만성 사용 환경에서의 절차 전 또는 후에 증가된 원위 유출 또는 감소된 상공막 정맥압을 통해 IOP를 상가적으로 저하시킴으로써 녹내장을 치료하기 위해 레이저 섬유주성형술과 조합되어 첨가제로서 사용된다.
한 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 프로스타글란딘 유사체, 예컨대 라타노프로스트 (크살라탄), 비마토프로스트 (루미간), 트라보프로스트 (트라바탄 또는 트라바탄 Z), 라타노프로스텐 부노드 (비줄타) 또는 타플루프로스트 (지옵탄)에 대한 2차 요법으로서 및 본원에 기재된 바와 같은 최소 (또는 미세) 침습성 녹내장 수술 (MIGS)에 대한 첨가제로서 사용된다. 추가 실시양태에서, MIGS는 섬유주절개술이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 미세섬유주절제술이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 맥락막상 션트이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 섬유주 우회 스텐트 또는 션트이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 선택적 레이저 섬유주성형술 (SLT)이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 레이저 광응고이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 섬모체내광응고이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 레이저 섬유주성형술이다.
한 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 라타노프로스트 (크살라탄)에 대한 2차 요법으로서 및 본원에 기재된 바와 같은 최소 (또는 미세) 침습성 녹내장 수술에 대한 첨가제로서 사용된다. 추가 실시양태에서, MIGS는 섬유주절개술이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 미세섬유주절제술이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 맥락막상 션트이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 섬유주 우회 스텐트 또는 션트이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 선택적 레이저 섬유주성형술 (SLT)이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 레이저 광응고이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 섬모체내광응고이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 레이저 섬유주성형술이다.
한 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 α-2 아드레날린성 효능제, 예컨대 브리모니딘 (알파간(Alphagan)®), 에피네프린, 디피베프린 (프로핀(Propine)®) 또는 아프라클로니딘 (로피딘(Lopidine)®)에 대한 2차 요법으로서, 및 본원에 기재된 바와 같은 최소 (또는 미세) 침습성 녹내장 수술 (MIGS)에 대한 첨가제로서 사용된다. 추가 실시양태에서, MIGS는 섬유주절개술이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 미세섬유주절제술이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 맥락막상 션트이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 섬유주 우회 스텐트 또는 션트이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 선택적 레이저 섬유주성형술 (SLT)이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 레이저 광응고이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 섬모체내광응고이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 레이저 섬유주성형술이다.
한 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 베타-차단제, 예컨대 티몰롤, 레보부놀롤, 메티프라놀롤 또는 카르테올롤에 대한 2차 요법으로서 및 본원에 기재된 바와 같은 최소 (또는 미세) 침습성 녹내장 수술 (MIGS)에 대한 첨가제로서 사용된다. 추가 실시양태에서, MIGS는 섬유주절개술이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 미세섬유주절제술이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 맥락막상 션트이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 섬유주 우회 스텐트 또는 션트이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 선택적 레이저 섬유주성형술 (SLT)이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 레이저 광응고이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 섬모체내광응고이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 레이저 섬유주성형술이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 섬유주절개술이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 미세섬유주절제술이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 맥락막상 션트이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 섬유주 우회 스텐트 또는 션트이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 선택적 레이저 섬유주성형술 (SLT)이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 레이저 광응고이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 섬모체내광응고이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 레이저 섬유주성형술이다.
한 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 ROCK 억제제, 예컨대 리파수딜, 네타르수딜 (로프레사), 파수딜, RKI-1447, GSK429286A 또는 Y-30141에 대한 2차 요법으로서, 및 본원에 기재된 바와 같은 최소 (또는 미세) 침습성 녹내장 수술 (MIGS)에 대한 첨가제로서 사용된다. 추가 실시양태에서, MIGS는 섬유주절개술이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 미세섬유주절제술이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 맥락막상 션트이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 섬유주 우회 스텐트 또는 션트이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 선택적 레이저 섬유주성형술 (SLT)이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 레이저 광응고이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 섬모체내광응고이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 레이저 섬유주성형술이다.
한 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 제2 칼륨 채널 개방제, 예컨대 미녹시딜, 디아족시드, 니코란딜 또는 피나시딜에 대한 2차 요법으로서, 및 본원에 기재된 바와 같은 최소 (또는 미세) 침습성 녹내장 수술 (MIGS)에 대한 첨가제로서 사용된다. 추가 실시양태에서, MIGS는 섬유주절개술이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 미세섬유주절제술이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 맥락막상 션트이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 섬유주 우회 스텐트 또는 션트이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 선택적 레이저 섬유주성형술 (SLT)이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 레이저 광응고이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 섬모체내광응고이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 레이저 섬유주성형술이다.
한 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-화학식 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 탄산 안히드라제 억제제, 예컨대 도르졸라미드 (트루솝트(Trusopt)®), 브린졸라미드 (아조프트(Azopt)®), 아세타졸라미드 (디아목스(Diamox)®) 또는 메타졸라미드 (넵타잔(Neptazane)®)에 대한 2차 요법으로서 및 본원에 기재된 바와 같은 최소 (또는 미세) 침습성 녹내장 수술 (MIGS)에 대한 첨가제로서 사용된다. 추가 실시양태에서, MIGS는 섬유주절개술이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 미세섬유주절제술이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 맥락막상 션트이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 섬유주 우회 스텐트 또는 션트이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 선택적 레이저 섬유주성형술 (SLT)이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 레이저 광응고이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 섬모체내광응고이다. 추가 실시양태에서, MIGS는 레이저 섬유주성형술이다.
III. 제약 조성물 및 투여 형태
연장-방출 제제
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 본 발명의 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 예를 들어 레브크로마칼림 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 마이크로입자 또는 나노입자의 연장 방출 제제는 선택된 화합물의 제어된 전달을 위한 생분해성 중합체, 예컨대 비제한적으로 플루로닉 중합체, 폴리에스테르 (예를 들어, 폴리락트산, 폴리(락트산-코-글리콜산), 폴리카프로락톤, 폴리발레로락톤, 폴리(1,3-디옥산-2-온)); 폴리무수물 (예를 들어, 폴리(세바스산 무수물)); 폴리에테르 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜); 폴리우레탄; 폴리메타크릴레이트; 폴리아크릴레이트; 및 폴리시아노아크릴레이트를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 선택된 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 탄수화물, 및/또는 폴리사카라이드로부터 유래된 비-시클릭 폴리아세탈로 개질, 예컨대 말단-캡핑될 수 있다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Papisov, 2001, ACS Symposium Series, 786:301]을 참조한다.
마이크로입자 및 나노입자의 제조 기술은 널리 공지되어 있다. 이들은 용매 증발, 용매 제거, 분무 건조, 상 반전, 코아세르베이션 및 저온 캐스팅을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 입자 제제화의 적합한 방법은 하기에 간략하게 기재되어 있다. pH 조절제, 붕해제, 보존제 및 항산화제를 비롯한 제약상 허용되는 부형제는 임의로 입자 형성 동안 입자 내로 혼입될 수 있다.
일부 실시양태에서, 입자는 용매 증발 방법을 통해 유도된다. 이 방법에서, 본원에 기재된 화합물 (또는 본원에 기재된 중합체 매트릭스 및 1종 이상의 화합물)은 휘발성 유기 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드 중에 용해된다. 이어서, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 유기 용액을 표면 활성제, 예컨대 폴리(비닐 알콜)를 함유하는 수용액 중에 현탁시킨다. 생성된 에멀젼을 대부분의 유기 용매가 증발될 때까지 교반하여, 고체 나노입자 또는 마이크로입자를 남긴다. 생성된 나노입자 또는 마이크로입자를 물로 세척하고, 동결건조기에서 밤새 건조시켰다. 상이한 크기 및 형태를 갖는 마이크로- 또는 나노입자가 이 방법에 의해 수득될 수 있다.
불안정성 중합체, 예컨대 특정 폴리무수물을 함유하는 제약 조성물은 물의 존재로 인해 제작 공정 동안 분해될 수 있다. 이들 중합체의 경우, 완전 또는 실질적 무수 유기 용매 중에서 수행되는 방법을 사용하여 입자를 제조할 수 있다.
용매 제거는 또한 가수분해적으로 불안정한 화합물로부터 입자를 제조하는 데 사용될 수 있다. 이 방법에서, 화합물 (또는 중합체 매트릭스 및 1종 이상의 화합물)은 휘발성 유기 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드 중에 분산 또는 용해된다. 이어서, 이 혼합물은 유기 오일 (예컨대 실리콘 오일) 중에 교반함으로써 현탁되어 에멀젼을 형성한다. 에멀젼으로부터 고체 입자가 형성되고, 이는 후속적으로 상청액으로부터 단리될 수 있다. 이러한 기술로 제조된 구체의 외부 형태는 약물의 정체에 매우 의존적이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 본 발명의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염은 그를 필요로 하는 환자에게 용매 제거에 의해 형성된 입자로서 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 본원에 정의된 바와 같은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 용매 제거에 의해 형성된 입자를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 용매 제거에 의해 형성된 입자는 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제를 포함한다. 추가 실시양태에서, 용매 제거에 의해 형성된 입자는 본 발명의 화합물, 추가의 치료제, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 용매 제거에 의해 형성된 임의의 기재된 입자는 정제로 제제화된 다음 코팅되어 코팅된 정제를 형성할 수 있다. 대안적 실시양태에서, 용매 제거에 의해 형성된 입자는 정제로 제제화되지만, 정제는 코팅되지 않는다.
특정 실시양태에서, 입자는 분무 건조에 의해 유도된다. 이 방법에서, 화합물 (또는 중합체 매트릭스 및 1종 이상의 화합물)은 유기 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드 중에 용해된다. 용액은 압축 기체의 유동에 의해 구동되는 마이크로화 노즐을 통해 펌핑되고, 생성된 에어로졸은 공기의 가열된 사이클론에 현탁되어, 용매가 미세액적으로부터 증발하도록 되어, 입자를 형성한다. 이러한 방법을 사용하여 마이크로입자 및 나노입자를 수득할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 본 발명의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염은 그를 필요로 하는 환자에게 분무 건조 분산액 (SDD)으로서 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 본원에 정의된 바와 같은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 분무 건조된 분산액 (SDD)을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, SDD는 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제를 포함한다. 추가 실시양태에서 SDD는 본 발명의 화합물, 추가의 치료제, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 기재된 분무 건조된 분산액 중 임의의 것을 코팅하여 코팅된 정제를 형성할 수 있다. 대안적 실시양태에서, 분무 건조된 분산액은 정제로 제제화되지만 코팅되지 않는다.
입자는 상 반전 방법을 사용하여 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물로부터 형성될 수 있다. 이 방법에서, 화합물 (또는 중합체 매트릭스 및 1종 이상의 활성 화합물)은 적합한 용매 중에 용해되고, 용액은 화합물이 유리한 조건 하에 마이크로입자 또는 나노입자를 자발적으로 생성하도록 강한 비-용매에 부었다. 방법은, 예를 들어 전형적으로 좁은 입자 크기 분포를 갖는 나노입자 내지 마이크로입자를 비롯한 광범위한 크기의 나노입자를 제조하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 본 발명의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장 방출 제제는 그를 필요로 하는 환자에게 상 반전에 의해 형성된 입자로서 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 본원에 정의된 바와 같은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 상 반전에 의해 형성된 입자를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 상 반전에 의해 형성된 입자는 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제를 포함한다. 추가 실시양태에서, 상 반전에 의해 형성된 입자는 본 발명의 화합물, 추가의 치료제, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상 반전에 의해 형성된 임의의 기재된 입자는 정제로 제제화된 다음 코팅되어 코팅된 정제를 형성할 수 있다. 대안적 실시양태에서, 상 반전에 의해 형성된 입자는 정제로 제제화되지만, 정제는 코팅되지 않는다.
코아세르베이션을 사용한 입자 형성 기술은, 예를 들어 GB-B-929 406; GB-B-929 401; 및 미국 특허 번호 3,266,987, 4,794,000, 및 4,460,563에 기재된 바와 같이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 코아세르베이션은 화합물 (또는 중합체 매트릭스 및 1종 이상의 화합물) 용액을 2개의 비혼화성 액체 상으로 분리하는 것을 포함한다. 한 상은 고농도의 화합물을 함유하는 조밀한 코아세르베이트 상인 반면, 제2 상은 저농도의 화합물을 함유한다. 조밀한 코아세르베이트 상 내에서, 화합물은 나노규모 또는 마이크로규모 액적을 형성하며, 이는 입자로 경화된다. 코아세르베이션은 온도 변화, 비-용매의 첨가 또는 마이크로-염의 첨가 (단순 코아세르베이션)에 의해, 또는 또 다른 중합체의 첨가에 의해 혼성중합체 복합체를 형성함으로써 (복합 코아세르베이션) 유도될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 본 발명의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염은 그를 필요로 하는 환자에게 코아세르베이션에 의해 형성된 연장 방출 입자로서 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 본원에 정의된 바와 같은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 코아세르베이션에 의해 형성된 입자를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 코아세르베이션에 의해 형성된 입자는 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제를 포함한다. 추가 실시양태에서 코아세르베이션에 의해 형성된 입자는 본 발명의 화합물, 추가의 치료제, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 코아세르베이션에 의해 형성된 기재된 입자 중 임의의 것은 정제로 제제화된 다음, 코팅되어 코팅된 정제를 형성할 수 있다. 대안적 실시양태에서, 코아세르베이션에 의해 형성된 입자는 정제로 제제화되지만, 정제는 코팅되지 않는다.
제어 방출 마이크로구체의 초저온 캐스팅 방법은 곰보츠(Gombotz) 등의 미국 특허 번호 5,019,400에 기재되어 있다. 이 방법에서, 화합물은 용매 중에 용해된다. 이어서, 혼합물은 화합물 액적을 동결시키는 약물 용액의 동결점 미만의 온도에서 액체 비용매를 함유하는 용기 내로 분무화된다. 화합물에 대한 액적 및 비-용매가 가온됨에 따라, 액적 중의 용매는 해동되고 비-용매로 추출되어, 마이크로구체를 경화시킨다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 본 발명의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I, II 또는 III의 선택된 화합물 또는 제약상 허용되는 염은 그를 필요로 하는 환자에게 저온 캐스팅에 의해 형성된 입자로서 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 본원에 정의된 바와 같은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 저온 캐스팅에 의해 형성된 입자를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 저온 캐스팅에 의해 형성된 입자는 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제를 포함한다. 추가 실시양태에서, 저온 캐스팅에 의해 형성된 입자는 본 발명의 화합물, 추가의 치료제, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 저온 캐스팅에 의해 형성된 임의의 기재된 입자는 정제로 제제화된 다음 코팅되어 코팅된 정제를 형성할 수 있다. 대안적 실시양태에서, 저온 캐스팅에 의해 형성된 입자는 정제로 제제화되지만, 정제는 코팅되지 않는다.
본 발명의 한 측면에서, 본원에 기재된 본 발명의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I, II 또는 III의 선택된 화합물 또는 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 전달의 편의 및/또는 연장 방출 전달을 위해 나노입자에 혼입된다. 나노규모의 물질의 사용은 근본적인 물리적 특성 예컨대 용해도, 확산도, 혈액 순환 반감기, 약물 방출 특징, 및/또는 면역원성을 조절하는 능력을 제공한다. 다수의 나노입자-기반 치료제 및 진단제가 암, 당뇨병, 통증, 천식, 알레르기 및 감염의 치료에 유용한 것으로 입증되었다. 이들 나노규모 작용제는 보다 효과적이고/거나 보다 편리한 투여 경로를 제공하고, 치료 독성을 저하시키고, 제품 수명 주기를 연장시키고, 궁극적으로 건강-관리 비용을 감소시킬 수 있다. 치료 전달 시스템으로서, 나노입자는 표적화 전달 및 제어 방출을 허용할 수 있다.
또한, 나노입자-기반 화합물 전달은 지속된 속도로 화합물을 방출하여 투여 빈도를 낮추거나, 전신 부작용을 최소화하기 위해 표적화된 방식으로 약물을 전달하거나, 또는 상승작용적 효과를 생성하고 약물 내성을 억제하기 위해 조합 요법을 위한 2종 이상의 약물을 동시에 전달하는 데 사용될 수 있다. 다수의 나노기술-기반 치료 제품이 임상 용도로 승인되었다. 이들 생성물 중에서, 리포솜 약물 및 중합체-기반 접합체는 생성물의 큰 비율을 차지한다. 문헌 [Zhang, L., et al., Nanoparticles in Medicine: Therapeutic Applications and Developments, Clin. Pharm. and Ther., 83(5):761-769, 2008]을 참조한다.
나노입자의 제조 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 모두 본원에 참조로 포함된 문헌 [Muller, R.H., et al., Solid lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery - a review of the state of the art, Eur. H. Pharm. Biopharm., 50:161-177, 2000; US 8,691,750 to Consien et al.; WO 2012/145801 to Kanwar. US 8,580,311 to Armes, S. et al.; Petros, R.A. and DeSimone, J.M., Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications, Nature Reviews/Drug Discovery, vol. 9:615-627, 2010; US 8,465,775; US 8,444,899; US 8,420,124; US 8,263,129; US 8,158,728; 8,268,446; Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48; Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545; 및 Trindade et al., 2001, Chem. Mat., 13:3843]을 참조한다. 추가의 방법은 문헌에 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Doubrow, Ed., "Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy," CRC Press, Boca Raton, 1992; Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Release, 5:13; Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275; 및 Mathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755; U.S. Pat. Nos. 5,578,325 and 6,007,845; P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)), U.S. Pat. No. 5,543,158 to Gref et al., 또는 WO publication WO2009/051837 by Von Andrian et al. Zauner et al., 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97; 및 Kabanov et al., 1995, Bioconjugate Chem., 6:7;(PEI; Boussif et al., 1995, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297), 및 poly(amidoamine) dendrimers (Kukowska-Latallo et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 93:4897; Tang et al., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703; 및 Haensler et al., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372; Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010; Kwon et al., 1989, Macromolecules, 22:3250; Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633; 및 Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399] 참조). 이들 폴리에스테르의 예는 폴리(L-락티드-코-L-리신) (문헌 [Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010]), 폴리(세린 에스테르) (문헌 [Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399]), 폴리(4-히드록시-L-프롤린 에스테르) (문헌 [Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; 및 Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633]), 및 폴리(4-히드록시-L-프롤린 에스테르) (문헌 [Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; 및 Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633; U.S. Pat. No. 6,123,727; U.S. Pat. No. 5,804,178; U.S. Pat. No. 5,770,417; U.S. Pat. No. 5,736,372; U.S. Pat. No. 5,716,404; U.S. Pat. No. 6,095,148; U.S. Pat. No. 5,837,752; U.S. Pat. No. 5,902,599; U.S. Pat. No. 5,696,175; U.S. Pat. No. 5,514,378; U.S. Pat. No. 5,512,600; U.S. Pat. No. 5,399,665; U.S. Pat. No. 5,019,379; U.S. Pat. No. 5,010,167; U.S. Pat. No. 4,806,621; U.S. Pat. No. 4,638,045; 및 U.S. Pat. No. 4,946,929; Wang et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:9480; Lim et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:2460; Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94; Langer, 1999, J. Control. Release, 62:7; 및 Uhrich et al., 1999, Chem. Rev., 99:3181; Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, Ed. by Goethals, Pergamon Press, 1980; Principles of Polymerization by Odian, John Wiley & Sons, Fourth Edition, 2004; Contemporary Polymer Chemistry by Allcock et al., Prentice-Hall, 1981; Deming et al., 1997, Nature, 390:386; 및 U.S. Pat. Nos. 6,506,577, 6,632,922, 6,686,446, 및 6,818,732; C. Astete et al., "Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles" J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vol. 17, No. 3, pp. 247-289 (2006); K. Avgoustakis "Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery" Current Drug Delivery 1:321-333 (2004); C. Reis et al., "Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles" Nanomedicine 2:8-21 (2006); P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010); U.S. Pat. No. 6,632,671 to Unger Oct. 14, 2003], 모두 본원에 참조로 포함됨)를 포함한다.
일부 측면에서, 중합체성 입자는 약 0.1 nm 내지 약 10000 nm, 약 1 nm 내지 약 1000 nm, 약 10 nm 내지 1000 nm, 약 1 내지 100 nm, 약 1 내지 10 nm, 약 1 내지 50 nm, 약 100 nm 내지 800 nm, 약 400 nm 내지 600 nm, 또는 약 500 nm이다. 한 실시양태에서, 마이크로-입자는 약 0.1 nm, 0.5 nm, 1.0 nm, 5.0 nm, 10 nm, 25 nm, 50 nm, 75 nm, 100 nm, 150 nm, 200 nm, 250 nm, 300 nm, 400 nm, 450 nm, 500 nm, 550 nm, 600 nm, 650 nm, 700 nm, 750 nm, 800 nm, 850 nm, 900 nm, 950 nm, 1000 nm, 1250 nm, 1500 nm, 1750 nm, 또는 2000 nm 이하이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 나노입자에 사용된 중합체, 예를 들어 PLGA 입자, PLA 입자, PGA, 또는 화학식 I, II 또는 III의 화합물 내의 히드록실에 공유 결합하는 다른 중합체에 공유 커플링될 수 있다. 활성 화합물을 생분해성 중합체에 공유 결합시키는 방법은 널리 공지되어 있고 공개되어 있다.
투여 방법
본원에 기재된 본 발명의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I, II 또는 III의 선택된 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 본원에 기재된 임의의 적응증을 위해 그의 치료를 필요로 하는 숙주, 전형적으로 인간에게 유효량으로 투여될 수 있다. 연장-방출 제제는 담체 없이 제공될 수 있지만, 보다 전형적으로는 제약상 허용되는 담체 중 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제의 치료를 필요로 하는 숙주, 전형적으로 인간에 대한 유효량을 포함하는 제약 조성물로서 투여된다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 개시내용은 유효량의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제를 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 본원에 기재된 임의의 용도를 위한 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 유일한 활성제로서 화합물 또는 그의 염, 또는 대안적 실시양태에서, 화합물 또는 그의 염 및 적어도 1종의 추가의 활성제를 함유할 수 있다.
그의 치료를 필요로 하는 숙주, 전형적으로 인간에게 전달될 본원에 기재된 연장-방출 제제 또는 제약 조성물 중 활성 화합물의 정확한 양은 목적하는 임상 이익을 달성하기 위해 건강 관리 제공자에 의해 결정될 것이다.
본원에서 고려되는 제약 조성물은 전형적으로 하기에 추가로 기재된 바와 같은 담체를 포함한다. 담체는 치료되는 환자에게 투여하기에 적합하도록 하기에 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성을 가져야 한다. 담체는 불활성일 수 있거나, 또는 그 자체로 제약 이익을 가질 수 있다. 화합물과 함께 사용되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량당 투여를 위한 물질의 실제 양을 제공하기에 충분하다. 대표적인 담체는 용매, 희석제, pH 조절제, 보존제, 항산화제, 현탁화제, 습윤제, 점도제, 등장화제, 안정화제, 및 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 담체는 수성 담체이다.
1종 이상의 점도 작용제가 제약 조성물에 첨가되어 조성물의 점도를 원하는 만큼 증가시킬 수 있다. 유용한 점도 작용제의 예는 히알루론산, 히알루론산나트륨, 카르보머, 폴리아크릴산, 셀룰로스 유도체, 폴리카르보필, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 덱스트린, 폴리사카라이드, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알콜 (부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트 포함), 폴리비닐 아세테이트, 그의 유도체 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
투여를 위한 용액, 현탁액 또는 에멀젼은 선택된 투여에 적합한 pH를 유지하는 데 필요한 유효량의 완충제로 완충될 수 있다. 적합한 완충제 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 유용한 완충제의 일부 예는 아세테이트, 보레이트, 카르보네이트, 시트레이트 및 포스페이트 완충제이다.
본원에 기재된 본 발명의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 목적하는 결과를 달성하고 또한 투여 경로에 의존하는 임의의 투여량 강도로 제공될 수 있다. 특정의 예시적인 비제한적 실시양태에서, 제약 조성물은 단위 투여 형태 중에 약 0.01 mg 내지 약 2000 mg, 최대 약 1, 5 또는 10 mg 내지 약 1000 mg, 최대 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 최대 약 200 mg 내지 약 600 mg의 활성 화합물 및 임의로 최대 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 최대 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 최대 약 100 mg 내지 최대 약 800 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg의 추가의 활성제를 함유하는 투여 형태이다. 예는 적어도 약 0.1, 0.2, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 10, 15, 20, 25,50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1250, 1300, 1400, 1500 또는 1600 mg의 활성 화합물 또는 그의 염을 갖는 투여 형태이다. 특정 실시양태에서, 투여 형태는 적어도 약 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 1000mg, 1200 mg 또는 1600 mg의 활성 화합물 또는 그의 염을 갖는다. 투여 형태 중 활성 화합물의 양은 염을 참조하지 않고 계산된다.
대안적 실시양태에서, 제약 조성물은 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제의 화합물을 약 0.005 mg 내지 약 5 mg, 약 0.003 mg 내지 약 3 mg, 약 0.001 mg 내지 약 1 mg, 약 0.05 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.03 mg 내지 약 0.3 mg, 또는 약 0.01 mg 내지 약 0.1 mg, 또는 약 0.01 내지 약 0.05 mg 함유하는 투여 형태이다. 한 실시양태에서, 투여 형태는 적어도 약 0.01 mg, 0.02 mg, 0.025 mg 또는 0.05 mg의 활성 화합물 또는 그의 염을 갖는다.
비제한적 실시양태로서, 제약 투여 형태 중 본 발명의 화합물의 치료 유효량은, 예를 들어 1일에 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 또는 그 초과의 범위일 수 있다. 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는, 예를 들어 비제한적 실시양태에서, 환자에서의 작용제의 약동학에 따라 환자 기준 1일에 약 0.1 mg/kg 내지 약 35 mg/kg 범위의 양으로 투여될 수 있다. 대안적 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 환자에서의 작용제의 약동학에 따라 환자 기준 1일에 약 0.01 mg/kg 내지 약 3.5 mg/kg 범위의 양으로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 요법 동안 무기한을 포함하여 적어도 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 2주, 3주, 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월 또는 그 초과 동안 투여된다. 특정 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 1일에 1회, 2회, 3회 또는 그 초과로 투여된다.
본원에 기재된 바와 같은 적절한 적응증을 위한 제약상 허용되는 제제로서 사용될 수 있는, 추가의 부형제 또는 다른 첨가제를 갖거나 갖지 않는 완충제의 비제한적 예는, 예를 들어 (예시적이지만 비제한적으로 농도 및 pH를 포함), 아세테이트 완충제 (0.1 M, pH 5.0); BES-완충 염수 (2X) (0.05 M, pH 6.95); 비신 (1 M, pH 8.26); CAPS (1 M, pH 10.4); CHES (1 M, pH 9.5); 시트레이트 완충제 (0.1 M, pH 6.0); 시트레이트-포스페이트 완충제 (0.15 M, pH 5.0); 디에탄올아민 (1 M, pH 9.8); EBSS (마그네슘, 칼슘, 페놀 레드) (pH 7.0); 글리신-HCl 완충제 (0.1 M, pH 3.0); 글리신-수산화나트륨 완충제 (0.08 M, pH 10); HBSS (행크 평형 염 용액); HEPPSO (1 M, pH 7.85); HHBS (Hepes 함유 행크 완충제); 염산-염화칼륨 완충제 (0.1 M, pH 2.0); 이미다졸-HCl 완충제 (0.05 M, pH 7.0); MES (0.5 M, pH 6); MOPS 완충제 (10X) (0.2 M, pH 7); PBS (포스페이트 완충 염수) (1 X, pH 7.4)); 붕산나트륨 완충제 (1 M, pH 8.5); TAE (1 M, pH 8.6); TAE 완충제 (50X) (0.04 M, pH 8.5); TBS (1 M, pH 7.4); TE 완충제 10X; 트리신 (1 M, pH 8.05); 트리스 완충제 (1 M, pH 7.2); 아세테이트 완충제 (pH 3.6 내지 5.6); 카르보네이트-비카르보네이트 완충제 (pH 9.2 내지 10.6); 시트레이트 완충제 (pH 3.0 내지 6.2); 포스페이트 완충제 (pH 5.8 내지 8.0); 인산칼륨 (pH 5.8 내지 8.0); 및 트리즈마(Trizma)® 완충제 (pH 7.0 내지 9.2)를 포함한다.
안구, 국소, 장 및 비경구 전달을 위한 제제는 하기에 보다 상세히 기재되어 있다.
안구 전달
안구 치료를 위해 사용되는 경우, 본원에서 유효량의 본 발명의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는, 예를 들어 국소 제제, 예컨대 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 투여될 수 있다. 국소 제제는 전형적으로 수성 또는 비-수성 담체일 수 있는 제약상 허용되는 담체를 포함한다.
수성 담체의 예는 수용액 또는 현탁액, 예컨대 염수, 혈장, 골수 흡인물, 완충제, 예컨대 행크 완충 염 용액 (HBSS), HEPES (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산), 링거 완충제, 프로비스크(ProVisc)®, 희석된 프로비스크®, PBS로 희석된 프로비스크®, 크렙스 완충제, 둘베코 PBS, 정상 PBS, 히알루론산나트륨 용액 (HA, PBS 중 5 mg/mL), 모의 수양액을 포함한 모의 체액, 눈물, 혈장 혈소판 농축물 및 조직 배양 배지 또는 유기 용매를 포함하는 수용액 또는 현탁액을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 안구 투여를 위한 제약 제제는 바람직하게는 멸균 수용액의 형태이다. 허용되는 용액은, 예를 들어 물, 링거액, 포스페이트 완충 염수 (PBS), 시트레이트 완충 염수 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함한다. 제제는 또한 비-독성 희석제 또는 용매 예컨대 1,3-부탄디올 중의 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 한 실시양태에서, 담체는 PBS이다. 한 실시양태에서, 담체는 시트레이트-완충제, 예컨대 시트레이트 완충 염수이다. 적절한 적응증을 위해 제약상 허용되는 안구 제제에 사용될 수 있는 완충제의 추가의 예는 상기 기재되어 있다.
적합한 비-수성 제약상 허용되는 담체는 올레오일 폴리에틸렌글리콜 글리세리드, 리놀레오일 폴리에틸렌글리콜 글리세리드, 라우로일 폴리에틸렌글리콜 글리세리드, 탄화수소 비히클, 예컨대 액체 파라핀 (파라피눔 리퀴둠, 미네랄 오일), 경질 액체 파라핀 (저점도 파라핀, 파라피눔 퍼리퀴둠, 경질 미네랄 오일), 연질 파라핀 (바셀린), 경질 파라핀, 식물성 지방 오일, 예컨대 피마자 오일, 땅콩 오일 또는 참깨 오일, 합성 지방 오일, 예컨대 중쇄 트리글리세리드 (MCT, 포화 지방산, 바람직하게는 옥탄산 및 데칸산을 갖는 트리글리세리드), 이소프로필 미리스테이트, 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세리드, 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세리드, 울 알콜, 예컨대 세틸스테아릴알콜, 울 지방, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 카프릴산/카프르산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 폴리에틸렌글리콜 (PEG), 세미플루오린화 알칸 (예를 들어 WO 2011/113855에 기재된 바와 같음) 또는 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 용액에 사용되는 비-수성 제약상 허용되는 비히클은 소수성이다.
본 발명에 따른 국소 안과 제약 조성물에 사용되는 제약상 허용되는 부형제는 안정화제, 계면활성제, 중합체-기재 담체 예컨대 겔화제, 유기 공-용매, pH 활성 성분, 삼투 활성 성분 및 보존제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 국소 안과 제약 조성물에 사용되는 계면활성제는 지질, 예컨대 인지질, 포스파티딜콜린, 레시틴, 카르디올리핀, 지방산, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티드, 틸록사폴, 폴리에틸렌글리콜 및 유도체, 예컨대 PEG 400, PEG 1500, PEG 2000, 폴록사머 407, 폴록사머 188, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 소르비탄 라우레이트, 소르비탄 스테아레이트, 소르비탄 팔미테이트 또는 그의 혼합물, 바람직하게는 폴리소르베이트 80을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 따른 국소 안과 제약 조성물에 사용되는 적합한 중합체 베이스 담체 예컨대 겔화제는 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC), 메틸셀룰로스 (MC), 히드록시에틸셀룰로스 (HEC), 아밀라제 및 유도체, 아밀로펙틴 및 유도체, 덱스트란 및 유도체, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐 알콜 (PVA), 및 아크릴 중합체 예컨대 폴리아크릴산 또는 폴리메타크릴산의 유도체 예컨대 HEMA, 카르보폴 및 상기 언급된 것의 유도체 또는 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 제약 조성물에 사용되는 적합한 pH 활성 성분, 예컨대 완충제 또는 pH-조정제는 아세테이트, 보레이트, 카르보네이트, 시트레이트, 및 포스페이트 완충제, 예컨대 인산이나트륨, 인산일나트륨, 붕산, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 염산, 수산화나트륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. pH 활성 성분은 일반적으로 pH 4 내지 9의 범위인 조성물에 대한 표적 pH를 기준으로 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 연장-방출 제제는 대략 5 내지 8, 5.5 내지 7.4, 6 내지 7.5, 또는 6.5 내지 7의 pH를 갖는다. 한 실시양태에서, 제제는 pH 약 6.5 내지 7의 시트레이트 완충제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제제는 pH 약 6.5 내지 7의 포스페이트 완충제를 포함한다. 본 발명에 따른 제약 조성물에 사용되는 적합한 삼투 활성 성분은 염화나트륨, 만니톨 및 글리세롤을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 제약 조성물에 사용되는 유기 공-용매는 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, N-메틸 피롤리돈, 2-피롤리돈, 3-피롤리디놀, 1,4-부탄디올, 디메틸글리콜 모노메틸에테르, 디에틸렌글리콜 모노메틸에테르, 솔케탈, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 제약 조성물에 사용되는 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 알킬디메틸벤질암모늄 클로라이드, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤조도데시늄 브로마이드, 벤제토늄 클로라이드, 티오메르살, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페녹세탄올, 페닐에틸 알콜, 소르브산, 메틸 및 프로필 파라벤, 클로르헥시딘 디글루코네이트, EDTA 또는 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
필요에 따라 조성물의 점도를 증가시키기 위해 점도 작용제를 제약 조성물에 첨가할 수 있다. 유용한 점도 작용제의 예는 히알루론산, 히알루론산나트륨, 카르보머, 폴리아크릴산, 셀룰로스 유도체, 폴리카르보필, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 덱스트린, 폴리사카라이드, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알콜 (부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트 포함), 폴리비닐 아세테이트, 그의 유도체 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 점도 작용제는 히알루론산이고, 히알루론산은 가교된다. 한 실시양태에서, 점도 작용제는 히알루론산이고, 히알루론산은 선형이다.
국소 투여 형태는 필요에 따라, 예를 들어 1일 1회 (q.d.), 1일 2회 (b.i.d.), 1일 3회 (t.i.d.), 1일 4회 (q.i.d.), 격일 1회 (Q2d), 3일마다 1회 (Q3d), 또는 본원에 기재된 장애의 치료를 제공하는 임의의 투여 스케줄로 투여될 수 있다. 대안적으로, 연장 방출 제제는 장기간 전달을 위해, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12주 또는 그 초과마다, 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월 또는 그 초과 또는 그 미만마다 제조될 수 있다.
특정의 비제한적 실시양태에서, 제약 조성물은 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제 약 0.005 mg 내지 약 5 mg, 약 0.003 mg 내지 약 3 mg, 약 0.001 mg 내지 약 1 mg, 약 0.05 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.03 mg 내지 약 0.3 mg, 또는 약 0.01 mg 내지 약 0.1 mg, 또는 약 0.01 내지 약 0.05 mg을 함유하는 안구 투여 형태이다.
특정 실시양태에서, 안구 용액은 mg/mL로 측정시 대략 0.1% 내지 5.0%의 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 안구 용액은 mg/mL로 측정시 대략 5% 내지 30%의 화학식 I-III의 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 용액은 mg/mL로 측정시 대략 0.2% 내지 4.5%, 0.3% 내지 3.0%, 0.4% 내지 2.0%, 또는 0.5% 내지 1.5%의 화학식 I-III의 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 용액은 적어도 10%, 적어도 8%, 적어도 5%, 적어도 4%, 적어도 3%, 적어도 2%, 적어도 1%, 적어도 0.9%, 적어도 0.7%, 적어도 0.5%, 적어도 0.3%, 또는 적어도 0.1%의 화학식 I-III의 화합물의 연장-방출 제제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 용액은 적어도 30%, 적어도 25%, 적어도 20%, 또는 적어도 15%의 화학식 I-III의 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 용액은 대략 0.2%, 0.4% 또는 0.8%의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 염의 연장-방출 제제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 용액은 적어도 대략 0.5%, 1% 또는 2%의 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 염의 연장-방출 제제를 포함한다.
대안적 실시양태에서, 안구 용액은 mg/mL로 측정시 대략 0.01% 내지 5.0%의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 용액은 mg/mL로 측정시 대략 0.01% 내지 3%, 0.01% 내지 1.0%, 0.01% 내지 0.5%, 0.01% 내지 0.1%, 0.01% 내지 0.08%, 또는 0.01% 내지 0.05%의 화학식 I-III의 화합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 용액은 약 2.5 mM 내지 500 mM 범위의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제의 농도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 농도는 약 550 mM, 500 mM, 450 mM, 400 mM, 350 mM, 300 mM, 250 mM, 200 mM, 150 mM, 100 mM, 50 mM, 45 mM, 40 mM, 35 mM, 30 mM, 25 mM, 20 mM, 15 mM, 10 mM, 8 mM, 6 mM, 5 mM, 4 mM, 3 mM, 2.5 mM, 2.0 mM, 1.5 mM, 또는 1.0 mM 이하이다.
대안적 실시양태에서, 용액은 약 0.1 mM 내지 2.5 mM 범위의 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제의 농도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 농도는 약 1.0 mM, 0.9 mM, 0.8 mM, 0.7 mM, 0.6 mM, 0.5 mM, 0.4 mM, 0.3 mM, 0.2 mM, 또는 0.1 mM 이하이다.
특정 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제의 농도는 대략 0.2% - 2% (5mM 내지 52mM 용액과 등가임)의 범위이다. 특정 실시양태에서, 농도는 적어도 0.2% (5M에 상응함), 적어도 0.4% (10 mM에 상응함), 적어도 0.5% (12.5 mM에 상응함), 적어도 0.8% (20 mM에 상응함), 적어도 1% (대략 25 mM에 상응함), 또는 적어도 2% (대략 50 mM에 상응함)이다.
대안적 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제의 농도는 대략 0.02% - 0.2%의 범위이다. 한 실시양태에서, 농도는 적어도 0.02%, 적어도 0.04%, 적어도 0.05%, 적어도 0.08%, 적어도 0.1%, 또는 적어도 0.2%이다.
레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 또한 대안적 경로: 유리체내, 기질내, 전방내, 테논낭하, 망막하, 안구후, 안구주위, 맥락막상, 맥락막하, 맥락막, 결막, 결막하, 상공막, 안구주위, 경공막, 후공막근접, 각막주위, 또는 누관 주사를 사용하여, 또는 점액, 뮤신, 또는 점막 장벽을 통해, 즉시 또는 제어 방출 방식으로, 또는 안구 장치를 통해, 또는 주사를 통해 안구 요법에 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 안구 장치는 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제를 방출하는 콘택트 렌즈이다.
한 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 맥락막상 주사를 통해 투여된다. 맥락막상 전달은 미국 특허 번호 9,636,332; 9,539,139; 10,188,550; 9,956,114; 8,197,435; 7,918,814 및 PCT 출원 WO 2012/051575; WO 2015/095772; WO 2018/031913; WO 2017/192565; WO 2017/190142; WO 2017/120601; 및 WO 2017/120600에 기재되어 있다.
맥락막상 공간으로의 약물의 최소 침습적 전달을 위한 장치는 맥락막상 공간으로의 약물 또는 약물 함유 물질의 직접 주사를 위한 바늘을 포함할 수 있다. 장치는 또한 내부 맥락막층에 대한 천공 또는 외상 없이 바늘을 결막 및 공막 조직을 통해 맥락막상 공간으로 또는 이에 바로 인접하여 전진시키는 요소를 포함할 수 있다. 전달 장치의 선단 팁의 위치는 초음파 또는 광 간섭 단층촬영과 같은 비-침습적 영상화, 장치의 조직-접촉 부분 상의 외부 깊이 표지자 또는 정지자, 장치에 포함된 깊이 또는 위치 센서 또는 이러한 센서의 조합에 의해 확인될 수 있다. 예를 들어, 전달 장치는 선단 팁에 센서, 예컨대 맥락막의 깊이 및 위치를 결정하는 광 파이프 또는 초음파 센서, 또는 맥락막상 공간에 진입하는 것으로부터 국소 유체 압력의 변화를 결정하는 압력 변환기를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 맥락막상 주사는 26-, 27-, 28-, 29- 또는 30-게이지의 얇은 벽 또는 규칙적인 벽의 바늘로 수행된다. 대안적 실시양태에서, 맥락막상 주사는 31, 32, 또는 33-게이지의 얇은 벽 또는 규칙적인 벽의 바늘로 수행된다. 추가의 대안적 실시양태에서, 맥락막상 주사는 34-게이지 또는 더 작은 게이지의 얇은 벽 또는 규칙적인 벽의 바늘로 수행된다.
활성 화합물을 전달하는 방법의 추가의 비제한적 예는 WO/2015/085251 표제 "Intracameral Implant for Treatment of an Ocular Condition" (엔비지아 테라퓨틱스, 인크.(Envisia Therapeutics, Inc.)); WO/2011/008737 표제 "Engineered Aerosol Particles, and Associated Methods", WO/2013/082111 표제 "Geometrically Engineered Particles and Methods for Modulating Macrophage or Immune Responses", WO/2009/132265 표제 "Degradable compounds and methods of use thereof, particularly with particle replication in non-wetting templates", WO/2010/099321 표제 "Interventional drug delivery system and associated methods", WO/2008/100304 표제 "Polymer particle composite having high fidelity order, size, and shape particles", WO/2007/024323 표제 "Nanoparticle fabrication methods, systems, and materials" (리퀴디아 테크놀로지스, 인크.(Liquidia Technologies, Inc.) 및 채플 힐 소재의 노스 캐롤라이나 대학교(the University of North Carolina at Chapel Hill)); WO/2010/009087 표제 "Iontophoretic Delivery of a Controlled-Release Formulation in the Eye", (리퀴디아 테크놀로지스, 인크. 및 에이지게이트 파마슈티칼스, 인크.(Eyegate Pharmaceuticals, Inc.) 및 WO/2009/132206 표제 "Compositions and Methods for Intracellular Delivery and Release of Cargo", WO/2007/133808 표제 "Nano-particles for cosmetic applications", WO/2007/056561 표제 "Medical device, materials, and methods", WO/2010/065748 표제 "Method for producing patterned materials", WO/2007/081876 표제 "Nanostructured surfaces for biomedical/biomaterial applications and processes thereof" (리퀴디아 테크놀로지스, 인크.)에 제공된다.
한 실시양태에서, 화학식 I-화학식 III의 화합물의 연장-방출 제제는 조직에 데포로서 저장된 다음, 시간 경과에 따라 느리게 방출되며, 여기서 이는 레브크로마칼림으로 전환되어 IOP-저하 효과를 유도한다. 한 실시양태에서, 화학식 I-화학식 III의 화합물의 연장-방출 제제는 섬유주대에 저장된 다음, 근위 말단 유출 경로로 느리게 방출된다. 한 실시양태에서, 인간을 포함한 그의 치료를 필요로 하는 숙주에서 화학식 I-화학식 III의 화합물의 연장-방출 제제의 투여 형태 후 기준선 IOP로의 복귀는 적어도 약 12시간, 적어도 약 24시간, 적어도 약 36시간, 적어도 약 48시간, 적어도 약 60시간 또는 적어도 약 72시간이다.
국소 피부 또는 경피 전달
레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제의 투여는 또한 국소 또는 경피 투여를 포함할 수 있다. 피부에의 국소 적용에 적합한 제약 조성물은 겔, 연고, 크림, 로션, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 또는 오일의 형태를 취할 수 있고, 임의로 석유 젤리, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.
경피 투여에 적합한 제약 조성물은 장기간 동안 수용자의 표피와 밀접한 접촉을 유지하도록 적합화된 별개의 패치로서 제공될 수 있다. 경피 투여에 적합한 제약 조성물은 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있고 (예를 들어, 문헌 [Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)] 참조), 전형적으로 활성 화합물의 임의로 완충된 수용액의 형태를 취한다. 한 실시양태에서, 미세바늘 패치 또는 장치는 생물학적 조직, 특히 피부를 가로질러 또는 그 내로 약물을 전달하기 위해 제공된다. 미세바늘 패치 또는 장치는 조직에 대한 손상, 통증 또는 자극을 최소로 하거나 전혀 하지 않으면서, 피부 또는 다른 조직 장벽을 가로질러 또는 그 내로 임상적으로 관련된 속도로 약물 전달을 허용한다.
매우 다양한 피부 관리 활성 및 불활성 성분 예컨대 비제한적으로 컨디셔닝제, 피부 보호제, 다른 항산화제, UV 흡수제, 선스크린 활성제, 세정제, 점도 개질제, 필름 형성제, 에몰리언트, 계면활성제, 가용화제, 보존제, 향료, 킬레이트화제, 발포제 또는 소포제, 불투명화제, 안정화제, pH 조정제, 흡수제, 케이킹방지제, 슬립 개질제, 다양한 용매, 가용화제, 변성제, 연마제, 벌킹제, 에멀젼 안정화제, 현탁화제, 착색제, 결합제, 컨디셔닝제-에몰리언트, 계면활성제 유화제, 생물학적 제품, 항여드름 활성제, 항주름제 및 항피부 위축 활성제, 피부 장벽 복구 보조제, 화장품 진정 보조제, 국소 마취제, 인공 태닝제 및 촉진제, 피부 미백 활성제, 항미생물 및 항진균 활성제, 피지 자극제, 피지 억제제, 함습제, 및/또는 그의 조합은 본 발명에 따른 본 발명의 화합물과 유리하게 조합될 수 있다.
컨디셔닝제는 일반적으로 보습, 수화, 가소화, 윤활 및 폐쇄, 또는 그의 조합을 통해 국소 적용시 및 그 후에 피부의 외관 및/또는 느낌을 개선시키는 데 사용될 수 있다. 컨디셔닝 성분의 비제한적 예는 미네랄 오일, 페트롤라툼, C7-C40분지쇄 탄화수소, C1-C30카르복실산의 C1-C30 알콜 에스테르, C2-C30 디카르복실산의 C1-C30 알콜 에스테르, C1-C30카르복실산의 모노글리세리드, C1-C30 카르복실산의 디글리세리드, C1-C30 카르복실산의 트리글리세리드, C1-C30 카르복실산의 에틸렌 글리콜 모노에스테르, C1-C30카르복실산의 에틸렌 글리콜 디에스테르, C1-C30 카르복실산의 프로필렌 글리콜 모노에스테르, C1-C30 카르복실산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, C1-C30 카르복실산 모노에스테르 및 당의 폴리에스테르, 폴리디알킬실록산, 폴리디아릴실록산, 폴리알크아릴실록산, 3 내지 9개의 규소 원자를 갖는 시클로메티콘, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 폴리프로필렌 글리콜 C4-C20 알킬 에테르, 디 C8-C30 알킬 에테르, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 약 7 내지 약 40개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소의 비제한적 예는 도데칸, 이소도데칸, 스쿠알란, 콜레스테롤, 수소화 올리이소부틸렌, 도코산 헥사데칸, 이소헥사데칸, C7-C40 이소파라핀, C1-C30 카르복실산의 모노글리세리드, C1-C30 카르복실산의 디글리세리드, C1-C30 카르복실산의 트리글리세리드, C1-C30 카르복실산의 에틸렌 글리콜 모노에스테르, C1-C30 카르복실산의 에틸렌 글리콜 디에스테르, C1-C30 카르복실산의 프로필렌 글리콜 모노에스테르, 및 C1-C30 카르복실산의 프로필렌 글리콜 디에스테르 (직쇄, 분지쇄 및 아릴 카르복실산 포함), 및 이들 물질의 프로폭실화 및 에톡실화 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
당의 비제한적 예는 수크로스, 만니톨, 트레할로스, 글루코스, 아라비노스, 푸코스, 만노스, 람노스, 크실로스, D-크실로스, 글루코스, 프룩토스, 리보스, D-리보스, 갈락토스, 덱스트로스, 덱스트란, 락토스, 말토덱스트린, 말토스, 글리세롤, 에리트리톨, 트레이톨, 아라비톨, 크실리톨, 리비톨, 소르비톨, 갈락티톨, 푸시톨, 이디톨, 이노시톨, 볼레미톨, 이소말트, 말티톨, 락티톨, 말토트리이톨, 말토테트라이톨, 폴리글리시톨, 아스파르탐, 사카린, 스테비아, 수크랄로스, 아세술팜 칼륨, 아드반탐, 알리탐, 네오탐 및 수크랄로스를 포함한다.
조성물에 유용한 선스크린의 비제한적 예는 2,4-디히드록시벤조페논의 4-N,N-(2-에틸헥실)메틸아미노벤조산 에스테르, 4-히드록시디벤조일메탄과의 4-N,N-(2-에틸헥실)메틸아미노벤조산 에스테르, 2-히드록시-4-(2-히드록시에톡시)벤조페논의 4-N,N-(2-에틸헥실)-메틸아미노벤조산 에스테르, 4-(2-히드록시에톡시)디벤조일메탄의 4-N,N-(2-에틸헥실)-메틸아미노벤조산 에스테르, 2-에틸헥실 p-메톡시신나메이트, 2-에틸헥실 N,N-디메틸-p-아미노벤조에이트, p-아미노벤조산, 2-페닐벤즈이미다졸-5-술폰산, 옥토크릴렌, 옥시벤존, 호모멘틸 살리실레이트, 옥틸 살리실레이트, 4,4'-메톡시-t-부틸디벤조일메탄, 4-이소프로필 디벤조일메탄, 3-벤질리덴 캄포르, 3-(4-메틸벤질리덴) 캄포르, 이산화티타늄, 산화아연, 실리카, 산화철, 및 그의 혼합물을 포함한다. 다른 유용한 선스크린은 4-아미노벤조산 (PABA), 벤질리덴 캄포르, 부틸 메톡시 디벤조일 메탄, 디에탄올아민 p-메톡시신나메이트, 5 디옥시벤존, 에틸 디히드록시프로필 PABA, 글리세릴 아미노벤조에이트, 호모멘틸 살리실레이트, 이소프로필 디벤조일 메탄, 로손 및 디히드록시아세톤, 멘틸 안트라닐레이트, 메틸 안트라닐레이트, 메틸 벤질리덴 캄포르, 옥토크릴렌, 옥틸 디메틸 PABA, 옥틸 메톡시신나메이트, 옥시벤존, 2-페닐벤즈이미다졸-5-술폰산, 적색 페트롤라툼, 술리소벤존, 이산화티타늄, 트리에탄올아민 살리실레이트, 산화아연, 및 그의 혼합물을 포함한다.
사용될 수 있는 선스크린의 정확한 양은 선택된 선스크린 및 달성하고자 하는 목적하는 일광 차단 지수 (SPF)에 따라 달라질 것이다.
필요에 따라 조성물의 점도를 증가시키기 위해 점도 작용제를 국소 제제에 첨가할 수 있다. 유용한 점도 작용제의 예는 수용성 폴리아크릴 및 소수성으로 개질된 폴리아크릴 수지, 예컨대 카르보폴 및 페물렌; 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 및 타피오카; 검, 예컨대 구아 검 및 아라비아 검; 및 셀룰로스 에테르, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
매우 다양한 유화제가 또한 유용하고, 소르비탄 에스테르, 글리세릴 에스테르, 폴리 글리세릴 에스테르, 메틸 글루코스 에스테르, 수크로스 에스테르, 에톡실화 지방 알콜, 수소화 피마자유 에톡실레이트, 소르비탄 에스테르 에톡실레이트, 중합체 유화제, 실리콘 유화제, 글리세릴 모노에스테르, 바람직하게는 C16-C22 포화, 불포화 및 분지쇄 지방산의 글리세릴 모노에스테르, 예컨대 글리세릴 올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노팔미테이트, 글리세릴 모노베헤네이트, 및 그의 혼합물; C16-C22 포화, 불포화 및 분지쇄 지방산의 폴리글리세릴 에스테르, 예컨대 폴리글리세릴-4 이소스테아레이트, 폴리글리세릴-3 올레에이트, 디글리세롤 모노올레에이트, 테트라글리세롤 모노올레에이트 및 그의 혼합물; 메틸 글루코스 에스테르, 바람직하게는 C16-C22 포화, 불포화 및 분지쇄 지방산의 메틸 글루코스 에스테르, 예컨대 메틸 글루코스 디올레에이트, 메틸 글루코스 세스퀴소스테아레이트, 및 그의 혼합물; 수크로스 지방산 에스테르, 바람직하게는 C12-C22 포화, 불포화 및 분지쇄 지방산의 수크로스 에스테르, 예컨대 수크로스 스테아레이트, 수크로스 라우레이트, 수크로스 디스테아레이트 (예를 들어, 크로데스타(CRODESTA).RTM. F10), 및 그의 혼합물, C12-C22 에톡실화 지방 5 알콜 예컨대 올레트-2, 올레트-3, 스테아레트-2, 및 그의 혼합물; 수소화 피마자유 에톡실레이트, 예컨대 PEG-7 수소화 피마자유; 소르비탄 에스테르 에톡실레이트, 예컨대 PEG-40 소르비탄 퍼올레에이트, 폴리소르베이트-80, 및 그의 혼합물; 중합체 유화제, 예컨대 에톡실화 도데실 글리콜 공중합체; 및 실리콘 유화제, 예컨대 라우릴메티콘 코폴리올, 세틸디메티콘, 디메티콘 코폴리올, 및 그의 혼합물을 포함한다.
전신 전달
또 다른 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 목적하는 효과를 달성하는 임의의 전신 경로를 통해 유효량으로 투여된다. 예는 경구, 협측, 설하, 정맥내, 피하, 근육내, 척수강내 또는 비강내 전달을 통한 것을 포함한, 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 동결건조된 분말을 포함한, 경장 또는 비경구 투여이다. 일부 예에서, 조성물은 액체 형태로 분배되거나 포장된다. 대안적으로, 제제는, 예를 들어 적합한 액체 제제의 동결건조에 의해 수득된 고체로서 포장될 수 있다. 고체는 투여 전에 적절한 담체 또는 희석제로 재구성될 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물은 좌제, 크림, 겔, 로션 또는 연고를 통해 질로 투여된다.
다른 투여 형태는 경구, 직장, 설하, 구순하 또는 협측을 포함하고, 이들 경로에 대한 전형적인 투여 형태는 환제, 정제, 캡슐, 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 좌제를 포함한다.
한 실시양태에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 흡입 폐 경로를 통해 투여된다. 폐 약물 전달을 위한 투여 형태는 추진제, 비-수성 흡입기, 건조 분말 흡입기, 및 제트 또는 초음파 네뷸라이저를 포함한다.
경구 전달
한 측면에서, 레브크로마칼림을 포함한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제는 경구로 투여된다. 연장-방출 제제는 연장-방출 제제를 순수 화학물질 (예를 들어 분말, 형체 형태, 무정형 형태, 또는 오일)로서 제제화하거나, 또는 연장-방출 제제를 제약상 허용되는 부형제와 혼합하는 것을 포함한 임의의 목적하는 기술을 사용하여 제제화될 수 있다. 생성된 경구 전달을 위한 제약상 허용되는 조성물은 유효량의 연장-방출 제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
부형제
제약상 허용되는 부형제는 치료될 환자에게 투여하기에 적합하도록 하기에 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성을 가져야 한다. 부형제는 불활성일 수 있거나, 또는 그 자체로 제약 이익을 가질 수 있다. 화합물과 함께 사용되는 부형제의 양은 화합물의 단위 용량당 투여를 위한 물질의 실제 양을 제공하기에 충분하다. 부형제의 부류는 결합제, 완충제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 충전제, 향미제, 활택제, 윤활제, pH 조절제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 가용화제, 정제화제 및 습윤제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 제약상 허용되는 부형제는 당, 전분, 셀룰로스, 분말화 트라가칸트, 맥아, 젤라틴, 활석 및 식물성 오일을 포함한다. 다른 매트릭스 물질, 충전제 또는 희석제의 예는 락토스, 만니톨, 크실리톨, 미세결정질 셀룰로스, 이인산칼슘 및 전분을 포함한다. 표면-활성제의 예는 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리소르베이트 80을 포함한다. 약물 착물화제 또는 가용화제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 카페인, 크산텐, 겐티스산 및 시클로덱스트린을 포함한다. 붕해제의 예는 소듐 스타치 글리콜레이트, 알긴산나트륨, 카르복시메틸 셀룰로스 소듐, 메틸 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소 및 크로스카르멜로스 소듐을 포함한다. 결합제의 예는 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 검 및 트라가칸트를 포함한다. 윤활제의 예는 스테아르산마그네슘 및 스테아르산칼슘을 포함한다. pH 조절제의 예는 산, 예컨대 시트르산, 아세트산, 아스코르브산, 락트산, 아스파르트산, 숙신산, 인산 등; 염기, 예컨대 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 산화칼슘, 산화마그네슘, 인산삼나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄 등, 및 산 및 상기 산의 염의 혼합물을 일반적으로 포함하는 완충제를 포함한다. 임의로, 본 발명의 화합물의 활성을 실질적으로 방해하지 않는 한, 다른 활성제가 제약 조성물에 포함될 수 있다.
특정 실시양태에서, 부형제는 포스포글리세리드; 포스파티딜콜린; 디팔미토일 포스파티딜콜린 (DPPC); 디올레일포스파티딜 에탄올아민 (DOPE); 디올레일옥시프로필트리에틸암모늄 (DOTMA); 디올레오일포스파티딜콜린; 콜레스테롤; 콜레스테롤 에스테르; 디아실글리세롤; 디아실글리세롤숙시네이트; 디포스파티딜 글리세롤 (DPPG); 헥산데칸올; 지방 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르; 표면 활성 지방산, 예컨대 팔미트산 또는 올레산; 지방산; 지방산 모노글리세리드; 지방산 디글리세리드; 지방산 아미드; 소르비탄 트리올레에이트 (스판(Span)®85) 글리코콜레이트; 소르비탄 모노라우레이트 (스판®20); 폴리소르베이트 20 (트윈(Tween)®20); 폴리소르베이트 60 (트윈®60); 폴리소르베이트 65 (트윈®65); 폴리소르베이트 80 (트윈®80); 폴리소르베이트 85 (트윈®85); 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트; 서팩틴; 폴록사머; 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 소르비탄 트리올레에이트; 레시틴; 리소레시틴; 포스파티딜세린; 포스파티딜이노시톨; 스핑고미엘린; 포스파티딜에탄올아민 (세팔린); 카르디올리핀; 포스파티드산; 세레브로시드; 디세틸포스페이트; 디팔미토일포스파티딜글리세롤; 스테아릴아민; 도데실아민; 헥사데실-아민; 아세틸 팔미테이트; 글리세롤 리시놀레에이트; 헥사데실 스테아레이트; 이소프로필 미리스테이트; 틸록사폴; 폴리(에틸렌 글리콜)5000-포스파티딜에탄올아민; 폴리(에틸렌 글리콜)400-모노스테아레이트; 인지질; 높은 계면활성제 특성을 갖는 합성 및/또는 천연 세제; 데옥시콜레이트; 시클로덱스트린; 카오트로픽 염; 이온 쌍형성제; 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 리보스, 락토스, 수크로스, 말토스, 트레할로스, 셀비오스, 만노스, 크실로스, 아라비노스, 글루쿠론산, 갈락투론산, 만누론산, 글루코사민, 갈락토사민 및 뉴람산; 풀루란, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시셀룰로스 (HC), 메틸셀룰로스 (MC), 덱스트란, 시클로덱스트린, 글리코겐, 히드록시에틸스타치, 카라기난, 글리콘, 아밀로스, 키토산, N,O-카르복실메틸키토산, 알긴 및 알긴산, 전분, 키틴, 이눌린, 곤약, 글루코만난, 푸스툴란, 헤파린, 히알루론산, 커들란, 및 크산탄, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 에리트리톨, 말티톨, 및 락티톨, 플루로닉 중합체, 폴리에틸렌, 폴리카르보네이트 (예를 들어 폴리(1,3-디옥산-2온)), 폴리무수물 (예를 들어 폴리(세바스산 무수물)), 폴리프로필푸메레이트, 폴리아미드 (예를 들어 폴리카프로락탐), 폴리아세탈, 폴리에테르, 폴리에스테르 (예를 들어 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리락티드-코-글리콜리드, 폴리카프로락톤, 폴리히드록시산 (예를 들어 폴리(β-히드록시알카노에이트)), 폴리(오르토에스테르), 폴리시아노아크릴레이트, 폴리비닐 알콜, 폴리우레탄, 폴리포스파젠, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리우레아, 폴리스티렌, 및 폴리아민, 폴리리신, 폴리리신-PEG 공중합체, 및 폴리(에틸렌이민), 폴리(에틸렌 이민)-PEG 공중합체, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 프로필렌 글리콜, 비타민 E TPGS (d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트로도 공지됨), 젤라틴, 이산화티타늄, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 메틸 셀룰로스 (MC), 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체 (PEO/PPO), 폴리에틸렌글리콜 (PEG), 소듐 카르복시메틸셀룰로스 (NaCMC), 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS)로부터 선택된다.
경구 투여 형태
경구 투여를 위한 전형적인 투여 형태는 환제, 정제, 캡슐, 겔 캡, 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다. 투여 형태는 또한 구획화를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 투여 형태가 환제, 정제 또는 캡슐인 경우에, 이는 상이한 부형제 또는 상이한 농도의 부형제를 갖는 상이한 물질 층을 가질 수 있다. 예를 들어, 장용 코팅된 경구 정제는 경구 투여 경로에 대한 화합물의 생체이용률을 증진시키는 데 사용될 수 있다. 장용 코팅은 정제가 위산을 견디도록 하는 부형제의 층일 것이다. 가장 효과적인 투여 형태는 선택된 특정한 작용제의 생체이용률/약동학 뿐만 아니라 환자에서의 질환의 중증도에 좌우될 것이다. 투여의 용이성 및 유망한 환자 순응도로 인해 경구 투여 형태가 특히 바람직하다.
특정 실시양태에서 경구 투여 형태는 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가의 활성제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 제2 활성제는 본 발명의 화합물과 별도로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 한 투여 형태는 또 다른 투여 형태로 전환되어 특성을 유리하게 개선할 수 있다. 예를 들어, 고체 제약상 허용되는 조성물을 제조하는 경우에, 적합한 액체 제제는 동결건조일 수 있다. 고체는 투여 전에 적절한 담체 또는 희석제로 재구성될 수 있다.
경구 제약 조성물은 목적하는 결과를 달성하는 임의의 양의 활성 화합물, 예를 들어 0.1 내지 99 중량% (wt.%)의 화합물 및 통상적으로 적어도 약 5 중량%의 화합물을 함유할 수 있다. 일부 실시양태는 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25 wt.% 내지 약 50 wt.% 또는 약 5 wt.% 내지 약 75 wt.%의 화합물을 함유한다.
경구 투여 형태는, 예를 들어 필요에 따라 1일 1회 (q.d.), 1일 2회 (b.i.d.), 1일 3회 (t.i.d.), 1일 4회 (q.i.d.), 격일 1회 (Q2d), 3일마다 1회 (Q3d), 또는 본원에 기재된 장애의 치료를 제공하는 임의의 투여 스케줄로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 일반적 합성.
기재된 본 발명의 제약상 허용되는 염은 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00053
상 전이 촉매 하에서의 4-시아노페놀 (4-히드록시벤조니트릴)과 2-히드록시-2-메틸-3-부틴의 반응은 아마도 프로파르길 카르보양이온의 초기 형성으로 진행된다. 반응의 과정은, 이가 이어서 방향족 고리를 공격하고; 이어서 생성된 알릴 양이온이 인접한 페놀 산소를 포획하여 관찰된 생성물 (3)을 형성할 수 있다고 가정함으로써 구상될 수 있다. 상기 생성물의 수성 N-브로모숙신이미드에 의한 처리는 차아브로민산의 원소의 첨가 및 브로모히드린 (4)의 트랜스 거울상이성질체의 혼합물로서의 형성을 가져온다. 이는 수산화나트륨 (5)의 존재 하에 에폭시드 5로 고리화한다. 암모니아를 사용한 옥시란의 개환은 트랜스 아미노 알콜의 혼합물 (6)을 수득한다. 이들은 아마도 이 단계에서 분해되고, 3S,4R-거울상이성질체는 다음 단계에서 사용된다. 다음에, 상기 이성질체를 4-클로로부틸 클로라이드로 아실화하여 클로로아미드 (7)을 수득한다. 이어서, 아미드와 수소화나트륨의 반응으로부터의 음이온은 쇄의 말단 상의 염소를 대체하여 피롤리딘 고리를 형성한다. 이에 따라 레브크로마칼림 (8)이 수득된다.
제약상 허용되는 염
본원에 기재된 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 염은 다양한 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들은 예를 들어 저분자량 케톤 (예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 테트라히드로푸란 (THF), 디메틸포름아미드 (DMF) 및 n-메틸피롤리디논 등으로부터 선택될 수 있는 다양한 용매 중에서 화합물을 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 예를 들어 NaOH, KOH 또는 NaOCH3와 반응시키는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 용매는 물이다. 또 다른 실시양태에서 용매는 THF이다.
본원에 기재된 화합물은 또한 적어도 1종의 3급 아민 또는 암모늄 양이온을 포함하는 유기 양이온과 염을 형성할 수 있다. 유기 양이온 화합물은 화합물 내에 각각 1, 2, 3 또는 4개의 3급 아민 또는 암모늄 이온을 포함시킴으로써 분자당 +1, +2, +3, 또는 +4 전하를 가질 수 있다. 다중하전된 화합물이 사용되는 경우, 3급 아민 또는 4급 암모늄 모이어티는 바람직하게는 적어도 4개의 원자의 쇄, 보다 바람직하게는 적어도 6개의 원자의 쇄, 예컨대 예를 들어 헥사메틸 헥사메틸렌 디암모늄 디히드록시드에 의해 분리되고, 여기서 4급 암모늄 모이어티는 -(CH2)6-에 의해 분리된다.
본원에 기재된 화합물의 염은 화합물을 저분자량 케톤 (예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 및 n-메틸 피롤리디논으로부터 선택된 용매 중에서 적어도 1종의 3급 아민 또는 4급 암모늄 이온을 포함하는 화합물 (예를 들어, 콜린 히드록시드, 헥사메틸헥사메틸렌 디암모늄 디히드록시드)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 알칼리 금속 수산화물로부터의 염의 제조에서와 같이, 아민 및 암모늄 함유 화합물은 전형적으로 용매가 알콜인 경우에 염을 형성하지 않는다.
전형적으로, 본원에 기재된 화합물의 염기 부가염은 헥사메틸 헥사메틸렌 디암모늄, 콜린, 나트륨, 칼륨, 메틸디에틸 아민, 트리에틸아민, 디에틸아미노-에탄올, 히드록시에틸 피롤리딘, 테트라프로필암모늄 및 테트라부틸포스포늄 이온을 함유하는 것들을 포함할 수 있다.
전형적으로, 본원에 기재된 화합물의 염기 부가염은 임의의 적합한 시약, 예를 들어 헥사메틸 헥사메틸렌 디암모늄 디히드록시드, 콜린 히드록시드, 수산화나트륨, 소듐 메톡시드, 수산화칼륨, 칼륨 메톡시드, 수산화암모늄, 테트라프로필암모늄 히드록시드 또는 테트라부틸포스포늄 히드록시드를 사용하여 제조될 수 있다. 염기 부가염은 무기 염 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 등) 및 유기 염 (예를 들어, 콜린, 헥사메틸 헥사메틸렌 디암모늄 히드록시드 등)으로 분리될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 염은 칼슘, 디메글루민, 이칼륨, 이나트륨, 메글루민, 폴리스티렉스 또는 트로메타민을 포함하나 이에 제한되지 않는 유기 또는 무기 반대 이온을 포함할 수 있다. 적합한 유기 양이온은 3급 아민 또는 4급 암모늄 기를 갖는 화합물을 포함한다.
본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염은 또한 클로로프로카인, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 암모늄 및 알킬아민을 함유하는 것들과 같은 염기 부가염을 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa., Vol. 2, p. 1457, 1995]을 참조한다.
본원에 기재된 화합물의 염은, 예를 들어 화합물의 유리-염기 형태를 적합한 용매, 예컨대 적절한 산을 함유하는 용액 중 수성 또는 수성-알콜 중에 용해시킨 다음, 용액을 증발시켜 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 또 다른 예에서, 염은 유기 용매 중에서 유리 염기 및 산을 반응시킴으로써 제조된다.
본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염의 제조에 유용한 용매는 유기 용매, 예컨대 예를 들어 아세토니트릴, 아세톤, 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올), 테트라히드로푸란, 메틸 에틸 케톤 (MEK), 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르), 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드 (DMF) 및 N-메틸피롤리디논 (NMP) 등을 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴 및 MEK로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 염은 이온 교환 크로마토그래피를 통해 형성될 수 있다. 이온 교환 크로마토그래피를 사용하는 경우, 생성된 양이온은 이온 교환 세척 용액 중에 존재하는 양이온이다.
예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염 (하기 제시됨)은 NaHCO3 또는 K2CO3, KHCO3 또는 KOH를 사용하여 염을 수득함으로써 생성될 수 있다.
Figure pct00054
예를 들어, 암모늄 염은 (NH4)2CO3 또는 NH4OH를 사용하여 염을 수득함으로써 생성될 수 있다.
Figure pct00055
예를 들어, 칼슘 염은 CaCO3 또는 Ca(OH)2를 사용하여 염을 수득함으로써 생성될 수 있다.
Figure pct00056
예를 들어, 칼슘 염은 1M Li2CO3 또는 LiOH를 1M NaHCO3로 치환함으로써 염을 수득함으로써 생성될 수 있다.
Figure pct00057
다른 칼럼 물질, 염 세척액, 및 농도가 원하는 경우에 사용될 수 있다.
합성 염 형성
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 포스페이트 에스테르는 이온 교환에 대한 대안으로서 직접 화학 반응에 의해 형성될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물의 나트륨 염을 생성하기 위해, 화합물의 산 버전을 반응 용기에서 수용액 또는 염기 용액, 예컨대 NaOH, NaHCO3, Na2CO3 또는 아세트산나트륨과 반응시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 다른 수용액이 사용될 수 있다. 예를 들어, 수소화칼륨, 수소화리튬, 수소화칼슘, 아세테이트 염, 술페이트 염, 포스페이트 염 등.
특정 실시양태에서, 화학 반응은 당량비가 동일한 경우에, 예를 들어 1:1 비인 경우에 또는 당량비가 상이한 경우에, 예를 들어 1:10; 1:5; 1:3; 1:2; 또는 1:1.5 CKLP1 대 양이온 공급원의 비인 경우에 일어날 수 있다. 용액 중 염의 농도는 또한 달라질 수 있다. 예를 들어, 화학적 반응은 샘플이 1M 수성 NaHCO3로 세척되는 경우에 일어날 수 있지만; 화학적 반응은 또한 샘플이 목적하는 바에 따라 <1M 또는 >1M 수성 NaHCO3로 세척되는 경우에 일어날 수 있다. 이러한 등가의 변동은 또한 원하는 경우에 다른 염 또는 염기 용액을 수반하는 화학 반응에 적용가능하여 본 발명의 염을 수득한다.
대안적으로, 다른 염은 하기로부터 제조될 수 있다: (a) 금속 수산화물, 예를 들어 임의의 알칼리 금속 수산화물 (예를 들어, NaOH 및 KOH), 2가 금속 (예컨대 마그네슘, 칼슘 등), 및 (b) 유기 수산화물, 예를 들어 적어도 1종의 3급 아민, 암모늄 기, 또는 적어도 1종의 4급 암모늄 이온을 포함하는 유기 화합물 (예를 들어, 디에틸아미노에탄올, 트리에틸아민, 히드록시에틸피롤리딘, 콜린 및 헥사메틸헥사메틸렌디암모늄 등).
본 명세서는 본 발명의 실시양태를 참조하여 기재되었다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 제시된 바와 같은 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변형 및 변화가 이루어질 수 있음을 인지한다. 따라서, 본 명세서는 제한적 의미보다는 예시적인 의미로 간주되어야 하며, 모든 이러한 변형은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (41)

  1. 크로마칼림 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염의 생분해성 마이크로입자, 나노입자 또는 다른 중합체 제제를 포함하는 연장-방출 제약 조성물로서:
    Figure pct00058

    여기서 x는 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택된 정수이고, 여기서 크로마칼림은 실질적으로 레보 입체배위, 또는 라세미 혼합물을 포함한 레보 및 덱스트로 배위의 혼합물로 존재할 수 있는 것인, 연장-방출 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물이 생분해성 마이크로입자로 제제화된 것인 연장-방출 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물이 생분해성 나노입자로 제제화된 것인 연장-방출 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물이 생분해성 중합체로 제제화된 것인 연장-방출 제약 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 생분해성 중합체가 폴리(락티드-코-글리올리드) (PLGA), 폴리락트산 (PLA), 폴리글리콜산 (PGA), 다른 지방족 폴리에스테르, 폴리(카프로락톤), 폴리무수물, 폴리아미드, 폴리아미노산, 폴리(에스테르 아미드), 폴리(포스포에스테르), 폴리(오르토에스테르), 히알루론산, 플루로닉 중합체, 폴리발레로락톤, 폴리(1,3-디옥산-2-온); 폴리(세바스산 무수물); 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함하는 것인 연장-방출 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 생분해성 중합체가 폴리알킬렌 글리콜, 탄수화물, 및/또는 폴리사카라이드로부터 유래된 비-시클릭 폴리아세탈로 말단-캡핑된 것인 연장-방출 제약 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 생분해성 중합체가 PEG가 아니고, 그러나 PEG로 말단-캡핑된 것인 연장-방출 제약 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I가 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 IC로부터 선택되고:
    Figure pct00059

    여기서 X+ 및 M2+는 제약상 허용되는 양이온이고, Z+는 X+의 혼합 염 양이온인, 연장-방출 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, X+ 양이온이 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 리튬, 철, 아연, 아르기닌, 클로로프로카인, 세슘, 콜린, 디에탄올아민, 에탄올아민, 리신, 히스티딘, 메글루민, 프로카인, 히드록시에틸 피롤리딘, 암모늄, 테트라프로필암모늄, 테트라부틸포스포늄, 메틸디에탄아민, 트리에틸아민, 하기 화학식의 암모늄 이온:
    Figure pct00060

    또는 하기 화학식의 암모늄 이온으로부터 선택되고:
    Figure pct00061

    여기서 R1은 C1-C6알킬, 아릴이고, 여기서 C1-C6알킬 또는 아릴인, 연장-방출 제약 조성물.
  10. 제8항에 있어서, M2+가 알칼리 토금속 양이온, 금속 양이온 또는 암모늄 이온인 연장-방출 제약 조성물.
  11. 임의로 제약상 허용되는 담체 중 크로마칼림 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 생분해성 마이크로입자, 나노입자 또는 다른 중합체 제제를 포함하는 연장-방출 제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 그레이브스 안병증, 해면정맥동 혈전증, 안와 정맥 혈관염, 경동맥-해면정맥동루, 안와 정맥류, 중심 망막 정맥 폐쇄, 분지 망막 정맥 폐쇄, 및 비-동맥성 전안부 허혈성 시신경병증으로부터 선택된 안구 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에서 상기 안구 장애를 치료하는 방법으로서:
    Figure pct00062

    여기서 x는 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택된 정수이고, 여기서 크로마칼림은 실질적으로 레보 입체배위, 또는 라세미 혼합물을 포함한 레보 및 덱스트로 배위의 혼합물로 존재할 수 있는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 안구 장애가 비-동맥성 전안부 허혈성 시신경병증인 방법.
  13. 임의로 제약상 허용되는 담체 중 크로마칼림 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 생분해성 마이크로입자, 나노입자 또는 다른 중합체 제제를 포함하는 연장-방출 제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 레이노병, 말초 동맥 질환, 만성 사지 허혈, 혈전정맥염, 폐동맥 고혈압 및 만성 정맥 기능부전으로부터 선택된 혈관 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에서 상기 혈관 장애를 치료하는 방법으로서:
    Figure pct00063

    여기서 x는 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택된 정수이고, 여기서 크로마칼림은 실질적으로 레보 입체배위, 또는 라세미 혼합물을 포함한 레보 및 덱스트로 배위의 혼합물로 존재할 수 있는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 혈관 장애가 레이노병인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 혈관 장애가 폐동맥 고혈압인 방법.
  16. 임의로 제약상 허용되는 담체 중 크로마칼림 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 생분해성 마이크로입자, 나노입자 또는 다른 중합체 제제를 포함하는 연장-방출 제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 만성 또는 급성 심근 허혈, 미세혈관 기능장애, 관상 동맥 질환, 부정맥, 고혈압, 내피 기능장애 및 심장 발작으로부터 선택된 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에서 상기 심혈관 질환을 치료하는 방법으로서:
    Figure pct00064

    여기서 x는 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택된 정수이고, 여기서 크로마칼림은 실질적으로 레보 입체배위, 또는 라세미 혼합물을 포함한 레보 및 덱스트로 배위의 혼합물로 존재할 수 있는 것인 방법.
  17. 임의로 제약상 허용되는 담체 중 크로마칼림 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 생분해성 마이크로입자, 나노입자 또는 다른 중합체 제제를 포함하는 연장-방출 제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 발기 기능장애 또는 여성 성적 흥분 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에서 발기 기능장애 또는 여성 성적 흥분 장애를 치료하는 방법으로서:
    Figure pct00065

    여기서 x는 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택된 정수이고, 여기서 크로마칼림은 실질적으로 레보 입체배위, 또는 라세미 혼합물을 포함한 레보 및 덱스트로 배위의 혼합물로 존재할 수 있는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 발기 기능장애를 치료하는 방법.
  19. 임의로 제약상 허용되는 담체 중 크로마칼림 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 생분해성 마이크로입자, 나노입자 또는 다른 중합체 제제를 포함하는 연장-방출 제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 림프절병증, 림프관염, 림프관확장증, 림프절염 및 림프관종증으로부터 선택된 림프 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에서 상기 림프 질환을 치료하는 방법으로서:
    Figure pct00066

    여기서 x는 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택된 정수이고, 여기서 크로마칼림은 실질적으로 레보 입체배위, 또는 라세미 혼합물을 포함한 레보 및 덱스트로 배위의 혼합물로 존재할 수 있는 것인 방법.
  20. 임의로 제약상 허용되는 담체 중 크로마칼림 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 생분해성 마이크로입자, 나노입자 또는 다른 중합체 제제를 포함하는 연장-방출 제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 결막 점액종, 안구 건조증, 결막 림프관확장증, 결막부종, 머스타드 가스 각막염, 각막 염증, 안와 연조직염, 산립종, 피부이완증, 및 안검피부이완증으로부터 선택된 안구 림프 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에서 상기 안구 림프 장애를 치료하는 방법으로서:
    Figure pct00067

    여기서 x는 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택된 정수이고, 여기서 크로마칼림은 실질적으로 레보 입체배위, 또는 라세미 혼합물을 포함한 레보 및 덱스트로 배위의 혼합물로 존재할 수 있는 것인 방법.
  21. 제10항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물의 연장-방출 제제의 유효량이 유의한 충혈을 유발하지 않는 것인 방법.
  22. 제10항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 연장-방출 제제가 화학식 IA, 화학식 IB 또는 화학식 IC로부터 선택된 화학식 I의 제약상 허용되는 염이고:
    Figure pct00068

    여기서 X+ 및 M2+는 제약상 허용되는 양이온이고, Z+는 X+의 혼합 염 양이온인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 화학식 IA의 화합물이 하기로부터 선택된 것인 방법.
    Figure pct00069
  24. 제22항에 있어서, 화학식 IB의 화합물이 하기로부터 선택된 것인 방법.
    Figure pct00070
  25. 제22항에 있어서, 화학식 IC의 화합물이 하기로부터 선택된 것인 방법.
    Figure pct00071
  26. 제10항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 IIA, 화학식 IIB 또는 화학식 IIC로부터 선택된 화학식 II의 제약상 허용되는 염이고:
    Figure pct00072

    여기서 X+ 및 M2+는 제약상 허용되는 양이온이고;
    Z+는 X+의 혼합 염 양이온이고;
    x는 1, 2, 3, 4, 또는 5로부터 선택된 정수인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 화합물이 화학식 IIIA, 화학식 IIIB 또는 화학식 IIIC로부터 선택된 화학식 III의 제약상 허용되는 염이고:
    Figure pct00073

    여기서 X+ 및 M2+는 제약상 허용되는 양이온이고;
    Z+는 X+의 혼합 염 양이온이고;
    x는 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택된 정수이고, 여기서 C-OH 결합은 실질적으로 레보 입체배위, 또는 라세미 혼합물을 포함한 레보 및 덱스트로 배위의 혼합물로 존재할 수 있는 것인 방법.
  28. 제11항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 숙주가 인간인 방법.
  29. 그레이브스 안병증, 해면정맥동 혈전증, 안와 정맥 혈관염, 경동맥-해면정맥동루, 안와 정맥류, 중심 망막 정맥 폐쇄, 분지 망막 정맥 폐쇄, 또는 비-동맥성 전안부 허혈성 시신경병증으로부터 선택된 안구 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에서 상기 안구 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 임의로 제약상 허용되는 담체 중 크로마칼림 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III 또는 제약상 허용되는 염의 생분해성 마이크로입자, 나노입자 또는 다른 중합체 제제를 포함하는 연장-방출 제약 조성물.
    Figure pct00074
  30. 제29항에 있어서, 안구 장애가 비-동맥성 전안부 허혈성 시신경병증인 연장-방출 제약 조성물.
  31. 레이노병, 말초 동맥 질환, 만성 사지 허혈, 혈전정맥염, 폐동맥 고혈압 및 만성 정맥 기능부전으로부터 선택된 혈관 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에서 상기 혈관 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 임의로 제약상 허용되는 담체 중 크로마칼림 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III 또는 제약상 허용되는 염의 생분해성 마이크로입자, 나노입자 또는 다른 중합체 제제를 포함하는 연장-방출 제약 조성물로서:
    Figure pct00075

    여기서 x는 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택된 정수이고, 여기서 크로마칼림은 실질적으로 레보 입체배위, 또는 라세미 혼합물을 포함한 레보 및 덱스트로 배위의 혼합물로 존재할 수 있는 것인, 연장-방출 제약 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 혈관 장애가 레이노병인 연장-방출 제약 조성물.
  33. 제31항에 있어서, 혈관 장애가 폐동맥 고혈압인 연장-방출 제약 조성물.
  34. 본원에 기재된 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에서 본원에 기재된 장애 또는 질환을 치료하는 데 사용하기 위한, 임의로 제약상 허용되는 담체 중 크로마칼림 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III 또는 제약상 허용되는 염의 생분해성 마이크로입자, 나노입자 또는 다른 중합체 제제를 포함하는 연장-방출 제약 조성물로서:
    Figure pct00076

    여기서 x는 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택된 정수이고, 여기서 크로마칼림은 실질적으로 레보 입체배위, 또는 라세미 혼합물을 포함한 레보 및 덱스트로 배위의 혼합물로 존재할 수 있는 것인, 연장-방출 제약 조성물.
  35. 그레이브스 안병증, 해면정맥동 혈전증, 안와 정맥 혈관염, 경동맥-해면정맥동루, 안와 정맥류, 중심 망막 정맥 폐쇄, 분지 망막 정맥 폐쇄, 및 비-동맥성 전안부 허혈성 시신경병증으로부터 선택된 안구 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에서의 상기 안구 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 임의로 제약상 허용되는 담체 중 유효량의, 크로마칼림 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 연장-방출 제제의 용도로서:
    Figure pct00077

    여기서 x는 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택된 정수이고, 여기서 크로마칼림은 실질적으로 레보 입체배위, 또는 라세미 혼합물을 포함한 레보 및 덱스트로 배위의 혼합물로 존재할 수 있는 것인 용도.
  36. 제35항에 있어서, 안구 장애가 비-동맥성 전안부 허혈성 시신경병증인 용도.
  37. 레이노병, 말초 동맥 질환, 만성 사지 허혈, 혈전정맥염, 폐동맥 고혈압 및 만성 정맥 기능부전으로부터 선택된 혈관 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에서의 상기 혈관 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 임의로 제약상 허용되는 담체 중 유효량의, 크로마칼림 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 생분해성 마이크로입자, 나노입자 또는 다른 중합체 제제를 포함하는 연장-방출 제제의 용도로서:
    Figure pct00078

    여기서 x는 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택된 정수이고, 크로마칼림은 실질적으로 레보 입체배위, 또는 라세미 혼합물을 포함한 레보 및 덱스트로 배위의 혼합물로 존재할 수 있는 것인 용도.
  38. 제37항에 있어서, 혈관 장애가 레이노병인 용도.
  39. 제37항에 있어서, 혈관 장애가 폐동맥 고혈압인 용도.
  40. 본원에 기재된 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에서의 본원에 기재된 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 임의로 제약상 허용되는 담체 중 유효량의, 크로마칼림 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 생분해성 마이크로입자, 나노입자 또는 다른 중합체 제제를 포함하는 연장-방출 제제의 용도로서:
    Figure pct00079

    여기서 x는 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택된 정수이고, 여기서 크로마칼림은 실질적으로 레보 입체배위, 또는 라세미 혼합물을 포함한 레보 및 덱스트로 배위의 혼합물로 존재할 수 있는 것인 용도.
  41. 본원에 기재된 임의의 방법을 사용하여 숙주를 치료하기 위한 유효량의 크로마칼림 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염의 생분해성 마이크로입자, 나노입자 또는 다른 중합체 제제를 포함하는 연장-방출 제약 조성물.
    Figure pct00080
KR1020247008287A 2021-08-12 2022-08-12 연장 방출 크로마칼림 요법을 위한 조성물 및 방법 KR20240042098A (ko)

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