CN110801514A - 秃头症治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种秃头症治疗剂，其不仅对秃头症、尤其是圆形秃头症、男性的男性型秃头症、女性的男性型秃头症、女性型秃头症、分娩后秃头症、脂溢性秃头症、秕糠性秃头症、老人性秃头症、癌化疗剂性秃头症、辐射曝光引起的秃头症有效且安全，而且对米诺地尔、非那雄胺有治疗抵抗性的对象也有效，而且没有瘙痒感、刺激感、女性化等副作用，没有禁忌，抑制头垢，具有白发治疗效果，即使中止使用经过长时间也不会丧失秃头症治疗效果。本发明的解决方案在于一种以C型利钠肽(CNP)或B型利钠肽(BNP)、这些NP的衍生物、这些NP的嵌合肽或者这些NP的嵌合肽的衍生物作为有效成分的秃头症治疗剂。

Description

秃头症治疗剂
本申请是申请日为2012年1月20日，申请号为201280013887.7，发明名称为“秃头症治疗剂”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及以心房利钠肽(ANP)、B型利钠肽(BNP)、C型利钠肽(CNP)、这些利钠肽(NP)的衍生物、选自这些NP的两种以上NP的嵌合肽或这些NP的嵌合肽的衍生物(以下，将它们总称为“利钠肽(NP)”)作为有效成分的秃头症、头垢、白发及脂溢性头皮的治疗剂和/或预防剂。
本发明尤其涉及以BNP、CNP、BNP的衍生物、CNP的衍生物、CNP或BNP的嵌合肽或者其衍生物作为有效成分的秃头症、头垢、白发及脂溢性头皮的治疗剂和/或预防剂。
需要说明的是，以下，将治疗剂和/或预防剂仅记为治疗剂。
背景技术
1.关于秃头症
秃头症是体毛减少的疾病。秃头症中的体毛的减少不仅在头发还可以在全身的所有部位产生。其大部分与生死无关，但是由于其外表上的问题而伴随严重的精神痛苦，因此期望秃头症的优异的预防剂和治疗剂。另外，秃头症由于多伴随有毛发颜色的褪色，因此期待秃头症伴随的毛发颜色褪色的预防剂和治疗剂。进而，秃头症由于多伴随有毛发变细或毛发变短等发质的劣化，因此期望秃头症伴随的发质劣化的预防剂和治疗剂。
作为秃头症的类型，有圆形秃头症、男性型秃头症、分娩后秃头症、女性型秃头症、脂溢性秃头症、秕粮糠性秃头症、老人性秃头症、癌化疗剂性秃头症、辐射曝光引起的秃头症、拔毛症(Trichotillomania)、绝经后秃头症等。
这些秃头症即使脱毛发的症状相同，由于基于各种不同的原因，因此治疗方法也各不相同。尤其是基于雄性激素作用的男性型秃头症和疑似为免疫疾病的圆形秃头症为差异较大的疾病。另外，认为分娩后秃头症、女性型秃头症、脂溢性秃头症、秕粮糠性秃头症、老人性秃头症、癌化疗剂性秃头症、辐射曝光引起的秃头症基于各种不同的原因，有效的治疗方法几乎不存在。
圆形秃头症是多数情况下无自觉症状或前驱症状等而突然产生硬币大的圆形起斑状的轮廓变得清晰的脱毛发斑，然后未自愈的情况下范围缓慢扩大而成为顽固性的秃头症。圆形秃头症疑似为自身免疫性疾病，但是原因仍不清楚，也还未知决定性的治疗方法。
圆形秃头症已知有时会并发以桥本病为代表的甲状腺疾病、寻常性白斑、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、重症肌无力等自身免疫性疾病、以及支气管哮喘、特应性皮炎、变应性鼻炎等特应性疾病。
男性型秃头症(AGA)是因雄性激素作用于雄性激素敏感性毛囊而进行软毛化的作用引起的秃头症，男性的约半数以及女性的10～20％发病。认为与遗传性因素大幅相关，男性的男性型秃头症中，前额部和头顶部的头发软毛化而变细变短，最终额头的发际线后退而头顶部的头发消失。另一方面，女性的男性型秃头症中，通常发际线未改变而是以头顶部和前额部为中心的头部全部的毛发变细。男性的男性型秃头症中，仅约1/4患者利用非那雄胺而得到改善，由于禁忌对女性给予非那雄胺，因此女性的男性型秃头症不能使用非那雄胺。
分娩后秃头症是通过雌激素而维持生长期的毛发因分娩而暂时性进入静止期、掉毛发增加的秃头症。分娩后秃头症的脱毛发通常从产后2个月左右开始，持续到产后6个月左右，但是如果为高龄分娩则通常1年以内恢复，因此大部分情况下无需治疗，但是也有毛发不能自然恢复的情况。
女性型秃头症被认为是由于雌性激素的雌激素的量相对于血流内的雄激素量减少而产生的秃头症。多在绝经后发病，该情况下也被称为绝经后秃头症。女性型秃头症虽然也有通过激素替代疗法得到改善的情况，但大多是顽固性秃头症。
脂溢性秃头症是由于在头皮分泌过量的皮脂而引起、其堵塞毛孔而导致毛孔周边部或毛根产生炎症、毛发掉落的秃头症。脂溢性秃头症通过利用洗发去除皮脂而能某种程度进行改善，但是表现出容易复发的顽固性。
秕粮糠性秃头症是头垢堵塞毛孔而产生炎症所导致的秃头症。秕粮糠性秃头症的原因多为过度的洗发，通过减少洗发次数或者使用去垢性弱的洗发剂而得到减轻，但是是容易复发的顽固性秃头症。
拔毛症(Trichotillomania)是由于拔毛癖而导致的秃头症。拔毛症是作为病态性焦虑的结果而产生的症状，可通过行为疗法或心理疗法进行治疗。
老人性秃头症是与男女差异无关地、随着年龄的增长而包括全部头发在内的全身的体毛均缓慢变薄的秃头症。被认为是由于衰老而多数人均表现出的自然现象，目前不被视为特别需要治疗的对象。但是，随着平均寿命的延长，提高老年人的生活质量(Qualityof life)的社会性要求提高，因此谋求改善。
癌化疗剂性秃头症是由于癌化疗剂而导致的作为抗癌治疗的副作用的秃头症。不仅头发的毛发、而且眉毛、睫毛、鼻毛、腋下毛、阴毛等所有部分的体毛掉落的患者的打击即使事先进行说明也非常大。因此，由于伴有妨碍实施癌化疗，因此治疗的必要性高。同样地，辐射曝光伴随的秃头症在通过妨碍细胞分裂而选择性地灭绝癌细胞方面、是基于与癌化疗剂性秃头症相同机理而产生的秃头症。因此，只要为能够治疗癌的化疗伴随的秃头症的药物，则也能够治疗辐射曝光伴随的秃头症。
另外，已知抗甲状腺药、抗凝血药、铊、精神药物、β阻断剂等药物的副作用引起的秃头症，真菌类引起的秃头症，垂体机能减退、甲状腺机能减退或亢进等内分泌异常引起的秃头症，营养失调、低白蛋白血症、恶病质、缺铁性贫血、缺锌症、高胱氨酸尿症、肝硬化等代谢失调引起的秃头症，中毒性秃头症，高热、分娩、大手术、体重急剧降低、严重疾病引起的秃头症等，但是它们通过消除各自的原因而能够应对。
这些秃头症中，女性型秃头症、脂溢性秃头症和秕粮糠性秃头症虽然能够通过消除各自的原因而得到某种程度应对，但是是容易复发的顽固性秃头症。另外，即使认为女性型秃头症的原因在于激素平衡，由于激素替代疗法的适应为更年期障碍、骨质疏松症和高脂血症，女性型秃头症未成为适应，还存在由于激素替代疗法而产生的致癌的危险性，因此不是进行以女性型秃头症的治疗为目的的激素替代疗法。另外，男性型秃头症仍没有充分的治疗方法，圆形秃头症几乎不知道其原因。
如此，秃头症中治疗困难的秃头症为圆形秃头症和男性型秃头症，尤其是对圆形秃头症有效的治疗方法几乎不存在。进而，对于分娩后秃头症、女性型秃头症、秕粮糠性秃头症、老人性秃头症、癌化疗剂性秃头症的治疗方法也几乎不存在。
2.关于男性型秃头症及其治疗方法
男性型秃头症随着年龄增长而发生频率升高，日本人的情况下，20几岁有约10人数％发病、30几岁有20人数％发病、40几岁有30人数％发病、50岁以后有40人数％发病(非专利文献1)。在前额部、头顶部等雄性激素敏感性毛囊中，其它部位的体毛由于因雄性激素引起软毛化现象头发反而变薄。虽然是生理上的现象，但是由于较大影响外观上的印象，因此社会性影响大。最近，开发了对男性型秃头症有效的米诺地尔外用药和非那雄胺内服药，在皮肤科诊疗中被积极地使用，但是仍不能说能得到充分的治疗效果。
作为男性型秃头症的治疗中可使用的药物，有米诺地尔、卡普氯铵和各种提取物等血管扩张药，非那雄胺等雄性激素活性抑制药，雌激素、雌二醇、孕酮等雌性激素药，作为抗真菌药的酮康唑、十五烷、CTP(6-苄氨基嘌呤)、总黄烷酮、腺苷等。
日本皮肤科学会的“男性秃头症诊疗指南2010年版”(非专利文献2)中，以下述5水平对上述药物进行评价：推荐度A(强烈推荐进行)、推荐度B(推荐进行)、推荐度C1(可以考虑进行，但是没有充分的根据)、推荐度C2(由于没有根据，因此不推荐)、推荐度D(推荐不进行)。由此，作为推荐度A的治疗方法，可列举出作为血管扩张药的米诺地尔和作为睾酮5α-还原酶抑制药的非那雄胺，关于米诺地尔，“对于男性病例，应使用5％米诺地尔外用液作为外用疗法的第一选择药，另外，对于女性病例，应使用1％米诺地尔外用液作为治疗的第一选择药”，另外，关于非那雄胺内服药，“对于男性病例应用作内服疗法的第一选择药。另一方面，不用于女性病例”。另一方面，该指南中，关于卡普氯铵、十五烷、CTP、总黄烷酮、腺苷和酮康唑，分类为“可以考虑进行，但是没有充分的根据”的C1推荐度，关于千金藤碱，分类为附有“不使用为宜”的推荐词的C2推荐度。
另外，米诺地尔有药物性接触性秃头症、毛发增生、血压降低、心率减少等副作用，存在中止使用时症状立即复发的问题。雌性激素药有血栓形成的危险。进而，非那雄胺有前列腺增生、勃起障碍、射精障碍等副作用，中止使用时症状立即复发，对孕妇禁忌。
另外，根据非那雄胺的医药品Interview Form(非专利文献3)，非那雄胺的临床效果基于头顶部的照片评价进行确认。即，虽然能够确认男性型秃头症的头顶部或O型部位中的非那雄胺的增毛效果，但是未知对于前额部或M型部位的脱毛发的增毛效果的证据。因此，对于男性型秃头症，谋求表现出明确的治疗效果、即使中止使用也持续一定时间、对头顶部以外的脱毛发表现出明确的有效性、进而副作用少的新的治疗剂。
3.关于圆形秃头症及其治疗方法
圆形秃头症是后天性秃头症中频率最高的疾病，在美国人口的0.1～0.2％发生圆形秃头症，认为日本也为相同程度。任何年龄均能患圆形秃头症。圆形秃头症患者的4分之1在15岁以下发病，是儿童较多的秃头症。全头型或全身型等重度的圆形秃头症也多见于儿童。圆形秃头症没有男女差别。圆形秃头症患者的约4分之1患者的指甲(趾甲)可见特征性的症状即小的凹陷、横的槽等变化。圆形秃头症基本上脱毛发面积越宽则越为顽固性，因此认为还有基于脱毛发面积的重症度分类(非专利文献4)。圆形秃头症患者除了脱毛发之外大多没有身体上的损伤，但是患者的苦恼重、精神性损伤或QOL的降低大。因此，处于使用所有方法均不能治疗的皮肤疾病情况，现状是几乎没有有效的治疗方法。
关于圆形秃头症的临床分类，根据脱毛发斑的数目、范围、形态而被分类为：
[1].通常型圆形秃头症
单个型：脱毛发斑为单个
播散型：确认到多个脱毛发斑
[2].全头秃头症：脱毛发巢在全部头部扩大
[3].弥散性秃头症：脱毛发在全身扩大
[4].蛇行状秃头症：头发的发际以带状脱毛发。
另外，作为表示重症度的指标，美国的圆形秃头症评价指南中通过脱毛发巢面积占头部整体的面积的比例(S)和头部以外的脱毛发的程度(B)来确定重症度。其中，如下进行规定，关于圆形秃头症，脱毛发巢的范围越宽则越重症难治。
S0：未看到脱毛发。
S1：脱毛发巢不足头部整体的25％
S2：脱毛发巢为25～49％
S3：脱毛发巢为50～74％
S4：脱毛发巢为75～99％
S5：100％脱毛发
B0：没有头部以外的脱毛发
B1：头部以外可见局部性脱毛发
B2：全身的脱毛发
圆形秃头症的病因近年来被认为是对毛囊组织的自身免疫性疾病(非专利文献5)。还有圆形秃头症与特应性疾病的的并发率比较高的报道(非专利文献6)。由于特应性皮炎的恶化而产生秃头症的秃头症被称为特应性秃头症。尤其是，带有丝聚蛋白基因异常的特应性秃头症患者中，存在并发严重的圆形秃头症的倾向(非专利文献7)。病理组织学方面具有的特应性病原的组中，向毛囊周围的淋巴细胞浸润多，嗜酸性细胞、肥大细胞也得到浸润。浸润淋巴细胞中，CD4阳性T淋巴细胞占60～80％、CD8阳性T淋巴细胞占20～40％，进而可见许多HLA-DR阳性细胞、INF-γ阳性细胞(非专利文献8)。
然而，另一方面，还有圆形秃头症患者中的特应性及自身免疫性疾病的频率与健康者相比几乎没有变化的报道(专利文献9)。另外，即使圆形秃头症与免疫异常之间的某些相关性得到暗示，也完全不知道具体的因果关系。
作为可在圆形秃头症的治疗中使用的药物，有二氟拉松、倍他米松、地塞米松、氯倍他索、泼尼松龙、莫米松、甲基泼尼松龙、地泼罗酮、二氟泼尼酯、醋酸氟轻松、安西奈德、曲安西龙、二氟泼尼酯、氢化可的松等甾类药，氮斯汀等第二代抗组胺药，甘草皂苷与蛋氨酸与甘氨酸的复合药即Glycyron(注册商标)，卡普氯铵，千金藤碱，米诺地尔，环孢菌素A，桂枝加龙骨牡蛎汤，半夏厚朴汤，生物素，地蒽酚(dithranol)，三环类抗抑郁药等。
另外，作为圆形秃头症的治疗，进行了：通过使SADBE(角鲨烯酸二丁酯)或DPCP(二苯基环丙烯酮)之类的合成试药与脱毛发部接触从而覆盖脱毛发部而调节免疫的局部免疫疗法，利用干冰或液氮的冷却疗法，直线偏振光近红外线照射疗法(SuperLizer疗法)，作为组合使用补骨脂素(Psoralen)与长波长紫外线(UVA)的光化学疗法的PUVA疗法，星状神经节阻滞，催眠疗法，针灸治疗。
关于这些药物及治疗方法，“日本皮肤科学会圆形秃头症诊疗指南2010年版”(非专利文献10)中以推荐度A(强烈推荐进行))、推荐度B(推荐进行)、推荐度C1(可以考虑进行，但是没有充分的根据)、推荐度C2(由于没有根据，因此不推荐)、推荐度D(推荐不进行)5水平进行评价。
由此，没有推荐度A的治疗方法，作为推荐度B的治疗方法可列举出甾类局部注射和局部免疫疗法，关于局部甾类注射为“应使用于病状固定的S1以下的单个型、播散型的成人病例中”，另外，关于局部免疫疗法为“对与年龄无关、症状固定的S2以上的播散型、全头型或弥散型的病例以第一选择项来进行”。推作为荐度C1的治疗方法，关于利用点滴静脈注射的甾类的甾类冲击疗法对“发病后6个月以内急速进展的S2以上的成人病例”以C1的推荐度推荐使用，关于甾类内服或内服甾类冲击疗法对“脱毛发激素发展的S2以上的成人病例”以C1的推荐度推荐使用，关于第二代抗组胺药“对具有特应性因素的单个型和播散型的病例作为联合疗法之一”以C1的推荐度推荐使用。该指南对于千金藤碱、Glycyron、甾类外用药、卡普氯铵外用药、米诺地尔外用药、冷却疗法、直线偏振光近红外线照射疗法和PUVA疗法分类为“有益性在现阶段还不能充分证实”且“考虑诊疗实际成果”推荐度C1。
另一方面，关于环孢菌素A和桂枝加龙骨牡蛎汤，附加“现阶段不推荐”的推荐语并分类为推荐度C2。进而，关于地蒽酚、三环类抗抑郁药、星状神经节阻滞、催眠疗法，附加“优选不使用”或“优选不进行”的推荐语并分类为推荐度C2。关于针灸治疗，从“未达到进行医学上评价的水平”方面考虑分类为推荐度D。
关于圆形秃头症的预后，脱毛发巢的存续时间长的病例、或者既往具有特应性疾病、自身免疫性内分泌疾病的病例中，治愈的可能性低(非专利文献11)。从欧美的多个设施的报告来看，全部患者中，34～50％转移为全头型或弥散型，这种情况下恢复率非常低、为10％以下(非专利文献12)。虽然脱毛发面积不足50％的成人病例中56％恢复，但是脱毛发面积为50％以上的圆形秃头症中恢复率仅为3.7％(非专利文献13)。另外，15岁以下发病的病例、蛇行状秃头症的恢复率也低(非专利文献12)，没有可以推荐的治疗方法。因此，尤其是S2以上的重症的秃头症中，是强烈要求开发新的治疗方法的疾病。
4.关于女性型秃头症及其治疗方法
女性型秃头症中，由于激素平衡破坏而毛发的生长期缩短、静止期延长。因此，从一个毛孔生出的毛发的根数减少、毛发本身变为健康状态的一半以下的细度、或者毛发的颜色变淡。结果，以头顶部为中心从毛发的间隙能看到头皮的状态，即观察到整体性变薄的图案。
Olsen E.et al.2003(非专利文献25)阐述了：把从头顶部到前额部的分缝部分的蔓延看作圣诞树的枝的蔓延，作为女性型秃头症的初期症状是重要的。女性型秃头症通常与男性型秃头症相比，发病年龄高，多见于40几岁到50几岁或者绝经以后。从抑制睾酮到二氢睾酮的活化的非那雄胺的内服对更年期女性无效方面考虑，通常认为女性的毛发稀疏与男性型秃头症性质不同。如此，女性型秃头症能从性别、年龄、弥漫性的秃头症状方面与男性型秃头症明确地区别并诊断。
作为女性型秃头症的原因，除了绝经引起的雌激素的减少之外，还由于急速的减肥、压力、经口避孕药的中止所导致的雌性激素的减少而产生。
女性型秃头症的治疗中，由于非那雄胺不能用于有可能怀孕的女性以及哺乳期的女性的女性型秃头症，因此事实上是禁忌的。米诺地尔和千金藤碱对女性型秃头症的效果弱。还未知雌性激素补充疗法带来的女性型秃头症的效果。如此，几乎不存在对女性型秃头症有效的治疗方法。
5.关于分娩后秃头症及其治疗方法
经验上大部分女性在怀孕期的毛发变粗，分娩后哺乳时产生脱毛发。由于分娩后秃头症的原因明确，因此也容易诊断，大部分情况下自愈，无需特别进行治疗。然而，有过分娩经验的人的约4成经历分娩后秃头症，存在不能无数数目的患者。另外，分娩后秃头症的脱毛发的程度以及其恢复程度也存在个体差异，产后的压力等加重时，存在偶尔掉毛发不会停止的情况。这种情况下，长时间使用甾类时，多发毛发生长生长变得困难的情况，需要注意。
如此，分娩后秃头症不会自然恢复的情况下，其治疗中不能使用甾类、另外也不存在有效的治疗方法。
6.关于脂溢性秃头症及其治疗方法
脂溢性秃头症中，从毛孔不断地大量分泌皮脂，以肉眼能够判别的程度最终堵塞毛孔。因此，去除皮脂时，毛孔因炎症而变红，因该炎症而产生脱毛发，由此诊断比较容易。
脂溢性秃头症的原因认为是由于因过剩分泌的皮脂而头皮的常在菌异常繁殖从而产生炎症，通过利用刺激少的洗发剂适度清除毛孔的皮脂，由此可以期待一定的治疗效果，但是难以保持适度的皮脂。另外，真菌的一种马拉色氏菌的繁殖也被称为一个原因，虽然有时利用外用抗真菌剂能发现治疗效果，但是由于原发性的皮脂的过剩分泌为根本原因，因此其改善困难，几乎没有脂溢性秃头症的治疗方法。
7.关于秕粮糠性秃头症及其治疗方法
秕糠性秃头症是头垢为痂状、异常产生堵塞毛孔而引发炎症程度的大量头垢的疾病，因此其诊断比较容易。作为其原因，认为是由于激素平衡的异常而头皮的常在菌异常繁殖，以其为原因导致脱毛发。
作为秕糠性秃头症的治疗，甾类治疗在现在存在的治疗方法中最能发挥效果，但是即使是该方法，痊愈也需要时间，容易陷入若症状慢性化则反而治疗变得困难的境地，因此不是可以推荐的治疗方法。然而，由于还没有其它治疗方法，因此实际情况是通常不得不通过变更为去垢性更弱的洗发剂并减少洗发次数、涂布保湿剂而防止头皮的干燥来等待症状见轻。
8.关于老人性秃头症及其治疗方法
老人性秃头症与男女差异无关，是随着年龄增长而在包括头部整体的全身的体毛产生掉毛发、毛发稀薄的秃头症。作为老人性秃头症的症状，看上去的特征为头皮干燥、透过皮肤可看到血管。关于老人性秃头症的原因，由于衰老而身体产生新细胞的能力衰退，因此治疗困难。作为现在存在的老人性秃头症的治疗，最多是利用头皮的按摩等使毛乳头活化从而提高毛发生长的可能性的程度，几乎不存在治疗方法。
9.关于癌化疗剂性秃头症及其治疗方法
癌化疗剂性秃头症为：由于癌化疗剂阻碍细胞分裂，因此选择性杀死细胞分裂活跃的癌细胞的同时、同样地也阻碍细胞分裂活跃的毛母质细胞而产生的秃头症。
俗名中，例如已知有由于环磷酰胺、异环磷酰胺、阿霉素、氨柔比星、紫柳杉醇、多西紫柳杉醇、伊立替康、表柔比星、足叶乙苷、放线菌素D、博来霉素、长春新碱、长春瑞滨、卡铂、氨甲蝶呤、顺铂、美法仑、氟尿嘧啶、吉西他滨、卡塔他滨、替加氟·吉美嘧啶·奥替拉西钾、长春花碱、イクサビベロン等化疗剂而引起秃头症的药物。
通常，癌化疗剂性秃头症以化疗剂的给药开始为起点，10天后开始脱毛发，20天后脱毛发变得显著，30～60天后全部体毛都脱落。而且，关于癌化疗结束后的体毛的恢复，通常以化疗剂的给药结束为起点，3～6个月后开始毛发生长，8～12个月左右体毛大致恢复。
然而，癌化疗剂性秃头症由于因癌化疗剂而位于毛囊内的毛母质细胞受到损伤而产生，因此根据毛母质细胞的损伤程度而癌化疗结束后的体毛的恢复也多种多样。因此，即使观察到已经恢复，但是轻的情况下还存在毛发质量下降、毛发颜色或毛发粗度改变的情况，重症的情况下存在仅汗毛这种生长恢复的情况。另外，即使体毛恢复的情况下，由于半年到1年半期间持续没有体毛的状态，在此期间容貌的大幅改变对于患者来说，与对癌自身的不安相伴、是较大的痛苦。
癌化疗剂性秃头症的客观性评价通常基于Common Terminology Criteria forAdverse Events(CTCAE)、作为皮肤损伤和脱毛发评价的一部分来进行。具体而言，癌化疗剂性秃头症的利用CTCAE进行的评价，在没有脱毛发的情况下评价为0级，在有轻微脱毛发的情况下评价为1级，在有显著脱毛发的情况下评价为2级。
对癌化疗剂性秃头症没有预防方法也没有治疗方法。因此，直至癌化疗剂性秃头症自然恢复期间，仅有头发以假发代替、眉毛用眉笔画上、睫毛使用假睫毛等来调整成自然的外观的应对方法。
如此，圆形秃头症、男性型秃头症、女性型秃头症、分娩后秃头症、脂溢性秃头症、秕粮糠性秃头症、老人性秃头症、癌化疗剂性秃头症不但各自的原因不同，而且其治疗方法也非常有限。例如，几乎不存在对女性型秃头症、分娩后秃头症、秕粮糠性秃头症、老人性秃头症、癌化疗剂性秃头症的治疗方法。进而，对于男性型秃头症而言，虽然推荐利用米诺地尔或非那雄胺进行的治疗，但是其效果弱。
另外，对于圆形秃头症推荐局部甾类注射或局部免疫疗法，虽然有稍微有效的情况，但是多为完全看不到效果的情况，由于甾类的反弹，即使暂时性毛发生长而中止时，反而有可能恶化。因此，强烈期望开发各种新的治疗方法。
4.关于利钠肽；
作为利钠肽(NP；natriuretic peptide)，已知三种利钠肽家族，具体而言，为心房性利钠肽(ANP；atrial natriuretic peptide)、B型利钠肽(BNP；B-type natriureticpeptide)、C型利钠肽(CNP；C-type natriuretic peptide)，主要已知分别包含28个残基、32个残基、22个残基的氨基酸的利钠肽。
(1)ANP和BNP
ANP主要在心房合成，BNP主要在心室合成，从心脏分泌到全身。在血中循环的ANP、BNP大致100％来自心脏。还提出了这些ANP、BNP与高血压、心脏肥大、心力衰竭、心肌梗塞、心瓣膜病、心律失常、肺性高血压等病状密切相关的报告。
人ANP是心房细胞产生分泌的包含28个氨基酸的肽，第7个的半胱氨酸与第23个的半胱氨酸在分子内形成二硫键而形成环状结构。ANP在肾脏中表现出利尿作用，在血管中使血管平滑肌松弛、扩张。另一方面，人BNP是心室细胞产生分泌的包含32个氨基酸的肽，第10个的半胱氨酸与第26个的半胱氨酸在分子内形成二硫键而形成环状结构。BNP也具有利尿作用和血管扩张作用。而且，BNP为1988年从猪脑分离鉴定的肽，还称为脑性利钠肽(brainnatriuretic peptide)。
ANP和BNP均与具有鸟苷酸环化酶结构域的受体NPR-A(别名GC-A)结合，促进cGMP的产生而表现出上述作用。实际上ANP在充血性心力衰竭等中随着心房扩张压的升高而促进分泌，利用上述作用发挥减轻充血性心力衰竭等症状的作用。BNP也在心肌梗塞等时促进分泌，利用上述作用发挥缓和心肌梗塞等伴随的各症状的作用(非专利文献14)。血中BNP几乎都来自心室，但是也有一部分由心房分泌。还有报告指出，在心力衰竭的状态下，ANP和BNP的表达两方都比正常水平增加100倍，而BNP的升高与ANP相比大且快。ANP(hANP)在日本作为急性心力衰竭治疗药上市，在美国BNP作为充血性心力衰竭治疗药上市。
(2)CNP
CNP最初由脑内发现，因此认为发挥作为脑神经肽的功能，然而此后明确其还存在于末梢。特别是在血管壁中，由于在平滑肌细胞有大量的CNP特异性受体，单核细胞/巨噬细胞系细胞及内皮细胞产生CNP等，因此认为CNP作为血管壁的局部因子参与平滑肌细胞的增殖抑制。由此，对于可以通过CNP的给药来对缺血性心脏疾病的患者接受经皮的冠状动脉形成术(PTCA)后以一定的频率产生的临床上成为问题的血管内再狭窄进行预防的可能性，现在进行了临床应用的研究。
进而，最近还报告了若向静脉内给予CNP，则心肌梗塞后的心脏肥大和纤维化得到显著改善，心脏机能变良好的动物实验。已知心脏的纤维化是扩张障碍、心律失常的原因，而由于CNP具有强力地抑制成纤维细胞增殖的作用，还进行了它们作为心脏纤维化治疗药的研究。CNP由于是体内具有的激素，因此对副作用的担心少，能够期待用作对于动脉硬化性疾病、心脏疾病的临床治疗药。而且，作为CNP，已知22个氨基酸的CNP-22、在其末端附加30个氨基酸残基而成的53个氨基酸的CNP-53等。
(3)利钠肽受体
作为NP的受体，已知具有鸟苷酸环化酶结构域的NPR-A受体(别名GC-A)、具有鸟苷酸环化酶结构域的NPR-B受体(别名GC-B)、不具有鸟苷酸环化酶结构域的NPR-C受体的三种受体，已知ANP可与NPR-A受体及NPR-C受体结合，BNP可与NPR-A受体及NPR-C受体结合，CNP可与NPR-B受体及NPR-C受体结合。
NPR-A受体的活化带来血管扩张作用、利尿作用、细胞增殖抑制作用。另一方面，NPR-B受体大量存在于血管平滑肌细胞，认为带来血管平滑肌细胞的增殖抑制作用。NPR-C受体也被称为清除受体，认为进行血中NP的去除及组织中NP的浓度调节。
(4)利钠肽与免疫系统的关系
利钠肽在历史上首先作为心房分泌的肽发现ANP的同时，其血管扩张作用和利尿作用受到瞩目。此后，作为与ANP类似的肽发现了BNP和CNP。从这种历史经过来看，对于利钠肽与免疫的关系，与心血管系统相关的关系得到关注。
另外，此后由于CNP敲除小鼠的软骨的生长差，可知表现出侏儒症等表达型(非专利文献15)，由于CNP可以期待促进关节软骨的再生，因此在关节炎与利钠肽的关系方面也得到关注。也关心。然而，该文献未对CNP与秃头症的关系进行记载。
ANP抑制巨噬细胞分泌作为炎症性细胞因子的肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素1β(IL1β)，因此暗示了在关节炎、败血症中的作用(非专利文献16)。然而，该文献未对ANP与秃头症的关系进行记载。
另外，报告了血中的BNP浓度与心脏移植的排斥反应平行地升高，因此暗示了与心血管系统中的免疫调节相关(非专利文献17)。然而，该文献未对BNP与秃头症的关系进行记载。
Kuroski de Bold et al着眼于心脏移植时的排斥反应中血中BNP浓度升高，对利钠肽的免疫调节作用进行研究，发现ANP与BNP都抑制淋巴细胞的增殖(非专利文献18)。然而，该文献未对NP与秃头症的关系进行记载。
另一方面，Chiurchiu et al着眼于与心脏疾病及败血症的关系对BNP的免疫调节作用进行研究，BNP都促进巨噬细胞释放作为炎症性细胞因子的花生四烯酸、前列腺素E2(PGE2)、白三烯B4(LTB4)和作为抗炎症细胞因子的白介素10(IL10)，因此表现出具有某些炎症调节作用，然而还不能作出整体对炎症的抑制起作用还是对促进起作用的结论(非专利文献19)。该文献未对BNP与秃头症的关系进行记载。
对于CNP，也报告了巨噬细胞分泌CNP(非专利文献20)。另外，Scotland et al在对心脏缺血和再灌注后的心肌伤害中的CNP的作用进行研究的过程中，报告了CNP抑制血小板的凝聚和白细胞的游走(非专利文献21)。然而，该文献未对CNP与秃头症的关系进行记载。
同样地，Obata et al对心肌炎中的CNP的作用进行研究，报告了若对注射有猪的肌球蛋白的大鼠心肌炎模型此后持续给予1周CNP，则抑制心脏组织的坏死和炎症的同时，促进血管新生，抑制心脏的机能减退(非专利文献22)。然而，该文献未对CNP与秃头症的关系进行记载。
进而，CNP敲除小鼠中表现出侏儒症等表达型，因此CNP在与软骨的生长的关系方面也得到关注。Agoston et al在由小鼠胚胎的颈骨分离的原代培养软骨细胞中，发现地塞米松使CNP基因的表达升高(非专利文献23)。然而，该文献未对CNP与秃头症的关系进行记载。
如此，近年来虽然免疫与利钠肽的关系得到关注，但是为心血管系统的炎症与利钠肽、或者关节炎与利钠肽的关系，未有对于秃头症与利钠肽的关系的报道。
(5)对于利钠肽的应用的报道
ANP、BNP或CNP的应用如下所述，此外还有许多报道。然而，这些文献中，都未对圆形秃头症、男性型秃头症、秕糠性秃头症、分娩后秃头症、女性型秃头症、脂溢性秃头症、拔毛症、老人性秃头症等特定种类的秃头症与利钠肽的关系进行记载。另外，这些文献都未证实CNP或BNP对秃头症的治疗有用。
田中正治等人提出了表现出血管平滑肌细胞的增殖抑制作用的C型利钠肽和以这些肽作为有效成分的虚构平滑肌增殖抑制剂(专利文献1)。
然而，这意味着CNP作为平滑肌细胞抑制剂的应用，未暗示CNP或BNP对秃头症治疗剂的应用。
中田胜彦等人提出了以利钠肽作为有效成分的泪液分泌促进或角结膜障碍治疗用滴眼剂，作为可使用的利钠肽，可列举出ANP、BNP和CNP(专利文献2)。
然而，这是利用ANP、BNP、CNP的泪液分泌促进作用作为角结膜障碍治疗用滴眼剂，未暗示CNP或BNP对秃头症治疗剂的应用。
中尾一和等人提出了含有CNP等鸟苷酰环化酶B(GC-B)活化物质作为有效成分的、对不具有FGFR3异常的个体给药的身高增加用组合物(专利文献3)。
然而，这意味着基于在过量表达CNP的转基因小鼠中鼻肛长大于正常同窝小鼠的发现，利用CNP作为身高增加用组合物，未暗示CNP或BNP对秃头症治疗剂的应用。
同样地中尾一和等人提出了含有CNP等鸟苷酰环化酶B(GC-B)活化物质作为有效成分的关节炎的治疗剂或预防剂(专利文献4)。
然而，这意味着发现过量表达CNP的转基因小鼠关节软骨的厚度厚于正常同窝小鼠，此外若对关节炎模型动物持续给予CNP，则能抑制关节炎，利用CNP作为关节炎的治疗剂或预防剂，未暗示CNP或BNP对秃头症治疗剂的应用。
同样地中尾一和等人提出了在过量表达BNP的BNP转基因小鼠中，即使负荷高脂肪食物也不会增加脂肪、糖耐量和胰岛素敏感性得到改善，以及在作为ANP和BNP的受体的GC-A受体基因的杂交敲除小鼠中，由于高脂肪食物的负荷而容易肥胖、糖耐量和胰岛素敏感性受到妨碍，因此提出了以GC-A受体激动剂作为有效成分的脂肪肝的预防剂或治疗剂(专利文献6)。
然而，其未暗示利钠肽对秃头症治疗剂的应用、另外也完全没有提及CNP。
坂井田功等人基于对大鼠连续给予N-二乙炔基亚硝酸以及ANP或CNP时、因N-二乙炔基亚硝酸引起的肝纤维化受到抑制，提出了以利钠肽作为有效成分的肝纤维化抑制剂(专利文献7)。
然而，这意味着在肝硬化或肝癌的预防中使用利钠肽，未暗示利钠肽对秃头症治疗剂的应用。
伊藤恭彦等人基于在大鼠的腹膜擦伤诱发纤维症模型中持续给予ANP时覆膜的纤维化得到抑制，提出了以利钠肽作为有效成分的腹膜纤维化抑制剂(专利文献8)。
然而，这意味着在抑制腹膜透析时的腹膜纤维化中使用利钠肽，未暗示利钠肽对秃头症治疗剂的应用。
チェン等人基于在对大鼠注入含有ANP的腹膜透析溶液时净超滤和钠清除率增加，提出了含有ANP的腹膜透析溶液(专利文献9)。
然而，这意味着将ANP添加到腹膜透析溶液而应用于肾损伤患者的治疗中，未暗示利钠肽对秃头症治疗剂的应用。
堀利行等人基于在培养基中添加LPS时树突状细胞诱发的纯真T细胞的增殖通过ANP的同时添加而受到抑制，提出了以GC-A受体激动剂作为有效成分的Th1型免疫疾病的预防剂或治疗剂(专利文献10)。
然而，这意味着将ANP应用于克罗恩病等Th1型免疫疾病的预防或治疗中，未暗示利钠肽对秃头症治疗剂的应用。
小出寿子等人提出了含有ANP、BNP、CNP、尿舒张肽(P-Uro)及它们的前体和衍生物、或者它们的组合作为活性成分，包含可含有药物学上通常使用的稀释液、赋形剂、填充剂或助剂的组合物的组织器官的修复再生制剂，作为组织器官的修复再生的一例，可列举出毛发生长毛发修复增毛发(专利文献5)。另外，该文献的实施例3中，报道了在“54岁和89岁的头发薄的男性”的头皮在1天2次洗发后涂布ANP，结果“通过ANP给药1周，在前额部确认到汗毛样的毛发生长，掉毛发后出现可见黑毛乳头的部位”、“2～3周后作为头发总体可见弹性和刚性的增强”、“1个月后，看不清楚使用前可看到的头皮”。
然而，专利文献5记载的仅是利用ANP毛发生长，对于利用CNP和BNP的毛发生长毛发修复增毛发没有任何证据。另外，秃头症是基于各种原因的秃头症，虽然治疗方法分别完全不同，仅“54岁和89岁的头发薄的男性”的记载中，不清楚对何种类型的秃头症有效，由于“后退了的头发的最前沿前进”的特征是在各种秃头症中均可见的特征，因此仅这种记述还不能知道是来自何种原因或疾病的“毛发薄”。另外，该文献中，作为极宽的概念仅立意为“毛发生长毛发修复增毛发”，另外不清楚是治疗剂还是预防剂，即使想到是特定的秃头症的治疗剂或预防剂，也不能想到是头垢、白发和脂溢性头皮的治疗剂或预防剂。因此，明确了该文献不能想到圆形秃头症、男性型秃头症、分娩后秃头症、女性型秃头症、脂溢性秃头症、秕粮糠性秃头症、老人性秃头症、癌化疗剂性秃头症、辐射曝光引起的秃头症、头垢、白发、脂溢性头皮的治疗剂或预防剂。
而田中正治等人如下所述，指出CNP的结构或作用效果与ANP或BNP完全不同(专利文献1)。
“现在认为ANP和BNP都作为从心脏分泌到血中的激素发挥作用的同时，也作为神经传递因子发挥作用，对生物体的体液量和血压的稳态维持发挥重要的作用。(中间省略)。CNP的作为NP的生理性作用有很多不明之处。即，CNP其氨基酸基本序列与ANP及BNP类似，此外在体内给药中表现出利钠作用和降压作用，因此归属于NP家族。然而，CNP的利钠作用和降压作用显著弱于ANP或BNP(1/50～1/100)(中间省略)，因此推定CNP在NP家族中占据特异性的位置，对于其生理性作用，除了体液量、血压的稳态维持之外，还发挥其它的作用。(中间省略)若将CNP的结构与ANP及BNP的结构进行比较，则能判定CNP与ANP或BNP在以下所述方面不同。即，CNP的氨基酸基本序列在环外N-末端区域与ANP或BNP完全不同，此外在环内区域中，17个氨基酸残基中与ANP有5个残基不同，与BNP有4个残基不同。此外，CNP的环外C-末端区域的结构与ANP或BNP大不相同，CNP中不存在ANP或BNP中存在的尾部(tail)结构(ANP、BNP的情况下，在环状结构的C-末端侧，ANP中附加5个氨基酸残基，BNP中附加6个氨基酸残基，为了方便将该结构称为尾部结构)。明确了以上所述的CNP与ANP或BNP的结构上的不同与上述CNP的特征性药理作用表现相关”。
实际上，如图1所示，认为ANP、BNP和CNP的结构大不相同，分别担负不同的作用。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平6-9688号公报
专利文献2：日本特开2000-169387号公报
专利文献3：WO2005/094890号小册子
专利文献4：WO2005/094889号小册子
专利文献5：日本特开2008-162987号公报
专利文献6：日本再表2008-032450号公报
专利文献7：日本特开2010-168283号公报
专利文献8：日本再表2008-140125号公报
专利文献9：日本特表2000-516836号公报
专利文献10：日本再表2004-110489号公报
非专利文献
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发明内容
发明要解决的问题
秃头症虽然由于外观上的问题而引起深刻的精神上痛苦，但是还未发现决定性的治疗方法。尤其是对于男性型秃头症而言，即使是米诺地尔、非那雄胺也多得不到充分的治疗效果，对于圆形秃头症而言，几乎不存在有效的治疗方法。另外，圆形秃头症是复发性的疾病和顽固性的疾病，由于显著损害外观、可成为抑郁症的原因，因此需要进行治疗。
分娩后秃头症由于在分娩后短时间内失去大量的体毛，与产后抑郁症互相结合，尽管患者的精神性负担大、但几乎不存在治疗方法。女性型秃头症、脂溢性秃头症、秕粮糠性秃头症和老人性秃头症的认知度也低，仍然几乎不存在治疗方法。关于癌化疗剂性秃头症和，由于全身的体毛急速丧失，该状态持续长时间，因此尽管患者的不安大、但几乎不存在其治疗方法，为了癌的治疗而强烈要求开发治疗方法。关于辐射曝光引起的秃头症，也与癌化疗剂性秃头症相同。
因此，本发明的目的在于，提供一种新秃头症治疗剂，不仅对秃头症患者、尤其是圆形秃头症、男性型秃头症、分娩后秃头症、女性型秃头症、脂溢性秃头症、秕粮糠性秃头症、老人性秃头症、癌化疗剂性秃头症和辐射曝光引起的秃头症有效且安全，而且没有瘙痒感、刺激感、女性化等副作用，没有禁忌，即使中止使用也不会复发。
另外，本发明的目的在于，提供不论这些秃头症的原因、即雄性激素、雌性激素、它们的平衡、某些免疫异常、炎症、衰老、癌化疗剂中的任一种为原因，具有毛发生长、毛发修复、增毛发效果、白发治疗效果及硬毛发化效果的新秃头症的治疗剂和/或预防剂，以及头垢、白发和脂溢性头皮的治疗剂和/或预防剂。
用于解决问题的方案
有鉴于此，本发明人进行了深入地研究，结果发现，作为急性心力衰竭治疗药已知的心房利钠肽(ANP)、作为充血性心力衰竭治疗药已知的B型利钠肽(BNP)以及一直以来作为血管平滑肌增殖抑制剂等已知的C型利钠肽(CNP)作为秃头症、头垢、白发及脂溢性头皮的治疗剂和/或预防剂具有优异的有效性和安全性。
本发明的秃头症治疗剂尤其是对圆形秃头症、男性型秃头症、分娩后秃头症、女性型秃头症、脂溢性秃头症、秕粮糠性秃头症、老人性秃头症、癌化疗剂性秃头症及辐射曝光引起的秃头症具有优异的有效性和安全性。而且确认到，本发明的秃头症治疗剂即使对于作为一直以来的治疗方法的、甾类药、抗组胺药、Glycyron(注册商标)、卡普氯铵、千金藤碱、米诺地尔、非那雄胺、环孢菌素A、桂枝加龙骨牡蛎汤、半夏厚朴汤、生物素、地蒽酚、局部免疫疗法、冷却疗法、直线偏振光近红外线照射疗法、PUVA疗法具有治疗抵抗性的秃头症表现出明确的治疗效果，还没有瘙痒感、刺激感、女性化等的副作用，即使中止使用也不会立即复发，从而完成了本发明。
进而确认到，CNP或BNP与倍他米松戊酸酯及硫酸庆大霉素组合而成的合剂、CNP或BNP与氯倍他索丙酸酯组合而成的合剂、CNP与卡普氯铵组合而成的合剂、CNP或BNP与米诺地尔组合的多层涂布中，对于圆形秃头症以外的男性型秃头症、分娩后秃头症、女性型秃头症、脂溢性秃头症、秕粮糠性秃头症、老人性秃头症、癌化疗剂性秃头症及辐射曝光引起的秃头症进一步产生黑的硬毛发，从而完成了本发明。
本发明具体如下所述。
[1]一种含有利钠肽(NP)作为有效成分的秃头症、头垢、瘙痒、白发及脂溢性头皮的治疗剂或预防剂、毛发生长剂、毛发修复剂、掉毛发进展预防剂、毛发稀疏进展预防剂、毛发生长促进剂、毛发生长促进剂、营养毛发剂、产后或病后的脱毛发治疗剂或预防剂。
[2]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，秃头症为圆形秃头症、男性型秃头症、分娩后秃头症、女性型秃头症、脂溢性秃头症、秕粮糠性秃头症、拔毛症、癌化疗剂性秃头症、老人性秃头症、或起因于药物的秃头症。
[3]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，利钠肽(NP)为CNP衍生物、BNP衍生物或ANP衍生物中的任一种。
[4]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，利钠肽(NP)为C型利钠肽(CNP)、B型利钠肽(BNP)或心房利钠肽(ANP)中的任一种。
[5]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，利钠肽(NP)为CNP-22或CNP-53的氨基酸序列中任意的氨基酸缺失、置换或附加、且具有CNP活性的CNP衍生物，CNP-22，或CNP-53中的任一种。
[6]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，利钠肽(NP)为CNP-22。
[7]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，利钠肽(NP)为BNP-26、BNP-32或BNP-45的氨基酸序列中任意的氨基酸缺失、置换或附加、且具有BNP活性的BNP衍生物，BNP-26，BNP-32，和BNP-45中的任一种。
[8]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，利钠肽(NP)为BNP-32。
[9]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，利钠肽(NP)为心房利钠肽(ANP)，ANP28，或者ANP28的氨基酸序列中任意的氨基酸缺失、置换或附加、且具有BNP活性的BNP衍生物。
[10]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，利钠肽(NP)为通过分子内二硫键形成环状结构的、选自ANP、BNP或CNP中的2种以上的利钠肽(NP)的嵌合肽，
前述CNP为选自由CNP-22，CNP-53，含有1～5个任意的氨基酸缺失、置换或附加的CNP-22的氨基酸序列中的5个氨基酸以上连续而成的任意的氨基酸序列的肽，或者含有1～5个任意的氨基酸缺失、置换或附加的CNP-53的氨基酸序列中的5个氨基酸以上连续而成的任意的氨基酸序列的肽中的肽，
前述BNP为选自BNP-26，BNP-32，BNP-45，含有1～5个任意的氨基酸缺失、置换或附加的BNP-26的氨基酸序列中的5个氨基酸以上连续而成的任意的氨基酸序列的肽，含有1～5个任意的氨基酸缺失、置换或附加的BNP-32的氨基酸序列中的5个氨基酸以上连续而成的任意的氨基酸序列的肽，或者含有1～5个任意的氨基酸缺失、置换或附加的BNP-45的氨基酸序列中的5个氨基酸以上连续而成的任意的氨基酸序列的肽中的肽，
前述ANP为ANP或者含有1～5个任意的氨基酸缺失、置换或附加的ANP的氨基酸序列中的5个以上氨基酸连续而成的任意的氨基酸的肽，
且为具有CNP活性、BNP活性或ANP活性的嵌合肽，或者前述NP的嵌合肽的衍生物。
[11]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其还包含选自由甾类药、抗组胺药、血管扩张药、雄性激素活性抑制剂、雌性激素药、抗生素、抗真菌药、十五烷、CTP(6-苄氨基嘌呤)、总黄烷酮、腺苷、千金藤碱、甘草皂苷与蛋氨酸与甘氨酸的复合药Glycyron(注册商标)、环孢菌素A、桂枝加龙骨牡蛎汤、半夏厚朴汤、生物素、地蒽酚、他克莫司和三环类抗抑郁药组成的组中的至少一种药物。
[12]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其还包含选自由二氟拉松、倍他米松、地塞米松、氯倍他索、泼尼松龙、莫米松、甲基泼尼松龙、地泼罗酮、二氟泼尼酯、醋酸氟轻松、安西奈德、曲安西龙、二氟泼尼酯和氢化可的松组成的组中的至少一种甾类药。
[13]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其还包含选自由氮斯汀、奥沙米特、非索非那定、依美斯汀、依巴斯汀、西替利嗪、贝他斯汀、奥洛他定和氯雷他定组成的组中的至少一种的抗组胺药。
[14]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其还包含选自由米诺地尔和卡普氯铵组成的组中的至少一种的血管扩张药。
[15]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其还包含非那雄胺。
[16]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其还包含选自由雌激素、雌二醇或孕酮组成的组中的至少一种的雌性激素药。
[17]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其还包含选自由庆大霉素、两性霉素B、制霉菌素、酮康唑、特比萘芬、氟胞嘧啶、氟康唑、伊康唑、灰黄霉素和米卡芬净组成的组中的至少一种的抗生素或抗真菌药。
[18]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其还包含选自由倍他米松、氯倍他索、庆大霉素、卡普氯铵和米诺地尔组成的组中的至少一种的药物。
[19]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其使秃头症伴随的变化为比原本的毛发颜色浅的色调的毛发恢复至原本的毛发的颜色的毛发生长。
[20]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其使黑发毛发生长。
[21]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其使发质变硬。
[22]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其抑制头垢的产生或头皮的脂溢性。
[23]根据[2]所述的治疗剂或预防剂，其中，男性型秃头症为男性的男性型秃头症或女性的男性型秃头症。
[24]根据[2]所述的治疗剂或预防剂，其中，男性型秃头症为合并有脂溢性秃头症或秕粮糠性秃头症的男性型秃头症。
[25]根据[2]所述的治疗剂或预防剂，其中，女性型秃头症为合并有脂溢性秃头症或秕粮糠性秃头症的女性型秃头症。
[26]根据[1]或[23]所述的治疗剂或预防剂，其中，脱毛发部位为前额部或头顶部。
[27]根据[2]所述的治疗剂或预防剂，其中，男性型秃头症为Hamilton-Norwood分类的Va、VI或VII型。
[28]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，圆形秃头症为通常型圆形秃头症、全头秃头症、弥散性秃头症或蛇行状秃头症。
[29]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，秃头症为具有变应性疾病或自身免疫性疾病的既往或合并的对象的秃头症。
[30]根据[29]所述的治疗剂或预防剂，其中，自身免疫性疾病为慢性盘状红斑狼疮、局限性硬皮病、天疱疮、类天疱疮、妊娠性疱疹、线状IgA大疱性皮肤病、获得性大疱性表皮松解症、寻常性白斑和Sutton氏远心性后天性白斑中的任一种。
[31]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，秃头症为具有变应性疾病的既往或合并的对象的秃头症。
[32]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，秃头症为具有特应性疾病的既往或合并的对象的秃头症。
[33]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，秃头症为具有自身免疫性的甲状腺疾病、寻常性白斑、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎或者重症肌无力的既往或合并的对象的秃头症。
[34]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，秃头症为伴有红斑、鳞屑或痂皮的秃头症。
[35]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，秃头症为具有特应性皮炎或变应性鼻炎的既往或合并的对象的秃头症。
[36]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，秃头症为具有丝聚蛋白基因异常、具有特应性皮炎的既往或合并的对象的秃头症。
[37]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，秃头症为对选自由屋尘、螨、柳杉、鸭茅、豚草和猫毛组成的组中的至少一种变应原表现出变态反应的对象的秃头症。
[38]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，秃头症为在划痕试验、皮内试验、斑贴试验、特异性IgE抗体试验管内测定法中的任一种变应原检查中，对选自由屋尘、螨、柳杉、鸭茅、豚草和猫毛组成的组中的至少一种表现出变态反应的对象的秃头症。
[39]根据[1]或[2]所述的治疗剂或预防剂，其中，秃头症为对甾类药、抗组胺药、Glycyron(注册商标)、卡普氯铵、千金藤碱、米诺地尔、非那雄胺、环孢菌素A、桂枝加龙骨牡蛎汤、半夏厚朴汤、生物素、地蒽酚、局部免疫疗法、冷却疗法、直线偏振光近红外线照射疗法、PUVA疗法他克莫司表现出治疗抵抗性的秃头症。
[40]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，秃头症为对甾类治疗剂表现出治疗抵抗性的秃头症。
[41]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，秃头症为达到难以脱离甾类状态的对象的秃头症。
[42]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，秃头症为不能使用甾类治疗剂的对象的秃头症。
[43]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，秃头症为对卡普氯铵表现出治疗抵抗性的秃头症。
[44]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，秃头症为对千金藤碱表现出治疗抵抗性的秃头症。
[45]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，秃头症为不能使用二型5α-还原酶抑制剂的对象的秃头症。
[46]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，秃头症为对抗变应性药表现出治疗抵抗性的秃头症。
[47]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，秃头症为对抗组胺药表现出治疗抵抗性的秃头症。
[48]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，秃头症为对利用液氮进行的刺激疗法表现出治疗抵抗性的秃头症。
[49]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，秃头症为对米诺地尔表现出治疗抵抗性的秃头症。
[50]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，秃头症为对二型5α-还原酶抑制剂表现出治疗抵抗性的秃头症。
[51]根据[50]所述的治疗剂或预防剂，其中，二型5α-还原酶抑制剂为非那雄胺。
[52]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，秃头症为对抗真菌药表现出治疗抵抗性的秃头症。
[53]根据[2]所述的治疗剂或预防剂，其中，圆形秃头症为S1或B0以上的秃头症。
[54]根据[2]所述的治疗剂或预防剂，其中，圆形秃头症为S2以上的秃头症。
[55]根据[2]所述的治疗剂或预防剂，其中，圆形秃头症为S3以上的秃头症。
[56]根据[2]所述的治疗剂或预防剂，其中，圆形秃头症为S4以上的秃头症。
[57]根据[2]所述的治疗剂或预防剂，其中，圆形秃头症为S5以上的秃头症。
[58]根据[2]所述的治疗剂或预防剂，其中，圆形秃头症为B0的秃头症。
[59]根据[2]所述的治疗剂或预防剂，其中，圆形秃头症为B1的秃头症。
[60]根据[2]所述的治疗剂或预防剂，其中，圆形秃头症为B2的秃头症。
[61]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，通过3周以上的涂布能得到治疗效果。
[62]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，通过2周以上的涂布能得到治疗效果。
[63]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，通过1周以上的涂布能得到治疗效果。
[64]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，即使中止涂布经过1个月以上的时间也不会复发。
[65]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，即使中止涂布经过2个月以上的时间也不会复发。
[66]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，即使中止涂布经过6个月以上的时间也不会复发。
[67]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，剂型为软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、洗剂、液体制剂、蜡剂、粉末剂或喷雾剂、凝胶喷雾剂、泡沫剂、洗发剂、护发剂、头皮护发剂或滋补剂。
[68]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，剂型为软膏剂或凝胶剂。
[69]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，利钠肽(NP)的含量为1～1000μg/g。
[70]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，利钠肽(NP)的含量为10～500μg/g。
[71]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，利钠肽(NP)的含量为20～300μg/g。
[72]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，利钠肽(NP)的含量为30～200μg/g。
[73]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，利钠肽(NP)的含量为50～100μg/g。
[74]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，秃头症为垂体机能减退、甲状腺机能减退或亢进等内分泌异常、营养失调、低白蛋白血症、恶病质、缺铁性贫血、缺锌症、高胱氨酸尿症、肝硬化等代谢失调引起的秃头症，高热、分娩、大手术等引起的静止期秃头症，抗甲状腺药、抗凝血药、抗肿瘤药、铊、精神药物、β阻断剂等引起的药物性秃头症。
发明的效果
由后述的病例试验可知，以利钠肽(NP)作为有效成分的本发明的治疗剂能够显著改善圆形秃头症、男性型秃头症、女性型秃头症、脂溢性秃头症、秕糠性秃头症、分娩后秃头症、老人性秃头症和癌化疗剂性秃头症。另外，本发明的治疗剂能够使白发恢复为黑发或本来的颜色。而且，如果使用本发明的治疗剂，则头垢减少。进而，本发明的治疗剂也没有瘙痒感、刺激感、女性化等副作用，对于圆形秃头症和癌化疗剂性秃头症而言，即使中止使用至少半年以上也不会复发。
本发明的治疗剂作为对于现有的通过米诺地尔或非那雄胺得不到充分治疗效果的男性型秃头症以及几乎不存在有效的治疗方法的圆形秃头症极其有效的治疗药，能够期待其有用性。另外，本发明的治疗剂对于几乎不存在治疗方法的女性型秃头症、脂溢性秃头症、秕糠性秃头症、分娩后秃头症、老人性秃头症、癌化疗剂性秃头症和辐射曝光引起的秃头症，也具有显著的毛发生长、毛发修复、增毛发效果，并且戏剧性地减少掉毛发的量，能够防止脱毛发的进展。
进而，本发明的治疗剂能够将小型化的毛根转换成生长大的硬化毛发的毛根、使毛发质变硬变粗。另外，本发明的治疗剂促进硬毛的毛发生长、延长生长期、增加长的毛发。进而，本发明的治疗剂促进毛发修复和毛发伸长，加快毛发的伸长速度。
另外，本发明的治疗剂增加每个毛囊的毛囊数。本发明的治疗剂促进顽固的前额部或M型部位的毛发生长和毛发修复，在宽范围下重症的男性型秃头症、即Hamilto-Norwood分类中被分类为Va、VI，VII的秃头症中，也具有毛发生长效果、毛发修复效果、增毛发效果。本发明的治疗剂在圆形秃头症中，使毛发再生的同时，新生的毛发在中止涂布后也不会脱落，具有再生毛发的脱落阻止效果。
本发明的治疗剂能够完全无副作用且戏剧性地改善尤其是苦思焦虑于治疗、对社会生活也带来障碍的成人头部的重度的秃头症。本发明的治疗剂不仅对顽固性的秃头症有效，而且不论男女、不论成人和未成年人都能确认到同样的效果。
一直以来使用的米诺地尔和非那雄胺的情况下，中止使用时，存在立即返回到使用前的重症度的大问题，但本发明中，在圆形秃头症、分娩后秃头症、癌化疗剂性秃头症和辐射曝光引起的秃头症中未看到该确定。另外，对于男性型秃头症而言，不仅利用非那雄胺确认到增毛发效果的头顶部、而且前额部和前侧头部也确认到具有与头顶部同样的毛发生长、毛发修复、增毛发效果。
进而，还确认到头皮的脂溢性和秕糠性的状态也得到改善、不产生头垢的优异效果。利用米诺地尔和非那雄胺的欧美专科医生的治疗方案的对象仅为Hamilton-Norwood分类(非专利文献24)的II～V型，对Hamilton-Norwood分类的Va、VI、VII型没有效果而推荐毛囊移植或戴假发。然而，本发明中，即使是Hamilton-Norwood分类的Va、VI、VII型，掉毛发也戏剧性地减少、生长期延长、长毛发增加、硬毛发毛发生长、毛发变粗变密、毛发修复、毛发伸长得到促进、伸长速度加快、黑毛发增加、毛发生长、白发改善这种改善效果在涂布后1周～3周左右可见。
另外，以往用于圆形秃头症的局部甾类注射存在产生局部注射部位的皮肤萎缩、宽范围内带来脱毛发的情况下需要相当多的局部注射次数和注射总量的缺点，关于圆形秃头症的局部免疫疗法，存在产生并发有全身性接触秃头症、局部的淋巴结肿大、机械性荨麻疹这类有害事项的问题。然而，本发明中不仅完全看不到该缺点，而且确认到毛发新生、即使中止使用后长时间也不会丧失秃头症治疗效果、能够阻止再生毛发的脱落的优异效果。利用本发明的治疗剂得到的效果对于圆形秃头症和癌化疗剂性秃头症来说，在涂布中止后也能持续半年以上良好的皮肤状态。
另外，以ANP、BNP、CNP、这些NP的衍生物、选自这些NP的两种以上NP的嵌合肽、或者这些NP的嵌合肽的衍生物作为有效成分的本发明的治疗剂，对于对甾类药、冷却疗法、抗变应性药、卡普氯铵、千金藤碱具有治疗抵抗性的圆形秃头症也表现出治疗效果。尤其是以BNP、CNP、这些NP的衍生物、这些NP的嵌合肽、或者这些NP的嵌合肽的衍生物作为有效成分的本发明的治疗剂，对于脱毛发面积大的顽固性的圆形秃头症、预后差的蛇行状秃头症也有效，对女性型秃头症、分娩后秃头症、脂溢性秃头症、秕糠性秃头症、老人性秃头症、癌化疗剂性秃头症、对米诺地尔具有治疗抵抗性的男性型秃头症也表现出显著的效果。
进而，关于本发明的治疗剂，以CNP或BNP作为有效成分时，涂布后3天左右开始掉毛发的量戏剧性地减少，1天1～2次、1周到2周的涂布时毛发生长，多数情况下通过4周的涂布而难以看见头皮。此后持续涂布时，毛发继续伸长、变为硬毛发而治愈。以CNP或BNP作为有效成分的本发明的治疗剂的效果强，即使是极其顽固性的蛇行状秃头症型的圆形秃头症也能显著地恢复毛发生长。
尤其是，以CNP作为有效成分的本发明的治疗剂与以BNP作为有效成分的情况相比，能够切实地抑制脱毛发部位的炎症，在短时间内改善红斑、鳞屑、痂皮等症状。另外，以CNP作为有效成分的本发明的治疗剂与以BNP作为有效成分的情况相比，减少掉毛发的量的效果更强、还能够抑制瘙痒感、更快地进行毛发生长。
另外，即使仅涂布以CNP作为有效成分的本发明的治疗剂1周到2周，涂布中止后毛发生长效果也在持续更长时间并持续增毛发。因此，在脱毛发部位的头皮看到红斑、鳞屑等炎症症状时最推荐CNP。这对于作为皮肤科医生的本发明人来说也是震惊的。另外，本发明的治疗剂以ANP作为有效成分的情况下，限于头皮看不到红斑、鳞屑、脂溢性的脱屑等的秃头症、并且通过ANP涂布诱发的头皮的红斑、鳞屑、脂溢性的脱屑等未出现的秃头症是有效的。该情况下，通过1天2次、1周到2周的涂布毛发生长。
进而，本发明的治疗剂能够抑制脂溢性秃头症和秕糠性秃头症的炎症并使毛发生长。本发明的治疗剂在女性型秃头症、分娩后秃头症、老人性秃头症、癌化疗剂性秃头症和辐射曝光引起的秃头症中促进毛发的再生、戏剧性地减少掉毛发、使硬毛发毛发生长、毛发变粗变密、毛发修复、促进毛发伸长、加快伸长速度、增加长毛发。
本方吗的治疗剂由于抑制皮肤的炎症，因此能够使具有慢性盘状红斑狼疮、局限性硬皮病、天疱疮、类天疱疮、妊娠性疱疹、线状IgA大疱性皮肤病、获得性大疱性表皮松解症、寻常性白斑、Sutton氏远心性后天性白斑等的、伴有皮肤症状的自身免疫性疾病的既往或合并的对象的脱毛发部位毛发生长。
虽然已知圆形秃头症合并自身免疫性疾病的情况，但是本发明的治疗剂能够使具有自身免疫性的甲状腺疾病、寻常性白斑、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、重症肌无力等的自身免疫性疾病的既往或合并的对象的脱毛发部位毛发生长。
另外，本发明的治疗剂抑制炎症的同时改善头皮的皮肤状态，因此对垂体机能减退、甲状腺机能减退或亢进等内分泌异常、营养失调、低白蛋白血症、恶病质、缺铁性贫血、缺锌症、高胱氨酸尿症、肝硬化等代谢失调引起的秃头症，高热、分娩、大手术等引起的静止期秃头症，抗甲状腺药、抗凝血药、抗肿瘤药、铊、精神药物、β阻断剂等引起的药物性秃头症也有效。
需要说明的是，与NP通用的NPR-C受体被认为是不传播药理作用的清除受体。ANP和BNP通过NPR-A受体的活化而带来血管扩张作用、利尿作用、细胞增殖抑制作用，CNP通过NPR-B受体的活化而带来血管平滑肌细胞的增殖抑制作用，因此预想CNP的作用与BNP及ANP不同。
然而，本发明人实际上对秃头症的患者、尤其是男性型秃头症及圆形秃头症的患者进行试验，结果令人惊讶地是，以CNP或BNP作为有效成分的本发明的治疗剂与以ANP作为有效成分的情况相比，治疗效果明显高，其中以CNP作为有效成分的情况下治疗效果特别高。另一方面，以BNP作为有效成分的本发明的治疗剂的特征在于，黑色的硬毛发毛发生长的情况多。
本发明的有效成分利钠肽(NP)是体内本来就具备的激素，认为即使涂布于皮肤对副作用的担心也少，另外只要为适当的用量则对血流动力学的影响轻微，即使为血压低或者血压不稳定的患者也可安心使用，因此对慢性的秃头症患者也能够长期给药。
另外，对于对甾类药、卡普氯铵、抗真菌药、千金藤碱、米诺地尔表现出治疗抵抗性的患者也有效，通过1天2次、3天到2周的涂布毛发生长，而且圆形秃头症及癌化疗剂性秃头症的情况下，即使中止给药后涂布部位的脱毛发症状也不会复发。而且，本发明的治疗剂具有还能够用于儿童、女性的优点，是目前没有的极其卓越的治疗剂。
附图说明
图1为人CNP肽的氨基酸序列、人BNP肽的氨基酸序列和人ANP肽的氨基酸序列的比较图。各字母，以一个字母表示氨基酸的种类。连接C(半胱氨酸)与C(半胱氨酸)的线表示分子内二硫键。在人CNP肽的氨基酸序列、人BNP肽和人ANP肽的氨基酸序列中，存在以“CFG”表示的氨基酸序列、以“DRI”表示的氨基酸序列、以“SGLGC”表示的氨基酸序列的3个部位的共通区域，具有由这3个部位的共通序列隔开的4个相互不同的序列。
图2为表示利用ANP凝胶剂的圆形秃头症的治疗效果的图。圆形秃头症的重症度基于美国的圆形秃头症评价指南、以脱毛发巢面积在头部整体中所占的比例进行评价，对各病例通过ANP凝胶剂的涂布前和涂布后进行对比。左侧的各点表示涂布前的重症度，右侧的各点表示涂布后的重症度。表示同一受试者的涂布前的重症度与涂布后的重症度的各点用直线连接。ANP凝胶剂中，限于不产生刺激症状的病例，有时罕见对圆形秃头症的治疗表现出一定的效果，但多为脱毛发巢面积的比例不变化的病例，多数病例中产生发痒。另外，ANP凝胶剂中，红斑、鳞屑、发痒、头垢变得严重，掉毛发反而增加，因此大多数为中止使用的情况，尤其是男性型秃头症中该倾向显著。
图3为表示利用BNP凝胶剂的圆形秃头症的治疗效果的图。圆形秃头症的重症度基于美国的圆形秃头症评价指南、以脱毛发巢面积在头部整体中所占的比例进行评价，对各病例通过BNP凝胶剂的涂布前和涂布后进行对比。左侧的各点表示涂布前的重症度，右侧的各点表示涂布后的重症度。表示同一受试者的涂布前的重症度与涂布后的重症度的各点用直线连接。可知BNP凝胶剂在全部病例中对圆形秃头症的治疗有效。
图4为利用BNP软膏剂的圆形秃头症的治疗效果的图。圆形秃头症的重症度基于美国的圆形秃头症评价指南、以脱毛发巢面积在头部整体中所占的比例进行评价，对各病例通过BNP软膏剂的涂布前和涂布后进行对比。左侧的各点表示涂布前的重症度，右侧的各点表示涂布后的重症度。表示同一受试者的涂布前的重症度与涂布后的重症度的各点用直线连接。可知BNP软膏剂在全部病例中对圆形秃头症的治疗有效。
图5为表示利用CNP凝胶剂的圆形秃头症的治疗效果的图。圆形秃头症的重症度基于美国的圆形秃头症评价指南、以脱毛发巢面积在头部整体中所占的比例进行评价，对各病例通过CNP凝胶剂的涂布前和涂布后进行对比。左侧的各点表示涂布前的重症度，右侧的各点表示涂布后的重症度。表示同一受试者的涂布前的重症度与涂布后的重症度的各点用直线连接。可知CNP凝胶剂对圆形秃头症的治疗有效。需要说明的是，病例C1中，由于为CNP凝胶剂涂布的第7天，因此不能明确地确认有无治疗效果。
图6为利用CNP软膏剂的圆形秃头症的治疗效果的图。圆形秃头症的重症度基于美国的圆形秃头症评价指南、以脱毛发巢面积在头部整体中所占的比例进行评价，对各病例通过CNP软膏剂的涂布前和涂布后进行对比。左侧的各点表示涂布前的重症度，右侧的各点表示涂布后的重症度。表示同一受试者的涂布前的重症度与涂布后的重症度的各点用直线连接。可知除了病例C14的1病例之外，CNP软化剂对圆形秃头症的治疗表现出明显的效果。病例C14只要通过脱毛发巢面积进行判定，则虽然未看到覆盖脱毛发巢整体的毛发生长、但是能确认到明显的硬毛发的毛发生长。
图7为表示对圆形秃头症的病例A2的受试者的后头部涂布ANP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。P表示涂布前的脱毛发巢，T表示1天2次涂布5周100μg/g的ANP凝胶剂后的同一部位的脱毛发巢。观察到清楚的毛发生长。
图8-1为表示对圆形秃头症的病例A3的受试者(病例C15的受试者)的右侧头部涂布ANP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的右方来拍摄。P表示涂布前的脱毛发巢，T1表示1天2次涂布2周100μg/g的CNP软膏剂后、从次日起1天2次涂布2周100μg/g的ANP凝胶剂后的同一部位的脱毛发巢。观察到强力的毛发生长。
图8-2为表示对圆形秃头症的病例A3的受试者(病例C15的受试者)的右侧头部涂布ANP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的右方来拍摄。T2表示1天2次涂布2周100μg/g的CNP软膏剂后、从次日起1天2次涂布5周100μg/g的ANP凝胶剂后的同一部位的脱毛发巢。与图8-1的涂布前及T1相比，观察到更强力的毛发生长。
图9为表示对圆形秃头症的病例A4的受试者涂布ANP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。P表示涂布前的脱毛发巢，T表示1天2次涂布4周100μg/g的ANP凝胶剂后的同一部位的脱毛发巢。可知脱毛发巢得到治愈。
图10为表示对圆形秃头症的病例A5的受试者(病例B3的受试者)涂布ANP凝胶剂和BNP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的右方来拍摄。P表示涂布前的脱毛发巢，T1表示1天2次涂布3周100μg/g的ANP凝胶剂后的同一部位的脱毛发巢，T2表示3周ANP凝胶剂的涂布中止后次日起1天2次涂布2周100μg/g的BNP凝胶剂后的同一部位的脱毛发巢。ANP凝胶剂中，脱毛发范围当然扩大，但是BNP凝胶剂中观察到显著的毛发生长。
图11为表示对圆形秃头症的病例A6的受试者(病例C3和C4的受试者)的头顶部涂布ANP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的上方来拍摄。P表示涂布前的脱毛发巢，T表示1天2次涂布2周100μg/g的ANP凝胶剂后的同一部位的脱毛发巢。该受试者的情况未观察到效果，结果脱毛发范围反而扩大。
图12-1为表示对圆形秃头症的病例B1的受试者(病例C12的受试者)的右侧头部涂布BNP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的右方来拍摄。P表示涂布前的脱毛发巢，T1表示1天2次涂布7天100μg/g的BNP凝胶剂后的同一部位的脱毛发巢。观察到清楚的毛发生长。
图12-2为表示对圆形秃头症的病例B1的受试者(病例C12的受试者)的右侧头部涂布BNP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的右方来拍摄。T2表示1天2次涂布23天100μg/g的BNP凝胶剂后的同一部位的脱毛发巢，T3表示第24天中止100μg/g的BNP凝胶剂的涂布后经过5个月后的同一部位的脱毛发巢。脱毛发巢的场所观察到大致变得不知道程度的毛发生长，涂布中止后也继续进行毛发生长。
图13为表示对圆形秃头症的病例B2的受试者涂布BNP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。P表示涂布前的脱毛发巢，T1表示1天2次涂布7天50μg/g的BNP凝胶剂后的同一部位的脱毛发巢。观察到清楚的毛发生长，得到治愈。
图14为表示对圆形秃头症的病例B4的受试者(病例C9的受试者)的左前额部涂布BNP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的下方来拍摄。P表示涂布前的脱毛发巢，T1表示1天2次涂布2周100μg/g的BNP凝胶剂后的同一部位的脱毛发巢，T2表示1天2次涂布3周100μg/g的BNP凝胶剂后的同一部位的脱毛发巢，T3表示3周100μg/g的BNP凝胶剂的涂布后经过3周后的同一部位的脱毛发巢。观察到显著的毛发生长和增毛发。
图15-1为表示对圆形秃头症的病例B5的受试者的头顶部的脱毛发斑涂布BNP软膏剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的上方来拍摄。P表示涂布前的脱毛发巢，T1表示1天2次涂布2周50μg/g的BNP软膏剂后、从次日起1天2次涂布1周30μg/g的BNP软膏剂后的同一部位的脱毛发巢。观察到清楚的毛发生长。
图15-2为表示对圆形秃头症的病例B5的受试者的头顶部的脱毛发斑涂布BNP软膏剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的上方来拍摄。T2表示1天2次涂布2周50μg/g的BNP软膏剂后、从次日起1天2次涂布1周30μg/g的BNP软膏剂后、进而1天2次涂布2周50μg/g的BNP软膏剂后的同一部位的脱毛发巢。与图15-1的T1相比，观察到更显著的毛发生长和增毛发。
图16为表示对圆形秃头症的病例B5的受试者的头顶部的脱毛发斑涂布BNP软膏剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的右方来拍摄。P表示涂布前的脱毛发巢，T1表示1天2次涂布2周50μg/g的BNP软膏剂后、从次日起1天2次涂布1周30μg/g的BNP软膏剂后、进而1天2次涂布2周50μg/g的BNP软膏剂后的同一部位的脱毛发巢。观察到覆盖全部脱毛发巢程度的显著的毛发生长。
图17为表示对圆形秃头症的病例C1的受试者的头顶部涂布CNP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。P表示涂布前的脱毛发巢，T表示1天2次涂布1周100μg/g的CNP凝胶剂后的同一部位的脱毛发巢。观察到清楚的毛发生长。
图18-1为表示对圆形秃头症的病例C2的受试者(病例C11的受试者)的头顶部的脱毛发斑涂布CNP软膏剂时的治疗效果的附图替代照片。P表示涂布前的脱毛发巢，T1表示1天2次涂布1周100μg/g的CNP软膏剂后的同一部位的脱毛发巢。观察到清楚的毛发生长。
图18-2为表示对圆形秃头症的病例C2的受试者(病例C11的受试者)的头顶部的脱毛发斑涂布CNP软膏剂时的治疗效果的附图替代照片。T2表示1天2次涂布1周100μg/g的CNP软膏剂后、从次日起1天2次涂布1周100μg/g的CNP软膏剂后的同一部位的脱毛发巢，T3表示1天2次涂布1周100μg/g的CNP软膏剂后、从次日起1天2次涂布3周100μg/g的CNP软膏剂后的同一部位的脱毛发巢。观察到清楚的毛发生长以及毛发生长范围的扩大。
图19-1为表示对圆形秃头症的病例C2的受试者(病例C11的受试者)的前额部的脱毛发斑涂布CNP软膏剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的下方来拍摄。P表示涂布前的脱毛发巢，T1表示1天2次涂布1周100μg/g的CNP软膏剂后的同一部位的脱毛发巢。观察到清楚的毛发生长。
图19-2为表示对圆形秃头症的病例C2的受试者(病例C11的受试者)的前额部的脱毛发斑涂布CNP软膏剂和CNP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的下方来拍摄。T2表示1天2次涂布1周100μg/g的CNP软膏剂后、从次日起1天2次涂布3周100μg/g的CNP凝胶剂后的同一部位的脱毛发巢。与图19-1的T1相比，观察到更清楚的毛发生长以及毛发生长范围的扩大。
图20为表示对圆形秃头症的病例C3的受试者(病例A6、C4的受试者)的左侧头部涂布CNP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的左方来拍摄。P表示涂布前的脱毛发巢，T1表示1天2次涂布2周100μg/g的CNP凝胶剂后的同一部位的脱毛发巢，T2表示1天2次涂布3周100μg/g的CNP凝胶剂后中止CNP凝胶剂的涂布、经过6个月后的同一部位的脱毛发巢。观察到清楚的毛发生长以及毛发生长范围的扩大。
图21为表示对圆形秃头症的病例C5的受试者(病例A1的受试者)的左侧头部的脱毛发巢涂布CNP软膏剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的下方来拍摄。P表示涂布前的脱毛发巢，T1表示1天2次涂布3周100μg/g的CNP软膏剂后的同一部位的脱毛发巢，T2表示1天2次涂布3周100μg/g的CNP凝胶剂后中止CNP软膏剂的涂布、经过6个月后的同一部位的脱毛发巢。观察到清楚的毛发生长以及毛发生长范围的扩大。
图22为表示对圆形秃头症的病例C6的受试者(病例A7的受试者)的右前额部涂布CNP软膏剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的右方来拍摄。P表示涂布前的脱毛发巢，T表示1天2次涂布3周50μg/g的CNP软膏剂后的同一部位的脱毛发巢。观察到清楚的硬毛发的毛发生长。
图23为表示对圆形秃头症的病例C7的受试者涂布CNP软膏剂时的治疗效果的附图替代照片。P表示涂布前的脱毛发巢，T表示1天2次涂布2周100μg/g的CNP软膏剂后的同一部位的脱毛发巢。观察到清楚的毛发生长。
图24-1为表示对圆形秃头症的病例C10的受试者(病例B6的受试者)涂布CNP软膏剂时的治疗效果的附图替代照片。P表示涂布前的脱毛发巢，T1表示1天2次涂布2周100μg/g的CNP软膏剂后的同一部位的脱毛发巢。观察到清楚的毛发生长。
图24-2为表示对圆形秃头症的病例C10的受试者(病例B6的受试者)涂布CNP软膏剂时的治疗效果的附图替代照片。T2表示1天2次涂布3周100μg/g的CNP软膏剂后的同一部位的脱毛发巢。与图24-1的T1相比，观察到更清楚的毛发生长。
图25为表示对圆形秃头症的病例C12的受试者(病例B1的受试者)的左侧头部的脱毛发巢涂布CNP软膏剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的左方来拍摄。P表示涂布前的脱毛发巢，T1表示1天2次涂布3周100μg/g的CNP软膏剂后的同一部位的脱毛发巢，T2表示1天2次涂布5周100μg/g的CNP软膏剂后的同一部位的脱毛发巢。观察到经时性的毛发生长范围的扩大和硬毛发化是清楚的。
图26为表示对圆形秃头症的病例C13的受试者涂布CNP软膏剂时的治疗效果的附图替代照片。P表示涂布前的脱毛发巢，T表示1天2次涂布2周100μg/g的CNP软膏剂后的同一部位的脱毛发巢。观察到清楚的毛发生长。
图27为表示对男性型秃头症的病例A8的受试者(病例B8的受试者)的头顶部涂布ANP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。P表示涂布前的脱毛发巢，T表示1天2次涂布2周100μg/g的ANP凝胶剂后的同一部位的脱毛发巢。观察到清楚的毛发生长。
图28-1为表示对男性型秃头症的病例B7的受试者的头顶部涂布BNP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。P表示涂布前的脱毛发巢，T1表示1天2次涂布10天100μg/g的BNP凝胶剂后的同一部位的脱毛发巢。观察到毛发生长和硬毛发化。
图28-2为表示对男性型秃头症的病例B7的受试者的头顶部涂布BNP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。T2表示1天2次涂布14天100μg/g的BNP凝胶剂后、从次日起中止BNP凝胶剂的涂布并经过6个月后的同一部位的脱毛发巢。与图28-1的T1相比，进一步硬毛发化且毛发稀疏的范围缩小，恢复至大致正常的状态。
图29为表示对男性型秃头症的病例B12的受试者的头顶部涂布BNP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。P表示涂布前的脱毛发巢，T1表示1天2次涂布3天50μg/g的BNP凝胶剂后的同一部位的脱毛发巢，T2表示1天2次涂布21天50μg/g的BNP凝胶剂后的同一部位的脱毛发巢。观察到清楚的毛发生长和硬毛发化。
图30-1为表示对男性型秃头症的病例C16的受试者的头顶部和前额部涂布CNP软膏剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的下方来拍摄。P表示涂布前的脱毛发巢，T1表示1天2次涂布3周100μg/g的CNP软膏剂后的同一部位的脱毛发巢。观察到毛发生长和硬毛发化。
图30-2为表示对男性型秃头症的病例C16的受试者的头顶部和前额部涂布CNP软膏剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的下方来拍摄。T2表示1天2次涂布4周100μg/g的CNP软膏剂后的同一部位的脱毛发巢。与图30-1的涂布前及T1相比，观察到经时性地极其显著的毛发生长和硬毛发化。
图31为表示对男性型秃头症的病例C17的受试者涂布CNP软膏剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的下方来拍摄。P表示涂布前的脱毛发巢，T1表示1天2次涂布1周100μg/g的CNP软膏剂后的同一部位的脱毛发巢。观察到毛发生长和硬毛发化。
图32为表示对分娩后秃头症的病例C18的受试者涂布CNP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的下方来拍摄。P表示涂布前的脱毛发巢，T表示1天2次涂布1周100μg/g的CNP凝胶剂后的同一部位的脱毛发巢。观察到清楚的毛发生长和硬毛发化。
图33为表示对分娩后秃头症的病例C19的受试者涂布CNP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的下方来拍摄。P表示涂布前的脱毛发巢，T表示1天2次涂布4天100μg/g的CNP凝胶剂后的同一部位的脱毛发巢。观察到短但清楚的毛发生长。
图34为表示对圆形秃头症的病例B13的受试者(病例C13的受试者)的头顶部的圆形脱毛发斑涂布BNP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的下方来拍摄。P表示涂布前的脱毛发巢，T表示1天2次涂布2周50μg/g的BNP凝胶剂后的同一部位的脱毛发巢。P中被虚线包围起来的框内的脱毛发斑的头皮没有毛发，与此相对，T中被虚线包围起来的框内的脱毛发斑的头皮观察到清楚的毛发生长。
图35为表示对圆形秃头症的病例C20的受试者的左侧头部的圆形脱毛发斑涂布CNP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者在P2中朝向照片的左下方来拍摄、T2中朝向左上方来拍摄。P2表示涂布前的脱毛发巢，T2表示1天2次涂布2周50μg/g的CNP凝胶剂后的同一部位的脱毛发巢。P2与T2的照片的拍摄范围大致相同。P2中被虚线包围起来的框内的脱毛发斑的头皮几乎没有毛发生长，与此相对，T2中被虚线包围起来的框内的头皮观察到许多毛发生长。
图36为表示对圆形秃头症的病例B14的受试者的头顶部的圆形脱毛发斑涂布BNP:倍他米松:庆大霉素合剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的上方来拍摄。P表示涂布前的脱毛发巢，T表示1天2次涂布7天50μg/gBNP:600μg/ml倍他米松:500μg/ml庆大霉素合剂后的同一部位的脱毛发巢。P中被虚线包围起来的框内的脱毛发斑的中央部没有毛发生长，与此相对，T中被虚线包围起来的框内的脱毛发斑的中央观察到许多毛发生长。
图37为表示对圆形秃头症的病例C21的受试者的右头顶部的圆形脱毛发斑涂布CNP:倍他米松:庆大霉素合剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者在照片P中朝向照片的背侧方向拍摄、在照片T中朝向照片的左上方拍摄。P表示涂布前的脱毛发巢，T表示1天2次涂布3周50μg/gCNP:600μg/ml倍他米松:500μg/ml庆大霉素合剂后停药1周后的同一部位的脱毛发巢。P中被虚线包围起来的框内的脱毛发斑的头皮可见头皮、仅产生极细的汗毛等白发，与此相对，T中被虚线包围起来的框内的脱毛发斑的头皮密生有黑的毛发。
图38为表示对圆形秃头症的病例C22的受试者的头顶部的圆形脱毛发斑涂布CNP:倍他米松:庆大霉素合剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的左方拍摄。P表示涂布前的脱毛发巢，T表示1天2次涂布2周50μg/g的CNP凝胶剂、接着1天2次涂布2周50μg/gCNP:600μg/ml倍他米松:500μg/ml庆大霉素合剂后的脱毛发巢。P中被虚线包围起来的框内的脱毛发斑的头皮完全没有毛发生长，与此相对，T中被虚线包围起来的框内的脱毛发斑的照片上缘与照片下缘的皮肤密生有黑的毛发。
图39为表示对圆形秃头症的病例C23的受试者的后头部的圆形脱毛发斑涂布CNP凝胶剂时的附图替代照片。受试者朝向照片的背面方向拍摄。P表示涂布前的脱毛发巢，T表示1天2次涂布2周50μg/g的CNP凝胶剂后的同一部位的脱毛发巢。P中被虚线包围起来的框内的脱毛发斑的毛发生长稀疏且毛发也细，与此相对，T中被虚线包围起来的框内的脱毛发斑的毛发生长稠密、毛发的粗度也粗。
图40为对男性型秃头症的病例B15的受试者的前额部和头顶部的毛发稀疏部位涂布BNP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的下方拍摄。P表示涂布前的毛发稀疏部位，T表示1天2次涂布2周50μg/g的BNP凝胶剂后的同一部位的脱毛发部位。P中脱毛发部位的毛发生长稀疏且毛发也细，与此相对，T中毛发生长稠密、毛发的粗度也粗。尤其是，关注到M型部位的头皮时可知毛发生长密。
图41为表示对男性型秃头症的病例B16的受试者的头顶部和前额部的脱毛发部位涂布BNP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的下方拍摄。P表示涂布前的脱毛发部位，T1表示1天2次涂布3周100μg/g的BNP凝胶剂后的同一部位的脱毛发部位，T2表示3周100μg/g的BNP凝胶剂的涂布结束、从次日起1天2次涂布2周200μg/g的BNP凝胶剂后的同一部位的脱毛发部位。P中被虚线的圆包围起来的框内的脱毛发部位的毛发稀疏，与此相对，T1中被虚线的圆包围起来的框内的中央部密生具有分量感的毛发，T2中进而毛发密生的所谓M型脱毛发部位消失。需要说明的是，T2的照片中，被虚线的圆包围起来的框内的中央部的所谓O型脱毛发部位显著可见是由于从头顶部的正上方的拍摄角度进行拍摄以良好地拍摄剩余的脱毛发部位即头顶部。
图42为表示对男性型秃头症的病例C24的受试者的头顶部的脱毛发部位涂布CNP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的下方拍摄。P表示涂布前的脱毛发巢，T表示1天2次涂布1周50μg/g的CNP凝胶剂后的同一部位的脱毛发巢。P中毛发稀疏而可见头皮，与此相对，T中产生具有分量感的毛发而难以看见头皮。
图43为表示对男性型秃头症的病例C25的受试者的前额部的脱毛发部位涂布CNP:倍他米松:庆大霉素合剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向正面拍摄。P1表示涂布前的脱毛发部位，T1表示1天2次涂布12天25μg/gCNP:600μg/ml倍他米松:500μg/ml庆大霉素合剂后的同一部位的脱毛发部位。T1的照片中，与P1的照片相比毛发的分量感增加、难以看见前额部的头皮。
图44为表示对男性型秃头症的病例C25的受试者的前额部的脱毛发部位涂布CNP:倍他米松:庆大霉素合剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的右方拍摄右前额部。P2表示涂布前的脱毛发部位，T2表示1天2次涂布12天25μg/gCNP:600μg/ml倍他米松:500μg/ml庆大霉素合剂后的同一部位的脱毛发部位。T2的照片中，与P2的照片相比毛发的分量感增加、难以看见前额部的头皮。
图45为表示对男性型秃头症的病例C26的受试者的前额部和头顶部的脱毛发部位涂布CNP:氯倍他索合剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的下方。P表示涂布前的脱毛发部位，T表示1天2次涂布1周50μg/mlCNP:250μg/g氯倍他索合剂后的同一部位的脱毛发部位。T的照片中，与P的照片相比毛发的密度变浓密的同时、1根1根变粗、而且黑的毛发增加。
图46为表示对男性型秃头症的病例C27的受试者的右前额部的M型部的发际的男性型脱毛发部位涂布CNP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的右方拍摄。P表示涂布前的脱毛发部位，T表示1天2次涂布2周50μg/g的CNP凝胶剂后的同一部位。P中在脱毛发部位的头皮几乎看不到毛发，与此相对，T中在脱毛发部位的头皮观察到许多的毛发生长。
图47为对分娩后秃头症的病例A10(B17)的受试者的头顶部的脱毛发部位涂布ANP凝胶剂或BNP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的下方拍摄。P表示涂布前的脱毛发部位，T1表示1天2次涂布3周100μg/g的ANP凝胶剂后的同一部位，T2表示3周结束ANP凝胶剂、停药6个月后、以3～4天1次的频率对头顶部的脱毛发部位涂布3周50μg/g的BNP凝胶剂后的同一部位。ANP凝胶剂涂布后的照片(T1)中脱毛发范围扩大，但BNP凝胶剂涂布后的照片(T2)中，增毛发至外观上不注意头顶部的毛发稀疏的程度。
图48为表示对女性型秃头症的病例B19的受试者的前额部的分缝部分的脱毛发部位涂布CNP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的下方拍摄。P表示涂布前的脱毛发部位，T表示1天2次涂布1周50μg/g的BNP凝胶剂后的同一部位。进行对比时，可以确认到P的照片中成为毛发生长的稀疏的头皮，与此相对，T的照片中在头皮毛发生长。
图49为表示对女性型秃头症的病例B20的受试者的头顶部的毛发稀疏部分涂布BNP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的下方拍摄。P表示涂布前的毛发稀疏部分，T表示1天2次涂布2周50μg/g的BNP凝胶剂后的同一部位。涂布BNP凝胶剂2周后，毛发稀疏变得不明显。
图50为表示对女性型秃头症的病例C28的受试者的前额部和头顶部的毛发稀疏部分涂布CNP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的下方拍摄。P表示涂布前的毛发稀疏部分，T表示1天1次～2次涂布4周50μg/g的CNP凝胶剂后的同一部位。涂布CNP凝胶剂4周后，增毛发至几乎不清楚毛发稀疏的程度。
图51为表示对合并老人性秃头症与秕粮糠性秃头症的病例B23的受试者的前额部和头顶部的毛发稀疏部分涂布BNP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的下方拍摄。P表示涂布前的毛发稀疏部分，T表示涂布50μg/g的BNP凝胶剂2周后、经过1周的停药期间、1天1次涂布5天200μg/g的BNP凝胶剂后的同一部位。涂布BNP凝胶剂后，秕糠性脱屑变得见轻，软毛发硬毛发化而变黑，毛发稀疏得到大幅改善。
图52为表示对秕粮糠性秃头症的病例C31的受试者的前额部和头顶部的毛发稀疏部分涂布CNP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的下方拍摄。P表示涂布前的毛发稀疏部分，T表示1天2次涂布2周100μg/g的CNP凝胶剂后的同一部位。涂布CNP凝胶剂后，较厚固定的鳞屑相当小时，头顶部也开始增毛发。
图53为表示对秕粮糠性秃头症的病例B28的受试者的前额部和头顶部的毛发稀疏部分涂布BNP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的下方拍摄。P表示涂布前的毛发稀疏部分，T表示涂布20μg/g的BNP凝胶剂1周后的同一部位。涂布BNP凝胶剂后，较厚堆积的鳞屑消失，从前额部到头顶部确认到相当清楚的毛发生长以及增毛发。
图54为表示对老人性秃头症的病例A15的受试者的前额部和头顶部的毛发稀疏部分涂布ANP凝胶剂、或者BNP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的下方拍摄。P表示涂布前的毛发稀疏部分，T1表示1天2次涂布3周100μg/g的ANP凝胶剂后的毛发稀疏部分，T2表示结束ANP凝胶剂的1周涂布的次日起1天2次涂布4周50μg/g的CNP凝胶剂后的同一部位。涂布CNP凝胶剂后，前额部可见明显的增毛发，掉毛发消失。
图55为表示对圆形秃头症的病例B26的受试者的后头部的脱毛发斑涂布BNP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的背面方向拍摄。P表示涂布前的脱毛发斑，T1表示1天2次涂布2周50μg/g的BNP凝胶剂后的同一部位，T2表示2周BNP凝胶剂的涂覆结束、此后经过6周后的同一部位。涂布有BNP凝胶剂的脱毛发斑可见显著的毛发生长。
图56-1为表示对癌化疗剂性秃头症的病例C35的受试者的前额部和头顶部的脱毛发斑涂布CNP凝胶剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的下方拍摄。P表示涂布前的脱毛发部位，T表示1天2次经过6周向前额部到头顶部涂布50μg/g浓度的CNP凝胶剂后的同一部位。在涂布有CNP凝胶剂的脱毛发部位确认到毛发的根数也增加的相当程度的增毛发，毛发变粗，毛发伸长。
图56-2为对癌化疗剂性秃头症的病例C35的受试者的左侧头部产生的圆形脱毛发斑涂布50μg/gCNP:600μg/ml倍他米松:500μg/ml庆大霉素合剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者朝向照片的左方拍摄。P表示涂布前的脱毛发部位，T表示1天2次涂布3周50μg/gCNP:600μg/ml倍他米松:500μg/ml庆大霉素合剂后的同一部位。在涂布有CNP凝胶剂的脱毛发斑确认到显著的硬毛发的毛发生长。
图57为表示对圆形秃头症的病例B4(病例C9)的受试者的左前额部涂布BNP凝胶剂、对右前额部涂布CNP软膏剂时的治疗效果的附图替代照片。受试者稍微低着头地朝向正面拍摄。P表示涂布前的脱毛发部位，T分别表示对左前额部涂布3周100μg/g的BNP凝胶剂后停药2周的时点、对右前额部涂布3周100μg/g的CNP软膏剂的刚结束之后的同一部位，T2表示此后停药1年后的同一部位。通过涂布3周BNP凝胶剂或CNP软膏剂，多发性圆形秃头症痊愈，1年以上不复发。
具体实施方式
本发明为圆形秃头症、男性型秃头症、脂溢性秃头症、秕粮糠性秃头症、女性型秃头症、分娩后秃头症、老人性秃头症、癌化疗剂性秃头症和辐射曝光引起的秃头症的治疗用的、含有利钠肽(NP)作为有效成分的秃头症、头垢、白发和脂溢性头皮的治疗剂及预防剂。
本说明书中，对圆形秃头症没有特别限定，指的是通常临床上诊断为圆形秃头症的秃头症，尤其是具有免疫疾病的既往或合并的对象、或者具有免疫疾病的遗传性背景的对象中，不依赖于清楚的原因而突然发病的秃头症。本说明书中的圆形秃头症包括通常临床上诊断为圆形秃头症的秃头症，但不限于此，在具有免疫系统的反应过度或异常的对象中，包括具有免疫系统的反应过度或免疫异常的以外的原因不明的秃头症全部。
通常临床上诊断为圆形秃头症的秃头症为，硬币的的圆形到斑状的轮廓清楚的脱毛发斑没有自觉症状、前驱症状等而突然产生、不会自愈的情况下范围缓慢扩大的顽固性的秃头症。通常临床上诊断为圆形秃头症的秃头症在其活跃期于病灶内外确认到切断毛、尸毛(毛囊内黒点)、容易掉落的病毛，它们的毛根部的形态类似于感叹号的形状成为诊断的决定性证据。
本说明书中免疫疾病指的是，包括变应性疾病和自身免疫性疾病在内的免疫系统的反应过度或免疫异常引起的疾病。免疫系统的反应过度或免疫异常指的是，对象自身的正常细胞受到损伤程度的过度的免疫反应或异常的免疫反应，具体而言，包括变应性疾病和自身免疫性疾病。免疫体系的反应过度或免疫异常可理解为免疫疾病的既往或合并。本说明书中，具有免疫系统的反应过度或免疫异常的对象与具有免疫疾病的既往或合并的秃头症意思相同。
具有免疫疾病的遗传性背景的对象指的是，在具有遗传性关系的家族中，存在具有免疫系统的反应过度或免疫异常者的对象。关于圆形秃头症，已知在具有遗传性关系的家族中具有免疫疾病者的情况下以高频率发病，因此可以将具有免疫疾病的遗传性背景的对象的原因不明的秃头症视为圆形秃头症。
本说明书中，将至少本人的亲生父母、亲生兄弟、亲生祖父母、亲生子或亲生孙子中存在具有变应性疾病或自身免疫性疾病的既往或合并者的情况判断为具有免疫疾病的遗传性背景的对象。另外，本说明书中，将至少与本人有血亲的父母、兄弟或祖父母中存在具有圆形秃头症的既往或合并者的情况判断为具有圆形秃头症的遗传性背景的对象。
在此，作为变应性疾病，包括特应性疾病、花粉症、食物变态反应、胶乳变态反应、金属变态反应、病态居室综合征、变应性肉芽肿性血管炎、食物依赖性运动诱发性过敏、乳糜泻。
另外，特应性疾病中包括支气管哮喘、特应性皮炎、变应性鼻炎、特应性秃头症。特应性秃头症指的是由于特应性皮炎的恶化而产生秃头症的状态。本说明书中，具有特应性因素的对象指的是本人或本人的亲生父母、亲生兄弟、亲生祖父母、亲生子或亲生孙子中的至少一人具有支气管哮喘、特应性皮炎、变应性鼻炎或特应性秃头症的既往的对象。
作为成为变态反应的原因的变应原，可列举出例如屋尘、螨、柳杉、鸭茅、豚草、猫毛。需要说明的是，在此所称的柳杉、鸭茅、豚草分别指的是柳杉花粉、鸭茅花粉、豚草花粉。在划痕试验、皮内试验、斑贴试验、特异性IgE抗体试验管内测定法中的任一种的变应原检查中，对屋尘、螨、柳杉、鸭茅、豚草、猫毛中的至少一种变应原表现出变态反应的对象为具有免疫疾病的遗传性背景的对象。
作为自身免疫性疾病，包括桥本病、突眼性甲状腺肿、原发性甲状腺机能减退症等自身免疫性的甲状腺疾病，寻常性白斑、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、重症肌无力、慢性盘状红斑狼疮、局限性硬皮病、天疱疮、类天疱疮、妊娠性疱疹、线状IgA大疱性皮肤病、获得性大疱性表皮松解症、Sutton氏远心性后天性白斑、格-巴二氏综合征、慢性萎縮性胃炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性胰腺炎、大动脉炎综合征、肺出血性肾炎综合征、急进性肾小球肾炎、巨成红细胞性贫血、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性白细胞减少症、特发性血小板减少性紫癜、特发性艾迪生病、胰岛素依赖型糖尿病、系统性硬化病、圆形秃头症、原田病、自身免疫性视神经症、特发性无精子症、习惯性流产、抗磷脂抗体综合征、多发性肌炎、皮肤肌炎、系统性皮肤硬化病、干燥综合征、IgG4相关疾病、结节性多动脉炎、显微镜下多血管炎、变应性肉芽肿性血管炎、韦格纳肉芽肿、混合性结缔组织病、溃疡性结肠炎、肌萎缩性侧索硬化、克罗恩病、胶原病、复发性多软骨炎、肉样瘤病、全身肌强直综合征、成人斯蒂尔病、系统性硬化病、免疫性血小板減少性紫癜、嗜酸性细胞性肺炎、白塞病。
自身免疫性疾病中，包括表现出皮肤症状的自身免疫性疾病。作为表现出皮肤症状的自身免疫性疾病，包括慢性盘状红斑狼疮、局限性硬皮病、天疱疮、类天疱疮、妊娠性疱疹、线状IgA大疱性皮肤病、获得性大疱性表皮松解症、寻常性白斑和Sutton氏远心性后天性白斑。表现出皮肤症状的自身免疫性疾病容易合并秃头症。
自身免疫性疾病中，包括容易合并圆形秃头症的自身免疫性疾病。特别是作为容易合并圆形秃头症的自身免疫性疾病，包括自身免疫性的甲状腺疾病、寻常性白斑、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和重症肌无力(非专利文献8)。
本说明书中，男性型秃头症指的是成人的男性或女性中，前额部和/或头顶部的毛发经过数年以上而缓慢软毛发化并变细变短的症状。如“男性型秃头症诊疗指南2010年版”(非专利文献2)中所述，与“男性型秃头症”这一名称无关，即使是女性，也以头顶部的较宽范围的头发变薄的图案形式发病。男性型秃头症通过前额部或头顶部的头皮的毛乳头细胞与5α二氢睾酮反应进行毛囊的小型化而发病，因此在具有男性型秃头症的遗传性背景的对象中，只要前额部和/或头顶部的毛发经过数年以上缓慢地软毛发化并变细变短，则为男性型秃头症。
具有男性型秃头症的遗传性背景指的是具有雄性激素作用于雄性激素敏感性毛囊而软毛发化的遗传性背景，具体而言，指的是可以诊断出前额部或头顶部的头皮的毛乳头细胞与5α二氢睾酮反应进行毛囊的小型化为遗传性的情况下，或者至少本人的亲生父母、亲生兄弟、亲生祖父母、亲生子、亲自孙子中，存在20岁及以后前额部或头顶部的头发脱落而可看到头皮状态的血缘男性。
本说明书中，秕粮糠性秃头症指的是医学上通常意义的秕粮糠性秃头症，头垢堵塞毛孔产生炎症所引起的秃头症包括在秕粮糠性秃头症内。
本说明书中，女性型秃头症指的是医学上通常意义的女性型秃头症，由于血流内雌性激素的量相对于雄激素量减少而产生的秃头症包括在女性型秃头症内。
本说明书中，分娩后秃头症指的是医学上通常意义的分娩后秃头症，利用雌激素维持生长期的毛发由于分娩而暂时性进入静止期、掉毛发增加的秃头症包括在分娩后秃头症内。
本说明书中，对象指的是任意的生物个体，优选为脊椎动物，更优选为哺乳动物，进一步优选为小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠等啮齿类，猫、美洲狮、虎等猫科动物，鹿、麋鹿等鹿科动物等，以及兔、狗、貂、绵羊、山羊、牛、马、猴、人，最优选为人。
本发明中，利钠肽(NP)指的是心房利钠肽(ANP)、B型利钠肽(BNP)、C型利钠肽(CNP)、这些NP的衍生物、选自这些NP中的两种以上的NP的嵌合肽或前述NP的嵌合肽的衍生物，只要具有ANP活性、BNP活性或CNP活性则没有特别限定。特别优选为ANP、BNP或CNP。
ANP指的是包含28个氨基酸的ANP-28(α-ANP)、ANP-28的氨基酸第4个到第28个的α-ANP[4-28]、ANP-28的氨基酸第5个到第28个的α-ANP[5-28]或者其衍生物，只要具有ANP活性则没有特别限定。ANP衍生物中只要具有ANP活性，则包括ANP的C末端酰胺化而成的衍生物、ANP的C末端甲氧基化而成的衍生物、对ANP附加有聚乙二醇而成的衍生物、对ANP附加有糖链而成的衍生物、对ANP附加有烷基链而成的衍生物、以及对ANP附加有脂肪酸而成的衍生物。ANP还可以为ANP-28成为反平行二聚体的结构的β-ANP、由ANP前体切断信号肽而成的分子量13000的高分子型γ-ANP。特别优选为α-ANP或其衍生物。需要说明的是，将人的ANP-28的氨基酸序列表示为本说明书中的序列号1的序列。
ANP衍生物指的是ANP-28的氨基酸序列中优选1～5个、更优选1～3个、进一步优选1或2个的氨基酸缺失、置换或附加、且具有ANP活性的衍生物，或者与ANP-28的氨基酸序列具有85％以上、优选90％以上、进一步优选95％以上的同源性的序列、且具有ANP活性的衍生物。ANP衍生物中，只要具有ANP活性，则包括ANP的C末端酰胺化而成的衍生物、ANP的C末端甲氧基化而成的衍生物、对ANP附加有聚乙二醇而成的衍生物、对ANP附加有糖链而成的衍生物、对ANP附加有烷基链而成的衍生物、以及对ANP附加有脂肪酸而成的衍生物。
本发明中，还可使用以具有ANP活性为条件的公知的任一种ANP。例如还可以为美国专利5047397号或美国专利4804650号中以AP1～AP819公开的819个ANP衍生物、美国专利5204328号的表1～3中以化合物编号1～32公开的32个ANP衍生物。
另外，关于有无ANP活性，通过公知的手段能够容易地确认，例如可以通过对NPR-A受体表达细胞中的cGMP产生活性进行试验来确认。
作为本发明的有效成分，可以使用ANP或它们的衍生物中的任一种，但从药效、获得容易性的观点考虑优选为ANP-28。
本发明的ANP可以通过化学合成或者使用人ANP基因的基因操作来制作(例如，Nature.1984 312(5990)卷:152-155页)，由于ANP已经上市，因此也可以从市场得到。另外，例如可以从株式会社肽研究所(PEPTIDE INSTITUTE,INC.)得到ANP(Human，1-28)。
如此，本发明中可使用的ANP包括来自天然的纯化ANP、通过已知的基因工程方法制造的基因重组ANP、通过已知的化学合成法(例如，使用肽合成机的固相合成法)制造的ANP。基因重组技术、部位特异性突变诱发法、PCR技术等基本的方法公知或周知，例如记载于Current Protocols In Molecular Biology；JohnWiley&Sons(1998)等中。
BNP指的是氨基酸分别为26个的BNP-26、32个的BNP-32、45个的BNP-45或者其衍生物，只要具有BNP活性则没有特别限定。BNP还可以为由BNP前体切断信号肽而成的分子量约13000的高分子型γ-BNP。特别优选为BNP-32或其衍生物。需要说明的是，将人的BNP-32的氨基酸序列表示为本说明书中的序列号41的序列。另外，将人的BNP-26的氨基酸序列表示为本说明书中的序列号82的序列。
BNP衍生物指的是BNP-26、BNP-32或BNP-45的氨基酸序列中优选1～5个、更优选1～3个、进一步优选1或2个的氨基酸缺失、置换或附加、且具有BNP活性的衍生物，或者具有与BNP-26、BNP-32或BNP-45的氨基酸序列具有85％以上、优选90％以上、更优选95％以上的同源性的序列、且具有BNP活性的衍生物。BNP衍生物中，只要具有BNP活性，则包括BNP的C末端酰胺化而成的衍生物、BNP的C末端甲氧基化而成的衍生物、对BNP附加有聚乙二醇而成的衍生物、对BNP附加有糖链而成的衍生物、对BNP附加有烷基链而成的衍生物、以及对BNP附加有脂肪酸而成的衍生物。
本发明中，还可以使用以具有BNP活性为条件的公知的任一种BNP。例如，还可以为日本特表2007-525213号公报公开的BNP衍生物、美国专利6028055号中以序列号1～29公开的29个的BNP衍生物、美国专利5114923号的权利要求1的通式公开的BNP衍生物、美国专利6818619号公开的BD-NP或日本特表2010-500032号公报公开的利尿多肽或利钠多肽。
另外，关于有无BNP活性，通过公知的手段能够容易地确认，例如可以通过对NPR-A受体表达细胞中的cGMP产生活性进行试验来确认。
作为本发明的有效成分，可以使用BNP-26、BNP-32、BNP-45或它们的衍生物中的任一种，但从药效、获得容易性的观点考虑，优选为BNP-32。
本发明的BNP可以通过化学合成或者使用人BNP基因的基因操作来制作(例如，日本特开平5-207891号公报、日本特表2007-525957号公报、日本特表2007-525213号公报)，由于BNP已经上市，因此也可以从市场得到。另外，例如可以从株式会社肽研究所(PEPTIDEINSTITUTE,INC.)得到BNP-32(human)。
如此，本发明中可使用的BNP包括来自天然的纯化BNP、通过已知的基因工程方法制作的基因重组BNP、通过已知的化学合成法(例如，使用肽合成机的固相合成法)制造的BNP。基因重组技术、部位特异性突变诱发法、PCR技术等基本的方法公知或周知，例如记载于Current Protocols In Molecular Biology；JohnWiley&Sons(1998)、日本特开平5-207891号公报等中。
CNP指的是氨基酸为22个的CNP-22、其N末端附加有31个氨基酸残基的氨基酸为53个的CNP-53或其衍生物，只要具有CNP活性则没有特别限定。特别优选为CNP-22或其衍生物。
CNP衍生物指的是CNP-22或CNP-53的氨基酸序列中优选1～5个、更优选1～3个、进一步优选1或2个的氨基酸缺失、置换或附加、且具有CNP活性的衍生物，或者具有与CNP-22或CNP-53的氨基酸序列具有85％以上、优选90％以上、更优选95％以上的同源性的序列、且具有CNP活性的衍生物。CNP衍生物中，只要具有CNP活性，则包括CNP的C末端酰胺化而成的衍生物、CNP的C末端甲氧基化而成的衍生物、对CNP附加有聚乙二醇而成的衍生物、对CNP附加有糖链而成的衍生物、对CNP附加有烷基链而成的衍生物、以及对CNP附加有脂肪酸而成的衍生物。需要说明的是，将人的CNP-22的氨基酸序列表示为本说明书中的序列号81的序列。另外，将人的CNP-53的氨基酸序列表示为本说明书中的序列号83的序列。
本发明中，还可以使用以具有CNP活性为条件的公知的任一种CNP。例如，还可以为日本特开平6-9688公开的CNP衍生物、美国专利5583108号中以VNP(序列号4)和序列号9的肽公开的CNP衍生物或者美国专利6818619号公开的CD-NP。另外，关于有无CNP活性，通过公知的手段能够容易地确认，例如可以通过对血管平滑肌细胞的增殖抑制作用、或者NPR-B受体表达细胞中的cGMP产生活性进行试验来确认。
作为本发明的有效成分，可以使用CNP-22、CNP-53或它们的衍生物中的任一种，但从吸收性的观点考虑，优选分子量更小的CNP-22。CNP-22可以通过化学合成或者使用人CNP基因的基因操作来制作，例如也可以从株式会社肽研究所(PEPTIDE INSTITUTE、INC.)得到CNP-22(human)。
本发明中可使用的CNP包括来自天然的纯化CNP、通过已知的基因工程方法制造的基因重组CNP、通过已知的化学合成法(例如，使用肽合成机的固相合成法)制造的CNP。基因重组技术、部位特异性突变诱发法、PCR技术等基本的方法公知或周知，例如记载于CurrentProtocols In Molecular Biology；JohnWiley&Sons(1998)、日本特开平5-207891号公报等中。
关于利钠肽的由来，只要具有CNP活性、BNP活性或ANP活性则没有特别限定，优选为来自包括人在内的哺乳动物或鸟类的NP，更优选为来自人、猴、小鼠、大鼠或猪的NP，特别优选为来自人的NP。
ANP衍生物、BNP衍生物和CNP衍生物中可以置换的氨基酸优选为保守性氨基酸置换。保守性的氨基酸根据极性度、电荷的种类分类。例如非极性的非电荷型氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸等，芳香族氨基酸包括苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸，极性的非电荷型氨基酸包括丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷酰胺等，负电荷氨基酸包括天冬氨酸、谷氨酸，正电荷氨基酸包括赖氨酸、精氨酸、组氨酸。如此，氨基酸置换优选在属于相同分类的保守性氨基酸之间置换。但是，在脯氨酸用其它的非极性的非电荷型氨基酸置换时或者脯氨酸以外的非极性的非电荷型氨基酸用脯氨酸置换时，需要注意到脯氨酸并非立体上柔软的结构。另外，半胱氨酸用其它的极性的非电荷型氨基酸置换时或者半胱氨酸以外的极性的非电荷型氨基酸用半胱氨酸置换时，需要注意到半胱氨酸可以与另外的半胱氨酸形成二硫键。
进而，本说明书中说到利钠肽(NP)的情况下，还包括选自ANP、BNP或CNP中的两种以上的利钠肽(NP)的嵌合肽。即，本说明书中说到NP的情况下，
利钠肽(NP)为通过分子内二硫键形成环状结构的、选自ANP、BNP或CNP中的两种以上的利钠肽(NP)的嵌合肽，
前述CNP为选自由CNP-22，CNP-53，含有1～5个任意的氨基酸缺失、置换或附加的CNP-22的氨基酸序列中的5个氨基酸以上连续而成的任意的氨基酸序列的肽，或者含有1～5个任意的氨基酸缺失、置换或附加的CNP-53的氨基酸序列中的5个氨基酸以上连续而成的任意的氨基酸序列的肽组成的组中的肽，
前述BNP为选自由BNP-26，BNP-32，BNP-45，含有1～5个任意的氨基酸缺失、置换或附加的BNP-26的氨基酸序列中的5个氨基酸以上连续而成的任意的氨基酸序列的肽，含有1～5个任意的氨基酸缺失、置换或附加的BNP-32的氨基酸序列中的5个氨基酸以上连续而成的任意的氨基酸序列的肽，或者含有1～5个任意的氨基酸缺失、置换或附加的BNP-45的氨基酸序列中的5个氨基酸以上连续而成的任意的氨基酸序列的肽组成的组中的肽，
前述ANP为ANP-28或者含有1～5个任意的氨基酸缺失、置换或附加的ANP的氨基酸序列中的5个氨基酸以上连续而成的任意的氨基酸序列的肽，
且为具有CNP活性、BNP活性或ANP活性的嵌合肽、或者其衍生物。
本发明中更优选的利钠肽(NP)的嵌合肽为CNP与BNP的嵌合肽。即，
利钠肽(NP)为通过分子内二硫键形成环状结构的CNP与BNP的嵌合肽，
前述CNP为选自由CNP-22，CNP-53，含有1～5个任意的氨基酸缺失、置换或附加的CNP-22的氨基酸序列中的5个氨基酸以上连续而成的任意的氨基酸序列的肽，或者含有1～5个任意的氨基酸缺失、置换或附加的CNP-53的氨基酸序列中的5个氨基酸以上连续而成的任意的氨基酸序列的肽组成的组中的肽，
前述BNP为选自由BNP-26，BNP-32，BNP-45，含有1～5个任意的氨基酸缺失、置换或附加的BNP-26的氨基酸序列中的5个氨基酸以上连续而成的任意的氨基酸序列的肽，含有1～5个任意的氨基酸缺失、置换或附加的BNP-32的氨基酸序列中的5个氨基酸以上连续而成的任意的氨基酸序列的肽，或者含有1～5个任意的氨基酸缺失、置换或附加的BNP-45的氨基酸序列中的5个氨基酸以上连续而成的任意的氨基酸序列的肽组成的组中的肽，
且为具有CNP活性或BNP活性的嵌合肽、或者其衍生物。
本说明书中，说到CNP或BNP的情况下，除了CNP或BNP中的任一种的意思之外，还指的是CNP与BNP的嵌合肽。
在此，关于CNP-22和CNP-53的由来，只要具有CNP活性则没有特别限制，优选为来自包括人在内的哺乳动物或鸟类的CNP，更优选为来自人、猴、小鼠、大鼠或猪的CNP，特别优选为来自人的CNP。同样地，关于BNP-26、BNP-32、BNP-45的由来，只要具有BNP活性则没有特别限制，优选为来自包括人在内的哺乳动物或鸟类的BNP，更优选为来自人、猴、小鼠、大鼠或猪的BNP，特别优选为来自人的BNP。同样地，关于ANP-28的由来，只要具有ANP活性则没有特别限制，优选为来自包括人在内的哺乳动物或鸟类的ANP，更优选为来自人、猴、小鼠、大鼠或猪的ANP，特别优选为来自人的ANP。
另外，选自ANP、BNP或CNP中的两种以上的NP的嵌合肽的衍生物指的是在这些NP的嵌合肽的氨基酸序列中优选1～5个、更优选1～3个、进一步优选1或2个的氨基酸缺失、置换或附加、且具有CNP活性或BNP活性的嵌合肽的衍生物。
利钠肽(NP)衍生物的嵌合肽的衍生物中可以置换的氨基酸，与对于ANP衍生物、BNP衍生物和CNP衍生物来说可以置换的氨基酸相同。
另外，利钠肽(NP)衍生物的嵌合肽的衍生物中，只要具有CNP活性、BNP活性或ANP活性，则还包括NP的嵌合肽的C末端酰胺化而成的衍生物、NP的嵌合肽的C末端甲氧基化而成的衍生物、在NP的嵌合肽附加有聚乙二醇而成的衍生物、在NP的嵌合肽附加有糖链而成的衍生物、在NP的嵌合肽附加有烷基链而成的衍生物、以及在NP的嵌合肽附加有脂肪酸而成的衍生物。
另外，序列号1所示的人ANP肽的氨基酸序列、序列号41所示的人BNP肽的氨基酸序列和序列号81所示的人CNP肽的氨基酸序列如图1所示，分别具有通过“CFG”、“DRI”、“SGLGC”的氨基酸序列表示的3个部位的共通序列隔开的4个相互不同的序列。因此，作为选自ANP、BNP或CNP中的两个以上的NP的嵌合肽，通过这4个相互不同的序列的组合，可例示出序列号2～40和序列号42～80所示的至少78种嵌合肽。二氢，认为这些嵌合肽及其衍生物具有与ANP、BNP及CNP共通的性质。换而言之，这些嵌合肽及其衍生物可以用作本发明的秃头症治疗剂的有效成分。
如此，本发明中，以具有ANP活性、BNP活性或CNP活性作为条件，可以使用公知的任意的利钠肽(NP)的嵌合肽或其衍生物。例如，可以为日本特表2010-502231号公报中以ABC-NP、ABC-NP1、BC-NP等公开的水利尿多肽或利钠多肽或者美国专利6818619号中以BD-NP(序列号1)CD-NP(序列号2)公开的嵌合肽。
关于有无ANP活性、BNP活性或CNP活性，可以通过公知的方法容易地确认，例如可以通过对NPR-A受体表达细胞或NPR-B表达细胞中的cGMP产生活性进行试验来确认。
ANP、BNP、CNP、这些NP的衍生物或者选自这些NP中的两种以上的NP的嵌合肽均公知，可以通过化学合成或基因操作来制作。
本发明的秃头症治疗剂的适用疾病只要为体毛变薄或者脱落的所谓秃头症则没有特别限制。本发明的秃头症治疗剂可以适用于各种秃头症。
可以适用本发明的秃头症治疗剂的秃头症例如为圆形秃头症、男性型秃头症、分娩后秃头症、女性型秃头症、脂溢性秃头症、秕粮糠性秃头症、老人性秃头症，从治愈效果方面考虑优选的是圆形秃头症、男性型秃头症、分娩后秃头症、女性型秃头症，特别优选为圆形秃头症。
关于男性型秃头症，可以为男性的男性型秃头症、女性的男性型秃头症中的任一种。通过使用本发明的秃头症治疗剂，可以有效地再生前额部或头顶部的头发。
关于圆形秃头症，可以为单个型的通常型圆形秃头症、播散型的通常型圆形秃头症、全头秃头症、弥散性秃头症、蛇行状秃头症中的任一种，重症度可以为S1～S5或B0～B2中的任一种。
本发明の秃头症治疗剂作为认为难以治愈或长期缓解的顽固性的蛇行性秃头症的治疗药表现出极其优异的有效性和安全性，是有效的。
需要说明的是，关于这些各种秃头症的用语的意思乃至症状的特征，如上述背景技术栏所述。
本发明的秃头症治疗剂以心房利钠肽(ANP)、B型利钠肽(BNP)、C型利钠肽(CNP)、这些利钠肽(NP)的衍生物、选自这些NP中的两种以上NP的嵌合肽或者选自这些NP中的两种以上NP的嵌合肽的衍生物作为有效成分，对给药途径、剂型没有特别限定。
本发明的秃头症治疗剂除了ANP、BNP、CNP、这些NP的衍生物、选自这些NP中的两种以上NP的嵌合肽或者其衍生物之外，还可以包含甾类药、抗组胺药、血管扩张药、雄性激素活性抑制剂、雌性激素药、抗生素、抗真菌药、十五烷、CTP(6-苄氨基嘌呤)、总黄烷酮、腺苷、千金藤碱、甘草皂苷与蛋氨酸与甘氨酸的复合药即Glycyron(注册商标)、环孢菌素A、桂枝加龙骨牡蛎汤、半夏厚朴汤、生物素、地蒽酚、三环类抗抑郁药作为合剂，或者与它们组合使用。
在此，作为甾类药，优选为二氟拉松、倍他米松、地塞米松、氯倍他索、泼尼松龙、莫米松、甲基泼尼松龙、地泼罗酮、二氟泼尼酯、醋酸氟轻松、安西奈德、曲安西龙、二氟泼尼酯、氢化可的松，特别优选为倍他米松或氯倍他索。
作为抗组胺药，优选为氮斯汀、奥沙米特、非索非那定、依美斯汀、依巴斯汀、西替利嗪、贝他斯汀、奥洛他定、氯雷他定。
作为血管扩张药，优选为米诺地尔、卡普氯铵。作为雄性激素活性抑制剂，优选为非那雄胺。
作为雌性激素药，优选为雌激素、雌二醇或孕酮。
作为抗生素，优选为庆大霉素。作为抗真菌药，优选为两性霉素B、制霉菌素、酮康唑、特比萘芬、氟胞嘧啶、、氟康唑、伊康唑、灰黄霉素、米卡芬净。
本发明的秃头症治疗剂可以使用通用的技术形成制剂。作为其制剂形态，可例示出外用药。
本发明的秃头症治疗剂的优选剂型为凝胶剂、软膏剂、液体制剂等外用药(经皮吸收剂)。
对外用药没有特别限制，只要可以将本制剂直接涂布、喷雾或粘贴到皮肤的所需部位(患部)即可。本发明的秃头症治疗剂的形态优选为软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、洗剂、液体制剂、喷雾剂、凝胶喷雾剂、泡沫剂、巴布剂、洗发剂、护发剂、头皮护发剂、滋补剂等外用药，从涂布的简便性观点考虑，特别优选为软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、液体制剂，更优选为凝胶剂、软膏剂、液体制剂。
这些外用药以利钠肽(NP)作为有效成分或主药，通过配合可药用的基剂和根据需要的各种添加剂，可以按照公知或周知的方法容易地得到。
凝胶剂(悬浮性基剂)可以为含水凝胶、无水凝胶或包含可以溶胀的凝胶形成材料的低含水量的凝胶中的任一种。另外，可以为水凝胶基剂和液凝胶基剂中的任一种，但优选为以无机或有机的高分子作为基质的透明的水凝胶。与含有油、脂肪成分的制剂同样地凝胶其本身不被皮肤吸收。
水凝胶基剂通过无脂肪性而具有如软膏那样的臭肚，以提高药物的经皮吸收性为目的，液凝胶基剂为将硬脂醇等悬浮在丙二醇中凝胶化而成的，经皮吸收性或吸湿性优异。凝胶剂还可以填充到喷雾容器中作为凝胶喷雾剂使用。
本发明的凝胶剂可以为在含有羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸钠、(乙烯基甲基醚/马来酸乙酯)共聚物、聚甲基丙烯酸酯、丙二醇等的亲水性凝胶基剂中，均匀地分散作为有效成分的利钠肽(NP)而成的凝胶剂。作为这种凝胶剂的例子，例如包括アイエスピー·ジャパン社的市售产品ルブラジェルNP、ルブラジェルCG、ルブラジェルDV、ルブラジェルMS、ルブラジェルOIL、ルブラジェルTW、ルブラジェルDS等均匀地分散在市售的持续性保水剂中的凝胶剂。
本发明的“凝胶剂”的具体例子之一为按照实施例2制作的凝胶制剂。
本发明的液体制剂为将作为有效成分的利钠肽(NP)溶解在作为基剂的乙醇、丙二醇、聚乙二醇、水等中而成的，优选为包含将利钠肽溶解在生理盐水中而成的水溶液的液体制剂。水溶液除了生理盐水之外，还可以少量混合乙醇、丙二醇、聚乙二醇等有机基剂。
此时，为了确保生物学利用率、提供更有效的液体制剂，也可以以利钠肽作为有效成分，将选自由丁酸、乳酸、磷酸、甘氨酸、柠檬酸、盐酸、丙酸、丁酸、苯甲酸或这些盐组成的组中的一种或两种以上组合作为酸性液，或者将醇类和/或N-甲基-2-吡咯烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、对羟基苯甲酸甲酯组成的组中的一种或两种以上组合作为极性有机液体，使pH为3.0～7.0。
本发明的软膏制剂可以为油脂性基剂和水溶性基剂中的任一种，任一种都可以根据公知的方法来容易地得到。凡士林等油脂性基剂，刺激感少、无臭、皮肤的保护作用、柔软化作用、痂皮去除作用、肉芽形成、上皮化促进作用优异。水溶性基剂为以聚乙二醇基剂为主的软膏，吸收、去除水性分泌物的作用强。
本发明的“软膏剂”的具体例子之一为按照实施例2制作的软膏剂。
乳膏剂(乳剂性基剂)可以为水包油型基剂(O/W)(雪花膏)或油包水型基剂(W/O)(冷膏)。水包油型基剂与水溶性成分相比，油溶性成分少，具有涂布时可见乳膏的白色消失的优点。伸展性良好，对出汗皮肤的使用感也良好，美容性优异。另外，对皮肤的吸收性也优异，因此适于慢性的肥厚性病变。油包水型基剂与油溶性成分相比，水溶性成分少，铺展涂布于皮肤时具有冷却作用，因此有时也称为冷膏。
洗剂指的是将利钠肽溶解或均等地分散在液体中而成的液态的外用药。由于软膏或乳膏的情况下附着于毛发，因此洗剂在头发部等中使用时是优选的。洗剂的形态可以为悬浮性洗剂基剂、乳剂性洗剂、溶液性洗剂基剂中的任一种。
巴布剂在贴布中附着含有利钠肽的成分，利用贴布的气密性而促进药物的吸收。通过粘贴贴布，可以防止搔破。
喷雾剂为将利钠肽形成溶液，通过气体的压力或手压操作喷雾的剂型。在宽范围使用时便利。
泡沫剂为将利钠肽形成溶液，通过含有表面活性剂形成溶液、含有表面活性剂，喷出为泡状的喷雾剂。泡沫剂在头皮的附着性良好方面优异。
洗发剂为使利钠肽混合或溶解于洗发液中，可以在洗发的同时进行药物涂布的剂型。由于洗发液为表面活性剂，因此具有使利钠肽渗透到头皮的效果。尤其是，脂溢性秃头症中，由于兼具过剩皮脂的去除，因此洗发剂是有利的。
护发剂为使利钠肽混合或溶解于洗发时使用的护发剂中，可以与护发液同时进行药物涂布的剂型。护发剂可以在药物涂覆的同时对头皮补充水分和油分。尤其是，秕粮糠性秃头症中，由于在药物涂覆的同时兼具头皮的保湿及油分补给，因此护发剂是有利的。
头皮护发剂指的是特别配合有目的在于头皮的保湿及油分补给的成分的护发剂。头皮护发剂中多配合迷迭香提取物、无患子提取物、椰子提取物等各种植物提取成分。
滋补剂可以在利钠肽以及作为基材的50％至70％的乙醇与水、目柏醇或泛醇、Sialid提取物等具有保持头发、头皮健康作用的成分、表现出雌性激素样作用的甘草皂苷酸二钾中配合杀菌剂、甘油等保湿成分、容易去除头垢的水杨酸、防止发痒赋予清凉感的薄荷脑、香料等来制作。滋补剂防止头垢、头臭、保持头发清洁、并且防止发痒、闷热、消去头发相关的不快症状，因此为洗发后等可使用的剂型，作为伴有发痒多的秃头症治疗剂的剂型是有利的。
如此，本发明的秃头症治疗剂为分别将适量的利钠肽和各种基剂、根据需要的添加物配合而成的经皮外用药。为了发挥作为外用药的药效，作为涂布于皮肤表面的有效成分的利钠肽来说如何在病灶部达到并维持有效浓度是重要的。因此，根据症状、患者来选择适当剂型和基剂即可。
另外，添加物可以根据目的适当使用。作为添加物，可以使用以下的添加物。
凡士林：可以用作软膏制剂的基剂。根据温度而粘度、稠度发生变化，冬季和夏季中硬度不同，但是最安全的基剂之一。有黄色凡士林和纯化度高的白色凡士林，可以使用任一种。
丙二醇：可以用作药物的溶剂或助溶剂、基剂。
石蜡：可以在调节软膏剂的粘稠度时使用。由于乳化比较容易，因此也可以用作乳膏制造的油性剂。
蜜蜡(蜂蜡)：将蜜蜂巢的蜡加工而成的物质，可以与植物性油脂配合作为“日本药典”的单软膏使用。蜂蜡是将蜜蜡漂白而改善了色调和臭味的物质。
聚乙二醇：聚乙二醇类的分子量不同的物质的混合物。药物的溶解性、混合性也优异，良好地吸收水分，因此在吸附、排除粘膜或病灶患部的溶出液时是适当的。
硬脂醇：可以用于乳剂性洗剂。
异丙醇：可以用作溶剂或溶剂助剂等。
苯甲醇：可以用作助溶剂、保存剂等。
对羟基苯甲酸酯类(对氨基苯甲酸类)：可以用作防腐剂、保存剂、稳定剂等。
凝胶化烃：通常称为“Plastibase”，是用聚乙烯使液体石蜡形成凝胶状(半固体状)的物质。
柠檬酸、柠檬酸钠：可以用作缓冲剂、pH调节剂。
角鲨烯：被用作基剂，与液体石蜡相比，油性感稍少、黏腻感少。也可广泛地用于乳膏和乳剂性乳液中。
羊毛脂类：由绵羊的毛得到的油脂，虽然色调和臭味存在缺点，但是对于改善皮肤的柔软性有用。
甘油：可以作为保湿剂配合到乳膏等中。
聚氧乙烯氢化蓖麻油：可以用作乳化剂、增溶剂等。
脱水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯：可以用作乳化剂等。
本发明的秃头症治疗剂还可以含有如下述的保湿剂(皮肤软化剂)、症状缓解药等。
保湿剂(皮肤软化剂)：保湿剂对皮肤赋予水分和油分。保湿剂在入浴或淋浴之后皮肤已经湿润时使用是最有效的。保湿剂所含的成分为甘油、矿物油、凡士林等。作为保湿剂的形状、类型，有洗剂、乳膏剂、软膏剂、浴油等。含有尿素、乳酸、乙醇酸的保湿剂的保湿效果优异。
症状缓解药：皮肤疾病多伴有发痒。发痒和轻度的疼痛可以通过配合镇静剂、具体而言春香菊、桉树、樟脑、薄荷脑、氧化锌、滑石、甘油、炉甘石等而得到降低。为了抑制变态反应引起的发痒，还可以含有苯海拉明之类的抗组胺药。
如此，制造本发明的秃头症治疗剂时，可以任意组合、配合各种的基剂、保湿剂、紫外线吸收剂、醇类、螯合剂类、pH调节剂、防腐剂、增稠剂、着色剂、香料、填充剂、赋形剂、崩解剂、增量剂、粘合剂、涂膜剂、增溶剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂、保存剂、表面活性剂、抗氧化剂、分散剂、乳化剂、溶解剂、助溶剂等。另外，除了作为主药成分的利钠肽之外，还可以根据需要适当配合各种药物，例如镇痛消炎剂、杀菌消毒剂、维生素类、皮肤柔软化剂等。
使用本发明的皮肤外用药组合物作为肤质改善剂时，可以用作护肤化妆品或准药物，作为具体的使用形态，可列举出乳膏、泡沫剂、化妆水、面膜、皮肤柔肤水、乳液、粉底、隔离霜、精华、皂、液体洗涤剂、入浴剂、防晒霜、晒黑油或喷雾型液体制剂。都可以通过适用周知或公知的制剂化技术来容易地制造。
接着，作为本秃头症治疗剂的代表性制剂例，对凝胶剂软膏剂以及液体制剂的制造进行说明。
凝胶剂可以如下得到：根据公知或周知的方法，在蒸馏水或生理盐水中溶解适量的利钠肽形成水溶液，进而将其与公知或周知的凝胶基剂混合并进行搅拌，由此得到凝胶剂。利钠肽的浓度为1μg/g以下时效果不充分，另外即使不配合超过1000μg/g也能得到充分的效果。优选进行调制以使凝胶剂中的最终的利钠肽的浓度为1～1000μg/g、更优选10～500μg/g、进一步优选20～300μg/g、进而优选30～200μg/g、特别优选50～100μg/g。
作为包含高分子无机成分的凝胶基剂，可列举出含水的或吸水性的硅酸盐，例如硅酸铝，例如膨润土、硅酸镁-铝或硅胶。作为包含高分子有机物质的凝胶基剂，可是使用天然、半合成或合成的聚合物。作为天然和半合成的聚合物，可列举出例如纤维素等多糖类、淀粉、黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶、琼脂、明胶、诸如海藻酸钠及其衍生物等海藻酸钠及其盐、诸如甲基纤维素或乙基纤维素等低级烷基纤维素、诸如羧甲基纤维素或羟丙基纤维素等羟基-或羟基-低级-烷基纤维素等。作为合成的凝胶基剂，可列举出聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸等。另外，还可以使用アイエスピー·ジャパン社的市售产品ルブラジェルNP、ルブラジェルCG、ルブラジェルDV、ルブラジェルMS、ルブラジェルOIL、ルブラジェルTW、ルブラジェルDS等均匀地分散在市售的持续性保水剂中的凝胶基剂。这些凝胶基剂可以为一种或两种以上的凝胶基剂混合物。
软膏剂(凡士林制剂)可以如下得到：根据公知或周知的方法，在蒸馏水或生理盐水中溶解适量的利钠肽形成水溶液，进而将其与公知或周知的凡士林混合并进行搅拌，由此得到软膏剂。利钠肽的浓度为1μg/g以下时效果不充分，另外即使不配合超过1000μg/g也能得到充分的效果。优选进行调制以使软膏剂中的最终的利钠肽的浓度为1～1000μg/g、更优选10～500μg/g、进一步优选20～300μg/g、进而优选30～200μg/g、特别优选50～100μg/g。
关于液体制剂，例如，将作为主剂的0.01mg～10mg的人ANP(1-28)(株式会社肽研究所制)、人BNP-32(株式会社肽研究所制)或人CNP-22(株式会社肽研究所制)溶解在10ml的生理盐水中，由此可以调制各种利钠肽浓度为1～1000μg/g的液体制剂。需要说明的是，由于水的比重为1，因此该情况下的ANP浓度、BNP浓度或CNP浓度按重量比计为1～1000μg/g。利钠肽的浓度为1μg/g以下时效果不充分，另外即使不配合超过1000μg/g也能得到充分的效果。利钠肽的水溶液制剂的优选浓度为1～1000μg/g、更优选10～500μg/g、进一步优选20～300μg/g、进而优选30～200μg/g、特别优选50～100μg/g。
另外，根据需要可以添加经皮吸收助剂。作为该经皮吸收助剂，可列举出乙酸、乙酸钠、柠檬烯、薄荷脑、水杨酸、透明质酸、油酸、N,N-二乙基间甲苯甲酰胺、硬脂酸正丁酯、苯甲醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、聚丙二醇、克罗米通、二乙基癸二酸酯、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、月桂醇等。进而，也可以根据需要添加防腐剂、抗氧化剂等。
本秃头症治疗剂中的利钠肽的浓度、症状、年龄、剂型等来适当选择。优选的利钠肽浓度，对于液体制剂、凝胶剂、软膏剂、洗剂等外用药来说，为1～1000μg/g、更优选10～500μg/g、进一步优选20～300μg/g、进而优选30～200μg/g、特别优选50～100μg/g。对于低年龄的患者、皮肤弱的患者来说优选使用20～100μg/g的浓度。需要说明的是，本发明的液体制剂中使用的溶液由于其比重大致为1，因此在液体制剂中，以μg/g的单位表示ANP、BNP或CNP的浓度时，具有与μg/ml的单位表示利钠肽的浓度时相同的意思。
本秃头症治疗剂的给药根据症状、年龄、剂型等而异，但是标准上为1天2次，给药时间为7天到28天。对于症状固定的慢性期的秃头症症状期望给药28天左右，但若为急性期则给药7天左右就足够。另外，通常成人期望14天以上的给药，但未成年人给药7天左右就足够。
以下列举实施例对本发明进行说明，但是本发明不被这些实施例等所限定。
实施例
[实施例1]
受试者的诊断及评价。
首先，在给予利钠肽制剂之前进行受试者的诊断及评价。受试者的诊断及评价方法如下所述。
1.受试者的诊断；
受试者为圆形秃头症、男性型秃头症、分娩后秃头症、女性型秃头症、秕粮糠性秃头症或老人性秃头症的患者。本发明人作为医生实施这些受试者的诊断和处置。
2.症状的评价；
秃头症的临床分类按照日本皮肤科学会的分类进行，圆形秃头症的重症度的评价按照前述“美国的圆形秃头症评价指南”进行，关于脱毛发的范围分类为S0～S5这6阶段来进行，关于脱毛发部位分类为B0～B2这3阶段来进行。
3.试验方法；
通常，为了确认外用药对每个病例的效果，左右分别涂布法是适当的。左右分别涂布法是如下方法：例如，在疾病部位的左侧涂布包含应试验的有效成分的外用药，在右侧涂布不包含有效成分的外用药，对其治疗效果进行确认的方法。本发明制剂的试验在预试验中也按照左右分别涂布法来进行。但是，鉴于医疗伦理，利用左右分别涂布法进行的预实验止于最小限，不进行预实验的情况下，通过涂布前与涂布后的比较来判断治疗效果。
[实施例2]
凝胶剂的制造
包含NP作为有效成分的凝胶的调制如下进行：作为主剂，称量人ANP(1-28)(株式会社肽研究所制)、人BNP-32(株式会社肽研究所制)、人CNP-22(株式会社肽研究所制)中的任一种3mg，将其溶解在3ml的纯化水中，将得到的1000μg/ml浓度的各NP溶液1ml在9gルブラジェルNP(アイエスピー·ジャパン社)中均匀地搅拌混合，制作100μg/g浓度的ANP凝胶剂、BNP凝胶剂和CNP凝胶剂。
同样地，将上述得到的1000μg/ml浓度的各NP溶液500μl用500μl的生理盐水稀释，调制成500μg/ml浓度，将该溶液1ml在9gルブラジェルNP(アイエスピー·ジャパン社)中均匀地搅拌混合，制作50μg/g浓度的ANP凝胶剂、BNP凝胶剂和CNP凝胶剂。
2.软膏剂(凡士林制剂)的制造
包含NP作为有效成分的软膏剂(凡士林制剂)的调制如下进行：作为制剂，称量人ANP(1-28)(株式会社肽研究所制)、人BNP-32(株式会社肽研究所制)、人CNP-22(株式会社肽研究所制)中的任一种3mg，将其溶解在3ml的生理盐水中，将得到的1000μg/ml浓度的各NP溶液1ml在9g的日本药典白色凡士林中高速搅拌下均匀地混合，并进行搅拌，由此制作100μg/g浓度的ANP软膏剂、BNP软膏剂和CNP软膏剂。
同样地，将上述得到的1000μg/ml浓度的各NP溶液500μl用500μl的生理盐水稀释，调制成500μg/ml浓度，将该溶液1ml在9g的日本药典白色凡士林中高速搅拌下均匀地混合，并进行搅拌，由此制作50μg/g浓度的ANP软膏剂、BNP软膏剂和CNP软膏剂。
同样地，将上述得到的1000μg/ml浓度的BNP溶液300μl用700μl的生理盐水稀释，调制成300μg/ml浓度，将该溶液1ml在9g的日本药典白色凡士林中高速搅拌下均匀地混合，并进行搅拌，由此制作30μg/g浓度的BNP软膏剂。
3.BNP:倍他米松:庆大霉素合剂的制造
BNP与倍他米松与庆大霉素合剂的调制如下进行：将岩城制药株式会社制的デルモゾール(商标)G洗剂(Dermosol-G Lotion)与上述“1.凝胶剂的制造”中得到的BNP的凝胶剂以等体积混合。本说明书中，将其称为BNP:倍他米松:庆大霉素合剂。デルモゾールG洗剂包含1200μg/ml浓度的倍他米松戊酸酯，并且包含1000μg/ml浓度的硫酸庆大霉素，通过将100μg/g浓度的CNP凝胶剂与デルモゾールG洗剂以1:1的体积比混合，制作含有50μg/g浓度的CNP、600μg/ml浓度的倍他米松戊酸酯与500μg/ml浓度的硫酸庆大霉素的合剂。本说明书中，将其称为50μg/gBNP:600μg/ml倍他米松:500μg/ml庆大霉素合剂。
4.CNP:倍他米松:庆大霉素合剂的制造
CNP与倍他米松与庆大霉素合剂的调制如下进行：将岩城制药株式会社制的デルモゾール(商标)G洗剂(Dermosol-G Lotion)与上述“1.凝胶剂的制造”中得到的CNP的凝胶剂以等体积混合。本说明书中，将其称为CNP:倍他米松:庆大霉素合剂。デルモゾールG洗剂包含1200μg/ml浓度的倍他米松戊酸酯，并且包含1000μg/ml浓度的硫酸庆大霉素，通过将100μg/g浓度的CNP凝胶剂与デルモゾールG洗剂以1:1的体积比混合，制作含有50μg/g浓度的CNP、600μg/ml浓度的倍他米松戊酸酯与500μg/ml浓度的硫酸庆大霉素的合剂。本说明书中，将其称为50μg/gCNP:600μg/ml倍他米松:500μg/ml庆大霉素合剂。
同样地，通过将50μg/g浓度的CNP凝胶剂与デルモゾールG洗剂以1:1的体积比混合，调制含有25μg/g浓度的CNP、600μg/ml浓度的倍他米松戊酸酯与500μg/ml浓度的硫酸庆大霉素的合剂。本说明书中，将其称为25μg/gCNP:600μg/ml倍他米松:500μg/ml庆大霉素合剂。
5.BNP:氯倍他索合剂的制造
BNP与氯倍他索丙酸酯的合剂的调制如下进行：将グラクソ·スミスクライン株式会社制的デルモベート(商标)头皮霜0.05％(Dermovate Scalp Lotion 0.05％)与上述“1.凝胶剂的制造”中得到的BNP的凝胶剂以等体积混合。本说明书中，将其称为BNP:氯倍他索合剂。デルモベート头皮霜0.05％包含500μg/g浓度的氯倍他索丙酸酯，通过将100μg/ml浓度的BNP凝胶剂与デルモベート头皮霜0.05％以1:1的体积比混合，制作含有50μg/ml浓度的BNP与250μg/g浓度的氯倍他索丙酸酯的合剂。本说明书中，将其称为50μg/mlBNP:250μg/g氯倍他索合剂。
6.CNP:氯倍他索合剂的制造
CNP与氯倍他索丙酸酯的合剂的调制如下进行：将グラクソ·スミスクライン株式会社制的デルモベート(商标)头皮霜0.05％(Dermovate Scalp Lotion 0.05％)与上述“1.凝胶剂的制造”中得到的CNP的凝胶剂以等体积混合。本说明书中，将其称为CNP:氯倍他索合剂。デルモベート头皮霜0.05％包含500μg/g浓度的氯倍他索丙酸酯，通过将100μg/ml浓度的CNP凝胶剂与デルモベート头皮霜0.05％以1:1的体积比混合，制作含有50μg/ml浓度的CNP与250μg/g浓度的氯倍他索丙酸酯的合剂。本说明书中，将其称为50μg/mlCNP:250μg/g氯倍他索合剂。
7.CNP:卡普氯铵合剂的制造
CNP与卡普氯铵的合剂的调制如下进行：将大洋药品工业株式会社制的カルプラニン(商标)外用液5％(CALPRANIN)与上述“1.凝胶剂的制造”中得到的CNP的凝胶剂以等体积混合。本说明书中，将其称为CNP:卡普氯铵合剂。カルプラニン外用液5％包含50mg/ml浓度的卡普氯铵，通过将100μg/ml浓度的CNP凝胶剂与カルプラニン外用液5％以1:1的体积比混合，制作含有50μg/ml浓度的CNP与50mg/ml浓度的卡普氯铵的合剂。本说明书中，将其称为50μg/mlCNP凝胶剂:50mg/ml卡普氯铵合剂。
[实施例3]
受试者的诊断及治疗
在本发明的ANP凝胶剂、BNP凝胶剂、CNP凝胶剂、BNP软膏剂及CNP软膏剂的给药之前，作为皮肤科诊疗的惯例，进行对受试者的性别、年龄、病历、家族史的问诊，怀疑变态反应体质的情况下，进行对主要变应原的抓刺(Scratch)试验以及这些的评价。需要说明的是，皮肤科诊疗中，由于对特定的变应原具有强免疫反应性的患者、特应性皮炎等怀疑变态反应因素的疾病较多，因此为了对诊断进行辅助，除了性别、年龄之外，进行变态反应性疾病的家族史及既往史的问诊以及对主要变应原的抓刺试验作为简便的辅助检查法而广泛地进行。
作为抓刺试验的结果的评价，如果对任一种变应原均表现出1+以上的反应性，则可以说多少具有变态反应体质。但是，来到皮肤科的患者的情况下，如果进行抓刺试验，则大多对某些变应原表现出1+或2+的反应性，对全部变应原都完全不表现出反应性的患者较少。抓刺试验是用于得到有无变态反应体质的标准的简单检查，因此具有该结果也不能正确地评价有无变态反应体质，但经验上对于特定的变应原表现出2+以上的反应性的情况下，在诊断时要留意与免疫学疾病的关系。
表1～表23汇总表示对这些受试者进行的问诊结果、抓刺试验结果以及前述[实施例1]中进行的诊断见解及症状的评价。
本发明的秃头症治疗剂对各种秃头症的治疗效果汇总于以下的各表中。
对圆形秃头症的治疗效果：
ANP：表1、表2
BNP：表3-1、表3-2
CNP：表4、表5、表6、表7-1
BNP:倍他米松:庆大霉素合剂：表7-2
CNP:倍他米松:庆大霉素合剂：表7-3
对男性型秃头症的治疗效果：
ANP：表8
BNP：表9-1、表9-2
CNP：表10-1、表10-2
CNP:倍他米松:庆大霉素合剂：表10-3
CNP:氯倍他索合剂：表10-4
CNP:卡普氯铵合剂：表10-5
CNP凝胶剂与米诺地尔的多层涂布：表10-6
BNP凝胶剂与米诺地尔的多层涂布：表10-7
对分娩后秃头症的治疗效果：
ANP：表10-8
BNP：表10-9
CNP：表11-1
对女性型秃头症的治疗效果：
BNP：表11-2
CNP：表12
对脂溢性秃头症的治疗效果：
ANP：表13
BNP：表14
对秕粮糠性秃头症的治疗效果：
ANP：表15
BNP：表16
CNP：表17、表18
对老人性秃头症的治疗效果：
ANP：表19
BNP：表20
CNP：表21
对癌化疗剂性秃头症的治疗效果：
BNP：表22
CNP：表23
“非复发时间”指的是症状见轻后即使中断利用本发明的制剂进行的治疗症状也不会复发的时间。需要说明的是，为了客观地进行评价，记录对于全部病例涂布NP制剂前后的照片。这些之中，一部分病例的照片如图所示。
[实施例4]
ANP凝胶剂对圆形秃头症的治疗效果
ANP凝胶剂对圆形秃头症的治疗效果如表1(病例A1～A5)和表2(病例A6～A7)所示。
[表1]
Figure BDA0002226134310000701
Figure BDA0002226134310000711
病例A1
受试者为33岁的女性，脱毛发范围为S3，是在头部以外伴有眉毛的脱毛发的B1的重症的圆形秃头症患者。有特应性皮炎的既往史，还合并随着特应性皮炎的恶化而出现的秃头症。划痕试验的结果，屋尘2+、螨1+、鸭茅2+、豚草2+。该受试者在脱毛发部位的头皮可见伴有瘙痒的秕糠样鳞屑和红斑，合并秕粮糠性秃头症。该受试者在13岁出现圆形脱毛发斑，14岁时在头顶部也出现后，半个月内变为全头秃头症。此后，该受试者的症状忽好忽坏、15时变为全身的秃头症。该受试者在甾类的外用和内服时完全没有看到治疗效果。该受试者虽然持续进行液态氮的刺激疗法，但完全没有看到治疗效果。需要说明的是，该受试者与病例C5为同一受试者。
对该受试者的右侧头部的脱毛发斑全体1天2次涂布3周100μg/g的ANP凝胶剂，结果可见软毛发的毛发生长，但是头皮的红斑和秕糠性脱屑未见轻、还存在瘙痒。
病例A2
受试者为33岁的女性，是脱毛发范围为S3的重症的圆形秃头症患者。划痕试验的结果，屋尘2+、螨3+、柳杉3+、鸭茅2+、豚草2+。该受试者在2年前还患有圆形秃头症、形成2处脱毛发巢，但是已自愈。本次是半年前持续受到1个月职场压力后，在右侧头部、后头部和头顶部出现了脱毛发斑。该受试者接受了6个月甾类的外用、卡普氯铵的涂布、千金藤碱内服的治疗，但是没有任何变化。
对该受试者的右侧头部、后头部和头顶部的脱毛发斑1天2次涂布100μg/g的ANP凝胶剂，结果1周时清楚地确认到毛发生长，2周后进而确认到在宽范围内的黑色短毛发的毛发生长，但作为受试者的自觉症状，自称掉毛发的量仍多。另外，对该受试者涂覆ANP凝胶剂后的毛发的伸长速度慢、未见硬毛发化。涂布前的脱毛发斑的照片和1天2次涂布5周100μg/g的ANP凝胶剂后的脱毛发斑的照片示于图7。该受试者的情况下，虽然可见软毛发的毛发生长，但是未进行其以上的硬毛发化，不能形成长毛发。
病例A3
受试者为52岁的女性，是脱毛发范围为S3的重症的圆形秃头症患者。有变应性鼻炎的既往史。划痕试验的结果，屋尘1+、柳杉2+、鸭茅1+、豚草1+。该受试者连续夜班而在1年前于前额部出现脱毛发巢，此后表现出扩大倾向，在头皮全体也出现并多发脱毛发斑。持续对脱毛发巢涂布8个月卡普氯铵，但脱毛发范围扩展而另一方面完全没有看到治疗效果。该受试者为在脱毛发部的头皮未见红斑、痂皮、鳞屑等炎症症状的病例。需要说明的是，该受试者与病例C15的受试者为同一受试者。
对该受试者的右侧头部的脱毛发斑全体1天2次涂布100μg/g的CNP软膏剂，结果1周时确认到毛发生长，2周时确认到更显著的毛发生长，脱毛发斑的扩大被完全止住。14天时结束CNP软膏剂的涂布，从其次日起期待进一步的效果而1天2次涂布100μg/g的ANP凝胶剂，结果CNP软膏剂实现的治疗效果一直持续，CNP软膏剂进行的治疗开始起经过5周后的现在还在继续ANP凝胶剂的涂布中，可见硬毛发的增毛发和毛发修复范围的扩大(参照图8-1和图8-2)。该受试者在此后未能继续治疗，残留有脱毛发斑。
病例A4
受试者为32岁的男性，是脱毛发范围为S1的圆形秃头症患者。有特应性皮炎和变应性鼻炎的既往史。划痕试验的结果，屋尘2+、螨3+、柳杉2+、鸭茅2+、豚草2+。该受试者1个月前由于精神压力而在左侧头部出现脱毛发斑，此后在头顶部、右侧头部也可见脱毛发斑。伴有瘙痒。
对该受试者的脱毛发斑全体1天2次涂布100μg/g的ANP凝胶剂，结果1周时确认到左侧头部、头顶部、右侧头部均毛发生长。此后自涂布开始起4周时得到治愈。4周时中止ANP凝胶剂的涂布，经过2周后的现在仍看不到脱毛发巢的复发(参照图9)。然而，通过对该受试者涂覆ANP凝胶剂，却看不到后头部发际的毛发生长。
病例A5
受试者为16岁的男性，是脱毛发范围为S3、顽固的蛇行状秃头症型的圆形秃头症患者。该受试者合并特应性皮炎。划痕试验的结果，屋尘3+、螨3+、鸭茅2+、豚草1+。该受试者在6岁时进行过腺样增殖和鄂扁桃体摘除手术，此后7岁开始患有圆形秃头症，可见头部以及眉毛、下肢的脱毛发。该受试者通过甾类的内服、外用都未能治愈。该受试者的脱毛发部位的头皮可见浸润性红斑、鳞屑并伴有瘙痒。需要说明的是，该受试者与病例B3的受试者为同一受试者。
对该受试者的右侧头部的脱毛发斑全体1天2次涂布3周100μg/g的ANP凝胶剂，结果可见少许红斑见轻，但在脱毛发周边部位残存的短的硬毛发脱落、脱毛发范围反而扩大(参照图10的T1)。
[表2]
Figure BDA0002226134310000741
病例A6
受试者为50岁的女性，是脱毛发范围为S2、多发性秃头症的重症的圆形秃头症患者。有特应性皮炎和变应性鼻炎的既往史。本人的母亲有圆形秃头症的既往，子女患有变应性鼻炎和慢性荨麻疹。划痕试验的结果，屋尘1+、螨1+、鸭茅2+、豚草1+。该受试者在脱毛发部位的头皮可见伴有瘙痒的秕糠样鳞屑和红斑，合并秕粮糠性秃头症。该受试者在10年前患有多发性的圆形秃头症，圆形秃头症的部分缓解和复发反复。该受试者的工作变得繁忙时表现出秃头症状增剧的倾向。进行6个月甾类与卡普氯铵外用、抗变应性药的内服也未见效果。需要说明的是，该受试者与病例C3及病例C4的受试者为同一受试者。
对该受试者的头顶部的多发性脱毛发斑涂布2周100μg/g的ANP凝胶剂，但是无效，干燥的鳞屑增加，出现红斑，产生瘙痒，掉毛发也增加，脱毛发范围反而扩大(参照图11)。
病例A7
受试者为22岁的女性，是脱毛发范围为S3、顽固性的蛇行状秃头症型的圆形秃头症的重症患者。该受试者有特应性皮炎和变应性鼻炎的既往史。该受试者的祖父患有特应性皮炎，父、母、兄患有变应性鼻炎。划痕试验的结果，屋尘2+、螨3+、鸭茅1+。该受试者在1年半以上之前脱毛发斑发病，在完全不进行毛发生长的状态下沿着披毛发部外侧边缘境界鲜明地可见带状的脱毛发斑。在该受试者的脱毛发部位可见红斑、鳞屑、痂皮、以及被认为是特应性秃头症引起的炎症症状，伴有瘙痒。该受试者在头部以及眉毛均可见脱毛发。该受试者的皮肤处于被认为是甾类的反弹引起的红皮症状态，包括头皮在内的全身的皮肤可见潮红、浸润。该受试者在甾类、抗变应性药的治疗中完全没有看到治疗效果。需要说明的是，该受试者与病例C6的受试者为同一受试者。
对该受试者的脱毛发斑全体1天2次涂布3天50μg/g的ANP凝胶剂，结果潮红、瘙痒均未得到改善，反而在头皮出现潮红，也未见毛发生长的征兆。
3.BNP凝胶剂对圆形秃头症的治疗效果
BNP凝胶剂的治疗效果如表3-1(病例B1～B4和B13)及表3-2(病例B26)所示。
[表3-1]
Figure BDA0002226134310000751
Figure BDA0002226134310000761
病例B1
受试者为63岁的女性，是脱毛发范围为S2、多发性圆形秃头症的重症患者。该受试者有变应性鼻炎的既往，合并特应性皮炎。划痕试验的结果，屋尘2+、螨1+、鸭茅2+、豚草1+。该受试者的圆形秃头症持续1年半以上。该受试者以往曾对脱毛发斑涂布10个月甾类和卡普氯铵，但是无效，未见毛发生长。需要说明的是，该受试者与病例C12的受试者为同一受试者。
对该受试者的右侧头部的脱毛发斑全体早、晚涂布2次100μg/g的BNP凝胶剂，结果2周时可见显著的毛发生长。24天时中止BNP凝胶剂的涂布后，经过8个月也未见涂布部位的脱毛发复发(参照图12-1和图12-2)。
病例B2
受试者为13岁的男性，是脱毛发范围为S1的单个性圆形秃头症。未对该受试者进行划痕试验。
对该受试者的脱毛发斑全体1天2次涂布1周50μg/g的BNP凝胶剂，结果可以清楚地确认到毛发生长，得到治愈。7天时中止BNP凝胶剂的涂布后，经过9个月后也未见复发(参照图13)。
病例B3
受试者为16岁的男性，是脱毛发范围为S3、顽固的蛇行状秃头症型的圆形秃头症患者。合并特应性皮炎。划痕试验的结果，屋尘3+、螨3+、鸭茅2+、豚草1+。该受试者在6岁时进行过腺样增殖和鄂扁桃体摘除手术，此后7岁开始患有圆形秃头症，可见头部以及眉毛、下肢的脱毛发。该受试者通过甾类的内服、外用都未能治愈。该受试者的脱毛发部位的头皮可见浸润性红斑、鳞屑并伴有瘙痒。需要说明的是，该受试者与病例A5的受试者为同一受试者。
对该受试者的右侧头部的脱毛发部1天2次涂布3周100μg/g的ANP凝胶剂，结果可见少许红斑见轻，但在脱毛发周边部位残存的短的硬毛发脱落、脱毛发范围反而扩大。因此，从中止ANP凝胶剂的2天后起对右侧头部的脱毛发部1天2次涂布100μg/g的BNP凝胶剂，结果2周时可见显著的毛发生长(参照图10的T2)。而且，未涂布BNP的左侧头部完全没有看到毛发生长。14天时中止BNP凝胶剂的涂布后，4个月期间内未见复发，但是经过4个月后的时点以受试为契机而在其它场所产生新的脱毛发斑。
该受试者此后未来医院，此后的经过不明。
病例B4
受试者为24岁的女性，是脱毛发范围为S2、多发性圆形秃头症的重症患者。有变应性鼻炎的既往。母亲患有支气管哮喘。划痕试验的结果，屋尘2+、螨2+、柳杉2+、鸭茅1+、豚草1+。该受试者的圆形秃头症从中学生时起部分缓解和复发反复。半年前起以前额部为中心出现轻度的瘙痒感，然后多发性的脱毛发斑扩大。该受试者即使对脱毛发部位涂布3个月的甾类或卡普氯铵，即使内服抗变应性药也未见毛发生长，易脱毛发性也未得到改善。需要说明的是，该受试者与病例C9的受试者为同一受试者。
通过左右分别涂布法，对该受试者的左前额部1天2次涂布100μg/g的BNP凝胶剂、对右前额部1天2次仅涂布作为凝胶基剂的ルブラジェルNP(アイエスピー·ジャパン社制)，结果1周后仅在左前额部的BNP凝胶剂的涂布部位可见毛发生长，2周后左前额部的BNP凝胶剂的涂布部位的毛发生长变得越发显著。另一方面，仅涂布凝胶基剂的右前额部中未见毛发生长。因此，毛发生长判断为是BNP凝胶剂实现的毛发生长效果。从而，对左前额部继续100μg/g的BNP凝胶剂的涂布、并且对右前额部开始100μg/g的CNP软膏剂的涂布，结果1周时在右前额部也可见毛发生长，3周时在右前额部的脱毛发部位全体显著可见毛发生长、增毛发。治疗开始前每次用洗发液时两手都是掉毛发，但掉毛发的量急剧减少，减少至用1次洗发液时5、6根左右的掉毛发。对左前额部涂布3周BNP凝胶剂、对右前额部涂布3周CNP软膏剂后中止外用，但此后左前额部和右前额部的毛发继续伸长，涂布中止第2周时治愈，此后痊愈。该受试者直至进而经过1年后的显著也未见复发(参照图14和图57)。
病例B13
受试者为39岁的男性，与后述C13的病例的受试者为同一受试者。关于该受试者的侧头部和后头部的圆形脱毛发斑，1天2次涂布100μg/g的CNP软膏剂，结果1周的涂布时毛发生长、1周时涂布中止后自然治愈。然而，CNP软膏剂的涂覆中止起经过10个月后，最近在头顶部产生圆形脱毛发斑。
因此，对该受试者的头顶部的圆形脱毛发斑1天2次涂布50μg/g的BNP凝胶剂，结果2周的涂布时在头顶部的脱毛发斑全体可见黑色硬毛发的毛发生长(图34)。
2周时结束BNP凝胶剂的涂布，观察经过，由于未见中心部的毛发生长，因此在中止BNP凝胶剂的3周后起1天1次涂布2周50μg/gBNP:600μg/ml倍他米松:500μg/ml庆大霉素合剂，结果黑色硬毛发以更快的毛发生长速度伸长。
4.BNP软膏剂对圆形秃头症的治疗效果
BNP软膏剂的治疗效果如表3-2(受试者B5、B6)所示。
[表3-2]
Figure BDA0002226134310000791
Figure BDA0002226134310000801
病例B5
受试者为50岁的女性，是脱毛发范围为S3、多发性圆形秃头症的重症患者。有变应性鼻炎的既往，合并特应性皮炎。划痕试验的结果，屋尘3+、螨3+、柳杉3+、鸭茅2+、豚草2+。该受试者的圆形秃头症从4个月前起由于职场的人际关系的压力而发病，发病起2个月后开始多发。该受试者在脱毛发部位连续10个月涂布甾类洗剂和卡普氯铵，但未见毛发生长，易脱毛发性也未得到抑制，没有治疗效果。
对该受试者的头顶部和侧头部的脱毛发斑全体早和晚1天2次涂布50μg/g的BNP软膏剂，结果涂布开始起毛发完全不脱落。而且，对脱毛发部位全体涂布2周BNP软膏剂，结果可以清楚地确认到毛发生长。2周时结束50μg/g的BNP软膏剂的1天2次的涂布，从其次日起1天2次涂布1周30μg/g的BNP软膏剂后，进而从其次日起1天2次涂布2周50μg/g的BNP软膏剂，结果顺利地持续增毛发。毛发生长的图案具有特征性，以二重环状开始毛发生长，20天时恢复至覆盖全体(参照图15-1、图15-2和图16)。然而，该受试者由于在2011年3月11日的东日本大地震中受灾，因此中断了利用BNP软膏剂的治疗。根据该受试者，虽然伸长至某种程度，但BNP软膏剂的涂布中止后、伸长停止。
病例B6
受试者为33岁的女性，是脱毛发范围为S1的圆形秃头症患者。该受试者的子女患有特应性皮炎。该受试者的母亲为圆形秃头症且有变应性鼻炎的既往。划痕试验的结果，屋尘2+、螨2+、鸭茅2+、豚草2+，是具有特应性因素的病例。该受试者在5个月前出现圆形脱毛发斑，持续7周利用甾类的外用、卡普氯铵的涂布、抗变应性药的内服的治疗，不仅掉毛发没有解决而且脱毛发范围扩大且多发，因此还组合使用甾类的内服，但未见治疗效果。该受试者在左侧头部、头顶部、后头部可见脱毛发斑，脱毛发范围为S1。需要说明的是，该受试者与病例C10的受试者为同一受试者。
该受试者的脱毛发斑中，对左侧头部和头顶部1天2次涂布100μg/g的BNP软膏剂，结果从BNP软膏剂的涂布开始起第7天主要可见白发的毛发生长。另一方面，未涂布BNP软膏剂的后头部的脱毛发斑中未见毛发生长。然而，由于掉毛发仍多，因此7天时中止BNP软膏剂的涂布，第8天开始对左侧头部、头顶部和后头部的脱毛发斑全体1天2次涂布100μg/g的CNP软膏剂。其结果，毛发不会脱落，3周时包括后头部在内的全部脱毛发斑都确认到显著的毛发生长，得到治愈。
病例B26
受试者为38岁的女性，是脱毛发范围为S1的单个性圆形秃头症患者。该受试者的子女患有特应性皮炎。该受试者的堂兄弟、侄子女、叔母子女也患有多发性圆形秃头症。未对该受试者进行划痕试验。
对该受试者的头顶部的圆形脱毛发斑全体1天2次涂布2周100μg/g的CNP软膏剂，结果可见明显的毛发生长(参照图23)。2周时中止CNP软膏剂的涂布后，经过1年后在被CNP软膏剂治愈的部位也未见脱毛发斑的复发。
然而，头顶部的圆形脱毛发斑在被CNP软膏剂治愈起1年后，最近在后头部出现新的圆形脱毛发斑。
因此，1天2次涂布2周50μg/g的BNP凝胶剂，结果显著地毛发生长而硬毛发化，大致得到治愈(图55)。2周时结束BNP凝胶剂的涂覆，此后经过6周，痊愈并未复发(图55)。
需要说明的是，该受试者与病例C7的受试者为同一受试者。
5.CNP凝胶剂对圆形秃头症的治疗效果
CNP凝胶剂对圆形秃头症的治疗效果如表4(受试者C1、C3、C20、C23)所示。
[表4]
Figure BDA0002226134310000821
Figure BDA0002226134310000831
病例C1
受试者为32岁的女性，是脱毛发范围为S3、多发性圆形秃头症的重症患者。有变应性鼻炎的既往。划痕试验的结果，屋尘2+、螨3+、柳杉2+、鸭茅3+、豚草2+。该受试者的圆形秃头症在半年前患有秃头症，扩大、多发并且在发病的5个月后在头皮全体可见脱毛发倾向。该受试者由于职场改变而引起圆形秃头症発症。该受试者在卡普氯铵的涂布中未见治疗效果。
对该受试者的头顶部的脱毛发斑全体1天2次涂布100μg/g的CNP凝胶剂，结果1周后可确认到显著的毛发生长(参照图17)。
病例C2
受试者为47岁的女性，是脱毛发范围为S1的圆形秃头症患者。该受试者有青光眼的既往史。该受试者的子女患有特应性皮炎和变应性鼻炎。划痕试验的结果，屋尘3+、螨3+、柳杉2+、鸭茅2+、豚草2+。该受试者在1个月前于头顶部出现脱毛发巢，此后在前额部和左侧头部也看到脱毛发斑。该受试者由于有青光眼的既往，因此是必须避免甾类的使用的病例。该受试者在7年前患有甲状腺癌，接受过摘除手术。需要说明的是，该受试者与病例C11的受试者为同一受试者。
对该受试者的头顶部和前额部1天2次涂布100μg/g的CNP软膏剂，结果通过1周的涂布确认到毛发生长(参照图18-1、图19-1和图19-2)。从其次日即第8天以后，根据受试者的希望变更剂型，进而1天2次继续涂布1周100μg/g的CNP凝胶剂，结果可见更显著的毛发生长，掉毛发减少(参照图18-1、图18-2、图19-1和图19-2)。然而，未外用CNP软膏剂的该受试者的左侧头部中未见毛发生长。由于确认到效果，因此CNP软膏剂对头顶部和前额部的涂布开始起第8天以后，对左侧头部也开始1天2次涂布100μg/g的CNP凝胶剂，结果涂布开始起2周后，左侧头部也与头顶部及前额部同样地确认到显著的毛发生长。28天时中止CNP凝胶剂的涂布后，经过3周后也未见复发。
病例C3
受试者为50岁的女性，是脱毛发范围为S2、多发性圆形秃头症的重症患者。该受试者有特应性皮炎和变应性鼻炎的既往史。该受试者的母亲有圆形秃头症的既往，子女患有变应性鼻炎和慢性荨麻疹。划痕试验的结果，屋尘1+、螨1+、鸭茅2+、豚草1+。该受试者在脱毛发部位的头皮可见伴有瘙痒的秕糠样鳞屑和红斑，合并秕粮糠性秃头症。该受试者在10年前患有多发性的圆形秃头症，部分缓解和复发反复。该受试者的情况下，工作繁忙时表现出圆形秃头症增剧的倾向。进行6个月甾类外用、卡普氯铵外用以及抗变应性药的内服也未见效果。需要说明的是，该受试者与病例A6及病例C4的受试者为同一受试者。
对该受试者的左侧头部的脱毛发斑全体1天2次涂布100μg/g的CNP凝胶剂，结果从次日起掉毛发的量减少，2周时清楚地确认到毛发生长，3周涂布后中止涂布，但涂布中止后顺利地恢复，涂布中止起经过8个月后在涂布部位也未见复发(参照图20)。该受试者此后经过1年也未复发。
病例C20
受试者为32岁的男性，为男性型秃头症。该受试者在30岁时突然前额部的M型部的发际变得毛发稀疏而后退。另外，在来医院的6周前于左侧头部还患有单个性的圆形秃头症。该受试者的家族中没有秃头症患者。该受试者属于Hamilton-Norwood分类中的III型、所谓的M型的男性型秃头症。需要说明的是，该受试者与病例C27的受试者为同一受试者。
对该受试者的前额部的男性型秃头症部分和左侧头部的圆形脱毛发斑1天2次涂布50μg/g的CNP凝胶剂，结果2周后在M型的发际部分确认到黑色硬毛发的毛发生长(图46)、在圆形脱毛发斑确认到黑色硬毛发的毛发生长(图35)。
进而，对该受试者的前额部的男性型秃头症部分和左侧头部的圆形脱毛发斑1天2次涂布1周50μg/mlCNP凝胶剂:50mg/ml卡普氯铵合剂，结果与50μg/g的CNP凝胶剂相同程度的毛发生长效果得以持续。
然后，50μg/g的CNP凝胶剂停药3周后，涂布1周50μg/gCNP:600μg/ml倍他米松:500μg/ml庆大霉素合剂，结果可见更显著的毛发生长，此后即使中断涂布毛发生长也继续，得以治愈。
6.CNP软膏剂对圆形秃头症的治疗效果
CNP软膏剂对圆形秃头症的治疗效果如表4(病例C2)、表5(受试者C4～C7)、表6(受试者C8～C12)和表7-1(受试者C13～C15、C36)所示。
[表5]
Figure BDA0002226134310000851
病例C4
受试者为50岁的女性，是脱毛发范围为S2、多发性圆形秃头症的重症患者。该受试者有特应性皮炎和变应性鼻炎的既往史。该受试者的母亲有圆形秃头症的既往，子女患有变应性鼻炎和慢性荨麻疹。划痕试验的结果，屋尘1+、螨1+、鸭茅2+、豚草1+。该受试者在脱毛发部位的头皮可见伴有瘙痒的秕糠样鳞屑和红斑，合并秕粮糠性秃头症。该受试者在10年前患有多发性的圆形秃头症，部分缓解和复发反复。该受试者的情况下，工作繁忙时表现出圆形秃头症增剧的倾向。进行6个月甾类外用、卡普氯铵外用以及抗变应性药的内服也未见效果。需要说明的是，该受试者与病例A6及病例C3的受试者为同一受试者。
对该受试者的左侧头部的脱毛发斑全体1天2次涂布100μg/g的CNP凝胶剂，结果从次日起掉毛发的量减少，2周时清楚地确认到毛发生长，3周的涂布后中止涂布，但涂布中止后也顺利地恢复，涂布中止起经过8个月后涂布部位也未见复发(参照图20)。
然而，涂布中止起半年后，最近在右前额部新生有脱毛发斑，因此1天2次涂布100μg/g的CNP软膏剂，结果2周时可见清楚的毛发生长，头皮的红斑、鳞屑也消失。2周时结束对右前额部的脱毛发斑的涂覆，但涂覆结束后毛发继续恢复，得到完全治愈。涂布结束起经过1年后，右前额部的脱毛发斑未复发。
与右前额部新生有脱毛发斑的同时期对新生的头顶部的多发性脱毛发斑涂布2周100μg/g的ANP凝胶剂，但没有效果，干燥的鳞屑增加而存在瘙痒，脱毛发范围反而扩大。
病例C5
受试者为33岁的女性，脱毛发范围为S3，是在头部以外伴有眉毛的脱毛发的B1的圆形秃头症的重症患者。有特应性皮炎的既往史，还合并随着特应性皮炎的恶化而出现的秃头症。划痕试验的结果，屋尘2+、螨1+、鸭茅2+、豚草2+。该受试者在脱毛发部位的头皮可见伴有瘙痒的秕糠样鳞屑和红斑，合并秕粮糠性秃头症。该受试者在13岁出现圆形脱毛发斑，14岁时在头顶部也出现后，半个月内变为全头秃头症。此后，该受试者的症状忽好忽坏、15时变为全身的秃头症。该受试者在甾类的外用和内服时完全没有看到治疗效果。该受试者虽然持续进行液态氮的刺激疗法，但完全没有看到治疗效果。需要说明的是，该受试者与病例A1为同一受试者。
对左侧头部的脱毛发斑1天2次涂布3周100μg/g的ANP凝胶剂，结果可见软毛发的毛发生长，但头皮的红斑和秕糠性脱屑未见轻、还存在瘙痒。因此，中止ANP凝胶剂的2周后起，对左侧头部的脱毛发斑全体1天2次涂布1周100μg/g的CNP软膏剂，结果头皮的红斑和秕糠性脱屑、瘙痒感消失，毛发生长和修复毛发得到促进，最终硬毛发覆盖头皮。此后进而涂布1周CNP软膏剂，结果硬毛发伸长，大致得到治愈。21天时中止CNP软膏剂的涂布后，经过7个月，但秃头症完全未复发(参照图21)。该受试者从10多岁起尝试了甾类的内服、液态氮冷冻疗法等，但如此毛发生长为首次。
病例C6
受试者为22岁的女性，是脱毛发范围为S3、顽固性的蛇行状秃头症型的圆形秃头症的重症患者。该受试者有特应性皮炎和变应性鼻炎的既往史。该受试者的祖父患有特应性皮炎，父、母、兄患有变应性鼻炎。划痕试验的结果，屋尘2+、螨3+、鸭茅1+。该受试者在1年半以上之前脱毛发斑发病，在完全不进行毛发生长的状态下沿着披毛发部外侧边缘境界鲜明地可见带状的脱毛发斑。在该受试者的脱毛发部位可见红斑、鳞屑、痂皮、以及被认为是特应性秃头症引起的炎症症状，伴有瘙痒。该受试者在头部以及眉毛均可见脱毛发。该受试者为特应性皮炎与变应性鼻炎的合并病例。该受试者的皮肤处于被认为是甾类的反弹引起的红皮症状态，包括头皮在内的全身的皮肤可见潮红、浸润。该受试者在甾类、抗变应性药的治疗中完全没有看到治疗效果。需要说明的是，该受试者与病例A7的受试者为同一受试者。
对该受试者的脱毛发斑全体1天2次涂布天50μg/g的ANP凝胶剂，结果潮红、瘙痒均未见改善，未见毛发生长的征兆。
因此，变更为对该受试者的前额部和侧头部的脱毛发斑全体1天2次涂布50μg/g的CNP软膏剂，结果第2天红斑见轻，感觉不到瘙痒感。通过3周的涂布可见显著的硬毛发的毛发生长，产生硬毛发后，无需外用也增毛发、软毛发变密且伸长，长出硬毛发，得到治愈(参照图22)。4周时中止CNP软膏剂的涂布后，毛发也继续伸长，得以痊愈。该受试者经过9个月后也未见复发，未残留有蛇行状秃头症型的圆形秃头症的痕迹地得以痊愈。
病例C7
受试者为38岁的女性，是脱毛发范围为S1的单个性圆形秃头症患者。该受试者的子女患有特应性皮炎。该受试者的表兄弟、侄子女、叔母子女也患有多发性圆形秃头症。未对该受试者进行划痕试验。
对该受试者的头顶部的圆形脱毛发斑全体1天2次涂布2周100μg/g的CNP软膏剂，结果可见明显的毛发生长(参照图23)。2周时中止CNP软膏剂的涂布后，经过1年后在被CNP软膏剂治愈的部位也未见脱毛发斑的复发。
然而，头顶部的圆形脱毛发斑被CNP软膏剂治愈起1年后，最近在后头部出现新的圆形脱毛发斑。
因此，1天2次涂布2周50μg/g的BNP凝胶剂，结果显著地毛发生长且硬毛发化，大致得到治愈。
需要说明的是，该受试者与病例B26的受试者为同一受试者。
[表6]
Figure BDA0002226134310000891
Figure BDA0002226134310000901
病例C8
受试者为32岁的女性，是脱毛发范围为S1的多发性圆形秃头症患者。划痕试验的结果，屋尘-、螨1+、柳杉2+、鸭茅2+、豚草2+。该受试者在1年半前患有多发性秃头症，1年半前起持续利用甾类的外用、卡普氯铵的涂布、抗变应性药的内服的治疗，也未得到满意的效果。该受试者的脱毛发部可见轻度的红斑，伴有瘙痒感。该受试者的情况下，在右侧头部、左侧头部多发脱毛发斑。
对该受试者的脱毛发斑全体1天2次涂布100μg/g的CNP软膏剂，结果通过3天的涂布，红斑、瘙痒感消失，通过10天的涂布，掉毛发减少而可见明显的毛发生长。7天时中止CNP软膏剂的涂布后，经过1个月后也未见复发。
病例C9
受试者为24岁的女性，是脱毛发范围为S2、多发性圆形秃头症的重症患者。有变应性鼻炎的既往。母亲患有支气管哮喘。划痕试验的结果，屋尘2+、螨2+、柳杉2+、鸭茅1+、豚草1+。该受试者的圆形秃头症从中学生时起部分缓解和复发反复。半年前起以前额部为中心出现轻度的瘙痒感，然后多发性的脱毛发斑扩大。该受试者即使对脱毛发部位涂布3个月的甾类或卡普氯铵，即使内服抗变应性药也未见毛发生长，易脱毛发性也未得到改善。需要说明的是，该受试者与病例B4的受试者为同一受试者。
通过左右分别涂布法，对该受试者的左前额部1天2次涂布100μg/g的BNP凝胶剂、对右前额部1天2次仅涂布作为凝胶基剂的ルブラジェルNP(アイエスピー·ジャパン社制)，结果1周后仅在左侧的BNP凝胶剂的涂布部位可见毛发生长，2周后左侧的BNP凝胶剂的涂布部位的毛发生长变得越发显著。另一方面，仅涂布凝胶基剂的右侧中未见毛发生长。因此，毛发生长判断为是BNP凝胶剂实现的毛发生长效果。
从而，对左前额部继续100μg/g的BNP凝胶剂的涂布、并且对右前额部开始100μg/g的CNP软膏剂的涂布，结果1周时在右前额部也可见毛发生长，3周时在脱毛发部位全体显著可见毛发生长、增毛发。治疗开始前每次用洗发液时两手都是掉毛发，但掉毛发的量急剧减少，减少至用1次洗发液时5、6根左右的掉毛发。对左前额部涂布3周BNP凝胶剂、对右前额部涂布3周CNP软膏剂后中止外用，但此后毛发继续伸长，涂布中止第2周时大致治愈，进而经过1年后的显著也未见复发。
病例C10
受试者为33岁的女性，是脱毛发范围为S1的圆形秃头症患者。该受试者的子女患有特应性皮炎。该受试者的母亲为圆形秃头症且有变应性鼻炎的既往。划痕试验的结果，屋尘2+、螨2+、鸭茅2+、豚草2+，是具有特应性因素的病例。该受试者在5个月前出现圆形脱毛发斑，持续7周利用甾类的外用、卡普氯铵的涂布、抗变应性药的内服的治疗，不仅掉毛发没有解决而且脱毛发范围扩大且多发，因此还组合使用甾类的内服，但未见治疗效果。该受试者在左侧头部、头顶部、后头部可见脱毛发斑，脱毛发范围为S1。需要说明的是，该受试者与病例B6的受试者为同一受试者。
该受试者的脱毛发斑中，对左侧头部和头顶部1天2次涂布100μg/g的BNP软膏剂，结果从BNP软膏剂的涂布开始起第7天主要可见白发的毛发生长。另一方面，未涂布BNP软膏剂的后头部的脱毛发斑中未见毛发生长。然而，由于掉毛发仍多，因此7天时中止BNP软膏剂的涂布，第8天开始对左侧头部、头顶部和后头部的脱毛发斑全体1天2次涂布100μg/g的CNP软膏剂。其结果，毛发不会脱落，从CNP软膏剂的涂布开始起第3周，在左侧头部、头顶部和后头部的任一部位均可见显著的毛发生长(参照图24-1和图24-2)。根据受试者，与现有的治疗方法相比，毛发生长的快速是令人惊讶的。该受试者在21天中止CNP软膏剂的涂布后，经过1个月后也未见复发。
病例C11
受试者为47岁的女性，是脱毛发范围为S1的圆形秃头症患者。该受试者有青光眼的既往史。该受试者的子女患有特应性皮炎和变应性鼻炎。划痕试验的结果，屋尘3+、螨3+、柳杉2+、鸭茅2+、豚草2+。该受试者在1个月前于头顶部出现脱毛发巢，此后在前额部和左侧头部也看到脱毛发斑。该受试者由于有青光眼的既往，因此是必须避免甾类的使用的病例。该受试者在7年前患有甲状腺癌，接受过摘除手术。需要说明的是，该受试者与病例C2的受试者为同一受试者。
对该受试者的头顶部和前额部1天2次涂布100μg/g的CNP软膏剂，结果通过1周的涂布确认到毛发生长(参照图18-1、图18-2、图19-1和图19-2)。
[表7-1]
Figure BDA0002226134310000921
Figure BDA0002226134310000931
病例C12
受试者为63岁的女性，是脱毛发范围为S2、多发性圆形秃头症的重症患者。有变应性鼻炎的既往，合并特应性皮炎。划痕试验的结果，屋尘2+、螨1+、鸭茅2+、豚草1+。该受试者的圆形秃头症持续1年半以上。该受试者曾对脱毛发斑涂布10个月甾类和卡普氯铵，但是无效，未见毛发生长。需要说明的是，该受试者与病例B1的受试者为同一受试者。
对该受试者的右侧头部的脱毛发斑全体早、晚涂布2次100μg/g的BNP凝胶剂，结果2周时可见显著的毛发生长。24天时中止BNP凝胶剂的涂布后，经过8个月也未见涂布部位的脱毛发复发。
然而，由于在左侧头部新出现多发性脱毛发斑，因此早、晚2次涂布100μg/g的CNP软膏剂，结果1周的涂布时可见软毛发的毛发生长，涂布开始起3周后确认到硬毛发的明显的毛发生长。进而早、晚2次涂布20天50μg/g的CNP软膏剂，结果增毛发以覆盖脱毛发部全体，此后即使不涂布也得到治愈(参照图25)。经过1个月后也未见复发。
病例C13
受试者为38岁的男性，是脱毛发范围为S1、多发性圆形秃头症的患者。2个月前起在侧头部出现脱毛发巢，此后在后头部也可见脱毛发斑。没有免疫疾病的既往或家族史。该受试者的划痕试验的结果，屋尘2+、螨2+、柳杉2+、鸭茅2+、豚草1+。虽然对该受试者进行了千金藤碱的内服，但是没有看到治疗效果。
对该受试者的侧头部和后头部的秃头症全体1天2次涂布100μg/g的CNP软膏剂，结果通过1周的涂布在脱毛发巢全体确认到白毛发的毛发生长，从周边部可见黑毛发的毛发生长(参照图26)。该受试者为在白发主体进行毛发生长、增毛发的状态。该受试者在1周CNP软膏剂的涂覆结束后继续增毛发，得以自愈。该受试者在结束CNP软膏剂的涂覆经过1年后，在侧头部和后头部也未复发。
然而，结束CNP软膏剂的涂覆10个月后最近在头顶部出现圆形脱毛发斑，因此1天2次涂布2周50μg/g的BNP凝胶剂，结果确认到黑色硬毛发的毛发生长。然而，即使涂布3周50μg/g的BNP凝胶剂，也未见全面性的毛发生长，因此1天1次涂布2周50μg/gBCNP:600μg/ml倍他米松:500μg/ml庆大霉素合剂，结果可见比单剂早的毛发生长，毛发的伸长速度也加快并延长，成为全面性的硬毛发。
病例C14
受试者为35岁的女性，是脱毛发范围为S1的圆形秃头症患者。该受试者有变应性鼻炎的既往，该受试者的母亲也患有变应性鼻炎，该受试者是具有特应性因素的病例。该受试者的划痕试验的结果，屋尘2+、螨2+、柳杉2+、鸭茅2+、豚草1+。该受试者在3个月前于后头部出现脱毛发巢，此后表现出扩大倾向，后头部全体变薄，并伴有瘙痒。该受试者的情况下，涂布甾类药时变样，脱毛发范围反而扩大。
对该受试者的后头部的脱毛发巢全体1天2次涂布100μg/g的CNP软膏剂，结果通过1周的涂布确认到白毛发和软毛发的毛发生长，3周后还清楚地确认到黑色硬毛发的毛发生长。然而，仅左后头部脖颈的发际的脱毛发斑局部确认到软毛发的毛发生长，未恢复至覆盖脱毛发巢的整个表面。
病例C15
受试者为52岁的女性，是脱毛发范围为S3的重症的圆形秃头症患者。有变应性鼻炎的既往史。划痕试验的结果，屋尘1+、柳杉2+、鸭茅1+、豚草1+。该受试者连续夜班而在1年前于前额部出现脱毛发巢，此后表现出扩大倾向，在头皮全体也出现并多发脱毛发斑。持续对脱毛发巢涂布8个月卡普氯铵，但脱毛发范围扩展而另一方面完全没有看到治疗效果。该受试者为在脱毛发部的头皮未见红斑、痂皮、鳞屑等炎症症状的病例。需要说明的是，该受试者与病例A3的受试者为同一受试者。
对该受试者的右侧头部的脱毛发斑全体1天2次涂布100μg/g的CNP软膏剂，结果1周时确认到毛发生长，2周时确认到更显著的毛发生长，脱毛发斑的扩大被完全止住。14天时结束CNP软膏剂的涂布，从其次日起期待进一步的效果而1天2次涂布100μg/g的ANP凝胶剂，结果CNP软膏剂实现的治疗效果一直持续，经过5周后还在继续ANP凝胶剂的涂布中，可见硬毛发的增毛发和毛发修复范围的扩大。但是，该受试者住在远离发明人的诊所处，不能频繁地来往，治疗中断。因此，该受试者的脱毛发斑残留，现在仍未治愈。
病例C36
受试者为57岁的男性，是脱毛发范围为S2且还合并有眉毛的脱毛发的重症的圆形秃头症患者。该受试者有特应性皮炎的既往史。划痕试验的结果，屋尘1+、螨3+、柳杉2+、鸭茅1+、豚草1+。该受试者由于工作的压力而在5年前开始多发脱毛发巢。该受试者持续进行液态氮疗法，但脱毛发范围扩展，另一方面完全没有看到治疗效果。此后，该受试者在3年内进行了甾类的内服和外用、卡普氯铵外用，但没有看到效果。
对该受试者的右侧头部的脱毛发斑全体1天2次涂布100μg/g的CNP软膏剂，结果通过3周确认到以白发为主体的毛发生长。6周结束CNP软膏剂的涂覆，但此后CNP软膏剂实现的治疗效果一直持续，毛发生长也持续，得到治愈。此后9个月该受试者未复发。
病例C23
受试者为26岁的女性，是脱毛发范围为S1的单个性的圆形秃头症患者。该受试者没有秃头症的既往史，该受试者的家族中也没有圆形秃头症患者。该受试者在后头部患有单个性的圆形秃头症，在其它的诊所接受诊疗，涂布6周含有1.2mg/g倍他米松戊酸酯的リンデロン(商标)-V软膏(盐野义制药株式会社)，结果虽然少许毛发生长，但脱毛发斑的尺寸扩大。
因此，中止倍他米松戊酸酯软膏的涂覆，停药4周后，对该受试者的后头部的圆形脱毛发斑1天2次涂布2周50μg/g的CNP凝胶剂，结果显著地确认到黑色硬毛发的毛发生长，软毛发变粗、伸长。(图39)
7.BNP:倍他米松:庆大霉素合剂对圆形秃头症的治疗效果
BNP:倍他米松:庆大霉素合剂对圆形秃头症的治疗效果如表7-2(病例B14)所示。
[表7-2]
Figure BDA0002226134310000961
Figure BDA0002226134310000971
病例B14
受试者为31岁的女性，是脱毛发范围为S1的单个性的圆形秃头症患者。该受试者没有圆形秃头症的家族。该受试者的划痕试验的结果，屋尘-、螨1+、柳杉1+、鸭茅1+、豚草2+。10年前还患有多发性圆形秃头症。最近在工作变得繁忙的时期于头顶部患有单个性的圆形秃头症。
对该受试者的头顶部的脱毛发斑涂布1周50μg/gBNP:600μg/ml倍他米松:500μg/ml庆大霉素合剂，结果确认到显著的毛发生长(图36)。
8.CNP:倍他米松:庆大霉素合剂对圆形秃头症的治疗效果
CNP:倍他米松:庆大霉素合剂对圆形秃头症的治疗效果如表7-3(病例C21～C22)所示。
[表7-3]
Figure BDA0002226134310000972
Figure BDA0002226134310000981
病例C21
受试者为51岁的男性，是脱毛发范围为S1的单个性的圆形秃头症患者。该受试者过去未患有圆形秃头症，该受试者的家族也没有圆形秃头症患者。该受试者在来医院约2个月之前于右头顶部出现单个性的圆形脱毛发斑。
对该受试者的右头顶部的圆形脱毛发斑1天2次涂布2个月含有1200μg/ml倍他米松戊酸酯与1000μg/ml硫酸庆大霉素的“デルモゾールG洗剂(Dermosol-G Lotion)”(岩城制药株式会社)以及含有50mg/ml卡普氯铵的“カルプラニン外用液5％(CALPRANIN)”(大洋药品工业株式会社)，但仅软毛发毛发生长，没有其以上的毛发生长。
因此，2个月时结束デルモゾールG洗剂与カルプラニン外用液5％的涂布，其3周后起对该受试者的右头顶部的圆形脱毛发斑1天2次涂布50μg/gCNP:600μg/ml倍他米松:500μg/ml庆大霉素合剂，结果通过2周的涂布确认到毛发生长，3周的涂布时成为更显著的毛发生长。3周结束CNP:倍他米松:庆大霉素合剂的涂布，但此后经过1周毛发的伸长也持续，头皮被隐藏(图37)。
病例C22
受试者为33岁的女性，在头顶部出现单个性的圆形脱毛发斑后来医院。该受试者是脱毛发范围为S1的单个性的圆形秃头症患者。该受试者的家族中没有圆形秃头症患者。该受试者的划痕试验的结果，屋尘2+、螨1+、柳杉3+、鸭茅2+、豚草2+。该受试者在小学生和中学生时还患有圆形秃头症。
对该受试者的头顶部的圆形脱毛发斑1天2次涂布2周50μg/g的CNP凝胶剂，结果掉毛发减少、毛发变粗、确认到黑色硬毛发的毛发生长。
2周结束CNP凝胶剂的涂布，其1周后起对同一部位的圆形脱毛发斑1天2次涂布2周50μg/gCNP:600μg/ml倍他米松:500μg/ml庆大霉素合剂，结果掉毛发的減少与粗的硬毛发的伸长进一步持续。(图38)
9.ANP凝胶剂对男性型秃头症的治疗效果
ANP凝胶剂对男性型秃头症的治疗效果如表8(病例A8～A9)所示。
[表8]
Figure BDA0002226134310000991
Figure BDA0002226134310001001
病例A8
受试者为45岁的男性，44岁左右起局限于头顶部变得毛发稀疏。该受试者是合并在脱毛发部位头皮可见伴有瘙痒的红斑、脂溢性鳞屑的脂溢性秃头症的受试者。Hamilton-Norwood分类中属于IIvertex型。该受试者的父亲为局限于头顶部的男性型秃头症。该受试者的划痕试验，屋尘2+、螨3+、鸭茅1+、豚草1+。该受试者与病例B8的受试者为同一受试者。
对该受试者的头顶部的脱毛发部位全体早晚2次涂布2周100μg/g的ANP凝胶剂，结果观察红斑是否稍微改善的程度下，不仅完全观察不到毛发生长，而且出现发痒，出现红斑，脱毛发范围扩大。未见头皮脂溢性的显著改善(参照图27)。
病例A9
受试者为75岁的男性，40岁到50岁左右起头顶部变得毛发稀疏。该受试者是合并在脱毛发部位的头皮可见伴有瘙痒的红斑、脂溢性鳞屑的脂溢性秃头症的男性型秃头症。Hamilton-Norwood分类中属于VI型。该受试者的父亲也为男性型秃头症。该受试者的划痕试验的结果，屋尘2+、螨2+、柳杉3+、鸭茅2+、豚草2+，有变应性鼻炎的既往。该受试者虽然涂布了1年米诺地尔，但是没有效果。该受试者在使用甘草次酸2年期间，也没有效果。需要说明的是，该受试者与病例B11的受试者为同一受试者。
对该受试者的头顶部的脱毛发部位早晚2次涂布4天100μg/g的ANP凝胶剂，但未见红斑和脂溢性鳞屑的改善，也未见秃头症的改善效果。
10.BNP凝胶剂对男性型秃头症的治疗效果
BNP凝胶剂对男性型秃头症的治疗效果如表9-1(病例B7～B10)和表9-2(病例B11～B16)所示。
[表9-1]
Figure BDA0002226134310001011
Figure BDA0002226134310001021
病例B7
受试者为39岁的男性，38岁时头顶部火辣辣而出现红斑和鳞屑，头顶部变得毛发稀疏，形成男性型秃头症。Hamilton-Norwood分类中属于IIvertex型。该受试者的父系的祖父为男性型秃头症。该受试者的划痕试验的结果，屋尘3+、螨3+、柳杉1+、鸭茅2+、豚草1+。
对该受试者的头顶部的脱毛发部位早晚2次涂布100μg/g的BNP凝胶剂，结果第1周左右起感觉不到火辣辣的疼痛，掉毛发减少，涂布10天后结果硬毛发变密，毛发稀疏的范围缩小，恢复至大致正常的状态。10天时中止BNP凝胶剂的涂布后，经过8个月后也未见复发(参照图28-1和图28-2)。
病例B8
受试者为45岁的男性，44岁左右起局限于头顶部变得毛发稀疏。该受试者是合并在脱毛发部位头皮可见伴有瘙痒的红斑、脂溢性鳞屑的脂溢性秃头症的受试者。Hamilton-Norwood分类中属于IIvertex型。该受试者的父亲为局限于头顶部的男性型秃头症。该受试者的划痕试验，屋尘2+、螨3+、鸭茅1+、豚草1+。该受试者与病例A8的受试者为同一受试者。
对该受试者的头顶部的脱毛发部位全体早晚2次涂布2周100μg/g的ANP凝胶剂，结果虽然观察到红斑稍微改善，但掉毛发仍多，头皮的脂溢性未得到改善，脱毛发范围反而扩大。另外，ANP凝胶剂的涂布后一小时左右产生发痒，第2天出现强烈的发痒。
因此，对该受试者的头顶部的脱毛发部位全体早晚2次涂布50μg/g的BNP凝胶剂，结果从BNP凝胶剂的涂布开始起第1周脱毛发部位的红斑、脂溢性鳞屑、瘙痒得到显著改善，掉毛发也感觉不到程度地减少，客观上明显地增毛发，毛发稀疏得到改善。
因此，中止BNP凝胶剂的外用，结果该受试者在外用中止2个月后效果仍持续，持续掉毛发减少、不出现发痒的良好的状态。另外，该受试者在中止BNP凝胶剂的外用后3个月左右，头顶部的毛发的分量减少，毛发稀疏显著，掉毛发增加，产生发痒。
因此，本次开始1天2次外用50μg/g的CNP凝胶剂，结果该受试者自己感觉血液循环良好，5天左右起掉毛发減少，发痒消失。该受试者从CNP凝胶剂的涂覆开始后第3周左右起增毛发，涂布开始起7周时增毛发至大致正常的程度。然而，该受试者中止2～3个月的CNP凝胶剂的涂布时，掉毛发增加，头顶部变得毛发稀疏，因此现在继续治疗中。
病例B9
受试者为42岁的男性，40岁左右起局限于头顶部变得毛发稀疏。该受试者在脱毛发部位头皮可见轻度的红斑和鳞屑。Hamilton-Norwood分类中属于V型。该受试者的父系和母系的祖父为男性型秃头症。未对该受试者进行划痕试验。
对该受试者的头顶部毛发稀疏部位全体早晚2次涂布50μg/g的BNP凝胶剂，结果涂布开始起第1周掉毛发減少，与仅软毛发的涂布前相比，软毛发变密，可见硬毛发的毛发生长。3周时毛发变密，客观上确认到增毛发。
病例B10
受试者为65岁的男性，从30岁到40岁前额部和发髻额部的发际后退而变得毛发稀疏。父亲也为男性型秃头症。Hamilton-Norwood分类中属于VI型。该受试者的划痕试验的结果，屋尘2+、螨2+、柳杉1+、鸭茅1+、豚草1+，有特应性皮炎和变应性结膜炎的既往。
由于左右对称地变得毛发稀疏，因此为了判定效果，早晚2次对右前侧头部即所谓M型部涂布50μg/g的BNP凝胶剂、对左侧仅涂布凝胶基剂，结果第2周仅涂布有BNP的右侧确认到与涂布前相比软毛发的增毛发，将BNP凝胶剂的浓度变更为100μg/g，对右前侧头部涂布2周，结果与涂布50μg/g的BNP凝胶剂时相比，清楚，M型部的软毛发变得硬毛发化，并且变粗变长。
病例B11
受试者为75岁的男性，40岁到50岁左右起头顶部变得毛发稀疏。该受试者是合并在脱毛发部位的头皮可见伴有瘙痒的红斑、脂溢性鳞屑的脂溢性秃头症的男性型秃头症。Hamilton-Norwood分类中属于VI型。该受试者的父亲也为男性型秃头症。该受试者的划痕试验的结果，屋尘2+、螨3+、鸭茅1+、豚草1+。该受试者虽然涂布了1年米诺地尔，但是没有效果。该受试者在使用甘草次酸2年期间，也没有效果。需要说明的是，该受试者与病例A9的受试者为同一受试者。
对该受试者的头顶部的脱毛发部位早晚2次涂布4天100μg/g的ANP凝胶剂，结果未见红斑和脂溢性鳞屑的改善。
因此，对该受试者的头顶部的脱毛发部位早晚涂布2次50μg/g的BNP凝胶剂，结果涂布开始起第3天脱毛发部位的红斑、脂溢性鳞屑、瘙痒得到显著改善，感觉不到掉毛发。2周后发质得到改善，毛发变黑变粗变密而增毛发。因此，对该受试者的M型部1天2次涂布20天BNP凝胶剂，结果硬毛发毛发生长，M型部中确认到毛发的伸长促进。该受试者显著仍继续利用BNP凝胶剂的治疗中。
病例B12
受试者为62岁的男性，50岁左右起头顶部变得毛发稀疏，在脱毛发部位的头皮可见伴有瘙痒的秕糠样鳞屑和红斑。该受试者为合并秕粮糠性秃头症的男性型秃头症。Hamilton-Norwood分类中属于III vertex型。该受试者的父亲与弟弟也为男性型秃头症。该受试者的划痕试验的结果，屋尘2+、螨3+、柳杉2+、鸭茅1+、豚草2+，患有特应性皮炎和支气管哮喘。弟弟有特应性皮炎的既往，子女有变应性鼻炎的既往。
对该受试者的头顶部的脱毛发部位全体早晚2次涂布3周50μg/g的BNP凝胶剂，结果BNP凝胶剂的涂布开始起第3天掉毛发显著减少，红斑、脂溢性鳞屑也得到改善。第3周时毛发变密，增毛发，客观上毛发稀疏也得到改善(参照图29)。
接着，3周时结束BNP凝胶剂的涂覆，从其次日起1天2次涂布50μg/g的ANP凝胶剂，结果该受试者出现脂溢性鳞屑和红斑，还出现发痒，因此1周时中止涂布。
因此，从其次日起1天2次再次涂布50μg/g的BNP凝胶剂，结果ANP凝胶剂引起的脂溢性鳞屑、红斑、发痒像谎言那样，掉毛发減少、发痒和脂溢性鳞屑得到改善、毛发变粗变密、伸长且增毛发。该受试者由于合并特应性皮炎，因此身体发痒，头皮未产生发痒。该受试者2周时结束BNP凝胶剂的涂布后2个月内掉毛发减少。洗发时附着于毛巾的毛发为1、2根左右。然而，2周时结束BNP凝胶剂的涂布后，2个月时掉毛发再次增加，因此本次1天2次涂布50μg/g的CNP凝胶剂，结果掉毛发显著减少，红斑、脂溢性鳞屑也得到改善，发痒也未产生。CNP凝胶剂的涂布开始起第3周时毛发变粗变密，伸长、增毛发。
[表9-2]
Figure BDA0002226134310001071
病例B15
受试者为44岁的男性，30几岁后半起成为M型的男性型秃头症。是Hamilton-Norwood分类中属于III型的所谓M型的脱毛发病例。该受试者的父亲也为男性型秃头症。
对该受试者的前额部1天2次涂布2周100μg/g的BNP凝胶剂，结果5天后在M型的毛发稀疏部分可见硬毛发的毛发生长，第2周变得更显著(图40)。
2周时结束BNP凝胶剂的涂布，从其5天后起1天2次涂布1周50μg/gBNP:600μg/ml倍他米松:500μg/ml庆大霉素合剂，结果掉毛发进一步减少，洗发时的脱毛发减少至1～2根，并且毛发变得更粗。该受试者由于繁忙而中止涂布，在经过3周的时点也确实与涂布前相比维持在增毛发状态。
病例B16
受试者为46岁的男性，30几岁后半起前额部变得毛发稀疏，过了40岁起头顶部也变得毛发稀疏。该受试者在Hamilton-Norwood分类中属于V型，该受试者的父系和母系的祖父也为男性型秃头症。
对该受试者的前额部和头顶部1天2次涂布3周100μg/g的BNP凝胶剂，结果在头顶部显著可见黑色硬毛发的毛发生长，毛发的分量感增加，头顶部的脱毛发范围缩小。此时的头顶部的脱毛发范围为4cm×3.4cm(图41)。
因此，3周时结束100μg/g的BNP凝胶剂的涂布，从去次日起改变为1天2次涂布2周200μg/g的BNP凝胶剂，结果进一步增毛发、修复毛发，脱毛发范围缩小至2.5cm×2.4cm。另外，涂布100μg/g的BNP凝胶剂时，涂布中不能确认到清楚的改善的前额部的毛发通过涂布2周200μg/g的BNP凝胶剂，而变粗变密，硬毛发的数目增多(图41)。
11.CNP软膏剂对男性型秃头症的治疗效果
CNP软膏剂对男性型秃头症的治疗效果如表10(病例C16～C17)所示。
[表10-1]
Figure BDA0002226134310001081
Figure BDA0002226134310001091
病例C16
受试者为56岁的男性，是40几岁起从头顶部到前额部毛发稀疏、变成软毛发的男性型方秃头症。该受试者是在Hamilton-Norwood分类中属于Va型的同时具有所谓M型的脱毛发部位和O型的脱毛发部位的病例。该受试者以前涂布过几年1％米诺地尔，但是没有效果，最近由于变红且伴有瘙痒，因此停止使用。该受试者的情况下，在脱毛发部位的头皮未出现红斑、鳞屑等炎症症状地变得毛发稀疏。该受试者的父亲、父系的祖父为男性型秃头症。该受试者的划痕试验的结果，屋尘-、螨1+、柳杉-、鸭茅-、豚草-。
对该受试者的头顶部和前额部的脱毛发部位全体早晚2次涂布100μg/g的CNP软膏剂，结果涂布开始起第2周以后掉毛发减少，可见肉眼观察可确认的改善效果，软毛发变密，涂布开始起经过4周时，软毛发明显伸长变密(参照图30-1和30-2)。该受试者继续8周利用CNP软膏剂的治疗后结束，结果涂布中止起3个月以后，脱毛发治疗效果缓慢丧失。
因此，对该受试者的头顶部和前额部的脱毛发部位全体1天1次涂布1个月50μg/g的BNP凝胶剂，结果细毛发成为黑粗的毛发，掉毛发也减少。
从涂布50μg/g的BNP凝胶剂开始起经过2个月的日子起，变更为1天1次涂布200μg/g的BNP凝胶剂，结果继续涂布1周的时点，与50μg/g的BNP凝胶剂时相比，毛发立起、毛发的伸长速度变早。该受试者从5年前起未染发，为白发，但在涂布BNP凝胶剂的部分的前额部几乎全部黑色毛发增毛发且伸长。
病例C17
受试者为59岁的男性，是从头顶部到前额部变得毛发稀疏的男性型秃头症。该受试者是在Hamilton-Norwood分类中属于VII型的同时具有所谓M型的脱毛发部位和O型的脱毛发部位的病例。该受试者的情况下，在脱毛发部位的头皮伴有红斑、鳞屑、刮除痕，瘙痒感强。该受试者的父亲、祖父也为男性型秃头症。该受试者的划痕试验的结果，屋尘2+、螨3+、柳杉-、鸭茅2+、豚草2+。该受试者以前持续7个月外用处方甾类药，但仅1小时左右就瘙痒感复发，炎症未被抑制，没有改善。
对该受试者的脱毛发部位全体1天2次涂布1周50μg/g的CNP软膏剂，结果瘙痒治愈，头皮的红斑、刮除痕消失，伴随此在头顶部、头顶部可见短毛发的毛发生长(参照图31)。该受试者现在还在继续利用CNP软膏剂的治疗中，本申请申请时继续涂布了14天的CNP软膏剂。
12.CNP凝胶剂对男性型秃头症的治疗效果
CNP凝胶剂对男性型秃头症的治疗效果如表10-2(病例C24、C37～C39)所示。
[表10-2]
Figure BDA0002226134310001101
Figure BDA0002226134310001111
病例C24
受试者为48岁的男性，是男性型秃头症。该受试者从5年前起前额部的发际后退为M型，软毛发化，并且头顶部变得毛发稀疏。在Hamilton-Norwood分类中属于III vertex型。该受试者没有毛发稀疏的家属。
对该受试者的头顶部1天2次涂布1周50μg/g的CNP凝胶剂，结果掉毛发减少，毛发变粗，毛发根数也增加(图42)。
1周时中止CNP凝胶剂的涂布后，1天2次涂布1周50μg/gCNP:600μg/ml倍他米松:500μg/ml庆大霉素合剂，结果掉毛发进一步减少，毛发变得更粗。另外，从开始涂布CNP:倍他米松:庆大霉素合剂起2周后在M型部也观察到毛发生长。
此后3周的停药期间后，涂布5％米诺地尔溶液后，重层涂布100μg/g的CNP凝胶剂，结果没有刺激症状，M型部和头顶部从重层涂布开始起经过1周以后，虽然缓慢但是毛发变粗，可见硬毛发的修复毛发。
病例C37
受试者为43岁的男性，是从40几岁起前侧头部、头顶部变得毛发稀疏的男性型秃头症。该受试者是在Hamilton-Norwood分类中属于V型的同时具有所谓M型的脱毛发部位和O型的脱毛发部位的病例。
对该受试者的前额部和头顶部1天2次涂布2周100μg/g的CNP凝胶剂，结果掉毛发减少，洗发时为10根左右，虽然发质变细，但变粗且伸长，头顶部的毛发稀疏得到改善，观察不到头皮。
病例C38
受试者为33岁的男性，是从20几岁后半起发质为卷发而开始变细、30几岁后变为男性型秃头症。在Hamilton-Norwood分类中属于III vertex型，是头顶部变得毛发稀疏、前侧头部脱毛发的所谓M型秃头症。该受试者的父系、母系的祖父都为男性型秃头症。
对该受试者的前额部1天2次涂布1周50μg/g的CNP凝胶剂，结果掉毛发减少，枕头上变得不附着毛发。第2周时在该受试者的头顶部确认到增毛发，软毛发变粗变密。该受试者感觉到工作中进入冷库时，头皮感觉不到冷气。该受试者的M型的毛发稀疏部分的软毛发也变粗、伸长。此后继续涂布，结果该受试者经过2个月后头顶部硬毛发的根数相当增多、伸长、增毛发、毛发稀疏变得不显著。M型的毛发稀疏部分虽然与头顶部相比毛发细，但是非软毛发的硬毛发增加、伸长，长毛发增加。
此后，1天2次涂布2周50μg/gCNP:600μg/ml倍他米松:500μg/ml庆大霉素合剂，结果头顶部进一步增毛发，M型部分中毛发伸长、变粗，但是并发有认为是甾类的副作用的毛囊炎。
病例C39
受试者为34岁的男性，从20几岁后半变得毛发稀疏，成为男性型秃头症。在Hamilton-Norwood分类中属于V型，可见头顶部变得毛发稀疏、前侧头部脱毛发的所谓M型秃头症。该受试者的父亲也为男性型秃头症。该受试者涂布了1年的1％米诺地尔溶液，但是没有效果。另外，该受试者内服有生物素和汉方药，但是没有效果。
对该受试者的前额部1天2次涂布3周50μg/g的CNP凝胶剂，结果在头顶部确认到增毛发，毛发变粗变密。M型部中观察到以缓慢的速度毛发生长、修复毛发。
13.CNP:倍他米松:庆大霉素合剂对男性型秃头症的治疗效果
CNP:倍他米松:庆大霉素合剂对男性型秃头症的治疗效果如表10-3(病例C25)所示。
[表10-3]
Figure BDA0002226134310001131
Figure BDA0002226134310001141
病例C25
受试者为75岁的男性，是男性型秃头症。该受试者从5年前起前额部的发际后退为M型，头顶部开始变得毛发稀疏。另外，该受试者从半年起伴有鳞屑、红斑、瘙痒，合并秕粮糠性秃头症。该受试者是在Hamilton-Norwood分类中属于VI型的同时具有所谓M型脱毛发部位和O型脱毛发部位的病例。
对该受试者的前额部和头顶部1天2次涂布12天25μg/gCNP:600μg/ml倍他米松:500μg/ml庆大霉素合剂，结果掉毛发几乎消失，鳞屑、红斑完全消失。12天时结束CNP:倍他米松:庆大霉素合剂的涂布，但涂覆结束的18天后进行观察，结果前额部的发际和头顶部发质均改善、毛发变粗变长、并且显著地增毛发(图43、图44)。
14.CNP:氯倍他索合剂对男性型秃头症的治疗效果
CNP:氯倍他索合剂对男性型秃头症的治疗效果如表10-4(病例C26)所示。
[表10-4]
Figure BDA0002226134310001142
Figure BDA0002226134310001151
病例C26
受试者为61岁的男性，是男性型秃头症。该受试者是前额部和头顶部形成混有白发的毛发稀疏，伴有发痒和鳞屑，合并秕粮糠性秃头症的病例。该受试者的父亲和父系的祖父、母系的祖父都为男性型秃头症。该受试者患有支气管哮喘。该受试者的划痕试验的试验结果，该受试者是在Hamilton-Norwood分类中属于IVa型的同时具有所谓M型脱毛发部位和O型脱毛发部位的病例。对该受试者的前额部和头顶部涂布含有0.05％氯倍他索丙酸酯的“デルモベート头皮霜0.05％(Dermovate Dcalp Lotion 0.05％)”(グラクソ·スミスクライン株式会社)和含有0.1％糠酸莫米他松的“フルメタローション(Fulmeta)”(盐野义制药株式会社)9个月，但完全没有效果，毛发反而变薄。
因此，对该受试者的前额部和头顶部1天2次涂布1周50μg/mlCNP：250μg/g氯倍他索合剂，结果显著地确认到黑色硬毛发的毛发生长，并且瘙痒感消失，未出现头垢。(图45)。
1周时结束50μg/mlCNP:250μg/g氯倍他索合剂的涂布，从其次日起1天2次涂布50μg/mlBNP:250μg/g氯倍他索合剂，结果1周后黑色硬毛发的毛发生长变得更显著，2周后掉毛发显著减少，黑色硬毛发以非常快的速度伸长。
15.CNP:卡普氯铵合剂对男性型秃头症的治疗效果
CNP:卡普氯铵合剂对男性型秃头症的治疗效果如表10-5(病例C27)所示。
[表10-5]
Figure BDA0002226134310001161
病例C27
受试者为32岁的男性，是男性型秃头症。该受试者30岁时前额部的M型的发际急剧变得毛发稀疏而后退。另外，在来医院的6周前在左侧头部也患有单个性的圆形秃头症。该受试者没有秃头症的家属。该受试者是在Hamilton-Norwood分类中属于III型的所谓M型的男性型秃头症。
对该受试者的前额部的男性型秃头症部分和左侧头部的圆形脱毛发斑1天2次涂布50μg/g的CNP凝胶剂，结果2周后在M型的发际部分、圆形脱毛发斑都确认到黑色硬毛发的毛发生长(图46)。
2周时结束CNP凝胶剂的涂布，从其次日起1天2次涂布CNP:卡普氯铵合剂，结果与1周单剂涂布时相比更多的黑色硬毛发毛发生长。
16.CNP凝胶剂和米诺地尔的重层涂布对男性型秃头症的治疗效果
CNP凝胶剂和米诺地尔的重层涂布对男性型秃头症的治疗效果如表10-6(病例C40)所示。
[表10-6]
Figure BDA0002226134310001171
Figure BDA0002226134310001181
病例C40
病例C40与C24为同一受试者，是男性型秃头症的病例。该病例的详细情况如病例C24的病例所记载。
对该受试者涂布5％米诺地尔溶液后，重层涂布100μg/g的CNP凝胶剂，结果刺激症状消失，M型部、头顶部从重层涂布开始起经过1周以后缓慢地可见黑色硬毛发的修复毛发。
17.BNP凝胶剂和米诺地尔的重层涂布对男性型秃头症的治疗效果
BNP凝胶剂和米诺地尔的重层涂布对男性型秃头症的治疗效果如表10-7(病例B29)所示。
[表10-7]
Figure BDA0002226134310001182
病例B29
受试者为52岁的男性，是在Hamilton-Norwood分类中属于IV型的男性型秃头症。该受试者从23岁左右起前额部变得毛发稀疏，现在头顶部也变得毛发稀疏。该受试者没有秃头症的家属。该受试者内服半夏厚朴汤，但是没有效果。
对该受试者的头顶部的男性型秃头症部分1天2次涂布100μg/g的BNP凝胶剂，结果2周后掉毛发急剧减少，头顶部的毛发变粗变密，确认到黑色硬毛发的毛发生长。然而，此后中断3周BNP凝胶剂的涂布，毛发硬度消失，弹力消失。
因此，进行1周涂布5％米诺地尔溶液后涂覆100μg/g的BNP凝胶剂的重层涂布，结果毛发产生硬度，头顶部的毛发稀疏得到改善。
病例C32
病例C32为男性型秃头症与脂溢性秃头症的合并病例，与病例A9、B11、B22为同一病例。
对该受试者的头顶部和M型部的毛发稀疏部位早晚2次涂布100μg/g的BNP凝胶剂，结果涂布开始起第3天脱毛发部位的红斑、脂溢性鳞屑、瘙痒显著改善，感觉不到掉毛发。该受试者在2周后发质得到改善，变粗变密，增毛发。该受试者的M型部，在涂布第2周时软毛发变粗变密、缓慢地出现确认到毛发的伸长。
对可以进一步缩小该受试者的头顶部的毛发稀疏范围的外用药进行研究，对头顶部和M型部涂布5％米诺地尔溶液后重层涂覆100μg/g的BNP凝胶剂，结果重层涂布开始起经过1周后，与BNP单剂涂布时相比，头顶部的毛发变黑变密、增毛发。该受试者显著继续5％米诺地尔和100μg/g的BNP凝胶剂的重层涂布治疗中。
18.ANP凝胶剂对分娩后秃头症的治疗效果
ANP凝胶剂对分娩后秃头症的治疗效果如表10-8(病例A10)所示。
[表10-8]
Figure BDA0002226134310001211
病例A10
该受试者为45岁的女性，由于分娩而头顶部变得毛发稀疏。
对该受试者的头顶部1天2次涂布3周100μg/g的ANP凝胶剂，结果掉毛发减少，而且头顶部的脱毛发范围扩大。
因此，3周时结束ANP凝胶剂，停药6个月后，对头顶部的脱毛发部位以3～4天1次的频率涂布3周50μg/g的BNP凝胶剂，结果头顶部的毛发稀疏增毛发至外观上不会注意的程度(图47)。
19.BNP凝胶剂对分娩后秃头症的治疗效果
BNP凝胶剂对分娩后秃头症的治疗效果如表10-9(病例B17)所示。
[表10-9]
Figure BDA0002226134310001221
病例B17
病例B17与病例A10为同一受试者。
ANP凝胶剂的涂布结束起6个月后，对头顶部1天3次～4次涂布3周50μg/g的BNP凝胶剂，结果硬毛发增毛发，掉毛发減少，恢复至感觉不到毛发稀疏的程度(图47)。
20.CNP凝胶剂对分娩后秃头症的治疗效果
CNP凝胶剂对分娩后秃头症的治疗效果如表11-1(病例C18)所示。
[表11-1]
Figure BDA0002226134310001222
Figure BDA0002226134310001231
病例C18
受试者为27岁的女性，是分娩后秃头症的患者。有特应性皮炎的既往，是具有特应性因素的病例。该受试者的母亲患有变应性鼻炎，该受试者的母亲也为头顶部毛发薄的女性型秃头症。划痕试验的结果，屋尘3+、螨3+、柳杉2+、鸭茅2+、豚草2+。该受试者由于7个月前的分娩而毛发急剧脱落。该受试者从头顶部到前额部的毛发稀疏明显。该受试者持续涂布了5个月的甾类和卡普氯铵，但是掉毛发仍多，头顶部的毛发稀疏未得到改善。
对该受试者的头顶部整体1天2次涂布100μg/g的CNP凝胶剂，结果通过7天的涂布掉毛发急剧减少，改善至1天仅脱落5～6根左右，头皮的脂溢性也得到改善(参照图32)。另外，从前额部到头顶部长出许多短的硬毛发，客观上头顶部的毛发稀疏变得不明显，成为大致正常的状态。然而，7天时结束、CNP凝胶剂的后经过半年进入夏天时，掉毛发再次增加，头顶部变得毛发稀疏。
因此，本次对头顶部整体1天2次涂布100μg/g的BNP凝胶剂，结果通过7天的涂布掉毛发急剧减少，毛发生长出许多短毛发的硬毛发。7天时结束BNP凝胶剂的涂覆，此后半年未复发。
21.BNP凝胶剂对女性型秃头症的治疗效果
BNP凝胶剂对女性型秃头症的治疗效果如表11-2(病例B18～B20、B27)所示。
[表11-2]
Figure BDA0002226134310001241
病例B18
受试者为56岁的女性，是女性型秃头症的患者。该受试者的断毛发和掉毛发多，以正中线为中心可确认到弥漫性的脱毛发。该受试者的父亲、祖父、兄为男性型秃头症。
对该受试者的头顶部涂布50μg/g浓度的BNP凝胶剂，结果从涂布开始起2周后开始可显著地确认到毛发生长和修复毛发，涂布中洗发时附着在手上的掉毛发的根数减少至10根左右。该受试者最终增毛发至看不到头皮。此后，4个月即使不外用也可以维持硬毛发而掉毛发少的状态。
病例B19
受试者为59岁的女性，是女性型秃头症的患者。该受试者从50岁起前额部的分缝部分的毛发稀疏变得明显。
因此，1天2次涂布2周100μg/g的BNP凝胶剂，结果增毛发至称为正常的程度，毛发稀疏变得不明显，因此结束涂布。
然而，半年后，前额部的分缝部分的毛发稀疏再次变得明显，因此本次1天2次涂布1周50μg/g的CNP凝胶剂，结果增毛发至感觉不到毛发稀疏的程度(图48)。
因此，进而1天2次涂布50μg/gCNP:600μg/ml倍他米松:500μg/ml庆大霉素合剂，结果1周时间维持掉毛发不会增加的状态、发痒消失，但是第2周可见轻度的红斑，并且稍微可见头皮。因此，10天？时中止50μg/gCNP:600μg/ml倍他米松:500μg/ml庆大霉素合剂的涂布，从次日起变更为100μg/g的CNP凝胶剂，结果通过1天2次1周的涂布而再次增毛发。
然而，1周时结束100μg/g的CNP凝胶剂的涂布，1天2次涂布1周100μg/g的ANP凝胶剂，结果出现轻度的红斑，可见头皮，与涂布前相比变得毛发稀疏。
病例B20
受试者为50岁的女性，是女性型秃头症的患者。该受试者从头顶部到前额部数年前起变得毛发稀疏，分缝扩大。该受试者的母亲也为女性型秃头症，父亲为男性型秃头症。
对该受试者的头顶部持续涂布8周含有1200μg/ml的倍他米松戊酸酯和1000μg/ml的硫酸庆大霉素的“デルモゾールG洗剂(Dermosol-G Lotion)”(岩城制药株式会社)，但毛发稀疏完全没有改善。
因此，对该受试者的头顶部1天2次涂布1周50μg/g的BNP凝胶剂，结果1周时掉毛发减少至三分之一左右，2周后毛发稀疏变得不明显(图49)。2周时中止BNP凝胶剂的涂布后，1个月左右维持掉毛发少的状态，但1个月后掉毛发再次增加。
因此，1天2次涂布2周50μg/g的CNP凝胶剂，结果与BNP凝胶剂的情况同样地掉毛发减少至三分之一左右，2周后毛发稀疏变得不明显。
进而，2周时中止CNP凝胶剂的涂布，其2周后1天2次涂布2周50μg/gCNP:600μg/ml倍他米松:500μg/ml庆大霉素合剂，维持掉毛发减少的状态。2周时中止50μg/gCNP:600μg/ml倍他米松:500μg/ml庆大霉素合剂的涂布后经过2周，毛发稀疏也不明显，保持正常的状态。
病例B27
受试者为66岁的女性，从65岁起变得毛发稀疏。是合并有头皮的脂溢性鳞屑明显的脂溢性秃头症的女性型秃头症。该受试者从头顶部到前额部、左M型部的毛发稀疏，可见头皮。该受试者的掉毛发非常多，仅接触就立即脱落的状态。该受试者的父亲和兄为男性型秃头症。
对该受试者的头顶部1天2次涂布50μg/g浓度的BNP凝胶剂，涂布开始起第4～5天确认到毛发生长和修复毛发，头皮脂溢性鳞屑得到显著改善。涂布前仅接触就大量脱落的该受试者的掉毛发减少。该受试者从50μg/g浓度的BNP凝胶剂的涂布开始起21天后毛发稀疏变得不明显至看不到头皮程度。
22.CNP凝胶剂对女性型秃头症的治疗效果
CNP凝胶剂对女性型秃头症的治疗效果如表12(病例C19、C28和C29)所示。
[表12]
Figure BDA0002226134310001271
病例C19
受试者为56岁的女性，是女性型秃头症的患者。有特应性皮炎的既往，该受试者的母亲也患有变应性鼻炎，是具有特异性因素的病例。该受试者的父亲为男性型秃头症，该受试者的母亲为女性型秃头症。划痕试验的结果，屋尘2+、螨2+、柳杉1+、鸭茅1+、豚草1+。该受试者从10年前起头顶部变得毛发稀疏。该受试者外用甾类和卡普氯铵时观察不到效果。
对该受试者的头顶部和头顶部的毛发稀疏部分1天2次涂布100μg/g的CNP凝胶剂，结果通过4天的涂布掉毛发减少，在前额部和头顶部可见新的硬毛发的毛发生长，头皮的分缝未变宽(参照图33)。然而，2周时结束CNP凝胶剂的涂布，结果从涂覆结束其2周左右，在前额部和头顶部的头皮再次出现轻度的红斑和鳞屑，变得毛发稀疏。
因此，本次1天2次涂布3周50μg/g的BNP凝胶剂，结果软毛发变粗，可见毛发生长，毛发稀疏得到改善。然而，3周时结束BNP凝胶剂的涂覆，结果涂覆结束起1个月左右，在前额部和头顶部的头皮再次出现轻度的红斑和鳞屑，变得毛发稀疏。
因此，1天2次涂布1周50μg/gBNP:600μg/ml倍他米松:500μg/ml庆大霉素合剂，结果软毛发变粗，毛发稀疏得到改善。
病例C28
受试者为62岁的女性，是女性型秃头症的患者。该受试者从2011年3月11日的东日本大地震后的4个月左右开始头皮生疮，从前额部到头顶部变得毛发稀疏。该受试者的父亲从35岁左右起为男性型秃头症，形成全头脱毛发状态。
对该受试者的前额部和头顶部1天1次～2次涂布2周50μg/g的CNP凝胶剂，结果掉毛发減少，前额部到头顶部可见显著的增毛发。进而，继续涂布2周CNP凝胶剂，结果增毛发至几乎看不到毛发稀疏的程度(图50)。
涂布中止1个月时，毛发稀疏还稍微明显，因此1天2次涂布2周50μg/gCNP:600μg/ml倍他米松:500μg/ml庆大霉素合剂，结果增毛发状态得以维持。
病例C29
受试者为60岁的女性，是女性型秃头症的患者。该受试者从1年前起出现鳞屑和瘙痒，前额部的发际变得毛发稀疏。
因此，对该受试者的前额部1天2次涂布2周50μg/g的CNP凝胶剂，结果增毛发至不会毛发的分缝变宽而能看到头皮的程度。中止CNP凝胶剂的涂布后6周后，效果还持续，看不到头皮。
23.ANP凝胶剂对脂溢性秃头症的治疗效果
ANP凝胶剂对脂溢性秃头症的治疗效果如表13(病例A11、A12)所示。
[表13]
Figure BDA0002226134310001291
Figure BDA0002226134310001301
病例A11
病例A11是男性型秃头症和脂溢性秃头症的合并病例，与病例A8、B8为同一病例。该病例的详细情况记载于病例A8、B8的病例中，对头顶部的脱毛发部位全体早晚2次涂布100μg/g的ANP凝胶剂，第2天出现强烈的发痒，掉毛发增加，脱毛发范围扩大，出现头皮的脂溢性的增剧和红斑，观察不到毛发生长。
病例A12
病例A12是男性型秃头症和脂溢性秃头症的合并病例，与病例A9、B11为同一病例。该病例的详细情况记载于病例A9、B11的病例中，对头顶部的脱毛发部位早晚2次涂布4天100μg/g的ANP凝胶剂，但没有观察到红斑和脂溢性鳞屑的改善，也未观察到秃头症的改善效果。
24.BNP凝胶剂对脂溢性秃头症的治疗效果
BNP凝胶剂对脂溢性秃头症的治疗效果如表14(病例B21、B22)所示。
[表14]
病例B21
病例B21是男性型秃头症和脂溢性秃头症的合并病例，与病例A8、B8为同一病例。该病例的详细情况记载于病例A8、B8的病例中。
对该受试者的头顶部的脱毛发部位全体早晚2次涂布50μg/g的BNP凝胶剂，结果从BNP凝胶剂的涂布开始起第1周时脱毛发部位的红斑、脂溢性鳞屑、瘙痒得到显著改善，掉毛发减少至感觉不到的程度，客观上头顶部的毛发变粗，硬毛发的根数增加，毛发稀疏得到改善。
3周时结束对该受试者的BNP凝胶剂的涂覆，结果2个月时头顶部的分量感减少，出现发痒。
因此，对头顶部涂布5％米诺地尔溶液后重层涂布100μg/g的BNP凝胶剂，结果涂布ANP凝胶剂时那样的刺激症状消失，重层涂布的开始起经过1周后，掉毛发減少，发痒消失，可见毛发生长效果。该受试者显著继续5％米诺地尔溶液和100μg/gBNP凝胶剂的重层涂布治疗中。
病例B22
病例B22是男性型秃头症和脂溢性秃头症的合并病例，与病例A9、B11为同一病例。该病例的详细情况记载于病例A9、B11的病例中。
对该受试者的头顶部和M型部的毛发稀疏部位早晚2次涂布100μg/g的BNP凝胶剂，结果涂布开始起第3天脱毛发部位的红斑、脂溢性鳞屑、瘙痒得到显著改善，感觉不到掉毛发。该受试者在2周后发质得到改善，变粗变密、增毛发。该受试者的M型部在涂布第2周时，软毛发也变粗变密，缓慢地出现，可见毛发的伸长。
对可以进一步缩小该受试者的头顶部的毛发稀疏范围的外用药进行研究，对头顶部和M型部涂布5％米诺地尔溶液后重层涂布100μg/g的BNP凝胶剂，结果重层涂布开始起经过1周后，与BNP单剂涂布时相比，头顶部的毛发变黑变密、增毛发。该受试者现在继续5％米诺地尔和100μg/g的BNP凝胶剂的重层涂布治疗中。
25.ANP凝胶剂对秕粮糠性秃头症的治疗效果
ANP凝胶剂对秕粮糠性秃头症的治疗效果如表15(病例A13)所示。
[表15]
Figure BDA0002226134310001331
病例A13
病例A13是圆形秃头症和秕粮糠性秃头症的合并病例，与病例A6、C3、C4、C30为同一病例。其中，CNP软膏剂涂布于头顶部。该病例的详细情况记载于病例A6、C3、C4的病例中，即使涂布2周100μg/g的ANP凝胶剂也没有效果，干燥的鳞屑增剧，有瘙痒，脱毛发范围反而扩大。
26.ANP软膏剂对秕粮糠性秃头症的治疗效果
ANP软膏剂对秕粮糠性秃头症的治疗效果如表15(病例A14)所示。
病例A14
病例A14是圆形秃头症和秕粮糠性秃头症的合并病例，与病例A1、C5、为同一病例。其中，CNP软膏剂在经过2周停药期间后进行涂布。该病例的详细情况记载于病例A1、C5的病例中，1天2次涂布3周100μg/g的ANP凝胶剂，结果可见软毛发的毛发生长，但是头皮的红斑和秕糠性脱屑未见轻，还有瘙痒。
27.BNP凝胶剂对秕粮糠性秃头症的治疗效果
BNP凝胶剂对秕粮糠性秃头症的治疗效果如表16(病例B23、B28)所示。
[表16]
Figure BDA0002226134310001341
Figure BDA0002226134310001351
病例B23
受试者为81岁的男性，3年前起从前额部到头顶部变得毛发稀疏。头皮可见秕糠性鳞屑，是老人性秃头症和秕粮糠性秃头症的合并病例。
对该受试者的前额部和头顶部涂布2周50μg/g的BNP凝胶剂后，经过1周的停药期间，1天1次涂布5天200μg/g的BNP凝胶剂，结果秕糠性脱屑见轻，软毛发硬毛发化，变黑，毛发稀疏得到大幅改善(图51)。
病例B28
受试者为59岁的男性，是秕粮糠性秃头症。该受试者从前额部到头顶部处于几乎没有毛发程度的毛发稀疏状态。2年前起变得毛发稀疏，1年半期间内1天2次涂布含有0.05g/ml米诺地尔的リアップX5(商标)，但头垢变得严重，产生发痒，4个月前起掉毛发和毛发稀疏急剧增剧。该受试者处于洗发时头皮的鳞屑大量附着毛发而掉毛发的状态。
因此，对该受试者的前额部和头顶部1天2次涂布7天20μg/g的BNP凝胶剂，结果效果非常良好，发痒消失，未产生头垢，并且洗发时的掉毛发也减少至数根程度。另外，通过BNP凝胶剂的涂布，在前额部和头顶部较厚堆积的鳞屑消失，在前额部到头顶部确认到相当明显的毛发生长和增毛发(图53)。
28.CNP凝胶剂对秕粮糠性秃头症的治疗效果
CNP凝胶剂对秕粮糠性秃头症的治疗效果如表17(病例C30、C31)所示。
[表17]
Figure BDA0002226134310001361
病例C30
病例C30是圆形秃头症和秕粮糠性秃头症的合并病例，与病例A6、C3、C4、A13为同一病例。其中，CNP软膏剂涂布于右前额部。该病例的详细情况记载于病例A6、C3、C4的病例中，头垢1天2次涂布3周100μg/g的CNP凝胶剂，涂布中止后也顺利地恢复，涂布中止起经过8个月后在涂布部位也未见复发。
病例C31
受试者为42岁的男性，是秕粮糠性秃头症的患者。从30几岁后本起前额部和头顶部变得毛发稀疏。2年前起持续涂布含有2％作为抗真菌药的酮康唑的“外用ニトラゼンクリーム2％(Nitrazen Cream 2％)”(岩城制药株式会社)以及和含有1.2mg/g的作为合成肾上腺皮质激素的倍他米松戊酸酯和1mg/g的作为抗生素的庆大霉素的“ベトノバールGクリーム(Betnoval G Ointment Cream)”(佐藤制药株式会社)，但完全没有效果，而且1年前起头垢较厚附着，毛发稀疏也进一步恶化。
因此，对该受试者的前额部和头顶部1天2次涂布2周100μg/g的CNP凝胶剂，结果较厚附着的鳞屑相当一部分消失，头顶部也开始增毛发(图52)。
29.CNP软膏剂对秕粮糠性秃头症的治疗效果
CNP软膏剂对秕粮糠性秃头症的治疗效果如表18(病例C33)所示。
[表18]
Figure BDA0002226134310001372
病例C33
病例C33是圆形秃头症和秕粮糠性秃头症的合并病例，与病例A6、C3、C4、A13、C30为同一病例。其中，CNP软膏剂涂布于右前额部。该病例的详细情况记载于病例A6、C3、C4的病例中，通过1天2次涂布2周100μg/g的CNP软膏剂，可见清楚的毛发生长，头皮的红斑、鳞屑也消失。
30.ANP凝胶剂对老人性秃头症的治疗效果
ANP凝胶剂对老人性秃头症的治疗效果如表19(病例A15)所示。
[表19]
Figure BDA0002226134310001391
病例A15
受试者为74岁的男性，有头垢，掉毛发多，头部整体变得毛发稀疏，白发明显，是老人性秃头症。另外，该受试者头皮有强烈发痒感，头垢多，掉毛发也多。
对该受试者的头顶部1天2次涂布1周100μg/g的ANP凝胶剂，结果红斑、鳞屑、瘙痒增剧，没有增毛发效果，脱毛发反而增加(图54)。
因此，1周时中止ANP凝胶剂，从次日起1天2次涂布50μg/g的CNP凝胶剂，结果通过2天的涂布，红斑、鳞屑、瘙痒见轻。此后进而继续1天2次涂布4周50μg/g的CNP凝胶剂，结果尤其是前额部可见明显的增毛发，掉毛发消失(图54)。另外，生长出的毛发为黑色硬毛发，即使强烈揉搓也不会脱落。74岁的高龄通过CNP凝胶剂可见增毛发效果是令人惊讶的。
31.BNP凝胶剂对老人性秃头症的治疗效果
BNP凝胶剂对老人性秃头症的治疗效果如表20(B24)所示。
[表20]
Figure BDA0002226134310001401
Figure BDA0002226134310001411
病例B24
病例B24是老人性秃头症和秕粮糠性秃头症的合并病例，与病例B23为同一病例。因此，该病例的详细情况记载于病例B23中。
对该受试者的前额部和头顶部1天2次涂布5天200μg/g的BNP凝胶剂，结果秕糠性脱屑见轻，生产出丰富的黑色硬毛发，毛发稀疏得到大幅改善(图51)。涂布前几乎都为白发，但涂布后毛发生长出的毛发为黑色毛发。
32.CNP凝胶剂对老人性秃头症的治疗效果
CNP凝胶剂对老人性秃头症的治疗效果如表21(病例C34)所示。
[表21]
病例C34
受试者为70岁的女性，从68岁起头顶部变得毛发稀疏。根据受试者称，变得毛发稀疏的头顶部的皮肤萎缩而有不能碰触程度的疼痛。因此，1天2次涂布50μg/g浓度的CNP凝胶剂，结果头皮的疼痛缓和，掉毛发减少。此后，进而继续涂布3天，结果头皮的红斑消失，感觉不到瘙痒、疼痛，确认到增毛发。
需要说明的是，该时点变更为含有1200μg/ml倍他米松戊酸酯和1000μg/ml硫酸庆大霉素的仅仅“デルモゾールGローション(Dermosol-G Lotion)”(岩城制药株式会社)，结果3天后头顶部的皮肤感到火辣辣，出现轻度红斑，再次变得毛发稀疏。
因此，1天1次涂布1周100μg/g浓度的BNP凝胶剂，结果头顶部的红斑消失，增毛发，毛发稀疏变得不明显。
进一步涂布1周50μg/gBNP:600μg/ml倍他米松:500μg/ml庆大霉素合剂，结果通过仅仅デルモゾールGローション的涂布出现的头顶部的红斑和毛发稀疏化的症状不再出现，涂布开始起经过3周也能维持增毛发的状态。
33.BNP凝胶剂对癌化疗剂性秃头症的治疗效果
BNP凝胶剂对癌化疗剂性秃头症的治疗效果如表22(病例B25)所示。
[表22]
Figure BDA0002226134310001431
病例B25
受试者为54岁的女性。受试者被诊断为恶性淋巴瘤，2011年4月到9月期间接受了6个疗程的R-CHOP疗法。需要说明的是，R-CHOP疗法指的是下述治疗方法：其为使用多种化疗剂的鸡尾酒疗法的一种，第1天静脉点滴作为人B细胞表面抗原的对CD20的小鼠-人·嵌合抗体美罗华，第2天每餐后内服作为合成肾上腺皮质激素药的泼尼松龙的片剂、静脉注射微小管聚合抑制剂长春新碱、静脉注射DNA与RNA的合成抑制剂阿霉素、静脉注射DNA合成抑制剂的前药环磷酰胺，第3天～第6天仅每餐后内服泼尼松龙的片剂，第7天～第21天为停药期间，将上述给药日程作为1个疗程，重复该给药循环。受试者从第1疗程中的第2周起毛发开始脱落，第4疗程结束的7月时全部脱落。9月结束治疗后毛发开始缓慢生长，但是生长出的为纯白的白发，左侧发际部分后退变得非常薄。
对左侧发际部分1天2次涂布1周100μg/g浓度的BNP凝胶剂，结果2周后处于白色的汗毛样毛发稀疏状态时长出黑色硬毛发，缓慢地毛发生长，后退为M型的发际部分可见圆形生长的黑发。左侧发际M型部位的BNP凝胶剂涂布部位中，毛发生长出的毛发都为黑色毛发。此后3个月未涂布，但是未见掉毛发的复发和白发化。
34.CNP凝胶剂对癌化疗剂性秃头症的治疗效果
BNP凝胶剂对癌化疗剂性秃头症的治疗效果如表23(病例C35)所示。
[表23]
病例C35
受试者为47岁的女性。受试者在2009年11月接受了子宮体癌的切除手术后，接受6个疗程利用癌化疗剂顺铂的治疗，2010年3月结束癌化疗法。受试者伴随利用顺铂的治疗而成为全头脱毛发后，利用顺铂的治疗结束后大致经过1年后的2011年5月左右起生长出柔软短的毛发，但是从前额部到头顶部仅恢复至毛发稀疏的状态。对于此，受试者涂布了6个月的卡普氯铵，但是没有看到效果。
因此，中止卡普氯铵的涂布。中止2个月后起对前额部到头顶部1天2次涂布6周50μg/g浓度的CNP凝胶剂，结果前额部到头顶部可确认到毛发的根数增多的相当程度的增毛发，毛发变粗，确认到毛发伸长(图56-1)。
6周时结束CNP凝胶剂的涂布，从其3周后起1天2次涂布2周CNP:倍他米松:庆大霉素合剂，结果进一步增毛发。
进一步，在该时点左侧头部新生有圆形秃头症，因此1天2次涂布50μg/gCNP:600μg/ml倍他米松:500μg/ml庆大霉素合剂，结果2周时确认到毛发生长，3周后确认到显著的硬毛发的毛发生长(图56-2)。
病例试验结果的总结
由上述试验例可知，利用本发明的秃头症治疗剂实现的脱毛发的恢复率非常高，直至其发现毛发生长促进效果的期间短。通过涂布1周～2周本发明的秃头症治疗剂，几乎都能确认到毛发生长，第3周可见明显的毛发生长。另外，本发明的治疗剂使白发恢复为黑发，减少秕粮糠性秃头症患者的头垢，改善脂溢性秃头症患者的脂溢性头皮。
本发明的秃头症治疗剂以CNP或BNP作为有效成分时，治疗效果显著，通过1天2次、1周的涂布，大致切实地毛发生长，通过2周的涂布，形成硬毛发，通过4周的涂布难以看到头皮。进而应特别写出的是，生长出软毛发后无需继续涂布，软毛发持续变密变粗、硬毛发化并伸长。
尤其是以CNP作为有效成分的本发明的秃头症治疗剂与以BNP作为有效成分的情况相比，可以切实地抑制脱毛发部位的炎症，掉毛发的量也在1天到数天内急剧减少，更早地进行毛发生长。另一方面，以BNP作为有效成分的本发明的秃头症治疗剂的特征在于多为黑色硬毛发毛发生长的情况。另外，本发明的秃头症治疗剂以ANP作为有效成分时，限于对头皮未见红斑、鳞屑、脂溢性的脱屑等的秃头症有效，但多为产生红斑、发痒、与涂布前相比恶化的情况。
进而，本发明的秃头症治疗剂对圆形秃头症、男性型秃头症表现出显著效果，并且可以抑制脂溢性秃头症和秕糠性秃头症的炎症来进行毛发生长，可以急剧减少头垢，抑制发痒。另外，确认到女性型秃头症、分娩后秃头症、老人性秃头症中促进毛发的再生，进而癌化疗剂性秃头症中促进黑发的毛发生长。
本发明的秃头症治疗剂在男性型秃头症、女性型秃头症、脂溢性秃头症、秕粮糠性秃头症和老人性秃头症中改善效果的持续时间长，至少涂布结束后经过2个月以上在在涂布部位脱毛发不会复发。
这些治疗效果在男性型秃头症的治疗中持续1年内服非那雄胺后中止的组中，改善效果消失、男性型秃头症进展，对照性的本发明中有显著的效果。即，非那雄胺的效果仅在内服期间可见，与此相对，通过涂布1～3周本发明的秃头症治疗剂的外用，使用中止后约2个月改善了的毛发生长状态也得以维持。本发明的秃头症治疗剂的涂布中止起经过3个月以后，虽然有时返回至原本的脱毛发状态，但是这种情况下，通过再次涂布本发明的秃头症治疗剂，无副作用地、毛发生长与前次相同的黑色硬毛发。
进而，对于圆形秃头症和癌化疗剂性秃头症，通过涂布1～3周本发明的秃头症治疗剂的外用，使用中止后还持续改善毛发生长状态，得到治愈，在涂布部位也不会复发秃头症。
另外，BNP和CNP时完全没有看到由于涂布引起的局部的刺激症状、皮肤萎缩、瘙痒感等有害事项，也没有看到全身的副作用。
本发明的秃头症治疗剂确认到对圆形秃头症、男性型秃头症、脂溢性秃头症、秕糠性秃头症、女性型秃头症、分娩后秃头症、老人性秃头症和癌化疗剂性秃头症的治疗发挥显著的效果，实质上证明了不仅对这些秃头症的治疗有效、而且对大致全部的秃头症治疗有效。
即，前述各秃头症的各自发病机理完全不同，对这些完全不同的各种秃头症有效，因此可知对全部秃头症的治疗有用。
另外，如本说明书公开那样，确认了本发明的秃头症治疗剂的有效性的受试者包括许多受试者本人或受试者的血亲中具有免疫疾病的既往或合并的受试者以及不具有的受试者，因此本发明的秃头症治疗剂对于具有或者不具有免疫疾病的遗传性背景、既往或合并症的对象均同样地有用。进而，对于与受试者的变应性因素的关系，本发明的秃头症治疗剂的有效性在与确认到其有效性的受试者的抓刺试验的结果之间没有发现任何规律性，因此本发明的秃头症治疗剂无论对象具有什么样的变应性因素或者是否原本具有变应性因素都同样地有效。
确认到本发明的秃头症治疗剂对圆形秃头症和男性型秃头症的治疗具有显著的效果。圆形脱毛发单个性的圆形秃头症自不必说，脱毛发时间长、脱毛发范围宽的顽固性的多发性圆形秃头症、进而顽固性的蛇行状秃头症型的圆形秃头症直至自觉地确认到毛发生长的期间也短，完全没有治疗伴随的痛苦，因此可以谋求精神上的痛苦、QOL(生活质量)的早期恢复，被称为非常推荐的全新的治疗方法。
本发明的秃头症治疗剂对单个型的圆形秃头症自不必说，对重症的S2以上的多发性圆形秃头症、在头部以外也合并脱毛发的病例、或者称为顽固性的特应性疾病合并病例、蛇行状秃头症也非常有效。
本发明的秃头症治疗剂可以使分娩后经过半年以上也不能自愈的分娩后秃头症的患者的毛发大致恢复至与分娩前相同的状态，对于对利用甾类、卡普氯铵的治疗具有抵抗性的对象也是有效的。
本发明的秃头症治疗剂对女性型秃头症也有效，通过1～2周的涂布，可以使毛发恢复至外观上感觉不到的程度，对于对卡普氯铵、甾类、抗真菌药具有治疗抵抗性的患者也有效。本发明的秃头症治疗剂用于女性型秃头症时，涂布中止起1个月左右有可能返回至毛发稀疏的状态，但是通过再次涂布确认到毛发恢复至与前次涂布相同，看不到副作用。
本发明的秃头症治疗剂能显著改善脂溢性秃头症的脱毛发部位的红斑、脂溢性鳞屑、瘙痒，减少掉毛发。
本发明的秃头症治疗剂可以使秕粮糠性秃头症的红斑和鳞屑消失，可以毛发生长出黑色硬毛发，涂布中止起经过1个月也不会复发。另外，本发明的秃头症治疗剂对于对抗真菌药、甾类具有治疗抵抗性的秕粮糠性秃头症显著有效。
本发明的秃头症治疗剂对于老人型秃头症能缓和头皮的疼痛和发痒，使红斑和秕糠性脱屑见轻，生长出黑色硬毛发。
本发明的秃头症治疗剂对癌化疗剂性秃头症也有效，即使已成为白发的部分也可以毛发生长出黑发，涂布中止起经过2个月也能维持毛发生长状态。
关于本发明的秃头症治疗剂的效果，以BNP或CNP中的任一种作为有效成分能发挥显著的秃头症治疗效果。另外，只有头皮未见红斑、鳞屑、脂溢性红斑、脂溢性脱屑、秕糠性脱屑的情况下，以ANP作为有效成分可以发挥毛发生长效果。
因此，可以理解为选自ANP、BNP和CNP中的两种以上的NP的嵌合肽也表现出同样的秃头症治疗效果。另外，通常ANP和BNP将NPR-A受体活化而带来血管扩张作用、利尿作用、细胞增殖抑制作用，CNP介由NPR-B受体表现出血管平滑肌细胞的增殖抑制作用，考虑到这种情况，以CNP或BNP作为有效成分的本发明的秃头症治疗剂发挥特别显著的秃头症治疗效果是令人惊讶的，为了理解BNP与CNP的嵌合肽也表现出同样的秃头症治疗效果是充分的。
圆形秃头症对于年轻的女性来说以与男性相同的频率发表，不仅大幅损害其容貌，而且仅是长时间局部注射甾类、有意地使皮肤发炎来期待免疫失调的粗暴的治疗方法。
而且，是它们的治疗效果不高、局部注射甾类导致的皮肤萎缩、局部免疫疗法导致的全身型接触皮肤炎等有害事项的治疗方法。与此相对，本发明的秃头症治疗剂尤其是对圆形秃头症表现出显著效果，BNP和CNP中没有副作用，效果不仅在涂布期间可见，而且在涂布中止后也能维持改善状态，未涂布的部分新生有脱毛发斑时在经验的病例中也不会引起涂布部位的复发，因此对于苦于圆形秃头症的患者来说是大的希望。
产业上的可利用性
以利钠肽(NP)作为有效成分的本发明的秃头症治疗剂对圆形秃头症患者、男性型秃头症患者、女性型秃头症患者、分娩后秃头症患者、脂溢性秃头症患者、秕糠性秃头症患者、老人性秃头症患者、癌化疗剂性秃头症患者、辐射曝光引起的秃头症患者的脱毛发部位促进毛发生长、修复毛发、增毛发，能够显著改善秃头症，没有瘙痒感、刺激感、女性化等副作用，即使中止也能长时间不丧失秃头症治疗效果。
另外，对于对米诺地尔、非那雄胺具有治疗抵抗性的男性型秃头症也表现出治疗效果，对于对局部注射甾类、局部免疫疗法具有治疗抵抗性的圆形秃头症也表现出显著的治疗效果。
因此，本发明的秃头症治疗剂对于以往的通过米诺地尔或非那雄胺得不到充分治疗效果的秃头症、以及与免疫的反应过度或免疫的异常有关而发病的秃头症，作为有效的治疗药可以期待其有用性。
尤其是，本发明的秃头症治疗剂可以完全无副作用急剧改善苦于治疗、对社会生活带来障碍的成人的头部的重度的秃头症。另外，本发明的秃头症治疗剂对顽固性的秃头症也有效，而且不论男女、不限成人，对10几岁的患者也确认到同样的效果。
因此，本发明的秃头症治疗剂可以期待作为替代米诺地尔、非那雄胺的新的男性型秃头症治疗剂的实用化，进而可以大大期待作为没有长时间有效的治疗方法的圆形秃头症治疗剂的实用化。
序列表
<110> IGISU株式会社
<120> 脱发药物
<130> PCT2489EN
<160> 83
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 28
<212> PRT
<213> 人
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 人ANP肽
<400> 1
Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp Arg Ile Gly
1 5 10 15
Ala Gln Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr
20 25
<210> 2
<211> 29
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽和人BNP肽的嵌合肽.
<400> 2
Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp Arg Ile Gly
1 5 10 15
Ala Gln Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His
20 25
<210> 3
<211> 23
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 缺失C-末端五个氨基酸的人ANP片断.
<400> 3
Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp Arg Ile Gly
1 5 10 15
Ala Gln Ser Gly Leu Gly Cys
20
<210> 4
<211> 28
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽和人BNP肽的嵌合肽.
<400> 4
Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp Arg Ile Ser
1 5 10 15
Ser Ser Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr
20 25
<210> 5
<211> 29
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽和人BNP肽的嵌合肽.
<400> 5
Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp Arg Ile Ser
1 5 10 15
Ser Ser Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His
20 25
<210> 6
<211> 23
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽和人BNP肽的嵌合肽.
<400> 6
Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp Arg Ile Ser
1 5 10 15
Ser Ser Ser Gly Leu Gly Cys
20
<210> 7
<211> 28
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽和人BNP肽的嵌合肽.
<400> 7
Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp Arg Ile Gly
1 5 10 15
Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr
20 25
<210> 8
<211> 29
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽, 人CNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 8
Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp Arg Ile Gly
1 5 10 15
Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His
20 25
<210> 9
<211> 23
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽和人BNP肽的嵌合肽.
<400> 9
Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp Arg Ile Gly
1 5 10 15
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20
<210> 10
<211> 28
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽和人BNP肽的嵌合肽.
<400> 10
Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Gly
1 5 10 15
Ala Gln Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr
20 25
<210> 11
<211> 29
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽和人BNP肽的嵌合肽.
<400> 11
Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Gly
1 5 10 15
Ala Gln Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His
20 25
<210> 12
<211> 23
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽和人BNP肽的嵌合肽.
<400> 12
Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Gly
1 5 10 15
Ala Gln Ser Gly Leu Gly Cys
20
<210> 13
<211> 28
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽和人BNP肽的嵌合肽.
<400> 13
Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser
1 5 10 15
Ser Ser Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr
20 25
<210> 14
<211> 29
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽和人BNP肽的嵌合肽.
<400> 14
Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser
1 5 10 15
Ser Ser Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His
20 25
<210> 15
<211> 23
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽和人BNP肽的嵌合肽.
<400> 15
Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser
1 5 10 15
Ser Ser Ser Gly Leu Gly Cys
20
<210> 16
<211> 28
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽，人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 16
Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Gly
1 5 10 15
Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr
20 25
<210> 17
<211> 29
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽，人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 17
Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Gly
1 5 10 15
Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His
20 25
<210> 18
<211> 23
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽，人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 18
Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Gly
1 5 10 15
Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
20
<210> 19
<211> 28
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 19
Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly
1 5 10 15
Ala Gln Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr
20 25
<210> 20
<211> 29
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽，人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 20
Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly
1 5 10 15
Ala Gln Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His
20 25
<210> 21
<211> 23
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 21
Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly
1 5 10 15
Ala Gln Ser Gly Leu Gly Cys
20
<210> 22
<211> 28
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽，人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 22
Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Ser
1 5 10 15
Ser Ser Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr
20 25
<210> 23
<211> 29
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽，人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 23
Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Ser
1 5 10 15
Ser Ser Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His
20 25
<210> 24
<211> 23
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽，人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 24
Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Ser
1 5 10 15
Ser Ser Ser Gly Leu Gly Cys
20
<210> 25
<211> 28
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 25
Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly
1 5 10 15
Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr
20 25
<210> 26
<211> 29
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽，人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 26
Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly
1 5 10 15
Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His
20 25
<210> 27
<211> 23
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 27
Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly
1 5 10 15
Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
20
<210> 28
<211> 31
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽和人BNP肽的嵌合肽.
<400> 28
Ser Pro Lys Met Val Gln Gly Ser Gly Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp
1 5 10 15
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<210> 29
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<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽和人BNP肽的嵌合肽.
<400> 29
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Arg Ile Gly Ala Gln Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His
20 25 30
<210> 30
<211> 26
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽和人BNP肽的嵌合肽.
<400> 30
Ser Pro Lys Met Val Gln Gly Ser Gly Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp
1 5 10 15
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20 25
<210> 31
<211> 31
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽和人BNP肽的嵌合肽.
<400> 31
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1 5 10 15
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20 25 30
<210> 32
<211> 32
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽和人BNP肽的嵌合肽.
<400> 32
Ser Pro Lys Met Val Gln Gly Ser Gly Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp
1 5 10 15
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<210> 33
<211> 26
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽和人BNP肽的嵌合肽.
<400> 33
Ser Pro Lys Met Val Gln Gly Ser Gly Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp
1 5 10 15
Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Leu Gly Cys
20 25
<210> 34
<211> 31
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽，人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 34
Ser Pro Lys Met Val Gln Gly Ser Gly Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp
1 5 10 15
Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr
20 25 30
<210> 35
<211> 32
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽，人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 35
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<211> 26
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽，人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 36
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1 5 10 15
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<210> 37
<211> 31
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽和人BNP肽的嵌合肽.
<400> 37
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1 5 10 15
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20 25 30
<210> 38
<211> 32
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽和人BNP肽的嵌合肽.
<400> 38
Ser Pro Lys Met Val Gln Gly Ser Gly Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp
1 5 10 15
Arg Ile Gly Ala Gln Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His
20 25 30
<210> 39
<211> 26
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽和人BNP肽的嵌合肽.
<400> 39
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1 5 10 15
Arg Ile Gly Ala Gln Ser Gly Leu Gly Cys
20 25
<210> 40
<211> 31
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽和人BNP肽的嵌合肽.
<400> 40
Ser Pro Lys Met Val Gln Gly Ser Gly Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp
1 5 10 15
Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr
20 25 30
<210> 41
<211> 32
<212> PRT
<213> 人
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 人BNP肽
<400> 41
Ser Pro Lys Met Val Gln Gly Ser Gly Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp
1 5 10 15
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20 25 30
<210> 42
<211> 26
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 缺失C-末端六个氨基酸的人BNP片断.
<400> 42
Ser Pro Lys Met Val Gln Gly Ser Gly Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp
1 5 10 15
Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Leu Gly Cys
20 25
<210> 43
<211> 31
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 43
Ser Pro Lys Met Val Gln Gly Ser Gly Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp
1 5 10 15
Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr
20 25 30
<210> 44
<211> 32
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 44
Ser Pro Lys Met Val Gln Gly Ser Gly Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp
1 5 10 15
Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His
20 25 30
<210> 45
<211> 26
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 45
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20 25
<210> 46
<211> 31
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽,人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 46
Ser Pro Lys Met Val Gln Gly Ser Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp
1 5 10 15
Arg Ile Gly Ala Gln Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr
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<211> 32
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽,人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 47
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<210> 48
<211> 26
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽,人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 48
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1 5 10 15
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20 25
<210> 49
<211> 31
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽,人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 49
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1 5 10 15
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20 25 30
<210> 50
<211> 32
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 50
Ser Pro Lys Met Val Gln Gly Ser Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp
1 5 10 15
Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His
20 25 30
<210> 51
<211> 26
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 51
Ser Pro Lys Met Val Gln Gly Ser Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp
1 5 10 15
Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Leu Gly Cys
20 25
<210> 52
<211> 31
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽,人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 52
Ser Pro Lys Met Val Gln Gly Ser Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp
1 5 10 15
Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr
20 25 30
<210> 53
<211> 32
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 53
Ser Pro Lys Met Val Gln Gly Ser Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp
1 5 10 15
Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His
20 25 30
<210> 54
<211> 26
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 54
Ser Pro Lys Met Val Gln Gly Ser Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp
1 5 10 15
Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
20 25
<210> 55
<211> 27
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 55
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1 5 10 15
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20 25
<210> 56
<211> 28
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽,人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 56
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp Arg Ile Gly Ala
1 5 10 15
Gln Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His
20 25
<210> 57
<211> 22
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 57
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp Arg Ile Gly Ala
1 5 10 15
Gln Ser Gly Leu Gly Cys
20
<210> 58
<211> 27
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽,人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 58
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp Arg Ile Ser Ser
1 5 10 15
Ser Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr
20 25
<210> 59
<211> 28
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽,人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 59
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp Arg Ile Ser Ser
1 5 10 15
Ser Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His
20 25
<210> 60
<211> 22
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽,人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 60
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp Arg Ile Ser Ser
1 5 10 15
Ser Ser Gly Leu Gly Cys
20
<210> 61
<211> 27
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 61
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp Arg Ile Gly Ser
1 5 10 15
Met Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr
20 25
<210> 62
<211> 28
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽,人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 62
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp Arg Ile Gly Ser
1 5 10 15
Met Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His
20 25
<210> 63
<211> 22
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 63
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp Arg Ile Gly Ser
1 5 10 15
Met Ser Gly Leu Gly Cys
20
<210> 64
<211> 27
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽,人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 64
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Gly Ala
1 5 10 15
Gln Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr
20 25
<210> 65
<211> 28
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽,人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 65
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Gly Ala
1 5 10 15
Gln Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His
20 25
<210> 66
<211> 22
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽,人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 66
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Gly Ala
1 5 10 15
Gln Ser Gly Leu Gly Cys
20
<210> 67
<211> 27
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽,人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 67
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser
1 5 10 15
Ser Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr
20 25
<210> 68
<211> 28
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 68
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser
1 5 10 15
Ser Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His
20 25
<210> 69
<211> 22
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 69
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser
1 5 10 15
Ser Ser Gly Leu Gly Cys
20
<210> 70
<211> 27
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽,人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 70
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Gly Ser
1 5 10 15
Met Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr
20 25
<210> 71
<211> 28
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 71
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Gly Ser
1 5 10 15
Met Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His
20 25
<210> 72
<211> 22
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 72
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Gly Ser
1 5 10 15
Met Ser Gly Leu Gly Cys
20
<210> 73
<211> 27
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 73
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ala
1 5 10 15
Gln Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr
20 25
<210> 74
<211> 28
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽,人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 74
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ala
1 5 10 15
Gln Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His
20 25
<210> 75
<211> 22
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 75
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ala
1 5 10 15
Gln Ser Gly Leu Gly Cys
20
<210> 76
<211> 27
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽,人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 76
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Ser Ser
1 5 10 15
Ser Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr
20 25
<210> 77
<211> 28
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 77
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Ser Ser
1 5 10 15
Ser Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His
20 25
<210> 78
<211> 22
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 78
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Ser Ser
1 5 10 15
Ser Ser Gly Leu Gly Cys
20
<210> 79
<211> 27
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人ANP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 79
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser
1 5 10 15
Met Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr
20 25
<210> 80
<211> 28
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人BNP肽和人CNP肽的嵌合肽.
<400> 80
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser
1 5 10 15
Met Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His
20 25
<210> 81
<211> 22
<212> PRT
<213> 人
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 人CNP肽.
<400> 81
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser
1 5 10 15
Met Ser Gly Leu Gly Cys
20
<210> 82
<211> 26
<212> PRT
<213> 人
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 人BNP肽, BNP-26
<400> 82
Gly Ser Gly Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ser
1 5 10 15
Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His
20 25
<210> 83
<211> 53
<212> PRT
<213> 人
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 人CNP肽, CNP-53.
<400> 83
Asp Leu Arg Val Asp Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu
1 5 10 15
Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly
20 25 30
Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met
35 40 45
Ser Gly Leu Gly Cys
50

Claims (5)

1.一种秃头症治疗剂，含有C型利钠肽(CNP)或B型利钠肽(BNP)作为有效成分，
其中，剂型为软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、洗剂、液体制剂、蜡剂、粉末剂、喷雾剂、凝胶喷雾剂、泡沫剂、洗发剂、护发剂、头皮护发剂或滋补剂；
其中所述秃头症治疗剂用于圆形秃头症、男性型秃头症、脂溢性秃头症、秕糠性秃头症、女性型秃头症、分娩后秃头症、老人性秃头症、癌化疗剂性秃头症或辐射曝光引起的秃头症的治疗；并且
其中所述CNP为选自由CNP-22、CNP-53或它们的衍生物组成的组中的肽，以及所述BNP为选自由BNP-26、BNP-32、BNP-45或它们的衍生物组成的组中的肽。
2.根据权利要求1所述的秃头症治疗剂，其中，所述秃头症治疗剂还包含选自由倍他米松、氯倍他索、庆大霉素、卡普氯铵和米诺地尔组成的组中的至少一种药物。
3.根据权利要求1或2所述的秃头症治疗剂，其中，所述秃头症治疗剂还包含选自由甾类药、抗组胺药、血管扩张药、雄性激素活性抑制剂、雌性激素药、抗生素、抗真菌药、十五烷、CTP(6-苄氨基嘌呤)、总黄烷酮、腺苷、千金藤碱、甘草皂苷与蛋氨酸与甘氨酸的复合药Glycyron(注册商标)、环孢菌素A、桂枝加龙骨牡蛎汤、半夏厚朴汤、生物素、地蒽酚、他克莫司和三环类抗抑郁药组成的组中的至少一种药物。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的秃头症治疗剂，其中，所述C型利钠肽(CNP)或所述B型利钠肽(BNP)的含量为1-1000μg/g。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的秃头症治疗剂，其中，剂型为选自羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠、(乙烯基甲基醚/马来酸乙酯)共聚物、聚甲基丙烯酸酯或丙二醇中的凝胶剂。
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