ES2647680T3 - Fármaco terapéutico para la alopecia - Google Patents

Abstract

Fármaco destinado al tratamiento y/o la prevención de la alopecia, que comprende como principio activo un péptido natriurético de tipo C (CNP) o un péptido natriurético de tipo B (BNP).

Description

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La alopecia senil es la alopecia en la que, independientemente de la diferencia de género, el cabello cae y se vuelve más fino el vello de todo el cuerpo, incluyendo la cabeza, de manera concomitante al envejecimiento. Como síntomas de la alopecia senil, es característico que el cuero cabelludo se vuelva seco y a menudo se pueden observar los vasos sanguíneos a través de la piel. La causa de la alopecia senil se debe a la disminución de la capacidad de producir nuevas células del cuerpo provocada por el envejecimiento y, por lo tanto, resulta difícil de tratar. Como tratamiento actual para la alopecia senil, se activan las papilas capilares mediante el masaje del cuero cabelludo, etc., para de este modo mejorar la posibilidad de crecimiento del cabello y apenas existen tratamientos.

9. La alopecia provocada por la quimioterapia antineoplásica y métodos de tratamiento de la misma

La alopecia provocada por la quimioterapia antineoplásica es la alopecia que se produce debido a un fármaco de quimioterapia antineoplásica que inhibe la división celular para eliminar selectivamente las células cancerosas, que se ven sometidas activamente a la división celular y al mismo tiempo inhiben las células de la matriz del pelo, que del mismo modo se ven sometidas asimismo a la división celular.

Se conoce que la alopecia la provocan fármacos quimioterapéuticos tales como, por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, doxorrubicina, amrubicina, paclitaxel, docetaxel, irinotecán, epirubicina, etopósido, actinomicina D, bleomicina, vincristina, vinorelbina, carboplatino, metotrexato, cisplatino, melfalán, fluorouracilo, gemcitabina, capecitabina, tegafur-gimeracil-oteracilo potásico, vinblastina y ixabepilona, que son denominaciones genéricas.

En general, con respecto a la alopecia provocada por la quimioterapia antineoplásica, tomando la administración inicial de un fármaco antineoplásico como punto de partida, la pérdida de pelo se inicia a partir de los 10 días, la pérdida de pelo resulta visible tras 20 días y se pierde todo el pelo después de entre 30 y 60 días. Con respecto a la recuperación del pelo corporal tras finalizar la quimioterapia antineoplásica, tomando la finalización de la administración de la quimioterapia como punto de partida, el crecimiento del pelo se inicia normalmente al cabo de 3 a 6 meses y el pelo corporal se ha recuperado en aproximadamente 8 a 12 meses.

Sin embargo, puesto que la alopecia provocada por la quimioterapia antineoplásica la provoca la inhibición de las células de la matriz del pelo dentro del folículo piloso por el fármaco antineoplásico, la recuperación del cabello tras completar la quimioterapia antineoplásica varía dependiendo del grado de inhibición de las células de la matriz del pelo. Debido a esto, aunque parece que se produce la recuperación, incluso en un caso leve, podría disminuir la calidad del pelo y el color o el espesor del cabello podría cambiar y, en los casos graves, la recuperación se podría producir únicamente en el crecimiento de lanugo. Además, incluso si se recupera el pelo corporal, puesto que el estado sin pelo corporal continúa durante entre medio año y año y medio, el aspecto cambia mucho durante este período y esto, junto con la ansiedad que produce el cáncer de por sí, provoca una angustia considerable al paciente.

La valoración objetiva de la alopecia provocada por la quimioterapia antineoplásica se realiza generalmente como parte de un trastorno cutáneo y la valoración de la pérdida de pelo basada en Criterios Terminológicos Comunes para Efectos secundarios (CTCAE). Específicamente, la evaluación con los CTCAE de la alopecia provocada por la quimioterapia antineoplásica se realiza de tal modo que un caso sin pérdida de pelo se evalúa como grado 0, un caso con una ligera pérdida de cabello es de grado 1 y un caso con una pérdida notable de pelo es de grado 2.

No existe un método para prevenir o tratar la alopecia provocada por la quimioterapia antineoplásica. Por lo tanto, hasta que se cura espontáneamente la alopecia provocada por la quimioterapia antineoplásica, se realizan acciones tales como utilizar una peluca en lugar del cabello, dibujar las cejas con un lápiz para cejas y utilizar pestañas artificiales para obtener un aspecto natural.

Tal como se ha descrito anteriormente, la alopecia areata, la alopecia androgénica, la alopecia de patrón femenino, la alopecia puerperal, la alopecia seborreica, la pitiroide, la alopecia senil y la alopecia provocada por la quimioterapia antineoplásica no únicamente tienen unas causas distintas entre sí, sino que los tratamientos contra las mismas son asimismo muy limitados. Por ejemplo, apenas existen tratamientos para la alopecia de patrón femenino, la alopecia puerperal, la alopecia pitiroide, la alopecia senil y la alopecia provocada por la quimioterapia antineoplásica. Además, con respecto a la alopecia androgénica, se recomienda un tratamiento con minoxidil o finasterida, pero los efectos del mismo son débiles.

Además, en el caso de la alopecia areata, se recomienda la inyección local de esteroides o la inmunoterapia local y, aunque existen casos en los que se pueden observar algunos efectos, hay muchos casos en los que no se puede observar efecto alguno y, en algunos casos, el pelo crece temporalmente pero, cuando se detiene el tratamiento, empeora la situación debido al efecto rebote de los esteroides. Existe, por lo tanto, la necesidad de desarrollar nuevos tratamientos para ello.

4. Péptidos natriuréticos

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CNP es similar a la del ANP y el BNP; además, presenta acción natriurética y acción hipotensora mediante su administración in vivo y, por lo tanto, se clasifica como perteneciente a la familia de NP. Sin embargo, puesto que la acción natriurética y la acción hipotensora del CNP son mucho más débiles que las del ANP y el BNP (1/50 a 1/100)... el CNP ocupa una posición específica dentro de la familia de NP y se supone que, con respecto a su función fisiológica, podría desempeñar un papel distinto al del mantenimiento de la homeostasis en el volumen del fluido y la tensión arterial... cuando se compara la estructura del CNP con las del ANP y el BNP, se puede observar que el CNP es distinto del ANP o el BNP en relación con los puntos que se describirán a continuación... Es decir, se puede observar cómo la secuencia primaria de aminoácidos de CNP es completamente distinta de la del ANP o el BNP en el dominio aminoterminal exocíclico y dentro de los 17 aminoácidos del dominio endocíclico es distinto del ANP en 5 aminoácidos y del BNP en 4 aminoácidos. Además, la estructura del dominio carboxiterminal exocíclico del CNP es muy distinto de la del ANP y el BNP, el CNP no tiene estructura de cola, que se encuentra presente en el ANP y el BNP (en el caso del ANP y el BNP, existen 5 aminoácidos añadidos al carboxiterminal de la estructura cíclica para ANP y 6 aminoácidos en el BNP, y dichas estructuras se denominan estructuras de cola por comodidad). Resulta evidente que dicha diferencia en la estructura entre el CNP y el ANP

o el BNP se ve implicada en la exposición de la acción farmacológica característica del CNP mencionada anteriormente.'

En realidad, tal como se representa en la figura 1 asimismo, el ANP, el BNP y el CNP presentan estructuras muy distintas y se cree que desempeñan funciones distintas entre sí.

[Documentos de la técnica relacionada]

[Documentos de patente]

[Documento de patente 1] JP, A, 6-9688 [Documento de patente 2] JP, A, 2000-169387 [Documento de patente 3] WO2005/094890 [Documento de patente 4] WO2005/094889 [Documento de patente 5] JP, A, 2008-162987 [Documento de patente 6] Traducción japonesa reeditada 2008-032450 de una solicitud PCT [Documento de patente 7] JP, A, 2010-168283 [Documento de patente 8] Traducción japonesa reeditada 2008-140125 de una solicitud PCT [Documento de patente 9] Traducción japonesa reeditada 2000-516836 de una solicitud PCT [Documento de patente 10] Traducción japonesa reeditada 2004-110489 de una solicitud PCT

[Documentos no correspondientes a patentes]

[Documento no correspondiente a patente 1] Satoshi Itami: Hair survey (male pattern hair loss) Japanese adult males, The Japan Medical Journal: N. 4209, 27-29, 2004 [Documento no correspondiente a patente 2] Androgenetic alopecia diagnosis and treatment guidelines (2010 edition) (The Japanese Journal of Dermatology: 120(5), 977-986, 2010) [Documento no correspondiente a patente 3] Drug Interview Form Propecia tablets, revised July 2011, MSD [Documento no correspondiente a patente 4] Olsen E et al.: Alopecia areata investigational assessment guidelines, J Am Acad Dermatol 40: 242-246, 1999 [Documento no correspondiente a patente 5] Gilhar A et al.: Autoimmune hair loss (alopecia areata) transferred by T lymphocytes to human scalp explants on SCID mice, J Clin Invest. 101: 62-67, 1998 [Documento no correspondiente a patente 6] Shellow W V et al.: Profile of alopecia areata: a questionnaire analysis of patient and family, Int J dermatol 31: 186-189, 1992. [Documento no correspondiente a patente 7] Betz R C et al., Loss-of-function mutations in the filaggrin gene and alopecia areata: strong risk factor for a severe course of disease in patients comorbid for atopic disease, J Invest Dermatol. 127, 2539-2543, 2007. [Documento no correspondiente a patente 8] Kensei Katsuoka: Atopic disease and alopecia areata -atopic alopecia areata-, Derma 23, 9-12, 1999 [Documento no correspondiente a patente 9] Serarslan G et al., Is atopy and autoimmunity more prevalent in patients with alopecia areata? A comparative study, J Eur Acad Dermatol Venereol. doi: 10.1111/j.14683083.2011. [Documento no correspondiente a patente 10] Japanese Dermatological Association alopecia areata diagnosis and treatment guidelines 2010 (The Japanese Journal of Dermatology: 120(9), 1841-1859, 2010) [Documento no correspondiente a patente 11] Ikeda T.: A new classification of alopecia areata, Dermatologica

131: 421-445, 1965. [Documento no correspondiente a patente 12] MacDonald Hull SP et al.: Guidelines for the management of alopecia areata, Br J Dermatol 149: 692-699, 2003 [Documento no correspondiente a patente 13] Tosti A et al.: Alopecia areata: A long term follow-up study of 191 patients, J Am Acad Dermatol 55: 438-441, 2006

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un péptido en el que la parte carboxiterminal del BNP-26, del BNP-32 o del BNP-45 se ha metoxilado; un péptido al que se ha añadido macrogol al BNP-26, al BNP-32 o al BNP-45; un péptido al que se ha añadido una cadena glucídica al BNP-26, al BNP-32 o al BNP-45, un péptido al que se ha añadido una cadena de alquilo al BNP-26, al BNP-32 o al BNP-45, un péptido al que se ha añadido un ácido graso al BNP-26, al BNP-32 o al BNP-45.

[4] El fármaco que se debe utilizar según [1], en el que el péptido natriurético de tipo C (CNP) o el péptido natriurético de tipo B (BNP) es un péptido quimérico del CNP y el BNP, formando dicho péptido quimérico una estructura cíclica mediante un enlace disulfuro intramolecular, el CNP es un péptido seleccionado de entre el grupo que comprende CNP-22, CNP-53, un péptido que se forma por la(s) eliminación/ones, la(s) sustitución/ones o la(s) adición/ones de 1 a 5 aminoácido(s) del CNP22 y comprende cualquier secuencia de aminoácidos que presenta 5 o más aminoácidos contiguos de la secuencia de aminoácidos del CNP-22, y un péptido que está formado por la(s) eliminación/ones, la(s) sustitución/ones o la(s) adición/ones de 1 a 5 aminoácidos del CNP-53 y comprende cualquier secuencia de aminoácidos que presenta 5 o más aminoácidos contiguos de la secuencia de aminoácidos del CNP-53, el BNP es un péptido seleccionado de entre el grupo que comprende BNP-26, BNP-32, BNP-45, un péptido que se forma por la(s) eliminación/ones, la(s) sustitución/ones o la(s) adición/ones de 1 a 5 aminoácido(s) del BNP-26 y comprende cualquier secuencia de aminoácidos que presenta 5 o más aminoácidos contiguos de la secuencia de aminoácidos del BNP-26, y un péptido que está formado por la(s) eliminación/ones, la(s) sustitución/ones o la(s) adición/ones de 1 a 5 aminoácidos del BNP-32 y comprende cualquier secuencia de aminoácidos que presenta 5 o más aminoácidos contiguos de la secuencia de aminoácidos del BNP-32, y un péptido que está formado por la(s) eliminación/ones, la(s) sustitución/ones o la(s) adición/ones de 1 a 5 aminoácidos del BNP-45 y comprende cualquier secuencia de aminoácidos que presenta 5 o más aminoácidos contiguos de la secuencia de aminoácidos del BNP-45, y dicho péptido quimérico presenta actividad del CNP o del BNP, o en el que el péptido natriurético de tipo C (CNP) o el péptido natriurético de tipo B (BNP) es un derivado del péptido quimérico, dicho derivado es un péptido en el que la parte carboxiterminal del péptido quimérico se ha amidado; un péptido en el que la parte carboxiterminal del péptido quimérico se ha metoxilado; un péptido al que se ha añadido macrogol al péptido quimérico; un péptido al que se ha añadido una cadena glucídica al péptido quimérico; un péptido al que se ha añadido una cadena de alquilo al péptido quimérico, o un péptido al que se ha añadido un ácido graso al péptido quimérico; y dicho derivado presenta actividad del CNP o del BNP.

[5] El fármaco destinado al tratamiento y/o la prevención de la alopecia, el fármaco para el crecimiento del pelo o el fármaco para la reconstitución del pelo según [1], en el que además comprende por lo menos un medicamento seleccionado de entre el grupo que comprende betametasona, clobetasol, gentamicina, cloruro de carpronio y minoxidil.

[6] El fármaco que se debe utilizar según [1], siendo un fármaco destinado a la prevención o al tratamiento de las canas o un fármaco destinado a la prevención o al tratamiento de la formación de lanugo.

[7] El fármaco que se debe utilizar según [1], que inhibe el cuero cabelludo seborreico o la aparición de caspa.

[8] El fármaco que se debe utilizar según [2], siendo la zona de pérdida de pelo la región frontal o la coronilla.

[9] El fármaco que se debe utilizar según [2], siendo la alopecia areata una alopecia S1 o B0 o superior.

[10] El fármaco que se debe utilizar según [2], siendo la forma farmacéutica un ungüento, un gel, una crema, una loción, un líquido, una cera, un polvo, un pulverizador, un gel de pulverización, una espuma, un champú, un tratamiento, un tratamiento para el cuero cabelludo o un tónico.

[11] El fármaco que se debe utilizar según [1], en el que el contenido de péptido natriurético de tipo C (CNP) o de péptido natriurético de tipo B (BNP) está comprendido entre 1 y 1000 mg/g.

[12] El fármaco que se debe utilizar según [1], comprendiendo además por lo menos un medicamento seleccionado de entre el grupo que comprende un antihistamínico, un vasodilatador, un inhibidor de la actividad hormonal masculina, un fármaco de la hormona femenina, un antibiótico, un antimicótico, pentadecano, citopurina (6-bencilaminopurina), t-flavanona, adenosina, cefarantina, Glycyron (marca registrada), que es un complejo de glicirricina, metionina y glicina, ciclosporina A, Keishikaryukotsuboreito, Hangekobokuto, biotina, ditranol, tacrolimus y un antidepresivo tricíclico.

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cefarantina, Glycyron (marca registrada), que es un complejo de glicirricina, metionina y glicina, ciclosporina A, Keishikaryukotsuboreito, Hangekobokuto, biotina, ditranol, tacrolimus y un antidepresivo tricíclico. [12a] El fármaco destinado al tratamiento o la prevención según [1a], comprendiendo además por lo menos un fármaco esteroide seleccionado de entre el grupo que comprende diflorasona, betametasona, dexametasona, clobetasol, prednisolona, mometasona, metilprednisolona, desprodona, difluprednato, fluocinonida, amcinonida, triamcinolona, difluprednato e hidrocortisona. [13a] El fármaco destinado al tratamiento o la prevención según [1a], comprendiendo además por lo menos un fármaco antihistamínico seleccionado de entre el grupo que comprende azelastina, oxatomida, fexofenadina, emedastina, ebastina, cetirizina, bepotastina, olopatadina y loratadina. [14a] El fármaco destinado al tratamiento o la prevención según [1a], comprendiendo además por lo menos un vasodilatador seleccionado de entre el grupo que comprende minoxidil y cloruro de carpronio. [15a] El fármaco destinado al tratamiento o la prevención según [1a], comprendiendo además finasterida. [16a] El fármaco destinado al tratamiento o la prevención según [1a], comprendiendo además por lo menos un fármaco hormonal femenino seleccionado de entre el grupo que comprende estrógeno, estradiol y progesterona. [17a] El fármaco destinado al tratamiento o la prevención según [1a], comprendiendo además por lo menos un antibiótico o antimicótico seleccionado de entre el grupo que comprende gentamicina, anfotericina B, nistatina, ketoconazol, terbinafina, flucitosina, fluconazol, itoraconazol, griseofulvina y micafungina. [18a] El fármaco destinado al tratamiento o la prevención según [1a], comprendiendo además por lo menos un medicamento seleccionado de entre el grupo que comprende betametasona, clobetasol, gentamicina, cloruro de carpronio y minoxidil. [19a] El fármaco destinado al tratamiento o la prevención según [1a], recuperando crecimiento del pelo con el color original de dicho pelo a partir de un estado en el que el pelo ha crecido con un color más pálido que el color original del pelo concomitante con la alopecia. [20a] El fármaco destinado al tratamiento o la prevención según [1a], creciendo el pelo de color negro. [21a] El fármaco destinado al tratamiento o la prevención según [1a], cambiando la calidad del cabello a pelo terminal. [22a] El fármaco destinado al tratamiento o la prevención según [1a], inhibiendo la aparición de caspa o que el cuero cabelludo se vuelva seborreico. [23a] El fármaco destinado al tratamiento o la prevención según [2a], siendo la alopecia androgénica una alopecia androgénica en un hombre o una alopecia androgénica en una mujer. [24a] El fármaco destinado al tratamiento o la prevención según [2a], siendo la alopecia androgénica una alopecia androgénica concomitante a una alopecia seborreica o una alopecia pitiroide. [25a] El fármaco destinado al tratamiento o la prevención según [2a], siendo la alopecia de patrón femenino una alopecia de patrón femenino concomitante con una alopecia seborreica o una alopecia pitiroide. [26a] El fármaco destinado al tratamiento o la prevención según [1a] o [23a], siendo la zona de pérdida de pelo la región frontal o la coronilla. [27a] El fármaco destinado al tratamiento o la prevención según [2a], siendo la alopecia androgénica de tipo Va, VI, o VII según la escala de Hamilton-Norwood. [28a] El fármaco destinado al tratamiento o la prevención según [1a], siendo la alopecia areata una alopecia areata normal, alopecia capilar total, alopecia pilosa total u ofiasis. [29a] El fármaco destinado al tratamiento o la prevención según [1a], siendo la alopecia una alopecia de un paciente que presenta una historia de, o concomitante con, una enfermedad alérgica o enfermedad autoinmunitaria. [30a] El fármaco destinado al tratamiento o la prevención según [29a], siendo la enfermedad autoinmunitaria cualquiera de entre lupus eritematoso discoide crónico, esclerodermia localizada, pénfigo vulgar, penfigoide vesicular, herpes gestacional, dermatosis vesicular lineal de la IgA, epidermólisis vesicular adquirida, vitíligo o nevo de Sutton. [31a] El fármaco destinado al tratamiento o la prevención según [1a], siendo la alopecia una alopecia de un paciente que presenta una historia de, o concomitante con, una enfermedad alérgica. [32a] El fármaco destinado al tratamiento o la prevención según [1a], siendo la alopecia una alopecia de un paciente que presenta una historia de, o concomitante con, una atopía. [33a] El fármaco destinado al tratamiento o la prevención según [1a], siendo la alopecia una alopecia de un paciente que presenta una historia de, o concomitante con, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, vitíligo, lupus eritematoso diseminado, artritis reumatoide o miastenia grave. [34a] El fármaco destinado al tratamiento o la prevención según [1a], siendo la alopecia una alopecia concomitante con eritema, escamas o costras de caspa. [35a] El fármaco destinado al tratamiento o la prevención según [1a], siendo la alopecia una alopecia de un paciente que presenta una historia de, o concomitante con, dermatitis atópica o rinitis alérgica. [36a] El fármaco destinado al tratamiento o la prevención según [1a], siendo la alopecia una alopecia de un paciente que presenta una anomalía en el gen de la filagrina y que presenta una historia de, o concomitante con, dermatitis atópica. [37a] El fármaco destinado al tratamiento o la prevención según [1a], siendo la alopecia una alopecia de un paciente que presenta una reacción alérgica a por lo menos un alérgeno seleccionado de entre el grupo que comprende polvo doméstico, ácaros, cedro, Dactylis, ambrosía y pelo de gato.

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(cisteína) indica un enlace disulfuro intramolecular. La secuencia de aminoácidos del péptido CNP humano y las secuencias de aminoácidos del péptido BNP humano y del péptido ANP humano presentan tres regiones comunes, es decir, una secuencia de aminoácidos representada por 'CFG', una secuencia de aminoácidos representada por 'DRI' y una secuencia de aminoácidos representada por 'SGLGC', y cuatro distintas entre sí separadas por dichas tres secuencias comunes. [Figura 2] Diagrama que representa los efectos terapéuticos en la alopecia areata de un gel de ANP. Se valoró la gravedad de la alopecia areata con respecto a la proporción entre el área pelada y la totalidad de la cabeza según las pautas estadounidenses de valoración de la alopecia areata y se realizó una comparación entre cada caso antes de la aplicación del gel de ANP y tras la aplicación del mismo. Cada punto del lado izquierdo indica la gravedad antes de la aplicación y cada punto del lado derecho indica la gravedad tras la aplicación. El punto de la gravedad antes de la aplicación y el punto de la gravedad tras la aplicación del mismo paciente de estudio están conectados mediante una línea recta. El gel de ANP raramente presentó un efecto fijo en el tratamiento de la alopecia areata en aquellos casos en los que no se presentaron síntomas de irritación, pero en muchos casos no se produjo un cambio en la proporción del área pelada y se produjo prurito en muchos casos. Además, el gel de ANP más bien agravó el eritema, las escamas, el prurito y la caspa, y aumentó la cantidad caída de pelo y se detuvo su uso en la mayoría de casos; esta tendencia resultó particularmente notable en la alopecia androgénica. [Figura 3] Diagrama que representa los efectos terapéuticos en la alopecia areata de un gel de BNP. Se valoró la gravedad de la alopecia areata con respecto a la proporción entre el área pelada y la totalidad de la cabeza según las pautas estadounidenses de valoración de la alopecia areata y se realizó una comparación entre cada caso antes de la aplicación del gel de BNP y tras la aplicación del mismo. Cada punto del lado izquierdo indica la gravedad antes de la aplicación y cada punto del lado derecho indica la gravedad tras la aplicación. El punto de la gravedad antes de la aplicación y el punto de la gravedad tras la aplicación del mismo paciente de estudio están conectados mediante una línea recta. Se descubrió que el gel de BNP era efectivo en el tratamiento de la alopecia areata en todos los casos.

[Figura 4] Diagrama que representa los efectos terapéuticos en la alopecia areata de un ungüento de BNP. Se valoró la gravedad de la alopecia areata con respecto a la proporción entre el área pelada y la totalidad de la cabeza según las pautas estadounidenses de valoración de la alopecia areata y se realizó una comparación entre cada caso antes de la aplicación del ungüento de BNP y tras la aplicación del mismo. Cada punto del lado izquierdo indica la gravedad antes de la aplicación y cada punto del lado derecho indica la gravedad tras la aplicación. El punto de la gravedad antes de la aplicación y el punto de la gravedad tras la aplicación del mismo paciente de estudio están conectados mediante una línea recta. Se descubrió que el ungüento de BNP era efectivo en el tratamiento de la alopecia areata en todos los casos.

[Figura 5] Diagrama que representa los efectos terapéuticos en la alopecia areata de un gel de CNP. Se valoró la gravedad de la alopecia areata con respecto a la proporción entre el área pelada y la totalidad de la cabeza según las pautas estadounidenses de valoración de la alopecia areata y se realizó una comparación entre cada caso antes de la aplicación del gel de CNP y tras la aplicación del mismo. Cada punto del lado izquierdo indica la gravedad antes de la aplicación y cada punto del lado derecho indica la gravedad tras la aplicación. El punto de la gravedad antes de la aplicación y el punto de la gravedad tras la aplicación del mismo paciente de estudio están conectados mediante una línea recta. Se descubrió que el gel de CNP era efectivo en el tratamiento de la alopecia areata. En el caso C1, debido a que era el 7º día de aplicación de gel de CNP, no se pudo confirmar claramente la presencia o falta de un efecto terapéutico.

[Figura 6] Diagrama que representa los efectos terapéuticos en la alopecia areata de un ungüento de CNP. Se valoró la gravedad de la alopecia areata con respecto a la proporción entre el área pelada y la totalidad de la cabeza según las pautas estadounidenses de valoración de la alopecia areata y se realizó una comparación entre cada caso antes de la aplicación del ungüento de CNP y tras la aplicación del mismo. Cada punto del lado izquierdo indica la gravedad antes de la aplicación y cada punto del lado derecho indica la gravedad tras la aplicación. El punto de la gravedad antes de la aplicación y el punto de la gravedad tras la aplicación del mismo paciente de estudio están conectados mediante una línea recta. Se descubrió que el ungüento de CNP era claramente efectivo en el tratamiento de la alopecia areata de todos los casos excepto uno, el caso C14. En el caso C14, en la medida en que se pudo valorar el área pelada, no hubo crecimiento del pelo que cubriera toda la zona pelada, pero se confirmó un claro crecimiento del pelo terminal.

[Figura 7] Diagrama fotográfico que representa el efecto terapéutico cuando se aplicó un gel de ANP en la parte posterior de la cabeza del paciente de estudio caso A2 con alopecia areata. P indica una zona pelada antes de la aplicación y T indica la zona del mismo sitio tras aplicar 100 μg/g de gel de ANP dos veces al día durante 5 semanas. Se observó claramente el crecimiento del pelo.

[Figura 8-1] Diagrama fotográfico que representa el efecto terapéutico cuando se aplicó un gel de ANP en la región temporal derecha con alopecia areata del caso A3 (paciente de estudio caso C15). En la fotografía, el paciente de estudio está mirando hacia la derecha. P indica una zona pelada antes de la aplicación y T1 indica la zona pelada del mismo sitio tras aplicar 100 μg/g de ungüento de ANP dos veces al día durante 2

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[Figura 15-2] Diagrama fotográfico que representa el efecto terapéutico cuando se aplicó un ungüento de BNP en la zona pelada de la coronilla con alopecia areata del paciente de estudio caso B5. En la fotografía, el paciente de estudio está mirando hacia arriba. T2 indica la zona pelada del mismo sitio tras aplicar 50 μg/g de ungüento de BNP dos veces al día durante 2 semanas y desde el día siguiente se aplicaron 30 μg/g de ungüento de BNP dos veces al día durante 1 semana y, a continuación, se aplicaron de nuevo de 50 μg/g de ungüento de BNP dos veces al día durante 2 semanas. En comparación con T1 de la figura 15-1, se observó un crecimiento adicional notable del pelo y un espesamiento del pelo.

[Figura 16] Diagrama fotográfico que representa el efecto terapéutico cuando se aplicó un ungüento de BNP en una zona pelada de la región temporal derecha con alopecia areata del paciente de estudio caso B5. En la fotografía, el paciente de estudio está mirando hacia la derecha. P indica la zona pelada antes de la aplicación y T1 indica la zona pelada del mismo sitio tras aplicar 50 μg/g de ungüento de BNP dos veces al día durante 2 semanas y desde el día siguiente se aplicaron 30 μg/g de ungüento de BNP dos veces al día durante 1 semana y, a continuación, se aplicaron de nuevo de 50 μg/g de ungüento de BNP dos veces al día durante 2 semanas. Se observó un crecimiento notable del pelo que cubría la zona pelada entera.

[Figura 17] Diagrama fotográfico que representa el efecto terapéutico cuando se aplicó un gel de CNP en la coronilla del paciente de estudio caso C1 con alopecia areata. P indica una zona pelada antes de la aplicación y T indica la zona del mismo sitio tras aplicar 100 μg/g de gel de CNP dos veces al día durante 1 semana. Se observó claramente el crecimiento del pelo.

[Figura 18-1] Diagrama fotográfico que representa el efecto terapéutico cuando se aplicó un ungüento de CNP en una zona pelada de la coronilla con alopecia areata del paciente de estudio caso C2 (paciente de estudio caso C11). P indica una zona pelada antes de la aplicación y T1 indica la zona del mismo sitio tras aplicar 100 μg/g de ungüento de CNP dos veces al día durante 1 semana. Se observó claramente el crecimiento del pelo.

[Figura 18-2] Diagrama fotográfico que representa el efecto terapéutico cuando se aplicó un ungüento de CNP y un gel de CNP en la zona pelada de la coronilla con alopecia areata del paciente de estudio caso C2 (paciente de estudio caso C11). T2 indica la zona pelada del mismo sitio tras aplicar 100 μg/g de ungüento de CNP dos veces al día durante 1 semana y desde el día siguiente se aplicaron 100 μg/g de gel de CNP dos veces al día durante 1 semana y T3 indica la zona pelada del mismo sitio tras aplicar 100 μg/g de ungüento de CNP dos veces al día durante 1 semana y desde el día siguiente se aplicaron 100 μg/g de gel de CNP dos veces al día durante 3 semanas. Se observó claramente el crecimiento y el aumento del pelo terminal.

[Figura 19-1] Diagrama fotográfico que representa el efecto terapéutico cuando se aplicó un ungüento de CNP en una zona pelada de la región frontal con alopecia areata del paciente de estudio caso C2 (paciente de estudio caso C11). En la fotografía, el paciente de estudio está mirando hacia abajo. P indica la zona pelada antes de la aplicación y T1 indica la zona del mismo sitio tras aplicar 100 μg/g de ungüento de CNP dos veces al día durante 1 semana. Se observó claramente el crecimiento del pelo.

[Figura 19-2] Diagrama fotográfico que representa el efecto terapéutico cuando se aplicó un ungüento de CNP y un gel de CNP en la zona pelada de la región frontal con alopecia areata del paciente de estudio caso C2 (paciente de estudio caso C11). En la fotografía, el paciente de estudio está mirando hacia abajo. T2 indica la zona pelada del mismo sitio tras aplicar 100 μg/g de ungüento de CNP dos veces al día durante 1 semana y desde el día siguiente se aplicaron 100 μg/g de gel de CNP dos veces al día durante 3 semanas. En comparación con T1 de la figura 19-1, se observó claramente el crecimiento y el aumento del pelo terminal.

[Figura 20] Diagrama fotográfico que representa el efecto terapéutico cuando se aplicó un gel de CNP en una zona pelada de la región temporal izquierda con alopecia areata del paciente de estudio caso C3 (paciente de estudio caso A6 y C4). En la fotografía, el paciente de estudio está mirando hacia la parte izquierda. P indica la zona pelada antes de la aplicación, T1 indica la zona pelada del mismo sitio tras aplicar 100 μg/g de gel de CNP dos veces al día durante 2 semanas y T2 indica la zona pelada del mismo sitio tras aplicar 100 μg/g de gel de CNP dos veces al día durante 3 semanas y después de dicha aplicación de CNP se detuvo la aplicación de CNP y habían transcurrido 6 semanas. Se observó claramente el crecimiento y el aumento del pelo terminal.

[Figura 21] Diagrama fotográfico que representa el efecto terapéutico cuando se aplicó un ungüento de CNP en una zona pelada de la región temporal izquierda con alopecia areata del paciente de estudio caso C5 (paciente de estudio caso A1). En la fotografía, el paciente de estudio está mirando hacia abajo. P indica la zona pelada antes de la aplicación, T1 indica la zona pelada del mismo sitio tras aplicar 100 μg/g de ungüento de CNP dos veces al día durante 3 semanas y T2 indica la zona pelada del mismo sitio tras aplicar 100 μg/g de gel de CNP dos veces al día durante 3 semanas y después de dicha aplicación de CNP se

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detuvo la aplicación de CNP y habían transcurrido 6 semanas. Se observó claramente el crecimiento y el aumento del pelo terminal.

[Figura 22] Diagrama fotográfico que representa el efecto terapéutico cuando se aplicó un ungüento de CNP en una zona pelada de la región frontal derecha con alopecia areata del paciente de estudio caso C6 (paciente de estudio caso A7). En la fotografía, el paciente de estudio está mirando hacia la derecha. P indica la zona pelada antes de la aplicación y T indica la zona del mismo sitio tras aplicar 50 μg/g de ungüento de CNP dos veces al día durante 3 semanas. Se observó claramente el crecimiento del pelo terminal.

[Figura 23] Diagrama fotográfico que representa el efecto terapéutico cuando se aplicó un ungüento de CNP al paciente de estudio caso C7 con alopecia areata. P indica una zona pelada antes de la aplicación y T indica la zona del mismo sitio tras aplicar 100 μg/g de ungüento de CNP dos veces al día durante 2 semanas. Se observó claramente el crecimiento del pelo.

[Figura 24-1] Diagrama fotográfico que representa el efecto terapéutico cuando se aplicó un ungüento de CNP al paciente de estudio caso C10 con alopecia areata (paciente de estudio caso B6). P indica una zona pelada antes de la aplicación y T1 indica la zona del mismo sitio tras aplicar 100 μg/g de ungüento de CNP dos veces al día durante 2 semanas. Se observó claramente el crecimiento del pelo.

[Figura 24-2] Diagrama fotográfico que representa el efecto terapéutico cuando se aplicó un ungüento de CNP al paciente de estudio caso C10 con alopecia areata (paciente de estudio caso B6). T2 indica la zona del mismo sitio tras aplicar 100 μg/g de ungüento de CNP dos veces al día durante 3 semanas. En comparación con T1 de la figura 24-1, se observó más claramente el crecimiento de pelo.

[Figura 25] Diagrama fotográfico que representa el efecto terapéutico cuando se aplicó un ungüento de CNP en una zona pelada de la región temporal izquierda con alopecia areata del paciente de estudio caso C12 (paciente de estudio caso B1). En la fotografía, el paciente de estudio está mirando hacia la izquierda. P indica la zona pelada antes de la aplicación, T1 indica la zona pelada del mismo sitio tras aplicar 100 μg/g de ungüento de CNP dos veces al día durante 3 semanas y T2 indica la zona pelada del mismo sitio tras aplicar 100 μg/g de ungüento de CNP dos veces al día durante 5 semanas. Se observó claramente el aumento de pelo de la línea de nacimiento del cabello con el tiempo y la formación de pelo terminal.

[Figura 26] Diagrama fotográfico que representa el efecto terapéutico cuando se aplicó un ungüento de CNP al paciente de estudio caso C13 con alopecia areata. P indica una zona pelada antes de la aplicación y T indica la zona del mismo sitio tras aplicar 100 μg/g de ungüento de CNP dos veces al día durante 2 semanas. Se observó claramente el crecimiento del pelo.

[Figura 27] Diagrama fotográfico que representa el efecto terapéutico cuando se aplicó un gel de ANP en la coronilla con alopecia androgénica del paciente de estudio caso A8 (paciente de estudio caso B8). P indica una zona pelada antes de la aplicación y T indica la zona del mismo sitio tras aplicar 100 μg/g de gel de ANP dos veces al día durante 2 semanas. No se observó crecimiento de pelo alguno.

[Figura 28-1] Diagrama fotográfico que representa el efecto terapéutico cuando se aplicó un gel de BNP en la coronilla con alopecia androgénica del paciente de estudio caso B7. P indica una zona pelada antes de la aplicación y T1 indica la zona del mismo sitio tras aplicar 100 μg/g de gel de BNP dos veces al día durante 10 semanas. Se observó el crecimiento de pelo terminal.

[Figura 28-2] Diagrama fotográfico que representa el efecto terapéutico cuando se aplicó un gel de BNP en la coronilla con alopecia androgénica del paciente de estudio caso B7. T2 indica la zona pelada del mismo sitio tras aplicar 100 μg/g de gel de BNP dos veces al día durante 14 días y a partir del día siguiente después de que se hubo detenido la aplicación del gel de BNP y habían transcurrido 6 meses. En comparación con T1 de la figura 28-1, progresó la formación de pelo terminal, se redujo el área de pelo menos espeso y se recuperó sustancialmente un estado normal.

[Figura 29] Diagrama fotográfico que representa el efecto terapéutico cuando se aplicó un gel de BNP en la coronilla con alopecia androgénica del paciente de estudio caso B12. P indica la zona pelada antes de la aplicación, T1 indica la zona pelada del mismo sitio tras aplicar 50 μg/g de gel de BNP dos veces al día durante 3 días y T2 indica la zona pelada del mismo sitio tras aplicar 50 μg/g de gel de BNP dos veces al día durante 21 días. Se observó claramente el crecimiento de pelo y la formación de pelo terminal.

[Figura 30-1] Diagrama fotográfico que representa el efecto terapéutico cuando se aplicó un ungüento de CNP en la coronilla y la región frontal con alopecia androgénica del paciente de estudio caso C16. En la fotografía, el paciente de estudio está mirando hacia abajo. P indica una zona pelada antes de la aplicación y T1 indica la zona del mismo sitio tras aplicar 100 μg/g de ungüento de CNP dos veces al día durante 3 semanas. Se observó claramente el crecimiento de pelo y la formación de pelo terminal.

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limitado siempre que tenga actividad ANP. Los derivados del ANP comprenden, siempre que tengan actividad ANP, uno en el que el aminoácido carboxiterminal del ANP se encuentre amidado, uno en el que el aminoácido carboxiterminal del ANP se encuentre metoxilado, uno en el que se ha añadido macrogol al ANP, uno en el que se ha añadido una cadena glucídica al ANP, uno en el que se ha añadido una cadena de alquilo al ANP y uno en el que se ha añadido un ácido graso al ANP. El ANP puede ser β-ANP, que presenta una estructura que es un dímero antiparalelo de ANP-28 o un tipo de polímero γ-ANP que presenta un peso molecular de 13000 formado mediante la escisión de un péptido señal de un precursor del ANP. Se prefieren particularmente el α-ANP y un derivado del mismo. La secuencia de aminoácidos del ANP-28 humano se presenta como secuencia con SEQ ID N.: 1 de la presente memoria descriptiva.

El derivado del ANP al que se hace referencia en la presente memoria descriptiva es uno que presenta preferentemente entre 1 y 5, más preferentemente entre 1 y 3, y aún más preferentemente entre 1 y 2 aminoácidos de la secuencia de aminoácidos de ANP-28 eliminados, sustituidos o añadidos y que tiene actividad ANP, o uno que presenta una secuencia que es por lo menos un 85%, preferentemente por lo menos un 90% y aún más preferentemente por lo menos un 95% homóloga con respecto a la secuencia de aminoácidos ANP-28 y que tiene actividad ANP. El derivado del ANP comprende, siempre que tenga actividad ANP, uno en el que el aminoácido carboxiterminal del ANP se encuentre amidado, uno en el que el aminoácido carboxiterminal del ANP se encuentre metoxilado, uno en el que se ha añadido macrogol al ANP, uno en el que se ha añadido una cadena glucídica al ANP, uno en el que se ha añadido una cadena de alquilo al ANP y uno en el que se ha añadido un ácido graso al ANP.

En un fármaco que se da a conocer adicionalmente en la presente memoria descriptiva, siempre que tenga actividad ANP, se puede utilizar cualquier ANP conocido. Los ejemplos del mismo comprenden 819 derivados del ANP que se dan a conocer como AP1 a AP819 en la patente US n. 5.047.397 o la patente US n. 4.804.650 y 32 derivados del ANP que se dan a conocer como Compuesto n. 1 a 32 en las Tablas 1 a 3 de la patente US n.

5.204.328.

Además, la presencia o falta de actividad ANP se puede confirmar fácilmente con medios conocidos y, por ejemplo, se puede confirmar mediante el ensayo de la actividad de producción de GMPc en células que expresan el receptor NPR-A.

En un fármaco que se da a conocer adicionalmente en la presente memoria descriptiva como principio activo, se puede utilizar cualquier ANP o derivado del mismo, pero desde el punto de vista de la eficacia y la disponibilidad se prefiere el ANP-28.

El ANP de la presente invención se puede preparar mediante síntesis química o ingeniería genética utilizando un gen de ANP humano (por ejemplo, Nature. 1984 Vol. 312 (5990): 152-155), pero puesto que ya se encuentra disponible comercialmente el ANP, puede obtenerse en el mercado. Además, se puede obtener por ejemplo como ANP (humano, 1-28) en el Peptide Institute, Inc.

Tal como se ha descrito anteriormente, el ANP que se puede utilizar en la presente invención comprende el ANP natural purificado, el ANP recombinante producido mediante un procedimiento de ingeniería genética conocido y el ANP producido mediante un procedimiento de síntesis química conocido (por ejemplo, un procedimiento de síntesis en fase sólida utilizando un sintetizador de péptidos). Los métodos básicos tales como una técnica de recombinación genética, un método de mutagénesis específica del sitio o una técnica de PCR son conocidos públicamente o son muy conocidos y se describen en, por ejemplo, Current Protocols In Molecular Biology; John Wiley & Sons (1998).

El BNP que se menciona en la presente memoria es BNP-26, BNP-32 o BNP-45, que presentan 26, 32 y 45 aminoácidos respectivamente, o un derivado de los mismos, y no se encuentra particularmente limitado siempre que tenga actividad BNP. El BNP puede ser un γ-BNP de tipo polimérico formado por la escisión de un péptido señal de un precursor del BNP y que presenta un peso molecular de aproximadamente 13.000. Es en particular preferentemente BNP-32 o un derivado del mismo. La secuencia de aminoácidos del BNP-32 humano se presenta como secuencia con SEQ ID N.: 41 de la presente memoria descriptiva. Además, la secuencia de aminoácidos del BNP-26 humano se presenta como secuencia con SEQ ID N.: 82 de la presente memoria descriptiva.

El derivado del BNP al que se hace referencia en la presente memoria descriptiva es uno que presenta preferentemente entre 1 y 5, más preferentemente entre 1 y 3, y aún más preferentemente entre 1 y 2 aminoácidos de la secuencia de aminoácidos de BNP-26, BNP-32 o BNP-45 eliminados, sustituidos o añadidos y que presenta actividad BNP, o uno que presenta una secuencia que es por lo menos un 85%, preferentemente por lo menos un 90% y aún más preferentemente por lo menos un 95% homóloga con respecto a la secuencia de aminoácidos de BNP-26, BNP-32 o BNP-45 y que tiene actividad BNP. El derivado del BNP comprende, siempre que tenga actividad BNP, uno en el que el aminoácido carboxiterminal del BNP se encuentre amidado, uno en el que el aminoácido carboxiterminal del BNP se encuentre metoxilado, uno en el que se ha añadido

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Un ejemplo específico de 'gel' de la presente invención es una preparación de gel realizada según el ejemplo 2.

El líquido de la presente invención es uno en el que un péptido natriurético (NP) como principio activo se disuelve en alcohol, propilenglicol, macrogol, agua, etc. como base, y se trata preferentemente de un líquido formado a partir de una disolución acuosa en la que se disuelve un péptido natriurético en disolución salina fisiológica. La disolución acuosa puede comprender una pequeña cantidad de base orgánica tal como alcohol, propilenglicol o macrogol además de la disolución salina fisiológica.

En este caso, para garantizar el coeficiente de utilización biológica y proporcionar una preparación líquida más efectiva, se utiliza un péptido natriurético como principio activo, se puede formar una disolución ácida combinando el mismo con un tipo o dos o más tipos de entre el grupo que comprende ácido butírico, ácido láctico, ácido fosfórico, glicina, ácido cítrico, ácido clorhídrico, ácido propiónico, ácido butírico, ácido benzoico y sales de los mismos, o puede formarse una disolución orgánica polar combinando el mismo con un tipo o dos o más tipos de entre el grupo que comprende un alcohol y/o N-metil-2-pirrolidina, dimetilformamida, dimetilsulfóxido y metilparabeno, y el pH se puede ajustar entre 3,0 y 7,0.

La preparación del ungüento de la presente invención puede ser una base oleaginosa o una base hidrosoluble, y ambas se pueden obtener fácilmente según un procedimiento conocido. Una base oleaginosa tal como la vaselina provoca poca irritación, no tiene olor y resulta excelente con respecto a la acción protectora de la piel, la acción suavizante, la acción de eliminación de costras de caspa, la granulación y la acción potenciadora de la epitelización. La base hidrosoluble es un ungüento que comprende principalmente una base de macrogol y tiene un fuerte efecto en la absorción y eliminación de las secreciones acuosas.

Un ejemplo específico de 'ungüento' de la presente invención es un ungüento preparado según el ejemplo 2.

La crema (base de la emulsión) puede ser una base de aceite en agua (G/A) (crema que desaparece) o una base de agua en aceite (A/G) (crema hidratante). La base de aceite en agua presenta una cantidad inferior de componente oleosoluble que de componente hidrosoluble y presenta la ventaja de que, cuando se aplica, la blancura de la crema parece desaparecer. También se extiende bien, presenta un buen aspecto cuando se utiliza, incluso en la piel sudorosa, y tiene unos excelentes aspectos cosméticos. Además, gracias a su excelente absorbabilidad con respecto a la piel, es buena la aplicación a una lesión hipertrófica crónica. La base de agua en aceite comprende una cantidad inferior de componente hidrosoluble que de componente oleosoluble y se denomina asimismo crema hidratante puesto que, cuando se aplica y se extiende sobre la piel, realiza una acción refrescante.

La loción es una preparación líquida externa en la que un péptido natriurético se disuelve o dispersa uniformemente en un líquido. Puesto que un ungüento o una crema se pega al pelo, una loción resulta conveniente para utilizar en el cabello, etc. La configuración de la loción puede ser cualquiera de entre una base de loción en suspensión, una loción de emulsión y una base de loción en disolución.

El parche potencia la absorción de un medicamento haciendo que un componente que comprende un péptido natriurético se adhiera al parche y se utiliza la hermeticidad al aire del parche. La aplicación de un parche permite evitar rascarse.

El pulverizador se utiliza preparando una disolución de un péptido natriurético y pulverizando mediante la presión de un gas o en una operación de impulso manual. Resulta conveniente cuando se utiliza en una área amplia.

La espuma es una pulverización que se libera en forma de espuma realizando una disolución de un péptido natriurético y añadiendo un tensioactivo. La espuma es excelente con respecto a la adhesión al cuero cabelludo.

El champú es una presentación con un péptido natriurético mezclado o disuelto en un champú y se puede aplicar el medicamento al mismo tiempo que se lava el cabello. Puesto que un champú es un tensioactivo, tiene efecto en conseguir que un péptido natriurético penetre en el cuero cabelludo. En la alopecia seborreica en particular, resulta ventajoso un champú ya que puede eliminar también el exceso de sebo.

El champú es una presentación con un péptido natriurético mezclado o disuelto en un tónico capilar utilizado cuando se lava el cabello y se puede aplicar el medicamento como tónico capilar al mismo tiempo que se lava el cabello. El tónico capilar puede complementar la humedad y el contenido graso del cuero cabelludo al mismo tiempo que se realiza la aplicación del medicamento. En la alopecia pitiroide en particular, resulta ventajoso un tónico capilar ya que puede hidratar y complementar asimismo el contenido graso del cuero cabelludo al mismo tiempo que se realiza la aplicación del medicamento.

El tónico capilar es un fármaco en el que se formula particularmente un compuesto destinado a hidratar o complementar el contenido graso del cuero cabelludo. Un tónico capilar comprende a menudo diversos compuestos de extractos de plantas tales como extracto de romero, extracto de jaboncillo o extracto de coco.

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Se realizó la preparación de una combinación de CNP, betametasona y gentamicina mezclando la loción G de Dermosol (marca registrada) (Loción Dermosol-G) fabricada por Iwaki Seiyaku Co., Ltd. con el gel de CNP obtenido en '1. Producción del gel' anterior en volúmenes equivalentes. En la presente memoria descriptiva, esto se denomina combinación de CNP:betametasona:gentamicina. Puesto que la loción Dermosol G comprende valerato de betametasona en una concentración de 1200 µg/ml y sulfato de gentamicina en una concentración de 1000 µg/ml, al mezclar el gel CNP con una concentración de 100 μg/g y la loción Dermosol G con una proporción

1:1 en volumen se obtuvo una combinación que comprendía CNP con una concentración de 50 μg/g, valerato de betametasona con una concentración de 600 µg/ml y sulfato de gentamicina con una concentración de 500 µg/ml. En la presente memoria descriptiva, esto se denomina combinación de 50 µg/g de CNP: 600 µg/ml de betametasona: 500 µg/ml de gentamicina.

De un modo similar, al mezclar el gel CNP con una concentración de 50 μg/g y la loción Dermosol G con una proporción 1:1 en volumen se obtuvo una combinación que comprendía CNP con una concentración de 25 μg/g, valerato de betametasona con una concentración de 600 µg/ml y sulfato de gentamicina con una concentración de 500 µg/ml. En la presente memoria descriptiva, esto se denomina combinación de 25 µg/g de CNP: 600 µg/ml de betametasona: 500 µg/ml de gentamicina.

5.

Producción de la combinación BNP:clobetasol

Se preparó una combinación de BNP y propionato de clobetasol mezclando Scalp Lotion de Dermovate (marca comercial) al 0,05% (Dermovate Scalp Lotion 0,05%) fabricada por GlaxoSmithKline plc y el gel de BNP obtenido en '1. Producción del gel' anterior en volúmenes equivalentes. En la presente memoria descriptiva, esto se denomina combinación de BNP:clobetasol. Puesto que la Dermovate Scalp Lotion al 0,05% comprende propionato de clobetasol en una concentración de 500 μg/g, al mezclar el gel de BNP con una concentración de 100 μg/ml y Dermovate Scalp Lotion al 0,05% con una proporción de 1:1 en volumen se obtuvo una combinación que contenía BNP con una concentración de 50 μg/ml y propionato de clobetasol con una concentración de 250 μg/g. En la presente memoria descriptiva, esto se denomina combinación de 50 µg/ml de BNP:250 µg/g de clobetasol.

6.

Producción de la combinación CNP:clobetasol

Se preparó una combinación de CNP y propionato de clobetasol mezclando Scalp Lotion de Dermovate (marca comercial) al 0,05% (Dermovate Scalp Lotion 0,05%) fabricada por GlaxoSmithKline plc y el gel de CNP obtenido en '1. Producción del gel' anterior en volúmenes equivalentes. En la presente memoria descriptiva, esto se denomina combinación de CNP:clobetasol. Puesto que la Dermovate Scalp Lotion al 0,05% comprende propionato de clobetasol en una concentración de 500 μg/g, al mezclar el gel de CNP con una concentración de 100 μg/ml y Dermovate Scalp Lotion al 0,05% con una proporción de 1:1 en volumen se obtuvo una combinación que contenía CNP con una concentración de 50 μg/ml y propionato de clobetasol con una concentración de 250 μg/g. En la presente memoria descriptiva, esto se denomina combinación de 50 µg/ml de CNP:250 µg/g de clobetasol.

7.

Producción de la combinación de CNP:cloruro de carpronio

Se preparó una combinación de CNP y cloruro de carpronio mezclando la solución Calpranin (marca registrada) al 5% (Calpranin) fabricada por Taiyo Pharmaceutical Industry Co., Ltd. con el gel de CNP obtenido en '1. Producción del gel' anterior en volúmenes equivalentes. En la presente memoria descriptiva, esto se denomina combinación de CNP:cloruro de carpronio. Puesto que la disolución de Calpranin al 5% comprendía cloruro de carpronio con una concentración de 50 mg/ml, al mezclar el gel de CNP con una concentración de 100 μg/ml y la disolución de Calpranin al 5% en una proporción de 1:1 en volumen se obtuvo una combinación que comprendía CNP con una concentración de 50 μg/ml y cloruro de carpronio con una concentración de 50 mg/ml. En la presente memoria descriptiva, esto se denomina combinación de 50 μg/ml de CNP:50 mg/ml de cloruro de carpronio.

[Ejemplo 3]

1. Diagnóstico y tratamiento de los pacientes de estudio.

Antes de la administración del gel de ANP, del gel de BNP, del gel de CNP, del ungüento de BNP y del ungüento de CNP de la presente invención, tal como es habitual en el diagnóstico y el tratamiento cutáneos, se procedió a entrevistar a los pacientes de estudio con respecto a su edad, género, antecedentes de la enfermedad y antecedentes familiares de la enfermedad; cuando se sospechó una predisposición alérgica, se realizó una prueba de escarificación con los alérgenos principales y una valoración de la misma. En el diagnóstico y tratamiento cutáneos, puesto que existe un número relativamente grande de pacientes que presentan una fuerte respuesta inmunitaria hacia un alérgeno específico o una enfermedad como la dermatitis atópica, que se

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Caso A1

El paciente de estudio era una mujer de 33 años de edad y padecía una alopecia areata grave para la que el rango de pérdida de pelo era S3 y que, con excepción de la cabeza, presentaba asimismo una pérdida de pelo B1 en las cejas. Presentaba antecedentes de dermatitis atópica y, concomitante, de alopecia por agravamiento de la dermatitis atópica. Los resultados de la prueba de escarificación fueron: polvo doméstico 2+, ácaros 1+, Dactylis 2+ y ambrosía 2+. Dicha paciente de estudio presentó eritema y escamas pitiriásicas junto con prurito en el cuero cabelludo donde se producía la pérdida de pelo, y se produjo alopecia pitiroide concomitante. Dicha paciente de estudio presentaba desde los 13 años una área pelada circular y asimismo en la coronilla desde los 14, y se había convertido en alopecia capilar total en medio mes. A continuación, los síntomas de la paciente de estudio habían variado y se había extendido la alopecia a todo el cuerpo a la edad de 15 años. El esteroide administrado mediante aplicación externa y por vía oral no había producido efecto terapéutico alguno en dicho paciente de estudio. Dicha paciente de estudio había seguido recibiendo tratamiento de estimulación con nitrógeno líquido, pero prácticamente no se obtuvo efecto terapéutico alguno. Dicha paciente de estudio era la misma paciente de estudio del caso C5.

Cuando se aplicaron 100 µg/g de gel de ANP en toda la zona pelada de la región temporal derecha de dicha paciente de estudio dos veces al día durante 3 semanas, se observó el crecimiento de lanugo, pero no se aliviaron ni el eritema ni la descamación pitiriásica del cuero cabelludo y existía prurito.

Caso A2

El paciente de estudio era una mujer de 33 años de edad y padecía una alopecia areata grave para la que el rango de pérdida de pelo era S3. Los resultados de la prueba de escarificación fueron: polvo doméstico 2+, ácaros 3+, cedro 3+, Dactylis 2+ y ambrosía 2+. Dicha paciente de estudio se había visto afectada por la alopecia areata 2 años antes y presentaba dos zonas peladas, que se habían curado espontáneamente. Esta vez, tras un estrés laboral durante aproximadamente 1 mes, medio año antes, había aparecido una área pelada en la región temporal derecha, la parte posterior de la cabeza y la coronilla. Dicha paciente de estudio se había sometido durante 6 meses a tratamiento con esteroides externos, aplicación de cloruro de carpronio y cefarantina administrada por vía oral, pero no se había producido cambio alguno.

Cuando se aplicaron 100 µg/g de gel de ANP a toda la zona pelada de la región temporal derecha, la parte posterior de la cabeza y la coronilla de dicha paciente de estudio dos veces al día, se confirmó claramente el crecimiento del pelo en 1 semana y se observó el crecimiento de pelo oscuro corto en una área más amplia en 2 semanas pero, con respecto a los síntomas subjetivos de la paciente de estudio, todavía caía una gran cantidad de pelo. La velocidad de crecimiento del pelo tras aplicar el gel de ANP a dicho paciente de estudio fue lenta y no se produjo crecimiento de pelo terminal. Se muestra una fotografía del área pelada antes de la aplicación y una fotografía del área pelada después de la aplicación de 100 μg/g de ANP dos veces al día durante 5 semanas en la figura 7. En el caso de dicho paciente de estudio, aunque se observó crecimiento de lanugo, no se observó crecimiento de pelo terminal y el pelo no se hizo largo.

Caso A3

El paciente de estudio era una mujer de 52 años de edad y padecía una alopecia areata grave para la que el rango de pérdida de pelo era S3. Presentaba antecedentes de rinitis alérgica. Los resultados de la prueba de escarificación fueron: polvo doméstico 1+, cedro 2+, Dactylis 1+ y ambrosía 1+. Había aparecido una zona pelada en la región frontal de dicha paciente de estudio aproximadamente 1 año antes al hacer continuamente turnos de noche, a continuación se había observado una tendencia a hacerse más grande y habían aparecido múltiples áreas peladas en todo el cuero cabelludo. La aplicación de cloruro de carpronio en la zona pelada continuó durante 8 meses, pero el rango de pérdida de pelo únicamente había aumentado y no se había producido efecto terapéutico alguno. Dicha paciente de estudio era un caso que presentaba síntomas inflamatorios tales como eritema, costras de caspa o escamas en el cuero cabelludo de la zona de pérdida de pelo. Dicha paciente de estudio era la misma paciente de estudio del caso C15.

Cuando se aplicaron 100 µg/g de ungüento de CNP en toda la zona pelada de la región temporal derecha de dicha paciente de estudio dos veces al día, se confirmó claramente el crecimiento del pelo en 1 semana y se observó un crecimiento de pelo más notable en 2 semanas, y se detuvo completamente el aumento de la zona pelada. Se detuvo la aplicación del ungüento de CNP se detuvo después de 14 días, a partir del día siguiente después de que se aplicaran 100 μg/g de gel de ANP dos veces al día esperando obtener efectos adicionales, y el efecto terapéutico del ungüento de CNP continuó tal como estaba actualmente, transcurridas 5 semanas tras el inicio del tratamiento con ungüento de CNP, y aunque se continuó la aplicación del gel de ANP, se pudo observar el espesamiento del pelo terminal y el agrandamiento de la zona de crecimiento capilar (Ref. figura 8-1 y figura 8-2). Dicha paciente de estudio no se pudo someter a tratamiento continuo después y permaneció la zona pelada.

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Caso B1

El paciente de estudio era una mujer de 63 años de edad y padecía una alopecia areata grave en placa múltiple para la que el rango de pérdida de pelo era S2. La paciente de estudio presentaba antecedentes de rinitis alérgica y dermatitis atópica concomitante. Los resultados de la prueba de escarificación fueron: polvo doméstico 2+, ácaros 1+, Dactylis 2+ y ambrosía 1+. La alopecia areata de dicha paciente de estudio había continuado durante más de un año y medio. Dicha paciente de estudio había recibido previamente la aplicación de un esteroide y cloruro de carpronio en la zona pelada de un modo continuo durante 10 meses, pero no había producido efecto alguno y no se había observado crecimiento del pelo. Dicha paciente de estudio era la misma paciente de estudio del caso C12.

Cuando se aplicaron 100 µg/g de gel de BNP en toda la zona pelada de la región temporal derecha de dicha paciente de estudio dos veces al día, por la mañana y por la tarde, se observó claramente el crecimiento de pelo en 2 semanas. Después de que se detuvo la aplicación de gel de BNP al cabo de 24 días, no se produjo recidiva en la pérdida de pelo en la zona de aplicación incluso cuando habían transcurrido 8 meses (Ref. figura 12-1 y figura 12-2).

Caso B2

El paciente de estudio era un hombre de 13 años de edad que padecía alopecia areata en placa única para la que el rango de pérdida de pelo era S1. Dicho paciente de estudio no se sometió a prueba de escarificación.

Cuando se aplicaron 50 µg/g de gel de BNP en toda la zona pelada de dicho paciente de estudio dos veces al día durante 1 semana, se confirmó claramente el crecimiento de pelo y se había producido una curación. Después de que se detuvo la aplicación de gel de BNP al cabo de 7 días, no se produjo recidiva incluso cuando habían transcurrido 9 meses (Ref. figura 13).

Caso B3

El paciente de estudio era un hombre de 16 años de edad y padecía una alopecia areata del tipo ofiasis para la que el rango de pérdida de pelo era S3, que se consideraba resistente al tratamiento. Presentaba dermatitis atópica concomitante. Los resultados de la prueba de escarificación fueron: polvo doméstico 3+, ácaros 3+, Dactylis 2+ y ambrosía 1+. Dicho paciente de estudio se había sometido a la extracción quirúrgica de los adenoides y de las amígdalas palatinas a la edad de 6 años, la alopecia areata había aparecido a partir de los 7 años y se observó también la pérdida del pelo en las cejas y las extremidades inferiores además de en la cabeza. Dicho paciente de estudio no se había tratado con esteroides por vía interna o externa. Se observaron eritema y escamas junto con prurito en el cuero cabelludo donde se producía la pérdida de pelo de dicho paciente de estudio. Dicho paciente de estudio era el mismo paciente de estudio del caso A5.

Cuando se aplicaron 100 µg/g de gel de ANP en la zona pelada de la región temporal derecha de dicho paciente de estudio dos veces al día durante 3 semanas, pareció que mejoraba ligeramente el eritema, pero se cayó el pelo corto terminal alrededor de la zona de pérdida de pelo y aumentó algo el rango de pérdida de pelo. Cuando se aplicaron 100 µg/g de gel de BNP a la zona de pérdida de pelo de la región temporal derecha dos veces al día a partir de 2 días después de detener el tratamiento con gel de ANP, se observó un crecimiento de pelo notable en 2 semanas (Ref. T2 de la figura 10). No se produjo crecimiento del pelo en absoluto en la región temporal izquierda, a la que no se aplicó BNP. Después de que se detuvo la aplicación del gel de BNP al cabo de 14 días, no se produjo recidiva durante 4 meses, pero apareció una nueva área pelada en otro lugar en el momento de un examen de ingreso en una escuela cuando habían transcurrido 4 meses.

Dicho paciente de estudio no acudió más a la clínica y se desconoce el progreso a partir de ese momento.

Caso B4

El paciente de estudio era una mujer de 24 años de edad y padecía una alopecia areata grave en placa múltiple para la que el rango de pérdida de pelo era S2. Presentaba antecedentes de rinitis alérgica. La madre padecía asma bronquial. Los resultados de la prueba de escarificación fueron: polvo doméstico 2+, ácaros 2+, cedro 2+, Dactylis 1+ y ambrosía 1+. Dicha paciente de estudio se había visto afectada por remisiones parciales y recidivas repetidas de alopecia areata desde el instituto. Había empezado a aparecer una ligera sensación de prurito en y alrededor de la región frontal medio año antes y después de esto aumentaron las zonas peladas múltiples. Incluso cuando se había aplicado esteroides o cloruro de carpronio al sitio de pérdida de pelo de dicha paciente de estudio durante 3 meses o se había administrado por vía oral a la paciente de estudio un fármaco antialérgico, no se había observado crecimiento de pelo y no se podía mejorar la susceptibilidad a la pérdida de pelo. Dicha paciente de estudio era la misma paciente de estudio del caso C9.

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padecido cáncer de tiroides 7 años antes y se había procedido a la extracción quirúrgica correspondiente. Dicha paciente de estudio era la misma paciente de estudio del caso C11.

Cuando se aplicaron 100 µg/g de ungüento de CNP en la coronilla y la región frontal de dicha paciente de estudio dos veces al día, se confirmó claramente el crecimiento de pelo tras 1 semana de aplicación (Ref. figura 18-1, figura 19-1 y figura 19-2). A partir del día siguiente, es decir, el 8º día, se cambió la forma farmacéutica a petición de la paciente de estudio, se continuó con la aplicación de 100 µg/g de gel de CNP dos veces al día durante 1 semana más, y se observó un crecimiento más notable del pelo y disminuyó la caída de cabello (Ref. figura 18-1, figura 18-2, figura 19-1 y figura 19-2). Sin embargo, en la región temporal izquierda de dicha paciente de estudio, en la que no se había aplicado el ungüento externo de CNP, no se produjo crecimiento de pelo. Puesto que se confirmó un efecto, a partir del 8º día después de la aplicación del ungüento de CNP a la coronilla y se inició la aplicación en la región frontal, se aplicaron 100 μg/g de gel de CNP en la región temporal izquierda dos veces al día y 2 semanas después del inicio de la aplicación se confirmó claramente el crecimiento de pelo en la región temporal izquierda del mismo modo que en la coronilla y la región frontal. No se produjo recidiva, ni siquiera 3 semanas después de haber detenido la aplicación del gel de CNP después de 28 días.

Caso C3

El paciente de estudio era una mujer de 50 años de edad y padecía una alopecia areata grave en placa múltiple para la que el rango de pérdida de pelo era S2. La paciente de estudio presentaba antecedentes de dermatitis atópica y rinitis alérgica. La madre de dicha paciente de estudio tenía antecedentes de alopecia areata y un hijo padecía rinitis alérgica y urticaria crónica. Los resultados de la prueba de escarificación fueron: polvo doméstico 1+, ácaros 1+, Dactylis 2+ y ambrosía 1+. Dicha paciente de estudio presentó eritema y escamas pitiriásicas junto con prurito en el cuero cabelludo donde se producía la pérdida de pelo, y se produjo alopecia pitiroide concomitante. Dicha paciente de estudio se había visto afectada por la alopecia areata en placa múltiple 10 años antes y se habían producido remisiones parciales y recidivas repetidas. Cuando aumentó la carga laboral, en el caso de dicha paciente de estudio la alopecia areata tendió a empeorar. Con el uso externo de esteroides, el uso externo de cloruro de carpronio y un antialérgico administrado por vía oral durante 6 meses no se obtuvo efecto alguno. Dicha paciente de estudio era la misma paciente de estudio del caso A6 y el caso C4.

Cuando se aplicaron 100 µg/g de gel de CNP en toda la zona pelada de la región temporal izquierda de dicha paciente de estudio dos veces al día, disminuyó la cantidad de pelo que caía a partir del día siguiente, se confirmó claramente el crecimiento de pelo después de 2 semanas y se detuvo la aplicación después de 3 semanas de aplicación, además, la recuperación progresó bien tras suspender la aplicación y no se produjo recidiva en el sitio de aplicación transcurridos 8 meses desde que se detuvo la aplicación (Ref. figura 20). No se produjo recidiva posterior en dicho paciente de estudio incluso transcurrido 1 año más.

Caso C20

El paciente de estudio era un hombre de 32 años de edad que padecía alopecia androgénica. En dicho paciente de estudio, a la edad de 30 años, la línea de nacimiento del cabello en forma de M de la región frontal se había vuelto rápidamente menos espeso y había retrocedido. También se había desarrollado alopecia areata en placa única en la región temporal izquierda 6 semanas antes de acudir a la clínica. Dicho paciente de estudio no presentaba antecedentes familiares de alopecia. Dicho paciente de estudio padecía la denominada alopecia androgénica en forma de M que se clasificó como de tipo III según la escala de Hamilton-Norwood. Dicho paciente de estudio era la misma paciente de estudio del caso C27.

Cuando se aplicaron 50 µg/g de gel de CNP dos veces al día en el área con alopecia androgénica de la región frontal y la zona pelada circular de la región temporal izquierda de dicho paciente de estudio, se observó un crecimiento de pelo terminal oscuro tras 2 semanas de aplicación tanto en el área de la línea de nacimiento del cabello en forma de M (figura 46) como en la zona pelada circular (figura 35).

Además, cuando se aplicó la combinación de 50 µg/ml de gel de CNP:50 mg/ml de cloruro de carpronio dos veces al día durante 1 semana en el área con alopecia androgénica de la región frontal y en el área pelada circular de la región temporal izquierda de dicho paciente de estudio, se mantuvo el mismo grado de efecto de crecimiento del pelo que con la aplicación de 50 μg/g de gel de CNP.

Posteriormente, cuando se aplicó la combinación de 50 µg/g de CNP:600 µg/ml de betametasona:500 µg/ml de gentamicina durante 1 semana tras haber suspendido la aplicación de 50 µg/g de gel de CNP durante 3 semanas, se observó un notable crecimiento del pelo y, tras ello, aunque se detuvo la aplicación, continuó el crecimiento del pelo y se produjo la curación.

6. Efecto terapéutico del ungüento de CNP en la alopecia areata

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