ES2456502T3

ES2456502T3 - Composición que comprende PNC o PNB para un preparado externo para la piel para el tratamiento de la dermatitis

Info

Publication number: ES2456502T3
Application number: ES10802352.4T
Authority: ES
Inventors: Kyoko Endo
Original assignee: Igisu Co Ltd
Current assignee: Igisu Co Ltd
Priority date: 2009-07-23
Filing date: 2010-07-23
Publication date: 2014-04-22
Anticipated expiration: 2030-07-23
Also published as: AU2010274293A1; JP2016006058A; CN105999230B; CN102470163B; KR101226165B1; JPWO2011010732A1; AU2010274293B8; US20180099028A1; CN104189893A; US10946072B2; JP6337071B2; CN104189893B; KR101533695B1; CN102470163A; EP2457581A1; CN105999230A; JP2012017316A; CA2768810A1; EP2457581A4; KR20120049169A

Abstract

Preparado terapeutico que comprende 1-500 pg/g de peptido natriuretico tipo C (PNC) o peptido natriuretico tipo B (PNB) para usar en el tratamiento de la dermatitis que muestra una reacción inmune a, por lo menos, un alergeno seleccionado del grupo que consiste en polvo casero, acaros, cedro, pasto ovillo, ambrosia, clara de huevo, yema de huevo, y la dermatitis atopica, el eccema, la dermatitis que condujo a una dermatitis por esteroides, dermatitis tipo rosacea, dermatitis resistente a los esteroides, eritrodermia, eritrodermia posteccematosa, rosacea o cualquiera de las dermatitis anteriores, a las que no se puede aplicar tacrolimus.

Description

ComposiciOn que comprende PNC o PNB para un preparado extern() para la piel para el tratamiento de la dermatitis

[Campo de la invencion]

5 [0001] La presente invencion se refiere a una composicion para un preparado externo para la piel que comprende un peptido natriuretico tipo C (PNC) o un peptido natriuretico tipo B (PNB) como su ingrediente activo. En particular, la presente invenciOn se refiere a un agente terapeutico para una enfermedad de la piel que comprende un peptido natriuretico tipo C (PNC) o un peptido natriuretico tipo B (PNB) como su ingrediente activo.

[Antecedentes de la tecnica]

1. Dermatitis:

[0002] La dermatitis es una reacci6n inflamatoria de la piel y es la enfermedad de la piel mas frecuente. A menudo, en las inflamaciones agudas de la piel, se presenta al principio un eritema clinicamente edematoso, seguido por lesiones eritematosas con papules y papules serosas, a lo que le sigue la formed& de vesiculas, pOstulas, erosiones, costras y descamaciones, seguido por el proceso de curaci6n. Cuando una inflamaciOn de la piel se

15 vuelve cr6nica, se observan engrosamiento de la pie!, liquenificaciOn y pigmentaciones, a menudo asociadas a picor.

[0003] La dermatitis incluye dermatitis de contacto, dermatitis atopica, dermatitis seborreica, eccema numular, psoriasis, dermatitis estasica, eccema dishidrotico, eccema asteatotico, eccema por autosensibilizacion, etc.

[0004] De estas, la dermatitis atopica es inducida por la reacci6n hipersensible al antigen° de una proteina extraria,

una sustancia derivada de otros organismos que se encuentran en el polvo ambiente de la casa, asi como la participacion de varies otras respuestas estimulantes no especificas y reacciones alergicas especificas. Se caracteriza por un eccema pruriginoso en amplias areas del cuerpo acompanado de sequedad y funcion de barrera anormal de la piel; muchos pacientes padecen diatesis atOpica. La dermatitis atOpica es una enfermedad inflamatoria crOnica intratable, que reaparece entre la remisi6n y la exacerbaci6n. Se ha sabido que las reacciones

25 retardadas asociadas con la infiltracion de eosinofilos y linfocitos, y la producci6n de varies citoquinas en el sitio de la inflamed& son las responsables del inicio y la cronicidad de la dermatitis atopica.

2. Tratamiento de la dermatitis:

[0005] Los tratamientos actuales para la dermatitis atopica implican la eliminaciOn de los factores de aparicion/exacerbaciOn y el cuidado de la piel, en combinaci6n con la farmacoterapia adecuada para los sintomas,

mientras que los preparados externos con esteroides se utilizan con mas frecuencia para tratar la dermatitis. Recientemente, tambien se ha utilizado el tacrolimus, un farmaco inmunosupresor, para el tratamiento de la dermatitis atOpica.

[0006] A pesar de su espectecular efectividad clinica, los preparados externos de esteroides son farmacos que provocan numerosos efectos secundarios. Los preparados externos de esteroides no siempre son satisfactorios 35 debido a sus efectos secundarios, como adelgazamiento de la piel, atrofia, la Ilamada quot;care de lunequot; producida por la deposicion de grasa en la cara, enrojecimiento cutaneo, hirsutismo y estrias en la piel, etc. Concretamente, como las zonas afectadas de la cara y el cuello tienen una mayor capacidad de absorcion de los farmacos que otras zonas, cuando se aplica un preparado externo de esteroides a la cara, etc., estas son mas susceptibles a la dermatitis por esteroides, como la rosacea inducida por esteroides. Por otra parte, una mayor aplicaciOn de preparados externos de esteroides para controlar el enrojecimiento de la piel en la dermatitis provocada por esteroides significa que los pacientes sufren de un circulo vicioso de uso continuo de esteroides. Esto explica por que nnuchos pacientes evitan la aplicaciOn de esteroides en la cara y el cuello. Adernas de estos efectos secundarios adversos y preocupaciones con respecto a la utilizaciOn de preparados externos de esteroides, existen otras complicaciones derivadas del uso de esteroides en pacientes con la piel bastante sensible, incluidos bebes,

45 nitios, mujeres y pacientes con enfermedades concomitantes, en los que se suele encontrar eccemas y dermatitis. Ademas, el uso repetido y a largo plazo de preparados externos de esteroides, que es necesario debido a la naturaleza cronica de la inflamacion en la dermatitis atOpica desarrollada con un antecedente de diatesis atOpica, puede producir resistencia a los esteroides, en la que los preparados externos de esteroides se vuelven menos efectivos contra la dermatitis. Adernas, los pacientes que dejan de usar los preparados externos de esteroides despues de haberlos usado a largo plazo, suelen padecer lo que se conoce como quot;fenomeno de rebotequot;, que se caracteriza por la recidiva agresiva de unos sintomas peores que los anteriores al tratamiento.

[0007] Otras preocupaciones con respecto al uso a largo plazo de los preparados extemos de esteroides son el enrojecimiento cutaneo y la descamacion de la piel en todo el cuerpo, que se suele dar con la comorbilidad de

perdida del cabello e inflamaciOn de los gang lios linfaticos. En estos estados de eritrodermia posteccematosa, la

vide social de los pacientes se ve muy perjudicada.

[0008] En general, los esteroides utilizados pare el tratamiento de la dermatitis atopica se dasifican como

quot;superpotentesquot;, quot;muy potentesquot;, quot;potentesquot;, quot;de potencia intermediaquot; y quot;de baja potenciaquot; por orden de eficacia, Y la region del cuerpo, la gravedad de la erupcion, la edad y el periodo

5 la eleccion depende de factores tales como de uso. Para el tratamiento de la dermatitis atopica con el uso de esteroides, se recomienda la prescripcion inicial

de un esteroide de un rango que sea lo suficientemente potente como para suprimir los sintomas inflamatorios de

la dermatitis at6pica, para sustituirlo despues par rangos de esteroides cada vez menos potentes una vez que se controlan Los sintomas, lo que permite la retirada mas temprana del uso de esteroides.

10 [0009] Los esteroides del rango de quot;superpotentesquot; induyen: propionato de dobetasol y diacetato de diflorasona, y los esteroides quot;muy potentesquot; induyen furoato de mometasona, propionato de butirato de betametasona,

fiuocinonida, dipropionato de betametasona, difluprecinato, budesonida, amcinonida, valerato de diflucortolona y

butirato propionato de hidrocortisona. Ademas, los esteroides del rango de quot;potentesquot; induyen: propionato de deprodona, propionato de dexametasona, valerato de dexametasona, halcinonida, valerato de betametasona,

15 propionato de bedometasona, acet6nido de fluocinolona, etc,; los esteroides del rango quot;de potencia intermedia"

incluyen: acetato-valerato de prednisolona, acetonido de triamcinolona, pivalato de fiumetasona, propionato de alclometasona, butirato de dobetasona y butirato de hidrocortisona. Los esteroides del rango quot;de baja potencia"

incluyen: prednisolona y acetato de hidrocortisona.

[0010] Los pacientes con dermatitis atOpica crOnica, debido a la recidiva repetida, suelen pnssentar un historial de 20 uso de varios esteroides pertenecientes tanto al rango de quot;superpotentesquot; como de quot;muy potentesquot;.

[0011] Por otra parte, el prepared° extern° altemativo disponible, es decir, tacrolimus, es un agente

inmunosupresor, y par lo tanto no es aplicable a los niflos de 6 atlas o menores, mujeres que estan o pueden estar embarazadas y pacientes con trastomos renales. La aplicacion de tacrolimus tambien aumenta significativamente

el riesgo de complicaciones de infeccion por virus del herpes. Esto se cree qua as debido al efecto de la alteracion 25 enla fund& de barrera de la piel, haciendo que se padezca de sequedad, combinada con la depresitm inducida por esteroides en las funciones inmunes locales. Lo que es aim nibs grave, se ha tenido conocimiento

recientemente de incidencia de tumores malignos en lactantes y nifios, par lo que la seguridad del tacrolimus es cuestionable. Ademas, algunos pacientes encuentran insoportables algunos de los efectos secundarios locales muy irritantes, como la sensacion de ardor y picor que se producen inevitablemente con la aplicacien extema de

30 tacrolimus.

[0012] Por Las razones anteriores, es muy deseable conseguir un agente terapeutico sin efectos adversos, efectivo

y seguro pare la dermatitis, que no solo sea aplicable sin que produzca initacion a las zones afectadas de mayor capacidad de absorciOn de fermacos con alta densidad de foliculos pilosos, tales como la cara y el cuello, sino que

tambien sea seguro de aphcar a pacientes con pieles sensibles, como las mujeres y los nirios.

35 3. Peptidos natriureticos:

[0013] Los peptidos natriureticos (PN) se dasifican en tres families conocidas, denominadas peptido natriuretico atrial (ANP), peptido natriuretico cerebral (PNB) y peptido natriuretico tipo C (PNC), sus miembros bien conocidos estan compuestos por 28, 32, y 22 residuos de aminoacidos, respectivamente.

(1) PNA y PNB:

40 [0014] PNA y PNB son sintetizados principalmente por las auriculas y los ventriculos, respectivamente, y se liberan

desde el corazOn a todo el cuerpo. Se cree que casi el 100% de los PNA y PNB que circulan en la sangre se originan en el corazon. Se ha informado de que estos PNA y PNB estan profundamente involucrados en numerosas enfennedades, como la hipertension, cardiomegalia, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, enfermedad valvular cardiaca, arritrnias cardiacas e hipertensiOn pulmonar.

45 [0015] El PNA humano es un peptido producido y liberado por cardiocitos auriculares y se compone de 28 aminoicidos, de los cuales la 7a

cisteina y la cisteina estan unidas por un enlace disulfuro pare formar una estructura de anillo. Se ha demostrado que el

PNA tienen efectos diureticos en los rifiones y relaja/dilata las celulas del musculo liso vascular en los vasos sanguineos. En cambio, el PNB humano es un peptido producido y liberado par las celulas ventriculares, y se compone de 32 aminoacidos, de los wales la 106 cisteina y la 26a cisteina estan 50 unidas par un enlace disulfuro pare formar una estructura de anillo. El PNB tambien posse ambos efectos, diuretic° y vasodilatador. El PNB se aisl6 aiginalmente y se identific6 en et cerebro porcino en Japon en 1988, y tambien se

llama peptido natriuretico tipo B.

[0016] Tanto el PNA coma el PNB se unen al receptor RPN-A (tambien llamado GC-A) que tiene un dominio de guanilato cldasa, y ejercen sus efectos mencionados anteriorrnente estimulando la producciOn de GMPc. De

hectic), la secreciin de PNA es estimulada en respuesta a un aumento en la presiton auricular por su distensi6n en

la insificiencia cardiaca congestive, etc., y a traves de su acci6n indicada anteriormente, el PNA alivia los sintomas

de la insuficiencia cardiaca congestive, etc. Del mismo modo, la liberacion de PNB se estimula durante ciertas condiciones, incluido el infarto de miocardio, y el PNB, a traves de su accion mencionada anteriormente, alivia los

5 sintomas asociados at infarto de miocardio, etc. (Consults la literature no patente 1). Aunque la mayor parte de los PNB circulantes proviene de los ventriculos, algunos PNB son liberados por las auriculas. En la insuficiencia

cardiaca, el nivel de expresiOn tanto de PNA como de PNB aumenta haste 100 veces mis que el nivel normal, per°

se ha constatado que el aumento de expresion del PNB es mayor y mas rapid° que el del PNA. Mientras que el PNA (PNAh) se comercializa en Japtin cam un farmaco que se prescribe pare el tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda, el PNB se utilize clinicamente en los Estados Unidos.

(2) PNC:

[0017] Hoy en dia ha quedado claro que el PNC, que antes se creia que solo funcionaba como un peptido cerebral porque se encontri por primera vez en el cerebro, existe tambien en la periferia. Se ha descubierto que,

concretamente en las paredes de los vasos, los receptores especificos del PNC abundan en las celulas de misculo 15 liso, y el PNC es produddo por celulas del linaje de monodtos/macrtfagos y las celulas endoteliales. Por estas rezones, se especula que el PNC funciona en las paredes vasculares como mediador local implicado en la inhibicion del crecimiento de las celulas del misculo liso vascular. Su aplicacion clinica esti siendo investigada actualmente para la posible prevendin, mediante Is administracien de PNC, de la reestenosis, que se produce con derta frecuencia despues de una angioplastia coronaria transluminal percutanea (ACTP) realizada en pacientes

con insuftciencia cardiaca isquemica.

[0018] Recientemente se ha constatado que la administracion intravenosa de PNC mejora notablemente la

cardiontegalia y la fibrosis asociadas at infarto de miocardio, y mejora la funcion cardiaca en experimentos con animates. Se sabe que la fibrosis cardiaca cause insuficiencia ventricular diastolica y disritmia cardiace. Dado que el PNC posee una potente accion de suprimir la proliferacion de fibroblastos, se esti investigando el potendal del

25 PNC como medicadon antifibritica para el corazOn. Como el PNC es una hormona que se produce naturalmente en el cuerpo, sus efectos secundarios adversos no son una cuestion preocupante; en consecuencia, se espera la aplicacitin clinica del PNC como agente terapeutico pars enfermedades arteriosdertiticas y enfennedades

coronarias. Aqui, los ejemplos de PNC incluyen PNC-22, compuesto por 22 aminoacidos, y PNC-53 en el que 31 residuos de aminoacidos estan unidos al terminal N del PNC-22.

(3) Receptores de peptidos natriureticos:

[0019] Los receptores de peptidos natriureticos se dasifican en tres subtipos: receptor RPN-A (tambien llamado GC-A) y receptor RPN-B (tambien llamado GC-B), conteniendo ambos un dominio de guanilato cidase, y el receptor RPN-C, que carece de un dominio de la guanilato ddasa. Se sabe que el PNA puede unirse a los receptores RPN-A y RPN-C, el PNB puede unirse a los receptores RPN-C, y el PNC puede unirse a los receptores

35 RPN-B y RPN-C.

[0020] Se sugiere que la activaciin de los receptores RPN-A induce accion vasodilatadora, accion diuretics, y

accitin inhibidora del crecimiento celular, mientras que los receptores RPN-B son abundantes en las celulas del misculo liso vascular y se cree que partidpan en la inhibidOn del crecimiento de las celulas del misculo liso vascular.

(4) Rimed& entre los peptidos natriureticos y el sistema inmunologico:

[0021] Histiricamente, el peptido natriuretico se descubrio por primers vez como un peptido liberado de las

auriculas, mas tarde llamado PNA, y su accion vasodilatadora y diuretics capt6 la atencion. Despues se descubrieron el PNB y el

PNC como peptidos similares al PNA. Este antecedente historic° ofrece una explicacion de por qui nunca se ha centrado la atendin en la relacion entre los peptidos natriureticos y el sistema

45 inmunoltigico en lo reladonado con el sistema cardiovascular. Un experiment° con ratones a los que se les desactivi el PNC demostri alteraciones en el crecimiento del cartilago, dando como resulted° un fenotipo de enanismo (consulte la literature no patente 2), que dirigi6 cierto interes a la relacion entre la artritis y los peptidos natriureticos.

[0022] El PNA desempena un papel en la artritis y la sepsis, ya que inhibe la liberadtin de citoquinas inflamatorias, induidos

el factor de necrosis tumoral (TNF-a) y la interleudna I I (IL-19.) par los macrifagos (consulte la literature no patente 3). Esta literature, sin embargo, no menciona la relaciOn del PNA con la piel.

[0023] Del mismo modo, se ha constatado que la concentraciOn en sangre de PNB aumenta con la respuesta de rechazo despues del trasplante de corazOn, y por to tanto se sugiere que se asocia a la regulacion inmune an el sistema cardiovascular (consulte la literature no patente 4). Sin embargo, esta literature no describe ninguna

55 COnexiOn entre el PNB y la piel.

[0024] Teniendo en cuenta la observacion de que hay un aumento en la concentracion en sangre de PNB durante el rechazo del trasplante de corazon, Kuroski de Bold et al. han investigado la accion inmunorreguladora de los peptidos natriureticos, y han demostrado que tanto el PNA como el PNB inhiben el crecimiento de linfocitos (consufte la literature no patente 5). Sin embargo, no se menciona ninguna conexion entre los peptidos natriureticos 5 yla piel en este literature.

[0025] Por otro lado, Chiurchiu et al. han investigado la accion inmunorreguladora del PNB centrandose en su asociaci& con las enferrnedades del corazon y la sepsis, y demostraron que el PNB promueve la liberacion por los macr6fagos de citoquinas proinflamatorias tales como el acid° arequidenico, la prostaglandina E2 (PGE2), y el leucotrieno B4 (LTB4 ), y tambien favorece la liberacion de citoquinas antiinfiamatorias, incluida la interleucina 10 (IL10). Asi, aunque se ha indicado que el PNB tiene alguna accian en la regulacion de las respuestas inflamatorias,

sigue sin ser concluyente en la literature si el PNB actua en general para suprimir o promover respuestas inflamatorias (consulte la literature no patente 6). Esta literature tampoco menciona ninguna conexi6n entre el PNB y la piel.

[0026] Del mismo modo, se ha constatado que el PNC es liberado por los macrOfegos (consulte la literature no

15 patente 7), y mientras se investiga el papel de los PNC en la isquemia cardiaca y dafio miocardico tras la reperfusion, Scothand et al. han indicado que el PNC suprime la agregacion plaquetaria y la migracian de linfocitos (consulte la literature no patente 8). Sin embargo, no se menciona la conexion entre el PNC y la piel en esta

literature.

[0027] Del mismo modo, Obata et al. examinaron los papeles desempefiados por el PNC en la miocarditis utilizando un modelo de miocarditis en ratas generado mediante la inyeccion de miosina de cerdo. Se inform!) de

que la administracion continua de PNC durante 1 semana habia suprirnido la necrosis y la infiamacion de los tejidos cardiacos, mientras que al mismo tiempo promovi6 la regeneracian de los vasos sanguineos, lo que impide la perdida funcional del corazon (consulte la literature no patente 9). Sin embargo, no hay nada en esta literature que sugiera una conexian entre el PNC y la piel.

25 [0028] Ademis, en base a la obsenraciOn de que los ratones a los que se les desactivo el PNC muestran un fenotipo como el del enanismo, se ha prestado atencian a la posible conexion entre el PNC y el crecimiento del cartilago. Agoston et al. demostraron que cuando se incubaban con dexametasona, los condrocitos primarios cultivados extraidos de los huesos de la tibia de embriones de ratones habian aumentado significativamente la expresion de los genes del PNC (consulte la literature no patente 10). Esta literature, sin embargo no desciibe

ninguna conexiOn entre el PNC y la piel.

[0029] Es evidente que las conexiones entre los peptidos natriureticos y el sistema inmunologico han atraido cada vez mas la atencian en los ultimos afios, pero esta se limita solo a la inflamed& del sistema cardiovascular y a la artritis, y nunca se ha constatado la relacion entre la dermatitis o, mas especificamente, la dermatitis atopica.

(5) Informes sabre la aplicaciOn de peptidos natriureticos:

35 [0030] A continued& se presentan algunos ejemplos de una serie de aplicaciones del PNC, PNB y PNA.

[0031] Toshiko Koide y sus colegas han propuesto un prepared° pare la reparacioniregerteracion de tejidos y organos, que comprende una composicion que contiene PNA, PNB, PNC y urodilatina (P-Uro), y sus precursores y derivados, o combinaciones de estos como ingrediente activo, y que puede comprender diluyentes, excipientes, cargas y agentes auxiliares de uso farmacologico comun (consulte la literature de patente 1).

[0032] Sin embargo, los ejemplos especificos de reparacion y regeneracion de tejidos y organos solo se refieren a la regeneracion de los miocardiocitos, el tejido hipodermico, el pelo y la mejora de grietas y de la piel aspera debido al trabajo en condiciones de humedad; todos silos corresponden a la administracion del PNA. No hay ninguna declaracion que incluya agentes terapeuticos en el tratamiento de enfermedades de la piel o agentes que mejoren la textura de la piel por medio de la administracion de PNC o PNB.

45 [0033] Masaharu Tanaka y sus colegas han propuesto un peptido natriuretico de tipo C que exhibe una accion inhibidora del crecimiento de las celulas del masculo liso vascular, asi como un preparado inhibidor del crecimiento de celulas del masculo liso vascular que confiene peptidos como su ingrediente activo (consulte la literature de

patente 2).

[0034] Esto, sin embargo, se refiere al uso del PNC en un agente inhibidor del aecimiento de las celulas del milsculo

liso vascular, pero no induye la aplicaciOn del PNC o PNB a los agentes terapeutioos pare la dermatitis.

[0035] Katsuhiko Nakada y sus colegas propusieron un colirio para facilitar la secrecion Iagrimal o pare tratar el

trastomo queratoconjuntival, que contiene como su ingrediente activo un pepfido natriuretico, y enumeran el PNA,

PNB y PNC como ejemplos de peptidos natriureticos utilizables (consulte la literature de patente 3).

[0036] Sin embargo, esto 5610 se refiere a la aplicacion de la propiedad del PNA, PNB y PNC para promover la secreciOn lagrimal en un colirio para tratar el trastomo queratoconjuntival, y no indica el uso del PNC o PNB en un agente terapeutico pare tratar la dermatitis.

100371 Kazuwa Nakao y sus colegas propusieron una composicion para el aumento de la longitud del cuerpo que 5 contenia un activador de la guanil ciclasa B (GC-B) como ingrediente activo, que sirve para administrarlo a un individuo sin anormalidad en el gen FGFR3 (consulte la literature de patente 4).

[0038] Esto indica una aplicaciOn del PNC en una composicion para aumentar la altura del cuerpo basada en el descubrimiento de que la longitud entre la nariz y el ano en ratones transgenicos que sobreexpresan el PNC fue mayor que en las camadas normales, pero la dosis no implica el uso del PNC o PNB en un agente terapeutico para

ladermatitis.

[0039] Kazuwa Nakao y sus colegas propusieron tambien un agente profilactico o terapeutico pare la intlamacion de las articulaciones que contenia un activador de la adenilato ciclasa B (GC-B) como el PNC como ingrediente activo (vease la literature de patente 5).

[0040] Sin embargo, esto se refiere solo a la aplicacion del PNC en un agente terapeutico o agente profilactico de

15 la inflamacion de las articulaciones en base a un estudio qua revela que, en comparaciOn con sus companeros de camada, los cartilagos articulares crecen mas gruesos en los ratones transgenicos que sobreexpresan el PNC, junto con la observacion de que la artritis es reprimida par la administracion continua de PNC a los modelos animales de la artritis. Por lo tanto, no incluye la aplicacion del PNC o PNB en un agente terapeutico para la dermatitis.

[0041] Ademas, Masaharu Tanaka y sus colegas informaron que el PNC difiere del PNA y del PNB en la estructura y en los efectos de la funcion como se indica abajo (consulte la literature de patente 2).

[0042] quot;En la actualidad, se cree qua tanto el PNA como el PNB y PNB actiran como una hormona secretada par el corazon a la sangre, asi como un factor de la neurotransmision, y que desempefla un papel importante en el mantenimiento de la cantidad de fluido corporal y la homeostasis de la presion arterial.... Hay muchos puntos 25 desconocidos en las funciones fisiologicas del PNC como peptido natriuretico. Es decir, como el PNC tiene una secuencia primaria de aminoacidos similar a la del PNA y el PNB y muestra una accion natriuretica y una accion hipotensora por la administracion in vivo, el PNC fue relegado a la familia de peptidos natriureticos. Sin embargo, debido a que la accion natriuretica y la accion hipotensora del PNC son significativamente mas debiles que las del PNA y el PNB (de 1/50 a 1/100) ..., el PNC ha ocupado una posicion Unica en la familia de peptidos natriureticos, y se ha supuesto que ha desempeflado un papel diferente al del mantenimiento de cantidades de liquid° corporal y la homeostasis de la presion arterial .... Comparando la estructura del PNC con la del PNA/PNB, el PNC difiere del PNA o PNB en los siguientes puntos. A saber, la secuencia primaria de aminoacidos del PNC difiere de la del PNA

o PNB en el dominio exocidico del terminal N; de los 17 residuos de aminoacidos en el dominio endocidico, 5 residuos y 4 residuos en el PNC difieren de los del PNA y PNB, respectivamente. Ademas, la estructura del 35 dominio exocidico del terminal C del PNC difiere en gran medida de la del PNA o PNB, y el PNC no tiene la estructura de la cola que existe en el PNA o PNB (en los casos del PNA y PNB, 5 residuos de aminoacidos y 6 residuos de aminoacidos, respectivamente, estan unidos al terminal C de la estructura cidica en el PNA y PNB; esta estructura se denomina estructura de cola con fines descriptivos). Por lo tanto, las diferencias estructurales descritas entre el PNC y el PNNPNB estan, evidentemente, implicadas en la manifestacion de los efectos

farmacologicos caracteristicos mencionados anteriormente del PNCquot;.

[Lista de referencias]

Literature de patente

[0043]

Literature de patente 1: JP A 2008-162987

45 Literature de patente 2: JP A 6-9688 Literatura de patente 3: JP A 2000-169387 Literatura de patente 4: WO 2005/094890

Literatura de atente 5: WO 2005/094889

Literature no patente

[0044]

Literature no patente 1: European J. Endocrinology, Vol. 135, p. 265, 1996.

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Literatura no patente 10: BMC Musculoskeletal Disorders, Vol. 7, p. 87, 2006.

[Descripcien de la invention]

Explication resumida de la invention

Problemas pare resolver por la invencien

[0045] La naturaleza crenica de la dermatitis, una representante de enfermedad de la piel, y en particular, la 15 dermatitis atOpica, hace necesario el uso continuo de firmacos. Aunque Los preparados extemos de esteroides producen efectos clinicos satisfactorios como se ha dicho affiba, tambien tienen muchos efectos locales adversos, induyendo adelgazamiento y atrofia de la piel, cara de tuna, enrojecimiento cutaneo, hirsutismo y estrias en la piel; par lo tanto, su aplicacion a las areas de alta capacidad de absorcien de farmacos como is cara, y a pacientes con la piel sensible, niflos y mujeres, ha sido dificil. Ademas del problema de los efectos locales adversos, el uso repetido y a largo plaza de los esteroides topicos, que es necesario en muchos casos debido a is naturaleza crenica de la dermatitis atopica, puede dar lugar a fenemenos de rebote inducidos par la interruption de la aplicacion extema. En otras palabras, se produce una exacerbation aguda, que es peor que el estado anterior a la aplicacien, tras interruption brusca de la aplicacion extema. Ademils, como complicaciones mas graves, pueden aparecer eritrodermia posteccematosa con enrojecimiento cutaneo en todo el cuerpo y descamacion coma 25 resulted° de la aplicacien extema inapropiada continua. Estos sintomas graves inducidos par un uso a largo plazo

de esteroides han sido un problems serio.

[0046] Par lo tanto, el objetivo de is presente invention es proporcionar una composition pare prepared° extern° para Ia piel eficaz y seguro pare pacientes con dermatitis, concretamente dermatitis atopica, que no solo sea eficaz contra las condiciones graves, que son intratables con Los preparados extemos disponibles actualmente, sino que tambien sea aplicable de manera segura a las zonas afectadas de la cara y el cuello y a pacientes con piel sensible, nifios y mujeres. Ademas, la invention tambien tiene el objetivo de proporcionar un agente qua mejore is texture de la piel pare mejorar sus funciones de barrera, importantes pare la prevention de la recidiva, para mejorar

la texture y la capacidad de retention de humedad de la piel, qua tenga un efecto antiinflarnatorio y efectos de cuidado de is capa de celulas corneas, de cuidado de la epidermis, y de cuidado de la membrane basal.

35 Medios para resolver Los problemas

[0047] A traves de una extensa investigacien, los inventores de la presente invencion descubrieron que el peptido

natriuretico tipo C (PNC) y el pepticio natriuretico tipo B (PNB) son seguros y efectivos como agentes terapeuticos

pare la dermatitis, especialmente la dermatitis atopica, y que tambien son aplicables a la care y el cuello y a pacientes que tienen la piel sensible, niflos y mujeres. La presente invencion se hizo asi.

[0048] La presente invencion describe lo siguiente.

[0049]

1.: Una composition pare preparado extern° pare la piel que comprende un peptido natriuretico tipo C (PNC) o un peptido natriuretico tipo B (PNB) para su uso en el tratamiento de la dermatitis.

2.: La composicion para preparado extemo para la piel segiin el punto 1, en la que el peptido natriuretico tipo C 45 (PNC) o el peptido natriuretico tipo B (PNB) es un peptido quimerico de PNC y PNB, donde el PNC es PNC-22,

PNC-53, o un peptido que comprende cualquier secuencia de aminoacidos con 5 o mas aminoacidos consecutivos

en la secuencia de aminoacidos que Ilene una delecion, sustitucien o adicien de cualquier aminoacido en la secuencia de aminoacidos de PNC-22 o PNC-53, y donde el PNB es PNB-26, PNE3-32, PNB-45, o un peptido qua

comprende cualquier secuencia de aminoacidos con 5 o rflaS aminoacidos consecutivos de la secuencia de aminoacidos que tiene una deletion, sustitucien o adiciOn de cualquier aminoacido en la secuencia de amino acid°

de PNB-26, PNB-32 o PNI3-45, donde el peptido quimerico forma una estructura de anillo mediante un enlace disulfuro intramolecular, y donde el peptido quimerico tiene una actividad de PNC o actividad de PNB; o derivado(s)

del peptido quimerico.

3.: La composician para preparado extemo para la piel segOn el punto 1, en la que el peptido natriuretico tipo C (PNC) es PNC-22, PNC-53, o un derivado de PNC en el que se efimina, sustituye o anade cualquier aminoacido en la secuencia de aminoacidos de PNC-22 o PNC-53, y que tiene actividad de PNC.

4.: La composicion para preparado extern° para la piel segOn el punto 3, en la que el peptido natriuretico tipo C 5 (PNC) es PNC-22.

5.: La composicion para preparado extemo para la piel segOn el punto 1, en la que el peptido natriuretico tipo B

(PNB) es PNB-26, PNB-32, PNB-45, o un derivado de PNB en el que se elimina, sustituye o afrade cualquier aminoacido en la secuencla de aminoacidos de PNB-26, PNB-32, o PNB-45, y que tiene actividad de PNB.

6.: La composicion para preparado extern° para la piel segun el punto 5, en la que el peptido natriuretico tipo B 10 (PNB) es PNB-32.

7.: La composicion para preparado extemo para la piel segOn el punto 1, que comprende 1-500 mg/g de peptido natriuretico tipo C (PNC) o peptido natriuretico tipo B (PNB).

8.: La composicion para preparado extern° para la piel segOn el punto 1, que comprende 20-200 mg/g de peptido natriuretico tipo C (PNC) o peptido natriuretico tipo B (PNB).

15 9. La composicion para preparado extemo para la piel segOn el punto 1, que comprende 30-100 mg/g de peptido natriuretico tipo C (PNC) o peptido natriuretico tipo B (PNB).

10.: La composicion para preparado extemo para la piel segun el punto 1, en la que la composici6n para preparado extemo para la piel es un agente terapeutico para la dermatitis.

11.: La composicion para preparado extemo para la piel segOn el punto 10, donde la composicion para preparado

20 extemo para la piel es un agente terapeutico para la dermatitis y la dermatitis es dermatitis atopica, dermatitis que condujo a una dermatitis por esteroides, dermatitis resistente a los esteroides, dermatitis a la que no es aplicable el tacrolimus, dermatitis cranica, eritrodermia, eccema, dermatitis de contacto, dermatitis seborreica, dermatitis por autosensibilizacion, dermatitis estasica, urticaria, exantema, vasculitis cutanea, prurigo, prurito cuteneo, eritema, psoriasis, roscicea, dermatitis tipo rosacea, liquen piano o queratosis folicular.

25 12. La composician para preparado extern° para la piel segOn el punto 11, donde la dermatitis es dermatitis aterpica.

13.: La composicien para preparado extern° para la piel segOn el punto 11, donde la dermatitis es dermatitis que condujo a una dermatitis por esteroides.

14.: La composicion para preparado extemo para la piel segOn el punto 11, donde la dermatitis es dermatitis 30 resistente a los esteroides.

15.: La composiciern para preparado extern° para la piel segOn el punto 11, donde la dermatitis es una a la que no se puede aplicar tacrolimus.

16.: La composiciOn para preparado extern° pare la piel segun el punto 11, donde la dermatitis es dermatitis crOnica.

35 17. La composicion para preparado extemo para la piel segun el punto 11, donde la dermatitis es eccema.

18.: La composicion para preparado extern° para la piel segOn el punto 11, donde la dermatitis es eritrodermla.

19.: La composicion para preparado extern° para la piel segun el punto 11, donde la dermatitis es rosacea.

20.: La composician para preparado extemo para la piel segun el punto 11, donde la dermatitis es dermatitis tipo rosicea.

40 21. La composiciern pare preparado extern° para la piel segon el punto 11, donde la dermatitis as psoriasis.

22. La composicion para preparado extemo pare la piel segOn el punto 10, donde la composicion para preparado extemo pare la piel as un agente terapeutico pare la dermatitis, y la dermatitis es una inflamacion asociada a, por 10 mance, un sintorna de erupcion seleccionado de eritema, eritema infiltrante, lesion liquenificada, descamaciones, adhesion de costras, ecr-ema, abrasion, excoriacion, prurigo nodular, papula, erosion, infiltraci6n, vesicula y

45 edema.

23. La composiciOn pare preparado extern° para la piel segun el punto 10, donde la composickin pare preparado mdemo para la piel es un agente terapeutico para la dermatitis, y la dermatitis muestra una reaccion inmune a, por lo menos, un alergeno seleccionado del polvo casero, acaros, polen de cedro, polen de pasto ovillo, polen de

ambrosia, cAara de huevo y yema de huevo.

5 24. La composiciOn pare preparado extern° para la piel segOn el punto 10, donde la composicion para preparado

extemo para la piel es un agente terapeutico para la dermatitis, y la dermatitis y se produce en al menos una region seleccionada de la cara, el cuello, Is espalda y los brazos.

25. La composicion para preparado extemo para la piel segun el punto 1, donde la forma farmaceutica del prepared° extern° se selecciona de pomade, gel, creme, locion, solucion, aerosol y parche.

10 26. La composidon pare prepared° extern° para la piel segun el punto 25, donde la forma farmaceutica es una pomade, gel, crema, o solucion.

27.: La composicion pare preparado extern° para la piel segOn el punto 1, donde la composicion para prepared° extern° para la piel es un agente mejorador de la texture de la piel.

28.: La composicion pars prepared° extemo para a piel segOn el punto 27, donde la composici6n pare prepared°

15 extern° para la piel es un agente mejorador de la texture de la piel para mejorar la piel seca, piel aspera, piel sensible y arrugas fines.

29.: La composidOn para preparado extern° para la piel segOn el punto 27, donde el agente mejorador de la texture de Is piel es un product° para el cuidado de la piel o un product° parafarmaceutico.

30.: La composid6n para preparacio extern° para la piel segun el punto 27, donde la forma farmaceutica es crema,

20 espuma, locion para la piel, mascara facial, agua de ablandamiento de la piel, emulsion pare la piel, base, base de maquillaje, esenda, jabon, liquid° limpiador, agente de ban°, crema de proteccion solar, aceite bronceador o prepared° liquido en forma de aerosol.

Efectos de la invenci6n

[0050] Como se describe en los ejemplos dados a continuadon, una composidOn pare preparado extern° para la

25 piel que comprende PNC o PNB como su ingrediente activo puede mejorar en gran medida eritemas, papules y descamadones asociadas a grave infiamadoniedemafinfiltradon o liquenificad6n, consiguiendo de esta manera la remision, estados !eves caracterizados principalmente por piel seca con ligero eritema y descamadon, o una erupdon de menor importanda con ligeros sintomas inflamatorios con sequedad de la piel como su sintorna principal. Por lo tanto, se espera que el agente terapeutico para la dermatitis de la presente invendon sea aplicable

30 yextremadamente eficaz contra la dermatitis atOpica, que desarrolta resistenda a los medicamentos esteroideos extemos convendonales. En particular, es posible mejorar espectacularmente el eritema, la infiltradon, la descamadon o la liquenificaciOn y la sensadon de ardor en la cars de un adulto sin produdr sintomas irritantes que interfieran en muchos aspectos de la vide social. Las mejoras notables tambien se producen en otras partes del cuerpo, incluidos los miembros superiores y la espalda. Los efectos no se limitan a los adultos, sino que son

35 similares en los nifios.

[0051] Los preparados extemos de esteroides tan extendidos y utilizados convendonalmente tienen los inconvenientes de que, al suspender la aplicacion extema, naaparece la gravedad de las condiciones anteriores al tratamiento, o peor min, se producen fenomenos de rebote caracterizados prindpalmente por la recidiva de la condidon empeorada. Por el contrario, la presente invendon no solo carece completamente de estos problemas, 40 sino que tambien propordona una piel hidratada con textura fina. Los efectos del agente terapeutico pars la dermatitis duraron de 5 dias a 2 semanas despues de der por terminada su 20c:scion, y las condiciones mejoradas de la piel se mantuvieron durante todo el periodo. Indus° en los casos que no produjeron el efecto principal, se alcanzaron los objetivos terapeuticos contra la dermatitis atopica, as dear, se mejoraron los principales sintomas haste la sequedad, gravedad leve o moderada del eritema y descamaciones, etc. Por otra parte, lOs ligeros 45 eritemas, edemas, papules y descamaciones, que se repiten despues del tratamiento, en algunos casos, no empeoraron hasta Heger a los estados anteriores al tratamiento, sino que se mantuvieron estables. Esto no podia conseguirse con los preparados esteroideos extemos, que era la opdtin terapeutica anterior, y pork) tanto es digno de mendon especial. Ademas, cuando se volvieron a aplicar a las erupdones que habian reaparecido, se necesit6 un menor ntimero de aplicadones de los preparados de PNC o PNB que las del momento inidal pare redudr la

50 gravedad de los sintomas de una erupdon cutenea leve o menor. En cuanto a la manifestadOn de los efectos, los padentes experimentaron la concienda subjetiva de una sensed:5n de quemazOn que remitia aproximadamente 10 minutos despues de la aplicadon, a lo que siguieron las mejoras de los sintomas observables, incluidos el eritema, la infiltracion, el edema, las papules, las excoriaciones y las descamadones despues de aproximadamente 30 min. Cuando se continuo la apnoea:in durante otros 2 a 4 dias, el eritema y la infiltracion mejoraron notablemente y la

55 piel qued6 casi en su estado normal, con una texture fina en muchos casos. Estos ciescubrimientos fueron

sorprendentes induso para el inventor de la presente invencion que es dermat6logo. Los preparados de PNC demostraron efectos especialmente notables.

[0052] Teniendo en cuenta que tanto el PNB como el PNA pertenecen a la misma familia y comparten los mismos receptores, antiguamente se creia que los preparados de PNB y PNA poseian efectos equivalentes. Sin embargo, 5 cuando se probaron en la realidad en pacientes con enfermedad inflamatoria, en particular, dermatitis atopica, los preparados de PNB revelaron tener efectos farmacologicos mucho mas intensos que los preparados de PNA. Es decir, que los preparados de PNB tienen una accion mas rapida que los preparados de PNA, produjeron mayores mejorias de los sintomas clinicos y los efectos duraron mas tiempo. Por otra parte, los preparados de PNA resultaron ser inesperadamente mucho mas deficientes en las mejorias de los sintomas dermicos locales del eritema, la infiltracion, la descamaciOn y la liquenificacion en comparacion con los preparados de PNB, y en muchos casos, los sintomas no mostraron mejoras o empeoraron. En los casos en los que se observ6 una pequefia rnejoria con preparados de PNA, la manifestaciOn de los efectos fue lenta y haste 7 dies consecutivos de aplicacion extema no dio lugar a una remisiern complete del eritema, mientras que tanto el eritema COMO la sequedad de la piel se mantuvieron en todos los casos. El descubrimiento de que el PNB como composici6n de 15 prepared° extern° para la piel tenia efectos farmacologicos mas intensos que el PNA, que pertenece a la misma

familia de peptidos natriuraticos, fue sorprendente.

[0053] Los ingredientes activos, PNC y PNB, son hormonas que se producen naturalmente en el cuerpo. Se cree

que los menores efectos secundarios esperados con la dosis adecuada tienen solamente un efecto minimo sobre

el estado hemodinamico y, por lo tanto, son seguros de aplicar a pacientes con presion arterial baja o inestable, lo

que permite la administracion a largo plazo a pacientes con dermatitis crOnicas. Muestran una potencia frente a la dermatitis mayor que el de los preparados extemos de esteroides convencionales y tambian tienen una accion esencialmente mas rapide y producen efectos mas duraderos, o mas precisamente, se obsenraron periodos de remision de 5 dias a 2 semanas, incluso en los casos mas graves. Ademas, la composicion de prepared° extern°

pare la piel es aplicable de forma segura a pacientes con piel sensible, ninos y mujeres, y para la region de la care

25 yel cuello, etc., sin sintomas de irritacion, lo que hace que la presente invencion sea un agente terapautico importante sin precedentes pare la dermatitis.

[0054] Ademas, cuando se eolith un agente mejorador de la texture de la piel que comprendia PNC o PNB, se

confirmaron efectos tales como la mejora de la texture, la sequedad y la aspereza de la piel al tiempo que mejor6 la suavidad y retencion de la humedad, asi como la disimulacion de arrugas fines. Por consiguiente, la presente

invencion puede servir como agente terapeutico para la dermatitis.

[Breve descripcion de los dibujos]

[0055]

[Fig. 1] La figure 1 es una fotografia que muestra los efectos de un preparado en gel de PNC cuando se aplico a un paciente que tenia hinchaz6n, infiltracian y eritema graves en los miembros superiores. A y B muestran el estado 35 antes de la aplicacion. C muestra el estado despues de la aplicacion del preparado en gel de PNC con una concentracion de 30 mg/g tres veces a intervalos de 20 min, mientras que D muestra el estado despues de la aplicacion de un preparado en gel sin la adicion de PNC 3 veces a intervalos de 20 min. (Consulte el caso 10 del

prepared° e gel de PNC; sujeto 5: Tablas 3 y 4).

[Fig. 2] La figura 2 es una fotografia que muestra los efectos de un preparado en solucion acuosa de PNC cuando

seaplic6 a un paciente que tenia un exantema caracterizado principalmente por inflamacion, infiltracion y eritema graves con liquenificacion, papules, erosiones, y numerosas excoriaciones en la care. A muestra el estado antes de La aplicacion y B muestra el estado despues de la aplicacion del prepared° en soluciOn acuosa de PNC con una

concentracion de 100 mg/ml dos veces al dia durante 4 dies. (Consulte el caso 2 del preparado en soluckm aglow de PNC; sujeto 6; Tablas 5y 6).

45 [Fig. 3] La figura 3 es una fotografia que muestra los efectos de un preparado en solucion acuosa de PNC cuando

se aplico a un paciente que tenia una erUpciOn caracterizada principalmente por eritema con liquenificack5n,

papules, erosiones, descamaciones y numerous excoriaciones en la care. A muestra el estado antes de la aplicacion y B muestra el estado despues de la aplicacion del preparado en solucion acuosa de PNC con una concentracion de 100 mg/ml dos veces al dia durante 4 dias. (Consufte el caso 7 del preparado en solucion acuosa

de PNC; sujeto 7; Tablas 5y 6).

[Fig. 4] La figura 4 es una fotograffa que muestra los efectos de un preparado en gel base de PNC cuando se

aplic6 al brazo de un paciente qua presentaba eritema asociado con liquenificacifin, eritema infiltrante, descamaciones graves, adhesion de costras, vesiculas y erosiones en todo el cuerpo. A muestra el estado antes

de la aplicaciOn y B muestra el estado despues de la aplicacion del preparado en gel base de PNC con una

55 concentracion de 30 mg/ml dos veces al dia durante 2 dies. (Consulte el preparado en gel base; sujeto 17; Tablas 9 y 10).

[Fig. 5] La figura 5 es una fotografia que muestra los efectos de un preparado en gel base de PNC cuando se aplico a un paciente que presentaba una erupcien cutenea asociada con inflamacion/edemafinfiltracien/eritema

graves en los miembros superiores. A muestra el estado antes de la aplicacien y B muestra el estado despues de la aplicacion del prepared° en gel base de PNC con una concentracion de 50 mg/ml dos veces al dia durante 4

dias. (Consulte el preparado en gel base de PNC; sujeto 20; Tablas 9y 10).

[Fig. 6] La figura 6 es una fotografia que muestra los efectos de un preparado en pomade de PNC, cuando se aplicacion a la cam y el cuello de un paciente que presentaba eritema infiltrante, eritema, descamaciones graves,

adhesiOn de costras y numerosas excoriaciones por todo el cuerpo, y particularmente evidentes en la care y el

cuello. A muestra el estado antes de la aplicacion y B muestra el estado despues de la aplicacien del preparado en

pomade de PNC con una concentracien de 30 mg/g dos veces al dia durante 2 dies. (GansuIte el preparado de

pomada de PNC; sujeto 21; Tablas 11 y 12).

[Fig. 7] La figura 7 es una fotografia que muestra los efectos de un prepared° en pomada de PNC cuando se aplico a la cars de un paciente que presentaba eritema infiltrante con fuerte picor asociado a trastomos del suefio, eritema, excoriaciones en la cara, el cuello, las cuatro extremidades y la espalda, y tenia un exantema caracterizado principalmente por eritema infiltrante grave, descamaciones y numerosas excoriaciones particularmente en la cam. A muestra el estado antes de la aplicacien y B muestra el estado despues de la aplicacien del preparado en pomade de PNC con una concentracion de 50 mg/m1 dos veces al dia durante 3 dies.

(Consulte el preparado en pomade de PNC; sujeto 23; Tablas 11 y 12).

[Fig. 8] La figura 8 es una fotografia que muestra los efectos de un preparado en pomada de PNC, cuando se aplic6 al cuello y la espalda de un paciente que presentaba eritema infiltrante, lesiones liquenificadas, eritema, adhesiOn de costras y numerosas excoriaciones en el tronco, y tenia una erupcion que formaba una place asociada con eritema con infiltracion/liquenificacion graves, descamaciones graves y adhesiOn de costras en la espalda. A muestra el estado antes de la aplicacion y B muestra el estado despues de la aplicacion del prepared° en pomade de PNC con una concentracion de 50 mg/ml, dos veces al dia durante 3 dias. (Consulte el preparado de pomade

de PNC; sujeto 29; Tablas 13 y 14).

[Fig. 9] La figura 9 es una fotografia que muestra los efectos de un preparado en pomada de PNC, cuando se aplic6 a Is extremidad superior de un paciente que padecia un estado de eritroderrnia posteccernatosa que presentaba eritema infiltrante, lesiones liquenificadas, eritema, descamaciones graves, adhesion de costras, nurnemsas excoriaciones en todo el cuerpo, y que tenia una erupcion caracterizada principalmente por eritema asociado a una inflamacien e infiltracien graves de los miembros superiores. A muestra el estado antes de la aplicacien y B muestra el estado despues de la aplicacion del preparado en pomada de PNC con una

concentracion de 50 mg/ml dos veces al dia durante 2 dies. (Consulte en preparado en pomada de PNC; sujeto 30; Tablas 13y 14).

[Fig. 101 La figura 10 es una fotografia que muestra los efectos de un prepared° en pomada de PNC cuando se 800a la cars de un paciente que presentaba una erupcion consistente en infiltraci6n/descamaciones graves, adhesion de costes, erosiones y numerosas excoriaciones en la care, y tambien eritema infiltrante, lesiones liquenificadas, eritema, descamaciones graves, adhesiOn de costras y numerosas excoriaciones por todo el cuerpo. A muestra el estado antes de la aplicacion y B muestra el estado despues de la aplicacien del preparado en pomade de PNC con una concentracion de 50 mg/ml, dos veces al die durante 3 dias. (Consulte el preparado en

pomada de PNC; sujeto 27; Tablas 13 y 14).

[Fig. 11] La ftgura 11 es una fotografia que muestra los efectos de un prepared° en pomade de PNC cuando se aplic6 a la cara de un paciente que padecia un estado de eritrodermia posteccematosa que presentaba un exantema caracterizado principalmente per eritema infittrante con infiamacien y erosiones en Is cars y el cuello, asi como eritema infiltrante, lesiones liquenificadas, eritema, descamaciones graves y adhesion de costras por todo el

cuerpo. A muestra el estado antes de la aplicacien y B muestra el estado despues de la aplicacion del preparado en pomada de PNC con una concentracien de 50 mg/mi, dos veces al die durante 3 dies. (Consulte el preparado en pomada de PNC; sujeto 28; Tablas 13 y 14).

[Fig. 12] La figura 12 es una fotografla que muestra los efectos de un prepared° en gel base de PNB cuando se aplico a un paciente que tenia una erupcion caracterizada principalmente per edema, infiltracien y eritema graves, erosiones, descamaciones y numerosas excoriaciones en el cuello. A muestra el estado antes de la aplicacion y B

muestra el estado despues de la aplicacien del prepared° en gel base de PNB con una concentracien de 50 mg/ml dos veces al dia durante 5 dies. (Consulte el caso 1 del preparado en gel base de PNB; sujeto 41; Tablas 19 y 20).

[Fig. 13] La figura 13 as una fOtografla que muestra los efectos de un prepared° en gel base de PNB, cuando se aplic6

a un paciente que tenia una erupcion en los antebrazos, caracterizada por infiltracion, eritema y descamaciones graves y costras. A muestra el estado antes de la aplicacion y B muestra el estado despues de la

aplicacien del preparado en gel base de PNB con una concentracion de 50 mg/ml dos veces al die durante 5 dias. (Consulte el caso 4 del preparado en gel base de PNB; sujeto 42; Tablas 19 y 20).

[Fig. 14] La figura 14 es una fotografia que muestra los efectos de un prepared° en gel base de PNB, cuando se aplic6 a un paciente que tante una erupcion en la cara y el cuello, caracterizada principalmente por un eritema con edema, erosiones, descamaciones y numerosas excoriaciones. A muestra el estado antes de la aplicacion y B muestra el estado despues de la aplicadon del preparado en gel base de PNB con una concentraciOn de 50 mg/ml

dos veces al dia durante 2 dies. (Consulte el caso 5 del prepared° en gel base de PNB; sujeto 40; Tablas 17 y 18).

[Fig. 15] La figura 15 es una fotografia que muestra los efectos de un prepared° en solucien acuosa de PNB, cuando se aplic6 a un paciente que tenia una erupdon en la cara, caracterizada prindpalmente por eritema infiltrante, muchas papules, descamadones y excoriaciones. A muestra el estado antes de Is aplicadon y B muestra el estado despues de la aplicadon del preparado en soluden acuosa de PNB con una concentradOn de 50

mg/ml dos veces al dia durante 5 dias. (Consulte el caso 8 del preparado en soludOn acuosa de PNB; sujeto 43; Tablas 19 y 20).

[Fig. 16] La figura 16 es una fotografia que muestra los efectos en un caso comparativo, en el que se aplic6 un prepared° en gel base de PNA a un paciente que tenia una erupciOn en la care, caracterizada principalmente por infiltradon liquenificada grave, eritema y descamaciones. A muestra el estado antes de la aplicacion y B muestra el

estado despues de la aplicadtin del preparado en gel base de PNA con una concentracien de 50 mg/ml dos veces al die durante 7 dias. (Consulte el caso 2 del preparado en gel base de PNA; sujeto 46; Tablas 21 y 22).

[Fig. 171 La figura 17 es una fotografia que muestra los efectos en un caso comparativo, en el que se aplic6 un preparado en gel base de PNA a un padente que tenia una erupdon en la care, el well° y las cuatro extremidades, caracterizada prindpalmente por hinchazon, enrojecimiento Wane° y edema graves. A muestra el

estado antes de la aplicadOn y B muestra el estado despues de Is aplicadOn del preparado en gel base de PNA con una concentradtin de 50 mg/ml dos veces al dia durante 7 dias. (Consulte el caso 3 del preparado en gel base de PNA; sujeto 45; Tablas 21 y 22).

[Fig. 18] La figura 18 es una fotografia que muestra los efectos en un caso comparativo, en el que se aplic6 un preparado en gel base de PNA a un padente que tenia una erupdon en la espalda, caracterizada por infiltracion y

eritema graves, numerosas excoriadones, papules y liquenificadtm. A muestra el estado antes de la aplicaciOn y B muestra el estado despues de la aplicadon del preparado en gel base de PNA con una concentradon de 50 mg/ml dos veces al dia durante 5 dies. (Consulte el caso 5 del preparado en gel base de PNA; sujeto 48; Tablas 21 y 22).

[Fig. 19] La figura 19 es un grirfico que muestra los cambios en la gravedad de las erupciones evaluados usando el indice SCORAD antes y despues de Is aplicadon de las composiciones para preparado extemo pare la piel

comprendiendo PNC o PNB. Las barras blancas representan los niveles de gravedad antes de la aplicadon, mientras que las batras negras representan los niveles de gravedad despues de Is aplicadon. La longitud de las banas representa la media, y las lineas que se extienden desde el extremo de las barras representan la desviadtin estandar. El numero de casos en cada grupo es el siguiente: 5 casos en el grupo del preparado en gel de PNC (30 mg/g), 5 casos en el grupo del preparado en soludein acuosa de PNC (100 mghnl), 7 casos en el grupo del

preparado en gel base de PNC (30 mg/g), 3 casos en el grupo del prepared° en gel base de PNC (50 mg/g), 1 caso en el grupo del preparado en pomade de PNC (30 mg/g), 9 casos en el grupo del preparado en pomada de PNC (50 mg/g), 5 casos en el grupo del preparado en pomada de PNC (100 mg/g), 2 casos en el grupo del preparado en gel base de PNB (30 mg/g), 5 casos en grupo del preparado en gel base de PNB (50 mg/g), 3 casos en el grupo del preparado en solucion acuosa de PNB (50 mg/m1) y 5 casos en el grupo del preparado en gel base de PNA (50 mg/g).

[Fig. 20] La figure 20 es un grAfico que muestra los cambios en la sensacion de picor evaluada subjetivamente por los participantes, utilizando el metodo de escala analogica visual, antes y despot's de la aplicaci6n de las composiciones pare preparado extemo para la piel comprendiendo PNC o PNB. Las barras blancas representan los niveles antes de la aplicaciOn, mientras que las barras negras representan los niveles despues de la aplicacion. Lalongitud de las barras represents la media, y las lineas que se extienden desde el extreme) de las barras representan la desviaciOn estandar. El ntimero de casos en cada grupo es el siguiente: 5 casos en el grupo del prepared° en gel de PNC (30 mg/g), 5 casos en el grupo del preparado en solucitm acuosa de PNC (100 mg/m1), 7 casos en el grupo del preparado en gel base de PNC (30 mg/g), 3 casos en el grupo del preparado en gel base de PNC (50 mg/g), 1 caso en el grupo del preparado en pomada de PNC (30 mg/g), 9 casos en el grupo del preparado

en pomade de PNC (50 mg/g), 5 casos en el grupo del preparado en pomade de PNC (100 mg/g), 2 casos en el grupo del preparado en gel base de PNB (30 mg/g), 5 casos en el grupo del preparado en gel base de PNB (50 mg/g), 3 casos en el grupo del prepared° en soluciOn acuosa de PNB (50 mg/m1) y 5 casos en el grupo del prepared° en gel base de PNA (50 mg/g).

Formes de realizacion pare realizar la invencion

[0056] El ingrediente activo de las composiciones pare preparado extern() pare la piel es de 1-500 mg/g de peptido natriuretico tipo C (PNC) o peptido natriurefico tipo B (PNB).

[0057] En este caso, por PNC se entiende: PNC-22 compuesto par 22 aminoacidos y PNC-53 compuesto por 53 aminoacidos, en donde 31 residuos de aminoacidos estan unidos al terminal N del PNC-22, o sus derivados, sin ninguna limitacion particular siempre que posean actividad de PNC. Estos PNC-22, PNC-53, y sus derivados son actualmente conocidos y se pueden fabricar por sintesis quimica o manipulaciones geneticas.

[0058] No hay limitaciones particulares sobre el origen del PNC-22 y PNC-53, siempre que posean actividad de

PNC, aunque se prefiere el PNC derivado de mamiferos, incluidos los seres humanos, o de ayes, y mds preferiblemente, el PNC derived° de seres humanos, monos, ratones, ratas o cerdos; particularmente se prefiere el PNC derivado de seres humanos.

[0059] Por derivados de PNC se entiende aquellos que tienen, en las secuencias de aminoacidos de PNC-22 o de

PNC-53, deleciOn(es), sustitucion(es) o adicion(es) de 1-5 aminodcidos, mas preferiblemente 1-3 aminoacidos, y, aiin más preferiblemente 1 o 2 aminoacidos, siempre que posea actividad de PNC, o altemativamente, los que tienen una secuencia con una homologia del 85 % o mds, preferiblemente 90 % o mas, y rats preferiblemente 95 % o mas con la secuencia de aminoacidos del PNC-22 o PNC-53, mientras que posea actividad de PNC.

[0060] Los aminoacidos reemplazables son idoneamente sustituidos mediante una sustitucien conservadora de

aminodcidos, con aminoacidos que tengan polaridades y cargas similares. Por ejemplo, los aminoacidos no polares no cargados incluyen glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, etc los aminoacidos aromaticos incluyen fenilalanina, tirosina, triptofano; los aminoacidos no cargados polares induyen serina, treonina, cisteina, metionina, asparraguina, glutamine, etc; los aminoacidos cargados negativamente incluyen acid° aspartico, acid° glutamico; los aminoacidos cargados positivamente induyen lisina, arginina, histidina. Por lo tanto, la sustitucien de aminoacidos se Ileva a cabo preferiblemente entre los aminoacidos conservadores que pertenecen al mismo grupo. Aqui, cuando hay que sustituir la prolina por otro aminoacido no polar no cargado, o cuando la prolina debe sustituir a otro aminoaddo no cargatlo no polar, debe tenerse en cuenta que la prolina no es flexible en su orientacion especial. Del mismo modo, cuando hay que sustituir la cisteina par otro aminoacido polar no cargado, o cuando la cisteina debe sustituir a otro aminoacido polar no cargado, debe tenerse en cuenta que la cisteina puede former un enlace disulfuro con otra cisteina.

[0061] Los derivados del PNC pueden induir aquellos amidatados o metoxilados en un terminal C, el PNC modificado con la adicion de poliefilenoglicol o acidos grasos, y el PNC glicosilado o alquilado, dada que tienen actividad de PNC.

[0062] Por lo tanto, cualquier PNC conocido haste ahora con actividad de PNC se puede utilizer en la pnasente

invendon. Los ejemplos pueden induir los derivados de PNC descritos en JP A 6-9688, derivados de PNC descritos en la patente US 5583108, y el PN-CD desalt() en la patente US 6818619. Es posible prober facilmente la presencia/ausencia de actividades del PNC utilizando procedimientos conoddos haste ahora, coma prober la accion inhibidora del credmiento sobre celulas del milsculo liso vascular, o examiner la actividad de la producden de GMPc en celulas que expresen los receptores RPM-B.

[0063] Aunque se puede usar cualquiera de PNC-22, PNC-53 y sus derivados como el ingrediente activo de la presente invendon, el PNC-22 con un peso molecular mas pequefio es mas preferible en terminos de capacidad de absorcion. El CNP-22 puede ser fabricado par sintesis quimica o manipulaciones geneticas utilizando genes de PNC humanos, y tambien pueden obtener de, par ejemplo, Peptide Institute Inc. como CNP-22 (humano).

[0064] El PNC que se puede utilizer en la presente invencion induye: PNC purificado de origen natural, PNC

geneticamente modificado fabricado usando procedimientos de ingenieria genetica conocidos, PNC fabricado usando procedimientos de sintesis quimica conocidos (tales como sintesis de peptidos en fase sal& par una maquina de sintesis de peptidos). Los metodos basicos que induyen tacnicas de ingenieria genefica, mutagenesis dirigida y PCR, son comunmente conocidos o conocidos haste ahora, y se describen, par ejemplo, en Current Protocols In Molecular Biology, John Wiley & Sons (1998), y JP A 5-207891.

[0065] En este caso, el PNB se refiere a: PNB-26 compuesto par 26 aminoacidos, PNB-32 compuesto por 32 aminoticidos, PNB-45 compuesto par 45 aminoacidos, o sus derivados sin ninguna limitaciOn particular siempre que posean actividad de PNB. El PNB tambien puede ser PNB de alto peso molecular (peso molecular de

aproximadamente 13.000) que se forma par la eliminaciOn del peptido serial de un precursor de PNB. Se prefiere el PNB-32 y sus derivados. El PNB-26, PNB-32, PNB-45 y sus derivados son conocidos actualmente y se pueden fabricar par sintesis quimica o manipulaciones geneticas.

[0066] No hay limitaciones particulares sobre el origen del PNB-26, PNB-32 y PNB-45, siempre que posean actividad de PNB, aunque se prefiere el PNC derivado de mamiferos, induidos los seres humanos, o de ayes, y mas preferiblemente, el PNC derivado de seres humanos, monos, ratones, ratas o cerdos; particularmente se prefiere el PNC derived° de seres humanos.

[0067] Por derivados de PNB se entiende aquellos que tienen, en las secuencias de aminoacidos de PNB-26, PNB32 o PNB-45, delecion(es), sustitucion(es) o adicion(es) de 1-5 aminoacidos, alas preferiblemente 1-3 aminoicidos,

y, aim mas preferiblemente 1 o 2 aminoacidos, siempre que posea actividad de PNB, o altemativamente, los que tienen una secuencia con una homologia del 85 % o mas, preferiblemente 90 % o mas, y mas preferiblemente 95 % o mas con la secuencia de aminoacidos del PNB-26, PNB-32 o PNB-45, mientras que poses actividad de PNB.

[0068] Los aminoacidos reemplazables son idoneamente sustituidos mediante una sustitucion conservadora de 5 aminoicidos, con aminoacidos que tengan polaridades y cargas similares. Por ejemplo, los aminoacidos no polares no cargados incluyen glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, praline, etc; los aminoacidos aromaticos incluyen fenilalanina, tirosina, tript6fano; los aminoacidos no cargados polares incluyen serina, treonina, cisteina, metionina, asparraguina, glutamine, etc; los aminoacidos cargados negativamente incluyen acid° aspartico, acid° glutamico; los aminoacidos cargados positivamente incluyen lisina, arginina, histidina. Por to tanto, la sustituciOn de aminoacidos se Ileva a cabo preferiblemente entre los aminoacidos conservadores que pertenecen al mismo grupo. Aqui, cuando hay que susfituir la praline por otro aminoacido no polar no cargado, o cuando la praline debe sustituir a otro aminoacido no cargado no polar, debe tenerse en cuenta que la praline no es flexible en su orientacion especial. Del mismo modo, cuando hay que sustituir la cisteina par otro aminoacido polar no cargado, o cuando la cisteina debe sustituir a otro aminoacido polar no cargado, debe tenerse en cuenta que la cisteina puede formar un

15 enlace disulfuro con otra cisteina.

[0069] Los derivados del PNB pueden incluir aquellos amidatados o metoxilados en un terminal C del PNB, el PNB modificado con la adiciOn de polietilenoglicol o acidos grasos y el PNB glicosilado o alquilado, siempre que tengan actividad de PNB.

[0070] Por lo tanto, cualquier PNB conocido hasta ahora con actividad de PNB se puede utilizer en la presente

invenci6n. Los ejemplos pueden incluir los derivados de PNB descritos en JP A 2007-525213, los derivados de PNB descritos en la patente US 6028055, los derivados de PNB descritos en la patente US 5114923, y los PN-BD descrftos en la patente US 6818619.

[0071] Es posible prober facilmente la presencia/ausencia de actividad de PNB usando procedimientos conocidos hasta ahora, tales como un examen de la actividad de la producciOn de GMPc en las celulas que expresan los

25 receptores RPN-A.

[0072] Aunque se puede utilizer cualquiera de PNB-26, PNB-32, PNB-45 y sus derivados como el ingrediente activo de la presente invencion, el PNB-32 es preferible en terminos de eficacia del farmaco y disponibilidad.

[0073] El PNB puede ser fabricado par sintesis quimica o manipulaciones geneticas utilizando genes de PNB humanos (consaltese, por ejemplo, las patentes JP A 5-207891, JP A 2007-525957, JP A 2007-525213), y el PNB tambian se puede comprar pues ya se ha introducido en el mercado. Aftemativamente, se puede obtener en Peptide Institute Inc. como BNP-32 (humano).

[0074] El PNB que se puede utilizer en la presente invencian incluye: PNB purificado de origen natural, PNB geneticamente modificado fabricado usando procedimientos de ingenieria genetica conocidos, PNB fabricado usando procedimientos de sintesis quimica conocidos (tales como sintesis de peptidos en fase &Nide par una

35 maquina de sintesis de peptidos). Los mikados basicos que incluyen tacnicas de ingenieria genetica, mutagenesis dirigida y PCR, son comilnmente conocidos o conocidos hasta ahora y se describen, par ejemplo, en Current Protocols In Molecular Biology, John Wiley & Sons (1998), y JP A 5-207891.

[0075] Segun se usa en la presente memoria, el termino quot;PNCquot; o quot;PNBquot; se refiere a cualquier PNC o PNB, asi coma a los peptidos quimericos de PNC y PNB. Es decir, segiln se usa en la presente memoria, el %mina quot;PNCquot; o quot;PNBquot; se refiere a quot;PNCquot; o quot;PNBquot; que pueden ser: un peptido quimerico de PNC y PNB, en el que el PNC as PNC22, PNC-53, a un peptido que comprende cualquier secuencia de aminoacidos con 5 o mas aminoacidos consecutivos en la secuencia de aminoacidos teniendo una deleci6n, sustitucidn o adicion de cualquier aminoacido en la secuencia de aminoacidos de PNC-22 o de PNC-63, y en el que el PNB as PNB-26, PNB-32, PNB-45, o un peptido que comprende cualquier secuencia de aminoacidos con 5 o mas aminoacidos consecutivos de la

45 secuencia de aminoacidos teniendo una delecion, sustituci6n o adician de cualquier aminoacido en la secuencia de aminoacidos de PNB-26, PNB-32 o PNI3-45, y en el que el peptido quimerico as el que forma una estructura de anillo mediante un enlace disulfuro intramolecular, y en el que el peptido quimarico es el que tiene la actividad de PNC o actividad de PNB, o un derivado del paptido quimarico.

[0076] Aqui no hay limitaciones partic.ulares sabre el origen de PNC-22 y PNC-53, siempre qua posean activided de

PNC, aunque se prefiere el PNC derivado de mamiferos, incluidos los seres humanos, o de ayes, y mas preferiblemente, el PNC derivado de seres humanos, monos, ratones, rates o cerdos; particularmente se prefiere el PNC derivado de seres humanos. Del mismo modo, no hay limitaciones particulares sabre el origen de PNI3-26, PNB-32 y PNB-45, siempre que posean actividad de PNB, aunque se prefiere el PNB derivado de mamiferos, incluidos los seres humanos, o de ayes, y mas preferiblemente, el PNB derivado de seres humanos, monos,

55 ratones, ratas o cerdos; particularmente se prefiere el PNB derived° de seres humanos.

[0077] Por derivados del peptido quimerico de PNC y PNB se entienden los que tienen, en las secuencias de aminoacidos del peptido quimerico de PNC y PNB, una delecion, adicien o sustitucien de preferiblemente 1-5 aminoacidos, mils preferiblemente 1-3 aminoacidos, y con mayor preferencia 1 o 2 aminoacidos, mientras que

posean actividad de PNC o PNB.

5 [0078] Los aminoacidos reemplazables son ideneamente sustituidos mediante una sustitucien conservadora de aminoacidos, con aminoacidos que tengan polaridades y cargas similares. Por ejemplo, los aminoacidos no polares no cargados induyen glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, etc; los aminoacidos aromaticos induyen fenilalanina, tirosina, triptefano; los aminoacidos no cargados polares induyen serina, treonina, cisteina, metionina, asparraguina, glutamina, etc; los aminoacidos cargados negativamente induyen acid° aspartico, acid° glutamico; los aminoacidos cargados positivamente inc.luyen lisina, arginina, histidina. Por lo tanto, la sustituden de aminoacidos se Ileva a cabo preferiblemente entre los aminoacidos conservadores que pertenecen al mismo grupo. Aqui, cuando hay que sustituir la prolina por otro aminoacido no polar no cargado, o cuando la prolina debe sustituir a otro aminoacido no cargado no polar, debe tenerse en cuenta que la prolina no es flexible en su oriented espadal. Del mismo modo, cuando hay que sustituir la dsteina por otro aminoacido polar no cargado, o cuando la

15 cisteina debe sustituir a otro aminoacido polar no cargado, debe tenerse en cuenta que la cisteina puede formar un enlace disulfuro con otra cisteina.

[0079] Los derivados del peptido quimerico de PNC y PNB pueden incluir aquellos amidados o metcocilados en el terminal C del peptido quimerico de PNC y PNB, los modificados con adicien de polietilenoglicol o de acidos grasos en el peptido quimerico de PNC y PNB, y el peptido quimerico de PNC y PNB glicosilado o alquilado, siempre que

tengan actividad de PNC o de PNB.

[0080] Por lo tanto, es posible utilizer cualquier peptido quimerico conocido hasta ahora de PNC y PNB o sus derivados en la presente invencien, siempre que posean actividad de PNC o de PNB.

[0081] Es posible probar facilmente la presencia/ausencia de actividad de PNC o PNB usando procedimientos conocidos hasta ahora, tales como un examen de la actividad de la producden de GMPc en las celulas que

25 expresan los receptores RPN-A o en las celulas que expresan los receptores RPN-B.

[0082] Los peptidos quimericos de PNC y PNB y sus derivados tambien se pueden fabricar por sintesis quimica o por manipuladones geneticas.

[0083] La dermatitis es una inflamacien de la piel, caracterizada por sintomas comunes tales como eritema, eritema infiftrante, lesiones liquenificadas, descamaciones, adhesion de costras, eccema, abrasion, excoriaciones, prurigo nodular, papules, erosiones, infiltracien, vesiculas, edema, etc, y, en particular, sintomas como picor, ampollas, enrojecimiento, hinchazen, sensaciOn de supuracion, costras, descamacion, etc.

[0084] La composicion pare preparado extern° pare la piel se puede aplicar a pacientes con dermatitis con inflamaden, que padezcan de dermatitis atepica, dermatitis que condujo a dermatitis per esteroides, dermatitis resistente a los esteroides, dermatitis que no puede ser tratada con tacrolimus, dermatitis crenica, eritroderrnia, 35 eccema, dermatitis de contact°, dermatitis seborreica, dermatitis de autosensibilizacien, dermatitis estasica, urticaria, erupden producida per farmacos, vasculitis cutanea, prurigo, prurito cutaneo, eritema, psoriasis, rosacea, dermatitis de tipo rosacea, liquen piano, queratosis folicular, y mas preferiblemente dermatitis atopica, dermatitis que condujo a dermatitis por esteroides, dermatitis resistente a los esteroides, dermatitis que no puede ser tratada con tacrolimus, dermatitis ere:mica, eccema, etitrodermia, rosacea, dermatitis tipo rosacea y psoriasis, y min mas

preferiblemente dermatitis atOpica, dermatitis resistente a los esteroides, dermatitis crenica, eccema, eritrodermia, rosacea, dermatitis tipo rosacea y psoriasis, y con maxima preferencia dermatitis atopica.

[0085] Una composici6n pare preparado extemo para la piel significa una composicien aplicable extema y directamente a la piel, y mas especificamente se refiere a un agente terapeutico para la dermatitis. No hay limitadones particulares en su forma farmaceutica, pero preferiblemente es una pomade, gel, crema, locion,

45 solucien, aerosol, o un parche, y mas preferiblemente, una pomada, gel, crema o solucien. Estas formas farmacolOgicas son particularmente adecuadas para los agentes terapeuticos para la dermatitis. Cuando la composicien para preparado extemo para la piel este destinada a ser utilizada como agente mejorador de la texture de la piel, las formes farmacolegicas preferidas son las siguientes: crema, espuma, locien para la piel, mascara facial, agua de ablandamiento de la piel, emulsion pare la piel, base, base de maquillaje, esencia, jaben, limpiador

liquido, agente de bail°, crema de proteccien solar, bronceador o preparado liquido en forma de aerosol. Cuando la composiden pare preparado extern° para la piel se utilize como agente mejorador de la texture de la piel, puede ser un cosmetic° pare el cuidado de la piel o un product° parafarmaceutico.

[0086] En cuanto a su indicacisen, la composicien para preparado extern° pare la piel como agente terapeutico para la dermatitis se puede aplicar pare la dermatitis asociada con al menos uno de los sintomas de erupcion

55 seleccionados de: etitema, eritema infiltrante, lesiones liquenificadas, descamaciones, adhesion de costras, eccema, abrasion, excoriaciones, prurigo nodular, papules, erosiones, infiltracion, vesiculas y edema. Estos sintomas son los sintomas obsen/ados en pacientes con dermatitis atopica.

[0087] La dermatitis atopica, mencionada anteriormente, es definida par la AsociaciOn DermatolOgica Japonesa como una dermatitis en la que quot;las exacerbaciones y remisiones se repiten, que se caracteriza principalmente por presenter eccema pruriginoso y en la que la mayoria de los pacientes presentan diatesis atopicaquot;.

[0088] Es decir, la dermatitis atOpica es un eccema cronico asociado a prurito que se produce en quienes tienen 5 una predisposicien alOrgica. Es una enfermedad inflamatoria de la piel tipica que muestra las condiciones en las que los sintomas acompafian picor, las erupciones son lesiones eccernatosas, se enrojecen como una lesion aguda (eritema), se forman erupciones supurantes (papules y papules serosas) y luego la piel se pela y se forman costras (descamaciones y costras). Las lesiones patologicas cronicas induyen el engrosamiento y endurecimiento de la piel (liquenificacion), y la formaciOn de bultos duros (prurigo). Las erupciones tienden a desarrollarse en la frente, alrededor de los ojos, alrededor de la boca, en el cuello, alrededor de las articulaciones, como los codos, las rodillas y las mufiecas, en las regiones dorsal y abdominal, y a menudo se caracterizan par una distribucito simetrica. En la dermatitis atopica infantil, las lesiones generalmente aparecen en la cabeza y la cara en primer lugar, y en ocasiones se extienden al tronco y las cuatro extremidades, mientras que en la pubertad y la edad adulta, tienden a producirse erupciones cutaneas graves en la parte superior del cuerpo (care, cuello, pecho y 15 espalda). La dermatitis atopica tambien tiende a ser cronica o con recidiva, durando mils de 6 meses, 02 meses en

los lactantes.

[0089] El prepared° extern° para la piel, en particular, el agente terapeutico para la dermatitis, es a Is vez seguro y eficaz como agente terapeutico para la dermatitis atopica, que convencionalmente ha sido considerada una enfermedad dificil de tratar.

[0090] Por dermatitis que condujo a dermatitis por esteroides se entiende la dermatitis en la que se desarrolla un grupo de efectos secundarios adversos debido al uso continuo a largo plaza de farmacos extemos con esteroides. En particular, la dermatitis en la que se produce un fenOmeno de rebate despues de la retirada de los farmacos esteroideos extemos se llama dermatitis por esteroides, y la rosacea esteroidea es un ejemplo tipico de la dermatitis esteroidea.

25 [0091] Por dermatitis resistente a los esteroides se entiende la dermatitis con disminuciOn de la capacidad de respuesta a los preparados extemos con esteroides como consecuencia del uso a largo plazo de los preparados extemos con esteroides. La dermatitis resistente a los esteroides tiende a ocurrir cuando se utilizan preparados extemos con esteroides durante un largo tiempo pare el tratamiento de la dermatitis atopica.

[0092] La dermatitis a la que no se puede aplicar tacrolimus es la dermatitis que sufren las mujeres embarazadas,

los niflos menores de 2, los pac:ientes con regiones ulceradas supurantes o arafiazos y mujeres que esten dando el pecho. En los casos de dermatitis en pacientes inmunodeprimidos y pacientes con un trastomo renal, debe tomarse precauciones con el uso de tacrolimus. Par lo tanto, estas dermatitis tambien pueden considerarse coma dermatitis a la que no es apticable el tacrolimus.

[0093] La dermatitis cronica es una dermatitis que se ha convertido en cronica e intratable, e incluye dermatitis 35 atopica y dermatitis de contacto causadas por una alergia o una irritacion por una sustancia que entra en contacto con la piel.

[0094] La psoriasis es una enfermedad crOnica de la piel y con repetidas recidivas, caracterizada par una o varies erupciones eritematosas (eritema) y descamaciones con escamas blancas nacaradas.

[0095] La eritrodermia, tambien Ilamada dermatitis exfoliativa, suele desarrollarse a partir de la dermatitis atOpica o eccerna en pacientes de edad avanzada, y es una dermatitis caracterizada par un enrojecimiento cutaneo en todo el cuerpo acompanado de descamacian. Se observe eritema difuso en todo el cuerpo o en amplias areas de la piel. La eritrodermia induye eritrodermia posteccematosa y eritrodermia secundaria a dennatosis, eritrodermia toxica, eritrodermia descamativa infantil y eritrodermia paraneoplasica. De estas, la eritrodermia posteccematosa se refiere a un estado llamado eriti-odermia que presenta enrojecimiento cutaneo y descamaci6n en todo el cuerpo, causado 45 parla generalizacian del eccema debido a la aplicaciOn extema a largo plazo de esteroides inapropiados o debido a un aumento de la gravedad. La eritrodermia es una enfermedad significativamente intratable con sintomas sistemicos, que par lo general se asocia a picor, y con sintomas sist6micos, asociados al fallo en la termorregulacion, coma fiebre, escalofrios y temblores, hipoproteinemia y edema junto con descamaciOn, anomalia electrolitica debido a la perdida de agua de la piel exfoliada, hinchazOn de los ganglios linfaticos, sensaciOn de malestar general y perdida de peso corporal. Se adopta la aplicacion intema o extema de esteroides para el tratamiento; sin embargo, debido a su naturaleza significativamente intratable, los sintomas pueden reaparecer

inmediatamente o Indus° empeorar como fenomenos de rebate tras la interrupcidon de la medicacion.

[0096] La row:wee es una enfermedad de la piel persistente, que suele producir condiciones en las que se producen enrojecimiento y pequertas pustules en la zona central de la care, y en la que los vasos sanguineos son 55 bastante visibles.

[0097] La dermatitis tipo rosacea se caracteriza por muchas papules rojas, enrojecimiento cutaneo difuso y descamacidn, y con frecuencia se observe en mujeres adultas. Su factor de desarrollo importante es una aplicacion extema a largo plazo de esteroides, y es uno de los efectos secundarios representativos de los preparados

extemos con esteroides; para su tratamiento, el rebote de los sintomas es grave y se requiere una tecnica 5 terapeutica y la paciencia de los pacientes para combatirla.

[0098] El prurigo suele inducir erupciones coma sintoma, edemas de picor. Las principales causas de prurigo incluyen parasitos como Sarcoptes scabiei, aceros y piojos, picaduras de insectos, urticaria, dermatitis at6pica, dermatitis alergica y dermatitis de contacto, etc.

[0099] El eritema multiforme es una dermatosis con repetida recidiva que se caracteriza por lesiones rojas y levantadaS en la piel, con presentacian de erupciones que parecen dianas. Los sintomas del eritema multiforme a

menudo aparecen como consecuencia de una infeccion par el virus del herpes simple. En muchos casos, el eritema multiforme se desarrolla repentinamente, y se presenta con erupciones rojas (eritema) en los brazos, las piemas y la cara como sintomas. El eritema se presenta con sintomas de una forma concentrica, coma una diana, a veces asociada con ampollas.

15 [0100] El eritema nudoso es una enfermedad infiamatoria con bultos rojos blandos (nodulos) debajo de la piel. Con bastante frecuencia se presenta como un sintoma de otras enfermedades o como hipersensibilidad a los farrnacos. Los adultos jovenes, en particular las mujeres, son propensos al eritema nudoso. Esta reaparece en repetidas ocasiones durante varios meses a varios anos. El eritema nudoso puede ocurrir a partir de una infeccion por

bacterias, hongos o virus.

[0101] El liquen piano es una enfermedad de la piel con picor recurrente. Sus sintomas incluyen la apariciOn de pequefies manchas rojas o moradas elevadas. lnicialmente, las erupciones estan separadas pero despues, en muchos casos, se fusionan varies erupciones para forrnar papules asociadas con piel aspera, escamosa y seca.

[0102] Uquen pilaris tambien denominado queratosis folicular. Se trate de una enfermedad en la que el orificio del foliculo piloso es obstruido par las celulas muertas (cuticula) que se han desprendido de la cape superior de la piel.

25 [0103] La dermatitis de contacto incluye la dermatitis de contacto irritante y dermatitis alergica de contacto. La primera es una inflamacion de la piel causada par el contact° directo de la piel con un irritante especifico, como acidos, alcalis y disolventes, etc. La erupcion se asocia a fuerte picor, y las regiones afectadas son limitadas, a menudo con un limite claro con la piel normal.

[0104] Las composiciones de agente terapeutico para la dermatitis se pueden formular usando tecnologias

ampliamente usadas. Los ejemplos de su formulacion inc.luyen prepared° extern°, preparado inyectable, prepared° oral y preparado nasal. En el caso del preparado oral, se prefieren los preparados con recubrimiento enteric° pare evitar la degradacion del peptido en el estOmago. Ejemplos de preparados con recubrimiento enteric° incluyen preparados en los se recubren capsules, tabletas, o granulos con una sustancia enterica. En general, coma los farmacos de peptidos se metabolizan rapidamente y se excretan facilmente del cuerpo, pueden ser modificados

35 conpolietilenoglicol (PEGilacion) pare prolongar su vide media sin afectar a las actividades biologicas y disminuir la antigenicidad.

[0105] La forma farmaceutica preferida de las composiciones de agente terapeutico para la dermatitis es la de preparados extemos (preparados de absorciOn transdermica), tales como preparados en gel, preparados en pomada, preparados liquidos, etc.

[0106] Los preparados extemos no estan particularmente limitados siempre y cuando el presente agente se pueda aplicar, rociar o unir a la region de,seada de la piel (area afectada) directamente. La forma farmaceutica de la camposicion de agente terapeutico para la dermatitis de la presente invencion as preferiblemente un preparado extemo tal como un preparado en pomada, preparado en gel, preparado en crema, preparado en locion, preparado liquido, preparado en aerosol o preparado en parche; particularmente, desde el punto de vista de la facilidad de

45 aplicacion, se prefiere un preparado en pomada, preparado en gel, preparado en crema o preparado liquid°, y mas preferiblemente un preparado en gel, prepared° en pomada o preparado liquido consistente en una solucion acuosa.

[0107] Estos preparados extemos se pueden obtener facilmente segun los metodos conocidos hasta ahora o bien conocidos, mediante la mezcla de una base farmaceuticamente aceptable y, segun sea necesario, diversos aditivos, con el PNC o PNB como ingrediente activo o agente principal.

[0108] Un preparado en gel (base en suspensi6n) puede ser un gel hidrico, un gel anhidrico o un gel con un bajo contenido en agua que comprenda un material formador de gel que pueda hincharse. Tambien puede ser una base de hidrogel o una base de liogel, y preferiblemente un hidrogel transparente que tenga un polimero organic° o inorganic° coma base. De forma similar a los preparados que comprenden un aceite o contenido de grasa, el

propio gel no es absorbido por la piel. Las bases de hidrogel no tienen grasa, sino que tienen una consistencia

similar a la de la pomada, y su objetivo es aumentar la capacidad de absorciern transdermica de los farmacos. Las bases de liogel se gelifican suspendiendo alcohol estearilico, etc., en propilenoglicol, y tienen una excelente capacidad de absorciOn transdermica e higroscopicidad.

5 [0109] El prepared° en gel puede ser un preparado en gel fabricado dispersando homogeneamente el PNC o PNB como ingrediente activo en un gel base hidr6filo que comprenda polimero carboxivinilico, poliacrilato de sodio, poliacrilato de sodio, copolimero de (vinilmetileter/maleato de etilo), polimetacrilato, propilenoglicol, etc. Ejemplos de tales preparados en gel induyen preparados en gel en los que los ingredientes se dispersan homogeneamente en un agente de retenciOn de agua de large duraciOn disponible en el comercio, tales como Lubrajel NP, Lubrajel

CG, Lubrajel DV, Lubrajel MS, Lubrajel OIL, Lubrajel 1W, Lubrajel DS, que son productos comercializados por ISP Japan, Ltd., etc.

[0110] SegOn se usa en esta memoria, quot;prepared° en gelquot; se refiere a preparados en gel elaborados segtin el Ejemplo 2, que comprenden glicirricinato dipotasico, alantoina, hidrocloruro de piridoxina, goma xantana y vitamina

E. Segun se usa en esta memoria, quot;prepared° en gel basequot; se refiere a los preparados en gel elaborados segOn los

15 Ejemplos 7, 13 o 14, que difieren del quot;preparado en gelquot; en que el preparado en gel base no comprende glidrricinato dipotasico, alantoina, hidrocloruro de piridoxina, goma xantana ni vitamina E. Los quot;preparados en gel quot;de la presente invent:ion incluyen tanto los quot;preparados en gel quot; como los quot;preparados en gel basequot;.

[0111] Un preparado liquido significa aquel en el que un ingrediente activo consistente en PNC o PNB se disuelve en una base tal como alcohol, propilenogficol, polietilenoglicol o ague. Preferiblernente, significa un prepared°

liquido que consiste en una soluci6n acuosa en la que el PNC o PNB se disuelve en solucion saline. En las soluciones acuosas se puede mezdar una pequena cantidad de una base organica tal como alcohol, propilenoglicol, polietilenoglicol, etc., edemas de la solucidn sauna.

[0112] En este punto, con el fin de garantizar el grado de biodisponibilidad y proporcionar preparados liquidos mas eficaces, en otras palabras, con el objetivo de mejorar el grado de biodisponibilidad despues de la inyeccidon

25 subcutanea de un peptido bioactivo que comprenda PNC o PNB, es posible hacer que el pH de la solucidn sea de 3,0-7,0 haciendo una soluciOn acida, en la que uno o mas de entre el grupo consistente en acid° butirico, acid° lactic°, acid° fosfdrico, glicina, acido citrico, acid° clorhidrico, acido propionico, acids° butirico, acid° benzoico, y sus sales se combina con el peptido bioactivo PNC o PNB como ingrediente activo, o haciendo una solucidn organica polar, en la que uno o mas de entre el grupo que consiste en alcoholes y/o N-metil-2-pirrolidina, dimetilfonnamida, sulf6xido de dimetilo y metilparabeno se combinan con el peptido bioactivo PNC o PNB como ingrediente activo.

[0113] Un prepared° en pomada puede ser o bien una base de grasa o una base soluble en agua, y ambos pueden obtenerse facilmente segiin los mittodos conocidos hasta ahora. Una base de grasa como la vaselina produce poca irritacion y es inodora y superior en cuanto a acciOn protectors de la piel, acciOn suavizante, accion de

35 eliminacion de costras, formaciOn de tejido de granulaciOn y accion estimulante de la epitelizacion. Una base soluble en agua es una pomada que tiene una base de macrogol como ingrediente principal, y tiene una accion fuerte pare absorber y eliminar las secreciones acuosas.

[0114] Un preparado en crema (base de emulsion) puede ser una base de aceite en agua (oleoacuosa) (creme cosmetica) o una base de agua en aceite (creme fria). Una base de aceite en agua tiene una menor cantidad de componente soluble en aceite que de componente soluble en agua. 'Tiene la ventaja de que el color blanco de una crema parece desaparecer despues de la aplicaciOn. Se extiende bien y se siente bien despues de la apficaciOn a la piel sudorosa, por lo que es cosmeticamente superior. Ademas, tambien tiene una buena capacidad de absorcion en la piel, por lo tanto es aplicable a las lesiones hipertr6ficas cronicas. Una base de agua en aceite tiene una menor cantidad de componente soluble en agua que de componente soluble en aceite, y tambien se le llama 45 cremefria, ya que tiene una accion de enfriamiento despues de la aplicacidn al extenderla sobre la piel.

[0115] Un preparado en locidn significa un preparado extern° liquido en el que el PNC o PNB se disuelven o se dispersan homogeneamente en un liquido. Como las pomadas y cremes tienden a adherirse al polo, las lociones son adecuadas para usarlas en la region con pelo de la cabeza, etc. La forma de lociones puede ser cualquiera de una base de loci& en suspension, una loci& en emulsion, y una base de loci& en solucion.

[0116] En un prepared° en parche, un componente que comprenda PNC o PNB se adsorbe a un parche, estimulando de este modo la absorciOn del Tarmac° mediante la utilizaciOn de la caracteristica de imperrneabilizacion al aire del parche. Con la aplicaci6n del parche se puede prevenir el rascado.

[0117] Un preparado en aerosol se refiere a aquel en el que el PNC o PNB se hace en una solucion que luego se pulverize por la presion de un gas. Los aerosoles son comodos para aplicar en areas amplias.

55 [0118] Por lo tanto, la composicidn de agente terapeutico pare la dermatitis es un prepared° extern° transdermico que comprende una cantidad apropiada de PNC o PNB y diversas bases, asi como los aditivos necesarios. Para

ejercer los efectos farmacologicos como preparado extemo, es importante que la concentracion del ingrediente actIvo (PNC o PNB) aplicada a la superficie de la piel pueda alcanzar una concentracion eficaz en las lesiones afectadas y que la concentracion se pueda mantener. Por consiguiente, las formes farmacologicas y las bases se pueden seleccionar apropiadamente dependiendo de los sintomas y del paciente.

5 [0119] Se pueden user aditivos apropiadamente dependiendo de los objetivos. Como aditivos se pueden utilizer los siguientes:

[0120] Vaseline: Se puede utilizer vaselina coma base pare Los preparados en pomade. La viscosidad y consistencia varian con la temperature y su dureza difiere entre el inviemo y el verano. La vaselina es una de las bases mas seguras. Hay vaselina amarilla y vaselina blanca con una pureza superior; se pueden user las dos.

10 [0121] Propilenoglicol: Se puede utilizer propilenoglicol como solvente, agente de solubilizacion o base para farmacos.

[0122] Parafina: La parafina se puede utilizer para ajustar la viscosidad/consistencia de los preparados en pomade. Como su emulsificaciOn es relativamente fad, la parafina tambien se puede user como base oleosa para la produccien de cremes.

15 [0123] Cera de abejas (oera blance de abejas): La cera de abejas es una cera procesada del panel que se puede utilizer como simple pomade en la quot;Farrnatopea Japonesaquot; mezclandola con grasa y aceite vegetal. La cera blanca de abejas es un producto blanqueado de cera de abeja para mejorar el color y el olor.

[0124] Macrogol: El macrogol es una me,zcla de polietilenoglic,oles con diferentes pesos moleculares. Tiene buena solubilidad y capacidad de mezclado en el farmaco y absorbe bien el agua; par lo tanto, es adecuado para la 20 adsorcion y eliminaciOn de eluato de la mucosa y de la zona afectada.

[0125] Alcohol estearilico: El alcohol estearilico se puede utilizer pare lociones en emulsion.

[0126] Isopropanol: El isopropanol se puede utilizer como solvente o agente solubilizante, etc.

[0127] Alcohol bencilico: El alcohol bencilico se puede utilizer coma agente solubilizente y conservante, etc.

[0128] Esteres de parahidroxibenzoato (parabenos): Los esteres de parahidroxibenzoato se pueden utilizer como 25 agente antiseptic°, conservante y estabilizante.

[0129] Hidrocarburo gelificado: El hidrocarburo gelificado se denomina generalmente quot;Plastibasequot; y se hace hacienda parafina liquida en un estado gelificado (semisolido) usando polietileno.

[0130] Acid° citrico, citrato de sodio: El acid° citric° y el citrato de sodio se pueden utilizer como agentes tamponantes o ajustadores del pH.

30 [0131] Escualeno: El escualeno se utilize como base, tiene un tacto menos aceitoso y as menos pegajoso que la parafina liquida. Al igual que las cremes, el escualeno tambien se puede utilizer ampliamente para lociones en emulsion.

[0132] Lanolinas: Las lanolinas son grasas y aceites obtenidos de la lana de oveja: aunque las lanolinas tienen inconvenientes en terminos de color y olor, son eficaces pare mejorar la suaviciad de la piel.

35 [0133] Glicerina: La glicerina puede ser mezclada en cremes, etc., comb agente hidratante.

[0134] Aceite de ricino endurecido con polioxietileno: Se puede utilizer coma agente emulsionante, agente solubilizante, etc.

[0135] Ester de acid° graso de sorbitan, ester de acid° graso de glicerina: Pueden ser utilizados como agentes emulsionantes, etc.

40 [0136] El agente terapeutico pare la dermatitis puede comprender edemas agentes hidratantes (agentes suavizantes de la piel) y agentes que alivien los sintomas, etc., coma se describe a continuacion.

[0137] Agente hidratante (agente suavizante de la piel): Los agentes hidratantes proporcionan humedad y contenido de aceite a la piel. Los agentes hidratantes se utilizan con mayor eficacia cuando la piel ye esta hidratada, par ejemplo, justo despues de tomar un batio o una ducha. Los componentes contenidos en los agentes 45 hidratantes incluyen glicerina, aceite mineral y vaselina, etc. La forma y el fipo de agentes hidratantes incluyen

preparados en locien, preparadas en crema, preparados en pomada y aceites de ban°, etc. Aguellos que comprenden urea, acid° lactic° y acid° glicolico tienen efectos hidratantes superiores.

[0138] Agente pare aliviar los sintomas: Las enferrnedades de la piel suelen ir acompanadas de picor. El picor y el dolor leve se pueden reducir mezdando un farrnaco sedante, especificamente, manzanilla, eucalipto, alcanfor, mentol, Oxido de zinc, talco, glicerina, y calamine, etc. Para suprimir el picor producido por una alergia se pueden inciuir agentes antihistaminicos como difenhidramina.

[0139] Por lo tanto, cuando se fabrican los agentes terapeuticos pare la dermatitis, se pueden mezdar los siguientes diversos agentes arbitrariamente combinandolos: base, agente hidratante, agente de absorcion de ultravioletas, alcoholes, quelatos, ajustador del pH, agente antiseptic°, agente espesante, agente colorante, sabor,

agente de relleno, excipiente, agente desintegrante, material de carga, agente de union, agente de recubrimiento, agente solubilizante, agente de suspensi6n, tampon, agente estabilizante, conservante, tensioactivo, agente antioxidante, agente dispersante, agente emulsionante, agente disolvente, solubilizante, etc. Ademas del PNC o PNB, que es el agente principal, se pueden mezdar adecuadamente diversos farmacos tales coma analgesicos, antiinflamatorios, agentes esterilizantes, vitaminas, agentes suavizantes de la piel, etc., segiin proceda.

[0140] A continuacion, como ejemplos representativos de preparados de la composicion de agente terapeutico para la dermatitis, se describira la produccion de preparados en solucion acuosa, como preparado liquido, y el prepared° en gel.

[0141] Uno de los preparados extemos preferidos es el prepared° en solucion acuosa.

[0142] Este preparado en solucion acuosa se puede preparar, por ejemplo, como un preparado liquid° con una

concentraci6n de PNC o PNB de 1-1000 pg/g, por disolucion de 0,01-10 mg de PNC-22 humano (Peptide Institute, Inc.) o PNB-32 humano (Peptide Institute, Inc.) como agente principal en 10 ml de solucion saline. Aqui, como la gravedad especifica del agua es 1, la concentracion de PNC o PNB en este caso es 1-1000 pg/g en relacien en peso. Cuando la relacien de mezcla es de 1 pg/g o menos, los efectos no son suficientes, y los efectos suficientes se pueden obtener con la mezda en una relacion de no mas de 500 pg/g. Las concentraciones de PNC o PNB en un prepared° en solucion acuosa son preferiblemente 1-500 pg/g, mas preferiblemente 10-500 pg/g, aim mas preferiblemente 20-200 pg/g, y con mayor preferencia de 30-100 pg/g.

[0143] Los preparados en gel se pueden obtener, segtin matodos conocidos hasta ahora o bien conocidos, disolviendo una cantidad apropiada de PNC o PNB en agua destilada o solucion saline pare hacer una solucion acuosa, y mezdando y agitando un agente gelific,ante, conocido hasta ahora o bien conocido, con la solucion. La

concentracion final del PNC o PNB en el preparado en gel es de 1-500 pg/g, mas preferiblemente 10-500 pg/g, atin mas peferiblemente 20-200 pg/g, y con mayor preferencia 30-100 pg/g.

[0144] Los ejemplos del agente gelificante consistente en componentes inorganicos macromoleculares induyen silicatos hidricos o hidroabsorbentes, coma silicato de aluminio, bentonita, silicato de aluminio y magnesia y silice coloidal. Como agente gelificante constituido por sustancias macromoleculares organicas se pueden user polimeros naturales, semisinteticos o sinteticos. Ejemplos de polimeros naturales y semisinteticos incluyen: polisacaridos, coma celulosa, etc., almidon, tragacanto, goma arabiga, game xantana, agar, gelatine, acid° alginico y sus sales, par ejemplo, alginato de sodio y sus derivados, celulosa con alquilo inferior, por ejemplo, metilcelulosa o etilcelulosa, carboxi-o hidroxicelulosa con alquilo inferior, por ejemplo, carboximetilcelulosa, o hidroxipropilcelulosa, etc. Ejemplos de agentes gelificantes sinteticos induyen alcoholes polivinilicos,

polivinilpirrolidonas, acidos poliacrilicos o acidos metacrilicos, etc. Solo se puede utilizer un tip° de estos agentes gelificantes, o una mezda de dos o mas tipos de estos.

[0145] Segiin pnoceda, se puede afiedir un coadyuvante para la absorcion transderrnica. Ejemplos de coadyuvantes pare Is absorcion transdermica induyen, por ejemplo, acid° acetic°, acetato de sodio, limoneno, mentol, acido salicilico, acid° hialuronico, acido oleico, N,N-dietil-m-toluamida, estearato de n-butilo, alcohol

bencilico, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, polipropilenoglicol, crotamiton, sebacato de dietilo, Nmetil-pirrolidona, N-etil-pirrolidona, alcohol laurilico, etc. Ademas, se puede anadir un agente antiseptic° y un antioxidante, segLin sea necesario.

[0146] La concentracion de PNC o PNB en la composicion de agente terapeutico pare uso en el tratamiento de la dermatitis de la presente invenciOn se puede seleccionar apropiadamente dependiendo de los sintomas, la edad, y la forma farmaceutica, etc. La concentracion de PNC o PNB es, pare preparados extemos tales coma preparados liquidos, preparados en gel y preparados en locion, etc., 1-500 pg/g, mas preferiblemente 10-500 pg/g, aün mas preferiblemente 20-200 pg/g, y con mayor preferencia 30-100 pg/g. Para los pacientes mas jovenes o los pacientes con piel sensible, se prefiere el uso de 20-100 pg/g de concentracion. La concentracion del PNC o PNB en el preparado en gel y el prepared° en pomade es de 1-500 pg/g, mas preferiblemente 10-500 pg/g, atin más peferiblemente 20-200 pg/g, y con mayor preferencia 30-100 pg/g. La concentracion del PNC o PNB en un prepared° liquid° as preferiblemente de 1-500 pg/ml, mas preferiblemente 10-500 pg/ml, aUn mas preferentemente 20-200 pg/ml, y con mayor preferencia 30-100 pg/ml. Aqui, coma la gravedad especifica de la solucien utilizada en

el prepared° liquida es casi 1, cuando la concentracion de PNC o PNB en el preparado liquida se indica en unidades de pg/g, esta es equivalente a la indicacion en unidades de pg/ml para la concentraciOn de PNC o PNB.

[0147] La administracion de la composicien de agente terapeutico para la dermatitis difiere dependiendo de los sintomas, la edad y la forma farmaceutica, etc.; sin embargo, la administracion es norrnalmente una vez o dos 5 veces al dia, y la duraciOn de la administracion es de 1 a 10 dias.

Ejemplo 1

Diagn6stico y evaluacion de los sujetos

(01481 En primer lugar, antes de la administracien del prepared° de PNC o prepared° de PNB, se diagnosticaron y evaluaron los sujetos. Los metodos para el diagnostic° y la evaluaciOn de los sujetos son los siguientes.

10 1. Diagnostic° de los sujetos:

[0149] Todos los sujetos eran pacientes para los que la administracion de farmacos extemos existentes, como esteroides, etc., result6 ineficaz. El diagnestico y el tratamiento de estos sujetos los realiz6 el presente inventor como medico.

2. Evaluacion de los sintomas: 15 [0150] Se realiz6 la evaluacien de los sintomas de la dermatitis atOpica, en principio, segun la quot;Guia de 2005 para el tratamiento de la dermatitis ate:spice por la Division de Investigacion Cientifica del Ministerio de Salud y Bienestar

de Japonquot; (en adelante denominada simplemente quot;Guia 2005quot;), mediante la clasificacion en cuatro niveles como se muestra en la labial. [0151]

20 [Tabla1] Evaluacionde lossintomas

Leve: Solo se observe) una erupcien leve independientemente de su tamano.

Moderado: Se observe erupcion con i nfiamacien grave en menos del 1 0 %de la superficie del

cuerpo.

Grave: Se observ6 erupcion con i nflamacion graves en el 10 %o mas y menos del 30 %de la

superficie del cuerpo.

Muy grave Seobserv6erupciencon inflamaciongraveenel30%omasde lasuperficiedel cuerpo. quot;Erupcion levequot;:signffica lesionescaracterizadasprincipalmenteporeritema leve,sequedadydescamacion.

quot;Erupciencon inflamaciengravequot;:significa lesionesasociadasconeritema,papules,erosiones, infiltracieny l iquenificacion, etc.

[0152] Ademas, se determin6 el nivel de gravedad de la erupcion en cada region segun la quot;Guia pare la Gestion de la dermatitis atopica de la AsociaciOn DermatolOgica Japonesaquot; (en adelante denominada simplemente quot;Guia de la Asociacion Dermatological, como se muestra en la Table 2.

[0153]

[Table 2]

Nivel de gravedad de la erupciOn

v enor: -nnapa mente caractenza• a por si ntomas • e segue• a• con igeros sintomas • e in maaon.

Leve: Principalmente caracterizada por sequedad, eritema leve y descamaciones, etc.

Moderada: Pnnapalmente caractenzada par entema leve, descamaaones, un pequeno numero de papules y

abrasion, etc.

Pri ncipalmente caracterizada par eritema con hinchazon/edematinfiltradon o liquenificacion graves,

Grave: muchas papules, descamaciones graves, adhesion de costras, veslculas, erosiones, numerosas

excoriaciones y prurigo nodular, etc.

[0154] Tambien se determino el nivel de gravedad de la erupcion de cede region usando el indice SCORAD (calificaciones de dermatitis at6pica, par sus siglas en ingles), que fue propuesto por el Grupo de Trabajo Europeo 5 sabre la dermatitis atapica y es ampliamente utilizado en todo el mundo. Con el indice SCORAD, el nivel de gravedad se calcula por la suma de las puntuaciones de cada calificacion de (A) % de extension, (B) intensidad de la erupci6n y (C) sintomas subjetivos. En la evaluacian del presente estudio, se evaluo la intensidad de la erupciOn

(B) con los siguientes 4 niveles: 0: ninguna, 1: leve, 2: moderada, 3: grave, con respecto a 6 conceptos: eritema, edema/papules, supuracion/costras, excoriaciones, liquenificaciOn y sequedad. Dado que las regiones de 10 aplicacion se limitan a partes del cuerpo en vez de a todo el cuerpo, no se calculi) la puntuacion total segan una formula de calculo especifico de la clasificacion de nivel de gravedad por SCORAD. En su lugar se utilizo una puntuacion que es una simple suma de las puntuaciones de evaluacion de los 6 conceptos de la intensidad de la erupcian en la region de aplicacion antes y despues de la administraciOn. Dada que la eleccion del metodo terapeutico extern°, que es un tratamiento primario, se determina en base a la gravedad de cada erupcion, el nivel

15 de gravedad de cada erupcion cutanea es el factor mas importante en la seleccion del tratamiento extern°, asi coma en la prediccion de los resultados terapeuticos. Los detalles del indice SCORAD se describen, por ejemplo, en C. Gelmetti and C. Colonna, Allergy, Vol. 59, Supplement 78, p. 61, 2004.

3. Metodo de ensayo:

[0155] En general, con el fin de evaluar los efectos de los preparados extemos sobre casos individuales, resulta

20 adecuado emplear un metodo comparativo de derechafizquierda. Es un metodo en el que los efectos terapeuticos de los ingredientes activos se identifican mediante, par ejemplo, la aplicaciOn de un prepared° extern° que comprende el ingrediente activo que se quiere ensayar a la parte izquierda de la region afectada y un preparado extern° sin el ingrediente activo a la parte derecha. Los preparados de la presente invencian se ensayaron mediante el matodo comparativo de derechafizquierda en las pruebas preliminares. Sin embargo, teniendo en

25 cuenta la etica mediae, las pruebas preliminares del metodo comparativo de derechafizquierda se limitaron a un grado minimo, y cuando no se realizaron pruebas preliminares, los efectos terapeuticos se evaluaron mediante la comparacion entre el antes y despues de la aplicacion.

Ejemplo 2

1. Produccion de un preparado en gel de PNC

30 [0156] Se afiadieron 0,1 g de parahidroxibenzoato de metilo (nombre del producto: Mekkins M, Ueno Fine Chemicals Industry), 0,2 g de fenoxietanol, 3,0 g de 1,2-pentanodiol 6,0 g de glicerina concentrada, 0,1 g de glicirricinato dipottlsico, 0,1 g de alantoina y 0,05 g de clorhidrato de piridoxina y se disolvieron en 75,72 g de ague purificada. A continuacion, se anadieron 6,0 g de Lubrajel de Showa Denko KK (una mezcla consistente en 4,674 g de agua purificada, 0,12 g de polimero carboxivinilico, 0,0069 de poliacrilato de sodio y 1,2 g de glicerina), 0,449

35 de polimero carboxivinilico (nombre del producto: Carbopol 940, Lubrisol Advanced Materials, Inc.), y 8,00 g de soluciOn de goma xantana al 1 % (nombre del producto: Keltrol T, CP Kelco) a esta solucion y se agito y se mezclo. A continuacion, se aftedi6 tambien 0,04 g de vitamina E natural para hacer una soluciOn mixta homogenea. Par Ultimo, se Medi() 0,25 g de hidroxido de potasio pare la neutralizacion y se agito la solucion suficientemente pare formar un estado gelificado para obtener un preparado en gel.

40 [0157] El preparado en gel de PNC se preparO como sigue: se disolvieron 3 mg de PNC-22 humano (Peptide Institute, Inc.) como agente principal en 3 ml de solucion saline, y se diluyeron 100 ul de la solucion resultante con 400 pl de solucion saline para ajustar la concentracion hasta obtener 200 pg/ml. A continuaciOn, se mezck5 y agito 1,5 ml de la solucion resuftante en 8,5 g del preparado en gel indicado arriba. La concentracion del PNC del preparado en gel asi obtenido es de 30 pg/g.

Ejemplo 3

2. Produccien de un preparado en solucion acuosa de PNC

[0158] El preparado en solucion acuosa de PNC se prepare) como sigue: se disolvieron 3 mg de PNC-22 humano (Peptide Institute, Inc.) como agente principal en 3 ml de solucion saline, y se diluyeron 100 pl de la solucien

5 resultante con 900 pl de solucion sauna para elaborar el preparado en solucien acuosa con una concentracion del PNC de 100 pg/ml. Se elaboraron preparados en solucion acuosa de PNC con una concentracien del PNC de 50 pg/ml y200 pg/ml de manera similar.

Ejemplo 4

3. Diagnostic° de los sujetos:

10 [0159] Antes de la administracion del preparado en gel de PNC y el preparado en solucion acuosa de PNC, se realize el preparado en la historia dinica de los sujetos, pruebas intraepidermicas para los alergenos, y un diagnostic°. La Table 3 (sujetos 1-6) y la Table 5 (sujetos 6-10) muestran los resultados de la toma del historial clinic° de los sujetos y el diagnostic°, es decir, el sexo, la edad, la aparicion y el curso de la enfermedad, los antecedentes familiares, historiales anteriores, resultados de las pruebas intradermicas, hallazgos diagnosticos y la

15 evaluacion de los sintomas del sujeto en cada caso, en base a la quot;Guia 2005quot;.

Ejemplo 5

4. Efectos terapeuticos en los sujetos

[0160] Los efectos terapeuticos del preparado en gel de PNC y el preparado en solucion acuosa de PNC se muestran en la Table 4 (sujetos 1-5) y la Table 6 (sujetos 6-10). En las Tablas 4 y 6, quot;sensacion de picor" 20 representa una comparacidn de la sensacion de picor evaluada utilizando el metodo de la escala analegica visual antes y despues del tratamiento. Del mismo modo, quot;period° sin recidivaquot; se refiere al periodo despues de la interrupcion del tratamiento con el preparado en la presente invenciOn despues de la mejoria de los sintomas, en los que no se produjo una reaparicion de los sintomas. Con el fin de evaluar, de manera objefiva, se tomaron fotografias antes y despues de la aplicacien de los preparados de PNC pare todos los casos. De estas se muestran 25 las fotografias de algunos casos en las figures.

[0161]

[Table 3] Diagnesticoantesde laaplicaciondelprepared° engeldePNC.

Sujeto Sujeto 1

Caso Caso 1

Sexo Femenino

Edad 21 anos

Inicioycurso Desarrolladaen la de la infancia, con enfermedad eccema

recurrente con picor.

Madre y hermano

Antecedentes mayor: dermatitis

familiares atepica, rinitis alergica Antecedentes Rinitisalergica

Prueba

Polvo casero: 5+ intradermica Acaros: 5+

Sujeto 2

Caso6

Femenino

39 anos

Desarrollada a los 19 anos, con eccema recurrente con picor. Esti en estado de eritrodermia posteccematosa presumiblemente por un largo period° de tratamiento extemo con esteroides, observandose enrojecimiento cutaneo y descamacien en todo el cuerpo. Madre: dermatitis atepica

Asma infanti l

Polvo casero: 3+

Acaros: 2+

Sujeto 3

Caso 5

Masculino

24 arios

Recidiva de dermatitis cronica con picor desde la escuela primaria. Tipo general izado, los sintomas en la cara tienden a empeorar con el uso de solventes organicos y la falta de suetio.

Madre: asma

bronquial

Rinitis alergica

Polvo casero: 2+

Acaros: 2+

Cedro: 1+

Pasto ovillo: 2+

Ambrosia: 1+

Sujeto4

Caso 9

Femenino

9meses

Desarrolladaa los 10 dies despues del nacimiento; eccema recurrente de tipo generalizado con pico. La cara se Ilene en ocasiones de excoriaciones por un rascado constante de la piel .Seha

utilizado aceite de caballo para la

hidratacien.

Padre: dermatitis atopica

Polvocasero: 1+

Acaros: 2+

Clara de huevo:

2+

Yema de huevo:

2+

Sujeto 5

Caso 10

Masculi no

32 afios

Desarrolladaen la infancia, con eccema recurrente con picor, tipo generalizado, esti en un estado de eritrodermia posteccematosa; se observan escalofrios, enrojecimiento cutaneo y descamaciones.

Ninguno

Asma infantil, rinitis alergica

Poly° casero: 2+

Acaros: 3+

(continuacion) DiagnOstito antesde laaplicaciOndelpreparadoengeldePNC.

Sujeto Sujeto 1

Resultados del-Seobserve

diagnOstico eritema infiltrante con picor asociado a alteracion del suefio, lesiones liquenificadas y eritema por todo el cuerpo.

Sintomas errErupci6n en la las regionesdecarayelcuello

aplicadon

Efectos del tarmac° extern° esteroideo

Evaluacion los sIntomas

caracterizada principalmente par infiltracion grave y eritema con edema.

El farmed:,

extemo esteroideo no tuvo efectos sabreel eritema, eritema infiltrante y descamaciones en lacarayel cuello.

d

eMuy grave

Sujeto 2

Se observe eritema

infiltrante con picor

asociado a

alteracion del

suefio, lesiones

liquenificadas y

eritema par todo el

cuerpo; se observe

descamaciones y

eritema infiltrante

graves con una

fuerte sensaci6n de

ardoren lacara.

Erupciin en la care caracterizada principalmente por infiltraciin grave, eritema y numerosas excoriaciones.

Esti en estado de

eritrodermia

posteccematosa

presumiblemente

debidoa tratamiento

extemo con

esteroides.

Muy grave

Sujeto 3

Se observe eritema de nivel leve a grave, descamaciones y excoriaciin por todo el cuerpo.

Erupcion en

espalda

caracterizada

principalmente

par inf

lamacion grave, eritema con edema y descamaciones.

El tratamiento extemo con esteroides alivia el eritema

infiltrante en la espalda y lacare insuficientemente, y lossintomas

reaparecen pronto.

Grave

Sujeto4

Se observe eritema, papules, descamaciones y

numerosas excoriaciones por todo el cuerpo.

Erupcion en los dos antebrazos caracterizada principalmente poreritema, papules, descamaciones y numerosas excoriaciones.

(Los padres) desean un tratamiento sin esteroides.

Muy grave

Sujeto 5

Se observe eritema infi ltrante con picor asociado a alteracion del suef

lo, lesiones liquenificadas, y eritema por todo el cuerpo. En particular en losmiembros superiores, se agrava repetidamente el eritema infiltrante con una fuerte sensacion de ardor.

Erupcion en los antebrazos caracterizada principalmente por inflamed&grave, infiltraci6n, eritema, descamaciones, papules, erosiones y excoriaciones mOltiples.

Este en estado de eritrodermia posteccematosa presumiblemente debidoa tratamiento extern°a largo plaza con esteroides.

Muy grave

[0162]

[Tabla 4]

Efectos terapeuticosdelpreparadoengeldePNC.

up •

Caso

Sexo

Edad

Forma farmacautica

Dosis

Pauta posolOgica

Dias de administracian

Regi6n de Aplicacion

Nivel de gravedad de la erupciOn segOn laGulade laAsociacion Derrnatologica

Evaluacion del nivel de gravedad de la erupcion

region por SCORAD (antes de laaplicaci6n)

Evaluackin del nivel de gravedad de laregioncon erupcion por

SCORAD (despues de la aplicacion)

wet° Caso 1 Femenino 21 alias

Preparado en gel de PNC

30mg/g Dos veces al dia

4 dias

Cara y cuello

Antes: grave

Despue.s: lave

Eritema: 3

Edema/papulas: 3

SupuraciOn/ costras: 1 Excoriacion: 1 Liquenificacion: 2 Sequedad: 3 Total: 13118 Eritema: 1

Edema/papulas: 1

Supuraci6n/ costras: 1 ExcoriaciOn: 1 Liquenificacion: 0 Sequedad: 1 Total: 5/18

ujeto Caso 6 Femenino 39 anos

Preparado en gel de PNC

30mg/g Dos veces al dia

3 dias

Cara y cuello

Antes: grave

Despues: lave

Eritema: 3

Edema/papulas: 3 SupuraciOn/ costras: 2 Excoriacion: 2 Liquenificacion: 3 Sequedad: 3 Total: 16118 Eritema: 1

ujeto Caso 5 Masculino 24 anos

Preparado en gel de PNC

30mg/g

Dos veces a

intervalos de 20

minutos

Salo 1diaal visitar laclinica. Espalda

Antes: grave

Despues: love

Eritema: 3

Edema/papulas: 3 SupuraciOn/ costras: 2 ExcoriaciOn: 2 Liquenificacion: 1 Sequedad: 2 Total: 13118

Eritema: 1

Edema/papulas:0 Edema/papulas: 1

Supuracidn/ SupuraciOn/ costras: 0 costras: 1 Excoriacion:0 Excoriacion: 1 LiquenificaciOn:0 LiqueniifcaciOn:0 Sequedad: 1 Sequedad: 1 Total:2/18 Total:5/1 8

(Jot°: wet° i .

Caso 9: Caso 10

Femenino: Masculino

9 meses: 32 anos

Preparado en gel Preparado en gel

de PNC

30 mg/g

Dos veces a intervalos de 20 minutos

Solo 1diaal visitar laclinica. Antebrazo

Antes:

moderado Despues: !eve

Eritema: 2

Edema/papulas: 2 Supuracion/ costras: 2 Excoriacion: 2 Liquenificacion: 1 Sequedad: 2 Total: 11/18 Eritema: 1

Edema/papulas: 1

Supuracion/ costras: 1 ExcoriaciOn: 0 Liquenificacion: 0 Sequedad: 1 Total: 411 8

de PNC

30 mg/g

3 veces a intervalos de 20 minutos

Salo 1diaal visitar laclinica. 1 Extremidad 1 superior

Antes: grave

Despues:

mo rado

Eritema: 3

Edema/papulas:

3

Supuracion/ costras: 3 Excoriacian:3 1

Liquenificacion: 3 Sequedad: 3 'Total: 18/18 Eritema: 1

Edema/papulas: 1

Supuracion/ costras: 0

'Excori a ciOn: 1

Liquenificacion: 2 Sequedad: 2 Total: 7/1 8

(continuacign)

Efectos terapeuticosdelpreparadoengelde PNC.

Sujeto: Sujeto 1

Descripcion: Despues de 4

detallada del: dias de

estado de mejora: aplicacion de 30

de los sintomas: pg/g del

preparado en gel

de PNC a ambos

lados de la cara

y el cuello dos

veces al dia, el

eritema se redujo

notablemente,

las

descamaciones

desaparecieron y

la textura de la

piel se hizo fina y

suave.

SensaciOn de picor

Antes: 10 Despues: 0 Sin period° de

2 semanas recidiva

[0163]

Sujeto 2

Despues de 3 dias de aplicacion de 30 pg/g de preparado en gel de PNC a ambos lados de la cara y el cuell o dos vecesaldia, se

presentaron efectos notables y el eritema casi habia desparecido; ademas, las descamaciones desaparecieron y la textura de la

pielsehizoinaf.

Antes: 10 Despues: 1 7 dias

Sujeto 3

Despues de la aplicacion de 30 pg/g de preparado en gel de PNC en el lado izquierdode la espalda dos veces a intervalos de 20 minutos, el eritema con hinchazon en el lado izquierdode la espalda mejoro notablemente45 min, hasta un sintoma leve caracterizado por eritema leve.

Sujeto4

Despues de la apl icacion de 30 pg/g de preparado en gel de PNC en el antebrazo derecho dos veces a intervalos de 20 minutos, el eritema, la descamacion y la infiltracionen la fosa cubital derecha se redujeron y el erflas

tema, papulasy las descamaciones en los antebrazos mejoraron.

(lactante)

Antes: 10 Despues: 2 7dias 2semanasomas

Sujeto5 (Fig. 1)

Despues de la aplicacion de 30 pg/g de preparado en gel dePNCen la extremidad superior derecha con un intervalo de20min, la sensacion subjetiva de ardor en el lado derecho (donde sepito el preparado en gel de PNC) disminuyo, y la infiltraciOn, descamaciones y entema en el lado derecho mejoraron notablemente en comparaciOn con los del lado izquierdo.

Antes: 10 Despues: 3 7 dias

[Tabla 5]

Diagnostic° antes de la aplicaciOn del preparado en solucion acuosa de PNC.

Sujeto: Sujeto 6 (Fig. 2)

Caso: Caso 2

Sexo: Femenino

Edad: 41 atlas

-Sujeto7 (Fig.3)

Caso 7

remenino

29 afios

Sujeto 8: Sujeto 9 Sujeto 10

Caso 8: Caso 3 Caso 4

remenino: Femenino Nasculino

36 &los: 38 afios 32 atios

(continuacion)

DiagnOsticoantesde laaplIcaciOndelpreparadoensoluciOnacuosade PNU.

Sujeto: Sujeto 6 (Hg. 2) Sujeto 7 (Fig. 3) Sujeto 8 Sujeto 9 Sujeto 1 0

l nicio y curso: Desarrollada a Desarrollada en Desarrollada en Desarrollada a los 2 Presenta dermatitis

de la: los 7 anos de la infancia, los la i nfancia, con meses de vide, se cronica recurrente

enfermedad: edad, con sintomas eccema presenta con con picor, que se

eczema: empeoraron recurrente con eccema recurrente extendio a todo el

recurrente con: desde hace un picor, presenta de tipo cuerpo desde hace

picor,: afio y medio, grave infiltracian generalizado con 2 Wks.

especialmente: mostrando y eritema en picor.

eritema infiltrante
eritema infiltrante: todo el cuerpo;

en la cara tiende: grave en las si n aplicacion de

a empeorar de: cuatro farmacos

forma aguda;: extremidades y extemos

reapariciOn de: la cara. esteroideos

i nfeccion por: quot;superpotentesquot;;

virus del herpes: perdidas de

en la cara como: exudado.

complicacion.

Antecedentes familiares: Ninguno Hermano mayor: dermatitis Ninguno Madre: dermatitis

atopica
atopica

Antecedentes: Asma infantil Rinitis alergica Asma infantil Asma bronquial Rinitis alergica

Prueba: Polvo casero: 3+ Polvo casero: 2+ Polvo casero: 3+ Polvo casero: 2+ Polvo casero: 2+

intradermica: Acaros: 3+ Acaros: 2+ Acaros: 3+ Acaros: 3+ Acaros: 2+

Pasto ovil lo: 2+: Cedro: 3+ Cedro: 2+

Ambrosia: 1 +: Pasto ovillo: 3+ Pasto ovi llo: 2+

Ambrosia: 2+: Ambrosia: 1 +

Resultados: Se observa Se observa Se observa Se observa eritema Se observa

del: eritema infiltrante eritema infiltrante eritema infiltrante, lesiones eritema,

diagnostic°: con picor y lesiones i nfiltrante con l iquenificadas, descamaciones y

asociado a: liquenificadas, picor asociado a eritema, numerosas

alteraciOn del: eritema, alteracion del descamaciones excoriaciones por

sueno. lesiones: descamaciones suerio, lesiones graves, adhesion de todo el cuerpo.

l iquenificadas y: graves, adhesiOn l iquenificadas y costras, y

eritema por todo: de costras, y eritema por todo numerosas

el cuerpo. En la: numerosas el cuerpo. excoriaciones por

cara presenta: excoriaciones en todo el cuerpo; esti

exacerbacion: las cuatro en estado de

repetida de: extremidades y eritrodermia

eritema infiltrante: la cara. posteccematosa.

con una fuerte

sensacion de

ardor asociada a

dilatacion capilar.

(continuacion) Diagnosfico antes de la aphcacion del preparado en solua6n acuosa de PNC.

ujeo ujeo • ig. ujeo 19. ujeo ; ujeo • uj o •

Sintomas: en Erupciones en la Erupciones en la Erupciones en la Erupciones en la Erupcione,s en los

las region: es care cara camy el cuello care caracterizadas antebrazos

de: aplicacion caracterizadas caracterizadas caracterizadas pri ncipalmente por caracterizadas

pri ncipalmente
pri ncipalmente: princi palmente grave eritema con principalmente por

par grave: par eritema con por grave liquenificacion, asi eritema con grave

eritema con: grave infiltracion y como papules, inflamacion, asi

inflamacian,: liquenificacion, eritema con erosiones, como

i nfiltracion o: asi como edema. descamaciones y descamaciones y

l iquenificaci6n,: papules, numerosas excoriaciones.

asi como: erosiones, excoriaciones.

papules,: descamaciones y

erosiones y: numerosas

numerous: excoriaciones.

excoriaciones.

Efectosdel Noreducidospor Aunqueel Losfarmacos Nosereduceni Con la intemrpcion tarmac° el tratamiento eritema infiftrante extemos siquieracon del tratamiento extern° extemocon en lacarase esteroideosno tratamientoodemo extenr°con esteroideo esteroides. reduceconel soneficaces conesteroidesquot;muyesteroides,estaen

tratamiento pareeleritema, potentesquot;. un estadode extern° con eritema eritrodermia con esteroides, infiltrantey aparicionde reaparece descamaciones enrojecimiento facil mentey en lacamyel cutaneoy tiende a cuel lo. descamacion por empeorar. todoelcuerpo.

Evaluacian

de los

Muygrave Grave Muy grave Muygrave Grave

sintomas

[0164]

[Table 6]

Efectos terapeuticosdelpreparadoensolucionacuosadePNC.

ujeo uje•• 1g. ujeo 19. ujo; ujeo• ujeo •

Caw Caso2 Caso7 Caso8 Caso3 eau4

exo Femenino 1-emenino Femenino 1-emeruno Masculino

.a. aos •anos '•aos :aos aos

Forma Preparadoen Preparadoen Preparadoen Preparadoen Preparadoen farmaceutica soluci6nacuosa solucionacuosa solucianacuosa soluciOnacuosa solucionacuosade

de PNC de PNC de PNC de PNC PNC

Dosis 100 pg/ml 100pg/ml 100pg/ml 100pg/ml 100pg/ml

3 veces a PautaposolOgica Dosvecesaldia Dosvecesaldia Dosvecesaldie Dosvecesaldia intenralosde20

minutos

Diasde Solo1diaalvisitar

4dies 4dias 10dies 4dies administraciOn laclinica.

Regiones de Caraycuello Cara Caraycuello Cara Ninguno

aplicacion

(continuacion)

Efectos terapeuticos del preparado en soluadin acuosa de PNG.

Sujeto: *ujeto b (Fig. 2) Sujeto i (Fig. 3) Sujeto 8 Sujeto 9 Sujeto 1 0

Nivel de: Antes: grave Antes: grave Antes: grave Antes: grave Antes: grave

gravedad de la: Despues: leve Despues: leve Despues: Despues: menor Despuds: menor

erupcion segun

la Guia de la: moderado

Asociacion

DermatolOgica

Entema:3 Entema:3 Entema:3 Entema:3 Entema:3

Evaluacion del nivel de

Edema/papulas:2Edema/pdpulas:3 Edema/papulas:3Edema/pdpulas:2 Edema/papulas:2

gravedad de la region con

SupuraciOn/ SupuraciOn/ bupuraciOn/ SfipuraciOn/ SupuraciOn/

erupcion por

costras:2 costras: 1 costras:2 costras:2

SCORAD (antes Wstras: 2 de laaplicacion) Exconacon: 1 txcoriaa0n:2 ExconaciOn:2 exconaaon:2 Exconacion:2

Liquenificaabn:3 icacion:2 LiquenifLiquernf2

Liquenrficaaon:3 icaciOn: LiquenMcacibn:2

Sequedad:3 Sequedad:2 Sequedad:3 Sequedad:3 Sequedad:2

o: ;oa: ':oa. 0-: ,:o: :

Entema: 1 Entema: 1 Entema: 1 Eritema:0

Evaluacion delLntema:0

nivel die

Edema/pdpulas:0Edema/pdpulas:0Edema/papulas: 1Edema/pdpulas:0Edema/papulas: 1

gravedad de la region con

SupuraaOn/ Supuracion/ SupuraaOni SupuraciOn/ SupuraciOn/

erupciOn po

costras:0 costras: 1 costras: 1 costras:0 costras:0

SCORAD (despuds de laExconaa0n:0 ExconaciOn:1 ExcoriaaOn:0 ExconaciOn:1 Exconacion:0 aplicacion)

LiqueniticaciOn: 1 -LiquenificaciOn:0 Liquendicaaan:2 Liquemticacion:0 Liquenif

icaciOn: 0

Sequedad: 1 Sequedad: 1 Sequedad: 1 Sequedad: 1 Sequedad: 1

iotal:2/18 iotal:4/1 8 Iotal:6/18 i°tat3/18 i°tat:2/1 8

DescripciOn Despuesde4diasElcuartodiade la Despudsde3dias Despuesde 4 Sesenta (60) detalladadel de aplicacionde aplicacionde 100 deaplicacionde diasde minutosdespues estadodemejora 100 pg/mldel pg/mlde 100pg/mlde aplicacionde de laaplicacion de lossintomas preparadoen preparado en preparado en 100pg/mlde de 100 pg/mldel

solucionacuosa solucionacuosa solucienacuosa preparado en preparado en

de PNCaambos de PNC, todo el dePNCaambos solucionacuosa solucionacuosa ladosde lacaray eritema inifltrante, ladosde lacaray de PNC, todoel dePNC3veces elcuellodosveceslas lesiones elcuellodosveces eritema a intervalosde aldia,eleritema liquenificadas,el aldia,eleritemay infiltrante, las 20minutos, la

seredujo eritema, las la infiltraciense lesiones sensaciOn notablemente, las descamaciones redujerony las liqueniifcadas,el subjetivadepicor descamaciones graves, la erosionesse eritema, las enelantebrazo

desaparecierony adhesionde aliviaron. descamaciones derechose latexturade lapielcostrasy las graves, la redujo,eleritema sehizofina. numerosas adhesionde mejoro

excoriaciones en CoStraS y las notablemente y lacaremejoraron numerosas lossintomasde notablemente. excoriaciones inflamaciony

mejoraron sequedad casi notablemente. desaparecieron.

(continuacion)

Efectos terapauticosdelpreparadoensoluciOnacuosade PNC.

Sujeto: Sujeto 6 (Fig. 2) Sujeto 7 (Fig. 3) Sujeto 8 Sujeto 9 Sujeto 1 0

SensaciOn de pi cor: Antes: 1 0 Antes: 1 0 Antes: 1 0 Antes: 1 0 Antes: 1 0

Despues: 1: Despues: 0 Despues: 4 Despues: 0
Despues: 1

Si n peri odo de: 2 semanas o

reci diva: 5 di as mas 5 di as 2 semanas 2 semanas

Ejemplo 6

[0165] Los detalles de los ejemplos de ensayo del preparado en gel de PNC y el preparado en soluciOn acuosa de PNC resumidos en las Tablas 3 a 6 son los siguientes.

5 Preparado en gel de PNC, ejemplo de ensayo 1 (caso 1; sujeto 1, veanse las Tablas 3y 4):

Ensayo preliminar:

[0166] En el sujeto del caso 1, se observo eritema, eritema infiltrante y descamaciones en la cara y el cuello. Los farmacos esteroideos externos no mostraron ningun efecto sobre estos eritema, eritema infiltrante y descamaciones.

10 [0167] Por lo tanto, el preparado en gel de PNC se aplico solo a la parte derecha de la cara y el cuello del sujeto, y se aplico un gel sin PNC como ingrediente activo a la parte izquierda, dos veces al dia, y se observaron los sintomas. El preparado en gel de PNC utilizado fue el preparado en gel de PNC (30 pg/g) obtenido en el Ejemplo 2.

Resultados de los ensayos preliminares:

[0168] Diez minutos despues de la aplicacion, disminuy6 la sensaci6n de ardor, como sintoma subjetivo, en el lado

15 derecho en el que se aplice) el preparado en gel de PNC, y 30 minutos mas tarde, el eritema tambien comenzo a ser menos graves hasta un cierto grado. Ademas, no hubo sintomas de irritacion por la aplicaciOn del preparado en gel de PNC.

Tratamiento y su resultado:

[0169] A partir de los resultados anteriores del ensayo preliminar, se juzgo que el preparado en gel de PNC era

20 eficaz en este caso sin efectos secundarios, por lo que se inicio su aplicaciOn a ambos lados de la cara y el cuello dos veces al dia. Como resultado, el eritema mejorO claramente 4 dias despues del inicio del tratamiento, mientras que las descamaciones desaparecieron, la piel se suavizO y su textura se hizo mas fina. Ademas, dado que el nivel de sensacion de picor antes de la aplicacion del preparado en gel de PNC esta clasificado como 10, el nivel de sensacion de picor despues de la aplicacion fue de 0, es decir, que desaparecio completamente. Aqui, la

25 evaluacion del nivel de sensaci6n de picor se realize) por el metodo de la escala analogica visual.

[0170] El seguimiento clinico revelo que, cuando la aplicacion del preparado en gel de PNC se interrumpi6 durante 4 o 5 dias, se observe) recidiva de eritema y descamaciones sin importancia, pero los sintomas no empeoran de forma aguda y mejoraron sin prolongar la aplicacion del preparado en gel de PNC durante varios dias. Tambien resulto eficaz para la exacerbaciOn antes del comienzo de un periodo menstrual, y los sintomas mejoraron a las

30 condiciones casi normales con pocos sintomas inflamatorios a la manana siguiente, mediante la aplicacion dos veces al dia por la mafiana y por la noche.

Preparado en gel de PNC, ejemplo de ensayo 2 (caso 6; sujeto 2, veanse las Tablas 3y 4):

Tratamiento y su resultado:

[0171] El sujeto del caso 6 presentaba eritema infiltrante con picor asociado a alteracion del suerio, lesiones

35 liquenificadas y eritema por todo el cuerpo, asi como eritema infiltrante con descamaciones graves y una fuerte sensaci6n de ardor en la cara. Ademas, el sujeto estaba en un estado de eritrodermia posteccematosa presumiblemente debido al tratamiento extern° a largo plazo con esteroides, presentando enrojecimiento cutaneo y descamaci6n en todo el cuerpo. El nivel de gravedad de la erupci6n en la cara se caracterizaba principalmente por grave infiltracion, eritema y numerosas excoriaciones.

[0172] En estas condiciones, usando el metodo comparativo de derecha/izquierda, en un principio, el preparado en gel de PNC con una concentracion de 30 pg/g obtenido en el Ejemplo 2 se aplice) solo al lado derecho de la cara, mientras que se aplico un gel solo para el lado izquierdo de la cara. Como resultado, inmediatamente despues de la aplicacion del preparado en gel de PNC, la sensacion subjetiva de ardor en el lado derecho se calmo y el eritema

comenz6 a mejorar. Adernas, no se observaron sintomas de irritacion por la aplicaciOn del preparado en gel de PNC.

[0173] Posteriormente, se aplico el preparado en gel de PNC con una concentraciOn de 30 pg/g a ambos lados de la cara y el cuello dos veces al dia. Como resultado, se observaron efectos significativos; el eritema casi desapareci6 despues de 3 dias, las descamaciones desaparecieron y la textura de la piel se hizo mas fina.

[0174] El nivel de gravedad de la erupcion en la cara mejore) mediante la aplicaciOn del preparado en gel de PNC de grave a leve, segim la clasificacion basada en la Guia de la Asociaci6n Dermatologica. Ademas, con la aplicacion del preparado en gel de PNC de la presente invencion, el nivel de sensacion de picor mejor6 de 10 a 1, segun el metodo de escala visual analogica.

[0175] El seguimiento clinic° revelo que, alrededor de 3 dias despues de la interrupci6n del presente preparado en gel de PNC, el eritema leve reaparecio pero no empeoro mas. En este caso, cuando se volvio a aplicar el presente preparado en gel de PNC, estos sintomas desaparecieron despues de 3o 4 dias

Preparado en gel de PNC, ejemplo de ensayo 3 (caso 5; sujeto 3, veanse las Tablas 3 y 4):

Tratamiento y su resultado:

[0176] Este ensayo tenia por objeto principal la evaluacion de la capacidad de absorci6n del preparado en gel de PNC en la regi6n dorsal.

[0177] El sujeto del caso 5 tenia eritema de moderado a grave, descamaciones y excoriaciones por todo el cuerpo, y el nivel de gravedad de la erupci6n en la espalda se caracterizaba principalmente por grave hinchaz6n, eritema con edema y descamaciones.

[0178] En estas condiciones, usando el metodo comparativo de derecha/izquierda, se aplico el preparado en gel de

PNC con una concentraci6n de 30 pg/g obtenido en el Ejemplo 2 solo a la parte izquierda de la espalda del sujeto dos veces en un intervalo de 20 min, y se aplico un gel solo a la parte derecha de la espalda. Como resultado, el eritema con hinchazOn mejoro notablemente en el lado izquierdo, despues de 45 min, a un sintoma leve caracterizado principalmente por eritema leve. La descripcion en la Tabla 4 muestra los resultados de la evaluacion de los efectos terapeuticos del preparado en gel de PNC en este punto.

[0179] El preparado en gel indicado arriba (concentracion de 30 pg/g) se aplice) en la cara y el cuello del mismo sujeto sin comparaciones de derecha/izquierda, dos veces al dia durante 3 dias. Como resultado, el eritema y las descamaciones en la cara y el cuello mejoraron notablemente, hasta el punto de diagnosticarse un grado leve. Es decir, el nivel de gravedad en la cara y el cuello mejoro de grave a leve, segun la clasificaciOn basada en la Guia de la Asociacion DermatolOgica.

[0180] Estos resultados del ensayo demostraron que el preparado en gel de PNC tiene excelente capacidad de absorci6n transdermica no solo en la cara, el cuello y los antebrazos, sino tambien en la regi6n dorsal.

Preparado en gel de PNC, ejemplo de ensayo 4 (caso 9; sujeto 4, veanse las Tablas 3 y 4):

Tratamiento y su resultado:

[0181] El sujeto del caso 9 era una lactante que padecia eczema recurrente con picor en todo el cuerpo, observandose eritema, papulas, descamaciones y numerosas excoriaciones por todo el cuerpo. Ademas, se observaron eritema, papulas, descamaciones y numerosas excoriaciones en ambos antebrazos.

[0182] En estas condiciones, el preparado en gel de PNC con una concentracion de 30 pg/g obtenido en el Ejemplo 2 se aplico solo en el antebrazo derecho del sujeto. La aplicacion se realize) dos veces en un intervalo de 20 min. Como resultado, el eritenna descamativo y la infiltraciOn en la fosa cubital derecha se redujeron, y tambien

mejoraron el eritema, las papulas y las descamaciones en el antebrazo.

[0183] Hay que destacar, en este caso, que la mejora de la condicion se mantuvo durante 2 semanas o mas despues de la aplicacion sOlo dos veces durante la visita a la clinica. El resultado de este ensayo most() que las descamaciones desaparecieron, y la textura de la piel se hizo mas fina y se suavizo, por tanto, la eficacia en lactantes tambien resulte) evidente.

Preparado en gel de PNC, ejemplo de ensayo 5 (caso 10; sujeto 5, veanse las Tablas 3 y 4):

Tratamiento y su resultado:

[0184] El sujeto del caso 10 desarrollo dermatitis atOpica en la infancia; padeciendo de eczema recurrente con picor; presentaba eritema infiltrante con picor asociado a alteraciOn del sue°, lesiones liquenificadas y

5 descamaciones por todo el cuerpo, asociados a sensaci6n de frio, y al sujeto se le diagnosticO eritrodermia posteccematosa. En particular, en los miembros superiores, se observe) eritema infiltrante con una fuerte sensaciOn de ardor, lo que indicaba su naturaleza intratable. La erupcion en ambas extremidades superiores se caracterizaba principalmente por grave hinchazon, infiltracion, eritema y erosiones, con numerosas excoriaciones.

[0185] A este sujeto, utilizando el metodo comparativo de derecha/izquierda, se le aplice) el preparado en gel de PNC con una concentraciOn de 30 pg/g obtenido en el Ejemplo 2 sOlo al miembro superior derecho en un intervalo de 20 min, y se aplico un gel solo a la extremidad superior izquierda. Como resultado, la sensaci6n de ardor en la parte derecha, donde se aplic6 el preparado en gel de PNC, se calmO despues de 60 min como sintoma subjetivo, y la infiltraciOn, descamaciones y eritema en el lado derecho mejoraron notablemente en comparaci6n con el brazo

derecho antes de la aplicaciOn, y en comparacion con el brazo izquierdo donde se aplico el preparado en gel sin 15 PNCtres veces con un intervalo de 20 min. La Figura 1 es una fotografia que muestra el resultado de la aplicaciOn del preparado en gel de PNC al sujeto.

Preparado en solucion acuosa de PNC, ejemplo de ensayo 1 (caso 2; sujeto 6, veanse las Tablas 5 y 6):

Ensayo preliminar:

[0186] En el sujeto del caso 2, la erupciOn en la cara se caracterizaba principalmente por un eritema con grave

hinchazon, infiltracion y liquenificacion, papules, erosiones y numerosas excoriaciones. El sujeto tenia sensaci6n de ardor como sintoma subjetivo. Ademas, el sujeto tenia una historia de infecciones recurrentes por virus del herpes, por lo tanto este es un caso en el que no se puede emplear terapia externa con tacrolimus.

[0187] Como en el caso del ejemplo de ensayo 1, el preparado en soluciOn acuosa de PNC con una concentraci6n de 100 pg/ml obtenida en el Ejemplo 3 se aplico solo a la parte derecha de la cara del sujeto, y se aplico solucion 25 saline sole al lado izquierdo.

Resultados de los ensayos preliminares:

[0188] Diez minutos despues de la aplicaciOn, la sensaci6n de ardor disminuy6 en el lado derecho de la cara en la que se habia aplicado el preparado en solucion acuosa de PNC, y el eritema en el lado derecho de la cara tambien comenze) a mejorar ligeramente 30 minutos mas tarde. Ademas, no se dieron sintomas de irritacion atribuidos a la

aplicacion del preparado en solucion acuosa de PNC. Como el sujeto sinti6 que la sensacion de ardor y pesadez en la piel se redujeron y que el preparado impregnaba la piel, el preparado se consider6 eficaz para reducir los sintomas subjetivos. Ademas, se observe) mejora aparente en la infiltraciOn y eritema.

Tratamiento y su resultado:

[0189] A partir de los resultados del ensayo preliminar, se juzgO que el preparado en solucion acuosa de PNC era

35 eficaz en este caso sin efectos secundarios, por lo que se inicio su aplicacion a ambos lados de la cara y el cuello dos veces al dia. Como resultado, el eritema mejor6 claramente despues de 4 dias, mientras que las descamaciones desaparecieron y la textura de la piel se hizo mas fina. Adernas, aunque el nivel de sensacion de picor antes de la aplicacion del preparado en solucion acuosa de PNC fue puntuado como 10 en base al metodo de escala visual analogica, mejoro notablemente a 1 despues de la aplicaciOn.

[0190] El seguimiento clinico revelo que, cuando la aplicaciOn del preparado en soluciOn acuosa de PNC se suspendi6 durante 4 o 5 dies, el eritema leve reapareciO, pero los sintomas no empeoraron mas. Ademas, esta recidiva de eritema leve volviO a mejorar volviendo a aplicar el preparado en solucion acuosa de PNC durante un periodo de 3-4 dias. La Figura 2 es una fotografia que muestra los resultados de la aplicacion del preparado en solucion acuosa de la presente invenciOn al sujeto.

45 [0191] Adernas, los sintomas de este sujeto mejoraron notablemente mediante la aplicacion continua del preparado en soluciOn acuosa de PNC; en consecuencia, el sujeto pudo Ilevar maquillaje. Adernas, con este ensayo se ha demostrado la seguridad y la eficacia del presente preparado como preparado aplicable externamente a pacientes con complicaciones de infeccion por virus del herpes a los que no se puede aplicar el tratamiento extern() con tacrolimus.

Estudio sobre la posologia:

[0192] Se realize un estudio sobre la posologia con el mismo sujeto. Con el preparado en soluciOn de PNC con una concentraci6n de 50 pg/ml, el proceso de curacion de la piel fue ligeramente mas lento en comparaci6n con aquel con la concentraci6n de 100 pg/ml, y la piel tratada fue ligeramente aspera al tacto. Aunque el preparado en

5 solucion acuosa de PNC con una concentraci6n de PNC de 200 pg/ml siguie sin causar ninguna irritaci6n, ello no duplice su eficacia.

Preparado en solucion acuosa de PNC, ejemplo de ensayo 2 (caso 7; sujeto 7, veanse las Tablas 5 y 6):

Tratamiento y su resultado:

[0193] El sujeto del caso 7 presentaba eritema infiltrante, lesiones liquenificadas, eritema, descamaciones graves,

10 adhesiOn de costras y numerosas excoriaciones en las cuatro extremidades y la cara, y la erupcion en la cara se caracterizaba principalmente por un eritema con liquenificacion, papules, erosiones, descamaciones y numerosas excoriaciones.

[0194] En estas condiciones, usando el metodo comparativo de derecha/izquierda, en un principio, el preparado en solucion acuosa de PNC con una concentraci6n de 100 pg/g obtenido en el Ejemplo 3 se aplice solo al lado 15 derecho de la cara, mientras que se aplic6 una solucion saline sole al lado izquierdo de la cara.

[0195] Como resultado, 20 minutos despues de la aplicacion, el sintoma subjetivo de sensacion de ardor en el lado derecho de la cara se calme y el eritema comenze a mejorar ligeramente. No se observe absolutamente ningun sintoma de irritacion atribuible a la aplicacion del preparado en solucion acuosa de PNC. Al cuarto dia desde el inicio de la aplicacion del preparado en solucion acuosa de PNC, todo el eritema infiltrante, las lesiones 20 liquenificadas, el eritema, las descamaciones graves, la adhesiOn de costras y las numerosas excoriaciones en la cara mejoraron notablemente. Con la aplicacion del preparado en solucion acuosa de PNC, el nivel de sensaci6n de picor mejor6 de 10 a 0, ausencia de picor subjetivo, en base al metodo con una escala visual analogica. Ademas, el nivel de gravedad de la erupci6n en la care mejort de grave a leve con la aplicacion del preparado en solucion acuosa de PNC, segOn la clasificaciOn de la Guia de la Asociacion Dermatologica. Posteriormente, el

25 seguimiento no mostro recidiva del eritema, incluso despues de la interrupcion de la administraci6n del preparado en solucion acuosa de PNC. La Figura 3 es una fotografia que muestra el resultado de la aplicacion del preparado en solucien acuosa de PNC al sujeto.

Preparado en soluciOn acuosa de PNC, ejemplo de ensayo 3 (caso 8; sujeto 8, veanse las Tablas 5 y 6):

Tratamiento y su resultado:

30 [0196] El sujeto del caso 8 presentaba eritema infiltrante con picor asociado a alteraciOn del sue's:), lesiones liquenificadas y eritema por todo el cuerpo; tenia grave infiltracion y eritema debido a la recidiva del eccema con picor en todo el cuerpo, y estaba en un estado en el que el exudado saldria si no se tratara con la aplicacion de farmacos externos con esteroides quot;superpotentesquot;.

[0197] En estas condiciones, se intento aplicar el preparado en soluciOn acuosa de PNC con una concentracion de 35 100 pg/ml obtenido en el Ejemplo 3 al eritema, eritema infiltrante y descamaciones en la cara y el cuello, las areas en las que no se observe ningOn efecto terapeutico de los farmacos externos esteroideos. El numero de aplicaciones fue de dos veces al dia.

[0198] Usando el metodo comparativo de derecha/izquierda, el preparado en solucion acuosa de PNC se aplico primero a lado derecho de la cara y el cuello dos veces a intervalos de 20 min, y se aplice soluciOn saline sole a la 40 parte izquierda. Como resultado, la infiltracion y el eritema comenzaron a mejorar ligeramente en el lado derecho. No se observe ningOn sintoma de irritaci6n atribuible al preparado en solucien acuosa de PNC en absoluto.

[0199] Posteriormente, el preparado en solucion acuosa de PNC se aplice a ambos lados de la cara y el cuello dos

veces al dia. Como resultado, el eritema y la infiltracion mejoraron y las erosiones tambien se redujeron despues

de 3 dias. La aplicacion del preparado en soluciOn acuosa de PNC redujo el picor, y el nivel de sensacion de picor

45 mejore de 10 a 4 en base al metodo con una escala visual analegica. El nivel de gravedad de la erupci6n 3 dias despues del inicio de la aplicacion mejoro de mas grave a moderado segun los estandares de la Guia 2005. Una mayor aplicacion continua posterior del preparado en solucion acuosa de PNC dos veces al dia durante 7 dias mejore aun mas la erupci6n y el eritema infiltrante moderado mejor6 a un eritema leve.

Preparado en solucion acuosa de PNC, ejemplo de ensayo 4 (caso 3; sujeto 9, veanse las Tablas 5y 6):

Tratamiento y su resultado:

[0200] El sujeto del caso 3 presentaba eritema infiltrante, lesiones liquenificadas, eritema, descamaciones graves, adhesiOn de costras y numerosas excoriaciones por todo el cuerpo, y la erupciOn en la cara se caracterizaba 5 principalmente por un eritema con liquenificaciOn, papulas, erosiones, descamaciones y numerosas excoriaciones.

[0201] El preparado en soluciOn acuosa de PNC con una concentraciOn de 100 pg/ml se aplice) a ambos lados de la cara del sujeto. Como resultado, el sintoma subjetivo de sensaciOn de piel tirante mejoro despues de 10 min. Despues, el eritema mejore) y la piel se volvio suave al tacto con una textura mas fina despues de 30 min. No se observaron sintomas de irritaciOn con la aplicacion externa y la eficacia de la epitelizacion de la erosion y excoriaciOn tambien se hicieron evidentes. Adernas, se obtuvieron conclusiones sobre algunos cambios positivos, como la reducci6n de las descamaciones y el afinamiento de la textura de la piel. Despues de 4 dias de aplicacion del preparado en solucion acuosa de PNC con una concentraciOn de 100 pg/ml, todo el eritema infiltrante, las lesiones liquenificadas, el eritema, las descamaciones graves, la adhesion de costras y las numerosas excoriaciones mejoraron notablemente. Aunque el nivel de sensacion de picor antes de la aplicacion fue calificado

15 como 10, el picor subjetivo desaparecio completamente despues de la aplicacion hasta Ilegar a un nivel de 0.

[0202] En cuanto a la gravedad del eritema en la cara, despues de la aplicacion del preparado en soluciOn acuosa de PNC, habia algunos sintomas inflamatorios casi sin sequedad, y el nivel de gravedad de la erupcion, segun la Guia de la AsociaciOn Dermatologica, mejore) notablemente de grave a menor.

[0203] A partir de los resultados anteriores, se concluyo que el preparado en solucion acuosa de PNC result() ser muyeficaz en este caso. El seguimiento posterior no mostro recidiva del eritema tras la suspension de la aplicacion del presente preparado.

Preparado en soluciOn acuosa de PNC, ejemplo de ensayo 5 (caso 4; sujeto 10, veanse las Tablas 5y 6):

Tratamiento y su resultado:

[0204] Este ensayo se dirigi6 principalmente a la evaluaciOn de la capacidad de absorci6n de los preparados de 25 PNC en los antebrazos, en los que se presume una capacidad de absorci6n inferior que en la cara.

[0205] El sujeto del caso 4 presentaba eritema moderado, descamaciones y excoriacion por todo el cuerpo, y la erupci6n en los antebrazos se caracterizaba principalmente por un eritema con grave hinchaz6n, descamaciones y excoriaciones.

[0206] En estas condiciones, se aplicaron 100 pl del preparado en solucion acuosa de PNC con una concentracion

de 100 pg/ml al antebrazo derecho 3 veces a intervalos de 20 min, y se aplice) solucion salina sola en el antebrazo izquierdo. Como resultado, 60 minutos mas tarde, el picor subjetivo se redujo en el antebrazo derecho al que se aplic6 el preparado en solucion acuosa de PNC, el eritema tambien mejor6 notablemente y la inflamacion y los sintomas de sequedad tambien desaparecieron en su mayoria. No se observe) absolutamente ningUn sintoma de irritaciOn asociado a la aplicaciOn del preparado en soluciOn acuosa. Por lo tanto, el preparado en soluciOn acuosa

35 de PNC tambien exhibe efectos notables en los antebrazos del sujeto de este caso. Estos hallazgos indicaron que el preparado tambien es eficaz para las regiones distintas de la cara en la que se presume una capacidad de absorci6n del farmaco relativamente alta, es decir, los trastornos en los antebrazos. La erupcion en los antebrazos mejore) con la administracion del preparado en solucion acuosa de PNC de nivel grave a menor segt.in la clasificacion basada en la Guia de la AsociaciOn Dermatologica. Adernas, la aplicacion del preparado en soluciOn acuosa de PNC mejoro el nivel de sensaciOn de picor de 10 a 1, basado en el metodo de escala visual analogica.

[0207] A continuaciOn, se ensayaron los preparados en gel base de PNC. El quot;preparado en gel basequot; difiere del quot;preparado en gelquot; en que el primero no comprende glicirricinato dipotasico, alantoina, hidrocloruro de piridoxina, goma xantana ni vitamina E. Se demostraria mas claramente que los efectos de los preparados de PNC se deben a los efectos del PNC en si, confirmando los efectos del PNC en un preparado sin estos componentes, lo que

45 podria tener alguna eficacia potencial.

Ejemplo 7

1. ProducciOn de un preparado en gel base de PNC:

La elaboraciOn del gel se realize) como sigue.

[0208] Se midieron 0,1 g de parahidroxibenzoato de metilo (nombre del producto: Mekkins M, Ueno Fine Chemicals Industry), 0,2 g de fenoxietanol y 3,0 g de 1,2-pentanodiol en el mismo recipiente, se disolvieron a 60-70 °C y se

introdujeron en una caldera de mezclado. Se introdujeron 6,0 g de glicerina concentrada y se ariadieron 0,44 g de polimero carboxivinilico (nombre del producto: Carbopol 940, Lubrisol Advanced Materials, Inc.) y 0,08 g de goma xantana (nombre del producto: Keltrol T, CP Kelco), y se agitO con una paleta a 15 rpm para dispersarlo suficientemente. A continuaciOn, mientras se agitaba con una paleta a 15 rpm, se introdujo poco a poco 83,95 g de 5 agua purificada y la mezcla se disolvio por agitaciOn a una temperatura de la caldera de 70-80 °C, con una paleta a 20 rpm y un dispersor a 1500-2000 rpm. Despues de detener el dispersor, se confirm6 la disoluciOn y se inicio el enfriamiento de inmediato, y cuando la temperatura de la caldera se aproximo a unos 40 °C, se anadieron 6,0 g de Lubrajel NP de ISP Japan, Ltd. (2,7 g de glicerina, 0,06 g de polimero carboxivinilico, 0,018 g de poliacrilato de sodio, 3,222 g de agua) y se mezclaron homogeneamente con una paleta a 20 rpm., despues, se ariadio 0,230 g

dehidrOxido de potasio para la neutralizaciOn, y cuando la temperatura de la caldera alcanz6 25 °C, se detuvo la rotaci6n de la paleta para obtener un gel base.

[0209] A continuaci6n, se disolvieron 3 mg de PNC-22 humano (Peptide Institute, Inc.) como agente principal en 3 ml de solucion salina para obtener la solucion de PNC con una concentraci6n de 1000 pg/ml, y se agit6 1 ml de este PNC homogeneamente y se mezclo en 19 g del gel base obtenido como se ha indicado anteriormente para

15 producir el preparado en gel base con una concentraci6n de 50 pg/g.

[0210] De manera similar, se diluyeron 600 pl de la soluciOn anterior de PNC con una concentracion de 1000 pg/ml con 400 pl de solucion salina para preparar la concentraci6n de 600 pg/ml, entonces, se agit6 el 1 ml de la disoluciOn resultante y se mezclo homogeneamente en 19 g del gel base obtenido como se ha indicado anteriormente para producir el preparado en gel base con una concentracion de 30 pg/g.

Ejemplo 8

2. Diagnostic° de los sujetos:

[0211] Antes de administrar el preparado en gel base de PNC, se realizO la historia clinica de los sujetos, pruebas intraepidermicas para los alergenos y un diagn6stico. La Tabla 7 (sujetos 11-15) y la Tabla 9 (sujetos 16-20) muestran los resultados de la toma del historial clinico de los sujetos y el diagnOstico, es decir, el sexo, la edad, la

25 aparicion y el curso de la enfermedad, los antecedentes familiares, historiales anteriores, resultados de las pruebas intradermicas, resultados del diagnostic° y la evaluaciOn de los sintomas del sujeto en cada caso, en base a la quot;Guia 2005quot;.

Ejemplo 9

3. Efectos terapeuticos en los sujetos:

[0212] Los efectos terapeuticos del preparado en gel base de PNC se muestran en la Tabla 8 (sujetos 11-15) y la Tabla 10 (sujetos 16-20). En las Tablas 8 y 10, quot;sensacion de picorquot; representa una comparacion de la sensacion de picor evaluada utilizando el metodo de la escala analogica visual antes y despues del tratamiento. Del mismo modo, quot;periodo sin recidivaquot; se refiere al periodo despues de la interrupcion del tratamiento con el preparado despues de la mejoria de los sintomas, en los que no se produjo una reaparici6n de los sintomas. Con el fin de

35 evaluar de manera objetiva, se tomaron fotografias antes y despues de la aplicaciOn de los preparados de PNC para todos los casos. De estas, se muestran las fotografias de algunos casos en las figuras.

[0213] Como se muestra en las Tablas 7 a 10, la simple aplicacion de los preparados en gel base de PNC a las zonas afectadas por la dermatitis atopica dos veces al dia durante 2-4 dias, dio lugar a que la sensacion de picor desapareci6 en su mayoria, y los niveles de gravedad de la erupci6n en terminos de apariencia extema mejor6

notablemente segun la Guia de la AsociaciOn DermatolOgica y el metodo SCORAD.

[0214] Los preparados en gel base de PNC son casi identicamente efectivos con las dos concentraciones de 30 pg/g y 50 pg/g, y los preparados mostraron su eficacia independientemente del sexo en un amplio rango de edades de 21 a 39 atios. Ademas, los preparados fueron efectivos para cualquier regi6n, incluidos la cara, el cuello y las extremidades superiores. Ademas, la dermatitis atOpica mejor6 en los pacientes con inmunorreactividad a una

45 amplia variedad de alergenos, desde pacientes con inmunorreactividad al polvo casero y los acaros, hasta pacientes con inmunorreactividad a todos: el polvo casero, acaros, cedro, pasto ovillo y ambrosia.

[0215] Los preparados en gel base de PNC mejoraron notablemente la dermatitis at6pica de los pacientes con diatesis alergica familiar. Adernas, los preparados en gel base de PNC mejoraron notablemente los sintomas de la dermatitis atOpica en los sujetos 11-18, que habian desarrollado la enfermedad en su infancia y tenian recidiva repetida. Adernas, los preparados en gel base de PNC mejoraron notablemente los sintomas de la dermatitis at6pica intratable con recidiva frecuente. Por otra parte, resulta sorprendente que los preparados en gel base de PNC mejoraran notablemente los sintomas de la dermatitis atopica que el tratamiento extern° con esteroides no habia conseguido aliviar. Asimismo, merece destacar que no se observe) recidiva de la dermatitis at6pica durante al

menos 5 dias, y en los casos mas largos, 2 semanas o mas despues de la suspensi6n de la aplicacion de los preparados en gel base de PNC.

[0216] En este caso, los efectos terapeuticos anteriores sobre la dermatitis atopica se demostraron mas claramente que eran atribuibles a la eficacia del propio PNC, ya que el preparado en gel base de PNC de la presente invencion 5 difiere del quot;preparado en gelquot;, en que el primero no comprende glicirricinato dipotasico, alantoina, hidrocloruro de

piridoxina, goma xantana ni vitamina E.

[0217] [Tabla 7]

DiagnOsticoantesde laaplicaciondelpreparado engelbasede PNC.

Sujeto Sujeto 1 1 Sujeto 12 Sujeto 13 Sujeto 14 Sujeto 15

Caso

Sexo Mascul ino Femenino Femenino Femenino Mascul i no

Edad 31arios 23arlos 39anos 39 afios 21arios

lnicioycurso Desarroll adaen la Desarrolladaen Desarrollada en la Desarrolladaen la Desarrolladaa los de la infancia,con la infancia, caraen la infancia,con 4afios,con enfermedad eccema eccema infancia; desde eccema eczema

recurrentecon recurrentecon alrededorde los recurrentecon recurrentecon picor;eleritema picor;tambien 20 atios,el picor; picor; infiltranteen la desarrollo eccemasecose especialmente recientemente,el caraapareci6 eczemaque extendioacasi eritema infiltrante eritemaen lacara desdeque reapareci6con todoelcuerpo, enelcuelloque yelcuelloha comenz6a frecuenciaen la incluida lacara. inducepicor comenzadoa trabajaryha caraycomenz6 Lacara,en fuerte,y laregi6n mostrar reaparecidocon hace varios particular,ha estasiempre naturaleza frecuencia. afios. enrojecidoen vendada,con intratable.

variasocasiones complicacionde confiebre,como alopeciaat6pica siestuviera intratable. quemada, y tambien seha secado gravemente durantemuchos afios.

Antecedentes Hijo:dermatitis Madre: Madre:dermatitis Padre:dermatitis Madreyabuela: familiares at6pica dermatitis atOpica atOpica dermatitisatopica atopica

(continuacion)

Diagn6stico antesde laapli caciOndelpreparadoengelbasedePNC.

Sujeto: Sujeto 1 1 Sujeto 1 2 Sujeto 1 3 Sujeto 1 4 Sujeto 1 5

Antecedentes: Ri niti s al ergica Ri nitis al ergica, Asma bronquial Ri niti s al ergica

asma bronqui al

Pruebas: Polvo casero: 2+ Polvo casero: 2+ Polvo casero: 2+ Polvo casero: 2+ Polvo casero: 2+

i ntradermi cas: Acaros: 3+ Acaros: 3+ Acaros: 2+ Acaros: 3+ Acaros: 3+

Cedro: 2+: Cedro: 1 + Cedro: 1 +
Cedro: 2+
Cedro: 2+

Pasto ovi l l o: 2+: Pasto ovi l l o: 3+ Pasto ovi l lo: 2+ Pasto ovi l l o: 1 +

Ambrosi a: 1 +
Ambrosi a: 1 +: Ambrosia: 1 +

Resul tados: del Se observe Se observe Se observe Se observe Se observe

diagnOsti co: eritema con grave eritema eri tema i nfiltrante, eri tema con eritema i nfiltrante,

hi nchaz6n/edema/: moderado, l esi ones l i quenificaciOn, eritema,

i nfil traci on/l iqueni -: descamaciones, l i quenificadas, descamaciones descamaciones y

ficaci on, asi como: un pequefio eritema en l a graves, adhesi6n l iquenifi caciOn en

muchas papules,: numero de cara, el cuel l o y la de costras y cara y cuel l o.

descamaciones: papules y espal da, erosiones en

graves, adhesion: excori aci ones. acompafiado de cara, cuel l o,

de costras,: un fuerte pi cor cuatro

vesicul as, y: con altered&del extremi dades y

erosiones en l a: sueflo. tronco.

cara.

Sintomas en: Erupci6n en l a Erupci6n en l a Erupci6n en l a Erupci6n en l a Erupci6n en l a

las regiones de: cara asociada a cara cara cara y el cuel l o care y el cuel l o

apl icaciOn: eritema con grave caracterizada caracterizada asoci ada a que es eri tema

hi nchaz6n/edema/: pri nci pal mente pri nci pal mente eritema con con

i nfi ltracion o: por eritema, por eritema con i nfiltraci on o l iquenificaciOn/

l i quenificacion,: edema, l i quenificacion y l i quenificacion, asi i nfiltraci on.

adhesi 6n de: papules, descamaci ones. como

costras y: erosi ones y descamaciones

vesicul as.: excori aci ones. graves y adhesi on

de costras.

Efectos del: Recaida con la No mejora ni Recaida con la Recai da con l a Recaida con la

farmaco: suspensi 6n del con terapi a suspensi 6n del suspensi 6n del suspensi on del

esteroideo: tratamiento extema con tratami ento tratami ento tratamiento

extern°: extern() con esteroides quot;muy externo con extern° con extern° con

esteroi des.: potentesquot;. esteroides, en esteroides. esteroides.

particul ar se

muestra

natural eza

i ntratabl e en l a

cara.

Eval uaciOn: Grave Moderado Grave Grave Grave

de l os

sintomas

[0218]

[Tabla 8] Efectos terapeuticosdelpreparado engelbasedePNC.

Sujeto

Caso

Sexo

Edad

Forma farmaceutica

Dosis

Pauta posolOgica

Dias de administraci6n

Region de apl icacion Niveldegravedad de la erupcion segun laGuiade laAsociacion Dermatologica

Evaluaciondel nivel de gravedad de la region con erupci6n por SCORAD (antes de laaplicacion)

Evaluacion del nivel de gravedad de la region con

erupcion por SCORAD (despues de la apl icacion)

Sujeto 1 1 Sujeto 12 Sujeto 13 Sujeto 14 Sujeto 15

Mascul i no Femenino Femenino Femenino Mascul ino 31arios 23 atios 39 alios 39 afios 21afios

Preparadoengel Preparadoengel Preparado engel Preparado engel Preparadoengel base de PNC base de PNC base de PNC base de PNC base de PNC

30 pg/g 30 pg/g 30 pg/g 30 pg/g 30 pg/g Dosvecesaldia Dosvecesaldia Dosvecesaldia Dosvecesaldia Dosvecesaldia

3dias 3dias 3dias 3dias 3dias

Cara Cara Cara Caraycuello Caraycuello

Antes:grave Antes:grave Antes:grave Antes:grave Antes:grave

Despues: leve Despues:menor Despues: leve Despues: leve Despues: leve

Eritema:3 Eritema:3 Eritema:3 Eritema:2 Eritema:2 Edemaipapulas: 3 Edema/papulas: 2 Edema/papulas: 2 Edema/papulas: 2 Edema/papulas: 2

Supuracion/ SupuraciOn/ Supuraci6n/ Supuraci6n/ Supuraci6n/ costras: 2 costras: 2 costras: 1 costras: 2 costras: 1 Excoriaci6n:1 ExcoriaciOn:2 Excoriaci6n:1 ExcoriaciOn:2 Excoriacion:1 Liqueniifcacion:2 LiquenificaciOn:1 Liquenificacion:3 LiqueniifcaciOn:2Liquenificacion:2 Sequedad: 2 Sequedad: 2 Sequedad: 3 Sequedad: 3 Sequedad: 2 Total:13/18 Total:12/1 8 Total:13/18 Total:13/1 8 Total:10/18 Eritema: 1 Eritema: 0 Eritema: 1 Eritema: 1 Entema: 1 Edema/papulas: 0 Edema/papulas: 0 Edema/papulas: 0 Edema/papulas: 0 Edema/papulas: 0

SupuraciOn/ Supuraci6n/ SupuraciOn/ Supuracion/ Supuraci6n/ costras: 1 costras: 0 costras: 0 costras: 1 costras: 0 Excoriaci6n:0 Excoriacion: 1 Excoriacion:0 Excoriacion: 1 Excoriacion:0 LiquenificaciOn:0 LiquenificaciOn:0 LiqueniifcaciOn:0 Liquenificacion:0 Liquenificacion:0 Sequedad: 1 Sequedad: 1 Sequedad: 1 Sequedad: 1 Sequedad: 1 Total: 3/18 Total:2/1 8 Total:2/18 Total:4/18 Total: 2/18

(continuaci6n)

EfectosterapeuticosdelpreparadoengelbasedePNC.

Sujeto Sujeto 1 1 Sujeto 12 Sujeto 13 Sujeto 14 Sujeto 15

Descripci6n Despuesde3 Despuesde3 Con laapli cacion Despuesde3 Despuesde3 dias detall adadel diasde diasde delpreparadoen diasde deapli caciOndel estadode mejora aplicaciOndel aplicaciondel gelbasedePNC aplicaciOndel preparadoengel de lossintomas preparado engel preparadoengel conuna preparadoengel basedePNCcon

basedePNC basedePNC concentraci6nde basedePNC unaconcentracion conuna conuna 30 pg/ga lacara conuna de30 pg/ga la concentracionde concentraci6nde dosvecesaldia, concentraciOnde carayelcuello 30pg/ga lacara 30 pg/ga lacara despuesde2 30 pg/ga lacara dosvecesaldia, dosvecesaldia, dosvecesaldia, diaseleritema dosvecesaldia, eleritema, la eleritema, la eleritema, la se redujo, la eleritema, la infiltracionyel infiltracionyel infiltracion, las infiltraciOnyel infiltracion, las picormejoraron picormejoraron descamaciones picormejoraron descamaciones notablemente. notablementey yelpicor notablementey yelpicor las texturasde la mejoraron sensaci6nde mejoraron pielsehicieron notablemente. ardor notablemente. finas. desapareci6en

el dia3.

Sensaci6n de

Antes: 10 Antes: 10 Antes: 10 Antes: 10 Antes: 10

picor Despues:0 Despues:0 Despues:1 Despues:0 Despues:0

Periodosin 2semanas 2semanas 2semanasomas 5dias 2semanas recidiva

[0219]

[Tabla 9]

Diagn6sticoantesde laaplicaciOndelpreparado engelbasedePNC.

Sujeto Sujeto 16 4) Sujeto 18 Sujeto 19

Sujeto 17 (Fig. Sujeto20 (Fig.5)

Caso----

Sexo Mascul i no Femenino Mascul i no Femenino Femenino

Edad 25afios 36afios 22 aifos 31afios 35 arms

(continuaci6n)

Diagnostic° antesde laapli caciOndelpreparado engelbasedePNC.

Sujeto Sujeto 16 Sujeto 18 Sujeto 19

Sujeto17(Fig.4) Sujeto20 (Fig.5)

Inicioycurso Presentaba Desarroll adaen la Desarroll adaen Presentaba Eleritema de la eccema infancia, los la infancia; los eccemaen fosas recurrente enfermedad recurrentecon sintomas sintomasse cubitalesyfosas apareci6desde

picordesde la empeorandebido dieron popliteasquese los21arios, infancia,y los alcambiode inicialmentesolo agraveporel cuando sintomasse estacionesy la eneltronco, sudor,yquese comenze)a agravaron sudoraciOn.La pero redujo trabajarenturno debidoa la aplicacionde rapidamente temporalmente denoche,yse

tension diversos empeorarony semediante la extendioatodo psicologica preparados extendierona aplicacionexterna elcuerpo. duranteestos externosnodetuvo casitodoel deesteroides, Ciltimosarms; la inflamed&en cuerpo, incluida aunquecon con laaplicaciOn absolutoy las lacara.En repetidas defarmacos alteracionesdel particular, los recidivas.Desde esteroideos sue()provocadas sintomas alrededorde2002, externoscada porelpicor empeoran cuandoempez6a dia,seobserve) continuaron; la cuandose trabajar,aparecio enrojecimiento hinchaz6ngrave encuentraen eritemaen lacara cutaneo, evita laflexionde condicionesde debido aunavide descamacionesy losbrazos. muchopolvo. sintiempo li brey

eritema infiltrante el estres causado portodoel por las relaciones cuerpo. interpersonales.

Antecedentes Padre: dermatitis Padre: rinitis Madre: Madre: Hermano famili ares atopica alergica, dermatitis

asmabronquial mayor:asma conjuntivitis. at6pica bronquial

Rinitisalergica Rinitisalerg

Antecedentes ica

Rinitisalergica, Rinitisalergica, Rinitisalergica, asmabronquial conjuntivitis conjuntivitis

Prueba

PoIvocasero:3+ PoIvo casero:2+ PoIvo casero:2+ PoIvocasero:3+ PoIvocasero:3+

intradermica

Acaros:3+ Acaros:3+ Acaros:

3+ Acaros:3+ Acaros:3+ Cedro:2+ Cedro:2+

Cedro:3+ Cedro:2+ Pastoovil lo:3+

Pastoovillo: 1+

Ambrosia: 1+

Ambrosia:2+

Resultados

Seobserve Seobserve Seobserve Seobserve Seobserve del eritema eritemacon eritema eritema infiltrante, eritema diagnostic° infiltrante, liquenificacion, infiltrantecon lesiones infiltrante,

lesiones eritema infiltrante, picor intenso li quenificadas, lesiones liquenificadas, descamaciones asociadoa eritemay li quenificadas, eritema, graves,adhesion alteraciOndel numerosas eritema, descamaciones decostras, suer)°,eritemay excoriacionespor descamaciones graves,adhesi6n vesiculasy excoriaciones todoelcuerpo. graves, decostrasy erosionesportodo porcasitodoel Tienepicorfuerte adhesionde numerosas elcuerpo. cuerpo, incluidos asociado a costrasy excoriaciones lacarayel alteraciOndel numerosas

por todo el cuello. siren°. excoriaciones cuerpo.Se portodoel encuentra en un

cuerpo. estado de eritrodermia posteccematosa.

(continuacion)

Diagnostico antesde laaplicaciondelpreparadoengelbasedePNC.

Sujeto Sujeto 16 Sujeto 18 Sujeto 19

Sujeto17(Fig.4) Sujeto20 (Fig.5)

Sintomasen Erupci6nen la Erupci6nen la Erupci6nen la ErupciOnen la Erupci6nen las lasregiones carayelcuello, cara,elcuell oy los cara carayelcuello extremidades deapli cacion incluyeeritema cuatromiembros caracterizada consistenteen superiores

congrave asociada aeritema principalmente grave asociadaagrave hinchaz6n/ con infiltraciOno porun eritema hinchaz6n/edema/i hinchazon/ infiltraciOno liquenificacion, con nfiltracion/eritema, edema/infiltracion/ liquenificacion. descamaciones liquenificacion, vesiculasy eritema.

gravesy erosiones, erosiones. numerosas descamacionesy excoriaciones. numerosas

excoriaciones.

Efectosdel Aparecio Lossintomasno Seprodujo Apareci6 Apareci6 farmaco enrojecimiento sealivianen recidivapoco enrojecimiento enrojecimiento esteroideo cutaneo y absolutoconel despuesde la cutaneo y cutaneo y externo descamacionpor tratamientoexterno suspensi6ndel descamaci6ntras descamaciontras

todoelcuerpo conesteroides. tratamiento la interrupciOn la interrupci6nde

despuesde la externocon de laaplicacionde laaplicacionde interrupci6nde la esteroides. esteroides esteroides aplicacion externos. externos. externa de esteroides, lo que produjo un estado de eritrodermia.

Evaluacion de los

Muygrave Muygrave Muygrave Grave Muygrave

sintomas

[0220]

[Tabla 10]

Efectosterapeuticosdelpreparado engelbasedeF'NC.

Sujeto Sujeto 16 Sujeto 18 Sujeto 19

Sujeto17(Fig.4) Sujeto20(Fig.5)

Caso-----

Sexo Mascul i no Femenino Mascul ino Femenino Femenino

Edad 25anos 36arms 22 anos 31 arms 35arms

Forma Preparado en gelPreparado en gelPreparado en gelPreparado en gelPreparado en gel farmaceutica basedePNC basedePNC basedePNC basedePNC basedePNC Dosis 30 pg/g 30 pg/g 50 pg/g 50 pg/g 50 pg/g

Pautaposologica Dosvecesaldia Dosvecesaldia Dosvecesaldia Dosvecesaldia Dosvecesaldia

(continuaciOn)

Efectos terapeuticosdelpreparadoengelbasede PNC. Sujeto Sujeto 16 Sujeto 17 (Fig.4) Sujeto 18 Sujeto 19 Sujeto20 (Fig.5)

ema/papuias. s Edema/papulas: 2 Edema/papul 2 Edema/papu

Di as de: 3 dias 2 dias 3 dias 2 di as 4 dias

admi ni straci On

Regi on de apl icaci On: Cara y cuel l o Cara, cuel lo y miembros Cara Cara y cuel l o Antebrazos

superiores

Nivel de gravedad

de l a erupci6n: Antes: grave Antes: grave Antes: grave Antes: grave Antes: grave

segiin l a Guia de

la Asociaci6n: Despues: leve Despues: leve . Despues: l eve Despues: leve Despues: menor

Dermatol ogi ca: moderado

Eval uacion del: Eritema: 3 Eritema: 3 Eritema: 3 Eritema: 3 Eritema: 3

nivel de gravedad: _ . . _

ta as: las: 3 Edema/papulas: 3

de la region con Supuracion/ SupuraciOn/ Supuracion/ Supuracion/ Supuracion/

erupci6n por costras: 3 costras: 3 costras: 2 costras: 3 costras: 1

SCORAD (antes de laaplicacion) Excoriaci6n:2 Excoriacion:3 ExcoriaciOn:1 Excoriaci6n:2 Excoriaci6n:1

Liquenificacion:3 LiquenificaciOn:3 Liqueniifcacion:3 Liquenificacion:2 LiqueniifcaciOn:1

Sequedad: 3 Sequedad: 3 Sequedad: 3 Sequedad: 3 Sequedad: 3

Total: 17/18 Total: 17/1 8 Total: 14/1 8 Total: 16/18 Total: 12/18

Evaluaciondel

Eritema:1 Eritema:1 Eritema:1 Eritema:1 Eritema:0 nivel de gravedad de la region con

Edema/papulas: 1 Edema/papulas: 1 Edema/papulas: 1 Edema/papulas: 1 Edema/papulas: 0

erupciOn por

SupuraciOn/ Supuraci6n/ Supuraci6n/ Supuraci6n/ Supuraci6n/ SCORAD

costras: 0 costras: 1 costras: 1 costras: 1 costras: 0 (despues de la Excoriaci6n:1 ExcoriaciOn:2 Excoriacion:1 ExcoriaciOn:0 Excoriaci6n:0

apl icaciOn)

LiquenificaciOn:1 LiqueniifcaciOn:1 Liquenificacion:1 LiquenificaciOn:0LiqueniifcaciOn:0

Sequedad: 1 Sequedad: 1 Sequedad: 2 Sequedad: 1 Sequedad: 1

Total: 5/18 Total: 7/1 8 Total:7/1 8 Total: 4/18 Total: 1/18

DescripciOn Despues de 2 o 3 Despues de 2 dias Despues del Despues de 2 dias Despues de 3 dias detall adadel diasde aplicacion deaplicaciOndel preparadoengel delpreparadoen deapli caciondel estadodemejora delpreparadoen preparadoengel basedePNCcon gelbasedePNC preparadoengel de lossintomas gelbasedePNC basedePNCcon unaconcentracionconuna basedePNCcon

con una una concentraci6n de 50 pg/g dos concentraciOn de una concentraciOn concentracionde de30 pg/ga la vecesaldia, la 50 pg/ga lacarayde50 pg/gdos 30 pg/ga lacaray cara,elcuelloy lassequedady el elcuellodosvecesvecesaldia,el elcuell odosvecesextremidades picormejoraron aldia,eleritema eritemaseredujo aldiadesapareciOsuperioresdos notablementeal seredujoyelpicornotablementey la lasensaci6nde vecesaldia,el diasiguiente.2 desaparecio. texturade lapiel

0

hormigueo yel eritema, la diasdespues,el Quedo una li gera se fl4

hizo ina a eritema, la infiltraciOn, las eritemaseredujoysequedad levey dia. infiltraciOnyel descamacionesy solamente eritema. picormejoraron elpicormejoraron quedaron notablemente. notablementey pequenas

pudodormir. descamacionesen eldia3.

(continuaciOn)

Efectos terapeuticosdelpreparadoengelbasedePNC.

Sujeto Sujeto16 Sujeto17(Fig.4)Sujeto18 Sujeto19 Sujeto20 (Fig.5)

Antes: 10 Antes: 10 Antes: 10 Antes: 10 Antes: 10

Sensaci6n de picor Despues: 2 Despues: 2 Despues: 3 Despues: 0 Despues: 0

Periodosin recidiva

7dias 5dias 5dias 5dias 7dias

Ejemplo 10

1. Producci6n del preparado en pomada de PNC:

5 [0221] Las pomadas se prepararon como sigue: se disolvieron 3 mg de PNC-22 humano (Peptide Institute, Inc.) coma agente principal en 3 ml de soluciOn sauna para obtener la solucion de PNC con una concentracion de 1000 pg/ml, se mezclo 1 ml de esta solucion de PNC homogeneamente en 9 g de vaselina blanca de la Farmacopea Japonesa agitandolo a gran velocidad para ajustar su concentracion a 100 pg/g.

[0222] De manera similar, se diluyeron 500 pl de la soluciOn anterior de PNC con una concentraci6n de 1000 pg/ml

10 con 500 pl de soluciOn salina para ajustar su concentracion a 500 pg/ml y se mezclo 1 ml de esta solucion homogeneamente en 9 g de vaselina blanca de la Farmacopea Japonesa agitandolo a gran velocidad para ajustar su concentraciOn a 50 pg/g.

[0223] Adernas, se diluyeron 300 pl de la solucion anterior de PNC con una concentraci6n de 1000 pg/ml con 700 pl de solucion sauna para ajustar su concentraci6n a 300 pg/ml y se mezclo 1 ml de esta soluciOn 15 homogeneamente en 9 g de vaselina blanca de la Farmacopea Japonesa agitandolo a gran velocidad para ajustar su concentraci6n a 30 pg/g.

Ejemplo 11

2. Diagnostic° de los sujetos:

[0224] Antes de administrar el preparado en pomada de PNC, se realizO la historia clinica de los sujetos, pruebas

20 intraepidermicas para los alergenos y el diagn6stico. La Tabla 11 (sujetos 21-25), la Tabla 13 (sujetos 26-30) y la Tabla 15 (sujetos 31-35) muestran los resultados del historial clinico de los sujetos y el diagnostic°, es decir, el sexo, la edad, la apariciOn y el curso de la enfermedad, los antecedentes familiares, historiales anteriores, resultados de las pruebas intradermicas, resultados del diagn6stico y la evaluacion de los sintomas del sujeto en cada caso, en base a la quot;Guia 2005quot;.

25 Ejemplo 12

3. Efecto terapeutico en los sujetos:

[0225] Los efectos terapeuticos del preparado en pomada de PNC se muestran en la Tabla 12 (sujetos 21-25),

Tabla 14 (sujetos 26-30) y Tabla 16 (sujetos 31-35). En las Tablas 12, 14 y 16, la quot;sensacion de picorquot; representa

una comparacion de la sensacion de picor evaluada utilizando el metodo de la escala analogica visual antes y

30 despues del tratamiento. Del mismo modo, quot;periodo sin recidivaquot; se refiere al periodo despues de la interrupciOn del tratamiento con el preparado despues de la mejoria de los sintomas en el que no se produjo su reaparicion.

[0226] Como se muestra en las Tablas 11 a 16, la simple aplicacion del preparado en pomada de PNC a las zonas

afectadas par la dermatitis at6pica dos veces al dia durante 2-3 dias, dio lugar a que la sensaci6n de picor

desapareciera en su mayoria, y los niveles de gravedad de la erupciOn en terminos de apariencia externa

35 mejoraran notablemente segun la Guia de la Asociaci6n Dermatologica y el metodo SCORAD. Con el fin de evaluar, de manera objetiva, se tomaron fotografias antes y despues de la aplicacion de los preparados de PNC para todos los casos. De estas se muestran las fotografias de los casos en las figuras.

[0227] Los preparados en pomada de PNC son casi identicamente efectivos con las concentraciones de 30 pg/g, 50 pg/g y 100 pg/g, y los preparados mostraron su eficacia independientemente del sexo en un amplio rango de 40 edades de 3 a 56 arias. Adernas, los preparados fueron efectivos para cualquier region, incluidos la cara, el cuello, la espalda y las extremidades superiores. Par otro lado, la dermatitis atopica mejor6 en los pacientes con

inmunorreactividad a una amplia variedad de alergenos, desde pacientes con inmunorreactividad al polvo casero, acaros y pasto ovillo, hasta pacientes con inmunorreactividad a todos: el polvo casero, acaros, cedro, pasto ovillo y ambrosia.

[0228] Los preparados en pomada de PNC mejoraron notablemente la dermatitis atopica de los pacientes con

5 diatesis alergica familiar. Ademas, los preparados en pomada de PNC mejoraron notablemente los sintomas de la dermatitis at6pica en los sujetos que habian desarrollado la enfermedad en su infancia y tenian recidiva repetida. Asimismo, los preparados en pomada de PNC mejoraron notablemente los sintomas de la dermatitis atopica intratable con frecuente recidiva. Por otra parte, resulta sorprendente que los preparados en pomada de PNC

mejoraran notablemente los sintomas de la dermatitis atopica que el tratamiento extern° con esteroides no habia

10 conseguido aliviar. Asimismo, merece destacar que no se observo recidiva de la dermatitis atopica durante al menos 5 dias, y en los casos mas largos 2 semanas o mas, despues de la interrupcion de la aplicacion de los preparados en pomada de PNC.

[0229] Aqui, dado que los preparados en pomada de PNC no comprenden ningun componente que no sea PNC que pudiera tener potencialmente alguna eficacia, se ha demostrado claramente que los efectos terapeuticos

15 anteriores sobre la dermatitis at6pica se obtuvieron gracias a la eficacia del propio PNC.

[0230]

[Tabla 11]

DragnOstico antesde laaplicacrondelpreparadoenpomadadePNC.

Sujeto Sujeto21 (Fig.6) Sujeto22 Sujeto23(Fig.7) Sujeto24 Sujeto25 Caso

Sexo I-emenino Mascul ino Femenino Femenino Mascul ino

Edad 21anos 21aifos 28anos 33 aifos 39anos

l ni cio y curso: Desarrol l ada en l a Desarrol lada a Desarrol l ada Desarrol lada en Apareci6 eccema

de la: i nfanci a; l os l os 3 meses de cuando era l a i nfanci a, en l a cara, desde

enfermedad: sintomas edad con estudi ante de presenta eccema al rededor de los 1 7

empeoran en las: eccema secundari a con recurrente con afios y sufre

estaci ones secas,: pri nci pal mente sintomas en la picor; mas o repeti damente de

aparece eritema: en l as cuatro c,ara; eccema con menos cuando dermatiti s seca

con pi cor: extremi dades; el pi cor que empeora comenzo a que empeora en

pri nci pal mente en: asma empeor6 con el sudor; trabajar, i nvi emo. A parti r

cara, cuel l o,: hace 4 afios, y l a aparecido apareci o eri tema de entonces ha

extremi dades: dermatitis se repetidamente en i nfiltrante sobre vi sitado

superiores y: expandi o l a fosa cubital y l a todo en la cara y conti nuamente a

tronco, y los: rapidamente espal da, etc. ; el cuel l o, que se un dermatol ogo

sintomas: debi do al estres desde hace 3 extendi 6 a todo para reci bi r

reapareci eron: producido por l os arios, si empre ha el cuerpo y di ce tratami ento, pero

repeti damente a: examenes y l as apareci do eritema que apenas los si ntomas

pesar de l a: rel aci ones a pesar de la puede dorrni r a i ndican la

apl icaciOn de: fami l i ares que apl i caci on externa causa del pi cor. naturaleza

farmacos: comenz6 hace 3 de esteroi des . i ntratable, i ncl uso

esteroi deos: &los. con tratami ento

externos.: externo con

esteroi des a largo

pl azo.

(continuaciOn) Diagn6sticoantesde laaplicaciOndelpreparado enpomadadePNC.

Sujeto Antecedentes fami liares

Antecedentes

Prueba intradermica

Resultados del diagn6stico

Sintomas en las regiones de apl icacion

Efectos del farmaco esteroideo extern°

Sujeto21 (Fig.6)

Madre:dermatitis at6pica

Rinitisalergica, conjuntivitis atOpica.

PoIvocasero: 1+ Acaros: 1+ Cedro:2+ Pastoovillo:2+

Se observa eritema

infiltrante, eritema, descamaciones graves, adhesi6n de costras y

numerosas excoriaciones en todoelcuerpo, y particularmente gravesen lacara y el cuel l o.

Erupci6n en la carayelcuel lo caracterizada principalmente por eritema con infi ltraciOn, descamaciones y costras.

Dado que en seguida se observo recidiva por la interrupciOn del tratamiento externo con esteroides, se apl icaron preparados no esteroideos externos, loque produjo una mayor exacerbacion.

Sujeto 22

Hermana menor,

Padre: dermatitis atopica

Madre: rinitis alergica

Asma bronquial

PoIvo casero: 2+ Acaros:3+ Cedro:2+

Pastoovi ll o:2+ Ambrosia:2+

Se observa eritema infi ltrante, eritema, descamaciones graves, adhesi6n de costras y edema en casi todoelcuerpo, acompanado por perdida de cabel lo.

Erupci6n en la caray elcuel lo caracterizada principalmente por eritema con infiltracion y l iquenificaciOn.

Fueradecontrol con el tratamiento externo con esteroides.

Sujeto23 (Fig.7)

Hermanomayor: dermatitis at6pica, rinitis alergica

Rinitisalergica, asmabronquial

PoIvocasero:2+

Acaros:2+ Cedro:2+ Pastoovi ll o:3+ Ambrosia: 2+

Se observa eritema infiltrante conpicor intenso asociado a alteracion del suet°,eritemay excoriaciones en lacara,elcuel lo, las cuatro extremidades y la espalda.

Erupci6n en la caray elcuel lo caracterizada principalmente por eritema infiltrantegrave, descamaciones y numerosas excoriaciones.

No se obtienen suficientes efectos con los farmacos esteroideos externos en el eritema y eritema infiltrante en la cara.

Sujeto 24

Madre y hermano

menor: dermatitis

atopica

Rinitisalergica,

conjuntivitis

PoIvo casero: 2+

Acaros:2+

Cedro: 1+

Pastoovillo: 1+ Ambrosia: 1+

Se observa eritema infiltrante con fuertepicory eritemaen lacara, el cuel loyel tronco.

Erupcion en la carayelcuel lo caracterizada principalmente por eritema con infi ltraciOngrave.

Se produjo recidiva poco despues de la interrupci6n del tratamiento extern() con esteroides.

Sujeto 25

Hijo:dermatitis atopica

Asmabronquial , rinitisalergica

PoIvocasero: 3+ Acaros: 3+

Cedro:2+

Pastoovi llo:2+

Se observa eritema infi ltrante conpicor intenso asociado a alteracion del &Jeri°, lesiones l i quenificadas y eritema por todo el cuerpo.

Erupcionen la carayelcuel lo caracterizada principalmente por eritema con infiltraciOn y li quenificaciOn.

No seobtienen suficientes efectos con farmacos esteroideos externosen las lesiones externas l i quenificadas y el eritema infi ltrante.

EvaluaciOn de

Grave Muy grave Grave Grave Grave

los sintomas

[0231] [Tabla 12] Efectos terapeuticosdelpreparadoenpomadadePNC.

Sujeto

Caso

Sexo

Edad

Forma farmaceutica

Dosis

Pauta

posologica

Dias de administraci6n

Region de

apl icaciOn Nivel degravedad de la erupcion segiin la Guia de laAsociacion Dermatologica.

Evaluacion del nivel de gravedad de la regi6n con erupcion por SCORAD (antes de laapli caciOn)

Evaluaciondel niveldegravedad de la region con erupcion por SCORAD (despues de la apl icaciOn)

Sujeto21 (Fig.6) Sujeto22 Sujeto23 (Fig.7) Sujeto24 Sujeto25

Femenino Mascul i no Femenino Femenino Mascul ino 21anos 21anos 28 atios 33 anos 39 arms

Preparado en Preparadoen Preparado en Preparadoen Preparado en pomada de PNC pomada de PNC pomada de PNC pomada de PNC pomada de PNC 30 pg/g 50 pg/g 50 pg/g 50 pg/g 50 pg/g Dosvecesaldia Dosvecesaldia Dosvecesaldia Dosvecesaldia Dosvecesaldia

2dias 2dias 3dias 2dias 3dias

Caraycuell o Caraycuello Caraycuello Caraycuello Caraycuello

Antes:grave Antes:grave Antes:grave Antes:grave Antes:grave

Despues: leve Despues: leve Despues: leve Despues: leve Despues: leve

Eritema:3 Eritema:3 Eritema:3 Eritema:3 Eritema:2

Edema/papulas: 2 Edema/papulas: 1 Edema/papulas: 2 Edema/papulas: 2 Edema/papulas: 1

SupuraciOn/ Supuraci6n/ Supuraci6n/ SupuraciOn/ SupuraciOn/ costras: 3 costras: 2 costras: 3 costras: 2 costras: 1

Excoriacion:2 Excoriaci6n:1 Excoriaci6n:2 Excoriacion:1 ExcoriaciOn:1

Liquenificacion:2 LiquenificaciOn:2 Liqueniifcacion:2 Liquenificacion:2 Liquenificacion:2 Sequedad: 3 Sequedad: 3 Sequedad: 3 Sequedad: 2 Sequedad: 3 Total: 15/18 Total:12/18 Total:.15/18 Total: 12/18 Total:10/1 8 Eritema: 1 Eritema: 1 Eritema: 1 Eritema: 1 Eritema: 1

Edema/papulas: 1 Edema/papulas: 0 Edema/papulas: 1 Edema/papulas: 1 Edema/papulas: 0 Supuracion/ SupuraciOn/ Supuracion/ SupuraciOn/ Supuracion/ costras: 1 costras: 1 costras: 1 costras: 0 costras: 0 ExcoriaciOn:1 ExcoriaciOn:1 Excoriacion:0 ExcoriaciOn:0 ExcoriaciOn:0 Liquenificacion:1 Liquenificacion:1 LiquenificaciOn:1 Liquenificacion:1 Liquenificacion:1 Sequedad: 1 Sequedad: 1 Sequedad: 1 Sequedad: 1 Sequedad: 1 Total:6/1 8 Total:5/1 8 Total: 5/1 8 Total:4/1 8 Total: 3/1 8

(continuaciOn)

Efectos terapeuticosdelpreparadoenpomadadePNC. Sujeto Sujeto21 (Fig.6) Sujeto22 Sujeto23 (Fig.7) Sujeto24 Sujeto25

Descripcion detal l ada del estado demejora de lossintomas

Despues de 2 dias de apl icacion del preparado en pomada de PNC con una concentraci6n de 30 pg/ga lacara dosvecesaldia, eleritema, la infiltraciOn, las descamaciones y el picormejoraron notablemente.

Despues de 2 dias de apl i cacion a la carayelcuel lo dosvecesaldia, eleritema, la infiltraciOnyel picormejoraron notablemente.

Despues de 3 dias deaplicaciona la carayel cuello dosvecesaldia, eleritema, las excoriaciones, la infiltraciOnyel picormejoraron notablemente.

Despues de 2 dias de apl icacion a la cara y el cuel lo dosvecesaldia, eleritema, la infiltraciOn y el picormejoraron notablemente.

Despues de 3 dias deaplicaciona la carayelcuel lodos vecesaldia,el eritema, la infiltracion y el picormejoraron notablemente.

Sensaci6nde Antes:10 Antes:10 Antes:10 Antes:10 Antes:10 picor Despues:0 Despues: 1 Despues:0 Despues:0 Despues:0

Periodo si n recidiva: 5 dias 7 dias 7 di as 1 0 di as 2 semanas

[0232]

[Tabla 13]

DiagnOstico antes de l a apl i cacion del preparado en pomada de PNC.

Sujeto Caso: Sujeto 26 Sujeto 27 (Fi g. 1 0) Sujeto 28 (Fig. 1 1 ) Sujeto 29 (Fi g. 8) Sujeto 30 (Fi g. 9)

Sexo Edad: Femeni no 32 anos Femeni no 3 arms Femeni no 22 anos Masculi no 44 anos Mascul i no 36 &los

lnicioycurso de la enfermedad

Eleritema

comenzo a apareceren la caraa los20 anos; apareci6 eritema y papulas en la espalda y cuatro extremidades, que se agravaron porel sudor con frecuente recidiva.

Desarrol ladaa los 2 meses de edad, presenta eritema en todoelcuerpo. Enparticular, la cara esta a veces I l ena de excoriaciones

porquese rasca continuamente.

Desarrolladaen la infancia,presenta eccema recurrente conpicor; se observa enrojecimiento cutaneo, descamaciones y eritema infiltrante en todoelcuerpo producidos por la apl icaciOndiaria externa de esteroides.Seha compl icadocon alopecia intratable.

La dermatitis cronica recurrente con picor comenzo hace 10&losy reapareci6 en repetidas ocasiones debidoa la tension causada por la responsabi l i dad profesional .

Desarroll adaen la infancia, presenta eccema recurrente con picor; aparecio enrojecimiento cutaneo, descamaciones y eritema infiltrante en todoelcuerpo debidoa la apl icaciOn diaria externa de esteroides desde hace 10atios.

(continuacion) Diagn6stico antesde laaplicaciondelpreparadoenpomadadePNC.

Sujeto

Antecedentes

famili ares

Antecedentes

Prueba

intradermica

Resultadosdel diagnOstico

Sintomas en las regiones de apl icacion

Efectos del farmaco esteroideo extern°

Sujeto 26

Hermanomayor;

dermatitis

atOpica

Rinitis alergica, conjuntivitis

PoIvo casero: 2+

Acaros:2+

Cedro: 2+

Pastoovi llo:3+

Ambrosia:2+

Se observa eritema infi ltrante e hinchaz6n de la cara y el cuell oyeritema, descamaciones, adhesi6n de costras y numerosas excoriaciones en las cuatro extremidades y el tronco.

Erupci6nen la

carayelcuel lo

caracterizada

principalmente

por eritema con

hinchaz6n.

Los sintomas

reaparecen poco despues de la interrupcion del tratamiento externo con esteroides.

Sujeto27 (Fig. 10)

Padre: dermatitis atopica Hermanomayor: dermatitis atOpica

PoIvo casero: 1+ Acaros:2+

Clarade huevo:2+

Se observa

eritema infi ltrante,

lesiones

l iquenificadas,

eritema,

descamaciones

graves, adhesi6n

de costras y

numerosas

excoriaciones por

todoelcuerpo.Se

encuentra en un

estado de

eritrodermia

ErupciOnen lacara consistente en grave infi ltracion/ descamaciones, adhesi6n de costras, erosiones y numerosas excoriaciones.

Despues de

interrumpir la

apl icaciOnexterna

deesteroides,el

enrojecimiento

cutaneo y la

descamaciOn

aparecenen todo

el cuerpo y pasa a

un estado de

eritrodermia.

Sujeto28(Fig.11) Sujeto29 (Fig.8)

Madre: rinitis Hijo:dermatitis alergica atopica

Rinitisalergica, Rinitisalergica

PoIvo casero: 2+ Polvocasero: 1+ Acaros:3+ Acaros:3+

Cedro:3+ Cedro: 1+

Ambrosia: 1+

Seobserva Seobserva eritema infiltrante, eritema lesiones infiltrante, l i quenificadas, lesiones

eritema, l iqueniifcadas, descamaciones eritema, gravesyadhesion adhesionde decostraspor costrasy todoelcuerpo.Se numerosas encuentra en un excoriaciones en estado de el tronco. eritrodermia posteccematosa.

Erupci6nen la Erupci6nen la carayelcuell o espalda queforma caracterizada una placa principalmente acompafiadade poreritema eritemacon infi ltrante con infiltracion/ hinchaz6n. l iquenificacion,

descamaciones y adhesion de costras.

Nomejoroni La recidiva siquieracon aparecepronto tratamiento conel externocon tratamiento esteroides quot;muy externocon potentesquot;. esteroides quot;muy

fuertesquot;.

Sujeto30 (Fig.9)

Rinitisalergica

Polvo casero: 2+ Acaros: 1+

Cedro:2+

Pastoovil lo: 1+

Se observa

eritema infiltrante,

lesiones

l iquenificadas,

eritema,

descamaciones

graves, adhesi6n

de costras y

numerosas

excoriaciones por

todoelcuerpo.Se

encuentra en un

estado de

eritrodermia

Erupcionen lacara ymiembros superiores caracterizada principalmente por eritema con grave hinchaz6n e infiltracion.

Nomejoro ni siquieraconel tratamiento externo conesteroides.

EvaluaciOn de

Grave Muygrave Muygrave Grave Muygrave

los sintomas

[0233]

[Tabla 14]

Efectosterapeuticosdelpreparadoenpomadade PNC. Sujeto Sujeto 26

Sujeto27 (Fig.10)Sujeto28 (Fig.11 )Sujeto29(Fig.8) Sujeto30 (Fig.9) Caso Sexo Femenino Femenino Femenino Mascul i no Mascul i no Edad 32afios 3afios 22 atios 44anos 36afios

Sujeto Sujeto26 Sujeto27(Fig.10)Sujeto28 (Fig.11 )Sujeto29 (Fig.8)Sujeto30(Fig.9)

Forma Preparadoen Preparadoen Preparadoen Preparadoen Preparadoen farmaceutica pomadadePNC pomadadePNC pomada dePNC pomadadePNC pomadadePNC Dosts 50 pg/g 50 pg/g 50 pg/g 50 pg/g 50 pg/g

Pautaposologica Dosvecesaldia Dosvecesaldia Dosvecesaldia Dosvecesaldia Dosvecesaldia Dias de

2dias 3dias 3dias 3dias 2dias

administraci6n Regi6n de

Cara,cuello, Caray miembros

Caraycuell o Cara Cuell oyespalda

apl icaciOn

cabeza superiores Niveldegravedad

Antes:grave Antes:grave Antes:grave Antes:grave Antes:grave

de la erupci6n segun laGuiade laAsociaci6n

Despues: leve Despues: leve Despues:menor Despues: leve Despues: leve

Dermatologica EvaluaciOn del

Eritema:3 Eritema:3 Eritema:3 Eritema:3 Eritema:3 nivel de gravedad

Edema/ papulas: 2 Edema/papulas: 2 Edema/papulas: 3 Edema/papulas: 2 Edema/papulas: 3

de la region con

Supuracion/ SupuraciOn/ Supuraci6n/ SupuractOn/ SupuractOn/

erupcion por

costras: 1 costras: 3 costras: 3 costras: 3 costras: 3

SCORAD (antes de laapli caciOn) Excoriacion: 1 Excoriaci6n:3 Excoriaci6n:2 Excoriacion:2 ExcoriaciOn:3 Liquenificacion:1 LiquenificaciOn:2 Liqueniifcacion:2 Liquenificacion:3 LiqueniifcaciOn:3 Sequedad: 2 Sequedad: 3 Sequedad: 3 Sequedad: 3 Sequedad: 3 Total: 10/1 8 Total: 16/1 8 Total: 16/18 Total: 16/1 8 Total: 18/18 Evaluacion del

Eritema: 1 Eritema: 1 Eritema: 0 Eritema: 1 Eritema: 1 nivel de gravedad

Edema/papulas: 1 Edema/papulas: 1 Edema/papulas: 0 Edema/papulas: 1 Edema/papulas: 0

de la region con erupciOnpor Supuracton/ SupuraciOn/ Supuraci6n/ Supuraci6n/ SupuraciOn/ SCORAD costras: 1 costras: 1 costras: 1 costras: 1 costras: 1

(despues de la

Excoriaci6n:0 Excoriaci6n: 1 Excoriaci6n:0 Excoriaci6n: 1 Excoriacion: 1

apl icacion)

Liquenificacion:0 LiqueniifcaciOn:1 Liquenificacion:0 Liquenificacion:1 LiqueniifcaciOn:1 Sequedad: 1 Sequedad: 1 Sequedad: 1 Sequedad: 1 Sequedad: 1 iotal: 4/1 8 iotal: 6/1 8 iotal:2/1 8 iotal: 6/1 8 Total:5/18

(continuacion)

Efectos terapeuticosdelpreparadoenpomadadePNC. Sujeto Sujeto 26

Sujeto27 (Fig.10)Sujeto28 (Fig.11 )Sujeto29 (Fig.8) Sujeto30 (Fig.9)

Descri pci 6n: Despues de 2 Despues de 3 Despues de 7 Despues de 3 Despues de 2

detal l ada del: dias de dias de di as de dias de dias de

estado de mejora: apl icaci on a la apl icaci on a l a apl icaci on a la apl icaci on al apl i caciOn a l a

de l os sintomas: cara y el cuel l o cara dos veces cara, el cuel l o y cuel l o dos veces cara y

dos veces al dia,: al dia, el eritema, l a cabeza dos al dia, l a extremi dades

el eritema, la: l a i nfiltraciOn, l as veces al dia, el l i quenificacion, el superi ores dos

hi nchaz6n y el: descamaci ones y eritema, l a eritema, la veces al dia, el

pi cor mejoraron: el pi cor i nfiltraci On y el i nfiltracion, l as eritema, l as

notabl emente.: mejoraron pi cor mejoraron y descamaciones y excoriaci ones, la

notabl emente.: se observo un el picor i nfiltraci On y el

notabl e: mejoraron pi cor mejoraron

creci mi ento del: notabl emente. notablemente.

pel o en las

regi ones con

perdida del

cabel l o.

Sensaci6ndepicorAntes:10 Antes:10 Antes:10 Antes:10 Antes:10 Despues: 2 Despues: 1 Despues: 1 Despues: 1 Despues: 1

Peri odo si n reci diva: 5 dias 2 semanas 2 semanas 2 semanas o mas 5 dias

[0234]

[labla 15]

Di agn6stico antes de l a apl i caci On del preparado en pomada de PNC. Sujeto Sujeto 31 Sujeto 32 Sujeto 33 Caso: Sujeto 34 Sujeto 35

Sexo: Femeni no Femeni no Femeni no Mascul i no Mascul i no

Edad: 38 anos 24 anos 56 afios 36 arms 25 arms

l nicio y curso: Desarrol l ada en Padeci o dermatitis Aparecieron Desarrol l ada en l a Diagnosticado de

de l a: la i nfanci a; cr6nica recurrente enrojeci mi ento i nfanci a, presenta dermatiti s atapica a

enfermedad: empeoramiento con pi cor en cutaneo con eccema recurrente los 2 meses de

de los si ntomas: repeti das ocasiones sensaci on de con pi cor, y desde edad, y desde

provocado por el: desde l a guarderia, ardor, eri tema y hace 4 arios, se ha entonces no ha

parto hace 7: debi do a l a descamaciones apl icado farmacos dejado de vi sitar la

arms,: apl icaci On externa de en l a cara desde esteroi deos externos uni dad de

apareciendo: pomadas con hace vari os todos l os dias, dermatol ogia para el

eritema con pi cor esteroi des potentes;: afios, que dando l ugar a tratamiento, pero los

pri nci pal mente: presenta eri trodermi a reapareci eron en enrojeci miento sintomas

en cara,: posteccematosa; se repetidas cutaneo, empeoraron a parti r

extremi dades: ha someti do a ci rugi a ocasi ones. descamaciones y de hace 2 anos;

superiores y: de cataratas, ha eritema i nfiltrante en presenta

tronco, a pesar: sufrido todo el cuerpo. eritrodermi a

de l a apl i caci on: desprendi mi ento de posteccematosa

de farmacos: reti na 6 veces y usa presumi bl ennente

esteroi deos: col i ri os para debi do al tratamiento

externos: di smi nui r la presion externo con

esteroi des, l a: del ojo. esteroi des a largo

reci diva persisti o.: pl azo.

(continuaci6n)

Diagn6sticoantesde laapli caciOndelpreparadoenpomadade PNC.

Sujeto Sujeto31 Sujeto32 Sujeto33 Sujeto34 Sujeto35

Antecedentes Hijo:dermatitis Padre,madre: rinitis Hermanomayor; Madre:dermatitis

familiares at6pica alergica dermatitisatOpica, atopica Hermana menor: asma bronquial dermatitis atepica

Histori a: Ri nitis al ergica, Ri niti s alergica Ri niti s al ergica Ri nitis alergica Ni no: asma ri nitis

conjuntiviti s: alergica, conjuntiviti s

al ergi ca: al ergica

Prueba PoIvocasero:2+PoIvocasero:3+ PoIvocasero:1+PoIvocasero:2+PoIvocasero:2+

intradermica Acaros:2+ Acaros:3+ Acaros:2+ Acaros:3+ Acaros:3+ Cedro:1+ Cedro:3+ Pastoovillo:1+ Cedro:1+ Pastoovillo:2+ Pastaovillo:2+ Pastoovillo: 1+ Pastaovill o:3+

Ambrosia:2+ Ambrosia:2+ Ambrosia: 1+

Resultadosdel Seobserva Seobserve Seobserve Seobservaeritema Seobservafuerte

diagn6stico eritema eritema infiltrante, eritema infiltrante, lesiones picorcon infiltrantecon lesiones infiltrantey liquenificadas, alteraciondel picorasociado liquenificadas, lesiones eritema, suefio,eritema aalteraciondel eritema, liqueniifcadas, descamaciones infiltrante, lesiones suefioyeritema descamaciones eritema, graves,adhesi6n liqueniifcadasy encasitodoel graves,adhesion descamaciones decostrasy eritemaentodo el cuerpo. de costrasy graves, numerosas cuerpo,ygrave

numerosas adhesi6nde excoriacionespar descamaciones, excoriacionespar costrasy todoelcuerpo. eritema infiltrante, todoelcuerpo. numerosas Padece de adhesionde Padecede excoriacionesen eritrodermia costrasy eritrodermia lascuatro posteccematosa. numerosas posteccematosa. extremidades y excoriaciones en la

lacara. cara.

Sintomasen Erupcionen la Erupci6nen la Erupci6nen la Erupci6nen lacara Erupci6nen la lasregionesdecara caraque incluye cara caracterizada caracaracterizada apl icaciOn caracterizada eritemacongrave caracterizada principalmentepar principalmentepar

principalmente hinchazon/edema/ principalmente eritemacon infiltraciOngrave, pareritemacon infiltraciOno pareritema, liqueniifcacion, eritema,exudado, grave infiltraciOn liquenificacion,asi erosiones, erosiones, costrasy y edema. coma costras y descamaciones y numerosas

descamaciones excoriaciones. numerosas excoriaciones. graves,adhesiOn excoriaciones. de costras, vesiculas, erosiones y numerosas excoriaciones.

(continuacien) Diagnostic°antesde laapli caciOndelpreparadoenpomadadePNC.

Sujeto: Sujeto 31 Sujeto 32 Sujeto 33 Sujeto 34 Sujeto 35

Efectos del farmaco esteroi deo externo: El farmaco esteroi deo externo no es sufici entemente efecti vo contra el eri tema, eritema i nfi l trante y descamaci ones en la cara, extremi dades superiores y tronco, los cuales muestran un caracter i ntratable. Apareci 6 enrojeci miento cutaneo y descamaciOn por todo el cuerpo despues de la i nterrupci 6n de la apl i caci On externa de esteroides, l o que produjo un estado de eritrodermi a. El eri tema i nfil trante en l a cara se redujo temporal mente con el tratami ento externo con esteroi des, pero l os si ntomas reaparecen pronto con tendenci a a empeorar. No mejor6 ni si qui era con tratamiento extern° con esteroi des quot;muy potentesquot;. Presenta eritrodermia posteccematosa presumi bl emente debido al tratami ento externo con esteroi des.

Eval uacion de l os sintomas: Grave Muy grave Moderado Muy grave Muy grave

[0235]

[Table 16]

Efectos terapeuticos del preparado en pomada de PNC.

Sujeto: Sujeto 31 Sujeto 32 Sujeto 33 Sujeto 34 Sujeto 35

Caso

Sexo: Femeni no Femeni no Femeni no Mascul i no Mascul i no

Edad: 38 wisps 24 efts 56 anos 36 afios 25 aims

Forma: Preparado en Preparado en Preparado en Preparado en Preparado en

farmaceuti ca Dosis: pomada de PNC 1 00 pg/g pomada de PNC 1 00 pg/g pomada de PNC 1 00 pg/g pomada de PNC 1 00 pg/g pomada de PNC 1 00 pg/g

Pauta posologica: Dos veces al dia Dos veces al dia Dos veces al dia Dos veces al dia Dos veces al dia

Dias de: 3 dias 3 dias 3 dias 3 di as 3 di as

admi ni straci On

Region de: Cara Cara Cara Cara y espal da Cara

apl icaci on Nivel de gravedad de la erupciOn segun l a Gui a de l a Asociaci on Dermatologica: Antes: moderada Despues: menor Antes: grave Despues: moderada Antes: grave Despues: menor Antes: grave Despues: l eve Antes: grave Despues: l eve

(continuacion)

Efectos terapeuticosdelpreparadoenpomadadePNC.

Sujeto Sujeto31 Sujeto32 Sujeto33 Sujeto34 Sujeto35

Eritema:2 Eritema:3 Eritema:3 Eritema:2 Eritema: nivel de gravedad

Evaluaciondel 2

Edema/papulas: 2 Edema/papulas: 2 Edema/papulas: 2 Edema/papulas: 1 Edema/papulas: 2

de la region con

Supuraci6n/ Supuraci6n/ Supuraci6n/ Supuraci6n/ Supuraci6n/

erupcion por

costras: 1 costras: 3 costras: 3 costras: 2 costras: 3

SCORAD (antes

Excoriaci6n: 1 ExcoriaciOn:3 xcoriacion: 1 Excoriaci6n:2 Excoriaci6n:3

de la apl icaciOn) LiqueniifcaciOn:1 Liquenificacion:3 Liqueniifcacion:1 Liquenificacion:3 Liqueniifcacion:2

Sequedad: 1 Sequedad: 3 Sequedad: 1 Sequedad: 3 Sequedad: 2

Total: 8/18 Total: 17/1 8 Total: 11/1 8 Total: 13/18 Total: 14/18

Eritema:0 Eritema:1 Eritema:0 Eritema:1 Eritema:1 nivel de gravedad

EvaluaciOn del

Edema/papulas: 0 Edema/papulas: 1 Edema/papulas: 0 Edema/papulas: 0 Edema/papulas: 1

de la region con erupcion por SCORAD

Supuracion/ Supuraci6n/ Supuracion/ Supuraci6n/ Supuraci6n/ (despues de la

costras: 0 costras: 1 costras: 0 costras: 1 costras: 1 aplicaciOn) Excoriacion:1 Excoriaci6n:1 ExcoriaciOn:0 Excoriacion:0 Excoriaci6n:1

Liquenificacion:0 Liqueniifcacion:2 LiquenificaciOn:0 Liqueniifcacion:1 Liquenificacion:1

Sequedad: 0 Sequedad: 2 Sequedad: 1 Sequedad: 1 Sequedad: 1

Total: 1/18 Total:8/18 Total:1/18 Total: 4/1 8 'Total: 6/1 8

Descripci6n Despuesde3 Despuesde3 Despuesde3 Despuesde3 Despuesde3 dias detalladadel diasdeaplicacion diasdeaplicacion diasdeaplicacion diasdeaplicaciOndeaplicaciona la estadode mejora a lacarados a lacarados a lacarados a lacaray el caradosvecesal de lossintomas vecesaldia,el vecesaldia,el vecesaldia,el cuell odosveces dia,eleritema, la

eritemay la eritema, la eritema, la aldia,eleritema, infiltracion, las infiltracion infiltraciOn, las inifltraciOn, las la infiltracion, las descamacionesy mejoraron descamacionesy costras,elpicory descamacionesy elpicormejoraron notablementea elpicormejoraron lasensaci6nde elpicormejoraronnotablemente. unascondiciones notablemente. ardormejoraron notablemente. mejoresquehace notablemente. 20 afios.

Sensacionde picorAntes: 10 Antes: 10 Antes: 10 Antes: 10 Antes: 10 Despues: 2 Despues: 1 Despues: 0 Despues: 1 Despues: 1

Periodosin 10dias 7dias 2semanas 2semanasomas 5dias recidiva

Resumen de los efectos terapeuticos del preparado en gel de PNC, el preparado en solucion acuosa de PNC v el preparado en pomada de PNC:

[0236] Los casos de estudio anteriores aclararon lo siguiente.

5 [0237] Mediante la administracion de preparados externos a la piel comprendiendo PNC, el eritema con grave infiamacion/edemafinfiltracion y el eritema con liquenificacion, papulas y descamaciones mejoraron notablemente,

o mejoraron hasta los sintomas !eves caracterizados principalmente por sequedad, eritema leve, descamaciones, etc., o hasta una erupciOn menor caracterizada principalmente por sequedad con menos inflamacion. En particular, mediante la administracion de preparados externos a la piel comprendiendo PNC, el enrojecimiento cutaneo, la

10 infiltracion, las descamaciones y la sensacion de ardor en la cara de los pacientes adultos, que son dificiles de curar y pueden perturbar la vida social de los pacientes, se podria mejorar drasticamente a una condici6n sin ningun tipo de sintomas de irritacion. Ademas, se observ6 una mejora notable en otras regiones, como las extremidades superiores y la espalda, y se observaron efectos similares tambien en nifios sin que se limitara a los adultos. Cualquiera de estos preparados externos para la piel que comprenden PNC, como el preparado en gel de

PNC, el preparado en solucion acuosa de PNC, el preparado en gel base de PNC y el preparado en pomada de PNC demostraron efectos terapeuticos casi identicos.

[0238] La manifestacion de estos efectos de los preparados externos para la piel que comprenden el PNC es la siguiente: aproximadamente 10 min despues de la aplicaciOn disminuye la sensacion de ardor subjetiva, y en

5 aproximadamente 30 min y despues de la aplicacion, se observaron objetivamente mejoras en el eritema y la infiltracion. Por otra parte, la continuacion de la aplicaciOn durante 3 o 4 dias redujo aparentemente el eritema y la infiltracion, dando como resultado una piel casi normal con textura fina. Esto podria ser un gran alivio para los pacientes con dermatitis at6pica grave.

[0239] Adernas, mediante la administraciOn de preparados externos para la piel comprendiendo PNC, se

10 observaron cambios beneficiosos en la vasodilatacion y el eritema inflamatorio a tenor de los resultados en la dermis superior de la piel mediante dermatoscopia. Asimismo, mediante la administraci6n de preparados externos para la piel comprendiendo PNC, se demostro que la textura de la superficie de la piel se vuelve mas fina, las descamaciones disminuyen y la piel se vuelve suave al tacto. Estos hallazgos fueron confirmados tambien por los resultados observados en la dermis superior de la piel mediante dermatoscopia. El hecho de que quot;la textura de la

15 superficie de la piel se vuelva mas fina, las descamaciones disminuyan y la piel se haga suave al tactoquot; es importante en la compensacion de la sequedad de la piel y el deterioro de las funciones de barrera, asi como en la prevenciOn de la recidiva de la inflamacion. Estos efectos se observaron tambien en la psoriasis; se observo desaparicion de las descamaciones y reduccion de la infiltracion. No se ha detectado absolutamente ningun sintoma de irritacion local ni efectos secundarios sisternicos por la aplicacion del PNC. Del mismo modo, en la

20 rosacea se logro mejorar la dilatacion capilar y el eritema mediante la aplicacion de PNC.

[0240] Estos efectos terapeuticos de buenas condiciones de la piel se mantuvieron entre 5 dias hasta aproximadamente 2 semanas despues de interrumpir la aplicacion. A partir de entonces, aun cuando el eritema sufrio una recaida, no empeor6, como se observo antes de la aplicacion, y los sintomas eran mas leves, lo que demuestra que las condiciones podrian mantenerse estables. Esto merece una menciOn especial, ya que estos

25 efectos no se habrian podido obtener con la terapia convencional, es decir, la aplicacion externa de esteroides. Ademas, aun cuando los sintomas sufrieron una recaida, fue evidente que la reanudaciOn de la aplicacion a la erupci6n daba lugar a erupciones cutaneas leves o de menor importancia con un nOrnero menor de aplicaciones que la aplicaciOn inicial.

[0241] El objetivo principal del tratamiento de la dermatitis atopica es lograr las siguientes condiciones en los 30 pacientes.

(1): Ningun sintoma, y silos hubiera sedan sintomas menores sin ningun tipo de problemas causados en la vida cotidiana, con la necesidad de poco tratamiento farmacolOgico.

(2): Si persisten los sintomas menores o !eves, hay una escasa posibilidad de empeoramiento agudo; incluso cuando los sintomas empeoren, estos no duraran mucho tiempo.

35 [0242] Los casos de estudio anteriores demostraron claramente que los preparados externos para la piel que comprenden el PNC de la presente invenciOn pueden lograr estas condiciones en los pacientes.

[0243] A continuaci6n, se examinaron los preparados externos de la piel comprendiendo PNB.

Ejemplo 13

1. Produccion de un preparado en gel base de PNB:

40 [0244] La elaboracion de los preparados en gel base de PNB se realizO como sigue.

[0245] En el mismo recipiente se midieron 0,1 g de parahidroxibenzoato de metilo (nombre del producto: Mekkins M, Ueno Fine Chemicals Industry), 0,2 g de fenoxietanol y 3,0 g de 1,2-pentanodiol, se disolvieron a 60-70 °C y se introdujeron en una caldera de mezclado. Se introdujeron 6,0 g de glicerina concentrada y una mezcla de 0,44 g de polimero de carboxivinilico (nombre del producto: Carbopol 940, Lubrisol Advanced Materials, Inc.), tras lo cual se 45 afiadio 0,08 g de goma xantana (nombre del producto: Keltrol T, CP Kelco) a esta solucion y se agit6 a fondo con una paleta a 15 rpm para su dispersi6n. A continuaciOn, mientras se agitaba con una paleta a 15 rpm, se introdujeron 83,95 g de agua purificada poco a poco y la mezcla se disolvio por agitacion a una temperatura de la caldera de 70-80 °C, usando una paleta a 20 rpm y un dispersor a 1500-2000 rpm. Despues de detener el dispersor, se confirmo la disolucion y se inici6 el enfriamiento de inmediato; cuando la temperatura de la caldera se

50 acerco a unos 40 °C, se afiadieron 6,0 g de Lubrajel NP de ISP Jap6n, Ltd. (2,7 g de glicerina, 0,06 g de polimero carboxivinilico, 0,018 g de poliacrilato de sodio, 3,222 g de agua) y se mezclaron homogeneamente con una paleta a 20 rpm., despues, se afiadio 0,230 g de hidroxido de potasio para la neutralizacion, y cuando la temperatura de la caldera alcanz6 25 °C, se detuvo la rotaci6n de la paleta para obtener un gel base.

[0246] A continuacion, se disolvieron 3 mg de PNB-22 humano (Peptide Institute, Inc.) como agente principal en 3 ml de soluciOn sauna para obtener la solucion de PNB con una concentracion de 1000 pg/ml, y se agit6 1 ml de este PNB homogeneamente y se mezclO en 19 g del gel base obtenido como se ha indicado anteriormente, para producir el preparado en gel base con una concentraci6n de 50 pg/g.

[0247] De manera similar, se diluyeron 600 pl de la soluciOn anterior de PNB con una concentraciOn de 1000 pg/ml con 400 pl de solucion sauna para preparar la concentracion de 600 pg/ml, entonces, se agit6 el 1 ml de la soluciOn resultante y se mezclO homogeneamente en 19 g del gel base obtenido coma se ha indicado anteriormente y se agito para producir el preparado en gel base con una concentraciOn de 30 pg/g.

Ejemplo 14

2. Produccion de un preparado en solucion acuosa de PNB:

[0248] Se disolvieron 3 mg de PNB-32 humano (Peptide Institute, Inc.) como agente principal en 3 ml de solucion salina para obtener una solucion de PNB, y se diluyo 1 ml de esta soluciOn con 19 ml de solucion salina para producir el preparado en solucion acuosa con una concentraciOn de PNB de 50 pg/ml.

Ejemplo 15

3. Diagn6stico de los sujetos:

[0249] Se realizO el diagnostic° de los pacientes, la evaluacion de los sintomas, la seleccion de la terapia externa, los metodos de ensayo y la observacion de la piel de manera similar a los metodos del Ejemplo 1.

[0250] Adernas, de manera similar a los metodos del Ejemplo 1, antes de la administraci6n del preparado en gel base de PNB o preparado en soluciOn acuosa de PNB de la presente invencion, se registr6 el historial de los

sujetos y se realizaron la pruebas intradermicas de alergenos y el diagn6stico. La Tabla 17 (sujetos 36-40) y la Tabla 19 (sujetos 41-45) muestran los resultados del historial clinico de los sujetos y el diagnOstico, es decir, el sexo, la edad, la apariciOn y el curso de la enfermedad, los antecedentes familiares, historiales anteriores, resultados de las pruebas intradermicas, resultados del diagn6stico y la evaluaciOn de los sintomas del sujeto en cada caso, en base a la quot;Guia 2005quot;.

Ejemplo 16

4. Efectos terapeuticos en los sujetos:

[0251] Los efectos terapeuticos del preparado en gel base de PNB o preparado en solucion acuosa de PNB se muestran en la Tabla 18 (sujetos 36-40) y Tabla 20 (sujetos 41-45). En las Tablas 18 y 20, quot;sensaciOn de picor" representa una comparaci6n de la sensacion de picor evaluada utilizando el metodo de la escala analogica visual antes y despues del tratamiento. Del mismo modo, quot;period° sin recidivaquot; se refiere al periodo despues de la interrupcion del tratamiento con el preparado despues de la mejoria de los sintomas, en los que no se produjo su reapariciOn. Con el fin de evaluar, de manera objetiva, se tomaron fotografias antes y despues de la aplicacion de los preparados de PNB para todos los casos. De estas se muestran las fotografias de algunos casos en las figuras.

[0252]

[Tabla 17]

Diagnostic°antesde laaplicaciOndelpreparadoengelbasedePNBopreparadoensolucionacuosadePNB.

Sujeto: Sujeto 36 Sujeto 37 Sujeto 38 Sujeto 39 Sujeto 40 (Fi g. 1 4)

Caso: Caso 7 Caso 6 Caso 2 Caso 3 Caso 5

Sexo: Femeni no Femeni no Mascul i no Mascul i no Femeni no

Edad: 32 atios 22 atios 31 arms 21 arms 36 atios

I ni ci o y curso: Presentaba asma Desarrol l ada poco Desarrol l o Desarrol l ada en l a Desarrol l ada en l a

de l a: bronqui al grave despues del dermatiti s at6pi ca i nfanci a; l os i nfanci a, uso

enfermedad: hasta cerca de los naci miento, en l a i nfanci a; sintomas conti nuo de

20 atios de edad y,: reci bi endo conti nuo hace poco empeoraron pomadas con

desde entonces, ha: tratamiento externo apareci o eritema despues de entrar esteroi des

estado padeciendo: con esteroi des; l os i nfiltrante, en l a universidad comercial es, pero

pri nci pal mente de: sintomas particul armente hace 3 afios y el los sintomas no

eritema en l a cara.: empeoraron en l a en l a cara, eccema esta desaparecen del

escuel a secundari a. mostrando una: apareciendo todo y apenas

Los si ntomas: natural eza i ncl uso en l a cara. puede dormi r a

reaparecieron poco: i ntratabl e. causa de el picor.

despues de la

i nterrupci 6n debi do

al efecto rebote de

l os esteroi des, y

empeoraron aOn

mas.

Antecedentes: Hermano mayor: Tio: ri ni ti s al ergi ca Madre: ri nitis Padre: asma Padre: dermatiti s

fami l i ares: dermatiti s atOpica al ergi ca bronqui al at6pica, ri niti s

al ergica

Antecedentes: Ri niti s alergica, Ri nitis alergi ca Ri niti s al ergica Asma bronqui al Ri nitis alergica

conjuntivi ti s

Prueba: Polvo casero: 3+ Polvo casero: 2+ Polvo casero: 1 + Polvo casero: 2+ Polvo casero: 2+

i ntradermi ca: Acaros: 3+ Acaros: 2+ Acaros: 3+ Acaros: 3+ Acaros: 3+

Cedro: 2+: Cedro: 1 + Cedro: 3+
Cedro: 2+
Cedro: 2+

Pasto ovi l lo: 2+: Pasto ovi l l o: 2+ Pasto ovi l l o: 3+

Ambrosia: 1 +: Ambrosi a: 1 + Ambrosia: 2+

Resultados del: Eritema Se observa Eritema Se observa Se observa

di agnOstico: i nfiltrante, edema eri tema, eritema i nfiltrante, eritema eritema i nfil trante,

y eritema: i nfiltrante, eritema y i nfi ltrante, eri tema, edema,

di semi nados en: descamaci ones y descamaciones eritema, muchas descamaci ones,

la cara y el cuel l o;: numerosas en cara, cuel lo adhesiones de adhesi On de

papulas y eri tema: excori aci ones por y tronco. costras y costras y

disemi nados en: todo el cuerpo. excori aci ones en numerosas

las cuatro: Padece de l a cara, cuatro excori aci ones en

extremi dades.: eritrodermi a extremi dades y cara, cuel lo, cuatro

posteccematosa.: espal da. extremi dades y

tronco.

(continuacion)

Diagn6sticoantesde laaplicaciOndelpreparadoengelbasedePNBopreparadoensoluciOnacuosadePNB.

Sujeto Sujeto 36 Sujeto 37 Sujeto 38 Sujeto 39

Sujeto40 (Fig. 14)

Sintomasen Erupci6nen la Erupci6nen lacara Erupci6nen la Erupci6nen la Erupci6nen lacara las regionesde caray elcuello yelcuell o caray elcuello cara yelcuello apl icacion caracterizada caracterizada caracterizada caracterizada caracterizada

principalmente principalmentepor principalmente principalmente principalmentepor pargrave graveedema, pargrave pareritema eritemacon infiltracion, infiltraciOn,eritema, infiltracion, infiltrante, edema,erosiones, eritemae erosiones, eritemae muchaspapulas descamacionesy hinchazon. descamacionesy hinchazon. yexcoriaciones. numerosas

numerosas excoriaciones. excoriaciones.

Efectosdel Lossintomas Lossintomasno Lossintomas Lossintomas Lossintomasno farmaco reaparecieron puedenmejorarcan reaparecieron reaparecieron disminuyeroncon esteroideo pocodespuesde el tratamiento pocodespues poco despuesde el tratamiento extern° la interrupci6ndel extern°can de la la interrupcion extern°can

tratamiento esteroides. interrupciOndel deltratamiento esteroides. externocan tratamiento externocan esteroides. extern°con esteroides.

esteroides.

Evaluacion de

Grave Muy grave Grave Grave Muygrave

los sintomas

[0253] [Tabla 18]

Etectos terapeuticosdelpreparadoengelbasedePNBopreparado ensoluciOnacuosadePNB.

Sujeto Sujeto 36 Sujeto 37 Sujeto 38 Sujeto 39

Sujeto40 (Fig. 14) Casa Casa 7 Casa 6 Casa 2 Casa 3 Casa 5

Sexo Femenino Femenino Mascul i no Mascul i no Femenino

Edad 32afios 22 atios 31afios 21aims 36afios

Forma Preparadoengel Preparado engel Preparadoengel Preparadoengel Preparadoengel farmaceutica basedePNB basedePNB basede PNB basede PNB basedePNB

30 mg/g 30 mg/g 50 mg/g 50 mg/g 50 mg/g

Dosis

Dosvecesaldia Dosvecesaldia Dosvecesaldia Dosvecesaldia Dosvecesaldia

Pauta posolOgica

Dias de

3dias 5dias 3dias 3dias 2dias

administraciOn Region de

Cara Caraycuello Cara Cara Caraycuell o

apl icacion

Niveldegravedad

Antes:grave Antes:grave Antes:grave Antes:grave Antes:grave

de laerupcion segun la Guia de laAsociaci6n Despues:menor Despues: leve Despues:menor Despues: leve Despues: leve Dermatologica

(continuacion)

Efectos terapeuticosdelpreparado engelbasedePNBopreparadoensoluciOnacuosadePNB.

Sujeto

EvaluaciOn del nivel degravedad de la region con erupcion por SCORAD (antes de laapli caciOn)

EvaluaciOn del nivel de gravedad de la regi6n con erupci6n por SCORAD (despues de la apl icaciOn)

Descripci6n detal l ada del estado demejora de lossintomas

Picor

Periodo sin recidiva

Sujeto 36 Sujeto 37 Sujeto 38 Sujeto 39

Sujeto40 (Fig. 14)

Eritema:3 Eritema:3 Eritema:3 Eritema:3 Eritema:3

Edema/papulas: 3 Edema/papulas: 3 Edema/papulas: 2 Edema/papulas: 2 Edema/papulas: 3

Supuraci6n/ Supuracion/ Supuracion/ Supuraci6n/ Supuracion/ costras: 1 costras: 2 costras: 2 costras: 2 costras: 1

Excoriacion: 1 Excoriacion:2 Excoriacion:2 Excoriacion:2 Excoriacion:2

Liquenificacion:1 Liquenificacion:2 Liquenificacion:1 Liquenificacion:1 Liquenificacion:2

Sequedad: 2 Sequedad: 3 Sequedad: 2 Sequedad: 2 Sequedad: 3

Total: 11 /18 Total:15/18 Total:12/18 Total: 12/18 Total: 14/18

Eritema:1 Eritema:1 Eritema:1 Eritema:1 Eritema:1

Edema/papulas: 0 Edema/papulas: 1 Edema/papulas: 0 Edema/papulas: 1 Edema/papulas: 1

Supuraci6n/ Supuraci6n/ SupuraciOn/ Supuraci6n/ Supuraci6n/ costras: 0 costras: 1 costras: 0 costras: 1 costras: 0

Excoriaci6n:0 Excoriaci6n:0 Excoriaci6n:0 Excoriaci6n:0 Excoriaci6n:0

Liquenificacion:0 LiqueniifcaciOn:0 LiquenificaciOn:0 Liqueniifcacion:0 Liquenificacion:0

Sequedad: 0 Sequedad: 1 Sequedad: 1 Sequedad: 1 Sequedad: 1

Total: 1/1 8 Total: 4/1 8 Total: 2/1 8 Total:4/1 8 Total: 3/1 8

Despues de 2 a 3 Despues de 5 dias Despues de 3 dias Despues de 3 dias Con la apl i cacion diasdeaplicacion deaplicaciondel deaplicaciondel deaplicaciondel delpreparado en delpreparadoen preparadoengel preparadoengel preparadoengel gelbasedePNB gel base de PNB base de PNB con base de PNB con base de PNB con con una conuna unaconcentraci6nunaconcentraci6nunaconcentracionconcentraci6nde concentracionde de30pg/ga la de50 pg/ga la de50 pg/ga la 50 pg/gdosveces 30 pg/geleritema,carayelcuello carayelcuello caradosvecesal aldia, las eledema, la dosvecesaldia, dosvecesaldia, dia,eleritema, la erosiones sequedady el eledema,el eleritema, la infiltraciony el mejoraronen1dia picormejoraron eritema, las infiltracion, la picormejoraron y2diasmastarde, notablemente. excoriaciones, la sensaci6ndeardornotablemente. eleritenna, la

infiltracion, las yelpicor infiltraciOn, las descamaciones, lamejoraron excoriacionesyel sensaciondeardornotablemente.Los picormejoraron yelpicor sintomasse notablemente. mejoraron caracterizan notablemente. principalmentepor

sequedad con menos sintomas inflamatorios

Antes:10 Antes:10 Antes:10 Antes:10 Antes:10 Despues: 0 Despues: 2 Despues: 0 Despues: 3 Despues: 1

10 dias 5 dias 2 semanas 2 semanas 7 dias

[0254]

[Tabla 19]

Diagn6sticoantesde laaplicaciondelpreparado engelbasedePNBopreparadoensolucionacuosadePNB.

Sujeto Sujeto41 (Fig. 12) sujeto Sujeto44 Sujeto45

42 (Fig. 13)Sujeto43 (Fig. 15)

Caso Caso 1 Caso4 Caso8 Caso9 Caso 10

Sexo Femenino Mascul ino Mascul i no Mascul i no Femenino

'Edad 11 arios 23arms 21afios 28 afios 48afios

lnicioycursode Desarrollada en la Desarrollada en Lossintomas Desarroll ada Desarrollada a los

laenfermedad infanciaconeccematornoa los3afiosempeorarondesde cuandoestaba 3mesesdeedad, recurrenteque deedad; los elpasado ototio,y en laescuela lossintomas empeoraconforme sintomas tieneeccemaen primaria.En los empeoranconel cambian las empeoraron todoelcuerpo ultimos&losel cambiode estaciones; despuesde incluida lacara; eritema estaciones. recientementese cambiardetrabajoafirmaqueapenas recurrente Recientemente, la convirtioen elariopasado. puededormira intratablesehizoerupcionempeor6 eritrodermia. Concretamente,elcausadelpicor. evidente debidoaunavida

eritemaen lacara principalmente sintiempo libre, muestrauna en lacara. encontrandoseen naturaleza un estadode intratable. eritrodermia.

Antecedentes Madre:dermatitis Madre:rinitis Madre:Asma Hermanomayor: famil iares at6pica alergica bronquial dermatitisatopica

Antecedentes Rinitisalergica Asmabronquial Rinitisalergica Rinitisalergica

Prueba Polvocasero:2+ Polvocasero:2+ Polvocasero:3+ Polvocasero: 1+ Polvocasero:3+

intradermica Acaros:3+ Acaros:3+ Acaros:3+ Acaros: 1+ Acaros:3+ Cedro:2+ Cedro:2+ Cedro:2+ Cedro: 1+ Cedro:2+ Pastoovillo:2+ Pastoovil lo:2+ Pastoovillo:2+ Pastoovillo:2+ Pastoovillo:3+ Ambrosia: 1+ Ambrosia: 1+ Ambrosia:3+

Resultadosdel Seobservaedema, Seobserva Seobservaeritema Seobserva Seobserva

diagn6stico eritema infiltrante, eritema infiltrante, infiltrantecon eritema enrojecimiento eritema, eritema,edema, li quenificacion, infiltrante, cutaneo con descamaciones descamacionesy eritema,muchas eritema,edema, escalofrios,edema gravesynumerosasadhesi6nde papulasy descamaciones yeritenna infiltrante excoriacionespor costrasen las excoriacionesporelynumerosas encasitodoel todoelcuerpo. cuatro cuerpo,yeritema excoriacionesencuerpo. Padecede extremidades,el infiltrante,eritemay lascuatro eritrodermia tronco,elcuelloymuchaspapulasen extremidades,el posteccematosa. lacara. lacara. tronco,elcuello

y lacara.

Sintomasen lasErupcionenelcuelloErupciOnen los Erupcionen lacaraErupcionen la Erupcionen la regionesde caracterizada miembros caracterizada caraconsistentecara,elcuelloy los apli caciOn principalmentepor superiores principalmentepor en infiltraciOn, cuatromiembros

grave edema, consistenteen eritema infiltrante, eritema, consistenteen infiltracion,eritema,eritema infiltrante,muchaspapulas, descamacionesgravehinchazon, erosiones, eritema,papulas, descamacionesy gravesy costras.enrojecimiento descamacionesy descamacionesy excoriaciones. cutaneo yedema. numerosas costras. excoriaciones.

(continuaci6n)

Diagnostic°antesde laaplicaciOndelpreparadoengelbasedePNB opreparadoensoluciOnacuosadePNB.

Sujeto Sujeto41 (Fig. 12) sui Sujeto44 Sujeto45

eto42 (Fig. 13)Sujeto43 (Fig. 15)

Efectosdel Lossintomasno Lossintomasno Lossintomas Lossintomas Seencuentraen farmaco puedenmejorarcon pueden reaparecenpoco reaparecen unestadode esteroideo el tratamiento controlarse despuesde la prontoconel eritrodermiadebido externo extern°con mediante la interrupciondel tratamiento a losefectos

esteroides. aplicacionexterna tratamientoexterno externocon secundarios

deesteroides. conesteroides. esteroides. producidosporuna apl icaciOnexterna de esteroides a largo plazo y excesiva.

EvaluaciOn

Muygrave Muygrave Muy grave Grave Muygrave

de los sintomas

[0255]

[Tabla 20]

Efectos terapeuticosdelpreparadoengelbasedePNBopreparadoensolucienacuosadePNB.

Sujeto Sujeto 44 Sujeto 45

Sujeto41 (Fig.12)Sujeto42(Fig.13)Sujeto43(Fig.15)

Caso Caso 1 Caso4 Caso8 Caso9 Caso 10

Sexo Femenino Masculino Masculino Masculi no Femenino

Edad 11 afios 23 arms 21arms 28afios 48anos

Forma Preparadoengel Preparadoengel Preparadoen Preparado en Preparadoen farmaceutica basedePNB basedePNB soluciOnacuosade solucionacuosadesoluciOnacuosade PNB PNB PNB

50 pg/g 50 pg/g 50 pg/ml 50 pg/ml 50 pg/ml

Dosis

PautaposologicaDosvecesaldia Dosvecesaldia Dosvecesaldia Dosvecesaldia Dosvecesaldia

5dias 5dias 5dias 1dia 3dias administraciOn

Dias de

Regionde Cuello Miembros Cara Caraycuello Caraycuello apl icaciOn superiores

Antes:grave Antes:grave Antes:grave Antes:grave Antes:grave gravedad de la erupci6n segiin la Guia de la Despues:

Nivel de

Despues: leve Despues: leve Despu6s: leve Despu6s:menor Asociacion moderado DermatolOgica

Entema:3 Entema:2 Entema:3 Entema:3 Entema:3

EvaluaciOn del nivel de

Edema/papulas: 3 Edema/papulas: 2 Edema/papulas: 2 Edema/papulas: 2 Edema/papulas: 3

gravedad de la region con

SupuraciOn/ SupuraciOn/ SupuraciOn/ Supuracion/ Supuracion/ costras:3 costras:2 costras:2 costras:3 costras:3

erupcion por SCORAD (antes

Excoriacion:3 ExconaciOn:2 ExcoriaciOn:1 Exconacion:2 ExconaciOn:2

de laaplicaciOn)

Liquenificacion:3 LiqueniticaciOn:2 LiquenificaciOn:2 LiqueniifcaciOn:2 Liquenificacion:3

Sequedad: 2 Sequedad: 3 Sequedad: 2 Sequedad: 2 Sequedad: 3

Iotal:11/18 Iotal:13/1 8 Iotal: 12/1 8 fotal: 14118 fotal:17/18

(continuacion)

Efectos terapeuticosdelpreparadoengelbasedePNBopreparadoensoluciOnacuosadePNB.

Sujeto

Sujeto41(Fig.12)Sujeto42(Fig.13)Sujeto43(Fig.15) Sujeto44 Sujeto45 EvaluaciOn del

Eritema:1 Eritema:1 Eritema:1 Eritema:1 Eritema:2 nivelde

Edema/papulas: 1 Edema/papulas: 0 Edema/papulas: 0 Edema/papulas: 0 Edema/papulas: 1

gravedad de la

regioncon Supuraci6n/ Supuraci6n/ Supuracion/ Supuraci6n/ Supuracion/

erupcionpar costras: 1 costras: 1 costras: 1 costras:0 costras:2 SCORAD

Excoriacion:1 Excoriacion:0 Excoriaci6n:0 Excoriacion:0 Excoriacion:1

(despues de la aplicacion) Liquenificacion:1 Liqueniifcacion:0 Liquenificacion:0 Liqueniifcacion:0 Liquenificacion:1

Sequedad: 1 Sequedad: 1 Sequedad: 1 Sequedad: 1 Sequedad: 2

Total: 6/1 8 Total:3/18 Total: 3/18 Total:2/1 8 Total: 9/1 8

Descripcion Despuesde5diasDespuesde3diasDespuesde2dias Con laapli cacion Con laaplicaciOn

detallada del deaplicaciOnde deapli cacionde de aplicaciOnde50 de50 pg/mlde de50 pg/mlde

estadodemejora50 pg/gde 50pg/gde pg/mldepreparado preparadoen preparadoen

de lossintomas preparadoengel preparadoengel ensoluciOnsali na solucionsalinade solucionsaunade basedePNBal basedePNBdos dePNBdosvecesalPNBdosvecesal PNBdosvecesal cuell odosvecesalvecesaldia,el dia,eleritema, la dia,aldia dia, lahinchazon, dia,eledema,el eritema, la infiltracion, las siguiente,el eleritema, la eritema, las infiltraciOnyel descamacionesyel eritema,elpicory sensaci6ndepicor excoriaciones, la picormejoraron picormejoraron lasequedad y lasensaci6nde infiltracion, las notablemente, notablemente. mejoraron tirantezmejoraron descamaciones, laaunque lapiel notablemente. bastanteen 1dia, sensaciondeardorestaba l igeramente yeleritema

y el picor seca. inifltrante, la

mejoraron hinchaz6n,elpicor

notablemente.Los y lasexcoriaciones

sintomasse mejoraron

caracterizan notablemente3

principalmentepor diasmastarde,sin

sequedad,eritema embargo,aim

leve y quedaban

descamaciones descamaciones y

sequedad.

Sensaci6nde Antes: 10 Antes: 10 Antes: 10 Antes: 10 Antes: 10 picor Despues:2 Despues: 1 Despues:3 Despues:0 Despues: 1

5dias 2semanas 10dias 7dias 5dias

Periodo sin recidiva

Ejemplo 17

[0256] A continuaciOn se describen los detalles de los ejemplos de ensayo de los preparados en gel base de PNB y los preparados en solucion acuosa de PNB, los cuales se muestran en las Tablas 17-20. Como referencia, se 5 muestran las fotografias del caso 1 (sujeto 41), caso 4 (sujeto 42), y caso 5 (sujeto 40) como ejemplos de pacientes mas graves antes y despues de la aplicacion en las Figs. 12, 13 y 14, respectivamente.

Ejemplo 1 de ensayo de PNB (caso 1; sujeto 41):

[0257] El sujeto del caso 1 presentaba edema, eritema infiltrante, eritema, descamaciones graves y numerosas excoriaciones en todo el cuerpo, y se le diagnostico que se encontraba en un estado de eritrodermia

10 posteccematosa. Ademas, el sarpullido en el cuello se caracterizo principalmente por grave edema, infiltracion, eritema, erosiones, descamaciones y numerosas excoriaciones, y el nivel de gravedad, basado en la quot;Guia de la Asociaci6n Dermatologicaquot; era grave. No obstante, la evaluacion de los sintomas segun la quot;Guia 2005quot; era la mas grave. Los sintomas de este sujeto no mejoraron con el uso de los preparados externos con esteroides.

Tratamiento y su resultado:

[0258] Para el sujeto del caso 1, se aplic6 el preparado en gel base de PNB con una concentracion de 50 pg/g obtenido en el Ejemplo 13 al cuello dos veces al dia; 5 dias mas tarde, el edema, el eritema, las excoriaciones, la infiltracion, las descamaciones, la sensaciOn de ardor y el picor mejoraron notablemente. El nivel de sensacion de

5 picor mejoro de 10, antes de la aplicacion, a 2, despues de la aplicacion. La Figura 12 muestra fotografias antes y despues de 5 dias de aplicacion; A muestra el estado antes de la aplicacion y B muestra el estado despues de la aplicacion.

Ejemplo 2 de ensayo de PNB (caso 2; sujeto 38)

[0259] El sujeto del caso 2 presentaba eritema infiltrante, eritema y descamaciones en la cara, el cuello y el tronco;

la erupci6n en la cara y el cuello se caracterizaban principalmente por grave infiltracion, eritema y descamaciones. La erupciOn en la cara y el cuello se caracterizaba principalmente por grave infiltracion, eritema y descamaciones, y el nivel de gravedad basado en la quot;Guia de la Asociaci6n DermatolOgicaquot; era grave. No obstante, la evaluacion de los sintomas segun la quot;Guia 2005quot; era grave. A este sujeto se le aplico un tratamiento externo con esteroides, pero el sujeto padecia una recidiva poco despues de la interrupcion de la aplicaciOn externa.

15 Tratamiento y su resultado:

[0260] Se aplico al sujeto del caso 2 el preparado en gel base de PNB con una concentraci6n de 50 pg/g obtenido en el Ejemplo 13 a la cara dos veces al dia; 3 dias mas tarde, el eritema, la infiltracion, la sensaci6n de ardor y el picor mejoraron notablemente. El nivel de sensaciOn de picor mejor6 de 10, antes de la aplicacion, a 0, despues de la aplicacion.

Ejemplo 3 de ensayo de PNB (caso 3; sujeto 39):

[0261] El sujeto del caso 3 presentaba eritema infiltrante, eritema, muchas papules, adhesi6n de costras y excoriaciones en la cara, cuatro extremidades y espalda, y la erupciOn en la cara se caracterizaba principalmente por eritema infiltrante, muchas papules y excoriaciones. Adernas, la erupcion en la cara y el cuello se caracterizaba principalmente por grave infiltracion, eritema y descamaciones, y el nivel de gravedad basado en la quot;Guia de la

25 Asociaci6n DermatolOgicaquot; era grave. No obstante, la evaluacion de los sintomas sew:in la quot;Guia 2005quot; era grave. A este sujeto se le aplicO un tratamiento externo con esteroides, pero el sujeto padecio recidiva poco despues de la interrupcion de la aplicacion externa.

Tratamiento y su resultado:

[0262] Se aplicO al sujeto del caso 3 el preparado en gel base de PNB con una concentraciOn de 50 pg/g obtenido enel Ejemplo 13 a la cara dos veces al dia; 3 dias mas tarde, el eritema, la infiltracion y el picor mejoraron notablemente. El nivel de sensed& de picor mejor6 de 10, antes de la aplicacion, a 2 despues de la aplicacion.

Ejemplo 4 de ensayo de PNB (caso 4; sujeto 42):

[0263] El sujeto del caso 4 presentaba eritema infiltrante, eritema, edema, descamaciones y adhesi6n de costras en las cuatro extremidades, el tronco, el cuello y la cara, y la erupciOn de los miembros superiores consiste en

35 eritema infiltrante, eritema, papules, graves descamaciones y costras. Adernas, la erupciOn de los miembros superiores consiste en infiltracion, eritema, edema, graves descamaciones y costras, y el nivel de gravedad segCin la quot;Guia de la Asociacion Dermatologicaquot; era grave. No obstante, la evaluacion de los sintomas segan la quot;Guia 2005quot; era la mas grave y los sintomas no mejoraron con preparados externos con esteroides.

Tratamiento y su resultado:

[0264] Se aplice el preparado en gel base de PNB con una concentracion de 50 pg/g obtenido en el Ejemplo 13 a los miembros superiores del sujeto del caso 4 dos veces al dia, 3 dias mas tarde, aunque se mantuvo un eritema leve, la infiltraciOn, las papules, las descamaciones, las costras y el picor mejoraron notablemente. El nivel de sensaciOn de picor mejor6 de 10, antes de la aplicaciOn, a 1, despues de la aplicacion. La Figura 13 muestra fotografias antes y despues de 5 dies de aplicacion. A muestra el estado antes de la aplicacion y B se muestra el

45 estado despues de la aplicacion.

Ejemplo 5 de ensayo de PNB (caso 5; sujeto 40):

[0265] El sujeto del caso 5 presentaba eritema infiltrante, eritema, edema, descamaciones, adhesion de costras y numerosas excoriaciones en la cara, el cuello, cuatro extremidades y el tronco, y la erupcion en la cara y el cuello se caracterizaba principalmente por eritema con edema, erosiones, descamaciones y numerosas excoriaciones. Ademas, la erupciOn en la cara y el cuello se caracterizaban principalmente por un eritema con edema, erosiones,

descamaciones y numerosas excoriaciones, y el nivel de gravedad segim la quot;Guia de la Asociacion Dermatologica" era grave. No obstante, la evaluaciOn de los sintomas segtin la quot;Guia 2005quot; era la mas grave y los sintomas no mejoraron con preparados externos con esteroides.

Tratamiento y su resultado:

5 [0266] Se aplic6 el preparado en gel base de PNB con una concentracion de 50 pg/g obtenido en el Ejemplo 13 a la cara y el cuello del sujeto del caso 5 dos veces al dia; las erosiones mejoraron 1 dia mas tarde, y el eritema, la infiltracion, las excoriaciones y el picor mejoraron notablemente 2 dias despues. El nivel de sensaciOn de picor

mejoro de 10, antes de la aplicacion, a 1, despues de la aplicaciOn. La Figura 14 muestra fotografias antes y despues de 1 dia de aplicacion. A muestra el estado antes de la aplicacion y B se muestra el estado despues de la 10 aplicacion.

Ejemplo 6 de ensayo de PNB (caso 6; sujeto 37):

[0267] El sujeto del caso 1 presentaba edema, eritema infiltrante, eritema, descamaciones graves y numerosas excoriaciones en todo el cuerpo, y se encontraba en un estado de eritrodermia posteccematosa. Ademas, la erupcion en el cuello se caracterizaba principalmente por grave edema, infiltracion, eritema, erosiones,

15 descamaciones y numerosas excoriaciones, y el nivel de gravedad, segiin la quot;Guia de la Asociacion DermatolOgicaquot; era grave. No obstante, la evaluaciOn de los sintomas segun la quot;Guia 2005quot; era la mas grave y los sintomas de este sujeto no mejoraron con el tratamiento externo con esteroides.

Tratamiento y su resultado:

[0268] Se aplic,o el preparado en gel base de PNB con una concentracion de 30 pg/g obtenido en el Ejemplo 13 a la

20 cara y el cuello del sujeto del caso 6 dos veces al dia, 5 dias mas tarde, el edema, el eritema, las excoriaciones, la infiltracion, las descamaciones, la sensacion de ardor y el picor mejoraron notablemente. El nivel de sensacion de picor mejorO de 10, antes de la aplicacion, a 2.

Ejemplo 7 de ensayo de PNB (caso 7; sujeto 36):

[0269] El sujeto del caso 7 presentaba eritema infiltrante, edema y eritema en la cara y el cuello, y papulas y

25 eritema diseminados en las cuatro extremidades. La erupci6n en la cara y el cuello se caracterizaba principalmente por grave infiltracion, eritema e hinchaz6n. El nivel de gravedad segun la quot;Guia de la Asociacion Dermatologica" era grave, y la evaluaciOn de los sintomas segun la quot;Guia 2005quot; era grave. A este sujeto se le aplico un tratamiento externo con esteroides, pero el sujeto padecio una recidiva poco despues de su interrupciOn.

Tratamiento y su resultado:

30 [0270] Se aplicO el preparado en gel base de PNA con una concentraci6n de 50 pg/g obtenido en el Ejemplo 18 al sujeto del caso 7, pero tanto el eritema como el picor empeoraron con el secado. Por lo tanto, el preparado en gel base de PNB con una concentracion de 30 pg/g obtenido en el Ejemplo 13 se aplico a la cara dos veces al dia; despues de 2 a 3 dias, el eritema, el edema, la sequedad y el picor mejoraron notablemente. El nivel de sensaciOn de picor mejoro de 10, antes de la aplicaciOn, a 0.

35 Ejemplo 8 de ensayo de PNB (caso 8; sujeto 43):

[0271] El sujeto del caso 8 presentaba eritema infiltrante con liquenificacion, eritema, muchas papulas y excoriaciones en el cuerpo, y eritema infiltrante, eritema y muchas papulas en la cara; la erupcion en la cara se caracterizaba principalmente por eritema infiltrante, muchas papulas, descamaciones y excoriaciones. El nivel de gravedad segun la quot;Guia de la AsociaciOn DermatolOgicaquot; era grave, y la evaluacion de los sintomas segLin la

40 quot;Guia 2005quot; era la mas grave. A este sujeto se le aplicO un tratamiento extern() con esteroides, pero el sujeto padeci6 una recidiva poco despues de su interrupcion.

Tratamiento y su resultado:

[0272] Se aplico el preparado en solucion acuosa de PNB con una concentracion de 50 pg/ml obtenido en el Ejemplo 14 al sujeto del caso 8 dos veces al dia; despues de 2 dias, el eritema, la infiltracion, las descamaciones y

45 el picor mejoraron notablemente. El nivel de sensaciOn de picor mejor6 de 10, antes de la aplicacion, a 3. La Figura 15 muestra fotografias antes y despues de 5 dias de aplicaciOn. A muestra el estado antes de la aplicacion y B se muestra el estado despues de la aplicaciOn.

Ejemplo 9 de ensayo de PNB (caso 9; sujeto 44):

[0273] El sujeto del caso 9 presentaba eritema infiltrante, eritema, edema, descamaciones y adhesiOn de costras en las cuatro extremidades, el tronco, el cuello y la cara, y la erupcion de los miembros superiores consistia en infiltracion, eritema, graves descamaciones y costras. El nivel de gravedad segOn la quot;Guia de la Asociacion 5 Dermatologicaquot; era grave, y la evaluacion de los sintomas segun la quot;Guia 2005quot; era grave. A este sujeto se le aplico un tratamiento externo con esteroides, pero el sujeto padecio una recidiva poco despues de su interrupci6n.

Tratamiento y su resultado:

[0274] Se aplic6 el preparado en gel base de PNA con una concentracion de 50 pg/g obtenido en el Ejemplo 18 al sujeto del caso 9; mientras que el enrojecimiento de la piel desaparecio ligeramente despues de aproximadamente 3dias, el eritema no se desvanecio mas incluso despues de 7 dias y las descamaciones tambien se mantuvieron. Por lo tanto, el preparado en solucion acuosa de PNB con una concentraci6n de 50 pg/ml obtenida en el Ejemplo 14 se aplico a la cara y el cuello dos veces al dia, tras lo cual, el eritema, el picor y la sequedad mejoraron

notablemente al dia siguiente. El nivel de sensaci6n de picor mejor6 de 10, antes de la aplicacion, a 0.

Ejemplo 10 de ensayo de PNB (caso 10; sujeto 45):

15 [0275] El sujeto del caso 10 presentaba enrojecimiento cutaneo con escalofrios, edema y eritema infiltrante en casi todo el cuerpo, y la erupcion en la cara, el cuello y los cuatro miembros consistia en una hinchazon severa, enrojecimiento cutaneo y edema. El nivel de gravedad segun la quot;Guia de la Asociacion DermatolOgicaquot; era grave, y

la evaluacion de los sintomas segun la quot;Guia 2005quot; era la mas grave. Debido a los efectos secundarios causados por un largo periodo de tratamiento externo con esteroides y su aplicaciOn excesiva, el sujeto se encontraba en un estado de eritrodermia.

Tratamiento y su resultado:

[0276] El sujeto del caso 10 es el sujeto del caso comparativo 3 en el ejemplo de ensayo comparativo en el que se ha aplicado el ultimo preparado en gel base de PNA descrito. Se aplic6 el preparado en solucion acuosa de PNB con una concentraci6n de 50 pg/ml obtenido en el Ejemplo 14 a la cara y el cuello de este sujeto dos veces al dia;

25 la hinchaz6n, el eritema, el picor y la sensaci6n de piel muy tirante mejoraron bastante al dia siguiente, y 3 dias mas tarde, el eritema infiltrante, la hinchazon, las excoriaciones y el picor mejoraron notablemente, pero las descamaciones y la sequedad aun permanecian. El nivel de sensaci6n de picor mejor6 de 10, antes de la aplicacion, a 1.

[0277] Posteriormente, se aplic6 la soluciOn acuosa de PNA con una concentracion de 50 pg/g dos veces al dia, a continuaciOn, las zonas de eritema se extendieron en un dia y el picor empeoro a un nivel que podia percibirse subjetivamente con claridad.

Resumen de los efectos terapeuticos del preparado en gel base de PNB v el preparado en soluciOn acuosa de PNB:

[0278] Los casos de estudio anteriores aclararon lo siguiente.

35 [0279] Mediante la administracion de preparados externos para la piel comprendiendo PNB, el eritema con grave inflamacion/edema/infiltracion y el eritema con liquenificacion, papulas y descamaciones mejoraron notablemente,

o mejoraron hasta los sintomas leves caracterizados principalmente por sequedad, eritema leve, descamaciones, etc., o hasta una erupciOn menor caracterizada principalmente por sequedad con menos inflamacion. En particular, mediante la administraciOn de preparados externos a la piel comprendiendo PNB, el enrojecimiento cutaneo, la infiltraciOn, las descamaciones, la liquenificacion y la sensacion de ardor en la cara de los pacientes adultos, que

son dificiles de curar y pueden perturbar la vida social de los pacientes, se podria mejorar drasticamente a una condicion sin ningun tipo de sintomas de irritacion. Cualquiera de estos preparados externos para la piel que comprenden PNB, como el preparado en soluciOn acuosa de PNB y el preparado en gel base de PNB, demostraron efectos terapeuticos casi identicos.

45 [0280] Debido a estos efectos de los preparados externos para la piel comprendiendo PNB, la continuaciOn de la aplicacion durante 3 a 4 dias redujo aparentemente el eritema y la infiltracion, lo que dio como resultado una piel casi normal con textura fina en algunos casos. Esto podria suponer un gran alivio para los pacientes con dermatitis atOpica grave.

[0281] Adernas, mediante la administraciOn de los preparados externos para la piel que comprenden PNB, se

confirmo la mejora de la vasodilatacion y el eritema a tenor de los resultados en la dermis superior de la piel por dermoscopia. Asimismo, mediante la administraci6n de preparados externos para la piel que comprenden PNB, se demostro que la textura de la superficie de la piel se vuelve mas fina, las descamaciones disminuyen y la piel se

vuelve suave al tacto. Estos descubrimientos fueron confirmados tambien por los resultados observados en la dermis superior de la piel mediante dermatoscopia. El hecho de que quot;la textura de la superficie de la piel se vuelva mas fina, las descamaciones disminuyan y la piel se haga suave al tactoquot; es importante en la compensaciOn de la

sequedad de la piel y el deterioro de las funciones de barrera, asi como en la prevencion de la recidiva de la infiamaciOn. Estos efectos tambien se observaron en la psoriasis; se confirm6 la desaparici6n de las descamaciones y la mejora de la infiltracion. Tampoco se observe) absolutamente ningun sintoma de irritaci6n local ni efecto secundario sistemico por la aplicacion de PNB. Del mismo modo, en la rosacea se observe) una mejora en la dilatacion capilar y el eritema media nte la aplicaciOn de PNB.

[0282] Estos efectos de los preparados terapeuticos de PNB para la dermatitis fueron casi similares a los del PNC

10 indicados en la anterior aplicaciOn y que incluyen lo siguiente: la sensacion de ardor subjetiva y la sensaci6n de pesadez mejoraron aproximadamente 20 min despues de la aplicacion, y aproximadamente 40 min despues de la aplicacion se observe) objetivamente una mejora del eritema, la infiltracion y la hinchazOn. Por otra parte, despues de 2 a 3 dias de aplicacion, el eritema con grave infiltracion/edema/hinchazon, el eritema con liquenificaciOn, las papulas y las descamaciones mejoraron notablemente hasta mostrar sintomas caracterizados principalmente por

15 sequedad, eritema y descamaciones de leves a menores, etc. Tambien se observe) la continuacion de los efectos y las buenas condiciones de la piel se mantuvieron durante 5 dias y hasta alrededor de 2 semanas despues de la interrupciOn de la aplicaciOn.

[0283] A partir de entonces, aun cuando el eritema sufrie) una recaida, no empeoro al estado observado antes de la aplicacion, y los sintomas eran mas !eves, lo que demuestra que las condiciones podrian mantenerse estables.

20 Esto merece una menciOn especial, ya que estos efectos no se habrian podido obtener con el tratamiento convencional, es decir, la aplicaciOn externa de esteroides. Ademas, aun cuando los sintomas sufrieron una recaida, fue evidente que la reanudacion de la aplicaciOn a la erupci6n daba lugar a erupciones cutaneas leves o menores con un nitmero menor de aplicaciones que la aplicacion inicial.

[0284] En cuanto al grado de mejora de la erupciOn, el nivel de gravedad de la erupciem segun la quot;Guia de la

25 Asociaci6n Dermatologicaquot; mejoro de grave a leve o menor. Segtin el nivel de gravedad de los sintomas locales basado en el quot;indice SCORAD: Evaluacion Clinicaquot;, utilizado a nivel mundial, los niveles de gravedad para la mayoria de los conceptos de quot;Eritemaquot;, quot;Edema/papulasquot;, quot;Supuracion/costrasquot;, quot;ExcoriaciOnquot; y quot;Liquenificacion" mejoraron del grado 3 al grado 1, es decir, el estado mas leve.

[0285] En primer lugar, el objetivo del tratamiento de la dermatitis atOpica es lograr las siguientes condiciones en 30 los pacientes.

(1): Ningt:m sintoma, y silos hubiera serian sintomas menores sin ningun tipo de problemas causados en la vida cotidiana, con la necesidad de poco tratamiento farmacologico.

(2): Si persisten los sintomas menores o leves, hay una escasa posibilidad de empeoramiento agudo; incluso cuando los sintomas empeoren, estos no duraran mucho tiempo.

35 [0286] Los casos de estudio anteriores confirmaron claramente que los preparados externos para la piel que comprenden PNB son capaces de lograr estas condiciones en los pacientes.

Ejemplo 18

Ensayo comparativo:

1. Prod ucciOn de preparado en gel base de PNA:

40 [0287] Para el ensayo comparativo se elaboraron los preparados en gel base de PNA como sigue.

[0288] En el mismo recipiente se midieron 0,1 g de parahidroxibenzoato de metilo (nombre del producto: Mekkins M, Ueno Fine Chemicals Industry), 0,2 g de fenoxietanol y 3,0 g de 1,2-pentanodiol, se disolvieron a 60-70 °C y se introdujeron en una caldera de mezclado. Se introdujeron 6,0 g de glicerina concentrada, y se afiadio una mezcla de 0,44 g de polimero carboxivinilico (nombre del producto: Carbopol 940, Lubrisol Advanced Materials, Inc.) y 0,08 45 gde goma xantana (nombre del producto: Keltrol T, CP Kelco) a esta solucion y se agito a fondo con una paleta a 15 rpm para su dispersion. A continuaci6n, mientras se agitaba con una paleta a 15 rpm, se introdujo poco a poco 83,95 g de agua purificada y la mezcla se disolvio por agitaciOn a una temperatura de la caldera de 70-80 °C, usando una paleta a 20 rpm y un dispersor a 1500-2000 rpm. Despues de detener el dispersor, se confirmo la disolucion y se inicio el enfriamiento de inmediato, y cuando la temperatura de la caldera se acercO a unos 40 °C,

50 seafiadieron 6,0 g de Lubrajel NP de ISP Japon, Ltd. (2,7 g de glicerina, 0,06 g de polimero carboxivinilico, 0,018 g de poliacrilato de sodio, 3,222 g de agua) y se mezclaron homogeneamente con una paleta a 20 rpm., despues, se &ladle) 0,230 g de hidroxido de potasio para la neutralizacion, y cuando la temperatura de la caldera alcanz6 25 °C, se detuvo la rotacion de la paleta para obtener un gel base.

[0289] A continuaciOn, se disolvieron 1.000 pg de un preparado para inyeccion 1000 con PNAH (carperitida para inyecciOn; preparado de un peptido natriuretico auricular alfa) como agente principal en 10 ml de un solvente para inyecciOn para obtener la solucion de PNA con una concentracion de 100 pg/ml, y 10 ml de esta soluciOn de PNA se diluy6 con 10 g del gel base obtenido como se ha indicado anteriormente, para producir un preparado en gel

5 base con una concentraciOn de PNA de 50 pg/g.

[0290] Adernas, para realizar la comparacion en las mismas condiciones que con el PNB, tambien se utilizo PNA28 humano (Peptide Institute, Inc.) para el examen. En este caso, se disolvio 0,5 mg de PNA-28 humano en 1 ml de agua purificada para obtener una soluciOn de PNA con una concentraci6n de 500 pg/ml, a continuaci6n, se mezclo 1,0 ml de esta soluciOn homogeneamente y se agitO en 9 g del gel base anterior para obtener el preparado

10 engel base de PNA. La concentracion de PNA de este preparado en gel base es de 50 pg/g.

Ejemplo 19

2. Producci6n de un preparado en solucion acuosa de PNA:

[0291] Se disolvio 0,5 mg de PNA-328 humano (Peptide Institute, Inc.) como agente principal en 1 ml de agua purificada para obtener una solucion de PNA, y se diluyo 1 ml de esta solucion con 9 ml de agua purificada para 15 producir el preparado en soluciOn acuosa con una concentraciOn de PNA de 50 pg/ml.

Ejemplo 20

3. Diagnostic° de los sujetos:

[0292] Se realizO el diagnostic° de los pacientes, la evaluacion de los sintomas, la selecciOn del tratamiento extern°, los metodos de ensayo y la observacion de la piel de manera similar a los metodos del Ejemplo 1.

20 [0293] Ademas, de manera similar a los metodos del Ejemplo 1, antes de la administraciOn del preparado en gel base de PNA de la presente invencion, se registro el historial de los sujetos y se realizaron la pruebas intradermicas de alergenos y el diagnostic°. La Tabla 21 (sujetos 45-49) muestra los resultados del historial clinico de los sujetos y el diagnostic°, es decir, el sexo, la edad, la aparici6n y el curso de la enfermedad, los antecedentes familiares, historiales anteriores, resultados de las pruebas intradermicas, resultados del diagn6stico y evaluaciOn

25 delos sintomas del sujeto en cada caso, en base a la quot;Guia 2005quot;.

Ejemplo 21

4. Efectos terapeuticos en los sujetos:

[0294] Los efectos terapeuticos del preparado en gel base de PNA se muestran en la Tabla 22 (sujetos 45-49). En la Tabla 22, quot;sensacion de picorquot; representa una comparacion de la sensacion de picor evaluada utilizando el

30 metodo de la escala analOgica visual antes y despues del tratamiento. Del mismo modo, quot;periodo sin recidivaquot; se refiere al periodo desputs de la interrupcion del tratamiento con el preparado de la presente invencion despues de la mejoria de los sintomas, en los que no se produjo una reaparici6n de los sintomas. Con el fin de evaluar los resultados, de manera objetiva, se tomaron fotografias antes y despues de la aplicacion de los preparados de PNA para todos los casos. De estas se muestran las fotografias de algunos casos en las figuras.

35 [0295]

[Tabla 21]

Diagnostic°antesde laaplicaciondepreparado engelbasedePNA.

Sujeto Sujeto45 (Fig. 17)Sujeto46 (Fig. 16)Sujeto47 Sujeto48 (Fig. 18)Sujeto49

Gas° Caso 3 Caso 2 Caso 4 Caso 5 Gas° 1

Sexo Femenino Femenino Femenino Masculi no Masculino

Edad 48arios 27anos 21atios 28 atios 14atios

(continuaci6n)

DiagnOstico antesde laaplicaciOndepreparadoengelbasedePNIA.

Sujeto Sujeto45(Fig.17)Sujeto46 (Fig.16)Sujeto47 Sujeto48(Fig.18)Sujeto49

lnicioycursode la Desarroll adaa Desarroll adaen Desarrollada enDesarrollada en la Desarrollada en la

enfermedad los 3 meses de la infancia; los la infancia, los infancia; los infancia, los edad, los sintomas sintomas sintomas se sintomas sintomas empeoraron empeoranen manifestaron empeorarondesde empeoranconel desdeel i nicio lasestaciones principalmenteen alrededordel cambiode de la secas, el troncoy las segundogradode estaciones. menstruacionen apareciendo cuatro primariay,aunque Recientemente, laescuela eritemacon extremidades;se visitOmuchas laerupcion secundariayse picor extendierona la clinicas,no empeorodebido aliviarondurante principalmente carayelcuello mejoraron; la aunavidasin elembarazo, en lacara, despuesde Il egar sequedad,que tiempo li breyse pero cuello, a laedadadulta. comenz6 hace5

encuentraenun reaparecieron extremidades Enparticular, la atios,sehahecho estadode traselpart° superioresy erupci6nen la particularmente eritrodermia. extendiendosea troncoque espalda muestra grave.

todoelcuerpo. reapareceny unanaturaleza empeoran intratable. debidoa los esteroides.

Antecedentes Hermanomayor: Hermanomenor: Madre: Madre: rinitis famili ares Dermatitis asmabronquial, dermatitis alergica, atopica Madre:rinitis atopica conjuntivitisalergica alergica

Asma bronquial ,

Rinitisalergica,

rinitisalergica,

Antecedentes Rinitisalergica Rinitisalergica conjuntivitis Rinitisalergica

conjuntivitis

alergica

alergica Prueba

PoIvocasero:3+ PoIvocasero:2+ PoIvocasero: PoIvocasero: 1+ PoIvocasero:3+

intradermica

Acaros:3+ Acaros:3+ 1+ Acaros:2+ Acaros:3+ Cedro: 2+ Acaros: 1+ Cedro: 1+ Cedro: 3+ Pastoovillo:3+ Cedro:2+ Pastoovill o:3+

Pastoovi llo:2+ Pastoovill o:2+ Ambrosia: 1+

Resultadosdel Seobservan Seobserva Seobserva Seobserva Seobserva

diagnostic° enrojecimiento eritema infiltrante eritema eritema infiltrante, eritemaconfuerte cutaneo con con infiltrante, eritema, picorasociadoa escalofrios,edema liquenificacion, eritema, numerosas alteraciondel yeritema infiltrante eritemay descamacionesexcoriacionesy suetio, encasitodoel descamaciones graves, papulas, descamaciones cuerpo. gravesen lacara adhesionde particularmente gravesy

yelcuello;se costrasy gravesen la numerosas observaeritema numerosas espalda. excoriacionespor infiltranteen las excoriaciones todoelcuerpo. cuatro en todoel extremidadesy cuerpo,y el tronco. particularmente

graves en la caray elcuel lo.

(continuacion)

Diagn6stico antesde laaplicaciOndepreparadoengelbasedePNA.

Sujeto Sujeto45(Fig.17)Sujeto46(Fig.16)Sujeto47 Sujeto48(Fig.18)Sujeto49

Sintomas en las: Erupci6n en l a Erupci6n en l a Erupci6n en l a ErupciOn en la Erupci6n en la

regiones de: cara, el cuel lo y cara cara espal da espal da

apl icaci on: los cuatro caracterizada caracterizada consi stente en caracterizada

miembros: pri nci pal mente pri nci pal mente grave i nfil traciOn, pri nci pal mente por

consi stente en: por grave por grave eritema, descamaciones

grave hi nchazon,: i nfil traciOn i nfiltraciOn, numerosas graves, eritema y

enrojeci mi ento: l iquenificada, edema, eritema, excori aciones, numerosas

cutaneo y: eri tema y descamaciones, papulas y excori aci ones.

edema.: descamaciones. costras y l i quenificaciOn.

excori aci ones.

Efectos del: Se encuentra en El tratamiento Los sintomas en No se pueden Los sintomas se

farmaco esteroideo: un estado de externo con l a cara obtener reducen

extern°: eritrodermi a esteroides no es reaparecen sufici entes temporal mente

debi do a l os: suficientemente poco despues efectos con l a con el tratami ento

efectos: eficaz para el con el uso de apl icaci on externa externo con

secundarios: eritema i nfiltrante esteroides, y de esteroides, los esteroi des, pero

producidos por: en l a cara. empeoran en sintomas reaparecen pronto

una apl icaci on: comparaci 6n reaparecen y se produce

excesiva y: con l a condici 6n pronto y el fuerte sequedad.

tratami ento: antes de l a pi cor no remite.

extern() con: uti l izaci on.

esteroi des a

l argo pl azo.

Eval uacion de los

Muygrave Muygrave Grave Grave Muygrave

sintomas

[Tabla 22]

Efectos terapeuticosdelpreparadoengelbasedePNA. Sujeto Sujeto45(Fig.17)Sujeto46 (Fig.16)Sujeto47 Sujeto48(Fig.18)Sujeto49 Caso Caso 3 Caso 2 Caso 4 Caso 5 Caso 1 Sexo Femenino Femenino Femenino Mascul ino Mascul i no Edad 48arms 27atios 21ems 28&los 14arios Forma

Preparado en gelPreparado en gelPreparado en gelPreparado en gelPreparado en gel

farmaceutica

base de PNA base de PNA base de PNA base de PNA base de PNA

Dosis 50 pg/g 50 pg/g 50 pg/g 50 pg/g 50 pg/g

Dias de

7dias 7dias 5dias 5dias 7dias

administracion RegiOnde Caraymiembros Caraycuello Cara Espalda Espalda apl icacion superiores

Niveldegravedad

Antes:grave Antes:grave Antes:grave Antes:grave Antes:grave

lerupcion

de a segim laGuiade laAsociaci6n

Despues:grave Despues:grave Despues:grave Despues:grave Despues:grave

Dermatologica

(continuaci6n)

Efectos terapeuticosdelpreparadoengelbasedePNA.

Sujeto Sujeto45(Fig.17)Sujeto46(Fig.16)Sujeto47 Sujeto48(Fig.18)Sujeto49

Evaluacion del

Eritema:3 Eritema:2 Eritema:3 Eritema:3 Eritema:2 nivel de gravedad de la region con

Edema/papulas: 3 Edema/papulas: 2 Edema/papulas: 2 Edema/papulas: 2 Edema/papulas: 1 erupci6n por SCORAD (antes Supuracion/ Supuraci6n/ Supuracion/ Supuraci6n/ Supuraci6n/ de laapli caciOn) costras:3 costras: 1 costras:3 costras:3 costras:2

Excoriacion: 1 ExcoriaciOn: 1 Excoriacion:2 Excoriacion:3 Excoriacion:2

LiquenificaciOn:2 Liquenificacion:2 Liqueniifcacion:2 Liquenificacion:3 Liqueniifcacion:2

Sequedad: 3 Sequedad: 3 Sequedad: 2 Sequedad: 2 Sequedad: 3

Total:15/1 8 Total: 11/1 8 Total: 14/1 8 Total: 16/18 Total:12/1 8

Evaluacion del

Eritema:3 Eritema:3 Eritema:3 Eritema:3 Eritema:2 niveldegravedad de la region con

Edema/papulas: 2 Edema/papulas: 2 Edema/papulas: 2 Edema/papulas: 3 Edema/papulas: 1 erupci6n por SCORAD Supuraci6n/ Supuraci6n/ SupuraciOn/ Supuraci6n/ SupuraciOn/ (despues de la costras: 3 costras: 2 costras: 2 costras: 3 costras: 2

aplicaciOn) ExcoriaciOn:2 Excoriaci6n:1 ExcoriaciOn:2 Excoriaci6n:3 Excoriaci6n:2

Liquenificacion:2 Liqueniifcacion:2 LiquenificaciOn:2 Liquenificacion:3 Liqueniifcacion:2

Sequedad: 3 Sequedad: 3 Sequedad: 2 Sequedad: 2 Sequedad: 3

Total: 15/18 Total: 13/18 Total:13/18 Total: 17/1 8—Total: 12/1 8

Descripci6n Con laaplicacion Apesarde la Apesarde la Apesarde la Apesarde la detall adadel de50 pg/gde aplicaciondedel aplicaciondedel aplicaciondel aplicaciondedel estadodemejora preparadoengel preparadoengel preparadoengel preparadoengel preparadoengel de los sintomas base de PNAdos base de PNA de base de PNA de base de PNAde base de PNA de

vecesaldia,el 50 pg/gdosveces50pg/gdosveces50pg/gdosveces50 pg/gdosveces edemasereduce aldiadurante7 aldia,eleritemayaldiadurante3 aldiadurante7 li geramente,pero dias,el la infiltracionnosedias,eleritemay dias, las elenrojecimiento enrojecimientono redujeronen elpicorno descamaciones cutaneo yel desapareci6yel absoluto, incluso mejorarony el graves,eleritema eritemano eritemay las despuesde5 edema incluso y lasnumerosas mejoraron, inclusodescamaciones dias. empeor6. excoriaciones despuesde7 empeoraron. todavia dias. permanecianenel

mismo estado que antes de la apl icacion.

Antes: 10 Antes: 10 Antes: 10 Antes: 10 Antes: 10

Sensaci6ndepicor Despues: 10 Despues: 10 Despues: 10 Despues: 10 Despues: 10

Periodo sin recidiva

Ejemplo 22

[0296] Para la comparaci6n, se realizO una ensayo utilizando el preparado en gel base de PNA con una concentracion de 50 pg/g obtenido en el Ejemplo 18. Como referencia, se tomaron las fotografias antes y despues

5 dela aplicacion. La Fig. 16 muestra fotografias del ejemplo de ensayo comparativo 2 (caso 2; sujeto 46), la Fig. 17 muestra fotografias del ejemplo de ensayo comparativo 3 (caso 3; sujeto 45), y la Fig. 18 muestra fotografias del ejemplo de ensayo comparativo 5 (caso 5; sujeto 48).

Ejemplo de ensayo comparativo 1 (caso 1; sujeto 49):

[0297] El sujeto del caso comparativo 1 presentaba eritema con fuerte picor asociado con alteraciOn del suerio, descamaciones graves y numerosas excoriaciones en todo el cuerpo. Adernas, la erupcion en la espalda se caracterizaba principalmente por descamaciones graves, eritema y numerosas excoriaciones, y el nivel de

5 gravedad segun la quot;Guia de la Asociaci6n DermatolOgicaquot; era grave. La evaluacion de los sintomas de este sujeto segun la quot;Guia 2005quot; era la mas grave, y los sintomas se redujeron temporalmente con tratamiento externo con esteroides, pero reaparecieron inmediatamente y la piel se sec

Tratamiento y su resultado:

[0298] Se aplic6 el preparado en gel base de PNA con una concentraci6n de 50 pg/g obtenido en el Ejemplo 18 a la

10 espalda del caso comparativo 1 dos veces al dia durante 7 dias, pero las descamaciones graves, el eritema y las numerosas excoriaciones permanecieron sin cambios en comparaci6n con la condici6n antes de la aplicaciOn. El nivel de sensacion de picor antes de la aplicacion fue de 10, y seguia siendo de 10 despues de la aplicacion, el nivel de gravedad se mantuvo grave despues de la aplicacion.

Ejemplo de ensayo comparativo 2 (caso 2; sujeto 46):

15 [0299] El sujeto del caso comparativo 2 presentaba eritema infiltrante con liquenificaciOn, eritema y descamaciones graves en la cara y el cuello, y eritema infiltrante en las cuatro extremidades y el tronco. La erupcion en la cara y el cuello se caracterizaba principalmente por infiltraciOn liquenificada, eritema y descamaciones, y el nivel de gravedad segun la quot;Guia de la Asociaci6n Dermatologicaquot; era grave. La evaluacion de los sintomas de este sujeto segtin la quot;Guia 2005quot; era el mas grave, y no se observaron suficientes efectos del tratamiento extern° con

20 esteroides en el eritema infiltrante en la cara.

Tratamiento y su resultado:

[0300] Se aplic6 el preparado en gel base de PNA con una concentraciOn de 50 pg/g obtenido en el Ejemplo 18 a la

cara y el cuello del caso comparativo 2 dos veces al dia durante 7 dias, pero el enrojecimiento no desapareci6, y

tanto el eritema como las descamaciones empeoraron. La Figura 16 muestra fotografias antes y despues de 5 dias

25 deaplicaciOn. A muestra el estado antes de la aplicacion y B muestra el estado despues de la aplicaciOn. El nivel de sensaci6n de picor antes de la aplicacion fue de 10, y seguia siendo de 10 despues de la aplicaciOn, el nivel de gravedad se mantuvo grave despues de la aplicaciOn.

Ejemplo de ensayo comparativo 3 (caso 3; sujeto 45):

[0301] El sujeto del caso comparativo 3 presentaba enrojecimiento cutaneo con escalofrios, edema y eritema

30 infiltrante en casi todo el cuerpo. La erupcion en la cara, el cuello, y cuatro extremidades consiste en hinchazon grave, enrojecimiento cutaneo y edema, y el nivel de gravedad segun la quot;Guia de la Asociacion Dermatologicaquot; era grave. La evaluacion de los sintomas de este sujeto segiin la quot;Guia 2005quot; era el mas grave, y el sujeto se encontraba en un estado de eritrodermia debido a los efectos secundarios causados por un largo periodo de tratamiento extern° con esteroides y su aplicacion excesiva.

35 Tratamiento y su resultado:

[0302] Se aplico el preparado en gel base de PNA con una concentracion de 50 pg/g obtenido en el Ejemplo 18 a la cara y las extremidades superiores del caso comparativo 3 dos veces al dia, a continuacion, el edema se redujo ligeramente, pero ni el enrojecimiento cutaneo ni el eritema mejoraron incluso despues de 7 dias de aplicacion. La Figura 17 muestra fotografias antes y despues de 7 dias de aplicacion. A muestra el estado antes de la aplicacion y

40 Bmuestra el estado despues de la aplicacion. El nivel de sensacion de picor antes de la aplicacion fue de 10, y seguia siendo de 10 despues de la aplicacion, el nivel de gravedad se mantuvo grave despues de la aplicacion.

Ejemplo de ensayo comparativo 4 (caso 4; sujeto 47):

[0303] El sujeto del caso comparativo 4 presentaba eritema infiltrante, eritema, descamaciones graves, adhesi6n de costras y numerosas excoriaciones en todo el cuerpo que son particularmente graves en la cara y el cuello. La 45 erupciOn en la cara y el cuello se caracterizaba principalmente por grave infiltracion, edema, eritema, papulas, descamaciones y excoriaciones, y el nivel de gravedad segun la quot;Guia de la Asociaci6n Dermatologicaquot; era grave. La evaluaciOn de los sintomas de este sujeto sew:in la quot;Guia 2005quot; era grave; y a pesar del uso de esteroides, los sintomas en la cara pronto reaparecieron y tendieron a empeorar en comparacion con los de antes de la aplicaciOn.

Tratamiento y su resultado:

[0304] Se aplice) el preparado en gel base de PNA con una concentracion de 50 pg/g obtenido en el Ejemplo 18 a la cara del sujeto del caso comparativo 4 dos veces al dia, pero ni el eritema ni la infiltraciOn se redujeron incluso despues de 5 dias de aplicacion. El nivel de sensacion de picor antes de la aplicacion fue de 10, y seguia siendo

5 de aproximadamente 10 despues de la aplicacion, el nivel de gravedad se mantuvo grave despues de la aplicaciOn.

Ejemplo de ensayo comparativo 5 (caso 5; sujeto 48):

[0305] El sujeto del caso comparativo 5 presentaba eritema infiltrante, eritema, numerosas excoriaciones y papulas, sobre todo en la espalda. La erupciOn en la espalda consiste en grave infiltracion, eritema, numerosas excoriaciones, papulas y liquenificacion, y el nivel de gravedad segim la quot;Guia de la Asociacion DermatolOgicaquot; era

grave. La evaluacion de los sintomas de este sujeto segun la quot;Guia 2005quot; era grave, y no se observaron suficientes efectos con la aplicacion externa de esteroides, los sintomas reaparecieron pronto y no se redujo el fuerte picor.

Tratamiento y su resultado:

[0306] Se aplico el preparado en gel base de PNA con una concentraciOn de 50 pg/g obtenido en el Ejemplo 18 a la espalda del sujeto del caso comparativo 5 dos veces al dia, pero no se observe) ningim efecto ni en el eritema ni

15 enla infiltraciOn despues de 3 dias de aplicacion. La Figura 18 muestra fotografias antes y despues de 5 dias de aplicaciOn. A muestra el estado antes de la aplicaciOn y B muestra el estado despues de la aplicacion. El nivel de sensaci6n de picor antes de la aplicaciOn fue de 10, y seguia siendo de 10 despues de la aplicacion, el nivel de gravedad se nriantuvo grave despues de la aplicacion.

Resumen de los ejemplos de ensayos comparativos:

[0307] Los casos de estudio anteriores aclararon lo siguiente.

[0308] SegOn los ensayos comparativos utilizando preparados externos que contienen PNA, los preparados externos de PNA con la misma concentraciOn que PNC o PNB mostraron efectos marginales en determinados casos; sin embargo, la aparicion de los efectos requirieron de aproximadamente 3 dias de aplicacion y el eritema no desaparecio por completo; incluso cuando se continuO la aplicacion durante 7 dias o mas, el eritema no 25 desapareci6, como en los casos de los agentes terapeuticos para la dermatitis que comprenden PNC o PNB y el eritema incluso empeorO en algunos casos. Ademas, cuando se suspendio la aplicacion externa, los sintomas pronto reaparecieron y la sequedad aumento, con una mejora del picor. Aparentemente, estos efectos fueron inferiores a los de los agentes terapeuticos para la dermatitis que comprenden PNC o PNB. En muchos casos, los preparados externos de PNA no mejoraron las condiciones o incluso las empeoraron, y la mejora de la erupci6n fue, en terminos del nivel de gravedad de la erupciOn segtin la quot;Guia de la Asociaci6n DermatolOgicaquot;, de grave a grave, permaneciendo en el mismo nivel. Segun el nivel de gravedad de los sintomas locales basado en el quot;indice SCORADquot;: evaluaciOn clinicaquot;, utilizado a nivel mundial y que incluye los conceptos quot;Eritemaquot;, quot;Edema/papulasquot;, quot;SupuraciOn/costrasquot;, quot;Excoriacionquot; y quot;LiquenificaciOnquot;, los niveles de gravedad para quot;Edema/papulasquot; y quot;SupuraciOn/costrasquot; mejoraron del grado 3 al grado 2 en algunos de los casos; sin embargo, los de quot;ExcoriaciOnquot;,

35 quot;Liquenificacionquot; y quot;Eritemaquot; se mantuvieron en el mismo nivel de grado 3.

[0309] En primer lugar, el objetivo del tratamiento de la dermatitis atOpica es lograr las siguientes condiciones en los pacientes.

(1): NingOn sintoma, y silos hubiera serian sintomas menores sin ningun tipo de problemas causados en la vida cotidiana, con la necesidad de poco tratamiento farmacologico.

[0310] Los estudios de casos comparativos anteriores confirmaron que el preparado externo para la piel que comprende PNA no pudo lograr estas condiciones en los pacientes.

Resumen detallado de los efectos de la invenciOn:

45 [0311] Con el fin de confirmar los efectos de la composici6n para preparado extern° para la piel en general, se compararon los indices compuestos obtenidos por la evaluaciem de la gravedad de las regiones con erupci6n basados en SCORAD para cada preparado entre antes y despues de la aplicacion, y el resultado de la comparaci6n se expres6 con un grafico de barras coma se muestra en la Fig. 19.

[0312] Los niveles de gravedad de las regiones con erupciones segun SCORAD, comparados entre antes y despues de la aplicacion de los preparados en gel base de PNA como ejemplos de ensayos comparativos, no mostraron casi ninguna diferencia. Por el contrario, cuando se utilizaron las composiciones para preparado extemo

para la piel comprendiendo PNC o PNB, el nivel de gravedad de las regiones con erupci6n segiin SCORAD mejorO espectacularmente despues de la aplicaciOn.

[0313] De manera similar, para confirmar los efectos de las composiciones para preparado externo para la piel de una manera panoramica, se compar6 la sensacion de picor evaluada utilizando el metodo de escala analogica 5 visual para cada preparado entre antes y despues de la aplicaciOn, y el resultado de la comparaciOn se expres6 con un grafico de barras, coma se muestra en la Fig. 20.

[0314] No hubo ningUn cambio en la sensaci6n de picor antes y despues de la aplicacion de los preparados en gel base de PNA como ejemplos de ensayos comparativos. Par el contrario, cuando se utilizaron las composiciones para preparado externo para la piel comprendiendo PNC o PNB, el nivel de sensaci6n de picor mejor6

10 espectacularmente despues de la aplicaciOn.

[0315] Par lo tanto, los resultados que se muestran en las Figs. 19 y 20 demostraron que las composiciones para preparado externo para la piel que comprenden PNC o PNB mejoraron espectacularmente los sintomas de la dermatitis at6pica.

Aplicabilidad industrial

15 [0316] Las composiciones para preparado extern° para la piel que comprenden PNC o PNB, en particular, los preparados terapeuticos para la dermatitis, son extremadamente eficaces en el tratamiento de la dermatitis atopica, de la cual se ha reconocido que tiene una naturaleza particularmente intratable. Ademas, los preparados tienen un amplio rango de aplicacion. Par otra parte, coma el PNC y el PNB son hormonas originalmente intrinsecas, sus efectos secundarios sisternicos no son una cuesti6n preocupante, ya que el numero de dias de aplicacion externa

20 es de sOlo unos 3 dias, la cantidad que pasa al cuerpo absorbida par la piel, al ser utilizado como medicacion topica, es extremadamente pequefia y la concentraciOn utilizada en la presente invenciOn es de solo unos 30 p9/g. Los preparados reducen drasticamente la sensaci6n de picor subjetiva sin causar sintomas de irritaci6n local. Por lo tanto, los preparados se pueden aplicar a pacientes en los que los esteroides convencionales y el tacrolimus

fueron ineficaces, asi coma a pacientes y sujetos jovenes en los que no se pueden utilizar esteroides ni tacrolimus 25 porel problema de los efectos secundarios. Adenias, se puede mejorar la calidad de vida de los pacientes con psoriasis que padecian de muchas descamaciones.

[0317] Par lo tanto, se confia plenamente en la investigacion y el desarrollo, asi como la aplicacion practica coma preparados terapeuticos para usar en el tratamiento de la dermatitis.

[0318] Ademas, los preparados mejoran la textura de la piel, ya que los efectos con los preparados de la presente

30 invencion de que quot;la textura de la superficie de la piel se vuelve mas fina, las descamaciones disminuyen y la piel se vuelve suave al tactoquot; es importante para compensar la sequedad de la piel y el deterioro de las funciones de barrera, asi coma prevenir la recidiva de la inflamaciOn, y los preparados de la presente invenciOn ejercen los efectos independientemente de la forma farmaceutica.

[0319] Es decir, se observan efectos antinflamatorios, de cuidado de la capa celular cOmea, cuidado de la 35 epidermis y cuidado de la membrana basal, y en terminos de efectos clinicos, se observo una mejora de la elasticidad, las arrugas y la hidrataci6n de la piel.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Preparado terapeutico que comprende 1-500 pg/g de peptido natriuretico tipo C (PNC) o peptido natriuretico tipo B (PNB) para usar en el tratamiento de la dermatitis que muestra una reacciOn inmune a, por lo menos, un alergeno seleccionado del grupo que consiste en polvo casero, acaros, cedro, pasto ovillo, ambrosia, clara de

huevo, yema de huevo, y la dermatitis atopica, el eccema, la dermatitis que condujo a una dermatitis por esteroides, dermatitis tipo rosacea, dermatitis resistente a los esteroides, eritrodermia, eritrodermia posteccematosa, rosacea o cualquiera de las dermatitis anteriores, a las que no se puede aplicar tacrolimus.
2. Preparado terapeutico para el uso segun la reivindicacion 1, en el que el peptido natriuretico tipo C (PNC) o el peptido natriuretico tipo B (PNB) es un peptido quimerico de PNC y PNB, que forma una estructura de anillo mediante un enlace de disulfuro intramolecular, en el que el PNC es PNC-22, PNC-53, o un peptido que comprende cualquier secuencia de aminoacidos con 5 o mas aminoacidos consecutivos en la secuencia de aminoacidos de PNC-22 o PNC-53 con delecion(es), sustitucion(es) o adicion(es) de cualquier aminoacido, y en el

que el PNB es PNB-26, PNB-32, PNB-45, o un peptido que comprende cualquier secuencia de aminoacidos con 5

o mas aminoacidos consecutivos de la secuencia de aminoacidos de PNB-26, PNB-32 o PNB-45, con deleciOn(es), sustituciOn(es) o adicion(es) de cualquier aminoacido, y en el que el peptido quimerico tiene una actividad de PNC

o actividad de PNB; o un derivado del peptido quimerico.
3. Preparado terapeutico para el uso segun la reivindicaciOn 1 o 2, en el que el peptido natriuretico tipo C (PNC) es

PNC-22, PNC-53, o un derivado de PNC en el que se elimina, sustituye o afiade cualquier aminoacido en la secuencia de aminoacidos de PNC-22 o PNC-53, y que tiene actividad de PNC.
4.

Preparado terapeutico para el uso segun la reivindicaciOn 1, en el que el peptido natriuretico tipo C (PNC) es PNC-22.
5.

Preparado terapeutico para el uso segun la reivindicacion 1, en el que el peptido natriuretico tipo B (PNB) es

PNB-26, PNB-32, PNB-45, o un derivado de PNB en el que se elimina, sustituye o atiade cualquier aminoacido en la secuencia de aminoacidos de PNB-26, PNB-32, o PNB-45, y que tiene actividad de PNB.
6.

Preparado terapeutico para el uso segun la reivindicacion 1, en el que el peptido natriuretico tipo B (PNB) es PNB-32.
7.

Preparado terapeutico para el uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que comprende 20-200 pg/g de peptido natriuretico tipo C (PNC) o peptido natriuretico tipo B (PNB).
8.

Preparado terapeutico para el uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende 30-100 pg/g depeptido natriuretico tipo C (PNC) o peptido natriuretico tipo B (PNB).
9.

Preparado terapeutico para el uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que mejora la textura de la piel.
10.

Preparado terapeutico para el uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que la dermatitis es una inflamaciOn asociada a, por lo menos, un sintoma de erupcion seleccionado del grupo consistente en eritema,

eritema infiltrante, lesiOn liquenificada, descamaciones, adhesion de costras, eccema, abrasion, excoriacion, prurigo nodular, papulas, erosiones, infiltraciOn, vesiculas y edema.
11.

Preparado terapeutico para el uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, es el que la dermatitis se produce en al menos una region seleccionada del grupo consistente en la cara, el cuello, la espalda y los brazos.
12.

Preparado terapeutico para el uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que la forma

farmaceutica del preparado extern° es seleccionada del grupo consistente en preparado en pomada, preparado en gel, preparado en crema, preparado en locion, preparado en soluciOn, preparado en aerosol y preparado en parche.

co

Fig. 8

A

Fig. 9

AB

Fig. 14 A

B

A

Nivel de gravedad de las regiones con erupcion evaluadas usando SCORAD

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

preparado en gel de PNC (3014/g) preparado en solucion acuosa de PNC (100 ig/g) preparado en gel base de PNC (301.tg/g) preparado en gel base de PNC (50 ug/g) preparado en pomada de PNC (30 ug/g) preparado en pomada de PNC (50 jig/g) preparado en pomada de PNC (100 ug/g) preparado en gel base de PNB (3014/g) preparado en gel base de PNB (50 ug/g) preparado en solucion acuosa de PNB (50 Rig)

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Antes del tratamiento Despues del tratamiento
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Fig. 19. Efectos terapeuticos de PNC o PNB en la dermatitis

•

Sensacian de picor (metodo de escala analogica visual) 0 • 2 4 6 8

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El Antes del tratamiento Fig. 20. Disminucion de la sensacion de picor por PNC o PNB

•Despues del tratamiento