BR112012001491A2

BR112012001491A2 - composição de preparação externa para pele

Info

Publication number: BR112012001491A2
Application number: BR112012001491A
Authority: BR
Inventors: Endo Kyoko
Original assignee: Igisu Co Ltd
Priority date: 2009-07-23
Filing date: 2010-07-23
Publication date: 2020-01-28
Also published as: RU2015150099A3; CN105999230A; CN110339346B; JP6337071B2; CN104189893B; JP4834190B2; HK1171193A1; US20160250293A1; RU2572694C2; US20140072520A1; KR20120130273A; CN104189893A; JP5778440B2; NZ597797A; RU2015150099A; US9358269B2; JP2012017316A; JP2017061556A; EP2457581A1; EP2457581B1

Abstract

preparação terapêutica e uso de uma preparação terapêutica o problema a ser resolvido pela presente invenção é fornecer um agente terapêutico seguro e eficaz para dermatite que não é somente seguro e eficaz para pacientes com dermatite, em particular, dermatite atópica, porém, também significantemente eficaz para casos graves que são considerados intratáveis por preparações externas convencionais, e que também aplicável de modo seguro às áreas afetadas, como a face e o pescoço, bem como indivíduos com pele sensível, como bebês e mulheres. ademais, a invenção objetiva fornecer uma preparação externa que é eficaz como cosméticos para cuidados com a pele que possuem efeitos para melhorar a elasticidade e rugas da pele, efeitos hidratantes e efeitos de crescimento de pelo. o meio para solucionar o problema é uma composição de preparação externa para pele, em particular, um agente terapêutico para dermatite ou um agente de melhora de textura da pele, que possui peptídeo natriurético tipo c (pnc) ou peptídeo natriurético tipo b (pnb) como o ingrediente ativo.

Description

“PREPARAÇÃO TERAPÊUTICA E USO DE UMA PREPARAÇÃO TERAPÊUTICA”

CAS8R3 DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a uma composição para preparação externa à pele que compreende peptídeo natriurético tipo C (PNC) ou peptídeo natriurético tipo δ (PN8) como seu ingrediente stive. Em particular, a presente invenção refere-se a um agente terapêutico para doença de pele ou um agente de melhoria de textura de peie que compreende peptídeo natriurético tipo C (PNC) ou peptídeo natriurético tipo B (PNB) como seu 10 ingrediente ativo.

Antecedentes da Invenção

1, Ρεκμαήτε:

Dermatite é uma reação inflamatõna da pele, e é a mais predominante doença de pele. Frequentemente, em inflamações de pele 15 agudas, clinicamente, o erttema edematoso é apresentado inidalmente, seguida par lesões eritematosas com pápulas e pápulas serosas, e então, a formação de vesículas, pustules, erosões, encrostamentos e escamas, seguido por processo de cura, Quando a inflamação de peie se torna crônica, a pele engrossada, liquenificação e pigmentações são observadas, e elas são 20 frequentemente associadas com coceíra.

A dermatíte inclui dermatite de contato, dermatíte atópica, dermatite seborreica, eczema numular, psoriase, dermatite por estase, eczema disidrótioo, eczema asteatôtíco, eczema de autossensibilização, etc.

Desses, a dermatite atópica é causada por reação hipersensível a um antlgeno de proteína estrangeiro, uma substância derivada de outros organismos que existem, como poeira doméstica no ambiente, bem como o envolvimento de várias outras respostas estimuladoras não específicas e reações alérgicas específicas. Isso é caracterizado por eczema pruriginoso sobre amplas áreas da corpo, acompanhado por secara e função de barreira anormal da pele, sendo que muitos pacientes têm díátese atópica. Dermatite atòpica é uma doença inflamatõria crônica intratável que reincide entre remissão e exacerbação. É conhecido que reações retardadas associadas cem s infiltração de eosinófilos e íinfdcítos e produção de várias citooinas na sitia de inflamação são envolvidas no surgimento e cronicídade de dermatite atópica.

2» Trata^buto de oeã^ATirs:

Tratamentos correntes para dermatite atópica envolvem eliminação de fatores surgimento/exacerbação e cuidado de pele, em 10 combinação com farmacoterapia apropriada para sintomas, embora as preparações de esteroides externos sejam mais eomumente usadas para tratar dermatite. Recentemente, tacrolímo, um fármaco ímunossupresscr, também foi usado para tratar dermatite a tópica.

Além da eficiência clínica radical porém, as preparações de is esteroides externos são fármacos que retiram numerosos efeitos colaterais. As preparações de esteroides externos não são sempre satisfatórias devido a seus efeitos colaterais que incluem afinamento de pele, atrofia chamada de “face de lua cheia” que resulta de deposição oleosa na face, pele avermelhada, hlrsutlsmo e corte de pele, etc. Em particular, visto que as áreas afetadas na 20 face a pescoço têm absorvância mais alta de fármacos dc- que outras áreas, quando a preparação de esteroide externo é aplicada à face, etc., elas são mais suscetíveis da dermatite por esteroide, tal como, rosácea causada por esteroide. Além disso, a aplicação adicional de preparações de esteroides externos para controlar a vermelhidão da pele em dermatite por esteroide 26 significa que os pacientes sofrem de um cicio vicioso de uso continuo de esteroide. Isso explica a raxão de muitos pacientes evitarem a aplicação de fármacos de esteroide á face e pescoço. Em adição a esses efeitos colaterais adversos e preocupações com relação ao uso de preparações de esteroides externos, estão complicações adicionais com o uso de fármacos de esteroides em pacientes com pele razoavelmente sensível, que inclui bebês, crianças, mulheres e pacientas com doenças concomitantes, em quem a eczema e dermatite são encontradas frequentemente. Adícionalmente, o uso repetido a 5 por longo período de esteroides externos, necessário devido â natureza crônica de inflamação em dermatite atópica desenvolvido com um antecedente de diátese atópica, pode resultar em resistência a esteroide, em que as preparações de esteroides externos se tomam menos eficazes contra a dermatite. Além disse, pacientes deixam o uso por longo período de m preparações de esteroides externes, frequentemente sofrem do que é conhecido como um “fenômeno rebote” caracterizado por reincidência agressiva de sintomas mais agravados do que o tratamento anterior.

Outras preocupações com o uso por longo período de preparações de esteroides externas são pele avermelhada e descamação da ís pele sobre o corpo inteiro, que frequentemente ocorre com a comorbidade de perda de cabelo e inchaço dos gânglios linfãticos. Em tais condições de eritrodermia pòs-eczematosa, as vidas sociais dos pacientes são gravemente atrapalhadas.

Geralmente, esteroides usados para tratar dermatite atópica são Ό classificados como o mais forte”, ‘'muito forte”, forte”, “médio e ’fraco para sua eficácia, e a escolha depende de fatores, tais como, a região do corpo, severidade da erupção cutânea, ação e período de uso. Para tratamento de dermatite atópica com uso de esteroides, ê recomendado que um esteroide. da classificação que ê suficientemente forte para suprimir es sintomas 5 infiamatòrios de dermatite atópica, é prescrito inicialmente, sendo que é então substituído por classificações progressiva mente mais fracas de esteroides, visto que os sintomas são controlados, é permita a retirada anterior do uso de esteroide.

Os esteroides de classificação “mais forte” incluem: propionate de clcbetasol e dlacetato de diflorasona, e esteroides “muito fortes” incluam:

furoate de mometasona, butirsto propionate de betametasona, fluocinonida, dipropionato de betametasona, difluprednato, budesenida, amcincnida, 5 valerate da diflucortolona, a propionate de butirato de hidrocortisona.

Adicionalmente, os esteroides de classificação “forte” incluem: propionate de deprodona, propionate de dexametasona, valerate de dexametasona, haicinonida, valerate de betametasona, propionato de beclometasona, acetonide de fluocinoiona, etc.; e esteroides de classificação “média” 10 incluem: valerate acetado de prednisoicna, acetonide de triancinoiona, pivalate de flumetasona, propionate de alclometasona. butirato de dobetasona e butirato de hidrocortisona. Os esteroides de classificação “fraca” incluem: prednisolone e acetato de hidrocortisona. Pacientes com dermatite atôpica crônica devido à reincidência são frequentemente notados 15 para ter um histórico de uso de múltiplos esteroides que pertencem tanto à classificação “mais forte’ quanto á classificação “muito forte”.

Por outro lado, a preparação externa alternativa disponível, ou seja, o tacrolimo é um agente imunossupressor e, portanto, nâo ê aplicável a crianças com 6 anos de idade ou mais jovens, mulheres que estão ou 20 podem estar grávidas, e pacientes com distúrbios renais. A aplicação de tacrolimo também aumenta signíficantemente o risco de complicação de infecção pelo virus da herpes. Isso é pode acontecer devido ao efeito do distúrbio na função barreira da pele que sofre de secura, combinada com a depressão causada por esteroide nas funções imunes locais. Mais 25 seríamente, incidências de tumores malignos têm sido recentemente reportadas em bebês e crianças, tornando a segurança de tacrolimo questionável. Adicionalmente, alguns pacientes observaram alguns des fortes efeitos colaterais irritantes locais que incluem a sensação de queimaçâo e a coceira. que inevitavelmente ocorrem sob aplicação externa de tacrolimo, insuportáveis.

Pelas razões acima, é esperado um agente terapêutico livre de efeito adverso, eficaz e seguro para darmatite, que não seja apenas aplicável 5 sem irritação em áreas afetadas de absorvância mais alta de fármacos com densidade elevada de foliculo de cabelo tal como a face e o pescoço, mas que seja também segure para aplicar em pacientes que possuam peles sensíveis, tais como mulheres e crianças.

3, Peptídeos uATmuRéTjcos:

Peptideos natriurêíícos (PNs) são classificados em três famílias conhecidas, chamados de Peptídeo Natriurêtico Atrial (PNA), Peptídeo Natriurético Cerebral (PNB). e Peptídeo Natriurético tipo C (PNC); seus membros bem-conhecidos sãa compostos de 28, 32 e 22 resíduos de aminoácidos, respectivamente.

(1) PNA e PNB:

PNA a PNB são sintetizados principalmente pelo átrio e ventriculus, respectivamente, e liberados a partir do coração no corpo inteiro. É considerado que quase 100% do PNA e PNB circulantes no sangue são ongínados do coração. Esses PNA e PNB são reportados para serem :G profundamente envolvidos em numerosas doenças, que incluem, hipertensão, cardsomegalia, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, valvular doença cardíaca, disritmia cardíaca e hipertensão pulmonar.

O PNA humano é um peptídeo produzido e liberado por cardic-citócitos atriais, e é composto de 28 aminoácidos, do qual a 7» cisteína e s a 23 cisteína são ligadas por uma ligação de bissulfeto para formar uma estrutura de anel. O PNA foi mostrado para ter efeitos diuréticos nos rins e relaxar/dilatar células de músculo liso vascular nos vasas sanguíneos. Em contraste, o PNB humano é um peptídeo produzida e liberado por células ventriculares. e é composto do 32 amínoácidos, do qual a 10® cistelna e a 26’ cistelna são ligadas por uma ligação de bissuifeto para formar uma estrutura de anel. O PNB também possui tanto efeitos díuréticos quanto efeitos vasodílatadores.. Ο PN8 foi ongínaimente isolado e identificado no cérebro 5 porcino no Japão em 1988, e é também chamado Pepttdeo natriurético tipo B.

Tanto a ligação de PNA quanto a ligação de PNB ao receptor

NPR-A (também chamado de GOA) têm um domínio guanílato cíciasa. e exerce seus efeitos declarados acima, por estimular a produção de cGMP. De fato, secreção de PNA é estimulada em resposta a um aumento na pressão 10 atoai por sua distensão em insuficiência cardíaca congestive, etc., e através de sua ação declarada acima, o PNA alivia os sintomas de insuficiência cardíaca congestive, etc. igualmente, a liberação de PNB é estimulada durante determinadas condições que incluem ínfarto do míocárdio e PNB, através de sua ação supracitada, que alivia os sintomas associados com infarto do 15 miocárdio, etc. (em referência à Literatura de não patente 1). Apesar da maioria dos derivados de PNB circulantes dos ventriculos, alguns PNB são liberados pelo átrio. Em insuficiência cardíaca, o nível de expressão tento de PNA quanto de PNB aumente ate 100 vezes mais que o normal, mas o aumento de expressão PNB é reportado para estar ou maior e mais rápido do que o de 20 PNA. Embora o PNA (hPNA) seja comercializado corno um fármaco de prescrição para tratar insuficiência cardíaca aguda no Japão, o PNB é clinicamente usado nos Estados Unidos.

(2) PNC:

O PNC, que foi uma vez considerado para funcionar apenas como ts um peptideo cerebral porque foi revelado primeiro no cérebro, foi agora revelado existir também no perímetro. Nas paredes dos vasos, em particular, foi revelado que receptores específicos de PNC são abundantes em células de músculo liso, e o PNC è produzido por células da linhagem de monõcito/macrõfagô e as células endoteliaís. Per tais razões, o PNC é pesquisado para funcionar nas paradas vasculares como um mediador local envolvido em inibição de crescimento de células de músculo liso vascular. Sua aplicação clinica está correntemente sendo Investigada para possível prevenção de restenose por administração de PNC, que ocorre com uma determinada frequência apôs a angioplastia transluminar percutânea coronária (PTCA) executada em pacientes com insuficiência cardíaca isquêmica.

Recentemente foi reportado que a administração intravenosa de PNC melhora consideravelmente cardiomegalía e fibrose associadas com infarto do míocárdío. e melhora as funções cardíacas em experimentos animals. Fibrose cardíaca é conhecida por causar insuficiência ventricular diastõiica e disritmia cardíaca. Visto que o PNC possui uma ação poderosa para suprimir proliferação de fibrobiasto, o potencial de PNC como uma medicação antifibrótica para o coração está sob investigação. Visto que o PNC é um hormônio que ocorre naturalmente no corpo, existe apenas uma pequena preocupação em efeitos colaterais adversos; consequentemente, a aplicação clínica de PNC como um agente terapêutico para doenças arterioscleróticas e doenças cardíacas è esperada. Aqui, exemplos de PNC incluem compostos PNC-22 de 22 aminoécidos, e PNC-63 em que 31 resíduos de amínoácídos são fixados ao terminal N de PNC-22.

(3) Receptores de peptideo natriurético:

Receptores de peptideo natríurético são classificados em três subtipos: receptor NPR-A (também chamado de GC-A) e receptor NPR-B (também chamado de GC-B) ambos os quais contêm um domínio guanilato ciciase, e receptor NPR-C que carece de um domínio guanilato ciolase. É conhecido que o PNA pode se ligar aos receptores NPR-A e NPR-C, o PNB pode se ligar aos receptores NPR-A e NPR-C, e o PNC pode se ligar aos receptores NPR-B e NPR-C.

É sugerida que a ativação de receptores NPR-A induza a açao vasodilatadora, ação diuretics e ação inibitóría de crescimento de célula, embora receptores NPR-B sejam abundantes em células vasculares de músculo .üso e considerados para estarem envolvidos no inibição de crescimento de células vasculares de músculo liso.

(4) Relacionamento entre peptideos natnuréãcos e sistema imunológico: Historícamente_; o peptídeo natnurético foi primeiramente revelado como um peptídeo liberado do átrio, posteriormente chamado de PNA, e sua ação diurética e vasodilatadora chamaram a atenção. Ο PN8 e PNC foram 10 então revelados como peptideos similares ao PNA. O histórico antecedente oferece uma explicação da razão de qualquer atençâe ao relacionamento entre peptideos natriuréticos e o sistema Imunológico que foi focado nos sistemas cardíovasculares relacionados. Os camundongos knock-out de PNC demonstraram crescimento limitado de cartilagem resultante de um fenótipo 15 similar a nanismo (em referência à Literatura de não patente 2), que direcionou alguns interesses ao relacionamento entre artrite e peptideos natriuréticos.

O PNA é implicado por desempenhar um papel na artrite e sepse, uma vez que inibe a liberação de cítocínas infíamatòrias que incluem fator de necrose tumoral (TNF~o.) e interieuoina 1β (ΙΙ«1β) por macrófagos (em 20 referência à Literatura de não patente 3). Essa literatura, contudo, não menciona relacionamento de PNA com a pele.

Semeíhantemente. a concentração de sangue de PNB foi reportada para aumentar com a resposta de rejeição seguida de transplante de coração, e então é sugerido que ela seja associada com a regulação imune no 35 sistema cardiovascular (em referência á Literatura de não patente 4). Contudo, essa literatura não descreve qualquer conexão entre ο PN8 e a pele.

Levando em conta a observação de que existe um aumento na concentração de sangue de PNB durante a rejeição do enxerto cardíaco.

Kuroskl de Bold at al Investigou 3 ação imunorregulatòna da oeptideos natriurétícos, e demonstrou que tanto ο PNA quanto 0 PNB inibem 0 crescimento de lihfócito (em referência à Literatura de não patente 5). Contudo, não existe nenhuma conexão entre peptideos natriurétícos e a pele 5 mencionada nessa literatura.

Chiurchiu et ai. por outro lado, investigou a ação imunoregulatória de PNB com foco em sua associação oom as doenças cardíacas e sepse. a mostrou que 0 PNB promova a liberação por macrófagos de oitocinas próinflamatórias tais como ácido araquidônico, prostagiandina E2 (PGE2), e ΐδ leucotheno B4 (LTB4), e também promove a liberação de oitocinas antiinflamatónas que incluem interteucina 10 (IL10). Dessa forma, embora o PNB seja indicado para ter alguma ação na regulação de resposta inflamatória, se atos gerais de PN8 suprimirem ou promoverem, as respostas inflamatórias permanecem inconclusivas na literatura (em referência à Literatura de não is patente 6). Essa literatura também não menciona qualquer conexão entre PNB e a pelo.

Semelhantemente, 0 PNC é reportado para ser liberado por macrófagos (em referência à Literatura de não patente 7), e apesar da investigação de papéis de PNC em isquemia cardíaca e danos no miocãrdio 2r? após reperfusão, Scotland et al. reportou que o PNC suprime agregação de plaqueta sanguínea e migração de linfócitos (em referência á Literatura de não patente S), A conexão entre PNC e a pele, contudo, não é descrita nessa literatura.

Igualmente, Obata et al. examinou os papéis desempenhados por 25 PNC em miocardite usando um modelo de míocardite de rato gerado por injetar miosina de porco. Foi reportado que a administração contínua de PNC por 1 semana suprimiu a necrose e a inflamação dos tecidos cardíacos, embora ao mesmo tempo, tenha promovido a regeneração de vasos sanguíneos, e prevenindo assim, a perda funcional do coração (em referência á Literatura de não patente 9). No entanto, não existe nada nessa literatura que sugira uma conexão entre o PNC e a pele.

Adicionalmente. com base na observação de que oamundongos § knock-out de PNC mostram uma fenõtipo similar a nanismo, a atenção foi dada á conexão potencial entre o PNC e o crescimento de cartilagem. Agoston et ai. demonstrou que quando incubado com dexametasona, os condrócitos primários cultivados extraídos dos ossos da tíbia de embriões de camundongos aumentaram significativamente a expressão de genes PNC (em referência à

Literatura de não patente 10). Essa literatura, contudo, não descreve quaisquer conexões entre PNC e a pele.

É evidente que as conexões entre peptldeos natriurêticos e o sistema imunológico têm chamado a atenção crescente nos últimos anos, mas estão limitadas apenas à inflamação do sistema cardiovascular s artrite, e o 15 relacionamento entre a dermatite ou mais especificamente, a dermatite atópica e os peptideos natriurêticos nunca foram relatados.

(5) Relatórios na aplicação de peptideos natriurétioos:

A seguir estão alguns examples de inúmeras aplicações de PNC, PNB e PNA.

so Toshiko Koide e seus colegas propuseram uma preparação para reparo/regeneração de tecidos e órgãos, que compreende uma composição que compreende PNA, PNB, PNC e urodílatin (P-Ural e seus precursores e derivados, ou combinações dos mesmos como um ingrediente ativo, e pode compreender diluentes farmaceuticamente comumente usados e agentes auxiliares (em referência à Literatura de Patente 1).

Contudo, exemplos específicos de reparo e regeneração de tecidos e órgãos são relacionados apenas à regeneração de miocardiócitos, tecido hipodérmico, cabelo e melhoria de rachadura e pele ãspera devido a trabalho molhado; todos eles correspondem á administração de PNA, Não há nenhuma declaração que implique agentes terapêuticos para tratar doença de pele ou agente de melhoria de textura de peles por meio de administração de PNC ou PN8,

Masaharu Tanaka e seus colegas propuseram apeptídeo natriurétíco tipo C que exibe uma ação ínibítóna de crescimento de células vasculares de músculo liso, bom coma ma preparação inibitdria de crescimento para células vasculares de músculo liso que contém tais peptldeos como seu Ingrediente ativo (em referência à Literatura de Patente 2).

to Esse, contudo, refere-se ao uso de PNC em um agente iníbitórío de crescimento de células vasculares de músculo liso mas não implica em aplícaç-âo de PNC ou PNB a agentes terapêuticos para dermatlte.

Katsuhiko Nakada e seus colegas propuseram um colírio para promoção de secreção lacrimal ou para tratar distúrbios de queratoconjuntivlte, is que contêm como seu ingrediente ativo um peptídeo natriurétíco, e lista o PNA.

PNB e PNC- come exemplos de peptídeo natriurétíco utilizáveis (em referência à Literatura de Patente 3).

Isso, contudo, apenas se relaciona cam a aplicação de da propriedade de PNA, PNG e PNB para promover secreção lacrimal em colírio 20 para tratamento de distúrbio de queratoconjuntivíte distúrbio, e não indicam o uso da PNC ou PNB em um agente terapêutico para tratar dennetite,

Kazuwa Nakao e seus colegas propuseram uma composição para aumentar o comprimento do corpo que contém um guaníl ciclase 8 (GC-B) atlvador como o ingrediente ativo, que deve ser administrado a um indivíduo 25 sem anormalidade FGFR3 (em referência à Literatura de Patente 4),

Isso indica uma aplicação de PNC em uma composição para aumentar o comprimento da corpo com base na constatação de que o comprimento nariz-ânus em camundongos transgênicos que PNC superexpressos foi maior que em ninhadas menores, mas a dose nâo implica no uso de PNC ou PNB em um agente terapêutico para dermatite.

Kazuwa Nakao e seus colegas também propuseram um agente profilático ou agente terapêutico para inflamação de articulações que contem s um guaníl ciclase B (GC-8) ativador, tal como PNC. como um ingrediente ativo (em referência à Literatura de Patente 5).

Contudo, isso se refere apenas à aplicação de PNC em um agente terapêutico ou agente profííátioo para inflamação das juntas com base nu estudo que revela que, em comparação com seus companheiros de io ninhada, as cartilagens articulares crescem mais grossas nos camundongos transgênicos do que em PNC superexpressos, junto com a observação de que a artrite é reprimida pela contínua administração de PNC em animais modelo de artrite, portanto, isso não implica na aplicação da PNC ou PNB em um agente terapêutico para dermatite.

is Adicionalmente, Masaharu Tanaka e seus colegas reportaram que o PNC se difere do PNA e PN8 na estrutura e efeitos de função como declarado abaixo (em referência á Literatura de Patente 2).

'’Atualmente, tanto o PNA quanto o PNB são considerados para agir como um hormônio secretado pelo coração no sangue, bem como um fator 2C de neurotransmíssão, e para representar uma responsabilidade importante em manter a quantidade de fluído corporal e homeostase de pressão sanguínea,.... Existem muitos pontos desconhecidos nos papéis fisíologioos de PNC como um peptídeo natriurêtíco, Ou seja, visto que o PNC tem uma sequência primária de aminoácido similar a do PNA e PNB e mostra uma ação natriurêtica 25 e uma ação hipotensa por administração te ww, o PNC foi transferido para a família de peptídeos natnurètioos. Contudo, pela razão da ação natriurétioa e ação hipotensa de PNC serem signifioantemente mais fracas do que as de PNA e PNB (de 1/50 a 1/100) ..., o PNC foi mantida em uma posição única na família de peptídeo natriurétíco. e foi assumido como sendo representante de um papel diferente da manutenção de quantidades de fluido corporal e homecstase de pressão sanguínea,... Comparando a estrutura de PNC com a de PNA/PNB, o PNC se do PNA ou PNB nos pontos a seguir. Ou seja, a s sequência primária da aminoácidos de PNC se difere do PNA ou PNB no domínio de terminal N exocíclico; dos 17 resíduos de aminoácidos no domínio endocíclicc, 5 resíduos e 4 resíduos em PNC se diferem daquelas em PNA e PN8, respectívamente. Adicionalmente, a estrutura do domínio de terminal C exocíclico se difere em grande parte do PNA ou PNB, e o PNC não tem a w estrutura de cauda que existe no PNA ou PNB (nos casos de PNA e PNB. 5 resíduos de aminoácidos e 6 aminoácidos residem, respectivamente, são fixados ao terminal C da estrutura cíclica em PNA e PNB; essa estrutura è chamada de uma estrutura de cauda para propósitos descritivos! .Assim descrito, diferenças estruturais entre PNC e PNA/PNB são obviamente 15 envolvidas na manifestação dos efeitos característicos farmaoológicos supracitados de PNC/ tiSTA De RCFSRÊNCjA

Literatura de Patente

Literatura de Patente T. JP A 2008-162987

Literatura de Patente 2: JP A 6*9888

Literatura de Patente 3: JP A 2000-169387

Literatura de Patente 4: WO 2005/094890

Literatura de Patente 5: WO 2005/094880

Literatura de Não Patente

Literatura de Não Patente 1: European J, Endocrinology, Vol, 135,

p. 265,1996.

Literatura de Não Patente 2: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Vol 98, N° 7, p. 4016,

2001.

Literatura de Não Patente 3: Annate of the Rheumatic Disease, Vol 60, Suppl 3, ill, p, 68, 2001.

Literatura de Não Patente 4; The Journal of Heart and Lung s Transplantation. Vol. 27. p. 31. 2006.

Literatura de Não F⁵a tente 5: The Journal of Heart and Lung Transplantation. Vol 20. N° 3. p 323. 2010.

Literatura de .Não Patente 8: Regulatory Peptides, Vol. 148, p. 26. 2008.

Literatura de Não Patente 7: Experimental Hematology, Vol. 29, p,

609. 2001.

Literatura de Não Patente 8: Proceedings of the National Academy of Sciences. Vol. 102, N°40, p 14452, 2005.

Literatura da Não Patente 9: Biochemical and Biophysical

Research Communications, Vol 356. p. 60. 2007.

Literatura de Não Patente 10: BMC Musculoskeletal Disorders, Vol, '7, p. 87, 2006.

DESCRIÇÃO PA INVENÇÃO

PROBLBA1AS A SERE^ RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO

A natureza crônica da dermatite, uma doença de pele representativa, e em particular a dermatite atópica. faz. o uso contínuo de fãrmacos necessário. Apesar das preparações de esteroictea externos produzirem efeitos clínicos satisfatórios conforme declarado acima, elas têm também muitos efeitos locais adversas, que incluem atrofia e atinamento da 2δ pele, face de lua cheia, vermelhidão da pele, hírsutismo e esfrias de pele, portanto, a aplicação das mesmas a áreas de alta absorbânoia de fármaco como a face, e a pacientes com pele sensível, cnanças e mulheres, tem sido difícil. Adicionalmente ao problema dos efeitos locais adversas, o uso prolongado e repetido de esteroides tópicos, o qual é necessário em muitos casos devido á natureza crônica da dermatite atópica, pode levar ao fenômeno rebote induzida pela descontinuação da aplicação externa. Em outras palavras, uma exacerbação aguda, a qual é pior do que c estado antes da aplicação, 5 ocorre na descontiauação abrupta da aplicação externa. Adicionalmenta, corno complicações mais sérias, eritodermía pós-eczematosa com vermelhidão da pele pelo corpo todo e desoamação pode resultar de aplicação externa inapropriada continua, Esses sintomas graves induzido por um uso prolongado de esteroides tem sim um problema série.

Portanto, o objetivo da presente invenção é fornecer uma composição para preparação externa para pele segura e eficaz para pacientes com dermatite, dermatite atòpíca, em particular, a quaí não é apenas eficaz contra condições severas as quais são Intratáveis com as preparações externas atualmente disponíveis, mas também aplicável de maneira segura a áreas afetadas da tace a pescoço, e também aplicável de maneira segura a pacientes com pele sensível, crianças e mulheres, Além disso, a invenção objetiva também fornecer um agente de melhoramento de textura de pele para aprimorar as funções de barreira da pele importantes para a prevenção de recorrência, para melhorar a textura e capacidade de retenção de umidade da pele, o que possui um efeito anti-inflamatòho e efeitos de cuidado para a camada córnea celular, cuidado para a eplderme e cuidado para a membrana basal.

Meiqs Papa ResoLvea Os Ppobuemàs

Através de extensa pesquisa, os inventores da presente invenção observaram que peptídea natriurético tipo C (PNC) e peptidea natriurético tipo B (PNB) são seguros e eficazes como um agente terapêutico para dermatite, especialmente dermatite atôpioa, e que eles são também aplicáveis para a face a pescoço, e pacientes os quais têm peles sensíveis, crianças e mulheres. A presente invenção foi então feita.

A presente invenção compreende o seguinte.

Ί. Uma composição para preparação externa para pele que compreende peptídeo natriurético tipo C (PNC) ou peptídeo natriurético tipo B § (PNB).

2. A composição para preparação externa para pele de acordo com o item 1, no qual o peptídeo natriurétioo tipo C (PNC) ou peptídeo natriurético tipo B (PNB) è um peptídeo quimérico de PNC e PNB, no qual PNC é PNC-22, PNC-53. ou um peptídeo que compreende qualquer sequência de ic aminoáoidos com 5 ou mais aminoáoidos consecutivos na sequência de aminoâcidos que possui delação, substituição ou adição de qualquer aminoáoido na sequência de aminoáoidos de PNC-22 ou PNC-53, e na qual PN8 é PNB-26, PNB-32, PNB-45, ou um peptídeo que compreende qualquer sequência de aminoâcidos com 5 ou mais aminoáoidos consecutivos na iõ sequência de aminoâcidos que possui deleção, substituição, ou adição de qualquer aminoácido na sequência de aminoáoidos de PNB-26, PNB-32 ou PNB-45, e na qual o peptídeo quimérico forma uma estrutura do anel por uma ligação de dissulfeto intramolecular, e na qual o peptídeo quimérico tem atividade de PNC ou atividade de PNB; ou derivado(s) do peptídeo quimérico.

so 3. A composição para preparação externa para pele de acordo com o item 1, na qual o peptídeo natriurético tipo C (PNC) é PNC-22, PNC-53. ou um PNC derivado no quai qualquer aminoãcído na sequência de aminoâcidos de PNC-22 ou PNC-53 é delatado, substituído ou adicionado, e o qual tem atividade de PNC.

2s 4< A composição para preparação externa para pele, de acordo com o item 3. na qual o peptídeo natriurético tipo C (PNC) é PNC-22.

5. A composição para preparação externa para pele, de acordo com o item 1, na qual o peptídeo natriurético tipo B (PNB) è PNB-26,

PNB-32, PN8-46, ou um PNB derivado no qual qualquer amínoáddo na sequência de aminoácidos de PNB-26, PNB-32, ou PNB-43 é delatado, substituído ou adicionado, e o qual tem atividade de PNB,

δ. A composição para preparação externa para pele, de 5 acordo com o item 5, na qual o peptideo natriurético tipo B (PNB) é PNB-32.

7, A composição para preparação externa para pele, de acordo com o item 1 _s que compreende de 1 a 500 pg/g de peptideo natrlurétioo tipo C (PNC) ou peptideo natriuretics tipo B (PNB),

8, A composição para preparação externa para peto, de w acordo com o item 1, que compreende de 20 a 200 pg/g de peptideo natriurãtico tipo C (PNC) ou peptideo natriuréSco tipo B (PNB).

9, A composição para preparação externa para pele, de acordo com o item 1, que compreende de 30 a 100 pg/g de peptideo natriurãtico tipo C (PNC) ou peptideo natriurãtico tipo B (PNB).

10- A composição para preparação externa para pele, de acordo com o item 1, na qual a composição para preparação externa para pele é um agente terapêutico para dermatite ou um agente de melhoramento de textura de peie.

11. A composição para preparação externa para pele, de acordo com c item 10, na qual a composição para preparação externa para pele é um agente terapêutico para dermatite, e a dermatite é dermatite atdpicã, dermatite que resulta em dermatite por esteroide, dermatite resistente a esteroide, dermatite para a qual tacrolimo não è aplicável, dermatite crônica, eritrodermia, eczema, dermatite de contato, dermatite seborreioa, dermatite de auto sensibilização, dermatite de estase, urticária, erupção por fármaco, vasculite dérmica, prurigo, prurigo cutâneo, eritema, psoriase, rosãoea, dermatite similar à rosácea, líquen plano, ou ceratose folicular,

12< A composição para preparação externa para pele, de acordo com o item 11, na qual a dermatite é dermatite atópica

13. A composição para preparação externa para pete, de acordo com o item It na qual a dermatite é dermatite que levou à dermatite par asteroids, s 14, A composição para preparação externa para pete, de acordo oom o item 11, na qual a dermatite é dermatite resistente a estercide,

15. A composição para preparação externa para pels, de acordo com o item 11, na qual a dermatite é aquela para a qual tacrolimo não é aplicável.

to 16. A composição para preparação externa para pete, de acordo com o item 11, na qua! a dermatite é dermatite crônica

17. A composição para preparação externa para peie, de acordo com o item 11, na qual a dermatite è eczema,

18. A composição para preparação externa para pete, de ts acordo com a item 11 na qual a dermatite é eritrodermia.

19. A composição para preparação externa para pete, de acordo com o item 11, na qual a dermatite è rosacea.

20. A composição para preparação externa para pels, de acordo com o item 11, na qual a dermatite é dermatite do tipo rosacea,

21, A composição para preparação externa para pele, de acordo com o item 11, na qual a dermatite é psorlase,

22. A consposição para preparação externa para peie, de acordo com o item 10, na qual a composição para preparação externa para pele é urn agente terapêutico para dermatite, e a dermatite ê uma inflamação 25 associada cem pelo menos um sintoma de erupção cutânea selecionada a partir de eritema, eritema infiltrado, lesão liquenificada, escamas, adesão de crostas, eczema, abrasão, escoriação, prurigo nodular, papula, erosão, infiltração, vesícula e edema.

23. A composição para preparação externa para pele de. acordo com o item 10, na qual a composição para preparação externa para pele é um agente terapêutico para dermatite, e a dermatite apresenta uma reação imunoldgica a pelo menos um alérgeno selecionado a partir do grupo 5 que consiste em poeira doméstica, ácaro, pólen de cedro, pólen da capim do pomar, pólen de losna-branca, clara de ovo e gema de ovo.

24» A composição para preparação externa para pele, de acordo com o Item 10, na qual a composição para preparação externa para pele é um agente terapêutico para dermatite, e a dermatite ocorre em pelo o menos uma região selecionada a partir de face, pescoço, costas e braços.

25. A composição para preparação externa para pele, de acordo com o item 1, na qual a forma de dosagem da preparação externa é selecionada a partir de pomada, gel, creme, loção, solução, aspersão e emplastro.

⁵ 26. A composição para preparação externa para pele, de acorda com o item 25, na qual a forma de dosagem ê pomada, gel, creme, ou solução.

27. A composição para preparação externa para pele, de acordo com o item 1, na qual a composição para preparação externa para pele ) é um agente de melhoramento de textura de pele.

28, A composição para preparação externa para pele, de acordo com o dem 27, na qual a composição para preparação externa para pele é um agente de melhoramento de textura de pele para aprimorar a pele seca, pele áspera, pele sensível e rugas finas, í 29» A composição para preparação externa para pele, de acordo com o item 27, na qual o agente de melhoramento de textura de pele é um produto de cuidado para pele ou um similar de um fármaco.

30. A composição para preparação externa para pele, de acordo com o item 27, na qual a forma de dosagem é creme, espuma, loção para pele, máscaras faciais, água para suavização da pele, emulsão para pele, base, base de maquiagem, essência, sabão, produtos para limpeza líquidos, agente de banho, creme bloqueador solar, óieo bronzeador ou preparação 5 ilquida do tipo aspersâo.

EmTos Da Imvençãq

Como descrito nos exemplos dados abaixo, uma composição para preparação externa para pele da presente invenção que compreende PNC ou PNB como ingrediente ativo da mesma pede melhorar muito eritema, io pápulas e escamas associadas com inchaço/edema/infHtraçâo grave ou liquenificaçâo, atingindo assim tanto remissão, condições leves caracterizadas princípalmente por pele seca com eritema e escamas leves, ou erupção cutânea menor que possui poucos sintomas inflamatónos com secura da pele como seu sintoma principal. Portanto, o agente terapêutico para dermatite da 15 presente invenção é destinado aplicável e extremamente eficaz contra dermatite atópica, a qual desenvolve resistência aos fàrmacos externos de esteroide convencionais. Em particular, è possível melhorar dramaticamente eritema, infiltração, escamas ou liqueníficação e sensação de queimação na face do adulto sem produzir sintomas de irritação, os quais interferem com 20 muitos aspectos da vida social. Melhoras significativas são também feitas nas outras partes do corpo que incluem os membros superiores e costas. Os efeitos não são limitados a adultos, mas são similares com as crianças.

Convencionalmente e amplamente usadas, as preparações de esteroldés externos têm as desvantagens de, na descontinuação da aplicação 25 externa, reincidência da gravidade das condições de pré-tratamento. ou pior, o fenômeno rebote principalmente caracterizado pela recorrência de condições pioradas, Em contraste, a presente invenção não apenas não apresenta absolutamente esses problemas, mas também resulta em uma pele hidratada e de textura fina. Os efeitos do agente terapêutico para dermatite da presente invenção duraram de 5 dias a 2 semanas após o término de sua aplicação, e as condições de pele aprimoradas foram mantidas. Mesmo nos casos cs quais não resultaram no efeito proeminente, os objetivos terapêuticos da dermatite 5 atópica foram atingidos, nomeadamente, os principais sintoma taram aprimorados para secura, menor au gravidade leve de ehtema, e escamas, etc. Além disso, entema menor, edema, pápulas e escamas, os quais ocorreram novamente após ο tratamento em alguns casos, não pioraram as condições de pré-tratamento e permaneceram estáveis. Isso não pode ser atingido pelas io preparações externas de esteroide, a opção terapêutica anterior, e ê portanto digno de menção especial. Adicionalmente, quando reaplioado para as erupções cutâneas que reincidiram, preparações de PNC ou PN8 da presente invenção exigiram um numera menor de aplicações da que a do tampo inicial para reduzir a gravidade dos sintomas tanta para erupções de pele leves ou 15 menores. Em termos de manifestação de efeitos, os pacientes experimentaram conscientização subjetiva da sensação de queimação diminuindo aproximadamente 10 minutas após a aplicação, e isso foi seguida pelas malharias de sintomas observáveis que Incluem eritema, infiltração, edema, pápulas. escamas e escoriações após aproximadamente 30 minutos. Quando a 20 aplicação foi continuada adicionalmente de 2 dias para 4 dias, eritsma s infiltração melhoraram significativamente e a pele tomou-se quase normal na condição com uma textura hna em muitos casos. Essas observações foram impressionantes mesmo para o inventar da presente invenção, o qual é um dermatologists. As preparações de PNC demonstraram, especialmente, efeitos 25 significativos.

Dado que tanto PNB quanto PNA pertencem à mesma família e compartilham os mesmos receptores, assumiu-se que as preparações de PN8 e PNA possuíam efeitos equivalente. Quando elas foram testadas, de fato, em pacientes com doença inOamatória, em particular, dermatite atõpíca. contudo, as preparações PNB revelaram-se multe mais intensas em seus efeitos farmacológicos do que as preparações de PNA. Isto é. as preparações PNB agem mais rápido do que as preparações de PNA, e levam a aprimoramentos 5 melhores dos sintomas clínicos e os efeitos duraram mais tempo. Por outro lado, as preparações PNA resultaram, de maneira inesperada em aprimoramentos bem mais pobres nos sintomas de eritema dèrmico locais, infiltração, escama e liquenificação em comparação com as preparações PNB, e em muitos casos, os sintomas não mostraram melhorias ou pioraram. Nos 10 casos onde um pequeno aprimoramento foi observado com as preparações de

PNA, a manifestação dos efeitos foi ienta e mesmo 7 dias consecutivos de aplicação externa não resultou na remissão completa do eritema, apesar de ambos o eritema e a secura da pele permanecerem em todos os casos. A observação de que o PNB como uma composição para preparação externa is para pele teve efeitos farmacológicos mais intensos do que o PNA que pertence a mesma família de peptídeo natríurético foi surpreendente.

Os ingredientes ativos da presente invenção, PNC e PNB, são hormônios os quais ocorrem naturalmente no corpo. Os efeitos colaterais sâo menos esperados e com dosagem adequada, acredita-se que os mesmos 20 tenham apenas um efeito menor no estado hemodinâmico e portanto, eles são seguras para a aplicação em pacientes com pressão sanguínea baixa ou instável, o que permite administração em longo prazo para pacientes com dermatite crônica. Os mesmas mostram uma potência para dermatite maior do que as preparações de esteroides externos convencionais e são também de 2S ação rápida para um grau maior e levem a efeitos mais prolongados, ou mais precisamente, períodos de remissão de 5 dias a 2 semanas foram observados mesmo nos casos graves. Ademais, a composição para preparação externa para pele da presente invenção é aplicável de maneira segura a pacientes com pele sensível crianças e mulheres, e para a região da face e pescoço, etc. sem sintomas de irritação, e isso faz a presente invenção ser um agente terapêutico para dermatite sem precedentes e importante.

Adicionaimente, quando um agenfe de melhoramento de textura s de pele que compreende PNC ou PN8 da presente invenção foi aplicado, os efeitos como aprimoramento da textura, secura e aspereza da pele Apesar de intensificar a suavidade e retenção de umidade, assim como obscurecer rugas finas foram confirmados. A presente invenção pode, portanto, ser destinada tanto para ser um agente terapêutico para dermatite e quanto um agente de o melhoramento de textura de pele para produtos de cuidado para a pele ou similares para aprimorar a elasticidade, rugas da pele e retenção de umidade.

Breve Descrição Dos Desenhos

A Figura 1 é uma fotografia que mostra os efeitos de uma preparação em gel de PNC da presente invenção quando a mesma foi aplicada 5 a um paciente que tinha inchaço, infiltração e eritema graves nos membros superiores. A e B mostram o estado antes da aplicação. C mostra o estado após a aplicação da preparação em gel de PNC com concentração de 30 pg/g três vezes com intervalos de 20 minutas, Apesar de D mostrar o estado após aplicação de uma preparação em gel sem a adição de PNC 3 vezes com δ intervalos de 20 minutos. (Refere-se ao Caso 10 da preparação em gel de PNC; individuo 5: Tabelas 3 a 4)

A Figure 2 e uma fotografia que mostra cs efeitos de uma preparação em solução aquosa de PNC da presente invenção quando a mesma foi aplicada a um paciente que tinha uma erupção cutânea 5 prineipalmente caracterizada por grave inchaço, infiltração, eritema com iiqueníficação, papulae, erosões, e escoriações numerosas na face, A mostra o estado antes da aplicação, e 8 mostra o estado após a aplicação da preparação em solução aquosa de PNC com uma concentração de 100 pg/ml duas vezes por dia para 4 dias. (Refere-se ao Caso 2 da preparação err solução aquosa de PNC; indivíduo 6; Tabeias 5 e 6)

A Figura 3 é uma fotografia que mostra os efeitos de uma preparação ern solução aquosa de PNC da presente invenção quando a mesma foi aplicada a um paciente que tinha uma erupção cutânea principaimente caracterizada por eritema com liquenificação, pápuias, erosões, escamas e escoriações numerosas na face, A mostra o estado antes da aplicação, e B mostra o estado apõs a aplicação da preparação em solução aquosa de PNC com uma concentração de 100 pg/ml duas vezes por dia por 4 dias. (Refere-se ao Caso 7 de preparação em solução aquosa de PNC; indivíduo 7; Tabelas 5 e 0)

A Figura 4 é uma fotografia que mostra os efeitos de uma preparação á base de gel de PNC da presente invenção quando a mesma foi aplicada ao braço de um paciente o qual apresentou eòtema associada com liquenificação, eritema infiltrado, escamas graves, adesão de crostas, vesículas, e erosões ao longo de todo o corpo. A mestra o estado antes da aplicação, e B mostra o estado após a aplicação da preparação ã base de gel de PNC com uma concentração de 30 pg/g, duas vezes por dia para 2 dias. (Refere-se ã preparação à base de gel de PNC; individuo 17; Tabelas 9 e 10)

A Figura 5 é uma fotografia que mostra os efeitos de uma preparação à base de gel de PNC da presente invenção quando a mesma foi aplicada a um paciente que apresentou uma erupção cutânea associada a inchaço/edemafinflltração/eritema grave nos membros superiores. A mostra o estado antes da aplicação, e B mostra o estado após a aplicação da preparação â base de gel de PNC com uma concentração de 50 pg/g, duas vezes por dia para 4 dias. (Refere-se à preparação á base de gel de PNC; Indivíduo 20; Tabelas 9 e 10}

A Figura 6 é uma fotografia que mostra os efeitos de uma preparação de pomada de PNC da presente invenção, quando a mesma foi aplicada à face e pescoço de um paciente que apresentou eritema infiltrado, eritema, escamas graves, adesão de crostas e escoriações numerosas em toco o corpo e, particularmente, evidente na face a pescoço. A mostra o estado s antes da aplicação, e B mostra o estado após a aplicação da preparação de pomada de PNC com uma concentração de 30 pg/g duas vezes por dia por 2 dias. (Refere-se à preparação de pomada PNC; indivíduo 21; Tabelas 11 e 12)

A Figura 7 é uma fotografia que mostra os efeitos de uma preparação de pomada de PNC da presente invenção quando a mesma foi io aplicada à face de um paciente que apresentou eritema infiltrado com ooceira furte associada com distúrbio du sono, eritema, escoriações na face, pescoço, quatro membros e costas, e tinha uma erupção cutânea principalmente caracterizada por eritema infiltrado grave, escamas e escoriações numerosas particularmente na face. A mostra o estado antes da aplicação, e B mostra o 15 estado após a aplicação da preparação de pomada de PNC com uma concentração de 50 pg/g, duas vezes por dia por 3 dias. (Refere-se â preparação de pomada PNC; indivíduo 23: Tabelas 11 e 12)

A Figura 8 é uma fotografia que mostra os efeitos de uma preparação de pomada de PNC da presente invenção, quando a mesma foi 20 aplicada ao pescoço e costas de um paciente que apresentou eritema infiltrado, lesão liquenificadas, eritema, adesão de crostas e escoriações numerosas no tronoo do corpo, e tinha uma erupção cutânea formando uma placa associada com o eritema cam infiltraçâa/liquenificação grave, escamas graves e adesão de crostas nas castas. A mostra o estado antes da aplicação, 2S e B mostra α estado após a aplicação da preparação de pomada de PNC com uma concentração de 50 pg/g duas vezes por dia para 3 dias. (Refere-se à preparação de pomada PNC; Indivíduo 29, Tabelas 13 e 14)

A Figura 9 é uma fotografia que mostra os efeitos de uma preparação de pomada da PNC da presente invenção, quando a mesma foi aplicada para o membro superior de um paciente que sofre da condição de eritodermia pós-eczemafosa que apresentou eritema infiltrado, lesão fiquenifícadas, eritema, escamas graves, adesão de crostas, escoriações s numerosas em todo o corpo, e qua tinha uma erupção cutânea principaimente caracterizada por eritema associado a inchaço e infiltração graves nos membros superiores. A mostra o estado antes da aplicação, e 8 mostra o estado após a aplicação da preparação de pomada de PNC oom uma concentração de 50 pg/g, duas vezes por dia por 2 dias, (Refere-se à w preparação de pomada PNC; indivíduo 30; Tabelas 13 e 14)

A Figura 10 é uma fotografia que mostra os efeitos de uma preparação de pomada de PNC da presente invenção quando a mesma foi apiicada à face de um paciente que apresentou uma erupção cutânea que consiste em infiltração/escamas graves, adesão de crostas, erosões e fo escoriações numerosas na face, e também eritema infiltrado, lesão liqueniflcadas. eritema, escamas graves, adesão de crostas, e escoriações numerosas em todo o corpo. A mostra o estado antes da apücação, e 8 mostra o estado após a aplicação da preparação de pomada de PNC com uma concentração de SO pg/g duas vezes por dia por 3 dias. (Refere-se à 20 preparação de pomada PNC; indivíduo 27; Tabelas 13 e 14)

A Figura 11 é uma fotografia que mostra çs efeitos de uma preparação de pomada de PNC da presente invenção quando a mesma foi aplicada à face de um paciente que sofre da condição de eritodermia póseczematosa que apresentou uma erupção cutânea principaimente 25 caracterizada por eritema infiltrado com inchaço e erosões na face e pescoço, e eritema infiltrado, lesão liquenificadas, eritema, escamas graves e adesão de crostas ao longo de todo o corpo. A mostra o estado antes da aplicação, e 8 mostra o estado após a aplicação da preparação de pomada de PNC com uma concentração de 60 pg/g duas vezes por dia por 3 dias. (Refere-se à preparação de pomada PNC; indivíduo 28; Tabelas 13 e 14)

A Figura 12 é uma fotografia que mostra os efeitos de uma preparação à base de gai de PNB da presente invenção quando a mesma foi aplicada a um paciente que tinha uma erupção cutânea principalmente caracterizada por edema, infiltração, eritema. erosões, escamas e escoriações numerosas graves no pescoço. A mostra o estado antes da aplicação, e B mostra o estado após a aplicação da preparação à base de gel de PNB corn uma concentração de 50 pg/g duas vezes por dia para 5 dias. (Refere-se ao Caso 1 de preparação á base de gel de PNB; indivíduo 41; Tabelas 19 e 20)

A Figura 13 è uma fotografia que mostra os efeitos da preparação à base de gel de PNB da presente invenção quando a mesma foi aplicada a um paciente que tinha uma erupção cutânea nos antebraços, caracterizada por infiltração, eritema, escamas graves a crostas. A mostra o estado antes da aplicação, e B mostra o estado após a aplicação da preparação à base de gel de PNB com uma concentração de 50 pg/g duas vezes por dia por 5 dias (Refere-se ao Caso 4 de preparação à base de gel de PNB; indivíduo 42; Tabelas 19 e 20)

Λ Figura 14 é uma fotografia que mostra os efeitos da preparação ã base de gel de PNB da presente invenção quando a mesma foi aplicada a um paciente que tinha uma erupção cutânea na face e pescoço, pnncipaímente caracterizada por eritema com edema, erosões, escamas e escoriações numerosas. A mostra o estado antes da aplicação, e B mostra o estado após a aplicação da preparação â base de gel de PNB com uma concentração de 50 ug/g duas vezes por d?a por 2 dias, (Refere-se ao Caso 5 de preparação à base de gel de PNB; indivíduo 40; Tabelas 17 e 18)

A Figura 15 é uma fotografia que mostra os efeitos de uma preparação de solução aquosa de PNB da presente invenção quando a mesma foi aplicada a um paciente que tinha uma erupção cutânea na face, principalmente caracterizada por eritema infiltrado, muitas pâpulas, escamas e escoriações. A mostra o estado antes da aplicação, e 8 mostra o estado após a aplicação da preparação em solução aquosa de PNB com uma concentração de 50 pg/ml duas vezes por dia por 5 dias. (Refere-se ao Caso 8 de preparação em solução aquosa de PNB; indivíduo 43: Tabelas 19 e 20)

A Figura 16 é uma fotografia que mestra os efeitos em um caso comparativo quando uma preparação à base de gel de PNA foi aplicada a um paciente que tinha uma erupção cutânea na face, principalmente caracterizada is por infiltração liqueniflcada, eritema e escamas graves. A mestra o estado antes da aplicação, e 8 mostra o estado após a aplicação da preparação à base de gel de PNA com uma concentração de 50 pg/g duas vezes por dia por 7 dias. (Refere-se ao Caso 2 de preparação à base de gel de PNA; indivíduo 46; Tabelas 21 e 22)

A Figura 1/ é uma fotografia que mostra os efeitos em um caso comparativo quando uma preparação à base de gel de PNA foi aplicada a um paciente que tinha uma erupção cutânea na face pescoço e nos quatro membros, caracterizada por inchaço, vermelhidão da peie e edema graves. A mostra o estado antes da aplicação, e 8 mostra o estado após a aplicação da 20 preparação á base de gel de PNA com uma concentração de 50 ug/g duas vezes por dia por 7 dias, (Refere-se ao Caso 3 de preparação ã base de gel de PNA; indivíduo 45; Tabelas 21 e 22)

A Figura 18 è uma fotografia que mostra os efeitos em um caso comparativa quando uma preparação â base de gel de PNA foi aplicada a um 25 paciente que tinha uma erupção cutânea nas costas, caracterizada por grave infiltração, entema, escoriações numerosas, pâpulas e hquenificação, A mostra o estado antes de aplicação e 8 mostra o estado após a aplicação da preparação á base de gel de PNA com uma concentração de 58 pg/g duas vezes por dia por 5 dias. (Refere-se ao Caso 5 de preparação à base de gel de PNA; indivíduo 48; Tabefes 21 e 22)

A Figura 19 è um gráfico que mostra as alterações na gravidade das erupções cutâneas avaliado pelo uso de SCQRAD antes e após a s aplicação das composições de preparação externa para pele que compreendem PNC ou PNB da presente invenção. As barras brancas representam níveis de gravidade antes da aplicação, enquanto as barras pretas representam níveis de gravidade após aplicação. O comprimento das barras representa a média e as linhas que se estendem da extremidade das to barras representa o desvio padrão. O número de casos em cada grupo é ccmo a seguir; 5 casos no grupo da preparação em gel de PNC (30 pg/g), 5 casos no grupo da preparação em solução aquosa de PNC (100 pg/ml), 7 casos no grupo da preparação ã base de gel da PNC (30 pg/g), 3 casos no grupo da preparação à base de gel de PNC (50 pg/g), 1 caso no grupo da preparação de 15 pomada de PNC (30 pg/g), 9 casos no grupo da preparação de pomada de PNC (50 pg/g), 5 casos no grupo da preparação de pomada de PNC (100 pg/g). 2 casos no grupo da preparação à base de gel de PNB (30 pg/g), 5 casos no grupo da preparação â base de gel de PNB (50 pg/g). 3 cases nu grupo da preparação em solução aquosa de PNB (50 pg/ml) e S casos no 20 grupo da preparação à base de gel de PNA (50 pg/g).

A Figura 20 é um grafica que mostra es alterações na sensação de coceira avaliada subfetivamente pelos participantes com o uso de método de escala analógica visual, antes e apôs a aplicação das composições de preparação externa para pele que compreendem PNC ou PNB da presente 2S invenção. As barras brancas representam os níveis antes da aplicação, enquanto as barras pretas representam os níveis apôs a aplicação. O cumprimento das barras representa a média e as linhas que se estendem da extremidade das barras representam o desvia padrão. O número de casos em cada grupo é como se segue: 5 eases no grupo da preparação em gel de PNC (30 pg/g), 5 casos no grupo da preparação em solução aquosa de PNC (100 pg/ml), 7 casos no grupo da preparação à base de gel de PNC (30 pg/g) grupo, 3 casos no grupo da preparação à base de gel de PNC (50 p.g/g), 1 caso no s grupo da preparação de pomada de PNC (30 ug/g), 9 casos no grupo da preparação de pomada de PNC (50 pg/g), 5 casos no grupo da preparação de pomada de PNC (100 pg/g), 2 casos no grupa da preparação á base de gel de PNB (30 pg/g), 5 casos no grupo da preparação à base de gel de PNB (50 gg/g), 3 casos no grupa da preparação am solução aquosa de PNB (50 pg/m.i) o e 5 casas no grupo da preparação á base de gel de PNA (50 pg/g).

Reauzaccbs Para Fazer A Irvenção

O ingrediente ativo da composições de preparação externa para pele da presente invenção é peptídeo natriurético tipo C (PNC) ou peptídeo natriurético tipo B (PNB).

Na presente invenção, o PNC signifioa: PNC-22 composto de 22 aminoâcidos, e PNC-53 composto de 53 aminoâcidos nos quais 31 resíduos de aminoáoidos são fixados ao terminal N do PNC-22, ou derivados do mesmo sem quaisquer limitações particulares contanto que possuam atividade de PNC. Esse PNC-22 e .PNC-53 e os derivados dos mesmos são todos ) conhecidos doravante no presente documento e podem ser fabricados por síntese química ou manipulações genéticas.

Não há limitações para a origem de PNC-22 e PNC-53, uma vez que possuam atividade de PNC, mas o PNC derivada de mamíferos que incluí humanos ou pássaros é preferencial, e mais preferendalmente, o PNC ; derivado de humanos, macacos, oamundongos, ratos ou porcos e particularmente de preferência, o PNC derivado de humanos.

Os derivados de PNC referem se aqueles que possuem as sequências de aminoáoidos do PNC-22 ou PNC-53, deleçãe(s), substituiçàots) ou adição(s) de 1-5 aminoácidos. mais preferencialmente 1-3 aminoácídos, e além disso, preferencialmente 1 ou 2 aminoácídos, e possui ainda atividade de PNC. ou altemativamenté. aqueles que possuem uma sequência com uma homologia de 8S% ou mais, preferenciaimente, 90% ou mais, e mais s preferenciaimente 95% ou mais com a sequência de aminoácídos do PNC-22 ou PNC-53, e possui ainda atividade de PNC.

Aminoácídos substituíveis são ideaimente substituído por substituição de aminoácido conservative com aminoácídos que possui polaridades similares e cargas. Por exemplo, aminoácidcs descarregados não to polares incluem glícina, alanina, vaíina, leucina, isoieucina, prolina, etc.;

aminoácídos aromáticos incluem feníialanina, tirosina, triptofano; aminoácídos polares descarregados incluem senna, treonina, cisteína, metionina, asparagma, giutaminutosa, etc.; aminoácídos carregados negativamente incluem ácido asparaglnico, ácido glutâmíco; aminoácídos carregados 15 positivamente incluem lisína, arginina, histidina, Portanto, preferenoialmente a substituição de aminoácido é realizada entre aminoácídos conservatives que pertencem ao mesmo grupo. Na presente invenção, quando a prolina for substituída por outro aminoácido não polar descarregado, ou quando a prolina for substituída por outro aminoácido não polar descarregado, então devo ser 20 observado que a prolina não é flexível em sua orientação espacial. De modo similar, quando a cisteína for substituída por outro aminoácido descarregado poiar, ou quando a cisteína for substituída por outro aminoácido polar descarregado, então deve ser observado que a cisteína pode formar uma ligação de díssulfeto com outra cisteína.

Derivados de PNC podem incluir aqueles amidatados ou metoxilatado em um terminal C, sendo que o PNC é modificado com a adição de pclíetiieno glícol ou ácidos graxas, e PNC glícosilatadá ou alquihtadc, contanto que possuam atividade de PNC.

Portanto, quaisquer PNCs conhecidos, doravante no presente documento, com atividade de PNC podem ser usados na presente invenção.

Exemples podem incluir derivados de PNC descritos no Documento de Patente n^s JF A 6-9688, derivados de PNC descritos no Documenta de Patente do 5 Estados Unidas da América n° 5583108, e CD-NP descrito no Documento do

Patente dos Estadas Unidos n° 6818619. É possível testar facilmente a presença /ausência de atividades de PNC pela uso de procedimentos conhecidas doravante no presente documento, como pelo teste uma ação inibiforía de crescimento nas células de musculo liso vasculares, ou pelo exame to da atividade de produção de oGMP nas células que expressam receptores de NPR-g.

Apesar de quaisquer das PNC-22 e PNC-53 e seus derivados podem ser usados como o ingrediente ativa da presente invenção, sendo que o PNC-22 que possuí um pesa molecular menor é mais preferencial em termos 15 de absorvibüídade, O PNC-22 pode ser fabricado por síntese química ou manipulações genéticas que usam genes de PNC humanos e é também disponível junto ao, por exemplo, Peptide Institute Inc. como PNC-22 (humano).

O PNC que pode ser usado na presente invenção induí: PNC de ocorrência natural purificado, PNC fabricado por engenharia genética pelo uso ao de procedimentos genéticos conhecidos, PNC fabricado peto uso de procedimentos de síntese guímica conhecidos (como síntese de peptídeo em fase sólida por uma máquina de síntese de peptídeo). Os métodos básicos que incluem técnicas de engenharia genética, mutagênese específica de sitio, s PCR, são conhecidas comumente ou a partir do presente documento, e são 25 descritos em, por exemplo, Current Protocols in Molecular Biology; de John Wiley 8 Sons (1998) e pelo Documento de Patente η^σ JP A 5-207891,

Na presente invenção, o PNB refere-se a: PNB-26 composto de amlnoácidos, PNB-32 composto de 32 amlnoáoídos, PNB-45 compcsto de arninaácidos. ου os derivados do mesmo sem quaisquer limitações particulares uma vez que os mesmo possuem atividade de PNB. Ο PNB pode também ter alto peso molecular γ-PNB (peso molecular de aproximadamente 13.000) o qual e formado pela remoção do peptldeo de sinal de um precursor s de PNB O PNB-32 e os derivados do mesmo sâo preferenciais. O PNB-26,

PNB-32 e PNB-45, e os derivados dos mesmos são conhecidos doravante no presente documento e podem ser fabricados por síntese química ou manipulações genéticas.

Não há limitações particulares para a origem do PN8-26, PNB-32 0 e PNB-45. uma vez que eles possuem atividade de PNB. mas o PNC derivado de mamíferos que Incluem humanos ou pássaros é preferencial e o PNC derivado de humanos, macacos, camundongos, ratos ou porcos é mais preferencial e o PNC derivado de humanos é particutarmente preferencial.

Os derivados de PNB referem-se aqueles que possuem as 5 sequências de aminoácidos de PNB-26, PNB-32 ou PNB-45, deieçãc(s).

substituiçáo(s) ou adiçào(s) de 1-5 aminoácidos, mais preferencialmente 1-3 aminoácidos, e além disso preferencíalmente 1 ou 2 aminoácidos, e possui ainda atividade de PNB, ou alternativamente, aqueles que possuem uma sequência com uma homologia de 85% ou mais, preferencialmente 90% ou :) mais, e mais preferencialmente 95% ou mais com a sequência de aminoácidos de PNB-25, PNB-32 ou PNB-45. e possuem ainda atividade de PNB.

Aminoácidos substituíveis são ídealmente substituídos por substituição de ammoácldo conservative com aminoácidos que possui polaridades e cargas similares. Por exemplo, aminoácidos descarregados não 5 polares incluem gheina, alanina, valina, leucma, ísoieucina, prolina, etc.;

aminoácidos aromáticos incluem fenilalanína, tirosína, triptofano; aminoácidos descarregados polares incluem serina, treonina, cisteina, metionína, asparagina, glutamioutosa, etc.: aminoácidos carregados negativamente incluam ácido asparaglníco, ácido glutâmico; aminoáoidos carregados positívamente incluem lisina, argínina, histidina, Portanto, preferencialmente a substituição de aminoáddo è realizada entre amínoácídos conservatives que pertencem ao mesmo grupo, Na presente invenção, quando proiina for 5 substituída por outro aminoàcido descarregado não polar, ou quando a proiina for substituída por outro aminoãcido descarregado nâo polar, então deve ser observado que a proiina não é flexível em sua orientação espacial De modo Similar, quando a cisteina for substituída por outro aminoàcido descarregado polar, ou quando a cisteina for substituída por outro aminoàcido descarregado W polar, então deve ser observado que a cisteina pode formar uma hgação de dissulfeto com outra cisteina.

Os derivados de PN8 podem incluir aqueles amidatados ou metoxiiatados em um terminal C de PNB_; o PNB modificado com a adição de polietileno glicoi ou ácidos graxos, e, PNB glicosilatado ou alquilatado, uma vez • S que eies tenham atividade de PNB,

Assim, qualquer PNB conhecido até o momento com atividade de PNB pode ser utilizado na presente invenção. Exemplos podem incluir derivados de PN8 revelados no documento JP A 2007-525213, derivados de PNB revelados no documento Patente N~ US 6028055, derivados de PN8 >0 revelados no documento Patente N⁸ US 5114923, e BD-NP revelado na Patente N⁸ US 6818619,

Ê possível testar com facilidade a presença/auséncia de atividade de PNB com a utilização de procedimento conhecidos até o momento, tal como uma análise da atividade de produção de cGMP nas células que expressam 5 receptores de NPR-A.

Embora qualquer um dentre PNB-26, PN8-32, PN8-45 e seus derivados possam ser utilizados como o ingrediente ativo da presente invenção, PNB-32 è preferível em termos de disponibilidade e eficácia de fármaoo.

O PNB da presente invenção pode ser fabricado por síntese química ou manipulações genéticas com a utilização de genes de PNB humanos (por exemplo, em referência a JP A 5-207891 JP A 2007-525957, JP 5 A 2007-525213), e o PNB está também disponível comercialmente uma vez que o mesmo já foi lançado. De modo alternativo, o mesmo està disponível junto à, por exemplo, Peptide Institute Inc. como PNB-32 (humano).

O PNB que pode ser utilizado na presente invenção inclui. PNB de ocorrência natural purificado, PNB geneticamente modificada fabricado com to a utilização de procedimentos de engenharia genética conhecidos, o PNB fabricado com a utilização de procedimentos de síntese química conhecidos (tais como síntese de peptídeos em fase sólida por uma máquina de síntese de peptídeo). Os métodos básicos incluindo técnicas e engenharia genética, mutagênese sitio-especifica, e POR, são comumente conhecidos ou até o 15 momento conhecidos, e são descritos em, por exemplo, Current Protocols in Molecular Biology; John Wiley & Sons (1998), e JP A 6-207891.

Quando o termo ”PNC ou PNB” é utilizado no presente documento, o mesmo refere-se tanto ao PNC quanto ao PNB. assim como os peptideos quiméhcos de PNC e PNB, Isto ê, como utilizado no presente 20 documento, o termo “PNC ou PNB’ refere-se a *PNC ou PNB” o qual pode ser: um peptídeo quimérico da PNC e PNB, em que PNC é PNC-22, PNC-53. ou um peptídeo que compreende qualquer sequência de aminoácidos com 5 ou mais aminoácidos consecutivas na sequência de aminoácidos que possui delação, substituição, ou adição de qualquer aminoãcido na sequência de 25 aminoácidos de PNC-22 ou PNC-53, e em que PNB ê PNB-26, PNB-32, PNB45, ou um peptídeo que compreende qualquer sequência de aminoácidos com 5 ou mais aminoácidos consecutivos na sequência de aminoácidos que possui delação, substituição, ou adição de qualquer aminoácido na sequência de aminoácidos de PNB-26. PNB-32 ou PNB-45, o em que o peptideo quimérico è o que forma uma estrutura de anel por uma ligação de dissulfeto intramolecular, e em que o peptideo químérico é o que possui atividade de PNC ou atividade de PNB, ou um derivado do peptideo quimérico.

No presente documento, não há limitações particulares para a origem de PNC-22 e PNC-53, estabelecido que os mesmos possuam atividade de PNC, mas o PNC derivado de mamíferos, incluindo humanos, ou pássaros são preferidos, e mais preferivelmente, o PNC derivado de humanos, macacos, camundongos, ratos ou porcos, e com a máxima preferência, o PNC derivada m de humanos. De modo semelhante, não há limitações particulares à origem de PNB-26, PNB-32 e PNB-4S, estabelecido que os mesmos possuam atividade de PNB, mas o PNB derivado de mamíferos, incluindo humanos, ou pássaros é preferido, e o PNB derivado de humanos, macacos, camundongos, ratos ou parcos é mais preferido, e o PNB derivado de humanos é particularmente 15 preferido.

Derivadas de peptideo quimérico de PNC e PNB significam aqueles que possuem, na sequência de aminoácidos do peptideo químérico de PNC e PNB, uma deteção, adiçâa ou substituição de preferivelmente 1 a 5 amínaácidos, mais preferivelmente 1 a 3 aminoácidos, e além do mais 2d preferivelmente 1 ou 2 aminoácidos, enquanto possuem atividade de PNB ou PNC.

Os aminoácidos substituíveis são idealmente substituídos por substituição de aminoácida conservadora com aminoácidos que possuem cargas e polaridades semelhantes. Por exemplo, aminoácidos não carregados 25 nâa polares incluem glícina, alanina, vaiina, íeucina, isoleuaina, prolina, etc.;

aminoácidos aromáticos incluem fenilalanlna, tirosina, triptofa.no: aminoácidos não carregadas polares incluem serina, treonina, cisterna, metionína, asparagina, glutamine, etc..; aminoácidos cam carga negativa incluem ácido asparagínico, ácido glutámíco; aminôácidos com carga positiva incluem lísina, argínina, histidína. Assim, preferivelmente, a substituição de aminoácidos é realizada entre aminoáddos conservadores que pertencem ao mesmo grupo. No presente documento, quando a proíina deve ser substituída por outro s amínoácido não carregado não polar, ou quando a proiína deve substituir outro amincácidô não carregado não polar, então deveria ser observado que a proiína não é flexível em sua orientação espacial. De modo semelhante, quando a cisteína deve ser substituída por outro amínoácido não carregado polar, ou quando a cisteína deve substituir outro aminoácido não carregado w pelar, então deveria ser observado que a cisteína pode formar uma ligação de díssulfeto com outra císteina.

Os derivados de peptídeo quimérico de PNC e PNB podem incluir aqueles amidados ou metoxilados em terminal C do peptídeo quimérico de PNC e PNB, aqueles modificados com adição de poiietíleno giicoi ou ácidos 15 graxos no peptídeo quimérico de PNC e PNB, e, peptídeo quimérico glicosilado e alquíiado de PNC e PNB, estabelecido que os mesmos tenham atividade de PNB ou PNC.

Assim, é possível utilizar quaisquer peptídeos quiméricos conhecidos até o momento de PNC e PNB ou derivados dos mesmas na 2δ presente invenção, com a condição de que os mesmos possuam atividade de PNB ou PNC.

A presença/ausência de atividade de PNB ou PNC pode ser testada com facilidade com a utilização de procedimentos conhecidos até o momento, tal como uma análise da atividade da produção de oGMP nas 2S células que expressam receptores de NPR-A ou nas células que expressam NPR-B.

Os peptídeos quiméricos de PNC e PNB e seus derivados da presente invenção podem também ser fabricados por síntese química ou por manipulações genéticas.

A dermatite é uma inflamação da pele, caracterizada par sintomas comuns tais como eritema, eritema infiltrado, lesões liqueníficadas, escamas, adesão de crostas, eczema, adrasâo, escoriações, prurigo nodular, pápulas.

erosões, infiltração, vesículas,, edema, etc., e em particular, sintomas tais como coceira, bolhas, vermelhidão, intumescência, sensação de exsudaçâo, sarnas, formação de escamas, etc

A composição de preparação externa da pele da presente invenção pode ser aplicada a pacientes de dermatite com inflamação. io preferivelmente que sofrem de, mas não limitado a, dermatite atõpica, dermatite que leve até à dermatite por esteroides, dermatite resistente a esteroides, dermatite a qual não pede ser tratada com tacrolimo, dermatite crônica, eritrodermia, eczema, dermatite de contato, dermatite seborreica, dermatite de autossensibilizaçãc·, dermatite por estase, urticária. erupção por 18 fármaco. vascuíite cutânea, prurigo, coceira cutânea, eritema, psoríase, rosácea, dermatite tipo rosácea. líquen plano, queratose foiicuiar, e mais preferivelmente de dermafite atõpica, dermatite que leva até à dermatite por esteroides, dermatite resistente a esteroides, dermatite que não pode ser tratada com tacrolimo, dermatite crônica, eczema, eritrodermia, rosácea, 20 dermatite tipo rosácea e psoríase. e ainda mais preferivelmente de dermatite atdpica. dennaüte resistente a esteroides. dermatite crônica, eczema, anwdermia, rosácea. dermatite tipo rosácea e psoríase. e com a máxima preferência de dermatite atõpica,

Uma composição de preparação externa da peie significa uma composição aplicável externamente e diretamente na pele, e mais espeoificamente refere-se a um agente terapêutico para dermatite ou agente de melhoramento da textura da peie, Não há limitações particulares em sua forma de dosagem, mas preferivelmente é uma pomada, gel, creme, loção.

solução, aspetsão, ou emplastro, e mais preferivelmente, uma pomada, gel, creme ou solução, Estas formas de dosagem são partícularmente adequadas para agentes terapêuticos para dermatite. Quando a composição de preparação externa da pele da presente invenção deve ser utilizada como um 5 agente de melhoramento da textura da pele, as formas de dosagem preferidas são as que seguem; creme, espuma, loção para pele, máscara facial, água para suavização da pele, emulsão para a pele, base, base de maquiagem, essência, sabão, produto para limpeza líquido, agente de banho, creme de proteção solar, óleo de bronzear ou preparação líquida tipo aspersão, Quando w a composição de preparação externa da pele da presente invenção é utilizada como um agente de melhoramento da textura da pele, a mesma pode ser um cosmético para cuidados com a pele ou um quase-fármaco.

Em termos de indicação, a composição de preparação externa da pele da presente invenção como um agente terapêutico para dermatite pode 15 ser aplicada à dermatite associada a. pelo menos, um dentre os sintomas de erupção cutânea selecionados dentre: eritema. eritema infiltrado, lesões liquenificadas, escamas, adesão de crostas, eczema, abrasão, escoriações, prurigo nodular, pápulas, erosões, infiltração, vesículas e edema. Estes sintomas são sintomas observados em pacientes com dermatite atòpica, ²² A dermatite atòpica mencionada acima é definida pela Associação

Dermatológica Japonesa (Japanese Dermatological Association) como uma dermatite para a qual as exacerbaçóes a remissões recorrem, sendo principaímente caracterizada por eczema prurítico, em que a maiorias dos pacientes tèm diâtese atòpica”, ²⁵ Isto é, a dermatite atòpica é um eczema crônico associado com coceira que ocorre naqueles que possuem uma predisposição alérgica, ê uma típica doença de pele infiamatôria que mostra as condições em que cs sintomas acompanham coceira, as erupções cutâneas sãs lesões eczematosas, que avermelha como uma lesão aguda (eritema), erupções de exsudação (pápulas e pápulas serosas) são formadas, então a pele descascada e crostas são formadas (escamas e crostas). As lesões patológicas crônicas incluem espessamenio e endurecimento da pele (liquenifícação), e formação de massas informes duras (prurigo). As erupções cutâneas têm uma tendência de se desenvolver na testa, ao redor dos olhos, ao redor da boca, no pescoço, ao redor das articulações tal como cs cotovelos, joelhos e pulsos, nas regiões dorsal e abdominal, e as mesmas são frequentemente caracterizadas per uma distribuição simétrica. Na dermatite atõpíca infantil, as lesões geralmente aparecem na cabeça e na face primeiro, e ocasionalmente se espalham para o tronco e os quatro membros, enquanto que na puberdade e na vida adulta, as erupções cutâneas graves tendem a ocorrer na parte superior do corpo (face, pescoço, peito e costas). A dermatite atópica também tem uma tendência a ser crônica ou recorrente durando mais de 6 meses, ou 2 meses em crianças menores.

A preparação externa da peie da presente invenção, em particular o agente terapêutico para dermatite, é tanto seguro quanto eficaz como um agente terapêutico para tal dermatlte atêpica a qual foi convencionaimente tomada como uma doença difícil de tratar.

A dermatite que leva a dermatíte por esteroides refere-se à dermatlte, em que a mesma desenvolve um grupo de efeitos colaterais adversos devido ao uso continuo em longo prazo de férmacos externos de esteroide. Em particular, a dermatite em que um fenômeno de rebote ocorre mediante a retirada de fármacos externos de esteroide é chamada de dermatite por esteroides, e rosacea de esteroide é um exemplo típico de dermatite por esteroides.

A dermatite resistente a esteroides refere-se à dermatite com correspondência diminuída és preparações externas de esteroide que resultam de uso em longo prazo das preparações externas de esteroide. A dermatite resistente a esteroides tende a ocorrer quando as preparações externas de esteroide são utilizadas por um longo tempo para o tratamento da dermatite atopica.

δ A dermatite para a qual o tacrolimo nâo é aplicável, significa a dermatite sofrida por mulheres grávidas, crianças menores abaixo da idade de 2 anos, pacientes com arranhões ou regiões ulceradas de exsudação, e mulheres que estão amamentando. Em casos de dermatite em pacientes com imunidade comprometida e pacientes com uma desordem nos rins, cuidados 10 precisam ser tomados com o uso de tacrolimo. Portanto, estas dermatites podem também ser consideradas como a dermatite para qual tacrolimo não è aplicável.

A dermatite crônica è uma dermatite que se tornou crônica e intratável, e incluí dermatite atópica e dermatite de contato causadas por uma is alergia ou uma irritação pela substância que entra em contato com a pele.

A psc-rlase é uma doença recorrente repetidamente e crônica, caracterizada por uma ou diversas erupções cutâneas eritematosas (eritema) e escamas esoamadas prateadas-brancas.

Eritrodermía, também chamada dermatite esfoliativa, comumente se desenvolve a partir da dermatite atópica ou eczema em pacientes idosos, e é uma dermatite caracterizada por vermelhidão da pele por todo o corpo acompanhada por descamação. O eritema difuso é observado por todo o corpo ou sobre áreas largas da pele. A eritrodermía inclui eritrodermía pôseczematósá e erítrudemiia secundária a dermatoses, eritrodermía tóxica, eritrodermía descamatívo infantil, e eritrodermía paraneoplástíoa. Destes, o eritrodermía pos-eozematasa refere-se a um estado chamado eritradermia que mostra vermelhidão de pele e descamaçãa por todo o corpo, causada pela generalização de eczema devido â aplicação externa em longo prazo de esteroides inapropriados ou devido a um aumento de gravidade. A eritrodermia é uma doença significantemente intratável com sintomas sistêmicos, que é usualmente associada com coceira, e como sintomas sistêmicos, associados com a falha na regulação térmica tal como febre, calafrios, e tremores, 5 hípaproteinemia e edema que ocorrem com descamação, anormalidade de eletrólita devido à perda de água da pele esfoliada, intumescência de gânglios hnfáticos, uma sensação de generalizada de mal-estar, e perda de peso. A aplicação interna ou externa de esteroides é adotada para o tratamento; entretanto, por conta de sua natureza significantemente intratável, os sintomas 10 podem imediatamente decair ou mesmo piorarem como fenômenos de rebote mediante a descontinuação da medicação.

A rosácea é uma doença de peie persistente, que tipicamente produz condições em que vermelhidão e pequenas pústulas ocorrem sobre a área central da face, e em que vasos sanguíneos são claramente visíveis.

¹⁵ A dermatíte tipo rosácea è caracterizada por muitas pápulas vermelhas, descamação e vermelhidão de pele difusa, e é frequentemente vista em adultos do sexo feminino. Seu maior fator de desenvolvimento é uma aplicação externa em longo prazo de esteroides. e è um dentre os efeitos colaterais representativos de preparações externas de esteroide; para seu 2.0 tratamento, o rebote de sintomas é grave, e a técnica terapêutica e a paciência do paciente são exigidas para superá-la.

O prurigo frequentemente induz erupções cutâneas como sintomas além da cooeira. As maiores causas do prurigo incluem parasitas tais como Samoptes scabte-Ã ácaros e piolhos, mordidas de inseto, urticàrla. dermatite atópica, dermatíte alérgica e dermatíte de contato, etc.

O eritema muitiforme é uma dermatose repetidamente recorrente caracterizada por lesões de pele elevadas vermelhas, que apresentam erupções cutâneas que parecem alvas de tiro. Os sintomas de eritema multiforme frequentemente aparecem carne resultado de Infecção oom os virus herpes s/mp.fex v/mses. Em muitos casos, o eritema multiforme se desenvolve de repente, e se apresenta com erupções cutâneas vermelhas (eritema) sobre cs braços, pernas e face como sintomas. O eritema se apresenta com sintomas § de um modo concêntrico como um alvo de tiro, às vezes associado com bolhas.

O eritema nodoso é uma doença infiamatona com massa informa vermelha tenra (nódulos) sob a pele. Bem frequentemente aparece como um sintoma de outras doenças ou como hipersensibilidade a fàrmacos. Jovens adultos, em particular do sexo feminino, estão propensos ao eritema nodoso. O mesmo decai repetidamente por diversos meses a diversos anos. O eritema nodoso pode acorrer de infecção com bactérias, fungos ou vírus,

O hquen plano é uma doença de pele com coceíra recorrente.

Seus sintomas incluem ocorrência de pequenas erupções cutâneas elevadas 15 roxas ou vermelhas. Inicialmanfe as erupções cutâneas sâo individualmente separadas, então, em muitos casos, erupções cutâneas plurais sâo fundidas para formar pàpuias associadas com pele seca, escarificada e áspera.

O líquen pilaris é também chamado de queratose foiicular. É uma doença em que o orifíoio do folículo capilar é obstruído com células mortas so (cutícula) que foram descartadas da camada superior da pele.

A dermatíte de contato inclui dermatíte de contato irritante e dermatíte de contato alérgica. A primeira è uma inflamação da pele causada pelo contato direto da pele com um elemento irritante específico, tal como ácido, alcâh e solvente, etc, A erupção cutânea é associada com forte coceíra, 25 e as regiões afetadas sâo .'imitadas, sendo que frequentemente tém um limite claro com pela normal.

As composições de agente terapêutico para dermatite da presente invenção podem ser formuladas com a utilização de tecnologias amplamente utilizadas. Os exemplas de sua formulação Incluem preparação externa, preparação injetável, preparação oral e preparação nasal. No caso de preparação oral, as preparações de revestimento eufórico são preferidas a fim de evitar a degradação de peptídeo no estômago. Os exemplos de 5 preparações de revestimento entérico incluem preparações em que uma substância entêrica é revestida sobre cápsulas, tabletes ou grânulos. Em geral, uma vez que os fármacos de peptídeo são rapidamente metabolizados e facilmente excretados do corps, os mesmos podem ser modificados com poíietileno glícoi (PEGilação) a fim de prolongar sua meia vida sem afetar as 10 atividades biológicas, e diminuir antígenioidade.

A forma de dosagem preferida das composições de agente terapêutico para dermatíte da presente invenção é de preparações externas (preparações de absorção transdérmioa) tal como preparações de gel. preparações de pomada, preparações de líquido, etc.

¹⁵ As preparações externas não são particuíarmente limitada contato que e agente presente possa ser diretamente aplicado, aspergido ou fixado à região desejada da pele (área afetada). A forma de dosagem da composição de agente terapêutica para dermatíte da presente invenção è preferivelmente uma preparação externa tal cerno uma preparação de pomada, preparação de gel, preparação de creme, preparação de loção, preparação de liquido, preparação de aspersto, ou preparação de emplastro, e particularmente preferivelmente, do ponto de vista de facilítação da aplicação, uma preparação de pomada, preparação de gel, preparação de creme ou preparação de líquido, e mais preferivelmente uma preparação de gel, preparação de pomada ou

2S preparação de líquido que consiste em uma solução aquosa,

Estas preparações externas podem ser facilmente obtidas de acordo com até o momento métodos conhecidos ou bem conhecidos, mediante a mescla de uma base farmaceutioamente aceitável e, como necessário, vários aditivos» com PNC ou PNB corno um ingrediente ativo ou um agente principal

Uma preparação de gel (base de suspensão) pode ser um gel hidratado, um gel anidro, ou um gel com um baixo teor de água que compreende um matérias formador de geí que pode intumescer. Pode também 5 ser uma base de hidrogei ou uma base de liogel, e preferivelmente um hidrogel transparente que possui um polímero inorgânico ou orgânico como base. Semelhante a estas preparações que compreendem um teor de òieo ou gordura, o gel por si só não é absorvido pela pele. As bases de hidrogei não têm gordura, têm uma consistência semelhante a da pomada, e têm por W objetivo aumentar a absorvêncía transdérmica de fârmacos. As bases de liogel sâo gelifioadas por a suspensão de álcool astearilíco, etc. em propíleno glícol, e as mesmas têm excelente capacidade de absorvência transdérmica e higroscopicídade,

A preparação de gel da presente invenção pode ser uma 15 preparação de gel fabricada mediante dispersão homogênea de PNC ou PNB como um ingrediente ativo em uma base de gel hidrofílico que compreende polímero carboxívinílico, poliacrílato de sódio, (metil vinil éter/maieato de etila) copolimerc, pohmetacrííato, propiieno glicol, etc, Exemplos de tais preparações de gel incluem preparações de gel em que os ingredientes são 20 homogeneamente dispersos em um agente de retenção de água de longa duração disponível comercialmente, tal como Lubrajel NP, Lubrajel CG, Luhrajes DV, Lubrajel MS, Lubrajel OIL, Lubrajel TW, Lubrajel DS, que são produtos disponíveis comerciaimente disponíveis junto à ISP Japan. Ltd., etc,

Como utilizado no presente documento, preparação de gel¹*

2,5 refere-se a preparações de gel preparadas de acordo com o Exemplo 2. que compreendem gíicirrizinato de dipatâssin, aiantoina, doridrato de piridoxma, goma xanta.na, e vitamina E, Como utilizado no presente documento, preparação de gel-base¹ refere-se a preparações de gel preparadas de acordo com os Exemplos 7, 13 ou 14, que diferem da preparação de gel naquilo que a preparação de gel-base não compreende glicirrizínato de díputássio, alantuína, olaridrato de pirídoxina, goma xantana, e vitamina E. As preparações de gel da presente Invenção incluem tanto preparações de gel s quanto preparações de gel-base,

Uma preparação de liquido significa aquelas em que um ingrediente ativo que consiste de PNC- ou PNB é dissolvido em uma base tal como álcool, propíleno gliool, polietileno gliool ou água. Preferivelmente, significa uma preparação de liquido que consiste em uma solução aquosa em io que seja PNC ou PNB é dissolvido em solução salina. Nas soluções aquosas.

uma pequena quantidade de uma base orgânica tal ccmc álcool, propíleno gliccl, palietileno glicol, etc. pode ser misturada, além da solução salina.

Neste momenta, a fim de garantir a extensão de biodísponibiiidade e fornecer preparações de liquido mais eficazes, em outras 15 palavras, com o objetivo de melhorar a extensão da biodisponibilidade mediante injeção subcutânea de um peptídeo bíoatívo que compreende PNC ou PNB, é possível fazer o pH da solução ser de 3,0 a 7,0 ao fazer uma solução ácida em que um ou mais dentre o grupo que consiste em ácido butlrico, ácido lãtico, ácido fosfàrico, glicina, ácido cítrico, ácido clorídrico, ácido 20 proplônico, ácido benzoíco e saís disso são combinados com o peptídeo oioativo PNC ou PNB como o ingrediente ativo, ou ac fazer uma soluçáo orgânica polar em que um ou mais dentre o grupo que consiste em álcoois, efou N-metiLG-pirrcIídina, dimetiiformamída, dimetil sulfóxido, e metíiparaben são combinadas com o peptídeo bioativa PNC ou PNB como o Ingrediente 25 ativo,

Uma preparação de pomada pode ser tanta uma base de gordura ou uma base solúvel em água, e ambas podem ser facilmente obtidas de acordo com cs métodos conhecidos até o momento. Uma base de gordura tal como vaselina tem pouca irritação e è inodora, que é superior em ação protetora da pele, ação de suavização, ação de remoção de crosta, formação de tecido de granulação e ação de estimulação da epitelialização. Uma base solúvel em água é uma pomada que possui uma base de macrogoi como o 5 ingrediente principal, e tem uma forte ação de absorver e remover secreções aquosas.

Uma preparação de creme (base de emulsão) pode ser uma base óleo-em-água (O/W) (creme evanescente) ou uma base água-em-ôleo (creme frio). Uma base óleo-em-âgua tem uma quantidade menor de componente 10 solúvel em óleo do que componente solúvel em agua. Tem uma vantagem de que a cor branca de um creme parece desaparecer mediante a aplicação. O mesmo se estende bem e a sensação é boa durante a aplicação na pele transpirada, assim o mesma é superior cosmetícamente. Além disso, o mesmo também tem uma boa capacidade de absorção na pele, assim é aplicável a is lesões hipertráficas crônicas. Uma base ãgua-em-ôleo tem uma quantidade menor de componente solúvel em água do que de componente solúvel em óleo, e é também chamada de creme frio pelo fato de que possui uma ação de resfriamento durante a aplicação ao estendê-la sobre a pele.

Uma preparação de loção significa preparação externa de liquido 2δ em que PNC ou PNB é dissolvido ou homogenesmente disperso em um liquido. Uma vez que pomadas e cremes tendem a aderir ao cabelo, as loções são adequadas pára o uso na região capilar da cabeça, etc. A forma de loções pode ser qualquer uma de uma base de loção de suspensão, uma loção de emulsão, e uma base de loção tipo solução.

Em uma preparação de emplastro, um componente que compreende PNC ou PNB é adsorvído a um emplastro, desse modo estimulando a absorção do fármaco mediante a utilização da característica impermeável do emplastro. Durante a aplicação do emplastro, o riscamento pode ser impedido.

Uma preparação de aspersão refere-se àquelas em que PNG ou PNB é transformada em uma solução, que é então aspergida por pressão de gas. As aspersões são convenientes quando aplicadas a áreas largas.

s Assim, a composição de agente terapêutico para dermatite da presente invenção é uma preparação externa transdêrmiaa que compreende uma quantidade apropriada de PNC ou PNB e várias bases, assim ççmo aditivos como necessário. Para manifestar os efeitos do fármaco como uma preparação externa, ê importante que a concentração do ingrediente ativo 10 (PNC ou PNB) aplicado ã superfície da pele possa alcançar uma concentração eficaz em lesões afetadas, e que a concentração passa ser mantida, Consequentemente, as bases e formas de dosagem pedem ser apropriadamente selecionadas dependendo dos sintomas e do paciente.

Qs aditivos podem ser apropriadamente utilizados dependendo is dos objetivas. Cerno aditivos. os seguintes devem ser utilizados.

Vaselina: Vaselina pode ser utilizada como uma base para preparações de pomada. A viscosidade e consistência variam com a temperatura, e sua dureza difere entre o inverno a o verão. A vaselina é uma das bases mais seguras, Existem vaselina amarela e vaselina branca com uma 20 pureza maior; ambas podem ser utilizadas.

Prapiieno giíool: Propilena glicol pode ser utilizado como um solvente, agente de áõlubilizaçãc, ou base para fàrmacos.

Parafina: Parafina pade ser utilizada quando se ajusta a viscosidade/consístência de preparações de pomada. Uma vez que sua 25 emulsíácação é reiativamente fáoil, a parafina pode também ser utilizada como uma base de óleo para produção de cremes.

Ceras de abelha (cera de abelha branca). Cera de abelha ê uma oera processada da aalmeia. que pode ser utilizada como uma simples pomada

Tarmacopeia japonesa” pela mescla com óleo e gordura derivada de planta. A cera de abelha branca é um produto alvejado de cera de abelhas para melhorar a cor e o odor.

n»«u^. iviàMugw e umu manure ue pooeaseno gacoís com » pesos moleculares diferentes. O mesmo tem boa sclubííidade de fármacc e característica de mistura, absorve bem a água: dessa forma é adequada para a absorção e eliminação de eluato da mucosa e área afetada.

Álcool estearilíco: Álcool estearllico pode ser usado para loções de emulsão.

íc Isopropanol: Isopropanol pode ser usado como um solvente ou agente solubilizante, etc.

Álcool benzílico: Álcool benzílico pode ser usado como um agente solubilizante e preservativo, etc.

Êsteres de parahidroxibenzoato (parabenes): Esteres de 15 parahidroxibenzoato podem ser usados como um agente antisséptioo, preservativo e estabilizador.

Hidrocarboneto gellficado: Hidrocarboneto gelifioado é geralmente chamado de ’’Plastibase, que é feito transformando-se parafina liquida em um estado osemissólído) gelifioado com uso de poiíetileno.

Ácido cítrico, citrato de sódio: Ácido cítrico e nitrato de sódio podem ser usados como agentes de agentes de tamponamento ou reguladores de pH.

Esquáleno: Esquaieno é usado como uma base e tem um pouco menos de sensação oleosa, sendo menos pegajoso que a parafina líquida.

Similar aos cremes, o esqualeno pode também ser usado ampla.mente para loções da emulsão.

Lanolinas: Lanolinas são gorduras e óleos obtidas a partir da lá de ovelha: embora as lanolinas tenham desvantagens em termos de cor e odor, essas são eficazes para melhorar a maciez da pele.

Glicerina: Glicerina pode ser misturada em cremes, etc. como um agente hidratante.

q<s nvmu eHúuseuúu ae pu«oxresienc; txsse pooe ser usado s ccmc um agente ernulsiflcame, agente solubilízante, etc.

Ester de sorbitano de ácido graxo, éster de glicerina de ácido graxo: esses pedem ser usados como agentes emulsificantes. etc.

O agente terapêutico para dermatite da presente invenção pode compreender adicíonalmente agente hidratantes (agentes suavizantes de pele) 10 e agentes de alívio de sintomas, etc, conforme descrito abaixo.

Agente hidratante (agentes suavizantes de pele): os agentes hidratantes fornecem teor de óleo e umidade para a pele. Os agentes hidratantes são mais eficazmente usados guando a pele já está hidratada, por exemplo, lego após de tomar um banho ou chuveírada. Os componentes is contidos nos agentes hidratantes incluem glicerina, óleo mineral, e vaselina, etc. A forma e tipo dos agentes hidratantes incluem preparações de loção, preparações de cremo, preparações de pomada e óleos de banho, etc. Esses que compreendem uréia, ácido lático e ácido glicólico têm efeitos hidratantes superiores.

²⁰ Agente de alívio de sintomas: as doenças de pele são frequentemente acompanhadas por coceira. A coceira e dor de leve intensidade podem ser reduzidas místurando-se um fãrmaco sedativo, especificamente, camomile, eucalipto, cânfora, mental, õxído de zinco, talco, glicerina, e calamina, etc. Para supnmír a coceira devido a uma alergia.

agentes anfi-histamínicos tal como dífenidramina podem ser compreendidos

Como tal, ao fabricar os agentes terapêuticos para dermatite da presente invenção, os seguintes vários agentes podem ser misturados arbitrariamente em combinação: base, agente hidratante, agente absorvente ultravioleta, ãicoois, quelafos, reguladores de pH, agente antisséptico, agente espessante, agente colorante, sabor, agente de enchimento, exdpiente, agente desíntegrante, enchimento, agente iigante, agente de revestimento, agente solubilizante, agente de suspensão, tampão, agente estabilízante, preservativo.

tensoaüvo, agente antioxídativo, agente dispersants, agente emulsificante, agente dissolvente, soiubilizante, etc. Adicionalmente ao PNC ou PNB, que é o agente principal vários fármacos tais como analgésicos antHnflamatbnos, agentes esterilizastes, vitaminas, agentes suavizanfes de pele, etc. podem ser apropriadamente misturados conforme necessário.

Quando a composição de preparação externa de pele da presente invenção é usada camo um agente de melhora de textura de pele, esse pode ser usado como um cosmético de cuidados com a pele ou quase-fármaco; as formas de uso especifico incluem creme, espuma, loção de pele, máscara facial, água suavízante de pele, emulsão de pele, base, base de maquiagem, essência, sabão, produto de limpeza liquido, agente de banho, creme bloqueador solar, óleo bronzeador ou preparação líquida do tipo aspersâo. Esses podem ser facilmente produzidos pela aplicação de tecnologias de formulações bem conhecidas ou até agora conhecidas.

Depois, conforme os exemplos representativos das preparações

2õ da composição de agente terapêutico para dermatite da presente invenção, a produção de preparações de solução aquosa como uma preparação líquida preparação de gei será descrita.

Na presente invenção, uma das preparações externas preferenciais é uma preparação de solução aquosa.

Tal preparação de solução aquosa pode ser preparada, por exemplo, como uma preparação líquida com uma concentração de PNC ou PNB de 1 a 1000 pg/g, dissolvendo-se 0,01 a 10 mg de PNC-22 humano (Peptide Institute, Inc.) ou PNB-32 humano (Peptide Institute, Inc.) como ο agente principal em 10 mi de salina. Aqui, a gravidade especifica de âgua é 1, a concentração de PNC ou PNB no caso é 1 a 1000 pg/g por razão de peso, Quando a razão de mistura é 1 pg/g ou menos, os efeitos não são suficientes e os efeitos suficientes podem ser obtidos com a mistura a uma razão de não mais que 500 pg/g. As concentrações de PNC ou PNB em urna preparação de solução aquosa são preferencíalmente 1 a 500 pg/g, mais preferenciaimente 10 a 500 pg/g, ainda mais preferenoíalmente 20 a 200 pg/g, e preferencíalmente em particular 30 a 100 pg/g.

As preparações de gel podem ser obtidas, em concordância com to os métodos até agora conhecidos ou bem conhecidos, dissolvendo-se uma quantidade apropriada de PNC ou PNB na salina ou agua destilada para fazer uma solução aquosa e misturando-se e agitando-se um agente gelífícante até agora conhecido ou bem conhecido com a solução. A concentração final do PNC ou PNB na preparação de gel deve ser preparada para ser is preferencíalmente 1 a 5Q0 pg/g, mais preferencialmente 10 a 500 pg/g, ainda mais preferencialmente 20 a 200 pg/g, e preferencíalmente em particular 30 a 100 pg/g.

Os exemplos do agente gelificante que consiste em componentes inorgânicos macromolecuiares incluem silicates absorventes de agua ou 20 hidratados, tal como silicate de aiumino. bentonite, silicate de alumínio de magnésia e silica cololdal. Como o agente gelificante que consiste em substancias orgânicas maoromoleoulares, polímeros sintéticos ou semissintétícos ou naturais podem ser usados. Os exemplos de polímeros sintéticos ou semissintèticos e naturais natural incluem, polissacarideos tais 25 como celulose, etc., amido, tragacanto, goma arábica, goma xantana. âgar, gelatina, ácido alginico a seus sais, por exemplo, alginate de sódio e seus derivados, alquil celulose inferior, por exemplo, metil celulose ou etil celulose, oarboxí- ou hidroxil-infenor-alquíl-celuíase, por exemplo, carboxímetíl celulose ou hidroxipropil celulose. etc. Os exemplos de agentes gelificantes sintéticos incluem álcoois polívinílicos, polivínil pirrolídonas, ácidos poliacrilicos ou ácidos polimetacrílicos, etc. Somente um tipo desses agentes gelificantes ou uma mistura de dois ou mais tipos desses pode ser usado.

Conforme necessário, um ajudante de absorção transdérmica pode ser adicionado. Os exemplos do ajudante de absorção transdérmica incluem, por exemplo, ácido acético, acetato de sódio, limoneno, mentol, ácido salícilíco, ácido hialurônico, ácido oleico, N.N-dietil-m-toíuamída, esiearato de n-butila, álcool benzílíco, isopropil miristato, isopropíl palmitate, poíipropoleno 10 glícol, crotamiton, díetil sebacato. N-metil pinolídona. N-etil pirrolidona, laurii álcool, etc. Adícionalmente, um agente antisséptico e um antioxidants podem ser adicionados conforme necessário.

A concentração da PNC ou PNB na composição de agente terapêutico para dermatite da presente invenção pode ser apropriadamente 15 selecionada se acordo com os sintomas, idade e forma dosagem , etc, A concentração preferencial de PNC ou PN8 é, para preparações externas tais como preparações líquidas, preparações de gel e preparações de loção, etc., 1 a 500 pg/g, mais preferencialmente 10 a 500 qg/g, ainda mais preferencialmente 20 a 200 pg/g, e preferencialmente em particular 30 a 100 ao pg/g. Para pacientes mais novos ou pacientes com pele sensível, o uso da concentração de 20 a 100 pg/g é preferencial. A concentração de PNC ou PNB in a preparação de gel e preparação de pomada é preferencialmente 1 a 500 pg/g, mais preferencialmente 10 a 500 qg/g, e ainda mais preferencialmente 20 a 200 qg/g, e preferencialmente em particular 30 a 100 pg/g. A concentração 25 de PNC ou PNB em uma preparação líquida é preferencialmente 1-500 pg/ml, mais preferencialmente 10-500 pg/ml. ainda mais preferencialmente 20-200 pg/ml, e preferencialmente em particular 30-100 pg/ml. Aqui, como a gravidade especifica da solução è usada na preparação liquida da presente invenção seja quase 1. quando uma concentração de PNC ou PN8 na preparação líquida é indicada nas unidades de pg/g, é equivalente à indicação nas unidades de pg/mi para a concentração de PNC ou PNB,

A administração da composição de agente terapêutico para dermatite da presente invenção difere dependendo dos sintomas, idade e forma de dosagem , etc.; entretanto, a administração é normalmente uma ou duas vezes ao dia, e a duração da administração é de 1 a 10 dias.

Bxsmplo 1

Primeiro, antes da administração da preparação de PNC ou preparação de PNB da presente invenção, os indivíduos foram diagnosticados e avaliados. Os métodos para diagnóstico e avaliação dos indivíduos são conforme seguem.

1. Diagnóstico de indivíduos:

Todos os indivíduos foram pacientes para os quais a administração de fárrnacos externos existentes tais como esteroides, etc. foi ineficaz. O diagnóstico e tratamento desses indivíduos foram realizados pelo presente inventor como um médico

2, Avaliação dos sintomas:

A avaliação dos sintomas da dermatite atópica foi realizada em concordância com, em principio, “2005 Guideline for the Treatment of Dermatite atópica by ths Scientific Research Division of the Health and Welfare Ministry of Japan (doravante, simplesmente referido como Guia 2005) pela classificação em quatro níveis conforme mostrado na Tabela 1.

.........................................Avaliação dos sintomas

I eve I Momenta erupção cutânea leve è observada independentemente do _________________L...........................................................................tamanho._____________________

Moderado ί cutânea com inflamação grave é observada em menos que 10% da área de superfície do corpo.

Avaliação dos sintomas
Grave	Erupção cutânea cam inflamação grave é observada sobre 1 Q% ou mais e menos gue 30% da ârea de superfície do corpo.
Muita grave	Erupção cutânea com inflamação grave é observada sobre 30% ou mais da ârea de superfície do corpo.
Erupçã	α cutânea leve”, lesões médias caracterizadas principaimente por descamação, secura e eritema leve.
Erupção cutânea com inflamação grave: lesões médias associadas com ...........................eritema, pápulas, erosões, liquenificação e infiltração, etc.

Adíàonalmente, o nível de gravidade da erupção cutânea em cada região foi determinado em concordância cem “Guidelines for Management of Dermatite atópica by the Japanese Dermatological Association” (doravante, simplesmente referido ccmo “Guia de Associação Dermatológica”), conforme mostrado na Tabela 2

IABELA.2

........ Nível de gravidade da erupção cutânea
Menor	Principalmente caracterizado por sintomas secos com um pouco de sintomas de inflamação.
Leve	Principaimente caracterizado por secura e eritema leve e escamas, etc.
Moderado	Principaimente caracterizado por até eritema leve, escamas, uma pequena quantidade de pápulas e abrasão, etc.
Grave	Principaimente caracterizado por eritema com grave inchaçofedema/infiltração/ ou liquenificação, muitas pápulas, escamas grave, adesão de arestas, vesículas, erosões, numerosas escoriações e prurigo nodular, etc.

O nível de gravidade da erupção cutânea de cada região tal também determinado usando o índice SCORAD (Pontuação de Dermafite Atópica), que foi proposta pela European Task Force sabre Dermatite atópica e é amplamente usada por todo o mundo. Com u índice SC0RAD, um nível de gravidade é determinado pelo resuma de pontuações de classificação para cada um dentre (A) extensão %, (B) intensidade de erupção cutânea, (C) sintomas subjetivos. Na avaliação da presente estudo, a intensidade de erupção cutânea (B) foi avaliada cam os seguintes 4 níveis: 0: nenhuma, 1: leve, 2: moderada, 3: grave, com respeita a 6 itens: eritema, edemafformação de papula, exsudação/encrastamento, escoriação, liquenifioação, e secura.

Como as regiões de aplicação foram limitadas a partes do corpo ao invés do corpo inteiro, a pontuação fetal nâo foi determinada em concordância com uma fórmula de cálculo especificado da classificação de nível de gravidade pelo SCORAD. Ao invés disso, uma pontuação, que é uma soma simples das § pontuações de classificação dos 6 itens de intensidade de erupção cutânea na região de aplicação antes e depois da aplicação, foi usada. Como a escolha do método terapêutico externo, que é uma terapia primaria, ê determinado com base na gravidade de cada erupção cutânea, o nível de gravidade de cada erupção cutânea é o fator mais importante na seleção da terapia externa assim te como na predição de consequências terapêuticas. Os detalhes da índice SCORAD são descritos, por exemplo, em C. Geimetti e C. Colonna, Allergy, Volume 59, Suplemento 78, pãgina 61, 2004.

3. Método de teste:

Em geral, a fim de avaliar os efeitos das preparações externas em casos individuais, um método comparativo de direita/esquerda é adequado. É um método em que os efeitos terapêuticos dos ingredientes ativos dão definidos, por exemplo, aplicando-se uma preparação externa que compreende o ingrediente ativo a ser testada é aplicado ao lado esquerdo da região afetada e uma preparação externa sem o ingrediente ativo é aplicada ao lado direito. As preparações da presente invenção foram testadas paio método comparativo de direita/esquerda em testas preliminares. Entretanto, considerando-se as éticas médicas, os testes preliminares pelo método comparativo de direita/esquerda foram limitados a um grau mínimo e quando os testes preliminares não foram realizadas os efeitos terapêuticas foram avaliados pela comparação entre antes e depois da aplicação.

Exemplo 2

1. Produção de preparação de gei de PNC

0,1 g de metil parahidroxibenzoato (nome do produto: Mekkins

M, Ueno Fine Chemicals Industry), 0,2 g de fenoxietanol, 3,0 g de 1,2pentanodicl, 6,0 g de glicerina concentrada, 0,1 g de giicirrizinato de dipotãssm, 0,1 g de aiantcina, e 0,05 g de hidrocloreto de pindoxina sac § adicionados e dissolvidos em 75,72 g de água purificada. Então, 6,0 g de

Lubrajel da Shewa Denko K,K, (uma mistura que consiste em 4,674 g da água purificada, 0,12 g de polímero de carbóxi vinil, 0,006 g de poliacrilato de sódio e 1,2 g de glicerina), 0,44 g da polímero de carbóxi vinil (nome do produto: Carbopol 040, Lubrísol Advanced Materials, Inc,) e 8,00 g de 1% -m de solução de goma xantana (nome do produto: Keltrol T, CP Kelco) foram adicionados a essa solução e agitados e misturados, então, 0,04 g de vitamina E natural foi ainda adicionado para fazer uma solução misturada homogênea. Finalmente, 0,25 g de hidróxido de potássio foi adicionado para a neutralização e a solução foi agitada para formar um estado 15 gelifioado para obter uma preparação de gel

A preparação de gel de PNC foi preparada conforme segue: 3 mg de PNC-22 humano (Peptide institute, Inc.) como o agente principal foi dissolvido em 3 ml de salina, e 100 pi da solução resultante foi diluído com 400 pi de salina para ajustar a concentração para ser 200 pg/ml, então, 1,5 as ml da solução resultante foi misturado e agitado em 8,5 g da preparação de gel acima. A concentração de PNC da preparação de gel dessa forma obtida é 30 pg/g.

2. Produção da preparação de solução aquosa de PNC

2S A preparação de solução aquosa de PNC foi preparada conforme segue: 3 mg de PNC-22 humano (Peptide Institute. Inc.) como ο agente principal foi dissolvido em 3 ml de saline, e 100 pi da solução resultante foi diluído com 900 pl de saline para preparar a preparação de solução aquosa com uma concentração de PNC de 100 pgfml. As preparações de solução aquosa de PNC com uma concentração de PNC de 50 pg/ml e 200 pg/ml foram preparadas similarmente.

Exemplo 4

3. Diagnóstico de indivíduos:

Antes da administração da preparação de gel de PNC e preparação de solução aquosa de PNC da presente invenção, o histórico dos indivíduos, testes de riscamento para aiérgenos e um diagnóstico furam conduzidos. A Tabela 3 (indivíduos 1 a 5) e a Tabela 5 (indivíduos 6 io a 10) mostram os resultados dos diagnóstico e histórico dos indivíduos, isto é, sexo, idade, inicio e curso da doença, histórico familiar, histórico passado, resultados de teste de riscamento, constatações de diagnóstico e avaliação de sintomas com base no Guia 2005'* do indivíduo em cada caso.

¹⁵ £xemplq5

4, Efeitos terapêuticos em indivíduos

Efeitos terapêuticos da preparação de gel de PNC e preparação de solução aquosa de PNC da presente invenção são mostrados na Tabela 4 (indivíduos 1 a 5) e na Tabela 6 (indivíduos 6 a 10). ?.o Nas Tabelas 4 e 6, a ‘'sensação de coceíra representa uma comparação da sensação de coceira avaliada com uso do método de escala analógica visual antes e depois do tratamento, Similarrnente, o periodo de não recorrência refere-se ao período depois da descontlnuação do tratamento pela preparação da presente invenção subsequente ã melhora dos ís sintomas, em que a reincidência dos sintomas não ocorreu. A fim de avaliar objetivamente, fotografias antes e depois da aplicação das preparações de PNC foram tiradas para todos os casos. Dessas, as fotografias de alguns casos são mostradas nas figuras.

Qi so φ φ

Ο

Í/S φ

XI

Φ Φ

Φ

Cl |>(3·| ί φρ ©ϊ ΐ

Λί: *4 ;ο ' 'y· © sens -; SW 5 }y >s ©!·=: © $21 & S~ ί ^!ί>

Φ!

Φ ©

G φ

φ αΐ . .

a. ΙΟΙ ;

<h©s ί ;Sls©!

>1 ©I ™ i Ί2'®!

2* : < Μ

Οί << Ο <

φ « < ο φ φ φϊ <3 <

«!

CM!

©I

3;

ο > © φ φ φ © Φ Ν φ Φ © <3 © . .

S ©

3> Χ5 .0 Q Ο ^Λ ™ ·>*5 ο ο φ Ν

Ε φ φ φ C3J ίφ Φ “' ri © © Φ .S· 5δ φ © α φ

Φ

Ε οχ ; js.

C

Φ © Φ Φ ©

δ) φ h α ο φ ο © Φ Ν ©

Φ

Φ Q «W φ

Ε Φ Ν φ φ Ε © ο © ©

©

Ρ e <

φ © <3

Ο ©

«5 ~ Ο Φ φ C.

φ ίβ \© : © ; Φ

·. t^Rocv ί φ ; Φ ;Ρ.

ί © ί φ ns ^· 'Φ f co

Ρ φ

α

Φ

Ο φ φ

Φ «5 <α Q φ φ ©

<3 -© Ρ

Ρ >φ ο φ ->-8 φ ©

I φ!

ΡίΌΪ φ! © ©Γ-© φ ί © ί η δ © α

Γ2 V

Ρ R

G >©: ο | Φ; íX3 í 73

Ρ © © Έΐ A* © JEiLh-U,.

©s > © ; £;

£s Φ <5· Φ .q.í.Q.

ί φ φ > φ : Φ

Ο φ > © .Q...SSL·.

φ

Ε φ ©

Φ

Φ ©

Φ α>

Ο Φ ©, _1Λ~ ί»

Ε ο α.

φ

Ε φ © © φ

Φ φ ο φ © <φ OJ φ

!©

I Ρ⁵

I φ fcr «k©ί ρ

φ α Φ <« Φ

Φ

Φ ©

Ο !φ <ά

Ε § ί»Α

Φ

Φ ®

Ο © ο © ο

Φ <φ φ· φ Ε © Q Φ Φ φ ÍX

Φ Φ © Φ £λϊ Φ ^ϊίφ Sis’© φ

Ε φ

4<Ν

Q

Ο :

©I Φί (Ps^~ >ΐ Ο ©S; Φ Ήϊ φ © φ © >

©

JWC.

Φ ·©· i © Si I ©i ©Sío ©S φ! > 'Φ! ©1 © ~| Φ! Φ ESl © Φ © φ

,»*7>

Q Q

Φ φ Ss φ <3 Ο Ο φ Ε Ρ

Μ

Ο «5 !© â? ο φ

,. Ο φ .© τκ ,Φ.

φ α 'ρ> ;Φ © Φ ; φ ί <3

ÍE ί ο

ΓΧ3 ΐ Β

Γ© i ο *

Φί ο © Φ © » Φ

Φ

Ε © Ο ' £Γ7Ρ3ΓΤΓΊ57~»~^Γ78η5ΓΡ''

Λ £ .1® X 0 “

2 0 φ © φ* φ ~ρ ρι φ -- ·'

Τ3 φ

Χϊ Φ

Ε '' φ

Ε •Φ feãjyjduo............hdivídtw ΐ.......................I'ndividuoT|ndivídüo3.........................individual...........................jndMdyaS

I \ \ Pedro: 1* para de ova: 2+ i

Ε φ Q.

rt;

φ ® Φ Ο φ

Φ .0

Ο Φ Φ

Φ §

Λ>

0.

X ... 0 .4;

Ό1 φί αί ci

Φί

Εί - 0 -§ί Φ Ρ w <•0· ·Τ$ *Γχ > ί~ 0 Α1 Φ 3 ®ί Χ-. rr ϊ— :

ιφ

Ο «0

Ο C

Φ C <Φ

Ο ιφ

SX 0

Φ

N

P

O

Φ 10

Φ

S

Ε-Ι φ ΐ Φ

I ο.

Ι'φ

I 0.

Φ 0.

<8

JX ©

Ε ο

Φ Q.

0 0 0 >0 • 0

Γ0 ϊ Φ (φ 0Ϊ Ο oi Φ <5

©.

φ © s φ ρ

Ei

SM ... Ei ..Φ.....£Χ £Χ

Ο

- Τ5 ι| <5 φ ο φ

Φ Φ Ο <©

Φ

O·' sx 3

Φ ©

Ο

J0

Ε «5 © ο φ ...

«5 φ φ ;© g $ φ φ φ R <φ Έ

Φ '0

Φ '0 c .53 φ ja υ φ .0

Φ Φ φ Έ φ Ε φ α.

φ TJ φ

Ν ©

Φ φ Ο Τ3 Φ ο 1® ί> φ

S ο φ

VS 0 ^,η

Ο :0 φ

Φ Φ

Φ ίΛ

Φ

Φ Φ Φ

Ο

...Φ.

φ

Ό Ο ™

Β -Ε ο Έ >'Α ·4λ* 0 .2?

φ φ Ό ι©

Ό Φ φ J⁵

Ο «

Φ si «5

Φ «1

Φ

Ο φ φ

Ο '© 0 φ <0 ί> 0 φ ε: φ

1® ο ο φ. ^:0 ο φ ρ -ί~ Ρ .Ε '>·.· } X..C0.

C φ φ <φ •Ss^

Β

Ο ί0

0 Φ Φ ©

Φ &

χ ... ο Φ 0 .0.

φ

S ο

Φ

Ρ'

Φ 0

Φ g

S 0

Φ

Ο

Ε ο φ

Φ rd to c

Φ •0

Ε Ν ’ί

Φ <8 Φ ' ! 0 > J ί*Ρ φ

.cr...

Λ 0

S? 0 0- Srg Φ φ 0 ο © ε& φ

Φ Χ5.

ο ίφ φφ φ

^fP fo..£...®..

ο ,Ρ c ο

ΤίΤφ'

Φ

Φ Τ5 ©

Φ

Ο Φ.

Φ κ

»*»

ÍO <5 α.

Φ to

Φ ο !Φ to φ !φ Ο Φ Ε :φ Ο Φ

4S to g φ

4> ο «φ φ

<ο ο φ Τ5 <2ί. Φ i © to?

ί to s Φ ms & gil to p rt>; ** M Al φ >Φ ο ©

Ε ; Φ

Γρ

S ο.

I Φ iQ φ

Φ ιφ

Φ φ φ φ ©s φ

«5 ιφ ο

Ο. ζ>

Í2t Φ Φ to © to «Φ -©· φ Si <3 o to

CO

Ó

Φ φ <nLgi to φ^ ιφ; oto !£0:

co α (Φ ε> φ Ε J5 φ Ε Φ

Φ φ

εΚ φ σ <^! ο <φ ο φ ο ίθ ώ tom φ ί to tos«3! to to <ΦΪ 8k\ to-⁵Φ o so to

S «! SO ; Φ '^1 φ^ί «Η SI™

Οι Φ s ο

Φ φ

Φ to φ , e © φ.'φ cs ,©ί φ!

<Ν

Φ

Bs õ to ¢0 -ΦϊΛ torn ί φ ! Φ

S <5 m © φ φ rd α

Ό* S ιφ ί to to Ο: φ! ’®ί Ο! Φ·< ij~; φ;™;

Φ >Φ Ο

Φ

Ε «S

C φ '© 'φ ο φ φ 23 φ

„ £Χί Φ φ ·.<*» φ φ φ

-φ ο :φ Ο φ

Ιφ to Φ to «? -©I x alto

I ©

Ito r*3 <Ό

Φ *© φ φ φ

:© g to «q ε> φ © φ φ i

S x; to to S<s's©S S^~ .....

SJ o to > o ,Φ to

A <3 :φ έ> Φ Ρ 23 S0 ιφ α

?φ

Φ

Φ £3

Φ5

Φ 0>

Φ: ίφ: θ'! Φ!

ίο οίφ IPs ο φ; to ρ <ο; to φ tostoiíZ?

| Φ mi

S £-1 ·φ a. ο·,.

Ο ¢0 Ο Φ Φ Ν

Χ3 § φ φ

Φ

Τ3

Φ Φ ιφ Ό

Ο φ -S φ to Ο~

Q

Oto 2X TJ

Φί φ!

to Φ s^v ·ιφ

I x i οι to φ

Ϊ ’Rto »,„ \ K?to . .5 Oto Q 'to to ©5 2 tj**' £ >: to , v/ p! ©S.to Φ

SO; «J :φ ί> Φ φ Ό UÍ φ Τ5

Φ ιφ

Ο φ Ε <ο

Φ φ ...

Ό Ó> 2Χ φ

ε»

CN ©

.©|‘gi ©to? *Ss φ SÍtoSÍMÍi o|,21 Φ; as'toxs

Ó:

^τ : ιφ:

Ο Ο; φ; Hs.osro φ © ,-s.

a © O'·’· ζΧ ® θ') φ co φ

φ ο ιφ φ· φ '~to'^S~j £>

COS - ;!*φί to Ρ; Φ ιφ φ φ © φ

Φ ίφ φ

i c

L®

I φ _ί»Φ

Ο

ΜΙ^

23! 23 φ φ> ϊ : Φ μφ ί\: Ò s-,ί Φ i3s^í::pcs Ο fes Ο &S Φ οϊ οι ιφί

Φ!

φ φ φ ετ φ|θ!

«ο φ

so φ; ο;

φ; ίφ: ο φ:

«φ

Φί

Ο>

co ©to

Φ| φ

O O SO ^1'2 to

Kx.

Φ

Φ © ιφ to

Φ Φ C <φ W Ο Ρ F?

φ; SU.U píolS .21 φ φ ίφ Ο·' φ <3

Ο ί>

Φ φ

φ © ιφ φ

G Φ ίφ φ θ’ Ϊΐ5 !φ φ to

¢.0 cs ί©

σ) φ

0>;

©S Pi <8!

<0

SO Φ g Φ XJ

R έ φ φ>

φ Ο os'— >φ β3

Φ £

Φ

Φ >Φ Φ Φ Φ

Φ Φ >35

U..

£2

ÍM

Ο £2 £3

Φ

C5

Ο

Φ ο φ <£ α.

<8 Φ

Φ ÍX ' φ ^!R, ίν <8 ο

Φ φ Έ Φ §

<5 <8 φ·

Φ Φ 3Ϊ φ

Ε Φ

Φ

-Φ

0.

« Μ

Ρ -X <8 íg

Φ

C

Ν

Φ;

_SS0 φ φ Ni φ

Φ Φ

Φ

S3

Ε φ

«5

Χ5 φ

θ' *2 — φ φ

Φ φ <8 <5

Φ

Οί >35

C

Φ >35

Ο>

<8

C Φ

Φ © Q Q

Q © o AS TÃS

CT Ò rv

Indivíduo jlndivídueS [indivíduo? [indivíduo 8 í indivíduo θ [individüõ W ......................................íífâgura 2).............................[(Figura 3)\................................... \ | ©

íA

O «3

A3

C

A3

S3

A3

S3

C

A3 © Φ

Q

AS ©

8” ©

<5 © ©S © © E © ~~ »'A Q χί © © 'A3

C ©

TA!

C © o Í3.

N o

©

C ©

«> c © <8 <0 <35 ©

E

X..

<8

S3 <© <33 ©

Ç33 «5 <3 £A Έ Λ ©

E

O c <© <8

E

AS Ni

R a Φ ^w <03 o © >'~í Φ <8

Α?

A3

S3 <8 O c «5

A3 © X ©

Φ '©'

AS

Ni Q ©

C © © ©

O <05 O

S3 ©

©; <© sAq ^SC3 ;

©Ϊ c © > © © ,© © © CS © ©5 ©3 “ © © «5

A3 <8 a © 53>

g ©

E

Φ <8 ,©

3©

É © ©X

a. .£

AS

A3 ©

<© O è~ o R u ' «$ iccc O ©

Ά©

ΦΪ hi £

8>s A3 £| ©

A3

05!

.q © Ei© x 4Six

E © © «5 ©

<N

O + CM ©

§ <0

a.

o ™ φ χή^ jA¹» < > X ©: C a?“ SAU ©;

Q O JlW

O ;©S < ©<

0$ © <O

A3 ©

S3

E © ©3

0* í© «5 © © © © © 03 © © © © 83 © © ©>!© 05 ©

S3 ©3

O ©

o.

C-i ©3 © _ a &©<

íAü <35 s © ©; © ©

E © © ©

-Τ-S' ©

Cí.

Ό ©

<3 £A

AS

S3

AS

A3 o>

Q <8 AS >© © © © >© ©

C «3 «5 ©

ía ©

©

E © Q 03 ©

AS ©

oo © © © ©

«5 ©

«3

O

S3 © :O © <© 03 8>

© ©

g ©

ε ©

©· i

<©

S3

O <05 03 ©!

©!

©s ©( u A cs> a Φ .......© o

Έ © 3 R OS © © '-<5 .2 ©

A3

O <© 03

Ό © ©;

Φ φ

Φ5

I ο ! 23 s»

Ο >Φ Φ

Φ Φ Ο Ο Φ

C <3 Φ iff Φ '6 ο ο iff φ ; Φ ;.Ο I ο I ί,ο : Φ £0^ Ο «Ο:Τ3 ΕΙ £ ρ ο

Τ3 φ ο Ό £55

Φ iff π ο ο ο ο

φ « Φ <3

Φ

- JS ! « ^L φ φ φ ο φ

φ φ <φ

Ο >φ

Φ Φ Ο 4>

<Φ

Ο

Ο >

Φ· ® φ φ φ

Φ

Φ c φ φ

ο !φ Φ φ Φ ο ο α φ

Φ

Φ e ίφ

Φ <5 Ο φ φ Ο <φ φ φ >ρ ο-.

£3.

Φ φ Ό φ φ &

a. -W

Ο φ Ε <:: rs sãu ο

ο. ο ο ο c φ

Ε Μ

Ρ φ >φ !Λ φ φ TS φ φ φ <3 «3

Ε φ

Φ Φ Ό Φ

Ε <ff φ

Φ ο φ «5 φ φ *ρ

Μί θ'

Ç5

Ο iff φ φ φ' φ Φ Φ . Φ5

Ô.

!φ φ

« ο φ

ο φ

φ ο ίφ φ φ φ

φ φ £3. Φ

Φ 2

Φ ' φ

.. g μ «>

φ φ

Ε φ ο

Φ <Λ ^ί5> Φ

Φ

Ο φ Ε φ <?: ο q Ε Φ Ε Φ Φ Φ cz α>

φ

Χ3

Φ Φ >Q O’

Φ

Xi

Ό

Φ ο

-•φ

Φ «3

Φ

Φ <S

-!~ί .Φ

Ο >φ

W <3 <Φ δ

φ — α. Φ «δ φ Q Φ

Φ

Φ ε>

ο ο ο ο φ

Φ > ... φ

Φ a <s «7 S- φ as φ φ φ cf & φ

Ε ,Ν >φ ο φ Ο .:¾ φ ο ο. φ α.

Φ

Ο Φ φ φ φ“ φ α.

δ>

<3

Φ

Φ £3

Φ φ Φ <5

Ο φ ο Ο Φ Φ

Ν Φ 'Φ

Φ ο φ φ ο φ

ο ·^: ·*·>* C 0) φ φ ο φ Q

Φ

Ε IS m ,Ε

Φ 85 φ

φ

C 6 >Φ φ

Ε « â ! φ .Éic ϊξϊ’Φ Φ5ΐ·ί« α| φ φ1 £3 »φ £55 Φ φ φ Ό Φ φ

<3

Ο >φ

Φ Χ5

Φ «5 a ò Φ ã

Η ο φ

Φ

.....

Φ φ φ «Έ ο φ φ φ

Μ

Φϊ □ «5 ο ο Ό iff Φ g

φ

Ε φ α. ο α !φ Ο* φ — £4 fa «: φ φ

£3 φ φ ο ¢3 ο φ φ> Ν

ΟΪΟΪ φΙϊ2

Φ

Ό S δ £Φ V Φ S

	Ο
φ	ο
a
ο	F
£ύ

Ε φ

Ο

Β φ φ

Ο »

Φ

Ϊ3 φ>

S φ

«Φ »

Si

Φ Χ3 φ- Ο φ Χ3

Ο ίφ

Φ o 5φ

Φ

Ω

«5	Ω.
E	Φ
φ	υι
u φ	ol
φ	o\|
T5	C3S

Φ >

Φ

Φ>

Q

Φ s

I ο> ΐ ο

Ο !φ Ο φ *33$ .

Φ '*sí

SSS? Φ > c:

< «5

	a .£
Φ-	3
Q	c?
Φ Φ	sa
«s
Q

<Λ Ο Ω Φ <Ν «Ό ί Ο ί^!φ I φ

UÍ Ω ίσ> I ο

I Φ

Φ •φ ·= ! Φ Ε φ Ωχ! Ν S φ fc Ο ΓΜ

Φ t> Ο

Φ

SXS φ ο 2> Ü? >

; Φ: ! > i φ!

I cri ! Φί ! Φ <

φ φ· <

< Ο ><

Ω ~ί Οί »?

Οί: £3 Φ ί< Ο < ar < a.

ar < £3

Ο

Q

O.

Ui «ft ο tií U.

Ω>

ο φ ό >

σ>

Ο φ φ Ο ; ο if⁵.

! Ω s Ο

Φΐ *>

I ΐ pLS lol^rS ? c I I <δ· ? C. : £~ j i& “φ|αo „ 5 Φ S,

δ) φ tos ο φ «5 Φ Ν Φ

Φ

Φ;

φί

Φϊ

Sft :

Φ·

Φ •φ

Φ

I o „JC>« Φω-ωϊ a ϊ Εί^5:8

Φ;0>

Ίϋ-ΪΓΜ

.......I.......

<Μ:

Sim JS: Ο S5X Φ <Μ«> · U.

!φ ι>· <8 «5 íft Ο ο ίφ θ' φ

Φ ^!§χ

9- ω C íy ·**}· u π ^· a. φ a

Φ; Ό 'Φϊ

Φ οί Φ

Ο: 5 <Λ

Φ Φ

Q

Φ

ΦΪ φ| ciri «A

Φ;

Ω

S «5 s <S3 _s Φ Pi s^ -Ei φ σϊ >

Φ

CS φ

Φ

Ω!

Φ>

<ίί ί

ΦΙ χΡίφ i Φφ CSs is <~ i φ φ s SV « _ . ™

Ο ΦίΟ φ . .. Ci gi φ £ ’ ^Λ ’'

Ε φ

φ £ φ Φ®

Φ Φ Ν Φ ί Ωί i Φί Ρ ί Β·- φ φ; §

Sft: Ω

Ο:Ώ ! Φ

Γό >φ φ

Ω

Χ3

Φ

Ο ο>

Φ φ ί φ ! Ο 1 Φ

Φ; >: Φ:

CSÍ írii φ!

<3 >Φ ί ®

Φ :

Φ; ίφ φ:~~

5»

Ε <53 © εχ φ i φ ΐ Ε ^1© © g SI S

Φ ©

Φ Φ

0 Φ

Φ ίφ S> Φ Τ3 ί'^η

X ; !SX :^:Φ5 i rtl o

C Φ l·© <3 s ©ΐ “ cvlg' ©IR • © ί!φ ί φ i g °!>Ρ p;p5 ©: £2 piS '©>·©

Φ © © © © φ 'δ ©

£3

Φ © !φ

Φ X.

Φ3

Φ «3 ©

Φ

Φ φ

©

Ο

SO ©

φ ε

Φ

Φ g φ

SO ο 0 ο Ό © X.. Φ Ό Φ ©

Γ© ! <Χ φ

ίΩ

Ο

S3

U»

Ο

04:

SÍ

Φ <φοφ ;

U<;

Ο

G.

Φ

Φ Φ Φ ίφ εΧ

Φ © φ © ©3 (φ ‘O Í> ~

Φ

Φ <β

Ο φ © φ .·© ομ α «φ Ο φ

CXi :

ε>1 i

Í©; í

XV s<» φ , XrX3;C:S;'2s

E 3 : b 534

Φ ©J Φ x ©LSl φ| o

Ο !φ ο φ £ jõ φ Ε Φ

Φ

Β α -© <53 Φ <3 © !φ «>

Φ ao χ to οο <ί>

Φ cl^ © S © pi £ <3 <Φ ί>

«3 Ό rJ Φ ^!>Φ © > ©' Φ: © ^:Ρ; © Ο

Φ !00

Φ ίΛ <0

Ο <φ

S3Φ Ε jõ ~© g ©

ÜJiüi <0 © S3 ©> φ

Φ © CX φ

Φ :© ©Ό\ί © Φ © Φ ©ί

ΈΠ £>

0Φ : os i í©: !

SX s«>

©s H

Mel ©1^ φ ίφ ο··

S3 tS : ©

Si©

0J

©. © g b © © s5 i© 0' φ © ©4 © XT-í.X

Ο £Χ '05

4S φ

φ '0 ©

Φ ο; ©ί ίφ: ©3

OJ:

Ó|

Φ5ί εχ Φ:

φ „

Εΐώ ’'Ίϊφ ^;©> '© <-ΧίΦ

Φ

Ρ <+λ' φ

Φ Φ

Φ ίφ ί>

Φ ©

Φ . <53 ΦϊΛ

Ο>

<3 j3 φ

ÜJ XSílU ® ©'.......Φ φ „„ Φ © <Φ φ ~© :φ © <ν —· t'é © ίφ ©

© ©

Φ

Ζ3 ©

Φ to

Φ £Χ ο Φ3 {>

Φ © ο ¢3 ©ΪΦ3 _f

X© ©'

Φί X s>

—, ~ φ! X

S.XHUS tjiüJ ^Λ·φ ί<3

Ο; ίφ;

CX Φ;

S3:

oi ©S >03: XV •Pi© p;S>

Ο ?£.

φ;

«S

S3

Φ ss>

Ο φ ο ο. φ

Φ 30 Φ Φ3 ©! © _

Φ '™ O $ cxí ο

;tS ©3

Φ ^;φ φ ©

. «; -Φ •'4: ί ν □ © _rSÓ -S- <tj:< *©

Φ

Φ3Φ3

Õ

Ο. Φ S- ΦϊΩ indivíduo | indivíduo 6 [indMdüo 7[indivíduos..........................[indivíduo 9.................................indivíduo 10 \ (Figura 2) i (Figura 3) \ \

Ο S3 >83 88 Ο Ιο

Οχ © * φ 2.0 ο «s

S3 <5 α

S3 >φ

S3

Φ

Ο

S3 «3

S3 S3 α Ε rs

CO

8> η» ο ο

S3

Ε

S3

C ss

S3

S3 Ν Φ <Χί

Φ

S3

O

S3

C

S3 .

/ jss

S3 «5 ο >85 Ο83 «5 S ει ο S3 =3 g ,Ε φ

Ο Ο3 φ

S3 Φ

Φ S3 <8 <8

O

-φ S3

583 Ο

Χ'Φ >8?

ί>

Φ w Α >Φ

Λ

¢.0

0- S3 β_ Φ

S3 S3 ™ φ

S3

S3 >85 O φ

S3 -*·

Ο ~3 Ο φΌ 85

S3

Φ Ο» φ £L

Φ Ο

S3 “ <8

S3 φ

>φ ο

Φ ο

α. <> φ Λ- Ο

Φ Ο. ¢.0 φ

<3 >83

Φ «5

S3

S3 <«

S3

O

J8

S3

Φ

ÍT

S3

S3 O

S3

C Ο ο

S3

S3 O

S3 «>

S3 Ο

S3

O φ

Χ5 φ

§3 jss

S3 C ií>

Ο >83

Ο

Φ © S3 φ S3 > 88

Ε & ο >83

S3

S3 Ό

S3

Έ

Φ

S3

S3 S3 Ó

Φ

Ε φ φ <3 Τ>

<5

S3

S3 (3 c:

S3

S3 85 Ε 85 Ο S3 «V

S3 s«5

O

S3 «£ C

S3 Φ 85 :8

Ρί I

I >Λ Ο> ! Φ ΦϊΟ <-> Φ ί»*Χ· V $ ^Λ· §1 ε 8J Φ C. φ| φ φ

ο” ο >35 ί> Φ Φ Ρ ó

C

S3

E

S3

Φ

S3 τ> . 85 ο ,Β

Φ <3 Φ

Φ

Ε

S3

S3 «B <8 £ <>

vw

O í> O <3 <8 o

S3

O

S3

O

Φ

E

S3 <5 >Φ

S3

S3 88

S3

S3 φ

S3

S3 P

O·

Φ

O Q S3 S3

S3 <5

S3

O

u.

S3

S3 O

Φ

SO

Φ

S3

E

S3 í£3 %' Q Α-* Α φ

Ό 33

S3

S3 »Ο

S3

S3 Φ <8

N □ O

S3

S>

Ε

Φ >

Φ X.. q

S3

C3 88 Β

Ο X

Ο

Ε φ

S3

S3 «5 Φ

S3

V <33

S3 c

S3

C Φ E

S3

I <8 !<g

I C 'Si 'Λ

Ο] $3Ϊ Οϊ

S3 Íav o £5

O

S>

S3 C ™ Φ ψ; S3 Qkv $

Q :5

Φ S

S3

Ό

S3

Φ

S3 . , 83>

S3 Λ! $S

S3 k> JS

	<3 •φ
S3	S3
88	Φ
Φ	S3
Ρ
*/νΧΑΛ.
Φ
φ	Ο
ο	88

S3

S3 <8

E α >φ

S3; Ο

2ΙΧ³ <Β Ο>Ρ

C φ; 85 ο Φ φ I Φ ;φ

Φ|

Ο; C! <Φ;

Q

S3

Exemplo 6

Detalhes dos exemplos de teste da preparação de gel de PNC e preparação de solução aquosa de PNC resumidos nas Tabelas 3 a 6 são oomo a seguir,

Preparação de gel oe PNC, exemplo oe teste 1 (Caso 1; InpMduo 1;

Teste preuminári

No indivíduo do Caso 1, eritema, eritema infiltrado e escamas foram observados na face e pescoço. Fármacos externos de esteroides não io mostraram nenhum efeito sobre tais eritema, eritema infiltrado e escamas.

Portanto, a preparação de gel de PNC da presente invenção foi aplicada apenas no lado direito da face e pescoço do indivíduo, e o gel sem PNC como o ingrediente ativo foi aplicado no lado esquerdo, duas vezes por dia, e os sintomas foram observados. A preparação da gel de PNC usada foi a 15 preparação de gel de PNC (30 pg/g) obtida no Exemplo 2.

Resultados po teste prelímínar:

Dez minutos apõs a aplicação, como um sintoma subjetivo, uma sensação de queimação diminuiu no lado direito em que a preparação de gel de PNC foi aplicada e, 30 minutos depois, a eritema também começou a se 20 tornar menos grave até um determinado grau. Adicionalmente, não houve nenhum sintoma de irritação devida à aplicação da preparação de gel de PNC.

Tratamento e consequéncía po mesmo:

A partir das constatações do teste preliminar acima, a preparação de gel de PNC da presente invenção foi julgada como eficaz, nesse caso, sem 25 efeitos colaterais; portanto, a aplicação da mesma nos dois lados da face e pescoço duas vezes por dia foi iniciada. Como resultado, o eritema melhorou claramente em 4 dias após o inicio do tratamento, enquanto as escamas desapareceram e a pele foi suavizada e a textura da mesma se tomou mais fina, Além disso, dado que o nível da sensação de coceira antes da aplicação da preparação de gel de PNC é classificado como 10, então o nível de sensação de coceíra apôs a aplicação foi 0, isto é, desapareceu completamente. Aqui, u nível de avaliação da sensação de ooceira foi realizado s pelo método de escala analógica visual.

Apôs isso, o acompanhamento clínico revelou que. quando a aplicação da preparação de gel de PNC foi desconíinuada por 4 ou 5 dias, a recorrência de eritema e escamas menores fai observada, mas os sintomas não pioraram íntensemente, e os sintomas melhoraram sem prolongamento da io aplicação da preparação de gel de PNC por muitos dias. Também fei eficaz para exacerbação antes do inicia de um periodo menstruai, e os sintomas melhoraram até condições quase normais com pouco sintoma inflamatório até a manhã seguinte, com a aplicação duas vezes par dia de manhã e à noite,

TRATARIENTO E CONSeauêNClA OQ nssmo:

O indivíduo do Caso 6 apresentou eritema infiltrado com caseira associada, com distúrbio de sono, lesão liquenificada, e eritema por todo o corpo, e também eritema infiltrado com escamas graves e uma sensação forte 2ô de queimação na face. Adicionalmente, α indivíduo estava em um estado de entodermia pós-eczematosa presumivelmente devida à terapia externa de esteroide da longo praza, apresentada com vermelhidão da pele e descamaçãc por fado o corpo, O nível de gravidade da erupção cutânea na face faí caracterizado principaimente por infiltração grave, eritema e numerosas 26 escoriações,

Sob tais condições, com o usa do método comparativo diraita/esquerda, inicialmente, a preparação de gel de PNC com a concentração de 30 pg/g obtida no Exemplo 2 foi aplicada apenas na lado direito da face, e o gel sozinho foi aplicado no lado esquerdo da face. Como resultado, imediatamente após a aplicação da preparação de gel de PNC, a sensação de queimação no lado direita diminuiu subjetivamente, e o entente começou a melhorar. Adernais, os sintomas de irritação devido â aplicação da s preparação de gel de PNC foram observados

Subsequentemente, a preparação de gel da PNC com uma concentração de 30 pg/g foi aplicada nos dois lados da face e do pescoço duas vezes por dia, Como resultado, efeitos significativos foram observados; o eritema quase desapareceu após 3 dias, e as escamas desapareceram e a to textura da pele se tornou mais fina.

O nível de gravidade da erupção cutânea na face melhorou com a aplicação da preparação de gel de PNC da presente invenção de grave a leve, de acorda com a classificação com base no Guia de Associação Dermatológica. Além disso, com a aplicação da preparação de gel de PNC da 15 presente invenção, o nivel de sensação de caceira melhorou de 10 para 1, de acordo com o método de escala analógica visual.

Q acompanhamento clínica após isso revelou que, em torno de 3 dias após a desoontinuação da presente preparação de gel de PNC, um eritema leve retornou, mas não piarau mais. Nesse caso, quando a presente 2D preparação de gel de PNC foi reapiicada, esses sintomas desapareceram apòs 3 gu 4 dias.

PaeFÃRACÂo gbl pe PNC.sxswlo os TSSTS 3 (Caso 3; Indívíouq 3:

COHFSRIR TABELAS 3 £ 4):

Tratamsrto e coNseQUêNCtebo mesmo:

Esse teste visava prlncipalmente a avaliação de absorbância da preparação de gel de PNC na região dorsal.

O indivíduo do Caso 5 tinha eritema moderado a grave, escamas, e escoriações por fedo α corpo, e o nível de gravidade da erupção cutânea nas costas foi caracterizado principalmente por íntumescência grave, eritema com edema e escamas.

Sob tal condição, com o uso do método comparativo diréiia/ésquerda, a preparação de get de PNC com a concentração de 30 pg/g 5 obtida no Exemplo 2 foi aplicada somente no lado esquerdo das costas do indivíduo, duas vezes, em um Intervalo de 20 minutos, e o gel sozinho foi aplicada no lado direito das costas, Como resultado, o eritema com intumescência melhorou nitidamente no lado esquerdo apôs 45 minutos, para um sintoma leve caracterizado principalmente por eritema leve, A descrição na 18 Tabela 4 mostra os resultados de avaliação dos efeitos terapêuticos da preparação de gel de PNC nesse ponte.

A preparação de gel acima (concentração de 30 pg/g) foi aplicada na face e pescoço do mesmo indivíduo sem comparações díreíta/esquerda, duas vezes por dia por 3 dias. Como resultado, o eritema e as escamas na face 15 e pescoço nitidamente melhoraram e foram diagnosticados como sendo de grau leve. Nomeadamente, o nível de gravidade na face e pescoço melhorou de grave a leve, de acordo com a classificação com base no Guia de Associação Dermatológica,

Esses resultados do teste demonstraram que a preparação de gel 28 de PNC da presente invenção tem absorbâncla transdêrmica excelente não somente na face, pescoço e antebraços, mas também na região dorsal.

Preparação DE gel oe PNC, exemplo os res th 4 fC aso 9; iumvíuuo 4;

Tratamento e consequência no momo:

O indivíduo do Caso 9 era um criança do sexo feminino que sofria de eczema recorrente com coceira por todo o corpo, eritema, pàpulas, escamas e numerosas escoriações foram observadas por todo o corpo. Adicionalmente, eritema, pàpuias, escamas e numerosas escoriações foram observadas nas dais antebraços.

Sob tal condição, a preparação de gel de PNC cam a aancentraçâo de 30 ug/g obtida Pd Exempla 2 foi aplicada somente no antebraço direito do indivíduo. A aplicação foi realizada duas vezes em um s intervalo de 20 minutas. Como resultado, o eritema descamativo e infiltração na fossa cubital direita foram reduzidos, e o eritema, pãpulas e escamas no antebraço também melhoraram.

É de interesse particular nesse caso que a condição melhorada se manteve por 2 semanas ou mais após aplicar somente duas vezes no io momento da visita à clínica. O resultado desse teste mostrou que as escamas desapareceram, e textura da peie se tornou mais fina e suavizada, assim a eficácia na criança foi também evidente.

Preparação pe gel pe PNC, exemplo de teste S (Caso 10; Inoivíouq 5;

Tratamento e consequEncía po mesmo:

O indivíduo do Caso 10 desenvolveu dermatite atóplca na infância; sofria de eczema recorrente com coceira; apresentava eritema infiltrado com coceira associada com distúrbio de sono, lesões iiquenificadas e escamas por todo o corpo; com sensação de frio associada; e o indivíduo foi 2G diagnosticado com eritodarmia pós-eczematosa. Particularmente nos membros superiores, o eritema infiltrado com sensação forte de queimação fai observado, o que indica a natureza intratável do mesmo, A erupção cutânea nos dois membros superiores foi principalmeníe caracterizada par intumescência grave, infiltração, eritema e erosões, com numerosas 35 escoriações.

Para esse indivíduo, com o uso da método comparativo dlreita/esquerda, a preparação de gel de PNC com a concentração de 30 pg/g obtida no Exemplo 2 foi aplicada somente no membro superior direito em um intervalo de 20 minutos, e o gel sozinho foi aplicado no membro superior esquerdo. Como resultado, a sensação de queimação no lado direito, onde a preparação de gel de PNC foi aplicada, diminuiu apôs 60 minutos como um sintoma subjetivo, e a infiltração, escamas e eutema ac lado direito nitidamente melhoraram em comparação com o braço direito antes da aplicação, e em comparação com o braço esquerdo onde a preparação de gel sem PNC foi aplicada três vezes em intervalos de 20 minutos. A figura 1 è uma fotografia que mostra o resultado da aplicação da preparação de gel de PNC da presente invenção no indivíduo.

Indivíduo 6; conferir Tabelas 5 e 6);

No indivíduo do Caso 2, a erupção cutânea na face foi caracterizada prlnoipalmente por eritema com intumescência grave, infiltração e liquenifioação, pápulas, erosões, e numerosas escoriações. O indivíduo tinha uma sensação de queimação como um sintoma subjetivo. Adicicnaimente, o indivíduo tinha um histórico de Infecções por vírus de herpes recorrentes, assim esse é um caso para o qual a terapia externa com tacrolimo não pode ser usada.

Como no caso do exemplo de teste 1, a preparação de solução aquosa de PNC com a concentração de 100 pg/ml obtida no Exemplo 3 foi aplicada apenas no lado direito da face do indivíduo, e a solução salina sozinha foi aplicada no lado esquerdo.

Resultados do teste pseumínar:

Dez minutos após a aplicação, a sensação de queimação diminuiu no lado direito da face em que a preparação de solução aquosa de PNC havia sido aplicada, e o eritema no lado direito da face também começou a melhorar levemente 30 minutos depois. Adíoíonalmente, os sintomas de irritação atribuídos à aplicação da preparação de solução aquosa de PNC estavam completamente ausentes. Já que o indivíduo sentiu que a sensação de queimação e peso na pele foram reduzidos e que a preparação penetrou na pela, a preparação da presente invenção foi considerada eficaz para a redução s dos sintoma subjetivos. Ademais, uma melhora aparente na infiltração e eritema foi observada.

Tratamento e consequência oo mesmo:

A partir das verificações do teste preliminar acima, a preparação de solução aquosa de PNC da presente invenção foi julgada oomo eficaz sem io efeitos colaterais nesse caso; portanto, a aplicação da mesma nos dois lados da face e pescoço duas vezes por dia foi iniciada. Coma resultado, o eritema melhorou ciaramente após 4 dias, enquanto as escamas desapareceram e a textura da pele se tornou mais fina. Além disso, enquanto o nível de sensação de coceira antes da aplicação da preparação de solução aquosa de PNC foi 15 classificada como 10, com base no método de escala analógica visual, nitidamente melhorou para 1 após a aplicação.

O acompanhamento clinico após isso revelou que, quando a aplicação da preparação de solução aquosa de PNC foi descontinuada por 4 ou 5 dias, eritema leve retornou, mas os sintomas não pioraram mais, 20 Adicionalmente, essa recorrência de eritema teve melhorou novamente com outra aplicação da preparação de solução aquosa de PNC por um período de 3 a 4 dias. A figura 2 é uma fotografia que mostra os resultados da aplicação da preparação de solução aquosa de PNC da presente invenção no indivíduo.

Ademais, os sintomas desse indivíduo nitidamente melhoraram 25 com aplicação continua da preparação de solução aquosa de PNC; portanto, o indivíduo tornou-se capaz de usar maquiagem, Alêm disso, a segurança e eficácia da presente preparação como uma preparação externamente aplicável nos pacientes com complicações de infecção por vírus de herpes, nos quais terapia externa com tacrolimo não poda ser aplicada, foi demonstrada nesse teste,

Um estudo de constatação da dose foi reahzado com o mesmo s indivíduo. Cem a preparação de solução de PNC com a concentração de PNC de 50 pg/ml. o processo de cura da pele foi levemente mais lento em comparação com o da concentração de 100 pg/ml, e a pele tratada estava levemente áspera ao toque. Embora a preparação de solução aquosa de PNC com a concentração de PNC de 200 pg/ml permaneceu sem causar irritação, isso não dobrou a eficáda da mesma.

Preparação de solução aquosa de PNC, exemplo de teste 2 (Caso 7: Indivíduo 7; conferir Tabelas 5 e 5):

Tratamento e consequência oo mesmo:

O indivíduo do Caso 7 apresentou eritema infiltrado, lesões liqueniãcadas, eritema, escamas graves, adesão de crostas e numerosas escoriações nos quatro membros e tace, e a erupção cutânea na face foi caracterizada principalmente por eritema com hquenificação, pápulas, erosões, escamas e numerosas escoriações.

Sob tais condições, com o uso do método comparativo % direita/esquerda, inicialmente, a preparação de solução aquosa de PNC com a concentração de 100 yg/ml obtida no Exemplo 3 foi aplicada apenas no lado direito da face, e a solução salina sozinha foi aplicada no lado esquerdo da tace,

Como resultado, 20 minutes após aplicação, o sintoma subjetivo >5 de sensação de queimaçâo no lado direito da face diminuiu, e o eritema começou a melhorar levemente. Nenhum sintoma de irritação atribuível à aplicação da preparação de solução aquosa de PNC foi observada. No 4* dia a partir do Início da aplicação da preparação de solução aquosa de PNC, todos dentre eritema infiltrado» lesões liquenlficada, eritema. escamas graves,, adesão de crostas e numerosas escoriações na face nitidamente melhoraram. Com a aplicação da preparação de solução aquosa da PNC da presente invenção, o nível de sensação de coceira melhorou de 10 para 0, ausência de coceira 5 subjetiva, com base no método de escala analógica visual. Adicíonalmente. o nível de gravidade da erupção cutânea na face melhorou de grave a leve com a aplicação da preparação de solução aquosa de PNC, de acorde com a classificação do Guia de Associação Dermatológica. Subsequentemente, o acompanhamento não mostrou nenhuma recorrência de eritema mesmo após iq descontinuação da administração da preparação de solução aquosa de PNC, A figura 3 è uma fotografia que mostra a aplicação da preparação de solução aquasa de PNC da presente invenção na indivíduo.

Preparação qe solução aquosaoe PNC, exemplo eeresTe 3 (Caso 8; ínosvíouq is Tratamento e consequência oo mesmo:

O indivíduo do Caso 8 apresentou eritema infiltrado com coceira associada com distúrbio de sono, lesões iiquenificadas, e eritema por toda a aarpa; tinha infiltração grave e eritema devido à recorrência de eczema com coceira por todo o aarpa, e estava num estada em que exsudato sairía se não tratada com a aplicação dos fármacos externos de esteroides “mais fortes*.

Sob tais condições, tentou-se aplicar a preparação de solução aquosa de PNC cam a oonuentração de 100 pg/ml obtida no Exemplo 3 na eritema, ehtema infiltrado e escamas na face e pescoço, áreas em que nenhum afeito terapêutica foi observada cam fêrmacos externes de esteroides. O número 25 de aplicação foi duas vezes par dia.

Com o use do método comparativo direita/esquerda, a preparação de solução aquosa de PNC foi aplicada primeiro no lado direito da face e pescoço duas vezes em intervalos de 20 minutas, e a solução salina sozinha fai aplicada no lado esquerdo, Como resultado, a Infiltração e o eritema começaram a melhorar levemente no lado direito. Nenhum sintoma de irritação atribuível à preparação de solução aquosa de PNC foi observada.

Subsequentemente, a preparação de solução aquosa de PNC foi aplicada nos dois lados da face e pescoço duas vezes por dia, Como resultado, o eritema e a infiltração melhoraram e as erosões também foram reduzidas apôs 3 dias, A aplicação da preparação de solução aquosa de PNC reduziu a ooceíra, e o nível de sensação de coceíra melhorou de 10 para 4 com base no método de escala analógica visual. O nível de gravidade da erupção cutânea 3 dias após o to mício da aplicação foi melhorado de gravidade máxima para moderada pelos padrões do Guia 2005, A aplicação contínua subsequente da preparação de solução aquosa de PNC duas vezes por dia por 7 dias ainda melhorou a erupção cutânea, e o eritema infiltrado moderado melhorou para eritema leve.

9í CONFERIR TABELAS 5 E 6!

***&***********************************************ΜΜ**ΛΛΛΛ***Μ**ϊ

Tratamento e coNSEOuêNCiA po mesmo:

O indivíduo do Caso 3 apresentou eritema infiltrado, lesões liquenificadas, eritema, escamas graves, adesão de crostas, e numerosas escoriações por todo o corpo, e a erupção cutânea na face foi caracterizada 20 principaimente por eritema corn liqueníficação, pâpulas, erosões, escamas, e numerosas escoriações

A preparação de solução aquosa de PNC com a concentração de 100 pg/ml foi aplicada nos dois lados da foce dó indivíduo, Como resultado, o sintoma subjetivo de sensação Ce pela esticada melhorou apôs 10 minutos. Então 25 o eritema melhorou e a pele se tornou suave ao toque com uma textura mais fina após 30 minutos, Nenhum sintoma da irritação foi observado com a aplicação externa, e a eficácia para epiteiização de erosão e escoriação também se tornou evidente Além disso, verificações a respeito de algumas mudanças benéficas tais como redução de escamas e textura mais fina da pele foram obtidas. Apõs 4 dias a partir da aplicação da preparação da solução aquosa de PNC de 100 pg/ml, todos dentre eritema Infiltrado, lesões liquenificadas, eritema, escamas graves, adesão de crostas, e numerosas escoriações nitidamente melhoraram. Enquanto o nivel de 5 sensação de coceira antes da aplicação foi classificado como 10, a coceira subjetiva desapareceu oompletamente apôs a aplicação para um nível 0

Levando-se em consideração a gravidade do eritema na face após aplicação da preparação de solução aquosa de PNC, houve poucos sintomas infiamatórios oom quase nenhuma secura, e o nível de gravidade da erupção 18 cutânea com base no Guia de Associação Dermatológica nitidamente melhorou de grave a menor.

A partir das constatações acima, concluiu-se que a preparação de solução aquosa de PNC é muito eficaz nesse caso. O acompanhamento subsequente nâo mostrou nenhuma recorrência de eritema apòs a desccntinuação 15 da aplicação da presente preparação.

Preparação de solução aquosa de PNC, exemplo de teste S (Caso 4; Indivíduo 10; conferir Tabelas § e 6):

Tratamento e coNSgOdêNciA do mesmo:

Esse teste visava principaimente a avaliação de absorbãnda das preparações de PNC da presente invenção nos antebraços, e se presume que a absorbância seja inferior à da face,

O indivíduo do Caso 4 apresentou eritema moderado, escamas e escoriações por todo o corpo, e a erupção cutânea nos antebraços foi caracterizada principãlmente por eritema oom intumesoência grave, escamas, e escoriações.

Sob tais condições, 100 pl da preparação de solução aquosa de PNC oom a concentração de 100 pg/ml foi aplicada no antebraço direito 3 vezes em intervalos de 20 minutos, e a solução salina sozinha foi aplicada no antebraço esquerdo, Como resultado, 60 minutos depois, a coceira subjetiva foi reduzida no antebraço direito no qual a preparação de solução aquosa de PNC foi aplicada; e o eritema também melhorou nitidamente; e a maior parte dos sintomas de inflamação e secura também desapareceu Nenhum sintoma de irritação associado com a aplicação da preparação de solução aquosa foi observada. Assim, a preparação de 5 scluçãe aquosa de PNC da presente invenção exibiu afeitos notáveis nos antebraços do indivíduo desse caso também. Essas verificações indicaram que a preparação da presente invenção também é eficaz para regiões diferentes da tece onde se presume que a absorbància do termaco seja reiativamente alta, nomeadamente as desordens nos antebraços. À erupção cutânea no antebraços foi te melhorada pela administração da preparação de solução aquosa de PNC, de nível severo a menor, de acordo com a classificação com base no Guia de Associação Dermatológica. Adieínnalmente, aplicação da preparação de solução aquosa de PNC melhorou o nível de sensação de coceira de 10 para 1, com base no método de escala analógica visual,

Em seguida, preparações de gei-base de PNC foram testadas.

Preparação de gei-base difere de preparação de gel no sentido de que a anterior nâc compreende dípotássio glicimzinato, alantolna, cloridrato de piridoxtea, goma xantana e vitamina E. Os efeitos das preparações de PNC seriam mais claramente demonstrados como sendo devidos aos efeitos do próprio PNC, confirmando-se os 20 efeitos do PNC em uma preparação sem esses componentes, que podería ter potencialmente alguma eficácia.

Exemplo?

1, Produção as preparação as cel-sase os PNC:

A preparação do gel foi realizada coma a seguir.

0,1 g de metíi parahidroxibenzoato (nome do produto: Mekkins M.

Ueno Fine Chemicals Industry), 0,2 g de fenoxietanol e 3,0 g de L2~pentanodiol foram medidos no mesmo recipiente, dissolvidos de 60 a 70C, e introduzidos em uma chaleira de mistura. Os 6,0 g de glicerina concentrada foram introduzidos e uma mistura de 0,44 g de polímero de aarboxiviniia (name da produto: Carbopol 940, Lubrísoí Advanced Materials, Inc,) e 0,08 g de goma xantana (name do produto: Keltrol T, CP Kelco) foram adicionados, e foram agitados com uma pá a 15 rpm para serem suncíentemente dispersos. Em seguida, enquanto eram agitadas 5 com a pá a 15 rpm, 83,95 g de água purificada foram gradualmente introduzidos e a mistura foi dissolvida por agitação a uma temperatura da chaleira de 70 a 8O'-C.

com a pá a 20 rpm e o dispeiw de 1500 a 2000 rpm. Após parar o dispersar, a dissolução foi confirmada e o resfriamento foi imediatamente iniciado; quando a temperatura da chaleira se aproximou de cerca de 4O'^;C, 6,0 g de Lubraiei NP junto w à ISP Japan, Ltd. (2,7 g de glicerina, 0,06 g de polímero de carbcxivinila, 0..018 g de peliacriíato de sódio, 3,222 g de água) foram adicionados e misturadas homogeneamente com a pá a 20 rpm, então 0,230 g de hidróxido de potássio foi adicionado para neutralização, e quando a temperatura da chaleira alcançou 25^<5C, a rotação da pá foi encerrada para obter um gel-base.

Então, 3 mg de PNC-22 humano (Peptide Institute, Inc.) como um agente principal foram dissolvidos em 3 mi de solução salina para obter a solução de PNC com a concentração de 1000 pg/mí, e 1 ml dessa solução de PNC foi agitado homogeneamente e misturado em 19 g do gel-base obtido como acima, para produzir a preparação de gePbase com a concentração de 50 ug/g.

De modo semelhante, 600 pi da solução de PNC acima com a concentração de 1000 pg/ml foi diluída com 400 pl da solução salina para preparar a concentração de 600 pg/mi, então o 1 ml da solução resultante foi agitado homogeneamente e misturado em 19 g do gePbase obtido oamo acima, para produzir a preparação de gel-base oom a concentração de 30 pg/g.

Exemplo 8

2, Diagnóstico de indivíduos:

Antes da administração da preparação de gel-base de PNC da presente invenção, a obtenção de histórico dos indivíduos, testes de nsoamento para alérgenos e o diagnóstico foram conduzidos. A Tabela 7 (indivíduos 11 a 15} e a Tabela § (indivíduos 18 a 20) mostram os resultados de obtenção de histórico e diagnóstico dos indivíduos, isto é, sexo, idade, surgimento e processo da doença, histórico familiar, histórico passado, δ resultados do teste de riscamento, verificações do diagnóstico e avaliações de sintoma com base no Guia 2005“ do indivíduo em cada caso.

ExemploS

3. Efeitos terapêuticos nos inoivípuos:

Os efeitos terapêuticos da preparação de geí-base de PNC da presente invenção são mostrados na Tabela 8 (indivíduos Γ1 a 15) e Tabela 10 (indivíduos 16 a 20), Nas Tabelas 8 e 10, ’’sensação de coceira” representa uma comparação da sensação de coceira avaliada com o uso do método de escala analógica visual antes e após tratamento, De modo semelhante, ’’período de não recorrência se refere ao período após a descontinuação do tratamento com a preparação da presente invenção subsequente â melhora dos sintomas, em que a reincidência dos sintomas não ocorreu, A fim de avaliar objetivamente, as fotografias foram tiradas antes e após aphcaçãe das preparações de PNC para todos cs casos. Dessas, fotografias de alguns casos sâo mostradas nas figuras.

Conforme é mostrado nas Tabelas 7 a 10, simplesmente aplicande-se as preparações de gel-base de PNC da presente invenção nas áreas afetadas de dermatite atópica duas vezes por dia por 2 a 4 dias, o resultado foi que a sensação de coceira quase desapareceu e os níveis de gravidade da erupção cutânea em termos de aparência externa melhorou

2S nitidamente, de acordo com o Guia de Associação Dermatológica e com o método SCORAD,

As preparações de gel-base de PNC da presente invenção são quase identicamente eficazes com as duas concentrações de 30 pg/g e 50 pg/g, e as preparações mostraram eficácia sem consideração de sexo em ema ampla faixa de idades de 21 a 39 anos. Adícionalmente, as preparações foram eficazes para quaisquer regiões incluindo a face, pescoço e membros superiores. Além disso., a dermatite atópica melhorou nos pacientes que s possuem imunorreatividade a uma ampia faixa de alêrgenos, pacientes com imunorreatividade a poeira doméstica e ácaros, pacientes com imunorreatividade a todos dentre poeira doméstica, ácaros, cedro, capim do pomar, e iosna-branca.

As preparações de gel-base de PNC da presente invenção iç nitidamente melhoraram a dermatite atópica de pacientes com uma diâtese alérgica familiar. Adicionalmente, as preparações de gel-base de PNC da Invenção nitidamente melhoraram os sintomas de dermatite atopioa nos Indivíduos 11 a 18, que desenvolveram a doença na infância e tinham recorrência repetidamente. Adicionalmente, as preparações de gel-base de 15 PNC da presente invenção nitidamente melhoraram os sintomas de dermatite atópica frequentemente recorrente, intratável. Ademais, ê surpreendente que as preparações de gel-base de PNC da presente invenção nitidamente melhoraram os sintomas de dermatite atópica que a terapia externa de esteroide não havia conseguido aliviar. Além disso, deve-se observar so especialmente que a recorrência de dermatite atópica não foi observada por pelo menos 5 dias, e para casos mais longos, 2 semanas ou mais, após a descontinuação dá aplicação das preparações de gel-base de PNC da invenção.

Aqui, os efeitos terapêuticos acima em dermatite atópica foram 25 demonstrados mais claramente como atribuíveis â eficácia do próprio PNC, já que a preparação de gel-base de PNC da presente invenção difere da preparação de gel no sentido de que a anterior não compreende glicirrizinato de dipotàssio, alantoína, clcridrato de pindexina, goma xantana, e vitamina E.

éi φ

Ε φ φ <.! Φ «5 ο

£ ο φ as

Φ1 > 'Φ

Φ

Φ φ

ο φ φ S C Φ ω

<3

Φ φ

Έ φ

$3

Φ

Φ «51 CS Φ «5

Φ Φ

Φ

X..

Ο ο

c| φ st| o Flgio C

Si **1 P <φ

Φ1<3>! Φ “ φ

φ φ

Φ

Ε ο

Φ <3 Φ α ο >< c < φ < φ φ « φ φ Ω Ο ><

<

φ

Ε φ Μ α

Φ <8

Φ ο Iw φ

Ci <ΜΧΧ> Λ

.....ιοί

P > ^!E P Φ3 > φ E o ε: φ

Φϊ > oi c φ φ> φ φ ί§ Β φ ο cs

Φ Ν

U

Φ φ •φ φ φ φ Ο Ό

Ω φ -φ φ φ Q Φ ¢3

Φ φ g φ ™ φ si

S C

Ct.h

C3 φ ο ο φ φ \φ φ

Ε φ Χ5 φ

;φ . Ο > Φ ¹ .9

α.

ί Ε : Ο

Q

Φ S?

Φ & Ο

Χί

Φ.

.121 φ

OJ Φ ! φ

Í ο | gã ΐ;Φ

I Φ φ φ φ φ

-φ ,ο ο C φ φ φ φ!

οι Φ £Χ ' ' Ο φ φ Ε ο «η b

I Φ

|.ο φί« <α φ

ο ® φ Η < Ο <8 φ

«3 at ο <

' #**; ' ^É**'

I 01 ! *31

Εϊ ·® φ|σ>

φ ίί> φ

Q

Φ Φ

Λ*

Ri c

El· Φ «| φ t~> Φ φ

<3

Φΐ φ:

Qltoi φ

Χ3 φ φ Ο Ω íS φ

φ φ (&

£Φ Φ '-φ

Φ Φ

É <Φ

Ρ

Φ φ c g> φ

S3 φ φ

Ε φ

Ν ο

C φ

Õ 'Ο ο ο

Φ . . Ο

Ε ^c φ

φ

Ε

Φ Φ Φ

Φ Μ Φ

Φ φ ο Ω φ ο

Φ Φ ~ c c: Φ <φ E ' φ c Φ φ cr φ «3

Φ

Ο

Ω

Φ

Ο

Φ

Φ <8

Ο S3 φ <3 <3

Φ A^Jο φ

ο.

φ <φ

Φ

-Φ <3

Ε* φ

φ

31·^ φ|θί

......ί........

φ I ο +

Q. <\ί

Φ

Φ Ό

Ε o

Φ u.

Φ Φ •X-X .yX

Φ Ω φ· Φ: Φ;

Ç3Í

Φ:

íãj <0

Ω

Φ

Φ ο •φ φ ο

Φ o Έ φ

E φ

; ΟΙ + ; Φ;<\ί

Ρ

Τ5 ©

©i ©

ΓΜ >»· · 'μΧ £1θ φ>

«Ν !φ ©

•Φ ! ©

ΙΕ

S Φ

Φ

Ε © ρ © ρ Ώ Φ ί «3 ! Φ ! φ l·©

Ρ φ φ φ φ !©

Ρ } ρ α <©

Ρ φ ο

S© ρ © >φ © <3 c © Φ.

S © , S'© + ι © ΤΊ φ ©s'© Pi ο Cs C ©s © Φ Q Ρ ©

Φ

X Φ © ίφ ,χ ρ R, ??$ si Μ Ρ ρ-© ©

©

Φ © ©

Ε φ

ό >φ © © ·© φ φ

Ρ φ φ φ © © φ

θ’ φ Φ <as ©

©

C ©

© Φ

Φ ©

Φ >©

Ρ φ φ φ C φ Β ©

JP <5 © <©

Φ φ φ © ^c φ © Ρ

Ρ φ <Α φ CX ο -Φ <© α ί© φ

Ο Ο © φ

Ο

Φ >φ

Ρ Φ· ρ ® «S φ

Φ Φ Τ5 Φ φ

Ό

Φ

Ο φ' ο Ρ © φ α.

Φ

Φ φ © ©

Φ

Ο -Φ Φ © Φ

- ’£ φ 8 φ φ Ρ ;> 3 ο φ _ Ρ ρ ' Φ ·© φ αα® © .© © φ

«5

Φ Φ > Φ © . «5 Φ Φ.

φ φ

Q

Φ

Ρ

Ε <© ©

Φ ίφ ο φ © <ρ ©

Φ <3

S© 8 © Β ® © „

Φ Φ !© © > Φ © ‘Φ

Ο © Q

Φ Φ 1Φ

Ρ ϊφ φ φ Ό φ

Φ >φ

Ο ©

Φ

C k.. φ ο

φ φ

φ !φ © <> ©5 ©

<»» φ © ©

Φ Ό Φ ϋ φ

φ φ

<© ά ο φ ρ <3 C •φ

Τ5

Φ ο φ φ © ο εφ'φ ©- Ρ ο

!©

Ρ ... φ ©

Φ; Φ .„ ,, .-JS 35 Φ Ρ ©X CF φ φ ,Ε “ © φ φ

© ©

©

Ε) α ©

ÍX g ρ φ

Φ ©

Φ > Φ ©S

C -·φ <gi,£ pi Φ »< φ

Β Φ φ © φ

Ε φ

φ φ Ε α

S ώ

Ρ ©

Ρ

C ©

Ρ φ φ ·© φ φ a.^ © φ

Ε ο ρ ©

Ε φ φ φ φ «ΰ ο φ

F φ Φ ® 2 õ 5 Q, « 'Φ .. α. φ Ίφ 1© © φ ©3 ©

Φ5 Ρ φ

Φ ο sn < £

Φ © 3 Φ £ φ

ο © >φ ο

Φ5 Ρ Φ φ ρ φ φ

φ <3

Ρ φ ™ φ φ φ >< φ

Ε φ © φ

Indivíduo_________indivíduo 11.......................ílndMduo 12[índlygüol'3iindMdüõu .....Hndívídüõls \ ; Hntratáveí éí i

CM ©

Sí

IndMdoo Hndtvídqo 11.........................|lndivMuo 12________________ΣΣΣ^^ΣΣΣΣΣΣΣItedividuoUJindMduolS de erupção i Após Jeve ,Após: mênór í Após: teve................................\Após: teve..........................ÍApàsilõve cutânea \ \ \ \ \ ;>©;

ÍJO; ; 33; s £X <XÍS 03: .. . s £X «Hoh C3 J ©i ΛΛ í í cm ©

E ©

Ui © © LU b

©3 © I 03 «5 o o ©3 Ό ¢5 '05 o (OS to 05 ® X <© o © o O K'· o c a rm ©<>© . S ex o «Ú 05 fcsgu^ © ο; © 03 ο © cs. © ©

C5 «n «A ^CCS: X: at ^!tã: US:

£3 © ; ; 0 ;^cxi;;© i AÍ ΟΙ 2i «5 s ^!!5s Ossc; © i QiWXi J0>

sOO £0 «5 a

(05 o ©

a o ©

<© ©· 0!

« «3

0'3

E

Cs ©

;o i <3 i <03 i O' i © i 33

OS <5 ,, .(OS ps i>o ©!45 ©i ©

Oi 03

Xi o> y Λ «5 © ; P; X

Φ

Q

C ©

CS <© £>O © a ©! © ©

T3 c

o <© © Φ T3 ©

:©

CM <3; '33 ; ; '<3 í .

ÍXs ai SÇ 33i W SC ai ZS; Ü: S ®>©im©>© Eiuj>™s>tosr~ «3 X ©

<0 <“©< © s a>2j 03; ©s “ ê

&

o <© Q· 03 c o C( «

CM b (© 0© a

C: Φ: 33: co

CM «3 <O

O: <©: os J©: nd

Es os

O

Q _Λ *83 (© τ» ©

§ΐ ©3 © ©

<0 Ό

a.

©.to ci © iO ,,. i b

2Ü <8 <©: a c.Xirx ©S'“ 5^w; V· al Φ ; T?. .

«5 (03 s :

0* i ©! : CO io «

fSi'a all?

lii ©

□ a

Φ ω

«5 ©!

!©!

<X ©>

Qi·* ©

Si© £3 © □ tf3 <0 ©

©

535 cn to to to

S : O;

<©:

Oi os;

£X

03:

to

OS ©I o< nd <©s ex ©i a

Φ

Ό a (03

(.>' ©

C; (0$; os ©;

:

©: CX; ©;

a. a ©

oi oi

O

I «#>

O:

O>:

,Oi ©s on ©

=©s os ©:

^ (©: X <·Χ ^!©s Osr £X 03'. s <§c?A<

Cs <©

SSX5 ^;05 as SP a è· © <©

Q a O ©.to

CH-C © ©< S; Ο ΑΊ © tSial «>ί ·«: ©ί ο

~Α Φ Φ Φ ε»

Ο φ ίφ φ Έ ο ί> φ £3 Φ Φ Q.

Φ β Φ © «5 Ε

Ε © ® 2 'Φ φ

Ni © >Φ Ο φ φ Έ Φ Ε φ Ο Φ » φ c φ ;Φί > Ο ! Φ £ft <β «S ,Α ο

Φ «5 <5?

<3 ‘Φ φ Ο-φ

Φ ^W

Φ „

Φ. Φ

Φ ώ. © £2 φ Γ φ ! 0! Φ ; φ!Χ3 £3

4** £β «3

Φ Φ ©5

ÍM «? © O' 75 fc«. Φ

Φ φ U.

«β CJ £3 Φ

Ιί> σ>

Φ Φ 35 Ό © φ ρ

Φ

XJ φ © ο φ φ φ

Μ

Φ >ο £> φ φ α Q φ ο ϊφ £3' φ ©

Ο

Φ θ'™ Φ

XJ! φ

Φ Φ 35 <3 Φ iff Ο φ φ

Φ X! φ φ

S;

θ' Φ

Ο

Ο !φ £> φ φ ίβ ο

Ε . ο áJ α.

«f? <ρ» ©

φ

Ε

Φ Ν

Ο Φ

Φ «>

φ

Φ

Φ ο

Φ «5 ο

'φ φ

Φ φ φ < φ «β

Φ

Φ <3

Φ φ φ © Φ JC φ ©φ £3 ι© φ Ό φ

...

ÍX £3 φ ~

Φ ©

<© φ © or © φ «β ετ ·

Ε I Φ :

Φ I £3 :

Ε I^o φ

Φ «Ο; φ {Λ jw ' *ί<** © .Εί Ç φ ϊ φ ! C τ-s <53 «ΙΕ Φ ! Φ CÜ φ φ

C «<

£>

<

a:

< φ <S>i ς;

<3 φ

C φ

Ε φ

ίβ S & * £> Φ §

φ £3 <3 £3 σι Φ φ

Φ : © ©

Oi φ ©IE

Oi ©

PJ © φ φ φ φ C φ φ

«S

Oi φ

Φ ίφ φ

'Ε α ο © Ε ί» » á

Hi << £> < Ο

S3 < Ui £3; ίβί £3

Ο:© i ©i £ ί ίβ; Φ 14£ § οχ !SiOí

Ο .

> © © Õ & Ε

Õ Φέ Φ

Φ «β

Φ £3 Φ CL

Φ φ' Ό

Φ <5

C

Φ «3

Ν3

Φ <Λ

Φ φ > ©

C ρ .<© φ

Ε φ μ £3

Φ ο

£3 α

Si φ? 33s ©s

Ο ; © ϊ .-ί> Φ; ©I > 42 |ix> I φ α © φ A φϊ φ ΟΝΟ φ Ό φ Ό φ

<5

Φ £3

Φ φ © ©5 □

φ ίβ ίβ φ έ> ε: φ Ό φ

A «.< fc φ iff φ

Ε ο ίφ;

4>ί φ:

.£ Si © © «S © <A ©

«η

5«i ©I © © 53 C ©, «5 © <3 ©

S3 © O

3s ©

TJ

S3

5ft ©

S3

O a

S <8 ;©

555

4O

X5 ©

E v?

ΈΠ'® ©s >© U>a.

b <55 CJ

LU |CS>

I 53 s© X5 O <X5

O

5ft

S3 <ft '•SA* &

©

S3 © X?

5ft O

5X5 -g 'ns <5 ©

¢55 © ™

Ό ,s5 © S o c ©

«3 ©

© ©

Sft O ©

E <53 © a

S3 ©

<ft

Φ

S3 O

O ©

£ ©

555 jO <55 ·© ©

E © © o ©· ©;

S>

©0 ^s” ♦** rt\ V

E © SA xH ©

E Eb<s <Λ } ,£ «85 Λ?

EO ©

O; 53 s

<55 o

S5

4·

C4 «5 ©

Ό <55

5X5 £

© c

S3 o

555

535 ; 5X5 ©

S3 © C $ 0

E © s>„ ©

S a, © © .© ©

a

0! >:>'

5 N

Λ 0 ©

©

SA. g) SA fts © <a

Φ ,9 © © © ™ © Q <53 Ό ©

S3 o <33

X... <g ©

555 * ©

Μ <55

555 © S>

X Q 0

ST 0 © ©

QJ <3:

<01 £H ©I ft) «3

55!

5»

553 ©

5ft © o

SA

5ft © «5 o >0 o © © _ © ο _Λ© 0 0X3 555 ~

-555 © >

©3

553 Ό

5ft <3

S3

X

S3 © o a © <o

S3 © £? © © © tfS ©

<55 o «55 Ό

S3

E

S3

555 © ._ O © ©

© ©

<55 ft>

©) ©

553 f«S <55

X>· © Ω

555 ft>

© ©

E8 ©

© ©

Ϊ3 «5

S3

4· <0 à © o

<55;

UJ o Ό 553 <55

Q

E

S3 <55 b© ©|q .El ©

-as.E. ©tec

4·

4«5

U ©

£3 <55 <55

O s>

♦X* © g

... © ©s^¹' j .X, o

0>

<ft>

El©

53S*i<

$1^ <55

O

I © !>© ! 5>

©

Φ

Ο ί© «5 >© ο <Ν

Φ »

Φ Φ Ό

Ρ φ Φ >ο ©5 © Φ *s '5 ©

<8 ©

Φ >Φ

S2 σ>

ί» ί«

Φ © ί© ο

Ο Φ © © ©' ο c s© ·”

Φ Φ Ο «ft

Φ

Ο φ

Ε © «5

Φ

Τ>

Φ

Ε

Jw © ο Ε ί© φ ρ © ο ©

Φ © Ό Φ Φ

Φ	φ
©	φ
φ	-φ '
V..
©
φ	ώ Φ «Ο -

Φ ©

φ φ φ φ ρ φ ·© ©

Φ <φ © «, ο © φ: Ε 'Ρ φ φ © φ α> ο φ ò ©

<3 >Φ © ©

^!Ρ Ώ ΟΦ φ © χιό φ φ ρ i© Ρ φ φ>

φ © Φ Φ Ρ ^7 φ φ

Φ ® Φ Φ ^!g.'P ©

Ρ φ ο © φ

Ρ

Ρ © © φ «φ

Ρ

Ρ Φα ο © © © φ > © <ο»χ· 03 «β ,Ρ φ £>. © Φ Φ <ο φ ο ο

ρ

Φ >φ φρ © >« © © Φ

Φ

Φ α ©

φ >Φ ... o<tí φ <3 >φ

Φ5 © © ά, Φ Φ ο ο

Φ

Ρ Φ >© ©3 gr ο Ό ©

Ο <Ρ ρ ο φ >© ο

Χ3 Ο Õ !© © ©

-<5 © Ρ gx?

Φ φ φ © <φ © φ

Φϊ ©I ρ »φ Ρϊ 0' φ! ÍX Λ , J ~~ «S Φ Ε S

Έ ω

Φ ã

Φ Õ >φ ©

φ ο © ©

φ «S ο

©' àf Φ .Β >ρ ο . φ © ρ φ !< ‘Ρ ' Ρ © © Φ Φ γγ Cx ^5rtS φ φ φ © φ φ © ’C -Φ >

Φ '© «3 ρ <© ©

ΙΑ ο ρ Ο Χ3 Φ © Φ Ρ ©

«e φ

Õ φ © © S’ ο- © φ

Β™Φ ο «5 ©

Φ α >φ >Φ ©

Φ >© s©

α.

ο S© ,™ Ofex φ ε: §> cr «3

Φ >

©

Φ| >©s <β ω-ί Φ ©^; ~ «3

Φ φ

> φ λ», ο ©

ί©

S3 —·* ©

Ρ Ρ φ ω <φ φ © φ Ε ο ο

S

ÍZ5

Φ

Φ ο.

Φ <2 Φ ο s© ©

Ε © φ <ί3 Φ

Ρ·

Φ !© ©

φ ©

Ε φ

«ft

Φ

C5

CS :5 φ ο ω

Φ ο «Μ

Ο Ο Ό >ΛΛΧ >

φΙ Is

S*> l I <*>

AM J { 4sm *»* i t' ύχ

Ss h ΪΓ! i Φ . ii.'

Φ Ϊ3ί !>Φ η I s Ο‘Ή Φί Φ Φϊ φ

IS o

Φ

NÍ

Φ :

Φ)

Q ί>

€» s Í V* } '
Φ
» ;
Igt
>	j Φ • >
Ό	• Φ
£3 «W»	io

oh ο

If** ο »

Φ οΐ S õ &Ί «5 i .. <3 ί Φ Ό ό

φ φ φ

Ο ·§ί wh s: φ: ~ϊ <Çf

Φ :

Φί £

α.

φ φ φ α φϊ Si φ φ

Λ- <8|Ο:

Φ

CM φ Φ sx φ <> φ ο

Φ 03

Φ Φ

Φ

Ο)

Φ Φ

Φ

Φ φ>

Φ Φ;2ϊ

............Γφ <Φ Φ Φ

Φ

11φ tsh

Φ|:

ph^ ςψ Ο <b »

Φ Ο φ ο φ

-Φ: & «: Φ Φ o

XJ

OILS

Η>ί» $h« «3 ν* ο

I S3 φ OS

S ο gr õ ο φ Φ φ ό c φ

Φ κ» ίφ ε>

Φ Ό α> φ φ

Φ !Μ φ

CO

Φ

Φ <3

Φ φ © α 5 ο· ο ο φ

α.

φ α Φ φ ?ί| ο -feí C

Ε^{! 53} φ;φ>

Φ C»

Φ

Τ3

Ο

Ο ; ί>

™ Φ> ?8 ® Ο Ο φ| Φ Φ I Φ 4?τ·η

Qi i p

...... : Φ

S Φ

N Φ >

φ φ ί ts

P φ^:ο> P si xdcma____

Φ O'

Εί φ! <:» Φ· Φ:

eF φί p p « φ: E &L3 -p

Ο ίφ φ φ ^:õ

CQ

Χ3

Φ

Χ3

Ο ίφ :φ* Ο Φ «3:

gi ci © > Φ

Φ Φ i Ο i Ω

I φ

ΙΕ ί às r© ©3 φ

Ω ! φ

I φ

Ιφ3 i Φ

Ω i Ω s?

'33 í3

Φ

E

S3

UJ í» ©

>

©

Φ>

Φ Φ ! « © Ω.

G Ό fS

S3 P O ss

Ω

S3

Φ

CS <íi e=3

Φ

S3

ÍG

S3 ο

6φ θ'

Φ α. φ !φ ο φ

Ο. φ

CM

Ò © o Φ □ a. φ

E

S3 Ό ω

CM a

Í33 ο φ

Ω a φ ©

S3 ©

X·

Ω

S3 <5 !φ ο φ S3

Ω Φ

4?

<3 =85

S3 •φ

Φ ; Φ ΐ Β

I b ω© ι ο ΗΦ

Ο © :*Φ : 0

Φ :=Φ : <3'Ω>

• S3 ;·φ : Φ : Φ = X ;ΙΩ

S3

Ε '” =85:

©i Ml £i O|m rs; οί Ω ΐ Oi Φΐ _;v. s w ^ξχψ© ai (©: Ο» Φ;

©i Ο: Φ = ω;

ou

S3

Φ>

Φ £

Ω a =© o Φ □ a © ©.

©

Ω> Ω Φ <«

O Q.

O ίφ O O as

Φ

Φ ΪΩΌ

Φ

Φ <Φ ss =φ <3 Ο ί~> φ Ω Q ® © Φ «3

,. S3 Φ < Ο £

C3 ίφ £ 88 g? <8 o X3 ο §1 03 Φ «5 φ

o

S3 Ό 0 © X UJ 0' =83 O E ®

S3

S3 0 *Φί Ω a

Ρ

S3 ο ο

S3 Ό 0 Φ ml X2Í a.

Zl EÍ ω Φί SS s &

> **χ · j*s I ; λ·* 1 /> : υ3 ΛΜΚ·Λ a** » .21 Φί ο >φ Ο Φ <8 ol o

O

Ω

S3 '’“ΊΦΪ!

Ω;' ^!sOH ,£ί εΗ 85 οί Ρ wi.gd S3

Ω3 © <8 =85= φ 0-5 u~

Φ ·£2

EIS ©

S3

Φ <Ω θ'

S3

Ο φ α=· «3 r-i Φ ω;1 Ε

851 Φ ®i=0 ^Λ· o Φ Ώ Ω © 38

X S3

ΟΙ φ

S3 i Ç

ÍEÍ i r

IP:·': © ’“S ;0: Φ : Ω-:

©; 8>i E &S Ο =83 ί> t·'· Φ .

3 φ Ε eo|

G Ό ο.ω © ©ι ο 0: ® £Η^ Sb»© ί>

Φ

S3

S3 «3 «5 «Ω φ = Ο = ©ί

Ο;_!Κ5; ói

Ε 83 f5;.O; fsrsi ol ®Ι © !φ Ο Φ

Ο ! =83 ! Ο = <8 foi® = ^!Φ = bi oi£i ®i'“i bi ®i imi I bi :=85:

OS

I 83: .

I bi ád

I bl

I ©I.El ο ^:>Φ θ’ ο «5 =0! φ ΐΧχίϊ Φϊ -μ;

«5 =83 ί>

-Φ © S3

S3 Ω ©

φ ©>_i. 85 © Λ, Φ © όί ά

«>

Φ5

Φ ©

Φ

Ε © © φ α © ε:

«*»

Φ; Ο ϊ ©Ν

I © ! © ί φ

ÍU5

.. J«o 7~

8W α>

§1 © φ| © «5

U0 © ©

Φ> Φ

C\s

-Φ

Φ> ρ.

1© φ © φ >φ Ο ©

Ο Φ Q > sT\ 'Τ’·* .©1 φ

α.

ÍX φ φ © © ί σ> Φ Ρ. C3 ©

*>y.

ό -ES

ΦΙ i © !©

Φ ©

Φ Φ □ φ

CM

Φ -Ρ © © ©

Ο © Φ Sri Φ * Ο Φ $2 © > © Φ © © □ φ ο © ©

Ο. C © φ Í.0 φ

Ε « φ φ φ © «5 «3 Φ ?Μ Φ

X Φ Φ S? <φ

Ο !φ Φ< φ

η. Φ φ $2 ρ © ο. © © Ο

Ρ © te φ

Φ ο © φ

<3 >«?

© α

*

Φ

Ο- $

Ρ

Φ © © ©

φ

Φ pj,9 Φ Φ Φ <Ρ ©;Ο © © © φ

5Χ © © φ Ρ.

© a

©ί

Ο ©

φ © -Ρ φ α. ο © © © φ φ φ ο φ © 2?

Ο *” ο

Φ © Φ Β δ rs α. φ φ φ © 'φ φ

«> Α Φ © 'i © ^; φ φ Ν Φ

Φ «8' © , *2 ©

Ο ί> Φ Φ Φ Φ α.

φ

Φ C Φ Φ © ί© φ φ © Ο φ C ο φ φ Ν φ © © Ρ δί © φ

©

Φ

Φ © © ©

©

Φ © Φ © © φ ,!S <χ©

Φ <Φ φ Ε 'φ ·~ £ δ 8 ρ ® Φ ©

^2 _ © Φ Φ Φ φ φ φ

Ο s© ©

Φ

Ε ©3 ! φ

S Φ ' ©

93
ο	: CS
φ -ο	; .©
Ρ-	ί©
	ί«3

©>

φ φ

Ε © © φ α © ; Φ : Φ ;© ί© «S !© © © §

I α. © © © ο ·~

Ρ <Λ φ ©

ίΧ>!

»I» φ !«3

-φS

C φ <0 ©

Φ © <φ

Exemplo 10

1. Produção os preparação de rodada de PNC;

As pomadas foram preparadas como a seguir: 3 mg de PNC-22 humana (Peptide Institute, inc.) como um agente principal foram dissolvidos em 5 3 ml de solução salina para obter a solução de PNC com uma concentração de 1000 pg/ml; 1 ml desta solução de PNC foi homogeneamente misturada em 9 g de vaselina branca da Farmaccpeia Japonesa par agitação de alta velocidade, para ajustar sua concentração para 100 pg/g.

De forma similar. 500 pi da solução de PNC acima com uma io concentração de 1000 pg/ml foram diluídos com 500 pl de solução salina para ajustar sua concentração em 500 pg/ml. e 1 ml desta solução foi homegeneamente misturada em δ g de vaselina branca da Farmacopeia Japonesa por agitação de alta velocidade, para ajustar sua concentração em 50 pg/g.

Além disso, 300 pl da solução de PNC acima com uma concentração de 1000 pg/ml foram diluídos com 700 pl de solução salina para ajustar sua concentração em 300 pg/ml, e 1 ml desta solução foi homogeneamente misturado em 9 g de vaselina branca da Farmaccpeia Japonesa por agitação de alta velocidade, para ajustar sua concentração em 20 30 pg/g.

Exemplo 11

2. DtedNòdttog os tebjvibuòs:

Antes de administrar a preparação de pomada de PNC da presente invenção, obtenção de histórico de indivíduos, testes de riscamento 25 para aiérgenos e diagnose foram conduzidos. A Tabela 11 (indivíduos 21 a 25), Tabela 13 {indivíduos 26 a 30), e Tabela 15 (indivíduos 31 a 35) mostram os resultados de obtenção de obtenção e diagnose dos indivíduos, ou seja, sexo, idade, surgimento e progresso da doença, histórico familiar, histórica pregressc, resultados de teste de riscamento, revelações de diagnóstico, e avaliação de sintoma coni base em “Guideline 2005 do indivíduo em cada case

Exewfoo 12

3. Efeito terapêutico em moivíouos:

Os efeitos terapêuticos da preparação de pomada de PNC da presente invenção são mostrados na Tabela 12 (indivíduos 21 a .25). Tabela 14 (indivíduos 26 a 30)< e Tabela 16 (indivíduos 31 a 35). Nas Tabelas 12, 14 e 16, sensação de coceira” representa uma comparação da sensação da is ooceira avaliada ao utilizar o método de escala analógica visual antes e após tratamento. De forma similar, o “período de nâo-recorrência se refere o período apòs descontinuação do tratamento pela preparação da presente invenção subsequente à melhoria de sintomas, cuja reincidência dos sintomas não ocorre.

Como mostrado nas Tabelas 11 até 16, simplesmente aplicar a preparação de pomada de PNC da presente invenção em áreas afetadas de dermatite atópiea duas vezes ao dia por 2 a 3 dias resultou no desaparecimento da sensação de coceira quase totalmente, e os níveis de gravidade da erupção cutânea em termos de aparência externa foi so notoriamente aprimorada de acordo com o Guia de Associação

Dermatológica ou em termos de aparência externa de acordo com o método SCORAD. Aqui, para avaliar objetívamente, fotografias foram tiradas antes e após a aplicação de preparações de PNC para todos os casos. Dsstas, as fotografias de alguns dos casos são mostrados nas 25 figuras.

As preparações de pomada de PNC da presente invenção são quase identicamente efetivas com concentrações de 30 pg/g, 50 pg/g, e 100 pg/g, e as preparações mostraram sua eficácia independente de sexo em uma ampla faixa de idades a partir de 3 a 56 anos. Aièm disso, as preparações foram efetivas para quaisquer regiões incluindo a rosto, pescoço, costas, e membros superiores. Além disso, dermatite atópica foi aprimorada nos pacientes que possuem ímunorreatividade para uma ampla s faixa de aièrgenos, a partir de pacientes com Ímunorreatividade a poeira doméstica, ácaros, e capim do pomar a pacientes com ímunorreatividade a .todos dentre a poeira doméstica, ácaros, cedro, capim do pomar, e losnabranca.

As preparações de pomada de PNC da presente invenção to aprimoraram notadamente dermatite atópica dos pacientes com uma diátese alérgica hereditária. Além disso, as preparações de pomada de PNC da presente invenção aprimoraram notadamente sintomas de dermatite atópica nos indivíduos que desenvolveram a doença em sua infância e tiveram recorrência repetidamente. Aièm disso, as preparações 15 de pomada de PNC da presente invenção também aprimoraram notadamente sintomas de dermatite atópica intratável frequentemente recorrente. Além disso, é surpreendente que as preparações de pomada de PNC da presente invenção aprimoraram notadamente sintomas de dermatite atópica quando terapia externa de esteroide falhou em aliviar.

Além disso, è merecido destaque especial que a recorrência de dermatite atópica nâo foi observada por pelo menos 5 dias, e para casos mais longos, 2 semanas ou mais, após descontinuaçâo da aplicação das preparações de pomada de PNC da presente invenção.

Aqui, uma vez que as preparações de pomada de PNC da as presente invenção nâo comprometeram quaisquer componentes, diferentes de PNC, que poderíam pofencíalmente ter alguma eficácia, os efeitos terapêuticos acima em dermatite atópica aáo claramente demonstrados por ser a eficácia do próprio PNC.

ο a.

© ©

£2.

<03 !«Μ ί Ο ! φ

C3

Ο j:

<0ϊ © ' ε>· © te: φ ««» ? 3 . *·**.

Sürmiu © φ, — 5β; © >© ©ί

C3 © © ©> «

Φ Φ Φ

Φ

Ο «S ο

5»

Τ3 ©

Φ Ν Φ

Φ ©

< φ φ φ <

< &

< & Φ: Φ Φ Φ α ο φ < ο «ο «Ν © © ©

Ε ©

©! 0ÍS > ™ I 9! Ε JSX $ $ α\

Ei ®i © Φ;«5; Φ ί©

Φ © Φ ε © .9 φ

C. φ ©

R Ο

Ο ·ξ~

Φ '© Τ3 .2 φ

φ 2 φ § XΏ ©«·.

φ

Ρ © © ©;

φ © ο . α.

5β '5' φ © φ © SX © >© <3 © © © © Φ φ 5 te © <3 <2

-3 0 5Κ Ο φ «Λ S ©

Ε © ίβ φ ο 03

Sfí ©

Φ .Η ©

<0 φ φ 03 φ φ '© © R >© ©

Ρ δ ©

Φ

Ε ©

Φ

Ε φ ο ο Ο φ

φ <3 φ * ί® Τ3 Ο>

φ ο Φ © te C3 © d α. α.

ΊΕ kg Φ mi <5ί ©i φί *Φ, „*τ psQ ©

......t © g

I © bs >© © Q 5ί δ ©

φ <© ©I © X ,9i Φ ,Α3 b? ©.< ΟΧ m

G 5X5 .© Ο Φ Ε.

<33 ©

S. < φ ο φ ϋί te φ < Ο υ

φ.

© ©

ieÃ ΐ ο ©

I >

©ί s

ξ»

Φ £ίΦ ©η φ £Α: 0? ™ ί Ò

C

Ε^{! 48}Φ !-<' ©

Φ

Ε ©

Φ<

©

Ε Φ Ν © Φ ©

©

Ε

Ε ©

© ©

Õ.

© ο

φ φ © ο ©

Ε ΐ3> «Λ © <ο Φ φ.

©

	Φ
©
	ρ
φ	φ
X	1β
5»	φ

! Ο ;<© ίΕ ©: ο; Ε^ •Bi © ©>

.©

5X3 ©

g

Φ Χ3 ©

§ <© . ν/ ç,.

.2 α. φ φ

Φ.....................

φ _

0> '£ ©

Φ ρ

Έ <3

Ο £Α ο .S

513 te £χ. Ó «® © © Ε © φ φ

Ε

853

C5 > φ ο Φ ©S .3 φ *© 03 Φ Χβ © Φ ,. Í3. 3» © X ©

A'·* Λ'< m c:

ο; -©

Ε ,© ©

Φ

C ©5

S3 > Φ

C φ

Φ ©S © -Φί-Η ©; $©ί Ε <© φ

<© ©

Ο .©

Φ

S3

Φ ©

φ © © α. ο © '-S

Χχ· ÓL © ©

« &

£3.

©

5β ίβ ©

<φ © © φ ÍX _ © ©

Φ Í3. <© Ό

¢.5 © <g ϊ« ο

	ο:
<3	5Λ
Ο	03:
	Φ·
Φ	©ΐ
ί?5	Φί
Τ'	Co

<Ν

Ο «5

S3

Φ3

Ο •Φ

Ε ο

Φ <8 <8 Φ

UJ

Φ © φ

Φ· ©ί

Ο © ίφ

4ο „ £> £3 <Ο ©

S3 >© © S3 Φ Φ ο.

<5 © © 'φ © φ

S3 © © Ο « ο θ’

Ο α.

φ © ©5 >φ

ο.

Φ φ

Ε φ

!<Ο ;<Μ

Ρ Φ

ÍM «Μ «3 □

£4 <5

Φ

Í8 ο Ο ο ί» φ £Χ ώ

>φ © >© . ί>?„ © φ ui ê ί

Ò Φ ©

CZ © «3 Φ !<©

-φ ©

.2 ο

Ε ο

«S

Ε S3

s.is íx © 'Φ Ε ο Ό >83

Ε

Ο ©ί ©>:

«Si φ

S3 '83

Φ

Q < I § φΙΕ φ>

φ ο Φ

S3

Ε <3 <3 © © © © ÍS ©“*

Ρ. © Ο θεά ©

.Φ !

φ © Φ Ο ; © • Φ ί<3

Ο © [φ

I φ

Ο ©

Φ •φ ©

Φ <3 ¢5 <8

Φ

Φ © >©

Ο Ο ο >Φ ο © © © φ

Φ © Ο © Ο φ £3 Φ Φ φ

Ρ

Of ©

Χ5

Q >®

Φ Φ > © Ε Ε ©3 <5 φ

'φ ©

£

S3 © X

Ο

Ο >© ©

!φ<

<5 <Φ Φ Φ

Τ5 Φ «ί>

0$ &

Ε Ε Φ3 £3 Φ

Ε

X © ο

S3

α.

S3.........

<5 © ε:

Όί £ Φ Ε α. ε»

Ρ Ε

S' © © φ <χ

φ.

Β ©>

Φ ©

-φ © ο .2 “ ©

Q Ο Φ

S3

Ο 'Φ Φ © φ © <φ ο

5->3 © ο

SSs χopto .....+— ’ S3 © φ· Ε © ο ϊ© θ' φ c «© ©[ ©I Λί ©!

φ α.

© ©

Φ

Ε ©

Φ ^!f> ©I© ©s ?? Φ>

<2 S3s

E: © <8 ©

Ό

ΦS <3 © © 03 ε «κ C >© >φ © <8

Φ Ο Φ

Φ

Ε <5 © j ©1

-χ, X V>* Ει φ b|D .....-»......

ϊ S3 >Φ

Φ

Ο

Ι.Ϊ.

«5 S3

Μ

Β φ

S3

S3 Ό

Ο ©

αί φ <3

Φ ©

Φ ©3 *©

Φ

04 Ο 33 © φ 03

Φ 4μ> © φ <43 Φ

0S 04 © to!

Φ φ

φ •03 ζζζΤ j $$ φ Ο ο © ® © ©L^.

Ο ;φ Ο © Φ © φ φ Ν Φ ft.

i © ©

103 !θ3 © φ φ φ α

Φ S ©

SJ 03 ^m £ ©

φ ©

Ε ©

«5 «5 © © ©

Ε φ ©.

I to lU'⁵³ο; © Φ

Φ

Τ3 ©

Φ

403 Φ £

U4 ©

to Ο3Φ3

φ.......ι

04 © Φ © © 4βΚ»

ÇM »

i© ; Ε 03 ! Φ 0 ; 0S © ; & Φ ; © φ

<ΒΊ ©.

φ;

»ί ©>

φ φ φ <Φ ©V φ Ε <Χ Φ © 03 ©

Φ >

Φ

Φ S ρ

S3 © φ ©

<8 03 ™ ίΛ ©. ¢3 φ α.

©· S3 χι/κ ©:\5

.....Γφ <Φ

Ο

Φ ... to © ©' 04 > © © Φ ft.

©

Φ Ο Ο

El·

Φ; <3ζ>

G

3' ϋ

«>] ©ΐ to.

φ Φ ^Ιφ Ε Ό;Κ. φ

Ri 'to! Φ 01 2 οι © Φ! φ Φ!™

Ο !φ ©» ,£8|

Bs

Ο to

Φ! 03; φ ΦΪ ™ Φ! Φ ©: & fc: Ω α;

i Φ

S03 os

Β^

Ιο ©

PR

Φ! φ Φ ©! 03;-..;

Γ; $ OS φ ΐ «' U.ÍO4 <φ

Φ 03 Ο © Φ Φ

Φ

Φ 03 ©

Φ

Φ Φ

Ν

Φ <44 © ©

Φ ©

Φ

Ν

Φ « ©

- ... ..... 33 to ©JtoiQ ....................Γφ _!03 Εϊ ®; © ©3 &ξ φ; R φ ©3 © ifí

Φ <Φ © ©

Ε © ;φ ©

rs © ο ο ο φ φ ί Φ ία

I © 0 α:

Ο* ©: Ο: Φ

Φ:

; Φ ί © ί <« : <3 !ÜÍ ©Ή wo s© ÍM ©

,© o

«Ν O © I > !

©p |í0Í <8

I bl Φ u c < .-Ei

SF o

..| 03$.^

E> ©^! Ss^! R ·©i ©> >0 $ Ό * ·’· ui ju.fi ώ E ©2 ©;

<0 CM ©

ÍM «Μ © » «X « © >

! © | 03

I b;

gs ©

©

Φ ©

O o ©

ÜJ

CM: bi !©;

(..>·> ©1 ©

Z3

UJ r© bi *©: CH ©· © ©H © i©i £ o

JSi © «I ©>05 ; ; 3Y ®!

bi 2 ‘©i B ©< o ©1 c ©;© ! 0

I E >Φ

2i>© .Ox O' C'4 ©Í4S ~ '’'Ί’Φ b ©

©

Ί<Ν ©I'’™ -***} .0·.« ,„. Φ! © «I © Ps Os

I⁰!¹©!

©-! Q s ©I mH ©S®5 !>©! 0

X«O; CH«~i ©P _xs.©rEi cK ® i ©

U c: © biR i© o © s©3: s Οϊ ! ©i

2l>©

O ' rr > «*»:

; ©4 A <*>! ©SrfW w,gH φφ ΕΪ©^ © ©i © © <Xs bi <©:

Φ © ©

Ui © õ I© 1© C3? 2 © © c ·© i ©

V X3 ©! ©3) $ © y &.(£>

imu .2fi’Es © a 2| iS

Q © G ®i ©Π © uipKd

Os ©s *—· s >íç s

2> ©v <©! t>!

®-----© ©

I^s© . J © orc ©P ©5:

©•Í «31

O:

0-0 s *5 ©!v— i>) <5s m ©> ES J Q

31© pjs© gj°Lei»· rXi <> ©OS <© ©I 0

X3; X © ©s © =© © © ^i{T5 • © © © Έ o ©?

101 i © •to

¢.0

N © © E

E '© φ o

I IndMduo i Indivíduo 21 i Indivlduo 22........................[indivíduo 23 [indivíduo 24'........... Fíüdívidüo25

[................................i (Figure 5)................................|............................................................................................[ Í

SO

SS3 to to <S3 •^w to σ>

Í0 ©

© ©

to „ © © © <0 £0 © N

Φ

Έ ©

E «S o;

©!

'©i © © © ©

«5 0 ©

to , «5 © o © © ©.

£0 © NÍ Φ ©

Ο. Φ «« Ό ~ ©<

φ to ©

© N

0)

¢.0 ©

.© to © ϊ £>

<?

S © sto ©> © © © o’ <£S to ©

a.

Φ

O © to ©

0>

Φ

É

Φ o © u ©

Φ © ^:© to ©

E ©

© ©

E © to © £3

Φ

Ei ©.

! 03

I © ©

<3 to © g . ©<

£3 ©’ «5 ©s™ toto φ © ' ’ N ©

|O

I ©

S ©

a.

o © © © o < to < ax < © ui a: a. ω a O;

to;

©4

WÍ ©i

UÍ s~ & <

©s ¢5

SC «N

O

ÍN «3 ml 9

ΕΪ

35:

SR | © i © s CO i.®

SO © (0;

p;

©i <to ©

©1 ©

£3

Q x.. © ©?

CO <N;0

Φ to © '©

¢..

©

Es

©)

Wl

Φ| ©;

^ξΧί 4

Φ 1 o 3 a

©5

0· 'CΪ3 © £3.

<, © © 3 S-, to «$ © <3. «3 Φ ©

to E © to © to ©

C

E

E ©

CO

Φ

CO

C ’© ©

o to <

i to i'to © _ i-toSs© ; : hi t ©; ©i © ' .EclQ i ©

u.

©

E © © © © ©

O © CO ©> ©. © © 0 0

Q2

Ο to

Ο ©

Φ te χ & Φ

Ρ to «Ο ©

Φ !©

C2 33

Φ 5» Ω.

«5 <3

Ο «5 ρ © w iCX ©

<3 © φ I© to φ © os fc φ

C5 _ ._

Ο Ό 3'3 Ρ

Φ © <0 ©'χ

©.

S3 te ©

Φ φ Ε α to ©

Φ sp ιφ <ό φ <3 ρ Ρ.

Φ Φ ί» m © 23 to © Ρ to

Ο φ «3 to φ φ ©

>

«·» «ο ©

φ '©

Φ

Ρ φ

Φ

Ρ- λ. φ S

Φ © ©

Φ © Φ ι© 33 to-to © εχ ο ©

Ε ©

χ Φ X © φ

©

Φ

SO ©

Φ ; Φ

Φ α.

Ε

Ιχν

Ρ

ΙΟ © <ο «s φ

Φ

Ρ χ~ ρ © © φ ο te <ο to φ Φ

Φ

Ο g.

Ρ

Ο sto 2 ο Έ φ 03 Φ _ Ρ- φ χ Φ Ο, Ο,

Φ Õ

Si Pi

U.

φ ρ. © ¢0 © 3 sa.

os ©

IS

I o

I © <η Φ Ρ © φ

0? φ ο ©

3>

Q ιφ ,- 07

Φ Ρ Φ © ο φ

ίΖ>

©

OS φ φ ίφ <0 «3 Φ sO © to Ο

Ο

Φ Ρ

I© ο>

ο I© Φ © Ρ

Ε⁵ρ © ρ so 'φ Ε ί ©

ΙΕ

4to g φ φ

C φ 23

SO φ φ

0.3 ©

δ3 ; Ρ : © ·ΐ >© © δ) © δ) g

©3 ¢0 Φ >©

Ο α

ο φ

φ

Φ ©

Ρ

Έ ©

	ο> CU
03	ír.»
Φ	Ο
Μ	Ρ
©	εο
>	Φ
Ο	φ
κ*·	ο
©	to
13
©~

<Ο Φ © to φ

Φ ©

•Ο ©

«S © © © © © © Ο ιφ ©

Ü_ ρ φ Ρ ©

<ο Φ

Ε <φ

Β>

<0

Φ

Ε $ α c *© «ο © Ρ © Ο

S3. © to

-Φ

XXX φ

Φ Ο

Φ Φ to φ! © tei33

a. to ©

3· ί© ρ Ρ © As Ε φ ιφ

Ο

3. ί-ι ο R ©5 ©

Φ

S φ ; ρ -Ρ ίΪ2 Ο φ sóΦ:

cm ©ί

Φ © © g ©5

Φ

Ρ; Φ ® ρ φ .™ & ρ '8

103 ©

...................................\..................................................... [(Figura 10)...............................[(Figura 11)............................(Figura 8) |.®0.^9) ©

© ©

Sx<

G o o © © © © ©

Z3 © © -© O P

O O

Ó P ©

© ©

E ©

ÍX © © ©

.©

Ó ©

io o Ό © ©

«5 © t? G © P e's fc ©

<© ©

P i© t>

Qp © © © i© o © ©

i©

E ώ o' ©

© ©

C? P © © ©

p © ,8

E «5

E ©

Η Φ ©

P^iC3

Φ t»

Φ © o s© ρ 2 ©s 2 TJ © ©|rn l 2 ! > ! «B

Ϊ G3 ί © ; © i*sç . .·*·© © ε» G

O <ss Ό õ

© ©

©

E © N © © s© : © ί © • ε: •s® ΐ i 33 ! P >© P

G © © ©

Í3 O © ©

P ©

p -$5 ©

©

É só í» © '© © >

<5 s * P © O «> s~ e ©

P Φ Φ ^s2 o ©3 ~

8«ί © φ © © !© .© © © © © >© c

P >T_V© Φ ©

© ©

G =© P ©

o.

£

ÍO ©

o p © _

5Χ φ © © ©

© ©

<3 p © t® o © © c ©

ε::

X © ©

'©

104

Φ ~Ρ «5 £L

Φ < α < SE Ο a. ω ο >< ο < Φ < a.

«4 TO <TO

I ο ! 3

TO «» <Μ

R 8?

Ε ο

TO TO Ρ 0

TO TO Ο «3 TO

Ο to

ι.;..

Φ Τ3 !··φ ! Ο «; φ Φ i Ο | Φ

I’c «V Τ5 • Ο

S»; φ Φ

Οι Ε Χ3 eiag

S §

Ρί ®ϊ oW UL TO £ φ ο,*⁵³φ φ

T2Í S φ

Ο £

'φ

Ε φ

Ο Φ φ Φ Ni Φ

Φίί psj ® 3U 35 (Μ

Φ

Β>

φ φ

σ>

Φ

S S Φ	ϊ φ
I I³³	1Φ
1 i o	s ω
1 1Φ	ϊ Ο
ΐ ΐ φ	; Φ
φ	ΐ Φ
Ν
		&
εΗ « Ρ-: φ	Φ Φ	ο φ φ
OLE	fj	φ
«3:0	TO	£L
................	.........<·««««»
		Ο
	Ο
: φ	ο φ
ρ
α	> É 1
i φ	\ wÀ· '

Φ

Φ>

Φ

Φ ! I Ο

Φ • Ν

0ΐ ¢0 ·**·: & οί ! ! Φ ο: Γ'δ

Q <Φ

Φ Φ s~ 'TS, „ , ® Φΐ Φϊ

Φ

Q

Ο „ ⁸⁵

Φ k'V_;xtTOTO;Üο ip

TO φ

Ε ρ

Ο φ »Φ -η £> ^wΡ Φ

Φ £5.

Φ

Φ Ο Φ

Φ Ο

Ο «8 ^; ρ » <~ίτ? ρ Φ· ρ φ

Φ 1 to «5 Φ to TO

ΙΕ

ΓΈ <« !φ £ TO Φ

Φ > Φ

TO

- Φ. , . <5 W ίΛ Φ rO-P

-ό £Φ

Ρ φ <φ φ φ

Φ

-Ο

TO Φ

TO Φ i Φ : CN ί Φ ! Φ ! Φ ϊ φ I ο. ΐ φ φ

φ

OS <4 φ >Ρ ο > α

Φ

SAW ρ _ο ^!Ρ <5íJ2 φ TO Φ ο !φ ο> α. φ “'

Φ

Φ !φ Οφ φ α φ φ <8

Ο ω

φ

TO

105

O O

O

SCO:

! bi

S©3:

S W ; ©;

i ©i i pl

St gH ©s © <© s CO;

i bi <©:>©: 0 : CX Sb © s© 0 ©•^:

CO

CO o CM

O © «0 « ©

CM © i© o © ©, © ©

i©

O ©

2i © ©h © £0 — ©’

5-OS I bl I <30 «Ã0 ©S'⁵

LL.

S3 0 p

CMS o ©

I p!

: JP*: 50 ¢0

5Õ p

CM *©

O •Si j5 I bl g· ©! © ·*** Í XT ©sJJ 9-s o ©: 01

0; x

P o ©

:r~:S©S S !aí<> :O :»©: <3i ,:XZ

S é>títes<N O

S ©;™S m-r~ !© i© © TO <© o|

Sts i P< ©i 3; ©,· ©;

C ©

C3 I Pirn

53' ™. i £0 — © T s 553 03 pi© “ SO Q

5ft

I i«iP s s o s S ©

I I EÜ a s ©Sss ; Laa ' rf-rtí } : Φ; «x!

(VI ©

1ft O

Q 0 Φ ioi I bi Si©S s ©: s ©s i ©;

o' Sb A s ·.£<

$1 ©I © »© v~s © ©i ©5: OS © ps ©i a· ©

b Í©

CM r-i!©

2i M ®i© ©j^ <3! © co b s φ s 5 s ~x Ks ex its © i O !© P © '0 o o © US ©: !©S ©:

©s ©

5ft:

IrlS i spig i i ΐ ÚX © ! S :A:0 ! I

MS,© SOS

S^P I Pl

O,.„ s Oi

5δ ', i © i

7,: £AJ iSios © S © 'qSO <©l

S O

Si© p ^i > © iVj, *w< wm( a·* *** . ΛΧ · 0?* Χ4Λ <fí © ~ © <0. © 0

5X5 © <0 5©

S3 >0 '© < © co •so os © ;© o © os ©

;o

Q © CP

O: «©· 05

0; ©: ©: Os ©

o ©

5©

Pt !

©s Is» ©

;:s

Φ <©

Φ A ©

5XS ©3 © TO

SB ©; O © os.

©> © © © © ex.

o © o s©

E ©

E © *M ©

Φ

P .© “ ©

O ί© O © ¢0 o «© O © Q Έ.

© b

©

5© o· © S3 ©1 b A <3 ©

'to

5ft © ::5 © N

Φ ft) © 0 Ο © «· ’© © {> P © © :© o o ;© >©

8) ©

©

S©

O © © L> 0 © ©

'© ©

Φ s~

P © ©j

JO © a ©

553

Õ3

Q

O

SO b

553 © ©.

o . © · © ©

106

Indivíduo [indivíduo 26 |indivíduo 27[individuais.........................(individuals........................íindMdüo 30

................................í............................................................ίΙ^19^.Γ?.1θ).............................[(Figuro 8| | (Figura S) <8 rs

UO

Φ

I £3 ® φ| Ε αΐ φ CÍCM

Φ ο

φ < a. φ S3 «ο;

ol « ΐ*3

Ο

Φ Xi _. φ Bi ν> Φ ·<3 Φ m φ õ>.£>;& £3 , ^: ~^{: r}Ο Ε Φ;<Χ ws -S' φ RiS <s φ < £3

Φ < φ ο <3 Φ

.. ^‘Ί <S $ ml s B -Oi Φ £3 CJ Φ ev

Φ

5» φ ο £

0ί

CM ο

Ξ >

ό

S3 >£«

C3 a

Φ Φ Φ

S3 Ο

Φ Ό Φ Φ

XaÍv am 'Β Ό φ — φ

S3 <3

ο.

Φ

S3

Ε «5 ml !'™.ΐ ® ; ΕΙ Os i Ci £3; i <3s S3ÍS ε: φ Φ φ φ φ' φ φ Ε φ'

C £3 Φ

Φ^-

C5 £3 φ φ φ

S3

Φ Φ <5

Ο

S3 £3 <Φ

Β φ S.s> ο φ φ Ε ο φ φ <3 •X S3 Ρ ο

S3

S3 «3

XS

S3 Φ ρ

Φ o

£3 Φ Ε

Φ

S3

P

N

Φ

Φ φ o '6' <fi s«5 s<3 Mi _o, ..

S3 Φ

XS

Q·'

O

Φ5

S3

Ε

S3

Q <3 a

T3

Q

Φ ~ a

Ο

Φ <3

R $ x. -<s <S «S <2

Φ

S3

Ε φ φ

Ε

C:

£Ί O: C ··*** > Cm ;

gt <8- £

Εΐ ρ

Φ|«3

Φ >Φ

«5:	} J t J
Vi	1 ol 1 1
	; Os i ;
<Φ\|	LEI 1 i
E s O Os Ps	i >i O> O; : S3 i Φ s X : : B :O iiD:

<ο ο «5

E *...

Φ £3 Φ Φ Φ <5 φ

S3 £3

S3 <S a φ

Q

Β

Φ ss

Φ

Ε

S3

Φ

Ό

Φ Φ XS

Φ Ο

C ίφ

CS Φ >Φ 1Ζ ο SO

Í8 Φί

Φ

Í3

Φ

Φ >

Ό

Φ

Ο. φ

-m a

<» „ Φ

E O X3

E Φ

Φ «3

Φ <3 φ φ Τ3

S3

Ε φ

Ν

Φ

Φ Φ C

Φ <3 iS Φ

Ο -Ε Φ a cs o & st a> ψ ax£ ΐΛ O

Φ Xç

Ο Ρ Uv Έ φ φ φ Õ Λί φ

Ε φ

3S Φ

Φ Ο £3

Ε φ C

S3 m

o ίΛ

Φ

Ε m μ4μ> φ ο

J0 φ

φ

S3

É

Φ 3 >P

107

Φ

Ω

ÜÜ s«

Φ

Φ (Λ Φ φ

Ω>

Ο φ ww:

>

\4<Χ> Ό Ω «Μ» !>φ

-Ω ©

Φ

Ω

Φ

Φ ©5

Ε © Ω< 'φ α Ω Ω

Ω © Φ

Ω <Ω ©

Ω ©^Α

S © Ω g3 'Φ

Φ Φ

Í33 Κχ. Ω

Φ «5 φ|ο

Q «Β « Φ

Ω> ©

Ω3

Φ

Ω © -Φ

Φ

C3 «Λ δ> Ρ

Φ

Φ © -Φ ©

φ

Ω £L <Φ ©

Ω © Φ

Φ 'Φ

Ε

Ω

4·

C4

Ε φ Ω Ω

Φ

Χ3 © © © Ώ Φ

Φ <δ <φ e φ φ <Μ

4£ φ ο φ φ

Ε © φ. § yw *i<

Ω φ φ φ φ

Φ φ ©

Ω © Φ <3 © Φ

Φ <Φ

Ω

Φ © φ ©3 © Ω

C Φ «3

Ω ©

Ω + ίΩ ©

Ε φ Ω.

ο Ε Ώ .Ω φ

Ω- Ω

Ο

Ω φ φ ©

Ω3

Φ

Ω ©

Ω «5 ! © ! Φ μο ! Ο ΐ © ϊ φ • > Φ ©

Φ Φ Ω <3

Φ

Ε

Ω

Φ <3 © !φ

Ω φ Β Ε 3.' Φ © Φ3 A ©

Ω Φ >Φ

Φ ©

Ω ©

Φ

Φ >Ω Ω> Φ Φ

Ω Φ <Ο ε>

Ω Ω.

Φ Τ5

Ω ©

φ ©

,© ©5 :φ

Φ :φ !© Φ Φ ©

> Φ σ? ΰ s>

Ω ί© © Φ *Ο © © Φ ©

<33 © Φ ©

Φ Φ ©

<33 © Φ

Χ3 © Ω © Φ

-φ Ω Φ> Φ <φ © φ

Ό Φ

0' >φ Φ ©

©

-Φ <3 Ο φ φ φ © φ ©

'©

Ω:

©ί Ώ> ©!

XS φ ·3ί αω £ φ

Μ' φ φ © φ φ

»©

Ω ©

φ ·©

Φ ®

Ω

Φ

Ό V.. ¢3 χ« φ η φ

Φ © Ω ο ίφ ©

Ω

Ω φ

Φ © Φ

Φ

Ε φ

Ν Ω

Φ

Í3 Φ ©

<3 ί Φΐ ί Ρϊ

S» sS φ

Φ Νί ο φ ώ <** ί ^sO ***ί s«*> (« ΐ ο s 3 «Μ 83 Ο © ο

Ρ '> ν<** Φ5 φϊ te

Ο

S© «>

CL Ο

Ε ⁸⁵φ .Ν •φ ο ί© „

Ο» <8 Φ © Ε; 85 .2 Φ

- ο > © ; Φ : Φ > © ; © !©

Ο

-Β ©

Φ ê -φ φ

Ρ Φ Φ Φ Φ ί © S φ

IC !<©

Ο

Ρ © φ' φ· J3 © CL ;~ί φ «3 © <3 © CT φ Ν} φ

8>

φ -©

Φ >

8>

Ν φ

Φ SÍ φ SX φ φ φ ©

CT <β © Φ © -φ ©

ω ο © ©S ©

:S

Φ © φ

Ε ©

φ α ©.

Φ .2 £3 ©

vU.

-»Α*

Ο © «' Ε φ φ Χί φ © ©

Φ

Φ ©

Ρ δ

>© ,·

CT © Φ © <© © © Φ Φ Φ •φ

Ο <©

Ρ* ~ φ- S φ 0 ο

<© © Q Ό. « ©

©<

Φ .

Φ Φ . *Ο

Φ 2’ Φ Φ Ρ Ρ Φ Ρ <3 Ο £ φ Φ ®

Φ ©

Φ

X Φ ,© © ρ φ ο © φ α © Ε ©

φ δ

ΓΦ

I Φ ΐ φ !© φ Ο

Ε⁵φ ο.

©

Ο ο.

<3

Ρ. φ

Ε Os © '© φ ρ φ

Ε ©

Ε

Ε δ 'φ φ

ο

8>

Φ © ct

Φ © λ..

Φ

Ο φ » φ .© g © '«>

109 «> «η

O ©

a.

©

	© ©J
	a
	©
	«?
	©

© ©

ÍNÍ ! «»

Is© ; © j ©

I 8)

I « ϊ ©

I © { y* Í.Ó |ói É

Lslc ! © .© i ©J rj ©q©i^ s · j ^Ο.ς -Qz, SI ©I «5 ΕίρΐΡ Λΐ: x : „3 X5; Φ; «β ©

T3 o i© ! > © oj

«S ©

© ©

CT>

Vi ©

SB >p <β O! Q:

SM β> © © '

«© ©

tff © C © ©

E ©!<©

CL £X|

©......

i «Λ

I © ©

©

E <» o

a.

©

X3 © T?

csi

O ©

« © hi ©

E5 ©

o © © © ©

E ift '0

I i ©

J l«® ©Í i 0

0' ©

©5 ©>

E

T5 ©

E ©

Φ Έ1 .S i© © ©

S© O' «5 ©

© ©

/^©>«2 Oi

Q i© ©

©

C ©

E © © © © ©

£ P

Ω ίφί^:^;

Φ Ω

0MÍ

C3Í <©:

Οί ©· Ω:

C3:

S3:

Φ: UJ:

Ω

S3

Ο «*>Ρ i:«í. .

^.i © χΐ£i ®

Ω:χ ^!Φ= Ο

S'^J “ φ «S3 ί QÍ Ω

I S3Í.P ρ| » ο El·®

Ο £Χ

S3 φ ο

Β φ

ER >©·

SX φ:

£ I £ I ® Pi ωΩΩ φΙ ΕΙ α 03 i S3! φ

Οΐ 85 dis «Si Ω

Ωί Φ

>© Ο ©

Φ

Ε

S3

Ο

Ε

Φ

Ò^x sO

X

Ei 3 -j£biÍ : ·<#· 8í : d);

τη x «η,δη Φ? ο

S3 ϊ©;

Ο

Φ:

ε:

IU

Ω

S3

ο· ©

SX

0!

Φ:

S3 ©

Φ ρ

Φ ©

Ω

Φ

S3

Ν

S3 ίφ

Ο © Φ

S3 Ν

S3

S3 ®

Έ £

S3 Φ

Ε φ S3

φ
Ε
Φ	ο
Ε
©	ίί3
©	©

S3

S3 .·©

S3©

S3 <3 Ο ©

Ε £Χ ©

Φ

S3

Φ ©

©

S3

Ε α

S3

S3 ©3

Ο © α

©5 ο ® Ε as ·™

Φ θ'

Ε φ

© ©

0!

®lo hi^~ © .

ΐ φ i Ε oi Ε

-pi ®

Φ ©

Ω

S3

Ω

CS ©

Φ

CS.

<

Φ

ÍM Φ φ S3 80

S3» Φ S3

Ο =© ο ©

S3

SS

S3 ©

Φ =©

Φ Ε S3 Φ

Ο α.

(Ζ

S3

SO ο

Φ © !φ

S3 ©

Ε

S3

Φ

S3 © Ο Φ

S3 «3 ©

Ω Ω Ο.

Φ

S3

S3 © Ω © Ε φ

S3

ΙΑ

Ο.

S3 © *«; Ο Ω

Or ® ft'®

E φ

Ω ©

S3

Ε

S3 Ω

Φ

Φ Ώ à: -- i ® « ®i^

C3 =© Ο © <0 b

S3 =© <Φ ©

©

SUMÁRtO PE EFEFFQS TERAPÊUTICOS Qg PREPARAÇÃO pE DEL DE PNC, PREPARAÇÃO DE SOLUÇÃO AQUOSA DE PNC, PREPARAÇÃO DE GEL-EASE DE PNC, E PREPARAÇÃO DE PODADA DE PNC:

Os estudos de caso acima esclareceram a seguinte.

δ Ao administrar preparações externas à pele que compreendem

PNC, o eritema com intumascência/edemaÃhfilbação grave, eritema com liqueniõcação, pâpulas, e escamas foram notoriamente melhorados, ou foram melhorados para os sintomas leves, que são caracterizados principalmente por secura, eritema leve, escamas, etc., ou para erupção cutânea menor 10 caracterizada, principalmente, por secura com menos inflamação. Em particular, ao administrar preparações externas à pele que compreendem PNC, vermelhidão da pele, infiltração, escamas, iiquenificaçâo e sensação de queimação na face de pacientes adultos, que são difíceis de curar e podem atrapalhar a vida social dos pacientes, podem ser dramaticamente melhorador is para uma condição sem nenhum sintoma de irritação. Ademais, uma melhora notória foi observada em outras regiões, como nos membros superiores e costas, e efeitos similares foram observados para crianças, também, e não eram limitados a adultos. Qualquer uma dessas preparações externas é pele que compreendem PNC, como a preparação de gel de PNC, preparação de 20 solução aquosa de PNC, preparação de gel-hase de PNC e preparação de pomada de PNC, demonstrou efeitos terapêuticos quase Idênticos.

A manifestação desses efeitos das preparações externas à pele que compreendem PNC é conforme segue: aproximadamente 10 minutos após a aplicação, uma sensação de queímação subjetiva diminui, e após 25 aproximadamente 30 minutos apôs a aplicação, melhorias no eritema e na infiltração foram objetivamente observados. Ademais, a continuação da aplicação para 3 ou 4 dias aparentemente reduziu o eritema e a Infiltração, resultando em pele quase normal com uma textura fina, Isso podería ser um

112 grande alivio para pacientes com dermatite atópica grave.

Além disse, ao administrar preparações externas à pele que compreendem PNC, mudanças benéficas em vasodiiatação e eritema ínfiamatõrio foram observadas pelas constatações na derme superior da peie s por dermoscopia. Ademais, ao administrar preparações externas à pele que compreendem PNC, demonstrou-se que a textura da superfície da peie se torna mais fina, as escamas diminuem e a pele se toma macia ao toque. Essas constatações também foram confirmadas pelas constatações na derme superior da pele por dermoscopia. O fato de que te textura da superfície da ia pele se toma mais fina, as escamas diminuem e a pele se torna macia ao toque” è importante ao compensar pela secura da pela e deterioração da funç-ões de barreira, assim como para evitara recorrência de inflamação. Tais efeitos também foram observados em psoríase; o desaparecimento de escamas e redução de infiltração foi observado. Nem sintomas de irritação is local nem efeitos colaterais sistêmicos foram observados pela aplicação de PNC. Da mesma forma em rosácea, melhorias na dllatação capilar e no eritema foram alcançadas pela aplicação de PNC.

Esses efeitos terapêuticos de boas condições de peie foram mantidos por entra 5 dias a aproximadamente 2 semanas após a 20 descent!nuação da aplicação. Posteriormente, mesmo quando o eritema reincidiu, o mesmo não piorou, conforme foi observado antes da aplicação, e os sintomas foram meramente leves e isso demonstra que condições estáveis puderam ser mantidas. Isso è digno de atenção especial, já que esses efeitos colaterais não poderíam ser obtidos por terapia convencional, isto é, aplicação 25 externa de asteroids. Ademais, mesmo quando os sintomas reincidiram, ficou evidente que a reaplicação á erupção cutânea podería levar à erupção cutânea branda ou menor por um número menor de aplicações do que a aplicação inicial.

113

O objetivo primário do tratamento de dermatite atópica é alcançar as seguintes condições em pacientes.

(1) Nenhum sintoma; se houver, sintomas menores sem nenhum problema causado na vida diária, com uma exigência de ura baixo grau de s terapia de fàrmaco.

(2) Enquanto sintomas menores ou leves persistem, há uma pequena possibilidade de piora aguda; mesmo quando os sintomas pioram, eles não persistirão por um longo tempo,

Os estudos de caso acima demonstraram claramente que as to preparações externas à pele que compreendem PNC da presente invenção são capazes de alcançar essas condições em pacientes.

A seguir, as preparações externas á pele que compreendem PNB foram examinadas.

Exemplo13

1, PRODUÇÃO OE PREPARAÇÃO OE GEL-BASP CE PNBl

A preparação das preparações de gel-base de PNB foi realizada conforme segue.

0,1 g de metil parahidroxibenzoato (nome do produto: Mekkins

M< Ueno Fine Chemicals Industry). 0,2 g de fenoxietanoi, e 3,0 g de 1,220 pentanediol foram medidos no mesmo recipiente, dissolvidos a 60 a 7Q'^:C, e introduzidos em uma chaleira de mistura. 6,0 g de glicerina concentrada taram introduzidos e a mistura de 0,44 g de polímero de carbóxi viniia (nome da produto: Carbopol 940. Lubrisoi Advanced Materials, Inc,) a 0,08 g de gome de xantana (noma do produto: Keltrol T, CP Kelco) foram 2§ adicionados a essa solução e agitados a fundo com uma pá a 15 rpm para dispersão Então, durante a agitação com uma pá a 15 rpm. 83,95 g de água purificada foram gradualmente introduzidos e a mistura foi dissolvida ao agitar em uma temperatura de chaleira de 70 a 80*C com o uso de uma

114 pá a 20 rpm e um dispersor a 1,500 a 2.000 rpm. Após parar o dispersar, a dissolução foi confirmada a o resfriamento foi ímedlatamente iniciado; quando a temperatura da chaleira se aproximou de cerca de 40°C, 6,0 g de Lubrajei NP da ISP Japan, Ltd. (2,7 g de glicerina, 0,06 g de polímero de s carbóxi vinila , 0,018 g de políacrilato de sódio, 3,222 g de água) foram adicionados e misturados homogeneameníe com uma pá a 20 rpm, então 0,230 g de hidróxido de potássio foi adicionado para neutralização, e quando a temperatura da chaleira alcançou 25^SC, a rotação da pá foi terminada para obter um gal-base, o Então, 3 mg de PNB-35 humano (Peptide Institute, Inc.) como um agente principal foram dissolvidos em 3 ml de solução salina para obter a solução de PNB com uma concentração de 1.000 pg/ml e 1 ml dessa solução de PNB foi homogeneamente agitado e misturado em 19 g do gelbase obtido acima, para produzir a preparação de geí-base com uma

S concentração de 50 pg/g.

De maneira similar, 600 pl da solução de PNB acima com uma concentração de 1,000 pg/mí foram diluídos com 400 ol de solução salina para ajustar a concentração a 600 pg/mí, então 1 mi da solução resultante foi homogeneameníe misturado em 19 g do geí-base obtido como acima e 0 agitado, para produzir a preparação de geí-base com uma concentração de pg/g.

Exemplo 14 mg de PNB-35 humano (Peptide Institute, Inc.) como um $ agente principal foram dissolvidos em 3 ml de solução salina para obter a solução de PNB, e 1 ml dessa sotução foi diluído em 19 ml de solução salina para produzir a preparação de solução aquosa com uma concentração de PNB de 50 pg/g,

3. Diagnóstico pe inoivíouos:

O diagnóstico do paciente, a avaliação dos sintomas, a seleção de terapia externa, os métodos de teste e a observação da peie teram realizados de 5 maneira similar aos métodos do Exemplo 1,

Ademais, a similaridade aos métodos dc Exempla 1. anteriormente à administração da preparação de gel-base de PN8 ou preparação de solução aquosa de PNB da presente invenção, a obtenção da histórico dos indivíduos, as testes de risaamento para alérgenos e o diagnástiaa foram conduzidas. A Tabela io 17 (indivíduos de 36 a 40) e a Tabela 19 (indivíduos 41 a 45) mostram os resultados da obtenção do histórico do indivíduo e o diagnóstico, isto é, sexo, idade, surgimento e progresso da doença, histórico da família, histórico médico, resultados de teste de riscamento, constatações de diagnóstico, e avaliação e sintoma com base no Guia 2005” do indivíduo em cada caso.

¹⁵ ExeMPio 16

4. Efeitos terapêuticos em inpivíouqs:

Os efeitos terapêuticos da preparação de gel-base de PNB ou preparação de solução aquosa de PNB da presente invenção são mostrados na Tabela 18 (indivíduos 36 a 40) e Tabela 20 (indivíduos 41 a 45). Nas Tabelas 18 20 e 20, sensação de cocelra” representa uma comparação da sensação de coceíra avaliada cem auso do método de escala analógica visual antes e depois do tratamento. De maneira similar, periodo de não recorrência” refere-se ao período após a descontinuação do tratamento pelo prepara da presente snvençãa subsequente à melhoria de sintomas, para a qual o qual a reincidência 25 dos sintomas não ocorreu. Para avaliar de maneira objetiva, fotografias do antes e depois da aplicação de preparações de PNB foram tiradas para todos os casos. Destas, as fotografias de alguns desses casos são mostradas nas Figuras.

116

Φ < ©

Ο © α pl ρ ρ ©

Ε Ε <s α © © Ό

Φ Ρ $ is φ φ

©

Ε φ

Ε © ο © ©

Ε ο

Ρφ

Φί <8 Q:

Φ £» «Φ Ο 23 : ; Φ>

> ΐΡ!

! > Φ5 : SSI J i

U3 £3 ω

Ο >< ο <

Φ3

Φ «η

Φ «ο φ

Φ

Φ5

Φϊ φ -SJÍ >

©

Ε

Φ ©

-ο ζ <5 <

£2 α

& φ © φ

α.

© φ

« ο 0 Φ ©

Ε Φ Ε

Φ

Ν

U .. Φ Φ © Φ

Ξ.

φ> ' φ

Φϊ φ ο

Χ3 (ft S Ρ

Φ Ο φ © Φ α.

ίί>

> -Φ φ Ε

Φ ·~

Φ © α <5 ©

φ

Ε ο © Ε © ©

-φ

α. © φ φ £53

Ε φ Φ

C φ

©3 φ

ρ £53

Ε Φ

Ε gfs

Φ Φ Φ ί Φ : Φ

ΙΕ⁵ ;Φ3 I Φ

I Φ

Φ 'Φ

Φ

S ©>ό 03

Φ φ © © © φ

Ο

Φ ©· ο

φ?

©

Ο

Φ

	to
φ	Φ 9 ©3
φ ο.	Φ
Ό	Φ
Φ	φ

Φ

α		; θ
Ε	<--	ΐ Q
	:'CC
J§
© r	Ε ©

117 ©

'R

Ε

Φ © ίφ ©

u.<

>φ © σ>

Ο ©

«© «φ ο φ

Ο >

Φ

^105
©;	£

	φ
Ü.Í	ο

Ε ρ ©

L) © 'Φ

Ε © 03 + Φ5 +

CM φ 03 © ό;>

LU + ϊ*>

Φ ©

Ε . © 05

Φ φ

£ φ ©

Φ -φ ε::

φ

Φ

Ρ

Έ ο

I C5 <Λ Φ

CM © ί© ©

Φ Φ c Ρ ui .£

4-1 © φ! c

0i-~ to φ;

Φ5

Φ © © φ

Φ φ

Ο <© © 05 Φ Φ

α. © ο

ο φ 03

Φ ©

Φ φ © <φ

Φ

Ε ©

Ο ,?*ί © to

OC

Ε φ Ν © Φ i©

Φ ©

Φ

Φ •φ

Φ © Φ.

Ε φ Ε α

!© ί© © φ ο

Ε φ ©

Ε ο φ φ © ©

Ε ο

φ φ

Φ ts φ φ ©

Φ ο

>©

LU © φ

φ © ©5 to ©

Ε ©

£ ©

Φί

118 i©

I © i to i «S

Li φ

Ε| <0

Ei χ«

N © to to Φ

CM <30 ©

Ο to «η

Ο φ

ch <g ©

φ

£

Ο □ Of < o ><

a < u < a:

< a. ω a: ©

O © to © © <

o.

><

U to »© ©

<

SÍ:

to ©

□ © © Φ ©

'0 © o c φ

ÍM

Ϊ to

X ¢0 © to >i 0

3S3: © s

© ©

CM

N ©

© ©

&

ÍÃ © a

Φ to

119 σ>

©

S3

Φ ©

Ο ©.

Φ

Ο ©S

Ο α © ©

Ε õ © ©

Ο Ο.

Φ © <© ο

Ο © © £Χ ©

Φ >φ Ό Φ· ©

Ο © φ

Õ α

Ο ©

Ε φ

0'3 ί

OJ <©

C φ

Ε ©

CMi çg ©

©·; ο ©ί-2 £2:

Λ £2< £5 jgs φ> 0

0-3 ©

σ>

φ

CM

Φ ::3 <Χί

Ο 1

©: ©;

<0 ©' «3 ;

Qig ! ί ί <0 < 0 <; ™ :

<30© ί·\0

Φ!© S· ©1

Ο £5

Φ ε

Έί ©

UJSUJ ίϋΙ

S ο >05 ; Ο

S © α

a.

φ

Φ φ -©

Φ ρ>

>φ © ο >φ © φ

α.

<η

Φ

Ο >83 ί>

Φ ©;

φ| ©I ©

®>

·© '©

Φί ζ© ©2

C3 >Φ Ο

Ε Ρ © Ό Ο.

©; Φ £Χ © Q.

Ό ©

Q «5

ΙΛ

Ο>

Ο « >© α.

I Φ _m

I^s ©L®

Gib?

0 b:UI

Φ Φ;

©. <?5>

Χ>;

©S ©1 »©· ~

‘2 a © φ © 'φ

1™ > © >

©i φΐ © .,

J Qi

Ο>>φ:

. - > ©S

Χ5 ; * <ξ$

ΛΧ ; U.T 0 : <&) χ «5

Í0 φ

CM © _

9- £Χ

Γ3 Φ © >©

Ο © φ Ιφ <0 ©

© Ό

Φ Ό ©

Φ

Τ3 ©

<© Ο © , _

120 ©

.ρ

Ε

TO φ* Φ $**

Φ Φ Νί

Φ Φ

Φ

Φ ©

Ε © TO

Φ © φ

© .

α Φ.

,φ ©

TO ©

Φ <

! φ ο|·α

TO

Φ Φ φ

® !
TO	i a
©	s Φ
0
TO	1 ©
>
TO	i 8
©	: ©

© ©

«3 Φ Ν Φ

Φ

ο,.'ί

Φ TO 8?

Φ

Ρ

Φ

Φ TO Ο Φ

Φ

Φ φ © ©

.©

Í&.S φ — •ο ο

•φ ω φ Ν Φ φ

«5 to «3 0 φ £ φ φ

S5

Φ TO

Φ φ Φ «Ο φ υ φ φ

Φ

Φ ©

Ο α φ

ο

Φ ©

;Ο TO ! . . Φ : & C

ο. φ

&

& Φ & α α>

φϊ .

ΕΙ <«

Ο ©

Φ £Χ Ρ

Φ

TO

3ί Φ

0> φ φ TO Φ TO

Φ

TO ©

©ί ο ©1 ©

Φ: Φ © ο <5 ©

Φ φ φ £2 Φ ©

TO

Φ ©

Φ © α ><

TO

Ο © φ V ©

Ε TO φ Ο TO

Φ

Ρ

.ρ © TO Φ

Q

VC ...

??; ©

Κ: Ε νί! φ «5 ο S φ £** < ο: ο

3£

Φ <

ϊ ί : Φ i ! :TO s ) · φ ! ΐ jTO

TO

u.

TO

Φ TO

Φ

Φ α ©

Ε ρ :3 φ

Ο © φ φ φ

Φ ϋ £2 TO α

TO

0; ©: φ:

Φ;

οι

0;

£>J

121 ©

ÍS

E © tj o

Indivíduo pndlviduo 41 [indivíduo 42[indivíduo 43....................]i'ndivídüo 44.....................ÍTndMdüo 45

Ω.

©

Φ

B © ©

G

Φ cc q ©

X3

P © Ό ©

©

N © ~ F ©

© ©

«si,«e •sss ©

G ‘©

G G.

© Ό

O f© i © ;-©

-½ O r-4

G i© ©

G Φ ©

Φ

ΙΛ ©

© O

R tí?

Õ

P ©

<© ©

© ©

E © s© ©

XS ©

!© «5

ΙΛ © iS

o. © ©

ο ϋ + ΟΙ <n ©

o ©

© ©

E ©

©

O ·© © Ε © © ©

44Gs «5

Q ε) ©

G

Z3

G'© ©

Q © E s©

Φ © © © © ©

© ©

©

P o

© ©

5©	©
©	ο
	©
©
JS	φ

α	©
Ό	Ο
ο, Ό
	©

E © © © Ό ©

l ©

P ©

404 ©

E © © í£>

j, i Φ

d « Ε ©

«s ©

© ©

xs o

O s© © d ©

Ό ©

S ©

G

Q © E <« O

C ©5 φ .s

122 © © c <©

S3 «3 £3

Indivíduo [Indivíduo 41 [indivíduo 42 [indivíduo 43 [indivíduo 44.....................[indivíduo 45 _______________________________________J2).........................[(Figura 13) [(Figura 1S) [ \

©

G-l ©

ε:

Φ

G s>4S ©

©

S3 «B ©

Φ

G © ©

c s£ ©

S3

Q £3 Φ

Ó £3 £3' G ©

G >© ©

£3

S3 P ©

©

S3

U3

OÍ ©

©

S3

G > © ©>

Φ ©5 o

P :© O £X © NS

S3 ©

S3

o © £>

S3 ©

S3

O ©

C ©

E

S3 «

S3 .2 ©

i«5

S3

S3 «B ©

S3

Q G © «3 Φ

S3 > Φ £33 ©

$ © o o

^v >

&

Φ ©

©3 ©

©

S3 © C3

O

S3 © © © ©

S3

S3 ©5

© O

Q

S3 © £2 Φ £3 ©

©

SB

P

S3

P >© i S3

I 2 dl E

B bs

Ρ O A © .E

G ©

©

Φ

W3

S3 G

-©

S3 X © ©

S sí

S3

E ©>

ÇB ©

> o © ;s® &

; O 2

S3

S3 © 03 £3 <

Oi << oi » «3;

Q|

S3

S3 O

O >< G <

lií © Ui

Oi <

S3 < a, ur φ φ

Ω

S3

O o

«í •*õO

Bi®

U» 'W'tW

E

S?

Q

S3

124

Φ £3 ©

SO «5 © ©:

Ε

Α φ φ «5

Φ XS φ>

Ο ©

Φ Φ ©

Φ — φ

CT Β, φ :;χ ^{< 5ί} < > ο U3

Φ — Ο φ Α·

Si

2J«» »1 Φ φ

<3 ©

Ο © © ©

Φ 9 te <3 α φ ο <8 5 0 φ φ £3 £3 «s φ

- _φ © ©>

«) φ

ρ ο

Φ

Ο

Φ

Ε ® α

<£ί

Ε φ

Ο /-~

Μ»·· φ

*5 α Φ

Φ φ

Ρ α

Ε <3 £>

φ © φ Ε © ο

Ν

Φ © Q © © ©

©

Ο ©

te -— ρ «

I Ε ©' ρ £3 £3

Φ

Φ <Λ Φ

Ο ©

Φ

©' φ

Φ 0'

É ο £;

Ε φ £Χ φ

Φ £3 © Φ

ο.......

© ©

126

Exemplo 17

Detalhes dos exemplos de teste das preparações de gel-base de PNB e preparações de solução aquosa de PNB mostradas nas Tabelas 17 a 20 são descritos abaixo. A titula de referência, as fotografias do Caso i (indivíduo 41), s Caso 4 (indivíduo 42), e Caso 5 (indivíduo 40) como exemplos dos pacientes mais graves antes e depois da aplicação são mostradas nas Figuras 12, 13 e 14, respectivamente,

Exemplo oe teste ps PNB 1 (Caso 1; Oytpqp 41):

O indivíduo do Caso 1 apresentou edema, eritema infiltrado, eritema, i o escamas graves, e inúmeras esfoladuras por todo o corpo, e foi diagnosticado como estando no estado de erítmdermia pós-eozematasa. Ademais, a erupção cutânea na pescoço fai caracterizada pnncípalmente por edema grave, infiltração, eritema, erosões, escamas e inúmeras esfoladuras, e o nivei de gravidade, com base no Guia da Associação Dermatológica, era grave, Enquanto isso, a avaliação de 15 sintoma, de acordo com o Guia 2006 era a mais grave. Os sintomas desse Indivíduo não melhoraram com o uso de preparações de esteroides externos.

Tratamento e suas consequEncías:

Ao indivíduo do Caso 1, a preparação de gel-base de PNB com uma concentração de 50 pg/g obtida no Exempla 13 foi aplicada ao pescoço duas vezes ao dia: S dias depois, edema, eritema, esfoladuras, infiltração, escamas, sensação de queimaçãa e coceira estavam notoriamente melhoradas. O nível de sensação de coceira foi melhorada de 10 anteriarmente á aplicação para 2 após a aplicação, A Figura 12 mostra fotografias de antes e depois de 5 dias de aplicação; A mostra o estada antes da aplicação, e B mostra o estado após a aplicação.

O Indivíduo do Caso 2 apresentou eritema infiltrado, eritema e escamas na face, pescoço e tronco do corpo; e a erupção cutânea na face e pescoço foi prinoipalmente caracterizada por infiltração grave, eritema e escamas. A erupção cutânea na fece e no pescoço foi caracterizada pnncipalmente por infiltração grave, eritema, escamas e o nival de gravidade, com base no Guia da Associação Dermatológica, era grave. Enquanto isso, a avaliação de sintoma, de acordo com o Guia 2005 era grave. A terapia externa de esieroide foi aplicada a esse indivíduo, mas o indivíduo tinha recorrência lago após a descontínuação da aplicação externa,

Tratamento e suas consequências:

.Ao indivíduo do Qaso 2, a preparação de gel-base de PNB com uma concentração de 50 pg/g obtida no Exemplo 13 foi aplicada ao pescoço duas vezes ao dia; 3 dias depois, eritema, infiltração, sensação de queimação e coceira foram notoriamente melhorados. O nível de sensação de coceira foi melhorado de 10 anteriormente à aplicação para 0 após a aplicação.

Exemplo 3 de teste de PNB (Caso 3; inoivÍpuo 30):

O indivíduo do Caso 3 apresentou entema infiltrado, entema, muitas pápulas, adesão de crostas e esfoladuras na face, quatro membros e costas, e a erupção cutânea na face era príncipaímente caracterizada por eritema infiltrado, muitas pàpuias e esfoladuras. Ademais, a erupção cutânea na face e no pescoço foi caracterizada príncipaímente por infiltração grave, eritema, escamas e o nível de gravidade, com base no Guia da Associação Dermatológica”, era grave. Enquanto isso, a avaliação de sintoma, com base no Guia 2005 era grave. A terapia externa de esteroide foi aplicada a esse indivíduo; mas o indivíduo tinha recorrência logo após a descontínuação da aplicação externa.

Tratamento e suas cqnsequé noas :

Ao indivíduo do Qaso 3, a preparação de gel-base de PNB com uma concentração de 60 pg/g obtida no Exemplo 13 foí aplicada à face duas vezes ao dia; 3 dias depois, eritema, infiltração e sensação de coceira foram notoriamente melhorados. O nível de coceira foi melhorado de 10 anteriomiente à aplicação para 0 após a aplicação por 3 dias.

'128

O indivíduo da Casa 4 apresentou eritema infiltrado, eritema, edema, escamas e adesão de crostas noa quatro membros, tronco do corpo, pescoço e face, e a empçào cutânea nos membros superiores consiste em eritema infiltrado, s eritema, pâpulas. escamas graves e crestas. Ademais, a erupção cutânea nos membros superiores consiste em infiltração, entema, edema, escamas graves e o nível de gravidade, com base no ’’Gula da Associação Dermatológica”, era grave. Enquanto isso, a avaliação de sintoma com base no “Gula 2005” foi a mais grave, e os sintomas não foram melhorados por preparações de astern ides externos.

Τ^ΑΤΑ^ΕΗΤΟ E SUAS COUSeOUÈNCtAS:

A preparação de gel-base de PNB com uma concentração de 50 pg/g obtida na Exemplo 13 foi aplicada aos membros superiores do indivíduo do Caso 4 duas vezes ao dia; 3 dias depois, embora eritema leve permanecesse, infiltração e papules, escamas, crostas e coceira foram notoriamente melhorados, O nível de is coceira foi melhorado de 10 anteriormente à aplicação para 1 após a aplicação por 3 dias. A figura 13 mostra fotografias da antes e depois de 5 dias de aplicação. A mostra o estada antes da aplicação e B mostra o estado depois da aplicação.

O indivíduo do Caso 5 apresentou eritema infiltrado, eritema, edema, escamas, adesão de crostas e inúmeras esfoladuras na face, pescoço, quatro membros e tronco do corpo e a erupção cutânea na face e pescoço era principalmente caracterizada por eritema com edema, erosões, escamas e inúmeras esfoladuras. Ademais, a erupção cutânea na face e no pescoço foi caracterizada principalmente por eritema com edema, erosões, 25 escamas e inúmeras esfoladuras, e o nível de gravidade, com base no Guia da Associação Dermatológica, era grave. Enquanto isso, a avaliação de sintoma com base no Guia 2ÔQ5” foi a mais grave, e os sintomas não foram melhorados por preparações de esteroides externos.

129

Τ RATΑΜΕ ΝΤΟ Ε SUAS CCNSEQU ÉNCI AS:

A preparação de gel-base de PNB com uma concentração de 50 pg/g obtida no Exemplo 13 foi aplicada à face e ao pescoço do indivíduo do Caso 5 duas vezes ao dia; as erosões foram melhoradas 1 dia depois e eritema. infiítraçâa, esfoladuras e coceira foram notoriamente melhorados 2 dias depois. O nível de sensação de coceira foi melhorado de 10 anteriormente à aplicação para 1 após a aplicação por 2 dias. A Figura 14 mostra fotografias de antes e depois de 1 dia de aplicação. A mostra o estado antes da aplicação e B mostra o estado depois da aplicação.

Exemplos oe teste oe PNB (Caso 6; ínoívIouq 37):

O íodivíduo do Caso 6 apresentou edema, eritema infiltrado, eritema, escamas graves, e inúmeras esfoladuras por todo c corpo, e o indivíduo foi diagnosticado coma estando no estado de eritrcdermia põs-eczematosa. A erupção cutânea na face e no pescoço foi caracterizada prindpaímente por edema, infiltração, eritema, erosões, escamas e inúmeras esfoladuras, e o nível de gravidade, com base no “Gula da Associação Dermatológica, era grave. Enquanto isso, a avaliação de sintoma com base no Guia 2005” foi a mais grave, e os sintomas desse indivíduo não foram melhorados por terapia externa de esteroide.

Tratamento e suas consequêncías:

A preparação de gel-base de PNB com uma concentração de 30 pg/g obtida no Exemplo 13 foi aplicada à face e ao pescoço do Indivíduo do Caso 6 duas vezes ao dia; 5 dias depois, edema, eritema, esfoladuras, infiltração, escamas, sensação de queimaçãe e coceira estavam notoriamente melhorados. O nível de sensação de coceira foi melhorado de 10 anteriormente â aplicação para 2,

Exemplo 7 oe teste oe PNB (Caso 7 jroviOuo 35):

O indivíduo do Caso 7 apresentou eritema infiltrado, edema e eritema na face e pescoço, e pápulas e eritema estavam disseminados nos quatro membros. A erupção cutânea na face e ne pescoço era principalmente

130 caracterizada por infiltração grava, eritema e intumescência. O nível de gravidade, com base no Guia da Associação Demiatológioa, ara grave e a avaliação de sintoma, com base no Guia 2005, era grave. A terapia externa de esteroíde foi aplicada a asse indivíduo, mas o indivíduo tinha recorrência logo após a 6 desoontínuaçâo.

Tratamento e suas coNSEQuê^ctAs:

A preparação de gel-base de PNA com uma concentração de 50 pg/g obtida no Exemplo 18 foi aplicada ao indivíduo do Caso 7, mas ambos o eritema e a coceira pioraram pela secura. Portanto, a preparação de gei-baae de PNB com uma 10 concentração de 30 pg/g obtida no Exemplo 13 foi aplicada ã face duas vezes ao dia; depois de 2 a 3 dias depois, eritema. edema, secura e coceira foram notoriamente melhorados. O nível de sensação de coceira foi melhorado de 10 anteríormente á aplicação para 0.

Exemplo 8 pe teste de PNB (Caso 8: sndmouo 43b is O indivíduo do Caso 8 apresentou eritema infiltrado com liquenifícação, eritema, muitas pápulas e esfoladuras no corpo e eritema infiltrado, eritema e muitas pápulas na face; sendo que a erupção cutânea na face era principalmente caracterizada por eritema infiltrado, muitas pápulas, escamas e esfoladuras. O nivel de gravidade, com base no Guia da Associação ao Dermatológica”, era grave e a avaliação de sintoma, com base no Guia 2005, era o mais grave. A terapia externa de esterokte foi aplicada a asse indivíduo, mas o indivíduo tinha recorrência logo após a descontinuação.

Tratamento e suas consequências:

A preparação de solução aquosa de PN8 com uma concentração de 50 pg/g obtida no Exemplo 14 foi aplicada ao Indivíduo do Caso 8 duas vezes ao dia; 2 dias depois, eritema, infiltração, escamas e coceira foram notoriamente melhorados. O nível de sensação de coceira foi melhorado de 10 anteríormente à aplicação para 3. A Figura 15 mostra fotografias de antes e

131 depois de 5 dias de aplicação. A mostra o estado antes da aplicação a B mestra o estado depois da aplicação.

Exemplo 9 de tests de PNB (Caso 9; índivIduo 44):

O indivíduo do Caso 9 apresentou eritema infiliradé, eriterna, δ edema, escamas e inúmeras esfoladuras nos quatro membros, tronco do corpo, pescoço e face, e a erupção cutânea nos membros superiores consistia em Infiltração, eritema, escamas graves e crostas. O nível de gravidade, com base no Guia da Associação Dermatológica, era grave e a avaliação de sintoma, com base no “Guia 2005”, era grave, A terapia externa de esteroide id foi aplicada a esse indivíduo, mas o indivíduo tinha recorrência logo apôs a descontínuação,

Tratamento e suas oonsequêncías;

A preparação de gel-base de PNA com uma concentração de 50 pg/g obtida no Exemplo 18 foi aplicada ao indivíduo do Caso 9; enquanto a s vermelhidão da pele desapareceu levemente após aproximadamente 3 dias, o eritema não sumiu mais, mesmo depois de 7 dias de aplicação adicional, e as escamas também permaneceram Portanto, a preparação de solução aquosa de PNB com uma concentração de 50 pg/g obtida no Exemplo 14 foi aplicada à face e ao pescoço duas vezes ao dia; depois, eritema, coceira e secura foram ç notoriamente melhorados no día seguinte, O nível de sensação de coceira foi melhorado de 10 anteriormente â aplicação para 0,

EXEMFLU 10 DS TESTE DE PNB (CASO 10; INDIVÍDUO 4S);

O indivíduo do Caso 10 apresentou vermelhidão da pele cem calafrios, edema e eritema infiltrado em quase todo ο corpo, e a erupção 6 cutânea na face, pescoço e quatro membros consistia em íntumescência grave, vermelhidão da pele, e edema, O nível de gravidade, com base no ”Guía da Associação Dermatológica”, era grave e a avaliação de sintoma, com base no Guia 2005, era o mais grave. Devido aos efeitos colaterais causados por um

132 longo período de terapia externa de esieroide e sua aplicação excessiva, o indivíduo estava em um estado de eritrodermia.

Tratamento e suas eoNSEQUêNCiAS:

O indivíduo do Caso 10 é o indivíduo do Caso Comparativo 3 no

Exemplo de teste comparativo em que a preparação de gel-base de PNA posteriormente descrita foi aplicada. A preparação da solução aquosa de PNB com uma concentração da 50 pg/ml obtida no Exemplo 14 foi aplicada .d face e ao pescoço desse indivíduo duas vezes por dia; a íntumescência, eritema, coceira, e a sensação de pele esticada estavam consideravelmente melhores 10 no dia seguinte, e 3 dias depois, entema infiltrado, intumescência, esfoladuras, e coceira foram notoriamente melhorados, mas escamas e secura ainda permaneciam. O nível de sensação de coceira foi melhorado de 10 anteriormente à aplicação para 1.

Subsequentemente, a solução aquosa de PNA com uma is concentração de 50 pg/g foi aplicada duas vezes ao dia, então as áreas de eritema se estenderam em um dia, e a coceira piorou a um nível que podería ser claramente percebido subjetívamente.

SUMÁfeO OOS ETOT0S TERAPÊUTICOS 0A PREPARAÇÃO OE GEL-8ASE DE PNB E

Os estudos de Caso acima esclareceram o seguinte.

Ao administrar preparações externas à pele que compreendem

PNB, eritema com intumescênoia/edemafinfiltração grave, eritema com íiquenificação, pápulas, e escamas foram notoriamente melhorados, ou foram melhorados até os sintomas leves principalmente caracterizados por secura, 25 eritema leve, escamas, etc., ou paté a erupção cutânea menor principalmente caracterizada por secura com menos inflamação. Em particular, ao administrar preparações externas à pele que compreendem PNB, vermelhidão da pele, infiltração, liquenífícação de escamas e sensação de queimação na face de

133 pacientes adultos, que são dificilmente curáveis e podem atrapalhar as vidas sociais dos pacientes, poderíam ser dramaticamente melhorados até uma condição sem nenhum sintoma de irritação. Qualquer uma dessas preparações externas â peie que compreendem PNB, como preparação de solução aquosa s de PNB e preparação de gel-base de PNB demonstrou efeitos terapêuticos quase idênticos.

Devido a tais efeitos das preparações externas à pele que compreendem PNB, a continuação da aplicação por 3 a 4 dias aparentemente reduziu eritema e infiltração, resultando em uma pele quase normal com textura δ fina em alguns casos, Isso podería ser um alívio maior para pacientes com dermatíte atópica grave.

Ademais, ao administrar preparações externas à pele que compreendem PNB, a melhoria de vasodílatação e eritema infiamatòrio foi confirmada a partir de constatações na dorme superior da pele por 5 dermoscopia. Ademais, ao administrar as preparações externas à pele que compreendem PNB, foi confirmado que a textura da superfície da pele se torna mais fina, as escamas diminuem e a pele se torna macia ao toque. Essas constatações também foram confirmadas pelas constatações na derma superior da pele por dermoscopia. O fato de que a textura da superfície da 3 pele se torna mais fina, as escamas diminuem, e a pele se torna macia aé toque é importante na compensação pela secura da pele e deterioração de funções de barreiras, assim coma na prevenção de recorrência de inflamação. Tais efeitos também foram observados em psoriase; o desaparecimento de escamas e a melhoria de infiltração foram confirmados, Nem sintomas de I irritação locai nem efeitos colaterais sistêmico foram observados peia apiicaçao de PNB, Em rosacea também, a melhoria na dílatação capilar e eritema foi observada pela aplicação de PNB,

Esses efeitos de preparações terapêuticas de PNB para dermatíte foram quase similares àqueles de PNC reivindicações da pedida de prioridade, que inclui a seguinte: A sensação de queímação e sensação de peso subjetivas foram melhoradas em aproximadamente 20 minutos apôs a aplicação, e em aproximadamente 4Ü minutos após a aplicação, a melhoria de s eritema, infiltração e intumescência foi abjetivamente observada. Além disso, apôs 2 a 3 dias de aplicação, eritema cam infiltração/edema/intumescénoia grave, eritema com liquenihoaçâo, pápulas e escamas foram notoriamente melhorados para sintomas principalmente caracterizados por secura, eritema e escamas de leve a menor, etc. a continuação dos efeitos também foi iü observada e boas condições de pele foram mantidas por 5 dias a cerca de 2 semanas após a desaantinuação da aplicação.

Posteriormente, mesma quando o eritema reincidiu, o mesmo não piorou, conforme foi observado antes da aplicação, e as sintomas foram meramente leves e foi confirmado que condições estáveis podem ser mantidas.

Isso é digno de atenção especial, já que esses efeitos colaterais não poderíam ser obtidos por terapia convencional, isto é, aplicação externa de esteroide. Ademais, mesmo quando os sintomas reincidiram, foi confirmado que a reaplicação à erupção cutânea podería levar à erupção cutânea branda ou menor por um numero menor de aplicações dc que a aplicação iniciai.

Em relação ao grau de melhoria da erupção cutânea, o nível de gravidade da erupção cutânea com base no “Guia da Associação Dermatológica foi melhorado de grave para feve ou menor. De acordo com o nível de gravidade das sintomas locais oom base no ’’Indice SCORAD: Avaliação Clínica mundialmente usado, os níveis de gravidade para a maioria

2S dos itens ’’Eritema, ''Edema/papulação, ’’Exsudação/encrcstamento, Esfoladura e “Liquenificaçãa foram melhorados do estãgio 3 para α estágio

1. isto é, o estado mais leve.

Em primeira lugar, o objetivo do tratamento de dermatite atópica é alcançar as seguintes condições em pacientes.

(1) Nenhum sintoma; se houver, sintomas menores sem nenhum problema causado na vida diária, cem uma exigência de um baixo grau de terapia de fánnaco..

(2) Enquanto sintomas menores ou leves persistem, há uma pequena possibilidade da piora aguda; mesmo quando os sintomas pioram, eles nâc persistirão por um longo tempo.

Os estudos de caso acima ciaramente confirmaram que as preparações externas à pele que compreendem PN8 da presente invenção são io capazes de alcançar essas condições em pacientes

Exemplo 18

Tesre comparativo;

1, Produção de preparação de gel-base de PNA:

Para o teste comparativo, as preparações de gel-base de PNA is foram preparadas conforme segue,

0,1 g de metll parahidroxibenzoato (nome do produto. Mekkins M, Ueno Fine Chemicals Industry), 0,2 g de fenoxíetanol, e 3,0 g de 1,2pentanediol foram medidos no mesmo recipiente, dissolvidos a 50 a 70*0, e Introduzidos em uma chaleira de mistura. 6,0 g de glicerina concentrada foram 20 Introduzidos e uma mistura de 0,44 g de polímero de carbóxi viníla (nome do produto: Carbopol 940, Lubrisol Advanced Materials, Inc,) e 0,08 g de goma de xántana (nome do produto: Keltrei T, CP Keico) foram adicionados a essa solução e agitados a fundo com uma pá a 15 rpm para a dispersão. Então, durante a agitação cem uma pá a 15 rpm, 83,95 g de água purificada foram 25 gradualmente introduzidos e a mistura foi dissolvida ao agitar em uma temperatura de chaleira de 70 a 80'C com o uso de uma pá a 20 rpm e um disperser a 1.500 a 2.000 rpm. Após parar o dispersar, a dissolução foi confirmada e o resfriamento foi imediatamente Iniciado; quando a temperatura

136 da chaleira se aproximou de cerca de 4O’~C, 6,0 g de Lubrajel NP da ISP Japan, Ltd. (2,7 g de glicerina, 0,06 g de polímero de carbóxl vinila < 0,018 g de pollacrilato de sódio, 3,222 g de água) foram adicionados e misturados homogeneamente com uma pá a 20 rpm, então 0,230 g de hidróxido de 5 potássio foi adicionado para neutralização e quando a temperatura da chaleira alcançou 25*0. a rotação da pà foi terminada para obter um gelbase.

Então, 1,000 pg de injeção de HPNA 1000 (carperltídeo para injeção: preparação de peptídeo α-natiurêtioo atrial) como um agente 10 principal foram dissolvidos em 10 ml de um solvente de injeção para obter a solução de PNA com uma concentração de 100 pg/ml, e 10 ml dessa solução de PNA foram diluídos com 10 g do gel-base obtido conforme acima, para produzir uma preparação de gel-base com uma concentração de PNA de 50 pg/g.

Ademais, para conduzir a comparação sob mesma condição que PNB, PNA-28 humane (Peptide Institute, Inc.) também foi usado para exame. Nesse caso, 0,5 mg de PNA-28 humano dissolvido em 1 ml de água purificada para obter uma solução de PNA com uma concentração de 500 pg/ml, então 1,0 ml dessa solução foi misturado de maneira homogênea e 20 agitado em 9 g do gel-base acima para obter a preparação de gel-base de PNA. A concentração de PNA dessa preparação de gel-base ê 50 pg/g.

Exemplo lã

2, Produção de preparação de solução aquosa de PNA:

0,5 mg de PNA-28 humano (Peptide institute, Inc,) como um agente principal foi dissolvido em 1 ml de água purificada para obter a solução de PNA, e 1,0 ml dessa solução foi diluído em 9 ml de água purificada para produzir a preparação de solução aquosa com uma concentração de PNA de 50 pg/ml.

Exemflo 20

3< DjAGNÓSTÍCO PE mOSVÍOUQS:

O diagnóstico dos pacientes, a avaliação dos sintomas, a seleção de terapia externa, os métodos de teste e a observação da peie s foram realizados de maneira similar aos métodos do Exemplo 1.

Ademais, slmiiarmente aos métodos do Exemplo 1, anteriormente à administração da preparação de geí-base de PNA da presente invenção, a obtenção do histórico dós indivíduos, os testes de ríscamento para alérgenos e o diagnóstico foram conduzidos. A Tabela 2.1 to (indivíduos de 45 a 49) e mestra a obtenção do histórico e o diagnóstico do indivíduo, isto é, sexo, idade, surgimento e progresso da doença, histórico da família, histórico médico, resultados de teste de ríscamento, constatações de diagnóstico e avaliação e sintoma com base no Guia 2005 do indivíduo em cada caso.

Exemplo21

4. Efeitos TERAPêuTscos nos ínoívíouos:

Os efeitos terapêuticos da preparação de gel-base de PNA da presente invenção são mostrados na Tabela 22 (indivíduos 45 a 49). Na Tabela 22, sensação de coceira representa uma comparação da 20 sensação de coceira avaliada com ouso do método de escala análoga visual antes e depois do tratamento. De maneira similar, período de nao recorrência' refere-se ac periodo apôs a descontinuação do tratamento pelo preparo da presente invenção subsequente à melhoria de sintomas, para a qual o qual a reincidência dos sintomas não ocorreu. Para avaliar 25 de os resultados de maneira objetiva, fotografias de antes e depois da aplicação de preparações de PNA foram tiradas para todos os casos. Destas, as fotografias de alguns desses casos são mostradas nas Figuras.

138

-a φ

S3 <

Φ ! ©' ©

<© φ φ φ ©

«S

Φ £5: φ; © <

S3, «3 φ«χ S »

Φ φ © ©

Φ «3

Φ

Φ ©

8,;\_ ©3

Ο ©

© Ο

Φ ©

©

Φ

Ο ο

<<

< Q ; ©

S3

;© !'© © SS .Ê

S3 © ©

aJ ©

<53 Φ 3~ Φ <

Ο ο <0

Χ5 >

t»

AS ©

© ©

Ο ©

<

φ ο © © Ο

Φ -© ί © ΙΈ

I φ <53 φ

Ό

Φ © © ©

φ φί ©

©

Φ

Φ Φ Ω © © ©>

Φ

S2 ,© ©

©

Ε © © > ©

Φ Φ φ

Φ φ

Φ

Φ »

Φ «3 ©

Ε ©

S3 Φ £3

Φ © £Χ

Ο Ο ό ©

η 0 >: υ

S3 © φ <© ©

Ε ο Q ©

Ο >© ci· ©

Β © © φ ©

Φ φ c

Φ _ φ £Γ Φ ©

Φ . Ο :

©

Ο, φ © Φ ©

Φ Φ © © © © Φ

Ε ©

Φ

Ε

© ©

UI

Φ CL ’©'©

S3 φ

φ φ

«3 Φ © α. κλ.

Φ

α.

Β φ

<3 ©

<φ

S3

Φ ©

A3 © Φ ©

Φ Φ ©

Ε φ

>

Έ ©

© ©

:©

Ε ©

«5

Ε φ

S3 ©

Τ3 ©

φ ©

<53 φ

É φ φ ο >©

Ε © α

X©

Τ“;>®

ό to ri ,*? o φ

Ε⁵ φ

0' © © 0δ

Φ to

É te

Φ

O

O as iA ©

©

Φ © Z © to ο φ

. © i E ί Φ ©

«5

Ο ί© V?

Φ ί© © Φ to ©

.© <23

Φ ί© ©

Φ © φ © ¹ φ ©

E

Φ ©

Ε

Φ ©

LU φ '6'

CS ίφ ©

φ φ

© ©

φ ε::

©

Φ <© ©

te r

E ©

Φ Φ cs >© ©

φ φ <3 ©

Φ © © o ©

Φ £Χ ©

Ε φ

φ

Φ

-* í©

E .te φ

'©

E cs ©

φ <3 φ

Ε ©

εν α © φ

:© © Z

Φ © δ) © ©

ε>

© o

í© ..

to

E ώ

φ ©5 ©

Φ Φ Φ.

05;

©:

23i to;

'© X ; to ©;

E ® © © ©

<φ as φ Φ Ε ©

Φ!

©

Φ| «β as φ

ο ί©

140 ©

3S «5 εζ

Ε

Ε>

ο ©

Φ £3 Φ α.

ϊζ «

φ _;!φ ο»· ® ©

Ε ©

Ε φ ,0 0>

ε φ

........

α <©

Φ

C Φ

Ε φ

£3

Φ

Φ ©

Φ £5

U,

	ί Φ :Φ
0
33	j ο
	i © φ
>	S 0 φ
Κ«#0 Ό	^: Φ Ê
©	íUJ 45

.Ε φ © ,£ φ ©

ΪΑ ® φ

I

ÍÉ φ © ο © ©

Φ «S

Φ Ε ® 5ϊ ©

α. “ Ε

Ν ’ « !

141

S3 Ω ©

S3

S3 ©3

Si

Ci «>

UU <g <3 ©;

bi © bs ©

C3S ©

S3 aS <3

S3 ©

S3 o

<33

S3 © .9

S3

S3 ©

S3

E

S3

I S3

®s ©

-G ©

S3: i©:

O ©·

Q ©5 <© □

©

E

S3 © £a ©

JSI® ©

>© O ©

I b cm! ©

I ©

IE

I © ©i

S3 !©

Ps S>

U, ; Sa

S3i£

ÍX © ©

>©

G i '33

O' □

©l·'

Bi® l£i©

UilUi

Q

O

-B ©

=© „ : .,.

S3

UJ £

Ç3

I ©

S3 © s© □

S, ,S8-i . .

CM !© =© ax ©

O s© ©n ©

El © ® <0 oltu

CM

O ©

©

S3 ©

E

S3 '©

CM

S3 <© «3 <O ©

E

S3 uhui =©

G

X© i a>

142 *s ©

G Φ « s© 33 Φ © O <33 © Ό ·© \ (δΐϋηΟΟ]...........................................................I.............................................(zriinBy)!......................................

g» onp|A|p«|j gt>onpuspup x^ônpiiypuji gfr οπρμ|ρ«| \ g> onp|Aípuq onppMpui

Ε|ώ

CO φ

o 9 .X ©

O «3 ©

$ ©

©

Ω ©

sO í,> © © Ó

SÇ © g o Ω

Ò !©

O © !© a «3

3© s> © © *©

Pi©! jvC8 ©i O

O

3©

Ri © © © ©

E o>

Φ

0'3 © <3 <3 ©

! tfí ! © © o?

o φ

©

G*! !

©I ;

<©

O* s©>

©! Qifsi

O ' sO>

©

4”? ?5:<

! O.

i © l © iT>

O

U3 ©

© ©

O ©

o «3

O sn © © ©

>©

O <8 ©

©'

3©

Ω O íX o

© ©

E

E © o ©

Ní ©

Ω © i© © © © ©

©

E

Ω ©

»>

©

O !© to o £X

Ω Φ >

©

3©

Q>

<R © © 30 ©

E © 33 ©

Pertodo de nãc recorrência

143

Exemplo 22

Para comparação, um testa foi realizado com o uso da preparação de gei-base de PNA com uma concentração de 50 pg.fo obtido no cxempio 18. Pará rererència. como fotograrias antes e após a aphcaçãu. a s Figura 16 mestra fotografias do Exemplo de teste comparativo 2 (Caso 2; indivíduo 46), a Figura 17 mostra fotografias do Exemplo de teste comparativo 3 (Caso 3; indivíduo 45) e a Figura 18 mostra fotografias do Exemplo de teste comparativo 5 (Case 5; indivíduo 48).

EXEMPLO DE TESTS COMPARATIVO 1 (CASO 11ÍNDIVÍDUO 49):

w O indivíduo dc Caso Comparativo 1 apresentou eritema ccm forte ooceíra associado a distúrbio de sono, escamas severas e diversas escoriações sobre todo o corpo. Além disso, a erupção cutânea nas costas era principalmente caracterizada por escamas severas, eritema e diversas escoriações, e o nível de gravidade com base no Guia de Associação

1S Dermatológica era grave, A avaliação de sintomas desse indivíduo com base no Guia 2005 era muito grave, e os sintomas foram reduzidos temporariamente através de terapia externa de esteroide, porém, reincidiram imediatamente e a pele secou.

Tratamento e suas consequ^ncias:

sc A preparação de gei-base de PNA com uma concentração de 50 pg/g obtida no Exemplo 18 foi aplicada ás costas do indivíduo do Caso Comparativo 1 duas vezes ao dia por 7 dias, porém, as escamas severas, o eritema e as diversas escoriações permaneceram inalterados quando comparados á condição antes da aplicação. Q nível de sensação de coceíra antes da aplicação era de 10, e ainda era 10 após a aplicação; c nível de gravidade permaneceu grave após a aplicação.

Exemplo de teste comparativo 2 (Caso 2: indivíduo 46):

O indivíduo de Case Comparativo 2 apresentou eritema infiltrado

144 com liquenífioação, eritema e escamas severas na face e no pescoço, e eritema infiltrado nos quatro membros e tronco do corpo. A erupção cutânea no face era princípalmente caracterizada por infiltração íiqueníficada severa, eritema e escamas, e o nível de gravidade com base no Gula de Associação Dermatológica era grave. A avaliação de sintomas desse indivíduo oom base no “Guia 2005” era muito grave, e os efeitos suficientes de terapia externa de esteroide não foram observados para o eritema infiltrado na face.

Tratamento e suas consequências:

A preparação de gel-base de PNA com uma concentração de 60 pg/g obtida no Exemplo 18 foi aplicada á face e ao pescoço do indivíduo do Caso Comparativo 2 duas vezes ao dia por 7 dias, porém, a vermelhidão não desapareceu, e tanta o eritema quanta as escamas pioraram. A Figura 16 mostra fotografias antes e após 5 dias de aplicação. A mostra o estado antes da aplicação e B mostra o estado após a aplicação. O nível de sensação de coceira antes da aplicação era de 10, e ainda era 10 após a aplicação; o nível de gravidade permaneceu grave após a aplicação.

Exemplo de teste comparativo 3 (Caso 3; indivíduo 45b

O indivíduo do Caso Comparativo 3 apresentou vermelhidão da pele com calafrios, edema e eritema infiltrado em quase todo o corpo. A erupção cutânea na face, no pescoço e nos quatro membros consiste em intamescência severa, vermelhidão da pele e edema, e o nível de gravidade com base no Guia de Associação Damiatoiõgica era grave, A avaliação de sintomas desse indivíduo com base no Guia 2005” era muito grave, e devido aos efeitos colaterais causados por um longo período de terapia externa de esteroide e sua aplicação excessiva, o indivíduo estava em um estado de erítrodermia.

Tratamento e suas consequências:

A preparação de gel-base de PNA com uma concentração de 50

145 pg/g obtida no Exempla 18 fol aplicada à face a aos membros superiores do indivíduo do Caso Comparativo 3 duas vezes ao dia. em seguida, o edema foi levemente reduzido, porém, tanto a vermelhidão da pele quanta o eritema não foram melhorados mesmo apôs 7 dias de aplicação. A Figura 17 mostra s fotografias antes e após 7 dias de aplicação. A mostra o estado antes da aplicação e B mostra o estado após a aplicação. O nível de sensação de coceira antes da aplicação era de 10. e ainda era 10 após a aplicação: o nível de gravidade permaneceu grave apõs a aplicação.

Exemplo oe teste comparativo 4 (Caso 4; indivíduo 47):

ic O indivíduo do Caso Comparativo 4 apresentou eritema infiltrado, eritema, escamas severas, adesão de crostas e diversas escoriações sobre todo o corpo, e são particularmente graves na face e no pescoço. A erupção cutânea na face era principalmente caracterizada por infiltração severa, edema, eritema, pàpulas, escamas, crostas e escoriações, e o nível de gravidade com base no Guia de Associação Dermatológica” era grave. A avaliação de sintomas desse indivíduo com base no Guia 2005” era grave; e apesar do uso de esteroides, os sintomas na face logo reincidiram e tendiam a piorar quando comparados àqueles anteriores à aplicação.

Tratamento e suas consequências:

2δ A preparação de gel-base de PNA com uma concentração de 50 pg/g obtida no Exemplo 18 foi aplicada á face do Indivíduo do Caso Comparativo 4 duas vezes ao dia, porém, tanto o eritema quanto a infiltração não foram reduzidos mesmo após 5 dias de aplicação. O nível de sensação de coceira antes da aplicação era de 10, e ainda era aproximadamente 10 após a aplicação; o nível de gravidade permaneceu grave após a aplicação.

Exemplo de teste comparativo § (Caso 5; indivíduo 48):

O indivíduo do Caso Comparativo 5 apresentou eritema infiltrado, eritema, diversas escoriações a pápulas particularmente nas costas. A erupção

146 cutânea nas costas consiste em infiltração severa, eritema, diversas escoriações, pápulas e liquenificaçào, e o nível de gravidade com base no Guia de Associação Dermatológica era grave. A avaliação de sintomas desse indivíduo com base no Guia 2006 era grave, e os efeitos suficientes não δ foram observadas através de aplicação externa de esteroide, logo os sintomas reincidiram, e a forte coceira não foi reduzida.

Tratamento g suas oonssou^hcias:

A preparação de gel-base de PNA com uma concentração de 50 pg/g obtida no Exemplo 18 foi aplicada nas costas da indivíduo do Caso io Comparativo 5 duas vezes ao dia, porém, nenhum efeito foi observado tanto para o eritema quanto para a cooeira após 3 dias de aplicação. A Figura 18 mostra fotografias antes e apôs 6 dias de aplicação. A mostra o estado antes da aplicação e B mostra o estado apôs a aplicação. O nível de sensação de coceira antes da aplicação era de 10, e ainda era 10 após a aplicação; o nível 15 de gravidade permaneceu grave após a aplicação.

Sumário oos Exemplos ps teste comparativo:

Os estudas de Caso Comparativo acima esclareceram o seguinte.

De acordo com os íestes comparativos, cam a usa de preparações externas que compreendem PNA, as Preparações externas de 20 PNA com a mesma concentração jà que o PNC ou o PNB exibiam efeitos marginais em determinados casos; no entanto, o início dos efeitos exigiu aproximadamente 3 dias de aplicação, e o entorna não desapareceu campletamente: mesmo quando a aplicação foi continuada por 7 dias ou mais, o eritema não desapareceu como nos casos de agentes terapêuticos para 25 dermatite que compreende PNC ou PNB, e o eritema atém mesmo piorou em alguns casos. Ademais, quando a aplicação externa foi descontinuada. os sintomas logo reincidiram e a secura aumentou, com coceira intensificada. Aparentemente, esses efeitos eram inferiores àqueles dos agentes

147 terapêuticos para dermatite que compreendem PNC ou PN8. Em muitos casos, as preparações externas de PNA não melhoraram as condições ou até mesmo pioraram as condições, e a melhora da erupção cutânea era, em termos do nivei de gravidade da erupção cutânea pelo 'Guia de Associação s Dermatológica, de grave a grave, permanecendo no mesmo nível. De acordo com o nível de gravidade de sintomas locais com base no ’índice SCORAD: Avaliação Clinica globalmente usado, incluindo os itens Eritema, ’’Edema/papulação. ’’Exsudação/encrostamento”. Escoriação” e ’’Liquenificação. os níveis de gravidade para Edema/papulação e o Exsudação/encrostamento melhoraram do estágio 3 para o estágio 2 em alguns dos casos; no entanto, aqueles para Escoriação, ’’liquenificação e Eritema permaneceram no mesmo nível do estágio 3

Em primeiro lugar, o objetiva do tratamento de dermatite atopica è alcançar as seguintes condições em pacientes.

(1) Nenhum sintoma; se houver, sintomas menores sem nenhum problema na vida diária, com uma exigência de um baixo grau de terapia de fármaco.

(2) Enquanto sintomas menores ou leves persistem, há uma pequena possibilidade de piora aguda; mesmo quando os sintomas pioram, :ô não persistirão por um longo tempo.

Os estudas do Caso Comparativo acima confirmaram que a preparação externa para pele que compreende PNA não foi capaz de alcançar essas condições em pacientes.

SUMÁRjQ ABRANGENTE QOS ΕΕΕΠΌΒ QA INVENÇÃO!

:5 A fim de confirmar os efeitos da composição de preparação externa para pele da presente invenção em uma visão geral, os indícios de composite produzidos pela avaliação de gravidade de regiões de erupção cutânea com base no SCORAD para cada preparação foram comparados entre

148 antes e após a aplicação, e o resultado da comparação foi expresso com um gráfico de barras, conforme mostrado na Figura 19.

Qs níveis de gravidade de regiões de erupção cutânea com base no SCORAO comparados entre antes e apôs a aplicação das preparações de s gel-base de PNA. como os Exemplos de teste comparativo, mostraram quase nenhuma diferença. Em contraste, quando as composições de preparação externa para pele que compreende PNC ou PNB foram usadas, o nível de gravidade de regiões de erupção cutânea com base no SCORAD foi dramaticamente melhorado após a aplicação.

Similarmente, a fim de confirmar os efeitos da composições de preparação externa para pele da presente invenção de uma maneira panorâmica, a sensação de coceira avaliada cem o uso de método de escala analógica visual para cada preparação foi comparada entre antes e apôs a aplicação, e o resultado da comparação foi expresso com um gráfico de barras.

conforme mostrado na Figura 20.

Não houve alteração na sensação de coceira antes e após a aplicação das preparações de gel-base de PNA, como os Exemplos de teste comparativo. Em contraste, quando as composições de preparação externa para pele que compreende PNC ou PNB foram usadas, o nível de sensação de 20 coceira foi dramaticamente melhorado após a aplicação.

Portanto, cs resultados mostrados nas Figuras 19 e 20 demonstraram que as composições de preparação externa para pele que compreendem PNC ou PN8 da presente invenção melhorou dramaticamente os sintomas de dermatite atópica.

AmCÀBlUOAPE INÕUSTRiÀL

As composições de preparação externa para pele que compreendem PNC ou PNB, em particular as preparações terapêuticas para dermatite. da presente Invenção, são extremamente eficazes no tratamento de

149 dermatite utópica, a qual é reconhecida por ter uma natureza particularmente intratável. E as preparações da presente invenção são capazes de ampla aplicação. Além disso, há pouca preocupação com efeitos colaterais sistêmicos jã que o PNC e o PNS são originaimente hormônios Intrínsecos, ja que o 5 número de dias da aplicação externa é apenas aproximadamente 3 dias, posto que uma quantidade obtida no corpo através da absorção da pele mediante o use como uma medicação tópica é extremamente pequena, e posto que uma concentração usada na presente invenção é meramente cerca de 30 pg/g. As preparações da presente invenção reduzem dramaticamente a sensação de 10 coceira subjetiva sem causar sintomas de irritação local Desse modo, as preparações da presente invenção podem ser aplicadas em pacientes nos quais esteroides e tacrolimo convencionais foram ineficazes, bem como em pacientes © indivíduos jovens nos quais esteroides e tacrolimo não podem ser usados devido à preocupação com efeitos colaterais. Ademais, a QOl de 15 pacientes psoríase que sofrem de muitas escamas pode ser melhorada.

Desse modo, pesquisas e desenvolvimento, bem como a aplicação prática da presente invenção como novas preparações terapêuticas para dermatite podem ser muito esperados.

Ademais, as preparações da presente invenção têm eficácia 20 como cosméticos para cuidados com a pele que melhoram a textura da pele, já que os efeitos com as preparações da presente invenção em que a textura da superfície da pele de torna mais fina, as escamas diminuem e a pele se torna mais macia ao toque são importantes para compensar a secura da pele e a deterioração de funções de barreira, bem como para impedir a recorrência de 25 inflamação, e já que as preparações da presente invenção exercem os efeitos índependentemente da forma de dosagem.

A saber, os efeitos de anti-inflamação, cuidados com a camada córnea celular, cuidados com eplderme e cuidados com membrana basal são

150 observados a, em termos da efeitos clínicos, a melhora de elasticidade a rugas da peie e de hidratação da pele são observados. A partir de tal ponto de vista, as preparações terapêuticas de PNB para dermatite da presente invenção também são esperadas devido a sua aplicação prática como um agente de melhoramento da textura da pele,

Claims

REIWmCAÇOES

1. PREPARAÇÃO TERAPÊUTICA, caracterizada pelo fato de que compreende peptídeo natríurètico tipo C (PNC) ou peptídeo natriurético tipo 8 (PNB) para

2. PREPARAÇAO TERAPÊUTICA, de acordo com a

3. PREPARAÇÃO TERAPÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo tato de que o peptídeo natriurético tipo C (PNC) è PNC-22, PNC-53 ou um derivada de PNC em que qualquer(quaisquer) aminoàcida(s) na sequência de arninoácido de PNC-22 ou PNC-53 é/sào deleiado(s), substítuído(s) ou adicionado(s). e que possuí m atividade de PNC.

4. PREPARAÇÃO TERAPÊUTICA, de acordo cam a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o peptídeo natriurético tipo C (PNC) é PNC-22.

5. PREPARAÇÃO TERAPÊUTICA, de aaerdo cam a is reivindicação 1, caracterizada pela fato de que o peptídeo natriurético tipo B (PNB) é PNB-26, PNB-32, PNB-45 au um derivado de PNB em que qualquer(quaisquer) aminoáaido(s) na sequência de arninoácido de PN8-26, PNB-32 ou PNB-45 é/são deletada(s), substítuldo(s) ou adícionadc(s), e que possui atividade de PNB.

5 dermatite. que apresenta urna reação imunologica a peto menos um atérgeno selecionado a partir do grupo que consiste em poeira doméstica, ácaros, cedro, capim do pomar, losna-branca, ciara de ovo e gema de ovo, dermatite atòpica, io eczema, dermatite que resulta em dermatite por esteroide, dermatite similar à rosácea, dermatite resistente a esteroide, eritrodermia,

6. PREPARAÇÃO TERAPÊUTICA, de acorda com a reivindicação 1, caracterizada peio fato de que α peptídeo natriurético tipo B (PNB) é PNB-32.

7. PREPARAÇÃO TERAPÊUTICA, de acorda cem uma das reivindicações 1 a 6. caracterizada pela fato de que compreende 1 a 500 pg/g

8. PREPARAÇÃO TERAPÊUTICA, de acorda com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pela fato de que compreende 20 a 200 pg/g de peptídeo natriurético tipo C (PNC) ou peptídeo natriurético tipo B (PNB).

9. PREPARAÇÃO TERAPÊUTICA, de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que compreende 30 a 100 pg/g de peptídeo natriurétioo tipu C (PNC) ou peptídeo natríurético tipo B (PNB).

10. PREPARAÇAO TERAPÊUTICA, de acordo com uma das s reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a preparação melhora a textura da pele,

11. PREPARAÇÃO TERAPÊUTICA, de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a dermatíte é uma inflamação associada a pelo menos um sintoma de erupção cutânea io selecionada a partir do grupo que consiste em eritema, eritema infiltrada lesão líqueníficada, escamas, adesão de crostas, eczema, abrasâo, escoriação, prurigo nodular, pápula, erosões, infiltração, vesícula e edema,

12. PREPARAÇAO TERAPÊUTICA, de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a dermatíte é uma

13. PREPARAÇAO TERAPÊUTICA, de acordo com uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é uma preparação externa selecionada a partir do grupo que consiste em

14. USO DE UMA PREPARAÇAO TERAPÊUTICA, que compreende peptideo natriurético tipo C (PNC) ou peptídeo natriurético tipo B (PNB), caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o

15 caracterizado pelo fato de que a preparação terapêutica compreende 20 a 200 pg/g de peptídeo natríurético tipo C (PNC) ou peptídeo natríurético tipo B (PNB),

15 aminoácido com 5 ou mais aminoácidos consecutivos na sequência de aminoácido de PNC-22 ou PNC-53, que possui deleção(ôes), substituição(ões) ou adíção(ões) de qualquer(quaisquer) amínoácido(s), e em que PNB é PNB·· 26, PNB-32, ΡΝ8Ά5 ou um peptídeo que compreende qualquer sequência de aminoácido com 5 ou mais aminoácidos consecutivos na sequência de zo aminoácido de PNB-26, PNB-32, PNB-4S, que possui delegacies), substituição(ões) ou adíção(ões) de qualquer(quaisquer) amínoácido(s), e em que o peptídeo químérico possuí atividade de PNC ou atividade de PNB; ou um derivado do peptídeo químérico.

15 dermatíte em pelo menos uma região selecionada a partir do grupo que consiste em face, pescoço, costas e braço(s),

15 eritrodermia pós-eczematosa rosácea, ou qualquer uma das dermatite® antecedentes á qual tacrohmo não é aplicável.

,

16. USO, de acordo com a reivindicação 14 ou 15,

17, USO. de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato da que o peptídeo natríurético tipo C (PNC) é PNC-22.

18, USO. de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o peptídeo natriurétsco tipo B (PNB) é PNB-28, PNB-32. PNB-45 ou s um derivado de PNB em que qualquer(quaisquer) aminoácido(s) na sequência de arnínoácidc de PNB-26, PNB-32 ou PNB-45 é/são deletado(s), substítuido(s) ou adíoionado(s), e que possui atividade de PNB.

19, USO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o peptídeo natriurètíco tipo B (PNB) é PNB-32.

io 20. USO, de acordo com uma das reivindicações 14 a 19.

caracterizado pela fato de que a preparação terapêutica compreende 1 a 500 pg/g de peptídeo natríurético tipo C (PNC) ou peptídeo natríurético tipo B (PNB).

20 pg/g de peptídeo natríurético tipo C (PNC) ou peptídeo natríurético tipo B (PNB).

20 preparação de pomada, preparação de gel, preparação da creme, preparação de loção, preparação liquida, preparação de spray e preparação de emplasto.

20 reivindicação 1. caracterizada pelo fato de que o peptídeo natriurético tipo C (PNC) ou peptídeo natriurético tipo 8 (PNB) ê um peptideo quimêrico de PNC e

PNB formando uma estrutura de anel através de uma ligação de dissulfetc intramolecular, em que PNC é PNC-22, PNC-53 ou um peptídec que compreende qualquer sequência de aminoácido ccm 5 cu mais aminoácídos 25 consecutivos na sequência de aminoácido de PNC-22 ou PNC-53, que possui deleção(ões), substítuição(ões) ou adiçào(ões) de qualquer(quaisquer) aminoácido(s), e em que PNB é PNB-28, PNB-32, PNB-45 ou um peptídec que compreende qualquer sequência de aminoácido com 5 ou mais amincàcidos consecutivos na sequência de arninoácido de PNB-26, PNB-32, PNB-45, que possuí deleção(ôes), substítuíçãu(ões) ou adiçãa(ões) de qualquer(quaisquer) aminoàcido(s), e em que o peptídeo qulmérico possui atividade de PNC ou atividade de PNB; ou urn derivado do peptídeo quirnéríco,

5

21, USO. de acordo com uma das reivindicações 14 a 20,

22. USO, de acordo com uma das reivindicações 14 a 21, caracterizada pelo fato de que a preparação terapêutica compreende 30 a 100

23, USO. de acordo com uma das reivindicações 14 a 22, caracterizado pelo fato de que melhora a textura da pele.

24. USO, de acordo com uma das reivindicações 14 a 23,

28 caracterizada pelo fato de que a dermatite é uma inflamação associada a pelo menos um sintoma de erupção cutânea selecionada a partir do grupo que consiste em eritema, eritema infiltrado, lesão liquenífícada, escamas, adesão de crostas, eczema, abrasào, escoriação, prurigo nodular, pápula. erosões.

infiltração, vesícula e edema.

25. USO, de acordo com uma das reivindicações 14 a 24, caracterizado pelo fato de que a dermatite é dermatite em paio menos uma região selecionada a partir do grupo que consiste em face, pescoço, costas e § braço(s).

25 caracterizado pelo fato de que o peptídeo natriurético tipo C (PNC) é PNC-22, PNC-53 ou um derivado de PNC em que qualquerfquaisquer) aminoàcido(s) na sequência de aminoácido de PNC-22 ou PNC-53 éfsão deletado(s), substituído(s) ou adicíonado(s), e que possuí atividade de PNC,

25 tratamento de dermatíte, que apresenta uma reação imunológioa a pelo menos um alérgenc selecionado a partir do grupo que consiste em poeira doméstica, ácaros, cedro, capim do pomar, icsna-branoa, clara de ovo e gema de ovo, dermatíte atópíca, eczema, dermatíte que resulta em dermatite per esteroide, dermatíte similar à rosácea, dermatíte resistente a esteroide, s eritrodermía, eritrodermia pds-eczematosa rosácea, ou qualquer uma das dermatites antecedentes à qual tacrolimc não é aplicável.

tô 15. USO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado peie· fato de que o peptídeo natriurético tipo C (PNC) ou o peptídeo natriurético tipo B (PNB) é um peptídeo químérico de PNC e PNB formando uma estrutura de anel através de uma ligação de dissulfeto intramolecular, em que PNC é PNC22, PNC-53 ou um peptídeo que compreende qualquer sequência de

25 de peptídeo natriurético tipo C (PNC) ou peptídeo natriurético tipo 8 (PNB).

26. USO, de acordo com uma das reivindicações 14 a 25, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem é uma preparação externa selecionada a partir do grupo que consiste em preparação de pomada, preparação de gel, preparação de creme, preparação de loção, preparação w liquida, preparação de spray e preparação de emplasto.