CN110139662A

CN110139662A - 肽的抗炎用途

Info

Publication number: CN110139662A
Application number: CN201880004322.XA
Authority: CN
Inventors: B·I·塞缪森; 顾铭
Original assignee: Jiangyin Beresen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Etia Shanghai Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2017-07-05
Filing date: 2018-07-04
Publication date: 2019-08-16
Anticipated expiration: 2038-07-04
Also published as: CN114533850A; JP2020527135A; US11059859B2; JP7198785B2; CN110139662B; US20210317166A1; US20200148722A1; KR20200027493A; EP3648785A1; EP3648785A4; WO2019007355A1; TW201920232A; MA52988A

Abstract

本申请提供了序列Ala‑Lys‑Pro‑Ser‑Tyr‑Hyp‑Hyp‑Thr‑DOPA‑Lys的肽或其盐，其用于治疗炎症、炎症性病症和/或特征在于炎症的离子茶属(ion thea)病状，包括伤口、烧伤、牛皮癣、痤疮和特应性皮炎。

Description

肽的抗炎用途

技术领域

本发明涉及已知化合物的新用途。

背景技术和现有技术

炎症的特征通常在于对例如微生物、某些抗原、受损细胞或物理和/或化学因子的入侵的局部组织应答。炎症性反应一般来说是一种保护性机制，其用于消灭、稀释或隔离伤害因子和损伤组织两者、以及用于引发组织愈合。

炎症可能源自物理性创伤、感染、某些慢性病(例如牛皮癣和自身免疫性疾病诸如类风湿性关节炎)和/或对外部刺激的化学和/或生理反应(例如作为变态反应的部分)。可能牵涉一系列复杂事件，其中炎症介质增加血流量和使局部血管扩张，这导致发红和发热，使得分泌液体，这通常导致局部肿胀，使得白细胞迁移进发炎区，和引起疼痛。

很多病状/病症的特征在于非正常的组织损伤性炎症、和/或由非正常的组织损伤性炎症引起。这样的病状的特征通常在于激活免疫防御机制，对宿主所产生的有害影响大于对宿主的益处，且通常与以下有关：各种程度的组织发红或充血、肿胀、高热、疼痛、发痒、细胞死亡、组织破坏、细胞增殖和/或丧失功能。实例包括炎症性肠病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、牛皮癣、血管球性肾炎和移植排斥。

通常，一系列复杂事件产生炎症性变化，诸如通过局部血管扩张增加血流量，这导致发红和发热，白细胞和血浆外渗，这通常导致局部肿胀，激活感觉神经(导致一些组织中存在疼痛)，和丧失功能。这些炎症性变化由一连串的细胞和生物化学事件触发，涉及细胞如嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞连同炎症介质诸如血管活性胺、细胞因子、补体因子和活性氧簇。

炎症尤其在伤口愈合过程中起关键作用。伤口和烧伤因此可分类为与炎症相关的病状。本领域中的传统想法是不应该将抗炎药直接给予开放性伤口，因为这将有害于伤口愈合的进行。

贻贝粘附蛋白(MAP)也称为贻贝足丝蛋白(Mytilus edulis foot protein)(mefp)，其为由海洋贝类物种分泌的蛋白质，所述物种诸如为紫贻贝(Mytilus edulis)、厚壳贻贝(Mytilus coruscus)和翡翠贻贝(Perna viridis)。粘附蛋白由贻贝从足丝腺分泌，其中所述粘附蛋白在足丝腺中产生和储存。当在固体(诸如岩石)以及其它固体对象(诸如金属、木材、玻璃等)的表面上分泌时，形成防水粘结(water-proof bond)，其将贻贝固定于固体对象。贻贝通常以群的形式贴附于海岸礁或贴附于船的底部。该粘结极为强力，具有抵抗沿海水域中的波浪冲击的能力。

对紫贻贝(Mytilus edulis)、地中海贻贝(Mytilus galloprovincialis)、加州贻贝(Mytilus californias)和翡翠贻贝(Perna viridis)的研究迄今已经识别出11种源自贻贝的单独的粘附蛋白亚型：mfp-1(有时称为“mefp-1”，下文可互换使用)，mfp-2/mefp-2，mfp-3/mefp-3，mfp-4/mefp-4，mfp-5/mefp-5，mfp-6/mefp-6；胶原蛋白pre-COL-P，pre-COL-D和pre-COL-NG；以及贻贝足丝基质蛋白PTMP(近端丝基质蛋白)和DTMP(远侧近端丝基质蛋白)。参见，例如，Zhu et al，Advances in Marine Science，32，560(2014)和Gao etal，Journal of Anhui Agr.Sci.，39，19860(2011))。

所有贻贝粘附蛋白(包括其亚型)具有两种结构特征，在于它们包括：(1)赖氨酸，使得所述蛋白质携载高正电荷荷电(由于NH₂末端)；(2)3,4-二羟基苯基丙氨酸(DOPA，多巴胺)，其邻苯二酚部分负责形成强的共价键，由此赋予使贻贝粘附蛋白结合于固体表面的能力。

基于贻贝粘附蛋白产物的产品目前用于数量有限的领域(包括作为组织粘合剂用于微孔粘结，和治疗伤口和烧伤)。商业产品或直接作为贻贝粘附蛋白的溶液使用或作为冻干粉储存以在使用前溶解。

以下序列的十肽是MAP的药学上可接受的低分子量衍生物：Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(下文也称为“MAP肽”)，其首次由Waite公开于Int.J.Adhesionand Adhesives，7，9(1987)。MAP肽可以作为天然存在的MAP的低分子量衍生物衍生和/或分离，或者可以例如按照Yamamoto在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，613(1987)中的描述合成。也参见Dalsin et al，J.Am.Chem.Soc.，125，4253(2003)。

据申请人所知，现有技术并未公开在炎症或炎症性病症的治疗中使用MAP肽。

发明内容

根据本发明，提供了序列Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys的(分离的)肽化合物(MAP肽)或其盐，其用于治疗炎症。

可以提及的MAP肽的盐包括药学上可接受的盐、和化妆品上可接受的盐，诸如药学上可接受的或化妆品上可接受的酸加成盐和碱加成盐。这样的盐可以通过常规手段形成，例如通过游离肽与一当量或更多当量的合适酸或碱任选在溶剂中或在盐不溶于其中的介质中的反应，然后使用标准技术(例如在真空中，通过冻干或过滤)除去所述溶剂或所述介质进行。也可以如下制备盐：例如使用适宜的离子交换树脂使盐形式的活性成分的抗衡离子与另一种抗衡离子交换。

优选的盐包括，例如，盐酸盐、硫酸氢盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、碱土金属盐诸如钙盐和镁盐，或碱金属盐诸如钠盐和钾盐。

MAP肽及其盐是有用的，因为它们具有生物(例如药理学)活性。因此，MAP肽/盐可以用于人和动物医学。因此它们适用作药物(和/或用于兽医科学)，尽管它们也可以用作化妆品和/或用作医疗器械的一部分。

虽然MAP肽/盐本身可以具有药理学活性，但是其某些药学上可接受的(例如“保护的”)衍生物可以存在或者可以被制备，其不具有这些活性但是可以将其给药然后被代谢或化学转化以形成MAP肽。这样的化合物(其可以具有一定的药理学活性，条件是这样的活性明显低于所述化合物代谢/转化为的活性化合物的活性)因此可以描述为MAP肽的“前药”。

如本申请使用，提及的前药将包括下述化合物，其在给药之后在预定的时间内以实验可检测量形成MAP肽。MAP肽的所有前药均包括在本发明的范围内。

“治疗炎症”包括不考虑原因在身体的任何器官(包括软组织、关节、神经、血管系统、内部器官，尤其是粘膜表面，特别是皮肤)中治疗炎症，并且也包括所有这样的炎症性病症或病状、和/或特征在于炎症(例如作为症状)的病症或病状。

炎症性病状的特征可以(且通常)在于激活免疫防御机制，对宿主所产生的有害影响大于对宿主的益处。这样的病状通常与以下有关：各种程度的组织发红或充血、肿胀、高热、疼痛(包括酸痛)、体液渗出、发痒(瘙痒)、细胞死亡和组织破坏、细胞增殖和/或丧失功能。

可以提及的炎症性病状包括动脉炎、糖尿病、代谢综合征、酒糟鼻、哮喘和过敏性反应、强直性脊柱炎、慢性阻塞性肺病、痛风性关节炎、炎症性肠病(诸如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、多发性硬化症、骨关节炎、胰腺炎、前列腺炎、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、腱炎、滑液囊炎、干燥综合征(Sjogren’s syndrome)、系统性红斑狼疮、葡萄膜炎、荨麻疹、血管炎、肥大细胞增多症、糖尿病血管并发症、偏头痛、动脉粥样硬化和相关的心血管疾病。可以特别提及的病情是慢性阻塞性肺病(COPD)。

可以更特别提及的炎症性病状包括皮肤或粘膜(包括口腔粘膜、鼻粘膜、眼粘膜、阴道粘膜、子宫颈粘膜和/或肛肠粘膜，更特别是口腔粘膜或鼻粘膜)的炎症，诸如由于感染(诸如病毒和/或细菌感染)带来的炎症，或过敏性/特应性病状(诸如鼻炎、咽炎、牙周炎、齿龈炎、干眼症、结膜炎、皮炎、荨麻疹(urticaria,hives)和食物过敏)；和其它炎症性病状，诸如疱疹、药疹、多形性日光疹、晒伤、皮肤癌的早期表现(红斑样皮肤损伤)、病理性脱发(包括在皮肤移植之后)、化疗疹(chemo rash)、牛皮癣、多形红斑、毛囊炎、湿疹和外耳道炎。可以特别提及的病情是多形性日光疹。

更特别地，MAP肽及其盐可以用于治疗特征在于炎症、和/或与炎症相关的某些病状。这样的病状可以包括伤口(包括擦伤(抓痕)、切口(包括手术切口)、撕裂、刺伤、撕脱伤、瘀伤和疤痕形成)、烧伤(包括由于烧伤之后的外科手术诸如皮肤移植引起的炎症)和其它病状诸如痔疮。

皮肤或粘膜的伤口可以产生于对膜表面的内部或外部物理性损伤，或者可以由其引起(即，是潜在生理失调的症状)。

物理性(例如“开放性”)伤口可以由以下引起：利器(割伤、切口、刺伤)或钝器/机械力(撕裂、擦伤、撕脱伤)、物理打击(瘀伤)、热或化学品(烧伤和水泡)、UV光(晒伤)、寒冷(冻疮或冻伤)。伤口可以是表面伤口(仅损伤表皮和/或真皮)或者可以是全层皮肤缺损的伤口(full thickness wound)(表皮和/或真皮以下的损伤)。在严重的情况中，皮下和/或粘膜下组织诸如肌肉、骨骼、关节、和甚至内部器官可能被损伤。

MAP肽及其盐不仅可以用于治疗炎症、疼痛(包括酸痛)和/或与伤口本身以及愈合过程相关的瘙痒(发痒)，而且它们也可以用于防止体液从伤口渗出、感染的风险，以及防止源自炎症和/或伤口愈合过程的生理性反应诸如疤痕形成和黑色素沉着。

疤痕形成是炎症和/或伤口愈合的结果，且是作为这样的炎症/愈合的结果的纤维化组织形成的通用术语。

MAP肽及其盐也可以用于抑制可能产生自炎症/伤口愈合的黑色素沉着的产生。MAP肽及其盐也可以用于抑制与黑色素沉着相关的病症，诸如黄褐斑、雀斑、黑变病、面颊疹和其它色素沉着、具有黑素瘤的皮肤癌(skin cancer with melanoma)，和由暴露于阳光引起的色素沉着或皮肤病如痤疮。

伤口也可以作为疾病或病症的结果产生。这些可以包括皮肤和粘膜的水泡形成和/或溃疡。这些是通常长期和难以治疗的普通病状。皮肤组织通常可以是损伤的、除去的、液化的、感染的和/或坏死的。溃疡可以导致对健康的二次结果，特别是如果它们变得感染的话，其难以痊愈且造成重大损失。它们也可以对患者造成明显的心理压力和经济损失，影响总体幸福感和生活质量两者。

在可替换的实施方式中，其中MAP肽及其盐可特别用于其的炎症性皮肤病状或疾病包括牛皮癣、痤疮、湿疹和皮炎，尤其是过敏性/特应性皮炎。

牛皮癣是慢性炎症性皮肤病，其往往会复发(一些患者在其整个生命过程中从未痊愈)。牛皮癣的临床表现主要包括红斑和鳞屑(scales)。其可以发生在整个身体上，但是更常在头皮和肢体上观察到。

痤疮是毛囊(毛囊皮脂腺单位)的慢性炎症性皮肤病，其发生于下述主要因素紧密相关，例如皮脂分泌过多，闭塞性皮脂腺管(包括闭合性和开放性粉刺)，细菌感染和炎症性反应，其往往在青年时期发生，特征在于面部上的多形性皮肤损伤。术语痤疮因此包括寻常痤疮和酒糟鼻痤疮(即，褐鼻病)。

湿疹是具有由多种内部和外部因素引起的强烈发痒的皮肤炎症性反应。其具有三个阶段，即急性期、亚急性期和慢性期。在急性期，往往产生渗出物，而慢性期则包括浸润和肥大。皮肤损伤通常发痒且容易复发。

皮炎是常见皮肤病，其特征在于粗糙、发红、发痒、湿疹和干燥。由皮炎引起的小肿块、难治性溃疡和色素斑，如果未立即治疗，则可能发展成基底细胞瘤、鳞状细胞癌和恶性黑素瘤。皮炎可能由各种内部和外部感染性或非感染性因素引起，包括物质(接触性皮炎)或过敏性反应(过敏性/特应性皮炎)。也包括脂溢性皮炎(脂溢性湿疹)和所有形式的类固醇依赖性皮炎(包括光敏性皮脂溢疹、口周皮炎、酒糟鼻样皮炎、类固醇酒糟鼻、类固醇诱导的酒糟鼻、医源性酒糟鼻、类似于类固醇皮炎的酒糟鼻、局部皮质类固醇诱导的酒糟鼻样皮炎，和更特别是面部皮质类固醇成瘾性皮炎(facial corticosteroid addictivedermatitis)(FCAD)或面部皮质类固醇依赖性皮炎(facial corticosteroid-dependentdermatitis)(FCDD)，特征在于在用(包括不受控使用、滥用或错用)局部皮质类固醇长期治疗之后在面部区域出现的脸红、红斑、毛细管扩张、萎缩、丘疹和/或脓泡；参见，例如，Xiaoet al，J.Dermatol.，42，697(2015)和Lu et al，Clin.Exp.Dermatol.，35，618(2009))。

已经发现，MAP肽及其盐在减轻由各种病状(包括本申请一般和具体提及的那些)引起的红斑、发红和肿胀、水肿、水泡和大疱性类天疱疮方面具有正面效果，并且可以抑制皮下组织液的渗出，和抑制由这样的炎症性病状引起的发痒和疼痛。

可以提及的其它炎症性病状包括：

(a)粘膜炎症，诸如口腔粘膜炎、口腔溃疡、中耳炎、喉炎、气管炎、食管炎、胃炎、肠炎和小肠结肠炎(包括细菌性痢疾、慢性阿米巴痢疾、血吸虫病、非特异性溃疡性结肠炎和节段性肠炎)、子宫颈炎和子宫颈内膜炎、子宫内膜炎、由吸入性损伤引起的炎症等，以及与癌症和感染(例如病毒感染，诸如普通感冒或流感)相关的炎症，其影响粘膜表面，诸如口腔、鼻咽、耳朵、咽喉、气管、胃肠道、子宫颈等中的粘膜表面。

(b)与例如骨折、骨骼和关节的化脓性感染相关的骨科炎症，由以下引起的炎症：风湿性骨病，以及化脓性骨髓炎(急性、慢性、局部的、硬化的、外伤后的)，化脓性关节炎；骨肿瘤(骨瘤、骨样骨瘤、软骨瘤)、骨囊肿、破骨细胞瘤、原发性骨肉瘤(骨肉瘤、软骨肉瘤、骨纤维肉瘤、尤文氏肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、脊索瘤)、骨转移瘤、骨的肿瘤样病变(骨囊肿、动脉瘤性骨囊肿、嗜酸细胞肉芽肿、骨纤维异常增殖症)；和类风湿性关节炎。

(c)神经炎症，诸如多发性末梢神经炎、面神经炎、末梢神经炎、皮下神经炎、尺神经炎、肋间神经炎等。

(d)皮下和粘膜下软组织炎症，诸如肌炎、韧带炎、腱炎、脂膜炎、囊炎、淋巴腺炎、腹股沟腺炎(bubonadentitis)、扁桃体炎、滑膜炎、筋膜炎，和由肌肉、韧带、筋膜、腱、滑膜、脂肪、关节囊和淋巴组织的损伤、挫伤或撕裂引起的软组织炎症。

(e)血管炎症，诸如变应性白细胞碎裂性小血管炎、变应性皮肤血管炎、结节性多动脉炎、血栓性血管炎、肉芽肿性血管炎、淋巴细胞性血管炎、血液组成中具有异常的血管炎和风湿性血管炎，以及与由以下引起的血管癌相关的血管炎症：变应性白细胞碎裂性小血管炎、结节性多动脉炎、血栓性血管炎、肉芽肿性血管炎、淋巴细胞性血管炎、血液组成中具有异常的血管炎和风湿性血管炎。

(f)内部器官(例如心脏、胃、肠、肺、肝、脾、肾、胰腺、膀胱、卵巢和前列腺)的炎症，包括但不限于心包炎、心肌炎、心内膜炎、肺炎、肝炎、脾炎、肾炎、胰腺炎、膀胱炎、卵巢炎、前列腺炎和胃溃疡的治疗。

根据本发明的再一个方面，提供了治疗炎症、炎症性病症、和/或特征在于炎症(例如作为症状)的病症/病状的方法，该方法包括将MAP肽或其盐给予需要这种治疗的患者。

为了避免疑惑，在本发明的上下文中，术语“治疗”、“疗法”和“治疗方法”包括有需要的患者的治疗性或减轻性治疗，以及易患炎症和/或炎症性病症的患者的预防性治疗和/或诊断。

“患者”包括两栖动物和优选哺乳动物(特别是人)患者。

根据本发明，MAP肽/盐优选局部或全身给药，例如口服给药、静脉内或动脉内给药(包括通过血管内和其它血管周装置/剂型(例如支架))、肌内给药、经皮给药、皮下给药、透粘膜给药(例如舌下或口腔给药)、经直肠给药、阴道内给药、透皮给药、经鼻给药、经肺给药(例如经气管给药或经支气管给药)、局部给药或通过任何其它非肠道途径给药，形式为药学上可接受的剂型中包含化合物的药物制剂。当待治疗的病状是鼻炎或源自呼吸道的病毒感染(普通感冒、流感)的炎症时，通过吸入(例如经鼻)给药特别有用。当待治疗的病状是COPD时，经肺给药特别有用。可以通过产生包含活性成分的喷雾(spray)增强局部给药形式，例如通过使用粉末气溶胶(aerosol)或借助于使用适当的雾化技术或设备诸如喷雾器的水雾(aqueous mist)。

MAP肽/其盐的优选递送模式包括在适当的(例如药学上可接受的)媒介物和/或商购制剂中局部递送至炎症部位，但是也可以包括口服、静脉内、经皮或皮下、经鼻、肌内或腹膜内递送。

MAP肽及其盐将通常以与(例如药学上可接受的)佐剂、稀释剂或载体混合的一种或多种(例如药物)制剂的形式给药，所述佐剂、稀释剂或载体可以适当考虑预定给药途径和标准制药或其它(例如化妆品)实践来选择。这样的药学上可接受的载体可以对活性化合物具有化学惰性，并且可以在使用条件下不具有有害副作用或毒性。这样的药学上可接受的载体也可以赋予活性成分的立即释放(immediate release)或改良释放(modifiedrelease)。

适宜的药物制剂可以商购或以其它方式根据文献中描述的技术制备，例如，Remington The Science and Practice of Pharmacy，22^nd edition，PharmaceuticalPress(2012)和Martindale–The Complete Drug Reference，38^th Edition，Pharmaceutical Press(2014)以及其中提及的文件，所有文件中的相关公开内容并入本申请以作参考。否则，包含MAP肽及其盐的适宜制剂的制备可以由本领域技术人员使用常规技术无创造性地实现。

MAP肽/盐可以为含水制剂的形式诸如乳液、悬浮液和/或溶液(例如(任选)缓冲的含水制剂(例如溶液)，诸如含生理盐水的制剂(例如溶液)、含磷酸盐的制剂(例如溶液)、含醋酸盐的制剂(例如溶液)或含硼酸盐的制剂(例如溶液))，或冻干粉。

在可替换的实施方式中，活性成分可以与适当的赋形剂组合以制备：

·凝胶制剂(对其适宜的凝胶基质材料包括纤维素衍生物、卡波姆和海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、果胶、卡拉胶、结冷胶、淀粉、黄原胶、阳离子瓜尔胶、琼脂、非纤维素多糖、乙烯基聚合物、丙烯酸树脂、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物，和特别是透明质酸)；

·洗剂(浓缩物；对其适宜的基质材料包括纤维素衍生物、甘油、非纤维素多糖、具有不同分子量的聚乙二醇和丙二醇)；

·糊剂或软膏剂(对其适宜的糊剂基质材料包括甘油、凡士林(vaseline)、石蜡、具有不同分子量的聚乙二醇等)；

·乳膏剂或泡沫剂(对其适宜的赋形剂(例如发泡剂)包括羟基丙基甲基纤维素、明胶、具有不同分子量的聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、脂肪醇钠、聚氧乙烯醚磺酸盐、玉米蛋白粉和丙烯酰胺)；

·粉末气溶胶(对其适宜的赋形剂包括甘露醇、甘氨酸、糊精、右旋糖、蔗糖、乳糖、山梨醇和聚山梨酯)；和/或

·液体(气溶胶)喷雾，用于口服使用或用于吸入(对其适宜的赋形剂包括粘度调节剂，诸如透明质酸、乳化剂、缓冲剂、醇、水、防腐剂、甜味剂、香料等)。

视情况而定，以下物质也可以包括在这样的制剂中：保湿剂，诸如甘油(glycerol)、丙三醇(glycerin)、聚乙二醇、海藻糖、甘油、矿脂(petrolatum)、石蜡油、透明质酸及其盐(例如钠盐和钾盐)、辛酸/羊脂酸甘油三酯等；和/或抗氧化剂，诸如维生素和谷胱甘肽；和/或pH调节剂，诸如酸、碱和pH缓冲剂。此外，可以包括以下物质：表面活性剂/乳化剂，诸如十六烷醇(鲸蜡醇)、脂肪酸(例如硬脂酸)、十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)、山梨聚糖酯(例如山梨聚糖硬脂酸酯、山梨聚糖油酸酯等)、单酰基甘油酯(诸如单硬脂酸甘油酯)、聚乙氧基化醇、聚乙烯醇、多元醇酯、聚氧乙烯烷基醚(例如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、乙氧基化脂肪酸酯、聚氧甘油酯、月桂基二甲基胺氧化物、胆汁盐(例如脱氧胆酸钠、胆酸钠)、磷脂、N,N-二甲基十二烷胺-N-氧化物、十六烷基三甲基溴化铵、泊洛沙姆、卵磷脂、固醇(例如胆固醇)、糖酯、聚山梨酯等；防腐剂，诸如苯氧基乙醇、乙基己基甘油等；和增稠剂，诸如牛磺酸丙烯酰基二甲基酯/VP共聚物。特别地，硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十六醇、山梨聚糖硬脂酸酯、鲸蜡醇、辛酸/羊脂酸甘油酯等可以特别包括在乳膏制剂中。

MAP肽/盐、和包含它们(例如药物)的制剂(例如，如上所述的含水溶液、凝胶、乳膏剂、软膏剂、洗剂/浓缩物、泡沫剂和/或糊剂)可以进一步与适当的基质材料组合以制备用于给药在生物表面诸如皮肤或粘膜表面上的敷料(dressing)或治疗贴片(therapeuticpatch)。这样的制剂因此可以用于浸渍基质材料，诸如纱布、无纺布或丝纸。治疗贴片或者可以是，例如，创可贴、面膜、眼膜、手膜、足膜等。

凡士林可以用于将这样的敷料给予伤口，但是我们也已经发现基于PEG(例如PEG400)的软膏剂可以与基质材料组合以在无需使用凡士林的情况下制备敷料。

MAP肽及其盐也可以与一种或多种选自以下的生长因子组合进行治疗：血小板型生长因子(包括血小板源性生长因子，PDGF)；骨肉瘤源性生长因子(ODGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGFα和TGFβ)、成纤维细胞生长因子(αFGF、βFGF)、胰岛素样生长因子(IGF-I、IGF-II)、神经生长因子(NGF)、白细胞介素型生长因子(IL-1、IL-1、IL-3)、促红细胞生成素(EPO)和集落刺激因子(CSF)。

根据本发明的再一方面，提供一种(例如药物)组合物，其包含MAP肽或其盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂，诸如佐剂、稀释剂或载体。优选的组合物用于局部给予皮肤或粘膜表面。

活性成分的给药可以是连续的或间歇的。给药模式也可以由给药的时机和频率确定，但是在治疗性处理炎症的情况下也取决于病状的严重程度。

取决于待治疗的病症和患者以及给药途径，MAP肽及其盐可以按不同的治疗有效剂量给予有其需要的患者。

类似地，活性成分在制剂中的量将取决于病状的严重程度，和取决于待治疗的患者，但是可以由本领域技术人员确定。

在任何事件中，取决于病状的严重程度和给药途径，医学从业者或其它技术人员将能够按常规确定最适宜于个体患者的实际剂量。本申请提及的剂量是平均情况的示例；当然可以存在个别情况，在这些情况中较高或较低的剂量范围是有利的，这些也在本发明的范围内。

剂量可以每日给药一次至每日给药四次。

MAP肽或其盐在含水溶液产物中的适当浓度可以为约0.01(例如约0.1)至约15.0(例如约1.5)mg/mL，并且适当的pH值的范围为约1.0至约7.0(例如约3.0至约6.5)，在所有情况中都作为游离(非盐)肽计算。

MAP肽/盐的适当的局部剂量为约0.1至约50μg/cm²的治疗面积，诸如约1至约20μg/cm²的治疗面积，包括约2至约10μg/cm²)的治疗面积，诸如约5μg/cm²的治疗面积，在所有情况中都作为游离(非盐)肽计算。

在任何事件中，在本发明的内容中给予哺乳动物特别是人的剂量应该足以在合理的时间表(如上文描述)内在哺乳动物中产生治疗响应。本领域技术人员将会认识到，对精确剂量和组合物以及最适当的递送方案的选择也将尤其由以下影响：制剂的药理学性质，待治疗的病状的性质和严重程度，和接受者的身体状况和精神敏度，以及待治疗患者的年龄、病状、体重、性别和响应，和疾病的分期/严重程度，以及患者之间的遗传差异。

在本申请所述的用途和方法中，MAP肽及其盐也可以与用于治疗炎症和/或炎症性病症的一种或多种活性成分(其它抗炎药)组合。这样的患者因此也可以(和/或已经)接受基于给药一种或多种这样的其它活性成分的疗法，这表示在用MAP肽/盐治疗之前、除用MAP肽/盐治疗之外、和/或在用MAP肽/盐治疗之后接受处方剂量的一种或多种本申请提及的那些活性成分。

可以在炎症的治疗中与MAP肽/其盐组合使用的这样的抗炎药包括用于治疗炎症和/或特征在于炎症作为其症状之一的疾病的治疗剂。取决于待治疗的病状，这样的抗炎药也可以包括NSAID、白三烯受体拮抗剂(例如孟鲁斯特(montelukast))、皮质类固醇、镇痛剂和某些酶，诸如胰蛋白酶，例如如下文所述。MAP肽/盐也可以与白三烯B4(LTB4)组合。

在本文中，MAP肽/盐也可以与一种或多种贻贝MAP组合用于治疗炎症，其包括可以源自贻贝物种的任何粘附蛋白，诸如紫贻贝(Mytilus edulis)(蓝贻贝(blue mussel))，包括全长蛋白，包括所有亚型，其源自或可以源自贻贝，诸如胶原蛋白pre-COL-P、pre-COL-D和pre-COL-NG，贻贝足丝基质蛋白PTMP和DTMP，和更优选为mfps或mefps，诸如mefp-2、mefp-3、mefp-4、mefp-5、mefp-6，和尤其是mefp-1，并且包括任何这些蛋白质的混合物或组合，诸如mefps。虽然上述MAP亚型的混合物/组合可以作为MAP“组分”提供，但是优选的是主要的MAP亚型(例如mefp-1)的纯度为任何这样的混合物的总量的至少25重量％。

天然存在的MAP可以例如通过混合吸附色谱(参见中国专利号ZL200710179491.0)、通过羧基甲基离子交换色谱(参见中国专利号ZL200710179492.5)和/或通过盐析和透析(中国专利号ZL200910087567.6)制备。MAP的商业来源包括USUN BioCo.(中国；作为MAP Medical 出售)、BD Biosciences(美国)、Kollodis(韩国)和Biopolymer(瑞典)。MAP或者可以使用已知的重组DNA方法制备。

MAP的其它(例如药学上可接受的)衍生物也可以与MAP肽/其盐组合，并且包括具有下述分子量的化合物：例如分子量范围为约500Da至约2,000(例如约1,200，诸如约800)Da。这样的衍生物也可以包括含有氨基酸序列的其它化合物，所述序列与已经在天然存在的MAP中确定的序列相同或者是其(例如次要)变体，并且所述化合物可以通过化学和/或生物方法(例如天然存在的MAP的化学修饰，或直接合成)合成。我们用“天然存在的MAP中确定的氨基酸序列的(例如次要)变体”表示那些序列中的变化，所述变化不会负面地影响有关天然存在的MAP的必要性质达可测量的程度。

可以与MAP肽/盐组合的其它优选药剂包括LTB4(例如用于治疗伤口和烧伤)、孟鲁司特(例如一般用于治疗炎症)和胰蛋白酶(例如用于治疗与例如病毒感染相关的粘膜炎症)。

MAP肽/盐也可以与其它治疗剂组合，已知所述其它治疗剂当给药时会引起作为副作用的炎症。

当将MAP肽/盐与其它治疗剂以该方式“组合”时，活性成分可以在同一制剂中共同给药，或者在不同制剂中分别给药(同时或依序)。

提供这样的组合产品以给药MAP肽及其盐与其它治疗剂，因此这样的组合产品可以体现为单独的制剂，其中那些制剂的至少一种包含MAP肽/盐，并且至少一种包含其它治疗剂，或者可以体现(即配制)为组合制剂(即体现为包含MAP肽和其它治疗剂的单一制剂)。

因此，进一步提供了：

(1)药物制剂，其包含：MAP肽或其盐；另一种抗炎药，或已知造成作为副作用的炎症的药剂；和药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体(所述制剂在下文称为“组合制剂”)；和

(2)套装药盒(kit of parts)，其包含以下组分：

(A)药物制剂，其包含：MAP肽或其盐与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的混合物；和

(B)药物制剂，其包含：另一种抗炎药、或已知造成作为副作用的炎症的药剂，与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的混合物，

其中组分(A)和(B)各自以适于与另一种联合来给药的形式提供。

当措辞“约”用于本申请时，例如在量的上下文中，诸如活性成分的浓度和/或剂量、分子量或pH，应了解的是，这样的变量是近似值，就其本身而言可以在下述范围内变化：本申请指定的数字±10％，例如本申请指定的数字±5％，优选为本申请指定的数字±2％(例如±1％)。在这方面，术语“约10％”表示例如数字10周围的±10％，即，在9％和11％之间。

MAP肽/其盐具有的优势是，它们用于多种特征在于炎症的病状，不管该病状本身是器质性炎症性疾病还是与炎症相关或特征在于炎症(例如伤口、烧伤或病毒感染)。

本申请所述的用途和方法也可以具有下述优势，即，在上文提及的病状的治疗中，与现有技术中已知用于治疗炎症性病症的类似方法(治疗)或以其它方式治疗的方法相比，对于医生和/或患者而言本申请所述的用途和方法较方便，较有效，毒性较小，具有较宽范围的活性，较强势，产生较少的副作用，或者可以具有其它有用的药理学性质。

本发明由以下实施例说明，其中图1和2分别展示根据实施例1和2从来自在小鼠中诱导的气囊(air pouch)的渗出液获得的各种炎症性标志物的ELISA试验结果，而图3显示在急性创伤性小鼠模型中各种制剂的伤口愈合。

实施例

实施例1

气囊模型

重量在20和30g之间的健康成年雄性C57BL/6小鼠由中国南京大学的南京生物医药研究院(Nanjing Biomedical Research Institute)(NBRI)提供。在进行任何实验之前，将小鼠安置在标准化的条件下(在22±2℃的恒定温度，其中亮暗各自交替12小时的时间段)，小鼠以标准小鼠饮食与水喂食达约一周。

使用腹膜内注射3％水合氯醛(Sinopharm Chemical Reagent Co.,Ltd.，Shanghai，China)；1mL/10g体重)来进行全身麻醉。在无菌空气注射之前1天，剃掉整个背部的毛发并脱毛。

气囊如下产生：将无菌空气(5mL)皮下注射进小鼠的肩胛区。3天之后，另进行一次注射空气(3mL)以维持气囊。为了诱发急性炎症，在该最终注射之后3天，使动物接受注射无菌卡拉胶溶液(CP Kelco，Taixing，Jiangsu Province，China；1％，0.5mL；通过将0.1g卡拉胶粉末添加到包含10mL的0.9％盐水溶液的烧杯中并搅拌进行制备)。在将卡拉胶注射进皮下气囊之前的1小时和之后的23小时，将小鼠用测试样品或媒介物预处理。在注射卡拉胶之后24小时，将动物处死。

皮肤活组织检查从气囊获取。将活组织检查的一部分固定于福尔马林(通过将超纯水添加到50mL的40％甲醛溶液(Nanchang Rain Dew Experimental Equipment Co.,Ltd.，Nanchang，Hubei Provence，China)以达500mL的总体积进行制备)中并通过组织埋进石蜡、切片并染色进行分析。

将空腔用4mL无菌磷酸盐缓冲溶液(pH 7.4；通过将4g的NaCl、0.1g的KCl、1.749g的Na₂HPO₄·12H₂O和0.1g的KH₂PO₄溶解在超纯水中，用HCl将pH调节至7.4和用水稀释至500mL的总体积进行制备)洗涤。

收集渗出物并量化其体积。细胞的总数使用血细胞计数器(ADVIA2120Hematology System，Siemens Healthineers)确定。将渗出物以3000rpm在4℃离心10分钟，收集上清液并将其在-20℃储存，以便使用标准ELISA测试试剂盒(Biolegend^TM，得自Dakewe Biotech Co.，Beijing，China，或Abcam^TM，Abcam(Shanghai)Trading Co.Ltd，China)和ELISA读取器(SH-1000Hitachi，Japan)对以下进行ELISA分析：组织坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素1-β(IL-1β)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素10(IL-10)、前列腺素E2(PGE2)、干扰素-γ(IFN-γ)和5-羟基色胺(5-HT；血清素)。

在进行一些初步实验以验证模型之后，进行下述实验，即其中根据以下表1给药测试样品或媒介物来处理小鼠。

在表1中，M1-B、M2-B、M1-A和M2-A样品是相对于卡拉胶注射物在不同时间给药的具有指定浓度的MAP(Mefp-1)溶液，所述浓度如表中规定。如下制备溶液。在中国山东省沿海区域采集蓝贻贝。收集贻贝足丝，将其切成小片，并将其在包含5％乙酸在4mol/L含水脲中的提取缓冲液中进行均化。在离心之后收集粗制提取物，然后通过液相色谱纯化。将纯化蛋白质(半成品；浓度8mg/mL；通过HPLC测得的纯度为91.72％；pH 4.2)在0℃储存。以下使用的溶液如下制备：将盐水溶液添加到半成品中以获得表1中所述的浓度。

也在表1中，“试验(test)”是MAP肽，其得自Innovagen AB，Sweden。肽根据相关的Mefp-1氨基酸序列合成。将肽粉末在-20℃储存，并将其以3.0mg/mL的浓度和pH 5.5溶解于盐水中。

地塞米松(MedChemExpress，Shanghai，China)以粉末形式获得，将其溶解于超纯水中，以得到具有表1中所述浓度的溶液。

表1中列出的所有物质通过直接注射进气囊进行局部给药。

表1

对于各组，渗出物的体积和气囊壁的重量(平均值±SD)在以下表2中制表。

表2

组别	渗出物体积(mL)	气囊壁重量(g)
			对照	3.48±0.12	0.68±0.07
模型	3.76±0.05	0.72±0.09
			阳性	3.3±0.15	0.63±0.09
M1-B	3.69±0.08	0.77±0.15
			M2-B	3.61±0.11	0.72±0.08
试验	3.43±0.06	0.60±0.17
			M1-A	3.65±0.05	0.73±0.08
M2-A	3.51±0.11	0.7±0.08

总细胞计数和分类(x10⁶/mL)在以下表3中制表。

表3

组别	白细胞	嗜中性粒细胞	单核细胞
				对照	0.09	8.75	0.00
模型	3.34	260.03	74.17
				阳性	3.49	285.97	62.53
M1-B	2.51	208.08	42.82
				M2-B	2.77	251.38	25.92
试验	4.74	296.32	81.54
				M1-A	2.53	194.48	58.59
M2-A	3.11	255.60	55.00

分析组织学样本，并如下估算炎症得分、运动性得分、水肿得分和运动性得分。

在光学显微镜下观察HE染色切片，并根据感知的炎症水平(在显示仅少量炎症细胞散落在区域中的情况下—1分(轻微)；在其中观察到很多炎症细胞的情况下—2分(中等)；和，在具有弥漫性浸润的情况下—3分(严重))进行评分(1分，2分，或3分)。在总体观察之后，类似的评分系统用于水肿水平(最严重对应于3分，轻微对应于1分)。运动性得分代表嗜中性粒细胞的密度，其使用与用于炎症细胞的方法相同的方法。

表4

组别	炎症得分	水肿得分	运动性得分	总计
					对照	0.33	1.17	0.00	1.50
模型	2.17	2.67	1.17	6.00
					阳性	1.83	1.67	0.67	4.17
M1-B	2.33	2.17	1.50	6.00
					M2-B	1.83	1.83	1.17	4.83
试验	1.67	1.00	1.00	3.67
					M1-A	1.33	1.17	0.67	3.17
M2-A	1.83	1.83	1.17	4.83

在对照组中，气囊壁显示少量的零散的炎症细胞浸润，轻微的水肿，且无明显的嗜中性粒细胞浸润。

在模型组中，气囊壁显示在整个层中的中等到严重的慢性炎症细胞浸润，中等到严重的水肿和零散的嗜中性粒细胞浸润。

在阳性对照组中，气囊壁显示中等的慢性炎症细胞浸润，中等的间质性水肿和少量的嗜中性粒细胞浸润。

在M1-B组中，气囊壁显示在整个层中的中等到严重的慢性炎症细胞浸润，中等到严重的水肿和少量的嗜中性粒细胞浸润。

在M2-B组中，气囊壁显示在整个层中的中等的慢性炎症细胞浸润，具有中等的水肿和少量的嗜中性粒细胞浸润。

在试验(MAP肽)组中，气囊壁显示轻微到中等的慢性炎症细胞浸润，间质性水肿和少量的嗜中性粒细胞浸润。

在M1-A组中，气囊壁显示轻微的慢性炎症细胞浸润，轻微的水肿和一定的嗜中性粒细胞浸润。

在M2-A组中，气囊壁显示中等的慢性炎症细胞浸润，中等的间质性水肿和少量的嗜中性粒细胞浸润。

TNF-α、IL-6、IL-10和IFN-γ的渗出物的ELISA试验结果总是以相似的变化趋势显示稳定的高响应。TNF-α、IL-6和IFN-γ的结果(±SD)在以下表5中制表，并以图示显示于图1。

表5

组别	TNF-α	IL-6	IFN-γ
				对照	8.42±5.65	36.95±14.22	18.34±33.65
模型	143.60±65.56	487.97±231.99	718.51±331.12
				阳性	65.08±7.70	428.05±267.27	388.83±130.02
M1-B	187.18±123.01	448.52±172.03	445.90±231.30
				M2-B	194.27±112.77	265.85±160.85	411.03±236.68
试验	58.49±28.72	132.63±137.34	377.31±198.68
				M1-A	192.87±125.19	646.61±158.50	512.42±319.29
M2-A	219.37±101.10	653.09±87.78	412.10±231.74

实施例2

气囊模型II

遵照与以上实施例1中所述基本上相同的操作，以通过根据以下表6给药测试样品或媒介物来处理小鼠。

在该实施例中，将MAP肽粉末以0.6mg/mL的浓度在pH 5.5溶解于盐水中。然后，将0.5mL溶液注射进该组的各气囊中。

表6

分析组织学样本并按照以上实施例1所述评分，如表7中所示。

表7

在该实施例中，进行对TNF-α、IL-1β和IL-6的ELISA分析，其图示地显示于图2。结果表明，MAP肽具有非常强的抗炎效果。

实施例3

急性创伤性模型

6-8周龄雄性C57BL/6小鼠由Changzhou Cvens Experimental Animal Co.Ltd(Changzhou，Jiangsu Province，China)提供。在进行任何实验之前，将小鼠安置在标准化的条件下(在22±2℃的恒定温度，其中亮暗各自交替12小时的时间段)，小鼠以标准小鼠饮食与水喂食达约一周。

使用腹膜内注射3％水合氯醛(1mL/10g体重)来进行全身麻醉。用婴儿剃发器将背部上的毛发剃掉，并用乳膏剂脱毛。用75％酒精将皮肤区域擦拭和消毒两次。

使用具有8mm直径的EMS皮肤取样器(Electron Microscopy Sciences，P.O.Box550，1560Industry Road，Hatfield，PA，USA)在背部中线的每一侧上产生圆形伤口。移除全层皮肤，伤口的深度达到筋膜。伤口保持开放，不进行缝合。

将不同药物以50μL/伤口局部给药，从第0天至第12天每日给药一次，如以下表8所示。对照组不具有被施加的伤口。给予模型组相同量的生理盐水。每组有12只小鼠。

对于该实验，MAP肽得自GL Biochem(Shanghai)Ltd。将肽粉末在-20℃储存并以33μg/mL的浓度溶解于盐水中。

在相关组中将20μL相应溶液给予各伤口表面上。

表8

组别	第4天	第7天	第14天	含义(MEANING)	剂量
						对照	4	4	2	盐水	/
模型	4	4	2	模型+盐水	/
						MAP	4	4	2	模型+MAP	5μg/伤口
MAP肽	4	4	2	模型+MAP肽	6.57μg/伤口

在给予药物之后，用纱布和透明敷料敷裹伤口。从第0天每隔一天为每个伤口拍摄照片。将照片扫描进计算机中，使用ImageJ图像分析软件(National Institutes ofHealth，China)计算伤口面积。

从第0天每隔一天为每个伤口拍摄照片。伤口愈合通过伤口收缩率(WCR)计算

WCR＝(A₀-A_t)/A₀×100％

其中A₀和A_t分别指在第0天的初始面积和在测量日(时间t)的伤口面积。

MAP肽对伤口愈合的作用显示于表9和图3，其显示不同组别中的WCR(±SD，在表9的情况中)。

表9

组别	模型	MAP	MAP肽
				第0天	0.00±0	0.00±0	0.00±0
第2天	2.46±1.87	9.11±0.65	6.99±2.02
				第4天	2.72±0.67	22.70±0.31	18.65±1.87
第6天	3.25±1.02	28.08±0.54	42.91±0.57
				第8天	22.34±0.55	33.90±0.61	48.73±1.65

以上数据表明，与MAP相比，MAP肽对伤口愈合具有较强的作用。MAP肽的改善率定义为(WCR MAP肽组–WCR MAP组)/WCR MAP组x100％，在第6天的MAP肽的改善率比MAP组大52.96％。

在每组中创伤后的第4天和第7天，分别通过颈椎脱位处死3只小鼠。使2只小鼠保持14天，以观察伤口愈合。伤口组织由用于产生伤口的相同取样器获取。然后，从样品中心切下5mm组织，将其在10％中性缓冲福尔马林(Nanchang Rain Dew ExperimentalEquipment Co.,Ltd.，Nanchang，Hubei Provence，China)中保存，并通过组包织埋(HE)进石蜡、切片并染色进行分析。

在光学显微镜下观察HE和Masson染色石蜡切片。估算皮肤再生、成纤维细胞增殖、胶原蛋白再生得分和炎症得分。

将剩余的样品在-80℃储存用于其它指标检测。将组织切割成小片，添加液氮以增加脆度。将9mL生理盐水添加到1g组织中，然后将其使用组织破碎仪(Shanghai JingxinIndustrial Development Co.,Ltd.，Shanghai，China)以55Hz研磨60秒并以8000rpm在4℃离心10分钟。

收集上清液，提取的蛋白质用于通过使用标准ELISA测试试剂盒和ELISA读取器(SH-1000Hitachi，Japan)对血管内皮生长因子(VEGF)和羟基脯氨酸(Hyp)测定进行ELISA分析。ELISA试剂盒购自Beijing 4A Biotech Co.,Ltd.(Beijing，China)。

实施例4

用于治疗多形性日光疹的MAP肽液体喷雾。

将MAP肽溶解于注射用水(WFI；由TC-RO-0.25T/h-2水处理系统制备，YangzhouTiancheng Water Treatment Devices&Engineering Co.,Ltd.，Yangzhou，China)中。溶液的浓度为1.5mg/mL。将溶液装载到喷雾装置中。

在研究中入组的受试者经诊断患有多形性日光疹(炎症性病状的特征在于已经发展成对日光敏感的人暴露于日光所引起的皮疹)。在治疗之前，患者呈现的症状包括皮肤发红、丘疹、发痒和肿胀。

要求受试者在早晚清洁面部之后使用液体喷雾。

使用MAP肽喷雾可在1分钟内减轻发痒并抑制不适。大多数观察到的红斑在1分钟内减轻。对于50％的测试受试者，发痒在1分钟内完全缓解。50％受试者的红斑在几小时内完全消失。

我们已经观察到，与用包含MAP的类似溶液(在WFI中具有相同浓度的喷雾)处理相比，MAP肽显示在该条件下远较快速的红斑减轻效果。

实施例5

MAP肽喷雾(用于治疗普通感冒)

将MAP肽(30mg)溶解于10mL水中。将胰蛋白酶(30mg；Sichuan DeebioPharmacutical Co.Ltd.，Guanhan，China)溶解于另外10mL水中。

氯化钙(0.1g)、乙醇(0.5g)、水溶性薄荷醇(0.01g)、乳酸0.01g和甘油(30g)(全部得自Sinopharm Chemical Reagent Co.Ltd)在49.32mL水中混合在一起。

伴随搅拌将包含MAP肽和胰蛋白酶的溶液添加到混合物中，得到用于喷雾的液体。

实施例6

用于吸入的MAP肽/胰蛋白酶气溶胶

气溶胶制剂基本上按照以上实施例5所述由20mg的MAP肽和30mg胰蛋白酶制备，所不同的是此次不使用甘油且总共使用99.32mL水。

Claims

1.化合物Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys或其盐，其用于治疗炎症、炎症性病症和/或特征在于炎症的病症或病状。

2.化合物Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys或其盐在制备用于治疗炎症、炎症性病症和/或特征在于炎症的病症或病状的药物中的用途。

3.一种治疗炎症、炎症性病症和/或特征在于炎症的病症或病状的方法，所述方法包括将化合物Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys或其盐给予需要所述治疗的患者。

4.权利要求1所述的化合物、权利要求2所述的用途或权利要求3所述的方法，其中所述炎症性病症选自牛皮癣、痤疮、湿疹和皮炎。

5.权利要求4所述的化合物、用途或方法，其中所述皮炎是特应性皮炎。

6.权利要求4所述的化合物、用途或方法，其中所述特征在于炎症的病症或病状是伤口或烧伤。

7.权利要求6所述的化合物、用途或方法，其中所述伤口是擦伤、抓痕、切口、撕裂、皮肤刺伤、撕脱伤、瘀伤、疤痕或水泡。

8.前述权利要求中任一项所述的化合物、用途或方法，其中Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys或其盐以局部制剂的形式局部给药。

9.前述权利要求中任一项所述的化合物、用途或方法，其中所述治疗炎症、炎症性病症和/或特征在于炎症的病症或病状借助于直接局部给予皮肤进行治疗。

10.权利要求1至8中任一项所述的化合物、用途或方法，其中所述治疗炎症、炎症性病症和/或特征在于炎症的病症或病状借助于直接局部给予粘膜表面进行治疗。

11.一种组合物，其包含Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys或其盐与药学上可接受的或化妆品上可接受的佐剂、稀释剂或载体的混合物。

12.权利要求11所述的组合物，其适于局部给予炎症部位。

13.权利要求12所述的组合物，其中所述炎症部位是皮肤或粘膜表面。

14.权利要求11至13中任一项所述的组合物在制备用于治疗炎症、炎症性病症和/或特征在于炎症的病症或病状的药物中的用途。

15.权利要求14所述的用途，其中所述炎症性病症或特征在于炎症的病状或病症如权利要求4至7中任一项所限定。