TW202133883A - 新多功能寡肽 - Google Patents

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宋茂謙
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Abstract

提供了一種式I的化合物， A-Q-B        I 其中Q代表式II的結構片段，
Figure 109142489-A0101-11-0001-2
其中： 波浪線和m具有說明書中給出的含義，並且其中A和B具有說明書中給出的含義，但是可以代表具有以下胺基酸序列的肽組分： [W-Lys-X1 -Ser-U-X2 -Y]n -W-Lys-X1 -Ser-U-X2 -Y---（SEQ ID No: 3） 其中虛線、n、W、X1、U、X2 和Y具有說明書中給出的含義，所述化合物可用於醫學，包括作為藥物賦形劑、黏附劑和成膜材料，和/或可用於治療以炎症為特徵的疾病，包括傷口；燒傷和黏膜病狀，諸如肛門直腸疾病、炎性腸病、婦科疾病和牙齒疾病。

Description

新多功能寡肽
本發明涉及新肽、此類肽作為藥物活性成分或以其他方式在人類醫學中的用途、以及包含所述肽的藥物組成物。具體地，本發明涉及這些肽和組成物在治療包括炎症的多種病症中的用途。
炎症典型地被定性為對例如微生物、某些抗原、受損害的細胞或物理和/或化學因子的入侵的局部組織反應。炎症反應通常是一種保護機制，所述保護機制用於破壞、稀釋或隔離有害劑和受損傷的組織，以及用於引發組織癒合。
炎症可能是由物理創傷、感染、一些慢性疾病（例如，牛皮癬和自體免疫疾病，諸如類風濕性關節炎）和/或對外部刺激的化學和/或生理反應（例如，作為過敏反應的一部分）導致的。可能涉及一系列複雜事件，其中炎性介質增加局部血管的血流量和擴張，導致發紅和發熱、體液滲出，通常導致局部腫脹、白血球遷移到發炎區域中以及疼痛。
許多病症/病狀以異常的、組織損害性的炎症為特徵和/或由其引起。此類病症典型地特徵在於活化免疫防禦機制，導致對宿主的危害大於益處的作用，並且通常與不同程度的組織發紅或充血、腫脹、體溫過高、疼痛、瘙癢、細胞死亡、組織破壞、細胞增殖和/或功能喪失相關。例子包括炎性腸病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、牛皮癬、腎小球腎炎和移植排斥。
典型地，一系列複雜事件會導致炎性變化，諸如通過局部血管擴張導致的血流量增加，從而導致發紅和發熱、白血球和血漿的外滲，通常導致局部腫脹、感覺神經的活化（導致一些組織疼痛）和功能喪失。這些炎性變化是由一連串細胞事件和生化事件觸發的，所述事件涉及像嗜中性球、單核球、巨噬細胞和淋巴球的細胞，以及諸如血管活性胺、細胞因子、補體因子和反應性含氧物的炎性介質。
此外，炎症在傷口癒合過程中起關鍵作用。因此，傷口和燒傷可以歸類為與炎症相關的病症。本領域的傳統觀念是不應將抗炎藥直接投予於開放性傷口，因為這將不利於傷口癒合的進展。
纖維化是由發炎或受損害組織中及周圍的纖維結締組織（細胞外基質（ECM）的組分，諸如膠原蛋白和纖網蛋白）的過度積聚所定義的。儘管膠原蛋白沉積典型地是傷口癒合的可逆部分，但是如果組織損傷嚴重，或者如果傷口癒合反應本身變得失調，膠原蛋白沉積通常可能演變為逐漸不可逆的纖維化反應。此外，已知纖維化是許多慢性炎性疾病以及終末期肝病、腎病、特發性肺纖維化（IPF）和心臟衰竭的發病和死亡的主要原因。它也是許多慢性自體免疫疾病（諸如硬皮病、類風濕性關節炎、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、骨髓纖維化和全身性紅斑狼瘡）的病理特徵。纖維化也可以影響許多進行性肌肉疾病、轉移和移植排斥的發病機理。
貽貝黏附蛋白（mussel adhesive protein，MAP）（也稱為貽貝（Mytilus edulis ）足絲蛋白（foot protein）（mefp））是由海洋貝類物種（諸如貽貝（Mytilus edulis ）、厚殼貽貝（Mytilus coruscus ）和翡翠貽貝（Perna viridis ））分泌的蛋白質。已從貽貝產生十一種已鑒定的獨立黏附蛋白亞型，包括膠原蛋白pre-COL-P、pre-COL-D和pre-COL-NG；貽貝足絲基質蛋白PTMP（近端絲基質蛋白）和DTMP（遠端絲基質蛋白）；和mfp蛋白mfp-2（有時稱為“mefp-2”，下文可互換使用）、mfp-3/mefp-3、mfp-4/mefp-4、mfp-5/mefp-5、mfp-6/mefp-6以及最佳的mfp-1/mefp-1（參見，例如Zhu等人，Advances in Marine Science ,2014 ,32 , 560-568和Gao等人，Journal of Anhui Agr. Sci. ,2011 ,39 , 19860-19862）。
mefp-1的重要部分由70至90個以下十肽的縱排重複序列組成：Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys（SEQ ID No: 1；參見Waite,Int. J. Adhesion and Adhesives ,1987 ,7 , 9-14）。此十肽序列可以作為天然存在的MAP的低分子量衍生物被分離，或者可以被合成，例如，如J. Chem. Soc., Perkin Trans. ,1987 ,1 , 613-618中所述。還參見Dalsin等人，J. Am. Chem.Soc. ,2003 ,125 , 4253-4258。
還公開了十肽的類似物，尤其是Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys（SEQ ID No: 2）。參見例如，US 5,616,311和WO 96/39128。
離胺酸胺基酸殘基用於製備多抗原肽的用途已經公開於例如TamProc. Natl. Acad., Sci. USA ,1988 ,85 , 5409-5413、Rao等人. ,J. Am. Chem. Soc. ,1994 ,116 , 6975-6976、US 5,229,490和WO 2010/038220中。
已經公開了基於肽的支架作為藥物遞送媒劑的用途。參見例如，Brokx等人，J. Control.Release ,2002 ,78 , 115-123。
顯然需要可以用於治療炎症和以炎症為特徵的病症的新的和/或改進的醫藥。
根據本發明的第一方面，本文提供了一種式I的化合物， A-Q-B        I 其中： A和B獨立地代表Z或A1 -Q1 -B1 ； Q代表式II的結構片段，
Figure 02_image001
其中： 波浪線代表Q與A和/或B的附接點；並且 m代表1至4的整數； A1 和B1 獨立地代表Z或A2 -Q2 -B2 ； A2 和B2 獨立地代表Z或Z-Q3 -Z； Q1 、Q2 和Q3 獨立地代表式III的結構片段，
Figure 02_image006
其中： 與NH基團相鄰的波浪線分別代表Q1 、Q2 和Q3 與A1 和/或B1 、A2 和/或B2 和Z的附接點；並且與O原子相鄰的波浪線分別代表Q1 、Q2 和Q3 與Q、Q1 和Q2 的附接點；並且m是如上所定義的； 在採用它的每種情況下，Z代表具有以下胺基酸序列的肽組分： [W-Lys-X1 -Ser-U-X2 -Y]n -W-Lys-X1 -Ser-U-X2 -Y---（SEQ ID No: 3） 其中： 虛線代表Z與分子的其餘部分的附接點； n代表0或1至4的整數；並且 在採用它們的每種情況下： W代表1或2胺基酸序列，其中所述胺基酸選自以下的群組的一種或多種：Lys、Ala、DOPA和3,4-二氫肉桂酸（HCA）殘基，條件是當存在時，所述HCA殘基位於肽序列Z的N末端； X1 代表Pro、Hyp或diHyp； U代表Tyr或DOPA； X2 代表Ser、Pro、Hyp或diHyp；並且 Y代表1至5（例如1至4）胺基酸序列，其中所述胺基酸選自以下的群組的一種或多種：Lys、Ala、Pro、Hyp、diHyp、Thr、DOPA和Tyr， 以及所述化合物的位置異構物（regioisomer）、立體異構物、以及藥學上或化妝品可接受的鹽， 所述化合物、位置異構物、立體異構物和鹽在下文中統稱為“本發明化合物”。
可提及的本發明化合物包括這些化合物，其中： W代表1或2胺基酸序列，其中所述胺基酸選自以下的群組的一種或多種：Lys、Ala和DOPA； X1 代表Pro； X2 代表Ser、Pro或Hyp； Y代表1至5（例如1至4）胺基酸序列，其中所述胺基酸選自以下的群組的一種或多種：Lys、Ala、Pro、Hyp、Thr、DOPA和Tyr。
可提及的本發明的較佳化合物是其中m代表1、3或更佳4的那些，使得Q、Q1 、Q2 和Q3 中的一個或多個代表Lys，或更恰當地，根據以上定義為“式II和III的結構片段”的“Lys片段”（適當時）。
在採用它們的每種情況下，Q、Q1 、Q2 和Q3 可以各自附接到零個、一個或兩個Z基團。
在這方面，本發明的較佳化合物包括這些化合物，其中： A或B之一代表Z，並且其他代表A1 -Q1 -B1 ；或更佳地， A和B均代表Z或均代表A1 -Q1 -B1 ， 其中在每種情況下，Q1 較佳地代表Lys片段，並且Z是如上文所定義的。
本發明進一步較佳的化合物還包括這些化合物，其中： A1 和B1 之一代表Z，並且其他代表A2 -Q2 -B2 ；或更佳地， A1 和B1 均代表Z或均代表A2 -Q2 -B2 ， 其中在每種情況下，Q2 較佳地代表Lys片段，並且Z是如上文所定義的。
本發明進一步較佳的化合物還包括這些化合物，其中： A2 和B2 之一代表Z，並且其他代表Z-Q3 -Z；或更佳地， A2 和B2 均代表Z或均代表Z-Q3 -Z， 其中在每種情況下，Q3 較佳地代表Lys片段，並且Z是如上文所定義的。
本發明更佳的化合物包括其中A2 和B2 均代表Z的那些。
可提及的本發明化合物的肽組分包括其中n是0、1或4或更佳地n是0的那些。
本發明的較佳化合物包括這些化合物，其中： X1 代表Hyp或更佳地Pro； X2 代表Hyp； W代表HCA、HCA-Ala-、較佳地Ala或Lys-Ala或更佳地DOPA或DOPA-Ala-；和/或 Y代表5、較佳地3或更佳地4胺基酸序列，其中所述胺基酸選自以下的群組的一種或多種：Lys、Ala、Hyp、Thr、DOPA和Tyr。
更佳地，本發明化合物還包括其中Y代表4胺基酸序列的那些，所述胺基酸序列選自以下的群組：-Pro-Y1 -Y2 -Lys-，或更佳地，-Hyp-Y1 -Y2 -Lys-和-Thr-Y1 -Y2 -Lys，其中Y1 和Y2 各自獨立地選自以下的群組：Pro，或更佳地，Ala、Hyp、Thr、DOPA和Tyr。
本發明進一步較佳的化合物包括其中由Y定義的胺基酸序列選自以下的群組的那些： -Pro-Thr-DOPA-Lys-； -Pro-Thr-Tyr-Lys-； -Thr-Tyr-Pro-Lys-；和 -Thr-DOPA-Pro-Lys-；並且更佳地， -Hyp-Thr-Tyr-Lys-； -Hyp-Thr-DOPA-Lys-； -Hyp-Thr-Ala-Lys-； -Thr-Tyr-Hyp-Lys-； -Thr-DOPA-Hyp-Lys-；和 -Thr-Ala-Hyp-Lys-。
當Y代表2胺基酸序列時，本發明較佳的化合物包括其中由Y定義的胺基酸序列選自以下的群組的那些：-Hyp-Thr-、-Thr-Tyr-、-Pro-Thr-和-Thr-DOPA-。
可提及的本發明其他較佳的化合物包括這些化合物，其中由Y定義的胺基酸序列選自以下的群組：-Thr-Tyr-Lys-、-Tyr-Pro-Lys-、-DOPA-Pro-Lys-、-Hyp-Thr-Tyr-、-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-，並且更佳地以下的群組：-Thr-Tyr-Hyp-Lys-DOPA-和-Hyp-Thr-DOPA-。
可提及的本發明化合物包括這些化合物，其中： U代表Tyr；和/或 W代表Ala。
在這方面，可提及的本發明進一步的化合物包括這些化合物，其中Z選自以下的群組： Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys---（SEQ ID No: 2）； Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---（SEQ ID No: 1）； Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 4）； Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 5）； Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-DOPA---（SEQ ID No: 6）； Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Ser-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Ser-Hyp-Thr-Tyr-Lys--（SEQ ID No: 7）；和 Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys---（SEQ ID No: 8）。
可提及的本發明化合物包括這些化合物，其中： U代表Tyr；和/或 W代表Lys-Ala-。
在這方面，可提及的本發明進一步的化合物包括這些化合物，其中Z選自以下的群組： Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr---（SEQ ID No: 9）； Lys-Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA---（SEQ ID No: 10）；並且更佳地， Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA---（SEQ ID No: 11）。
可提及的本發明進一步的化合物包括這些化合物，其中： U代表Tyr；和/或 W代表HCA、HCA-Ala-，或更佳地DOPA或DOPA-Ala-。
在這方面，可提及的本發明化合物包括這些化合物，其中Z選自以下的群組： HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 12）； HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys---（SEQ ID No: 13）； HCA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Ala-Lys---（SEQ ID No: 14）； HCA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 15）； 並且更佳地，其中Z選自以下的群組： DOPA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 16）； DOPA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Ala-Lys---（SEQ ID No: 17）； DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 18）；和 DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys---（SEQ ID No: 19）。
可提及的本發明的其他化合物包括其中U代表DOPA的那些。
在這方面，可提及的本發明化合物包括這些化合物，其中Z選自以下的群組： Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 20）； Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---（SEQ ID No: 21）； Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA---（SEQ ID No: 22）； Lys-Ala-Lys-Hyp-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA---（SEQ ID No: 23）； 並且更佳地，其中Z選自以下的群組： Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---（SEQ ID No: 24）；和 Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---（SEQ ID No: 25）。
可提及的本發明進一步的化合物包括這些化合物，其中： U代表DOPA；和/或 W代表HCA、HCA-Ala-，或更佳地DOPA或DOPA-Ala-。
因此，可提及的本發明具體的化合物包括這些化合物，其中Z選自以下的群組： HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 26）； HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---（SEQ ID No: 27）； HCA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 28）； HCA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Ala-Lys---（SEQ ID No: 29）； 並且更佳地，其中Z選自以下的群組： DOPA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 30）； DOPA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Ala-Lys---（SEQ ID No: 31）； DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 32）； DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys---（SEQ ID No: 33）；和 DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---（SEQ ID No: 34）。
可提及的本發明化合物包括這些化合物，其中： A和B均代表Z； 一個或較佳地兩個Z基團代表： Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 4）， Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 5）， HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 12）， HCA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 15）， DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys—-（SEQ ID No: 18）， Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 20）， Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA---（SEQ ID No: 22）， HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 26）， DOPA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Ala-Lys---（SEQ ID No: 31）， DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 32）， 或更佳地，一個或較佳地兩個Z基團代表： Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 4），或 Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 5）； 或者甚至更佳地，一個或較佳地兩個Z基團代表： Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys---（SEQ ID No: 2），或 Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---（SEQ ID No: 1）， 並且 Q代表Lys片段。
可提及的本發明進一步的化合物包括這些化合物，其中： A和B均代表A1 -Q1 -B1 ； A1 和B1 均代表Z； 一個或較佳地兩個Z基團代表： Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 4）， Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 5）， Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA---（SEQ ID No: 11）， HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 12）， HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys---（SEQ ID No: 13）， DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 18）， Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 20）， Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---（SEQ ID No: 21）， Lys-Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA---（SEQ ID No: 10）， HCA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 28）， DOPA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 30）， DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 32）， 或更佳地，一個或較佳地兩個Z基團代表： Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys---（SEQ ID No: 2），或 Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---（SEQ ID No: 1）；並且 Q1 代表Lys片段。
可提及的本發明進一步的化合物包括這些化合物，其中： A和B均代表A1 -Q1 -B1 ； A1 和B1 均代表A2 -Q2 -B2 ； A2 和B2 均代表Z； 一個或較佳地兩個Z基團代表： Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 4）， Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 5）， HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 12）， DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 18）， Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---（SEQ ID No: 21）， DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 32）， 或更佳地，一個或較佳地兩個Z基團代表： DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys---（SEQ ID No: 19）， 或者甚至更佳地，一個或較佳地兩個Z基團代表： Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys---（SEQ ID No: 2），或 Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---（SEQ ID No: 1）；並且 Q1 和Q2 均代表Lys片段。
可提及的本發明進一步的化合物包括這些化合物，其中： A和B均代表A1 -Q1 -B1 ； A1 和B1 均代表A2 -Q2 -B2 ； A2 和B2 均代表Z-Q3 -Z； 一個或較佳地兩個Z基團代表： Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys---（SEQ ID No: 2），或 Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---（SEQ ID No: 1）；並且 Q1 、Q2 和Q3 均代表Lys片段。
根據本發明的進一步的方面，提供了一種（分離的）肽化合物，其具有以下胺基酸序列： [Ala-Lys-X1 -Ser-U-X2 -Y]p -Ala-Lys-X1 -Ser-U-X1 -Y-G（SEQ ID No: 35） 其中 p代表1至4的整數； G可能不存在（在這種情況下，Y是C末端胺基酸），或G可以代表DOPA或多巴胺（或更恰當地，“多巴胺片段”）；並且 X1 、U、X2 和Y是如上文所定義的， 以及所述化合物的位置異構物、立體異構物、以及藥學上或化妝品可接受的鹽， 所述化合物、位置異構物、立體異構物和鹽在下文中統稱為“本發明的線性長鏈化合物”。
如本文所用，術語多巴胺和多巴胺片段是指式IV的結構片段，
Figure 02_image008
其中波浪線代表與Y的附接點。
在本發明的線性長鏈化合物中，p的較佳值按偏好升序排列為2、3、1和4。
上文對於本發明化合物提及的U、X和Y的較佳值對於本發明的線性長鏈化合物也是較佳的。
可提及的本發明的具體的線性長鏈化合物是其中G不存在的那些。
在這方面，具體的線性長鏈肽化合物包括具有以下胺基酸序列的那些： Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Ser-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Ser-Hyp-Thr-Tyr-Lys（SEQ ID No: 36）； Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys（SEQ ID No: 37）； Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys（SEQ ID No: 38）； Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys（SEQ ID No: 39）； Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys（SEQ ID No: 40）； Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys（SEQ ID No: 41）； Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys（SEQ ID No: 42）；和 Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys（SEQ ID No: 43）。
為了避免疑問，如上文所定義的本發明化合物，無論是式I的化合物還是SEQ ID No: 35的線性長鏈肽化合物，在下文中均統稱為“本發明化合物”。
如本文所用，Pro代表脯胺酸，Ala代表丙胺酸，Ser代表絲胺酸，Tyr代表酪胺酸，Hyp代表羥基脯胺酸（包括3-羥基脯胺酸（3Hyp）和4-羥基脯胺酸（4Hyp）），diHyp代表二羥基脯胺酸（包括3,4-二羥基脯胺酸（3,4diHyp）、3,5-二羥基脯胺酸（3,5diHyp）和4,5-二羥基脯胺酸（4,5diHyp）），Thr代表蘇胺酸，Lys代表離胺酸，Ala代表丙胺酸，DOPA代表3,4-二羥基苯丙胺酸，Orn代表鳥胺酸，並且Dap代表二胺基丙酸。3,4-二氫肉桂酸（HCA）殘基基本上是DOPA殘基，但是相對於與N-末端胺基酸（Lys或Ala）附接的羧酸，在2-或α-碳位置上沒有-NH2 基團。
本發明化合物，無論是呈鹽的形式還是其他形式，包括在肽的胺基酸（例如，diHyp、Hyp和Tyr部分）內的位置異構物，以及此類位置異構物的混合物。例如，Tyr的定義內不僅包括酪胺酸（4-羥基苯丙胺酸），而且還包括2-和3-羥基苯丙胺酸。Hyp的定義內包括4-羥基脯胺酸（4Hyp）、3-羥基脯胺酸（3Hyp）和5-羥基脯胺酸（5Hyp）。更佳的是，Hyp殘基是4-羥基脯胺酸。類似地，diHyp的定義內包括3,4-二羥基脯胺酸（3,4diHyp）、3,5-二羥基脯胺酸（3,5diHyp）和4,5-二羥基脯胺酸（4,5diHyp）。更佳的是，diHyp殘基是3,4-二羥基脯胺酸（3,4diHyp）。
另外，除了本發明化合物中的胺基酸的標準中心碳原子（通常但非排他性地呈L-構型）之外，序列中的某些胺基酸包含另外的手性碳原子。所有此類立體異構物及其混合物（包括外消旋混合物）包括在本發明的範圍內。就此而言，Hyp的定義內包括反式-4-羥基-L-脯胺酸、順式-4-羥基-L-脯胺酸、反式-3-羥基-L-脯胺酸、順式-3-羥基-L-脯胺酸、反式-5-羥基-L-脯胺酸和順式-5-羥基-L-脯胺酸，但是我們較佳的是，用於本發明化合物的Hyp是4-羥基-L-脯胺酸。類似地，可以將相應的定義應用於diHyp，其中兩個羥基也可以相對於彼此為順式或反式。無論如何，可以形成本發明化合物的一部分的式I的化合物的個別對映異構物（以及SEQ ID No: 4至26的分離的肽序列）包括在本發明的範圍內。
本發明化合物可以呈鹽的形式。可提及的鹽包括藥學上可接受的和/或化妝品可接受的鹽，諸如藥學上和/或化妝品上可接受的酸加成鹽和鹼加成鹽。此類鹽可以通過常規手段形成，例如通過以下方式形成：使本發明化合物與一或多當量的適當的酸或鹼視需要地在溶劑中或在鹽不溶的介質中反應，接著使用標準技術（例如，在真空中，通過冷凍乾燥或通過過濾）除去所述溶劑或所述介質。鹽也可以通過以下方式製備：將呈鹽形式的本發明化合物的反離子與另一種反離子交換，例如使用合適的離子交換樹脂。
較佳的鹽包括例如乙酸鹽、鹽酸鹽、硫酸氫鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、鹼土金屬鹽（諸如鈣和鎂鹽）或鹼金屬鹽（諸如鈉和鉀鹽）。最佳地，本發明化合物可以呈乙酸鹽的形式。
本發明化合物可以通過常規技術，例如通過標準胺基酸偶合技術，使用標準偶合劑和溶劑來製備，例如如下文所述。本發明化合物可以使用適當的試劑和反應條件由可用的起始材料來合成。在這方面，技術人員尤其可以參考“Comprehensive Organic Synthesis ”, B. M. Trost和I. Fleming, Pergamon Press, 1991。可使用的另外參考文獻包括“Heterocyclic Chemistry ”, J. A. Joule, K. Mills和G. F. Smith, 第3版, 由Chapman & Hall出版；“Comprehensive Heterocyclic Chemistry II ”, A. R. Katritzky, C. W. Rees和E. F. V. Scriven, Pergamon Press, 1996以及“Science of Synthesis ”, 第9-17卷 (Hetarenes and Related Ring Systems), Georg Thieme Verlag, 2006。
本發明化合物可以從其反應混合物中分離出，並且如果需要，可以使用如本領域技術人員已知的常規技術進行純化。因此，如本文所述的用於製備本發明化合物的方法可以包括分離並且視需要地純化本發明化合物（作為最終步驟）。
本領域技術人員應意識到，在上文和下文所述方法中，可能需要通過保護基團來保護中間體化合物的官能基團。官能基團的保護和脫保護可以在反應之前或之後進行。
可以根據本領域技術人員熟知的和如下文所述的技術來應用和除去保護基團。例如，可以使用標準脫保護技術將本文所述的受保護的化合物/中間體化學地轉化為未受保護的化合物。所涉及的化學類型將決定保護基團的需要和類型以及完成合成的順序。保護基團的使用完整地描述於“Protective Groups in Organic Synthesis ”, 第5版, T.W.Greene & P.G.M.Wutz, Wiley-Interscience (2014)，將其內容通過引用併入本文。
本發明化合物可用作人類和動物醫藥。因此，儘管它們也可以用作化妝品和/或用作醫療裝置的一部分，但是它們被指示作為藥物（和/或在獸醫科學中）。
本發明化合物本身（和分離的肽序列）也可以具有藥理活性，但是可以存在或可以製備本發明化合物的某些藥學上可接受的（例如，“受保護的”）衍生物，所述衍生物可不具有此類活性，但是所述衍生物可以被投予並且之後被代謝或化學地轉化以形成本發明化合物。此類化合物（其可具有某種藥理活性，條件是這種活性明顯低於其代謝/轉化所得的活性化合物的活性）因此可以被描述為本發明化合物的“前藥”。
如本文所用，對前藥的提及將包括在投予後預定時間內以實驗上可檢測的量形成本發明化合物的化合物。本發明化合物的所有前藥都包括在本發明的範圍內。
當本發明化合物具有藥理活性時，它們在炎症的治療中特別有用。
術語“炎症的治療”包括對身體的任何器官（包括軟組織、關節、神經、血管系統、內臟器官，尤其是黏膜表面，特別是皮膚）中的炎症（無論何種原因）的治療，並且還包括所有此類炎性病狀或病症、和/或以炎症為特徵（例如，作為症狀）的病狀或病症。
炎性病狀和/或病症可以（並且典型地）以免疫防禦機制的活化為特徵，所述活化產生對宿主的危害大於益處的作用。此類病症通常與不同程度的組織發紅或充血、腫脹、水腫、體溫過高、疼痛（包括隱痛（aching））、體液滲出、瘙癢（瘙癢症）、細胞死亡和組織破壞、細胞增殖和/或功能喪失相關。
可提及的炎性病症包括動脈炎、糖尿病、代謝症後群、酒渣、氣喘和過敏、僵直性脊柱炎、慢性阻塞性肺病、痛風性關節炎、炎性腸病（諸如克隆氏病和潰瘍性結腸炎）、多發性硬化症、骨關節炎、胰腺炎、前列腺炎、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、肌腱炎、黏液囊炎、鳩氏症候群（Sjogren’s syndrome）、全身性紅斑狼瘡、眼色素層炎、蕁麻疹、血管炎、肥胖細胞增多症、糖尿病性血管併發症、偏頭痛、動脈粥狀硬化和相關的心血管病狀。可提及的以炎症為特徵的疾病狀態是慢性阻塞性肺病（COPD）。可提及的另外的以炎症為特徵的疾病狀態是炎性腸病，包括克隆氏病以及尤其是潰瘍性結腸炎。可提及的以炎症為特徵的其他疾病狀態是婦科疾病，諸如子宮頸炎、陰道炎（vaginitis）（例如放射性陰道炎（radiation vaginitis））和陰道發炎（colpitis）。影響胃腸道的疾病，諸如胃潰瘍病（例如胃炎、胃潰瘍、胃癌和其他胃黏膜疾病）以及胃食道逆流（GERD）、便秘、和胃炎；與癌症和感染（例如病毒感染，諸如普通感冒或流感）相關的炎症。
可更尤其提及的炎性病症包括皮膚或黏膜（包括口腔、鼻、眼、陰道、子宮頸和/或肛門直腸黏膜、更特別是口腔或鼻黏膜）的炎症，諸如由感染（諸如病毒和/或細菌感染）引起的炎症，或過敏性/異位性病症（諸如鼻炎（例如，過敏性鼻炎）、咽炎、牙周炎、牙齦炎、乾眼症、結膜炎（例如，過敏性結膜炎）、皮炎、蕁麻疹（urticaria）（風疹（hives））和食物過敏）；和其他炎性病症，諸如皰疹、藥疹、多形性日光疹、曬傷、皮膚癌的早期表現（紅斑樣皮膚病變）、病理性脫髮（包括皮膚移植後）、化學性皮疹、牛皮癬、多形性紅斑、毛囊炎、濕疹和外耳炎。可提及的疾病狀態是多形性日光疹。
更特別地，化合物可以用於治療以炎症為特徵和/或與炎症相關的某些病症。此類病症可以包括傷口（包括擦傷（劃痕）、切口（包括手術切口）、撕裂、穿刺、撕除、瘀傷和結疤）和燒傷（包括在燒傷後由外科手術（諸如皮膚移植）引起的炎症）和其他病症（諸如痔瘡）。傷口可以是急性的或慢性的，和/或可以由如本文所定義的一種或多種炎性病狀引起。
皮膚或黏膜的傷口可以由對膜表面的內部或外部物理損傷引起，或者可以由潛在的生理病狀引起（即，是其症狀）。
物理（例如，“開放性”）傷口可能由以下引起：鋒利的物體（割口、切口、穿刺）或鈍的物體/機械力（撕裂、擦傷、撕除）、物理打擊（瘀傷）、熱或化學物（燒傷和水疱）、紫外線（曬傷）、寒冷（凍瘡或凍傷）。傷口可以是淺表的（僅對表皮和/或真皮的損害），或者可以是全層傷口（在表皮和/或真皮下方的損害）。在嚴重的情況下，可能損害皮下和/或黏膜下組織，諸如肌肉、骨、關節、甚至內臟器官。
本發明化合物可以用於緩解與炎症和/或傷口相關的疼痛（包括隱痛）。特別地，本發明化合物可以用於緩解操作性疼痛和/或非操作性疼痛。技術人員應理解，術語“操作性疼痛”（即，手術疼痛）是指與出於醫療保健目的而進行的醫學研究和治療相關的急性疼痛。術語“非操作性”是指與炎症和/或受傷相關的一般性疼痛（例如，與牙潰瘍、燒傷和/或疤痕相關的疼痛），並且不是特定醫學干預的結果。
本發明化合物不僅可以用於治療與傷口本身和癒合過程相關的炎症、疼痛（包括隱痛）和/或瘙癢症（瘙癢），而且還可以預防體液從傷口滲出、感染風險以及預防由炎症和/或傷口癒合過程引起的生理反應（諸如結疤和黑色素沉著）。
結疤是炎症和/或傷口癒合的結果，並且是作為這種炎症/癒合的結果的纖維組織形成的通用術語。
本發明化合物還可用於抑制黑色素沉著的產生，所述黑色素沉著的產生可能是或可能不是由炎症和/或傷口癒合引起的。本發明化合物還可用於抑制與黑色素沉著相關的病狀，諸如黃褐斑、雀斑、黑變病、面頰皮疹和其他色素沉著症，伴有黑素瘤的皮膚癌，以及由暴露於陽光或皮膚疾病（像痤瘡）引起的色素沉著症。
傷口也可能作為（例如，炎性）疾病或病狀的結果而發生。此類傷口可以包括皮膚和黏膜的水疱和/或潰瘍。它們是通常長期持續且難以治療的常見病症。皮膚組織可能經常被損害，去除，液化，感染和/或壞死。潰瘍可能對健康導致繼發性結果（特別是如果它們受感染的話），難以治癒並且治療昂貴。它們還可能對患者造成顯著的心理壓力和經濟損失，從而影響總體幸福感和生活品質。
在替代方案中，其中發現本發明化合物特別有用的炎性皮膚病症或疾病包括牛皮癬、痤瘡、濕疹和皮炎，尤其是過敏性皮炎/異位性皮炎，以及在如以例如鼻炎（尤其是過敏性鼻炎）、痔瘡、慢性阻塞性肺病和潰瘍性結腸炎為特徵的黏膜炎症的治療中。
牛皮癬是一種具有復發的趨勢的慢性炎性皮膚疾病（一些患者在其整個一生中都無法治癒）。牛皮癬的臨床表現主要包括紅斑和鱗屑。它可以在全身發生，但更常見地在頭皮和四肢上被觀察到。
痤瘡是一種濾泡性（毛囊皮脂腺單位）慢性炎性皮膚疾病，其發生與像皮脂分泌過多、毛囊皮脂腺導管阻塞（包括封閉性粉刺和開放性粉刺）、細菌感染和炎症反應的主要因素密切相關，其傾向於在青年時期發生，以在面部的多形性皮膚病變為特徵。因此，術語痤瘡包括普通痤瘡和酒渣（即，酒渣鼻（copper nose））。
濕疹是由多種內部和外部因素引起的具有強烈瘙癢的皮膚炎性反應。它具有三個階段：急性、亞急性和慢性。在急性階段，存在產生滲出物的趨勢，而慢性階段包括浸潤和肥大。皮膚病變通常是瘙癢並且容易復發。
皮炎是一種常見的皮膚疾病，以粗糙、發紅、瘙癢、濕疹和乾燥為特徵。如果不迅速治療，由皮炎引起的小塊、頑固性潰瘍和色素斑可能發展為基底細胞癌、鱗狀細胞癌和惡性黑素瘤。皮炎可能是由各種內部和外部感染或非感染因素引起的，所述因素包括物質（接觸性皮炎）或過敏（過敏性/異位性皮炎）。還包括脂溢性皮炎（脂溢性濕疹）和所有形式的類固醇依賴性皮炎（包括光敏感性皮脂溢疹、口周皮炎、酒渣樣皮炎、類固醇-酒渣、類固醇誘導的酒渣、醫源性酒渣（iatrosacea）、類似酒渣的類固醇性皮炎、外用皮質類固醇誘導的酒渣樣皮炎、更特別是面部皮質類固醇成癮性皮炎（FCAD）或面部皮質類固醇依賴性皮炎（FCDD），如以在長期用（包括不受控制的使用、濫用或誤用）外用皮質類固醇治療後在面部區域的潮紅、紅斑、毛細血管擴張、萎縮、丘疹和/或膿皰為特徵；參見例如，Xiao等人，J. Dermatol. ,2015 ,42 , 697-702和Lu等人，Clin. Exp. Dermatol. ,2009 ,35 , 618-621。
鼻炎是在鼻內部的黏膜的刺激和炎症。鼻炎的常見症狀包括鼻塞、流鼻涕、打噴嚏和後鼻滴涕。最常見的一種鼻炎是由過敏原引起的過敏性鼻炎，所述過敏原是諸如花粉、灰塵、黴菌或某些動物的皮膚屑。已出人意料地發現，即使當本發明化合物經鼻（即，向鼻黏膜）投予時，用本發明化合物治療的患有過敏性鼻炎的患者也會經歷眼部瘙癢的緩解。
痔瘡是由在直腸和肛門內部或周圍的痔瘡血管的炎症引起的腫脹。症狀包括大便通過後出血（即，受傷）、痔瘡脫垂、黏液排出以及在肛門區域的瘙癢、疼痛、發紅和腫脹。痔瘡被認為是腹部壓力升高的結果，例如作為便秘或腹瀉的結果。
慢性阻塞性肺病（COPD）是一組導致呼吸困難的肺病症的名稱，所述肺病症包括肺氣腫（對肺泡的損害）和慢性支氣管炎（長期的呼吸道炎症）。當肺發炎、受損害和變窄時，發生COPD。對肺的損害通常是不可逆的並且導致進出肺的空氣流的損害。COPD的症狀包括呼吸急促、痰性咳嗽、頻繁的胸部感染和持續喘息。所述疾病的最常見原因是吸煙，但其他風險因素包括嚴重的空氣污染和職業性暴露於粉塵、化學物和煙霧。
本發明化合物可以在減輕由包括本文一般和具體提及的那些在內的各種病症引起的紅斑、發紅和腫脹、水腫、水疱和大皰性類天皰瘡方面具有正面作用，並且可以抑制皮下組織液的滲出，並且抑制由此類炎性病症引起的瘙癢和疼痛。
可提及的其他炎性病症包括： (a) 黏膜炎症，諸如口腔黏膜炎、口瘡性潰瘍、中耳炎、喉炎、氣管炎、食道炎、胃炎、腸炎和小腸結腸炎（包括細菌性痢疾、慢性阿米巴痢疾、血吸蟲病、非特異性潰瘍性結腸炎和局限性腸炎）、子宮頸炎和子宮頸內膜炎、子宮內膜炎、由吸入損傷等等引起的炎症以及與影響黏膜表面（諸如在口腔、鼻咽、耳、喉嚨、氣管、胃腸道、子宮頸等等中的那些）的癌症和感染（例如，病毒感染，諸如普通感冒或流感）相關的黏膜炎症。 (b) 與例如骨折、骨和關節的化膿性感染相關的骨科炎症、由風濕性骨病引起的炎症以及化膿性骨髓炎（急性、慢性、局部、硬化、創傷後）、化膿性關節炎；骨腫瘤（骨瘤、骨樣骨瘤、軟骨瘤）、骨囊腫、破骨細胞瘤、原發性骨肉瘤（bone sarcoma）（骨肉瘤（osteosarcoma）、軟骨肉瘤、骨纖維肉瘤、尤因肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、脊索瘤）、轉移性骨腫瘤、骨腫瘤樣病變（骨囊腫、動脈瘤樣骨囊腫、嗜酸性球性肉芽腫、纖維性發育不良）；和風濕性關節炎。 (c) 神經炎症，諸如周圍性多發性神經炎、面部神經炎、周圍性神經炎、皮下神經炎、尺神經炎、肋間神經炎等等。 (d) 皮下和黏膜下軟組織炎症，諸如肌炎、韌帶炎、肌腱炎、脂膜炎、囊炎、淋巴腺炎、腹股溝淋巴腺炎（bubonadentitis）、扁桃體炎、滑膜炎、筋膜炎以及由肌肉、韌帶、筋膜、肌腱、滑膜、脂肪、關節囊和淋巴組織的損傷、挫傷或撕裂引起的軟組織炎症。 (e) 血管炎症，諸如過敏性白血球破碎性血管炎、過敏性皮膚血管炎、結節性多動脈炎、血栓性血管炎、肉芽腫性血管炎、淋巴球性血管炎、血液組成異常的血管炎、和風濕性血管炎、以及與由過敏性白血球破碎性血管炎、結節性多動脈炎、血栓性血管炎、肉芽腫性血管炎、淋巴球性血管炎、血液組成異常的血管炎、和風濕性血管炎引起的血管癌相關的血管炎症。 (f) 內臟器官（諸如心臟、胃、腸、肺、肝、脾、腎、胰腺、膀胱、卵巢和前列腺）的炎症，包括但不限於心包炎、心肌炎、心內膜炎、肺炎、肝炎、脾炎、腎炎、胰腺炎、膀胱炎、卵巢炎、前列腺炎和胃潰瘍的治療。 (g) 眼部和周圍區域的炎症，諸如結膜炎、角膜炎（例如，急性上皮角膜炎、錢幣狀角膜炎、間質性角膜炎、盤狀角膜炎、神經營養性角膜炎、黏斑性角膜炎、單純皰疹角膜炎、帶狀皰疹角膜炎、細菌性角膜炎、真菌性角膜炎、棘阿米巴性角膜炎（acanthamoebic keratitis）、盤尾絲蟲性角膜炎（onchocercal keratitis）、淺層點狀角膜炎、潰瘍性角膜炎、暴露性角膜炎、光性角膜炎和隱形眼鏡急性紅眼）、視神經炎等等。 (h) 牙齦和口腔的炎症，諸如牙周炎、牙齦炎、牙潰瘍等等。 (i) 與風濕病相關的炎症、諸如風濕性血管炎、類風濕性關節炎、風濕性骨病、僵直性脊柱炎、滑囊炎、克隆氏病、痛風、傳染性關節炎、幼年特發性關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、風濕性多肌痛、多肌炎、牛皮癬性關節炎、硬皮病、鳩氏症候群、脊柱關節病、全身性紅斑狼瘡、肌腱炎等等。
本發明化合物還可以用於治療消化系統的某些特定疾病，諸如胃食道逆流（GERD），其特徵可以在於嘴裡有酸味、反胃、胃灼熱、吞咽疼痛和/或咽喉痛、流涎增加（心灼熱，water brash）、噁心、胸痛和咳嗽。GERD可能引起食道損傷，包括逆流性食道炎（即，食道上皮炎症，其可能在胃和食道的交界處或周圍引起潰瘍）、食道狹窄（即，由反流誘導的炎症引起的食道持續狹窄）、巴雷特（Barrett's）食道（即，腸化生（即，遠端食道的上皮細胞從鱗狀到腸柱狀上皮的變化））和/或食道腺癌（一種癌症形式））。
本發明化合物還可以用於治療呼吸系統的某些特定疾病，諸如肺囊性纖維化、普通型間質性肺炎、過敏性肺炎、石棉肺、肺氣腫、肺源性心臟病、肺栓塞等等。可提及的特定疾病狀態是特發性肺纖維化（IPF）。
IPF是一種彌漫性且致命性的肺間質疾病，其病理特徵包括肺泡上皮損害、肺纖維母細胞的大量增殖、細胞外基質的過度沉積，最終導致不可逆的肺組織損害。在所述疾病的後期，患有IPF的個體經歷呼吸衰竭和死亡。已發現，本發明化合物可用於治療IPF和/或減輕與所述疾病相關的症狀。
本發明化合物還特別可用於治療以下肺部和/或纖維化病症（無論是否在本文中另外提及）：肺纖維化、腎纖維化、肝纖維化、矽肺、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、氣管支氣管炎、支氣管性氣喘、重積性氣喘（status asthmatics）、支氣管擴張、上呼吸道感染（包括普通感冒和流感）、過敏性呼吸道炎症、細菌性肺炎、病毒性肺炎、黴漿菌肺炎、立克次體肺炎（reckettsia）、放射性肺炎、肺炎球菌（包括葡萄球菌、鏈球菌和革蘭氏陰性桿菌）肺炎、肺念珠菌病（包括麴黴菌病、白黴菌病、組織漿菌病、放線菌病和諾卡氏菌病（nocardiosis））、肺黴菌病、隱球菌病、肺膿腫、過敏性肺炎、外源性過敏性肺泡炎、肺嗜酸性球增多症（包括呂弗琉症後群（Leoffer’s syndrome）和嗜酸性細胞增多症（eosinophilosis））、阻塞性肺氣腫、肺水腫、肺結核、呼吸性鹼中毒/酸中毒、急性肺損傷、間質性肺病、膿胸、肺纖維瘤和肺原性心臟病。
本發明化合物有用的特定黏膜病狀和疾病包括例如肛門直腸疾病，諸如腹瀉、痔瘡、膿腫、瘻管、裂（fissure）、肛門瘙癢、肛竇炎、疣和直腸脫垂；炎性腸病，包括克隆氏病、特別是潰瘍性結腸炎；婦科疾病，諸如子宮頸炎、陰道炎、骨盆疼痛和病狀；以及牙科疾病，諸如牙周炎。
通過增加SOD（超氧化物歧化酶）的產生並且降低脂質氧化，本發明化合物可以進一步具有抗氧化作用。因此可以認為本發明化合物具有抗氧化特性。
本發明化合物還可以具有退熱特性，所述退熱特性允許治療發燒和/或減輕其症狀；例如，通過降低個體的體溫，這導致發燒降低。因此，本發明化合物和包含它們的調配物可以被認為是退熱藥。
根據本發明的另外方面，提供了一種治療炎症、炎性病狀、和/或以炎症為特徵（例如，作為症狀）的病狀/病症的方法，所述方法包括向需要這種治療的患者給予本發明化合物或其鹽。
為避免疑義，在本發明的上下文中，術語“治療”、“療法”和“治療方法”包括對有需要的患者進行的治療性或姑息性治療以及對易患炎症和/或炎性病狀的患者進行的預防性治療和/或診斷。
本發明化合物可以進一步具有抗病毒特性，如與任何病毒感染或疾病的任何症狀（諸如疼痛和/或炎症）的治療相反，所述抗病毒特性允許在本質上治療病毒感染，即，通過干擾病毒在宿主內的複製來治療病毒感染或病毒性疾病。此類抗病毒特性還可以允許預防此類感染或疾病的發作、保護宿主細胞免受（例如，進一步）病毒感染、預防或停止病毒感染或疾病的傳播（在單個宿主內，或從一個宿主到新宿主）、或允許預防病毒在宿主中潛伏後的重新活化。
根據本發明的另外方面，提供了一種治療病毒感染的方法，所述方法包括向需要這種治療的患者給予本發明化合物或其鹽。
可提及的病毒感染包括由以下科的病毒引起的那些：腺病毒科（例如，腺病毒）、乳頭瘤病毒科（例如，人乳頭瘤病毒）、多瘤病毒科（polyomaviridae，例如，BK病毒；JC病毒）、皰疹病毒科（herpesviridae，例如，1型單純皰疹；2型單純皰疹；水痘帶狀皰疹病毒；EB病毒（Epstein-Barr virus）；人巨細胞病毒；人皰疹病毒，8型）、痘病毒科（例如，天花）、肝DNA病毒科（hepadnaviridae，例如，B型肝炎病毒）、細小病毒科（parvoviridae，例如，細小病毒B19）、星狀病毒科（astroviridae，例如，人星狀病毒）、杯狀病毒科（caliciviridae，例如，諾羅病毒；諾沃克（Norwalk）病毒）、小RNA病毒科（例如，柯薩奇病毒（coxsackievirus）、A型肝炎病毒；脊髓灰白質炎病毒；鼻病毒）、冠狀病毒科（例如，嚴重急性呼吸症後群病毒）、黃病毒科（例如，C型肝炎病毒；黃熱病毒；登革熱病毒；西尼羅河病毒；蜱傳腦炎病毒）、反轉錄病毒科（例如，人免疫缺乏病毒；HIV）、披膜病毒科（togaviridae，例如，風疹病毒）、沙粒病毒科（例如，賴薩病毒）、布尼亞病毒科（bunyaviridae，例如，漢他病毒（hantavirus）；克里米亞-剛果出血熱病毒；漢江病毒（Hantaan virus））、絲狀病毒科（例如，伊波拉病毒；馬堡病毒；拉文病毒（Ravn virus））、正黏病毒科（例如，流感病毒，包括A型流感病毒（例如，H1N1和H3N2病毒）、B型流感病毒或C型流感病毒）、副黏病毒科（例如，麻疹病毒；腮腺炎病毒；副流感病毒、呼吸道融合細胞病毒）、彈狀病毒科（rhabdoviridae，例如，狂犬病病毒）、肝炎病毒科（hepeviridae，例如，E型肝炎病毒）、呼腸孤病毒科（reoviridae，例如，輪狀病毒；環狀病毒；科蜱病毒（coltivirus）；版納病毒（Banna virus））以及未分配到科的病毒（諸如D型肝炎病毒）。
可更特別提及的病毒包括1型單純皰疹和2型單純皰疹病毒、人乳頭瘤病毒、流感病毒和副流感病毒。
本發明化合物可以進一步具有抗細菌和/或細菌抑制特性，如與任何細菌感染或疾病的任何症狀（諸如疼痛和/或炎症）的治療相反，所述特性可允許在本質上治療細菌感染，即，通過干擾細菌在宿主中的生長或增殖來治療細菌感染或細菌性疾病。因此，本發明化合物可以被認為是殺細菌劑和/或較佳細菌抑制劑。
此類抗細菌特性還可以允許預防這種感染或疾病的發作、保護宿主細胞免受（例如，進一步）細菌感染、預防或停止細菌感染或疾病的傳播（在單個宿主內、或從一個宿主到新宿主）、或預防細菌在宿主中潛伏後的重新活化。
根據本發明的另外方面，提供了一種治療細菌感染的方法，所述方法包括向需要這種治療的患者給予本發明化合物或其鹽。
如本文所公開的，本發明化合物可以進一步具有抗癌特性，如與癌症的任何症狀（諸如疼痛和/或炎症）的治療相反，所述抗癌特性可允許在本質上治療癌症，即，通過干擾癌症來治療癌症。此類抗癌特性還可以包括預防這種疾病的發作，例如通過治療炎症並且從而預防這種發作。
根據本發明的另一方面，提供了一種治療癌症的方法，所述方法包括向需要這種治療的患者給予本發明化合物或其鹽。
可提及的特定癌症包括由口腔黏膜炎、鼻炎、中耳炎、結膜炎、咽炎、喉炎、氣管炎、食道炎、胃炎、小腸結腸炎、子宮頸炎、子宮內膜炎、紅斑樣皮膚病變等引起的口腔癌、鼻咽癌、中耳癌、結膜癌、喉癌、氣管癌、食道癌、胃癌、腸癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、皮膚癌等等。可提及的特定皮膚癌是基底細胞癌。
“患者”包括爬蟲類患者、鳥類患者以及較佳哺乳動物（特別是人類）患者。
根據本發明，將本發明化合物較佳地局部或全身投予，例如口服、靜脈內或動脈內（包括通過血管內和其他血管周圍裝置/劑型（例如，支架））、肌內、皮膚、皮下、經黏膜（例如，舌下或經頰）、直腸、陰道內、皮內、透皮、經鼻、經肺（例如，氣管或支氣管），較佳地外用（topically），或通過任何其他腸胃外途徑，以包含一種或多種化合物的藥物製劑的形式，以一種或多種藥學上可接受的劑型。
當待治療的病症是鼻炎或由呼吸道的病毒感染（例如上呼吸道感染，諸如普通感冒和流感）引起的炎症時，通過吸入（例如，經鼻）投予是特別有用的。
當待治療的病症是COPD或IPF時，經肺投予是特別有用的。外用投予形式可以通過產生包含活性成分的噴霧劑來增強，例如通過使用粉末氣霧劑或借助水霧（aqueous mist）使用適當的霧化技術或設備（諸如噴霧器）來增強。
當待治療的病症是痔瘡或潰瘍性結腸炎時，肛門直腸投予是特別有用的，其使用適當的遞送手段，諸如待注射的泡沫溶液或栓劑。
還可以借助本領域技術人員已知的標準延遲或延長釋放包衣技術，通過腸胃外、特別是通過經口遞送來實現至下胃腸道的投予。特別地，可以靶向上腸或下腸的不同部分。例如，也可以通過最初經口或腸胃外投予的靶向結腸的藥物遞送裝置來實現結腸投予。
在替代方案中，可以將本發明化合物通過直接全身腸胃外投予來投予。這樣的投予在治療患者的一種或多種內臟器官的炎性和/或纖維化病狀或病症的方法中可以是有用的。
可提及的內臟器官包括胃、腸、胰腺、肝、脾、膀胱、血管系統、卵巢、前列腺，較佳心臟和腎，並且更佳肺。
可提及的內臟器官的纖維化病症包括急性和/或嚴重內部纖維化病症，其特徵在於發炎或受損害組織中及周圍的纖維結締組織的過度積聚（如上所述）。因此，本發明的調配物可用於治療或預防纖維化（如上所述）以及可與之相關的發病和死亡。因此，可以用本發明的調配物治療的內臟器官的（例如急性和/或嚴重）纖維化病症包括肝、腎、肺、心血管系統（包括心臟和血管系統）、胰腺、脾、中樞神經系統（神經纖維化）、骨髓纖維化、眼睛、陰道、子宮頸等等的纖維化。
內臟器官的炎性病症包括任何嚴重病症（即需要密集醫學治療的病症）或任何可發展為嚴重病症的病症，並且其中某種炎症組分明顯（如可檢測到的炎症為特徵），並且另外地其中發病是明顯的（或預期的）和/或威脅生命的。
可提及的炎性病症包括內臟器官的一種或多種急性病狀或病症（即需要立即進行醫療干預的一種或多種病症或可能發展為需要立即進行醫療干預的病症的一種或多種病症），其特徵在於一種或多種內臟器官（包括上文提及的器官中的任一種）中的炎症（例如，作為症狀），諸如急性內部損害。通過治療此類急性炎性病狀，本發明的調配物可以預防或阻止與此類病症相關的症狀（急性或慢性）的發展，並且還可以阻止與此類病症相關的發病和/或死亡的進展。
因此可提及的急性炎性病症包括諸如腹膜炎、胰腺炎、結腸炎、直腸炎、胃炎、十二指腸炎、咽炎、GERD、牙周炎和口腔炎等等病症。可提及的特定急性炎性病症包括對一種或多種內臟器官（包括上文提及的那些中的任一種）的急性損傷，例如急性肺損傷、吸入損傷（諸如燒傷）、急性呼吸窘迫症後群（ARDS）、嚴重急性呼吸症後群（SARS）、和多器官炎症、損傷和/或衰竭。
此類病症可以由內部或外部創傷（例如損傷或燒傷）引起，或由例如病毒、細菌或真菌的感染引起。
例如，直腸炎（其包括嗜酸性、淋病性和/或潰瘍性直腸炎）可能是由炎性腸病、感染、放射（例如，對於癌症）、藥物（諸如抗生素）、外科手術或過敏性病症（諸如食物不耐受）引起的。
例如，多器官炎症、損傷和/或衰竭可能由廣泛性和/或創傷性外部損傷（包括創傷性和/或廣泛性外部燒傷）引起。創傷性外部燒傷將理解為包括二度燒傷，並且更具體地包括三度燒傷和四度燒傷。廣泛性外部燒傷應理解為包括累及患者身體面積的至少約10%，例如至少約15%，包括至少約20%的燒傷。外部（和內部）燒傷可能由暴露於熱、化學物等等引起。
急性炎性和/或纖維化病症也可以由敗血症或敗血性休克引起，所述敗血症或敗血性休克可以由病毒、細菌或真菌感染引起。此外，急性肺損傷、ARDS、以及特別是SARS可能由病毒引起，諸如冠狀病毒，包括新型SARS冠狀病毒2型（SARS-CoV-2）。
因此，此外，一種或多種前述（例如，急性）炎性病症可能（確實在某些情況下將很可能）導致某種形式的內部組織損害和/或相關內部組織的功能病狀。因此，相關組織包括（例如黏膜）組織，諸如呼吸道上皮。此類組織損害也可以造成上文提及的一種或多種纖維化病症。例如，已知在許多情況下，由新型冠狀病毒SARS-CoV-2（2019年冠狀病毒疾病或COVID-19）引起的SARS疾病會導致纖維化，其由多種因素（包括炎症）中的一種或多種引起。
在這方面，本發明化合物及其鹽在治療相關的炎性和/或纖維化病症中特別有用，因為此類病症通常以一種或多種合併症為特徵。通過“以合併症為特徵”的病症，我們認為所討論的主要病症同時導致包括（並且確實較佳）上文所述的那些病症在內的一種或多種其他醫學病症（或由其引起），所述病症可能相互影響和/或以某種方式彼此重疊。
因此，提供了： •      治療患者的一種或多種內臟器官的至少一種炎性和/或纖維化病狀或病症的方法，所述方法包括將本發明化合物或其藥學上可接受的鹽直接全身腸胃外投予需要這種治療的患者； •      治療患者的一種或多種內臟器官的兩種或更多種炎性和/或纖維化病狀或病症的方法，所述方法包括將本發明化合物或其藥學上可接受的鹽直接全身腸胃外投予需要這種治療的患者；以及 •      降低與患者的一種或多種內臟器官的一種或多種炎性和/或纖維化病狀或病症相關或可能相關的發病和/或死亡的發生率的方法，所述方法包括將本發明化合物或其藥學上可接受的鹽直接全身腸胃外投予需要這種治療的患者。
當將本發明化合物/其鹽直接和腸胃外投予時，可以將它們靜脈內、動脈內、血管內、血管周圍、肌內、皮膚和/或皮下投予，例如通過直接注射或通過任何其他腸胃外途徑、以本發明化合物或其鹽以藥學上可接受的劑型形式投予。
因此，用於這種投予的藥學上可接受的調配物可以包含與藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑混合的本發明化合物，可以適當考慮直接腸胃外投予的預期途徑和標準藥學實踐來選擇所述藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑。此類藥學上可接受的載劑可以是對活性化合物呈化學惰性的，並且在使用條件下可以無有害副作用或毒性。此類藥學上可接受的載劑還可以賦予本發明化合物的立即釋放或調節釋放。
因此，用於注射的調配物可以呈諸如懸浮液和/或更佳溶液的水性調配物（例如，（視需要）緩衝的水性調配物（例如溶液），諸如含生理鹽水的調配物（例如溶液）、含磷酸鹽的調配物（例如溶液）、含乙酸鹽的調配物（例如溶液）或含硼酸鹽的調配物（例如溶液）、或可以在使用之前用諸如水性媒劑的媒劑重構的凍乾粉末（例如注射劑））的形式。
用於注射的調配物可以包括本領域技術人員已知的其他合適的賦形劑，例如溶劑（例如水）、共溶劑、增溶劑（例如環糊精）、潤濕劑、助懸劑、乳化劑、增稠劑、螯合劑、抗氧化劑、還原劑、抗微生物防腐劑、增積劑和/或保護劑。
用於注射的調配物被較佳用如本文所述的緩衝液和/或pH調節劑通過標準技術緩衝至生理學上可接受的pH值（例如，pH在約4.5與約9.5之間，例如約6與約9之間，諸如約6.5與約8.5之間），和/或可以進一步包含張力調節劑（諸如氯化鈉）。
儘管本發明化合物的上述較佳遞送方式包括以適合於投予至皮膚和/或適當的黏膜表面的適當的（例如，藥學上可接受的和外用可接受的）媒劑和/或可商購的調配物外用至炎症部位（例如，黏膜（包括口腔黏膜和/或鼻黏膜、肺、肛門直腸區域和/或結腸），或更佳皮膚），但還可以包括口服、靜脈內、皮膚或皮下、經鼻、肌內、腹膜內或經肺遞送。
通過注射投予對於將呈懸浮液的溶液形式的本發明化合物投予例如真皮（例如皮內注射）、關節腔或眼部中是特別有用的。
通過皮內注射（例如，皮內）投予對於將呈溶液或懸浮液形式（例如，真皮填充劑）的本發明化合物投予真皮中是特別有用的。這特別可用作如上文所述的用於黑色素沉著療法的投予手段，或用於本發明化合物在治療例如皺紋中的用途。
通過注射投予對於填充（例如鼻腔的外科手術部位、肛瘺、在牙齦與牙根或鼻竇之間的空間）特別有用。這將特別可用於定型支撐和/或潤滑。
本發明化合物通常將以一種或多種例如與（例如，藥學上可接受的）佐劑、稀釋劑或載劑混合的藥物調配物的形式投予，所述形式可以適當考慮預期的投予途徑（例如，外用至相關黏膜（包括肺）或較佳皮膚）和標準藥用或其他（例如化妝）實踐來選擇。此類藥學上可接受的載劑可以是對活性化合物呈化學惰性的，並且在使用條件下可以無有害副作用或毒性。此類藥學上可接受的載劑還可以賦予本發明化合物的立即釋放或調節釋放。
合適的藥物調配物可以是可商購的，或者在其他方面根據文獻中描述的技術來製備，所述文獻是例如RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy , 第22版, Pharmaceutical Press (2012)和Martindale - The Complete Drug Reference, 第38版, Pharmaceutical Press (2014)及其中提及的文件，將所有所述文件的相關公開內容通過引用特此併入。在其他方面，技術人員可以使用常規技術非進步性地實現包含本發明化合物的合適調配物的製備。
本發明化合物可以呈諸如乳液、懸浮液和/或溶液的水性調配物（例如，（視需要）緩衝的水性調配物（例如，溶液），諸如含生理鹽水的調配物（例如，溶液）、含磷酸鹽的調配物（例如，溶液）、含乙酸鹽的調配物（例如，溶液）或含硼酸鹽的調配物（例如，溶液））或凍乾粉末的形式。
可以將本發明化合物進一步和/或在替代方案中與適當的賦形劑組合以製備： •      凝膠調配物（對於所述凝膠調配物，合適的凝膠基質材料包括纖維素衍生物、卡波姆（carbomer）和海藻酸鹽、西黃蓍膠（gummi tragacanthae）、明膠、果膠、角叉菜膠、結蘭膠（gellan gum）、澱粉、黃原膠、陽離子瓜爾膠、瓊脂、非纖維素多醣、醣類（諸如葡萄糖）、甘油、丙二醇、乙烯基聚合物、丙烯酸樹脂、聚乙烯醇、羧乙烯基聚合物、特別是透明質酸）； •      洗劑（對於所述洗劑，合適的基質材料包括纖維素衍生物、甘油、非纖維素多醣、不同分子量的聚乙二醇和丙二醇）； •      糊劑或軟膏（對於所述糊劑或軟膏，合適的糊劑基質材料包括甘油、凡士林、石蠟、不同分子量的聚乙二醇等等）； •      乳膏或泡沫（對於所述乳膏或泡沫，合適的賦形劑（例如，發泡劑）包括羥丙基甲基纖維素、明膠、不同分子量的聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、脂肪醇聚氧乙烯醚磺酸鈉、玉米麩質粉和丙烯醯胺）； •      粉末氣霧劑（對於所述粉末氣霧劑，合適的賦形劑包括甘露醇、甘胺酸、糊精、右旋糖、蔗糖、乳糖、山梨糖醇和聚山梨醇酯，例如乾粉吸入劑）；和/或 •      液體，例如用於口服使用或用於吸入的水（氣霧劑）噴霧劑（對於所述液體，合適的賦形劑包括黏度調節劑，諸如透明質酸、醣類（諸如葡萄糖和乳糖）、乳化劑、緩衝劑、醇、水、防腐劑、甜味劑、調味劑等等）； •      可注射溶液或懸浮液（所述可注射溶液或懸浮液可以是水性的或其他性質的，並且對於所述可注射溶液或懸浮液，合適的賦形劑包括溶劑和共溶劑、增溶劑、潤濕劑、懸浮劑、乳化劑、增稠劑、螯合劑、抗氧化劑、還原劑、抗微生物防腐劑、緩衝劑和/或pH調節劑、增積劑、保護劑和張力調節劑），可提及的特定可注射溶液或懸浮液包括真皮填充劑（即，可注射填充劑或軟組織填充劑），特別地當本發明化合物與透明質酸組合時。
適當時，此類調配物還可以包含保濕劑，諸如丙三醇、甘油、聚乙二醇、海藻糖、丙三醇、礦脂、石蠟油、矽油、透明質酸及其鹽（例如，鈉鹽和鉀鹽）、辛酸（octanoic/caprylic）甘油三酯等等；和/或抗氧化劑，諸如維生素和麩胱甘肽；和/或pH調節劑，諸如酸、鹼和pH緩衝液。此外，可以包括表面活性劑/乳化劑，諸如十六烷醇（鯨蠟醇）、脂肪酸（例如，硬脂酸）、十二烷基硫酸鈉（月桂基硫酸鈉）、去水山梨糖醇酯（例如，去水山梨糖醇硬脂酸酯、去水山梨糖醇油酸酯等等）、單醯基甘油酯（諸如單硬脂酸甘油酯）聚乙氧基化醇、聚乙烯醇、多元醇酯、聚氧乙烯烷基醚（例如，聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯）、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、乙氧基化脂肪酸酯、聚氧甘油酯、月桂基二甲基氧化胺、膽鹽（例如，去氧膽酸鈉、膽酸鈉）、脂質（例如，脂肪酸、甘油脂質、甘油磷脂、鞘脂、固醇、戊烯醇（prenol）、糖脂（saccharolipid）、聚酮化合物）、磷脂、N,N-二甲基十二烷基胺-N-氧化物、十六烷基三甲基溴化銨、泊洛沙姆（poloxamer）、卵磷脂、固醇（例如，膽固醇）、糖酯、聚山梨醇酯等等；防腐劑，諸如苯氧基乙醇、乙基己基甘油等等；以及增稠劑，諸如丙烯醯基二甲基牛磺酸酯/VP共聚物。具體地，特別是在乳膏調配物中，可以包括硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、十六烷醇、去水山梨糖醇硬脂酸酯、鯨蠟醇、辛酸/癸酸甘油酯等等。
本發明化合物以及包含它們的（例如，藥物）調配物（例如，如上所述的水溶液、凝膠、乳膏、軟膏、洗劑、泡沫、糊劑和/或乾粉）可以進一步與適當的基質材料組合以製備用於投予在生物表面（諸如皮膚或黏膜表面）上的敷料或治療性貼片。因此，可以使用此類調配物浸漬基質材料，諸如紗布、無紡布或絲質紙。可替代地，治療性貼劑可以是例如OK繃、面膜、眼膜、手膜、腳膜等等。
凡士林可用於將此類敷料應用於傷口，但我們還已發現，可以將基於PEG（例如，PEG 400）的軟膏與基質材料組合以製備敷料，而無需使用凡士林。
本發明化合物還可以與固體支持物（諸如鼻敷料（例如，用於阻止鼻出血）、真皮支架（例如，用於傷口癒合）或人造骨（例如，在骨移植/植入的情況下）組合使用。
本發明化合物可以通過懸浮液、乾粉或溶液的方式吸入投予。合適的吸入裝置包括加壓計量劑量吸入器（pMDI）（所述加壓計量劑量吸入器可以是手動致動的或呼吸致動的，並且可以用或不用標準間隔器裝置來進行使用）、乾粉吸入器（DPI）（所述乾粉吸入器可以是單劑的、多劑的和動力輔助的）以及軟霧吸入器（SMI）或噴霧器（其中以比使用例如pMDI遞送的噴霧劑慢的速度遞送在細霧中的氣霧劑藥物）。
在pMDI中，本發明化合物可以作為分佈在推進劑（例如，與賦形劑一起的HFA，所述賦形劑諸如甘露醇、乳糖、山梨糖醇等等）中的微粒化顆粒的加壓懸浮液或作為乙醇溶液被投予以便每次致動遞送一個或多個在約20 μL與約100 μL之間的計量劑量。可以通過手動（例如，按壓）或通過吸入（呼吸致動）來進行致動，其中涉及由彈簧驅動的流量觸發系統。
在DPI中，本發明化合物可以以在膠囊內的微粉化藥物顆粒（粒徑在約1 μm與約5 μm之間）（單獨地或與較大粒度的無活性賦形劑（例如，甘露醇）共混）的形式給予，所述膠囊可以預裝載或手動裝載到裝置中。從DPI吸入可以解聚藥物顆粒並且將其在呼吸道內分散。
在SMI中，本發明化合物可以作為溶液儲存在裝載到裝置中的盒內。彈簧可以將劑量釋放到微型泵中，使得當按鈕被按壓時釋放所述劑量，從而釋放出藥物溶液的噴射流。
也可以使用各種噴霧器投予呈氣霧化溶液的細霧的形式的本發明化合物。噴霧器可以包括呼吸增強型噴射噴霧器（其中，在壓縮機的輔助下，氣流通過噴射移動，使藥物溶液氣霧化）；呼吸致動型噴射噴霧器（其中，在患者吸入之後，在壓縮機的輔助下，氣流通過管移動，使藥物溶液氣霧化）；超聲噴霧器（其中，壓電晶體振動通過加熱引起氣霧化，引起霧化）；振動式網孔噴霧器（其中，壓電晶體使網孔板振動，引起氣霧化以給出非常細小的液滴，而在霧化期間溶液的溫度沒有明顯變化）。
根據本發明的另外方面，提供了一種用於製備如本文所定義的藥物組成物/調配物的方法，所述方法包括使如上文所定義的本發明化合物與如上文所定義的一種或多種藥學上可接受的賦形劑聯合。
本發明化合物也可以在治療中與一種或多種生長因子組合，所述生長因子選自血小板型生長因子（包括血小板衍生生長因子，PDGF）、骨肉瘤衍生生長因子（ODGF）、表皮生長因子（EGF）、轉形生長因子（TGFα和TGFβ）、纖維母細胞生長因子（αFGF、βFGF）、胰島素樣生長因子（IGF-I、IGF-II）、神經生長因子（NGF）、介白素型生長因子（IL-1、IL-1、IL-3）、紅血球生成素（EPO）和群落刺激因子（CSF）。
根據本發明的另外方面，提供了一種（例如，藥物）組成物，其包含本發明化合物和一種或多種藥學上可接受的賦形劑，諸如佐劑、稀釋劑或載劑。較佳的調配物適合於局部投予至例如黏膜（包括口腔黏膜和/或鼻黏膜、肺、肛門直腸區域和/或結腸）或更佳地皮膚，並且因此包含外用可接受的佐劑、稀釋劑或載劑。
因此，進一步提供了適用於、經調適於和/或包裝並且呈現用於外用投予（例如，至黏膜，包括口腔黏膜和/或鼻黏膜、肺、肛門直腸區域和/或結腸，或較佳至皮膚）的包含本發明化合物的藥物組成物，以及此類調配物在通過將所述調配物直接外用投予（例如，至黏膜，包括口腔黏膜和/或鼻黏膜、肺、肛門直腸區域和/或結腸，或較佳至皮膚）的方式治療包含炎症的病狀、炎性病狀和/或以炎症為特徵（例如，作為症狀）的病症中的用途。
關於本發明的這個方面，為避免疑義，包含本發明化合物的外用調配物可以用於本文所述的任何和所有病症，包括（如上文提及、定義或描述的）在任何和所有炎性病狀的治療中和/或在任何和所有的以炎症為特徵的病狀的治療中治療炎症。類似地，可提及的包含本發明化合物的外用調配物包括本文提及、定義或描述的那些中的任何和全部。將本文相關公開內容的任何和全部通過與本發明的這個方面結合的方式引用特此併入。
包含本發明化合物的外用（例如，基於液體或基於（例如，水性）溶液的調配物可以特別用於傷口恢復，並且可以減輕與傷口本身和傷口癒合過程相關的疼痛（包括隱痛）以及特別是瘙癢症/瘙癢。包含本發明化合物的此類外用調配物可以特別用於預防和/或抑制體液從傷口滲出，特別是在急性炎症階段期間，例如在遭受燒傷或傷口後的最初48小時期間。這預防感染和其他生理反應的風險。包含本發明化合物的此類外用調配物還可以特別用於預防和/或抑制結疤和黑色素沉著（見上），無論是否與傷口或其他方面相關。
本發明化合物的投予可以是連續的或間歇的。投予方式還可以通過投予的時機和頻率來確定，但是在炎症的治療性治療的情況下還取決於病症的嚴重程度。
取決於病狀和待治療的患者以及投予途徑，可以以不同的治療有效劑量向有此需要的患者投予本發明化合物。
類似地，調配物中本發明化合物的量將取決於病症的嚴重程度以及待治療的患者，但是可以由技術人員確定。
在任何情況下，醫療從業者或其他技術人員將能夠常規確定實際劑量，所述實際劑量將是最適合於個別患者的，這取決於病症的嚴重程度和投予途徑。本文提及的劑量是平均情況的例示；當然可能存在較高或較低的劑量範圍是理所當然的個別情況，而且這些情況在本發明的範圍內。
劑量可以在每天一次與四次之間（例如，三次）投予。
在所有情況下以游離（非鹽）化合物計算，本發明化合物在水溶液產品中的適當濃度可以為約0.01（例如，約0.1）至約15.0 mg/mL。
在所有情況下以游離（非鹽）化合物計算，本發明化合物的適當外用劑量在約0.05 μg至約50 μg/cm2 處理面積，諸如約0.1 μg（例如，約0.5 μg）至約20 μg/cm2 處理面積，包括約1 µg至約10 µg/cm2 處理面積，諸如約5 µg/cm2 處理面積的範圍內。
用於經鼻投予（例如通過吸入）的本發明化合物的適當劑量在約0.01 µg至約2000 mg的範圍內，例如在約0.1 µg至約500 mg之間、或在1 µg至約100 mg之間。可提及的用於經鼻投予的特定劑量包括在約10 µg至約1 mg之間，特別是約0.1 mg（即，約100 µg）的劑量。已經發現在與鼻通道和黏膜的炎症相關的病症（諸如鼻炎（例如，過敏性鼻炎））和/或與鼻竇炎外科手術相關的病症的治療中，每天經鼻投予約0.1 mg本發明化合物是特別有效的。
用於經肺投予（例如通過吸入）的本發明化合物的適當劑量在約0.01 µg至約2000 mg的範圍內，例如在約0.1 µg至約500 mg之間、或在1 µg至約100 mg之間。可提及的用於經肺投予的特定劑量包括在約10 µg至約10 mg之間，特別是約0.6 mg（即，60 µg）至6 mg的劑量（例如，用於治療COPD或IPF）。
本案較佳的是，包含本發明化合物的調配物的pH值在約1.0至約9.0的範圍內（例如，約3.0至約8.0）。
在任何情況下，在本發明的上下文中，投予哺乳動物、特別是人的劑量應足以在合理的時間範圍內在哺乳動物中產生治療反應（如上文所述）。本領域技術人員會認識到，確切劑量和組成以及最適當的遞送方案的選擇也將尤其受以下者影響：調配物的藥理特性，所治療病症的性質和嚴重程度，和接受者的身體狀況和精神敏銳度，以及待治療的患者的年齡、狀況、體重、性別和反應，和疾病的階段/嚴重程度，以及患者之間的遺傳差異。
本發明化合物可用於人類和動物醫藥。在此方面，並且如上所述，本身具有適當程度的相關藥理（或生物）活性的本發明化合物可以用作人類和/或動物醫藥。
本發明的某些化合物，特別是式I的化合物，和/或本發明的線性長鏈化合物（較佳地其中長鏈化合物W代表HCA、HCA-Ala或更佳地，DOPA或DOPA-Ala，和/或U代表DOPA）除了具有前述生物活性之外還可以具有和/或取而代之地可以具有黏附特性。
這些黏附特性源於以下事實：相關W和/或U基團能夠相互交聯以形成三維網絡。
本發明的此類化合物可以黏附到多種基底上，包括無機基底（諸如玻璃、金屬等等）以及有機基底（諸如生物組織）。
就此而言，本發明的此類化合物還可以用作傷口表面修復產品、傷口表面保護產品、醫用生物黏附劑產品、醫用塗料產品、工業塗料產品（例如，在船舶、電子設備、管道等的防腐蝕中）、生化試劑、醫用產品、滅菌產品、用於細胞培養的培養器皿等等。
本發明的此類化合物可以在各種皮膚和黏膜傷口表面（諸如燒傷、燙傷、潰瘍、凍瘡和褥瘡）上形成膜，以幫助恢復。本發明的此類化合物也可以用於外科中，例如用於外科切口的閉合，骨折骨的黏附，黏膜的黏附，人體植入物諸如人工骨、軟骨支架、骨膜、人工關節、牙科植入物、堵塞支架、脊柱融合裝置、脊柱間隔器和器官貼片等等的塗覆。
根據本發明的另外方面，提供了式I的化合物和/或本發明的線性長鏈化合物（較佳地其中線性長鏈化合物W代表HCA、HCA-Ala，或更佳地，DOPA或DOPA-Ala，並且U代表DOPA），其作為黏附劑或成膜材料。
如上文所討論，天然存在的MAP因其黏附特性而被所知，但是應記住得，此類黏附特性可能源於以下事實：它是可以以多種構象存在的高分子量線性肽，能夠實現分子中的DOPA殘基的分子間和分子內反應/交聯並且從而能夠實現黏附。相反，如上所定義的本發明化合物不是線性多肽或蛋白質，而是例如多分支的較低分子量殘基，並且令申請人驚訝的是觀察到與天然存在的MAP相似的特性（無論是黏附特性或生物學特性）。
可以通過多種化學手段（例如，碘蒸氣、戊二醛、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀醯亞胺（EDC/NHS）、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
Figure 109142489-A0304-12-01
-2-基)-4-甲基𠰌啉鹽酸鹽（DMTMM）或其他水溶性縮合劑）或酶手段（例如，酪胺酸酶或如下文所述）進行此類交聯。
不管本發明化合物可能具有的藥理活性水平如何，它們在任何情況下都可以（和/或可以進一步）在組合療法（如下文所述）中與活性藥物成分組合，或通過作為藥學上可接受的賦形劑（佐劑、稀釋劑或載劑）或其一部分、作為醫療裝置的一部分和/或作為藥物-醫療裝置組合的一部分而發揮功能。
本發明的某些化合物因此可以被描述為新多功能賦形劑，其可以用於製藥領域中的多種應用。在這方面，本發明的此類化合物包括可用作黏附劑和/或用作成膜劑的那些（如上所述）的那些，此外，本發明的此類化合物和/或本發明的不同化合物可以可替代地和/或另外地用作延緩釋放聚合物、用作黏合劑、用作懸浮劑、用作膠凝劑、用作包衣劑、用作稀釋劑或用作各種溶解度的活性成分（藥物）的載劑。
特別可用作藥物賦形劑的本發明化合物可以適於大規模生產，並且可能不存在顯著的毒性風險，並且因此可以被美國食品和藥物管理局（FDA）描述和列為“一般公認安全”（GRAS）。
本發明的此類化合物也可以在獸醫科學以及化妝品中用作賦形劑。
根據本發明的另外方面，提供了一種藥物調配物，所述藥物調配物包含與藥學上可接受的賦形劑系統（諸如藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑系統）混合的活性藥物成分，所述賦形劑系統包一種或多種本發明化合物。
此外，本發明化合物可以與活性藥物成分組合，並且因此可以用作藥物-醫療裝置組合的一部分，所述組合包含一種或多種活性藥物成分和一種或多種本發明化合物，其中所述一種或多種本發明化合物構成所述組合的醫療裝置組分。
當用作醫療裝置或藥物-醫療裝置組合的醫療裝置部分或用作其一部分時，技術人員應理解，本發明的相關化合物將以影響人體或動物體的結構和/或一種或多種功能的方式，視需要地與活性藥物成分聯合用於人類或動物醫學，並且將達到其主要預期目的，而無需在所述人體或動物內或上施加化學作用（視需要地以不依賴於為了實現其任何主要預期目的而代謝本發明化合物的方式）。
在這方面，本發明化合物可以與多種已知的藥物活性成分組合，並且無論是否採用本發明化合物，均可以如此組合： •      在組合療法中作為分開的藥物活性成分本身； •      作為醫療裝置或作為其一部分； •      作為藥物-醫療裝置組合或作為藥物-醫療裝置組合的醫療裝置部分；或 •      作為藥學上可接受的賦形劑。
此類患者也可能將（和/或可能已經）正在接受基於投予一種或多種此類其他已知的藥物活性成分的療法，我們將所述療法意指為在用本發明化合物治療之前、之外和/或之後接受處方劑量的一種或多種本文提及的活性成分。
可以與本發明的化合物共投予的藥物活性劑包括能夠在活個體（包括特別是哺乳動物並且尤其是人類個體（患者））中產生某種生理作用（無論是針對特定疾病狀態或病症的治療或預防能力）的任何藥劑或藥物。
另外，本發明化合物（諸如可以如上文所述交聯的那些）可以用作藥物賦形劑，並且可以在如上文所述的交聯和/或至少部分交聯之前或之後與此類藥物活性成分混合，以便形成穩定的藥物組成物，其中本發明化合物用作賦形劑，諸如載劑。當以這種方式使用時，可以發現本發明化合物可以以主動的方式影響此類活性成分的物理、化學和/或生物學特性，所述特性包括它們的物理和/或化學穩定性和/或投予後它們的代謝。
可以與本發明化合物一起使用的藥物活性劑可以例如選自抗炎劑、促炎劑、抗生素、抗細菌劑和/或抗原生動物劑、抗病毒劑（例如蛋白酶抑制劑）、麻醉劑和傷口恢復藥物（例如生長因子）。
生物活性劑可以例如選自抗炎劑、促炎劑、抗生素、抗細菌劑和/或抗原生動物劑、抗病毒劑（例如蛋白酶抑制劑）、麻醉劑和傷口恢復藥物（例如生長因子）。
可以使用的抗炎藥物的非限制性例子還包括用於治療風濕性疾病和/或關節炎的抗炎劑（諸如克他服寧（cataflam）、貝皮質醇（betamethasone）、萘普生、環孢素（naproxen）、軟骨素、塞來昔布（celecoxib）、依託度酸（etodolac）、甲氯芬那酸鹽（meclofenamate）、雙水楊酸酯（salsalate）、甲基強的松龍（methylprednisolone）和吡羅昔康（piroxicam））；用於治療骨關節炎的抗炎劑（諸如舒林酸、美洛昔康（meloxicam）、非諾洛芬（fenoprofen）、依託昔布（etoricoxib）和萘丁美酮（nabumetone））；用於治療炎症及其症狀（例如發燒、疼痛、瘙癢和/或腫脹）的抗炎劑（諸如甲滅酸（mefenamic acid）、吲哚美洒辛、阿斯匹靈、克妥洛（ketorolac）、氟米龍（fluorometholone）、氯替潑諾（loteprednol）、氫化可體松、氟米龍、溴芬酸（bromfenac）、醋酸去氫皮質醇、吲哚美洒辛和伊布洛芬）；用於治療過敏及其症狀的抗炎劑（諸如苯吡胺（pheniramine）、苯海拉明、萘甲唑啉、安塔洛啉、去氫皮質醇、洛度沙胺（lodoxamide）、吡嘧司特（pemirolast）、氧美佐林、酮替芬（ketotifen）、萘甲唑啉、吐根鹼富馬酸酯（emestine fumarate）、奧洛他定（olopatadine）、氮卓斯汀（azelastine）、曲尼司特（tranilast）、左旋卡巴斯汀（levocabastine）、可體松、麻黃素、驅特異（cetirizine）、左旋驅特異、擬麻黃鹼（pseudophedrine）、非索非那定（fexofenadine）、特非那定（terfenadine）、羅拉他定和alexis）；用於治療呼吸系統疾病（包括氣喘和/或COPD）的抗炎劑（諸如布地奈德（budesonide）、環索奈德（ciclesonide）、奈多羅米（nedocromil）、地塞米松、氨溴索（ambroxol）和普魯司特（pranlukast））；用於治療皮膚疾病的抗炎劑（諸如莫美他松、特安皮質醇、地奈德（desonide）、乙醯磺胺、他克莫司（tacrolimus）、尿囊素和特安皮質醇）；用於治療肥胖細胞增多症的抗炎劑（諸如色甘酸（cromolyn））；用於治療痛風的抗炎劑（諸如雙氯芬酸（diclofenac）和非布索坦（febuxostat））；用於治療結膜炎的抗炎劑（諸如羥苄唑（hydrobenzole）、普拉洛芬和硫酸鋅（pranoprofen））；用於治療眼部疾病的抗炎劑（例如右旋葡萄聚糖70、甲狀腺素/三碘甲狀腺胺酸、和眼氨肽（ocular extractive）），上述任何已知或可商購獲得的藥學上可接受的鹽，以及上述任何化合物和/或鹽的組合。
可提及的抗炎藥包括內源性（和/或外源性）基於脂質的促消退、抗炎性分子或介質，諸如脂氧素（lipoxin）、消退素（resolvin）和保護素。可提及的促炎劑包括前列腺素（例如拉坦前列素、前列腺素E1和前列腺素E2）和白三烯（例如白三烯B4）。
可以使用的抗細菌藥物的非限制性例子還包括氯黴素、氧氟沙星（ofloxacin）、左旋氧氟沙星、妥布黴素（tobramycin）、諾氟沙星（norfloxacin）、塞普沙辛（ciprofloxacin）、洛美沙星（lomefloxacin）、林可黴素、氟康那唑、依諾沙星（enoxacin）、呋喃唑酮（furazolidone）、硝糠腙、利福平、小諾黴素（micronomicin）、正大黴素、鯨蠟吡啶、新黴素、羅紅黴素、磺胺嘧啶銀、克拉黴素、克林達黴素、甲硝唑、亞茲索黴素、磺胺米隆（mafenide）、磺胺甲㗁唑、乙醯胺酚、氯黴素、擬麻黃鹼、莫螢菌素、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸（clavulanic acid）、曲美普林/磺胺甲㗁唑、頭孢氨苄（cefalexin）、莫西沙星（moxifloxacin）、任何前述藥物的已知或可商購獲得的藥學上可接受的鹽、以及任何前述化合物和/或鹽的組合。
可以使用的抗病毒藥物的非限制性例子還包括妥布黴素（tobramycin）利巴韋林、阿昔洛韋無環鳥糞核苷、𠰌啉胍（moroxydine）、膦甲酸（foscarnet）、更昔洛韋（ganciclovir）、碘苷、曲氟尿苷（trifluridine）、溴夫定（brivudine）、阿糖腺苷（vidarabine）、恩替卡韋、替比夫定（telbivudine）、膦甲酸（foscarnet）、齊多夫定（zidovudine）、去羥肌苷（didanosine）、紮西他濱（zalcitabine）、司他夫定（stavudine）、拉米夫定（lamivudine）、阿巴卡韋（abacavir）、恩曲他濱（emtricitabine）、奈韋拉平（nevirapine）、地拉韋定（delavirdine）、依非韋侖（efavirenz）、依曲韋林（etravirine）、利匹韋林（rilpivirine）、沙奎那韋（saquinavir）、利托那韋（ritonavir）、茚地那韋（indinavir）、奈非那韋（nelfinavir）、安普那韋（amprenavir）、洛匹那韋（lopinavir）、利托那韋（ritonavir）、阿紮那韋（atazanavir）、福沙那韋（fosamprenavir）、替普那韋（tipranavir）、達盧那韋（darunavir）、特拉匹韋（telaprevir）、波普瑞韋（boceprevir）、西米普韋（simeprevir）、阿舒瑞韋（asunaprevir）、勞特雷韋（raltegravir）、埃替拉韋（elvitegravir）、度魯特韋、rsv-igiv、帕利韋珠單抗（palivizumab）、二十二烷醇、恩夫韋肽（enfuvirtide）、馬拉韋羅（maraviroc）、vzig、varizig、無環鳥糞核苷、更昔洛韋、抗濾兒、伐昔洛韋（valacyclovir）、噴昔洛韋（penciclovir）、纈更昔洛韋（valganciclovir）、西多福韋（cidofovir）、富馬酸替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate）、阿德福韋酯（adefovir dipivoxil）、福米韋森（fomivirsen）、普達非洛（podofilox）、咪喹莫特（imiquimod）、賽兒茶素（sinecatechin）、干擾素-α 2b（重組，人類）、任何前述藥物的已知或可商購獲得的藥學上可接受的鹽、以及任何前述化合物和/或鹽的組合。
可以使用的麻醉劑的非限制性例子還包括阿替卡因、右旋丙氧吩（dextropropoxyphene）、七氟烷、cophenylcaine、利多卡因、丙胺卡因（prilocaine）、普莫卡因（pramoxine）、苯唑卡因、待布卡因、diclonine、四卡因、布比卡因（bupivacaine）、和任何前述藥物的已知或可商購獲得的藥學上可接受的鹽、以及任何前述化合物和/或鹽的組合。
可以使用的傷口恢復藥物的非限制性例子還包括鹼性纖維母細胞生長因子（重組，人類；重組，牛）、表皮生長因子（重組，人類；酵母）、rhEFG (I)、酸性纖維母細胞生長因子（重組，人類）、顆粒球巨噬細胞刺激因子（重組，人類）、磺胺嘧啶銀、磺胺嘧啶鋅、梭鏈孢酸、枯草桿菌肽、洛赫西定、硝酸銀、三乙醇胺、依沙吖啶（ethacridine）、維生素A類、小牛血去蛋白萃取物、角菜酸酯（carraghenate）、氨碘肽（amiotide）、和任何前述藥物的已知或可商購的藥學上可接受的鹽、以及任何前述化合物和/或鹽的組合。
此類藥物活性成分包括可以例如與本發明化合物一起向皮膚或黏膜表面外用投予的那些。在此方面、從以上列表中較佳的活性成分包括環孢素、軟骨素、氯替潑諾、氟米龍、溴芬酸、醋酸去氫皮質醇、吲哚美洒辛、氧美佐林、酮替芬、萘甲唑啉、吐根鹼富馬酸酯、奧洛他定、氮卓斯汀、曲尼司特、左旋卡巴斯汀、可體松、麻黃鹼、驅特異、擬麻黃鹼、左旋驅特異、非索非那定、特非那定、羅拉他定、alexis、地塞米松、氨溴索）、乙醯磺胺、他克莫司、尿囊素、特安皮質醇、色甘酸、奈多羅米、雙氯芬酸、羥苄唑、普拉洛芬、硫酸鋅、右旋葡萄聚糖70、甲狀腺素/碘塞羅寧、眼氨肽、氯黴素、氧氟沙星、左旋氧氟沙星、妥布黴素、諾氟沙星、塞普沙辛、洛美沙星、林可黴素、氟康那唑、依諾沙星、呋喃唑酮、硝糠腙、利福平、小諾米星、慶大黴素、鯨蠟吡啶、新黴素、羅紅黴素、磺胺嘧啶銀、克拉黴素、磺胺甲㗁唑、氯黴素、妥布黴素利巴韋林、無環鳥糞核苷、𠰌啉胍、膦甲酸、更昔洛韋、干擾素-α 2b（重組，人類）、阿替卡因、、右旋丙氧吩、七氟烷、cophenylcaine、利多卡因、丙胺卡因、普莫卡因、苯唑卡因、待布卡因、diclonine、四卡因、布比卡因、鹼性纖維母細胞生長因子（重組，人類；重組，牛）、表皮生長因子（重組，人；酵母）、rhEFG (I)、酸性纖維母細胞生長因子（重組，人類）、顆粒球巨噬細胞刺激因子（重組，人類）、磺胺嘧啶銀、磺胺嘧啶鋅、梭鏈孢酸、枯草桿菌肽、洛赫西定、硝酸銀、三乙醇胺、依沙吖啶、維生素A類、小牛血去蛋白萃取物、角菜酸酯、氨碘肽、和任何前述藥物的已知或可商購獲得的藥學上可接受的鹽、以及任何前述化合物和/或鹽的組合。
可以與本發明化合物共投予的其他藥物活性成分包括可以被投予以治療一種或多種上文提及的胃腸道病狀的那些。
胃腸道藥物的非限制性例子包括奧沙拉嗪（oxalazine/olsalazine）、柳氮磺胺吡啶、多潘立酮（domperidone）、紅黴素、小檗鹼、地塞米松、頭孢呋辛酯（cefuroxime axetil）、左旋氧氟沙星、美沙拉嗪（mesalazine）、顛茄、磺酸聯苯胺（sulfobenzidine）、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶、活芽孢桿菌屬（諸如酪酸梭菌、地衣芽孢桿菌（clostridium licheniformis）、蠟樣芽孢桿菌（clostridium cereus））、益生菌（諸如雙叉桿菌）替加氟（tegafur）、硝呋太爾（nifuratel）、阿莫西林、胺苄青黴素、制黴菌素、大蒜素、頭孢卓西、達克羅甯（dyclonine）、卡莫氟（carmofur）、氟尿嘧啶、莫沙必利（mosapride）、丁硫克百威（carbosulfan）鈉、凝血酶、泮托拉唑、希美替定、西沙比利（cisapride）、乙二胺二乙醯胺（ethylenediamine diacetamine）、尼莫司汀、啡莫替定（Famotidine）、硫酸鋇、胺基己酸、羅沙替丁（roxatidine）乙酸酯、長春新鹼、阿紮司瓊（azasetron）、蘑菇多醣、與例如鎂鹽組合的鉍鹽（例如鋁酸鹽、檸檬酸鉀）、三矽酸鎂、碳酸氫鹽、維生素U、氫氧化鋁、顛茄浸膏、啡莫替定和碳酸鈣、氫氧化鎂、菱水鎂鋁石、質子泵抑制劑（例如奧美拉唑、拉索米唑、拉培拉唑、泮托拉唑、右旋拉索米唑或埃索美拉唑（esomeprazole）））、甘胺酸、胰蛋白酶、尿囊素氫氧化鋁、L-麩醯胺酸呱侖酸（gualenate）鈉、rebampette、羅通定（rotundine）、曲昔匹特（quxipite）、拉呋替丁（lafutidine）、胸腺蛋白、猴頭菌（hericium erinaceus）、馬來酸依索拉定（irsogladine）、尼紮替丁、L-穀胺醯胺和薁磺酸鈉（呱侖酸鈉）、雷尼替丁（ranitidine）、檸檬酸鉍、乳酸桿菌素、bisacordine、二甲基矽氧烷、活酪酸梭菌、鹽酸洛呱丁胺（loperamide）、地巴唑（dibazol）、塞克硝唑（secnidazole）、乙醯甲胺磷（acephate）鋅、蒙脫石、替加氟（tegafur）/吉美拉西（gimeracil）/奧替拉西（oteracil）、啡莫替定、奧替拉西（oteracil）、去氧氟尿苷、卡培他濱（capecitabine）、和任何前述藥物的已知或可商購獲得的藥學上可接受的鹽。
可提及與本發明化合物組合使用的藥物活性成分包括可用於治療炎症和/或炎性病狀的活性成分（其他抗炎劑）。
可在炎症的治療中與本發明化合物組合使用的抗炎劑包括可用於治療炎症和/或以炎症作為其症狀之一為特徵的疾病（包括上文所述的那些）的治療劑。取決於待治療的病症，此類抗炎劑可以包括NSAID（例如阿司匹林）、胺基水楊酸鹽（aminosalysate）（例如5-胺基水楊酸（美沙拉嗪））、白三烯受體拮抗劑（例如孟魯司特（montelukast）、普魯司特（pranlukast）和紮魯司特（zafirlukast））、皮質類固醇、止痛劑和某些酶（諸如胰蛋白酶），例如如下文所述。本發明化合物也可以與白三烯（例如半胱胺醯白三烯和白三烯B4）組合。
可與本發明化合物組合的其他較佳藥劑包括LTB4（用於治療傷口和燒傷）、NSAID（例如阿斯匹靈）或孟魯司特（通常用於治療炎症）和胰蛋白酶（用於治療與例如病毒感染相關的黏膜炎症）。
本發明化合物還可以與其他治療劑組合，所述其他治療劑在被投予時已知會產生作為副作用的炎症。
本發明共軛物還可以與幹細胞（例如全潛能（全能（omnipotent））幹細胞、多能幹細胞（諸如胚胎或誘導性多能幹細胞）、多能性幹細胞（諸如間充質幹細胞）、寡能幹細胞（諸如造血幹細胞）或單能幹細胞（諸如肌肉幹細胞））組合。
其他已知的藥學活性成分也可以以多種方式與本發明化合物組合投予。
例如，本發明的共軛物可以與（或與其他）藥物活性成分（或“治療劑”）“組合”用於在相同（例如藥物）調配物中一起投予，或在不同（例如，藥物）調配物中分開（同時或相繼地）投予。
因此，此類組合產品提供用於本發明化合物與（或與其他）治療劑的聯合投予，並且因此可以呈現為分開的調配物，其中這些調配物中的至少一種包含本發明化合物並且至少一種包含（或其他）治療劑，或者可以呈現（即，調配）為組合製劑（即，呈現為包括本發明化合物和（或其他）治療劑的單一調配物）。
因此，進一步提供了： (1) 一種（例如藥物）調配物，其包含本發明化合物；另一種藥物活性成分；和視需要地，藥學上可接受的非活性賦形劑（例如，佐劑、稀釋劑或載劑），所述調配物在下文中被稱為“組合製劑”；和 (2) 一種套組（kit of parts），其包含以下組分： (A)      本發明化合物，視需要地呈與藥學上可接受的非活性賦形劑（例如，佐劑、稀釋劑或載劑）混合的（例如藥物）調配物的形式；和 (B) 另一種藥物活性成分，視需要地呈與藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑混合的（例如藥物）調配物的形式， 所述組分 (A) 和 (B) 各自以適合於與彼此聯合投予的形式提供。
在本發明的另外方面，提供了一種用於製備如上文所定義的組合製劑 (1) 的方法，所述方法包括使本發明化合物、其他藥物活性成分和至少一種（例如藥學上可接受的）賦形劑聯合。
在本發明的另外方面，提供了一種用於製備如上文所定義的套組 (2) 的方法，所述方法包括使組分 (A) 和 (B) 聯合。如本文所用，對聯合的提及將意指使兩種組分適合於和彼此聯合投予。
因此，關於通過使兩種組分彼此“關聯”的如上文所定義的用於製備套組的方法，我們包括，所述套組的兩種組分可以： (i)  分開地（即，彼此獨立）提供，所述分開的調配物隨後被放在一起以用於在組合療法中彼此聯合使用；或者 (ii) 一起包裝並且呈現為“組合包”的個別組分以用於在組合療法中彼此聯合使用。
因此，進一步提供了一種套組，其包含： (I) 如本文所定義的組分 (A) 和 (B) 之一；以及 (II) 將所述組分與所述兩種組分中的另一種聯合使用的說明書。
關於上述套組，儘管本發明化合物可以以（例如藥物）調配物的形式與一種或多種另外的藥學上可接受的賦形劑（例如佐劑、稀釋劑或載劑）混合提供，當提供本發明化合物目的在於主要發揮其作為醫療裝置或賦形劑的功能時，則不與此類另外的藥學上可接受的賦形劑一起提供。無論如何，較佳地是，套組的（其他）藥物活性成分以與藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑混合而呈藥物調配物的形式提供。
為了提供重複給藥，本文所述的套組可以包含多於一種適當量/劑量的本發明化合物（例如包含它的調配物），和/或多於一種適當量/劑量的其他藥物活性成分（例如包含它的調配物）。如果存在多於一種包含一定量/劑量的任一種前述物質的調配物或多於一種一定量/劑量的任一種前述物質，則此類調配物在任一種化合物的量、一種或多種化學組成物和/或一種或多種物理形式的方面可以相同或者可以不同。
關於如本文所述套組，我們將“與……聯合投予”意指為，在相關病症的治療過程中相繼地、分開地和/或同時地投予相應組分。
因此，關於根據本發明的組合產品，術語“與……聯合投予”包括，組合產品的兩種組分（本發明化合物和其他藥物活性成分）被一起或在時間上足夠接近地投予（視需要重複地），以使患者在相關病症的治療過程中能夠受到有益作用，所述有益作用大於在如果在相同治療過程中在不存在另一種組分的情況下單獨投予（視需要重複地）包含本發明化合物的調配物或（例如包含）另一種藥劑的調配物的情況。對組合是否提供關於具體病症以及在其治療過程中的更大有益作用的確定將取決於待治療或預防的病症，但是可以由技術人員常規地實現。
此外，在根據本發明的套組的上下文中，術語“與……聯合”包括，兩種組分中的一種或另一種可以在投予另一種組分之前、之後和/或與其同時被投予（視需要地重複地）。當在此上下文中使用時，術語“同時投予”和“與……同時投予”包括，個別量/劑量的本發明的相關化合物和其他藥物活性成分在彼此的48小時（例如，24小時）內被投予。
關於上述組合製劑和套組，較佳的是，所述另一種藥物活性成分是抗炎劑，或如上文所述的已知會引起炎症作為副作用的藥劑。
無論在本文何處（例如，在諸如活性成分和/或本發明化合物的濃度和/或劑量、分子量或pH的量的上下文中）使用詞語“約”時，應意識到，此類變量是近似的並且因此可以相對於本文指定的數字變化± 10%，例如± 5%、較佳地± 2%（例如，± 1%）。在這方面，術語“約10%”意指例如關於數字10的± 10%，即，在9%與11%之間。
本發明化合物的優點在於它們具有多種多樣的用途，包括： •      作為生物活性劑，用於以炎症為特徵的多種病症，無論所述病症是如上文所述的器官炎性疾病本身還是與炎症相關的或以炎症為特徵的（例如，傷口或燒傷），和/或用於外科手術應用和/或化妝品應用 •      與活性藥物成分組合，在組合療法中，或通過表現出更惰性的功能而作為以下或其一部分： o      藥學上可接受的賦形劑（例如佐劑、稀釋劑或載劑）， o      醫療裝置，和/或 o      藥物-醫療裝置組合的醫療裝置部分。
本文所述的化合物、用途和方法還可以具有以下優點：在上文提及的病症的治療中，相比於在現有技術中已知的類似化合物或方法（治療），它們可以對於醫師和/或患者而言更方便，更有效，毒性更低，具有更廣泛的活性範圍，更有效力，產生更少副作用，或者它/它們可具有其他有用的藥理特性，無論用於治療炎症、炎性病狀或以炎症作為症狀為特徵的病狀（包括傷口）還是在其他方面都如此。
實施例 實施例1 (Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys)2 （SEQ ID No: 41）
將Fmoc-Lys(Boc)-Wang樹脂（9.15 g，GLS180322-41301，GL Biochem，中國上海）裝載到玻璃反應管柱中。
將二氯甲烷（DCM，200 mL；Shandong Jinling Chemical Industry Co. Ltd.，中國山東）添加到管柱中並且允許將樹脂浸泡約半小時。然後通過真空過濾除去DCM。
將樹脂用N,N -二甲基甲醯胺（DMF，200 mL；Shandong Shitaifeng Fertilizer Industry Co. Ltd.，中國山東）洗滌3次。
將在DMF中的20%哌啶溶液（200 mL；Shandong Shitaifeng Fertilizer Industry Co. Ltd.，中國山東）作為脫保護溶液添加並且反應20分鐘。然後通過真空過濾除去溶液並且將管柱用DMF洗滌六次。
將Fmoc-DOPA(縮丙酮（Acetonide）)-OH（4.14 g；GLS190219-21003，GL Biochem，中國上海）和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基胺鎓四氟硼酸鹽（TBTU，2.89 g；GLS170805-00705，GL Biochem，中國上海）添加到樹脂中。將DMF（150 mL）添加到反應管柱中，接著添加N ,N -二異丙基乙胺（DIPEA，2.33 g；Suzhou Highfine Biotech Co. Ltd.，中國江蘇）。反應30分鐘後，用很少樹脂進行Kaiser測試，溶液的黃色以及無色凝膠表明反應完成。通過真空過濾除去溶劑。
重複以上偶合步驟以偶合相同量（以莫耳計）的剩餘胺基酸：Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-4-Hyp(tBu)-OH、Fmoc-4-Hyp(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH和Fmoc-Ala-OH。
在Fmoc-Ala-OH將偶合到樹脂上之後，從Fmoc-Lys(Boc)-OH開始並且然後用Fmoc-DOPA(縮丙酮)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-4-Hyp(tBu)-OH、Fmoc-4-Hyp(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH和Fmoc-Ala-OH重複以上偶合步驟。
在分開的程序中，在將Fmoc-Ala-OH偶合到樹脂上之後，進行脫保護步驟以去除Dopa上的Fmoc保護。將樹脂用DMF洗滌3次（每次200 mL）。將在DMF中的20%哌啶溶液（200 mL）作為脫保護溶液添加並且反應20分鐘。然後，將樹脂用以下溶劑各洗滌三次：DMF（每次200 mL）、DCM（每次200 mL）和甲醇（每次200 mL；Xilong Scientific Co., Ltd.，中國廣東）。將樹脂在真空下乾燥約2小時。
添加160.0 mL（即，10 mL/克乾燥樹脂）裂解液以浸沒與樹脂結合的含肽化合物，所述裂解液由95%三氟乙酸（TFA）、2.5%水和2.5%三異丙基矽烷（Tis）組成。裂解約2小時後，通過過濾除去固體支持物並且在減壓下收集濾液。將濾液用1600 mL（即10 mL/ml濾液）乙醚（Xilong Scientific Co., Ltd.，中國廣東）沉澱，並且通過過濾收集沉澱物。真空乾燥沉澱物約2小時，產生7.53 g粗標題化合物。
將粗產物首先在純水中以1 mg/mL樣品進行分析，並且使用Shimadzu LCMS-8050系統進行檢測。分析管柱為安捷倫ZORBAX Eclipse SB-C18（4.6 × 250 mm，5 µm管柱；檢測：在220 nm處的UV；溶劑A：在MeCN中的0.1% TFA，溶劑B：在水中的0.1% TFA，線性梯度為50分鐘內從5%-90%的溶劑A濃度；流速1.0 mL/min；樣品體積：10 µL）。
目標峰在11.926分鐘時被溶析，並且具有預期的分子量（MS ： m/z 2380.6 ），純度為60.345%。
然後將7.5 g粗產物溶解於80 mL純水中，並且使用LC3000半製備設備進行純化。製備管柱模型是Dubhe-C18模型（Hanbon Sci. & Tech. Co., Ltd.，中國江蘇）（50 * 250 mm，100 Å管柱；檢測：在220 nm處的UV）。從LCMS檢測步驟計算出適當的溶析梯度（溶劑A：在MeCN中的0.1% TFA，溶劑B：在水中的0.1% TFA，線性梯度為在30分鐘內5%-20%的溶劑A濃度；流速60.0 mL/min）。收集餾份（fraction）並且使用Shimadzu LC-20 HPLC系統（管柱如上文，不同之處在於線性梯度為在25分鐘內從5%-30%的溶劑A濃度）進行分析。
然後將純度為98%的餾份混合，以進行陰離子交換步驟。這是使用LC3000半製備設備（製備管柱型號：Dubhe-C18模型（如上文））實現的。將餾份用純水稀釋一次並且直接裝載至管柱，在此之後以60 mL/min的流速將管柱用在純水中的0.37%乙酸銨洗滌約20分鐘，然後用純水洗滌另外的20分鐘，然後用以下梯度溶析（溶劑A：在MeCN中的0.1% HAc，溶劑B：在水中的0.1% HAc，線性梯度為在30分鐘內從5%-20%的溶劑A濃度；流速60.0 mL/min）。收集餾份並且使用Shimadzu LC-20 HPLC系統（管柱和條件如上文）進行分析。將純度為98%的餾份混合並且冷凍乾燥以給出3.06 g純化的標題化合物。 實施例2 (Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys)3-5 （SEQ ID Nos: 42、43和44）
重複實施例1中所述的一個或多個程序。一旦將胺基酸偶合到樹脂上，就將如實施例1中所述程序再重複三次以提供(Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys)5 （SEQ ID No: 44）。
通過LCMS在13.511分鐘處檢測五個十肽重複序列產物峰（分析管柱模型：GS-120-5-C18-BIO，4.6 * 250 mm；檢測：在220 nm下的UV；溶劑A：在MeCN中的0.1% TFA，溶劑A：在水中的0.1% TFA；梯度：0-25 min，5%-30% B；流速1.0 mL/min；體積：10 µL），並且分離化合物。
MS （五個十肽重複序列產物）： m/z 5924.6
為提供(Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys)3 （SEQ ID No: 42）和(Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys)4 （SEQ ID No: 43），需要時，將如實施例1所述的程序重複一次或兩次。
MS （三個十肽重複序列產物）： m/z 是 3562.0
MS （四個十肽重複序列產物）： m/z 是 4743.3 實施例3 (Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys)2 -Lys（SEQ ID No: 45）
將Fmoc-Lys(fmoc)-Wang樹脂（9.9 g，GLS191010-41303，GL Biochem，中國上海）裝載到玻璃反應管柱中。
所述方法與以上實施例1中所述的第一種方法相同，不同之處在於首先將Fmoc-Lys(Boc)-OH偶合到樹脂上，然後偶合Fmoc-Dopa(縮丙酮)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-4-Hyp(tBu)-OH、Fmoc-4-Hyp(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH和Fmoc-Ala-OH，並且與實施例1相比，胺基酸、TBTU和DIPEA的量是兩倍（以莫耳計）。
重複基本上相同的方法給出另一批粗標題化合物（產量7.89 g）。分析顯示目標峰在11.376分鐘時被溶析，具有預期分子量（MS：m/z 2508.8 ）。純度為68.985%。
然後將7.8 g粗產物如上文實施例1所述純化，冷凍乾燥後給出2.57 g純標題化合物。 實施例4 (Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys)2 -Orn或-Dap（SEQ ID Nos: 46和47）
所述方法與實施例3中所述相同，不同之處在於使用的樹脂是Fmoc-Orn(fmoc)-Wang樹脂或Fmoc-Dap(fmoc)-Wang樹脂。 實施例5 [(Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys)2 -Lys]2 -Lys（SEQ ID No: 48）
所述方法與實施例3中所述相同，以Fmoc-Lys(fmoc)-OH開始，然後是Fmoc-Lys(boc)-OH、Fmoc-Dopa(縮丙酮)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-4-Hyp(tBu)-OH、Fmoc-4-Hyp(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH和Fmoc-Ala-OH，並且與實施例3相比，胺基酸、TBTU和DIPEA的量是兩倍（以莫耳計）。
重複基本上相同的方法給出另一批粗標題化合物（產量15.29 g）。分析顯示目標峰在11.563分鐘時被溶析，具有預期分子量（MS：m/z 5127.62 ）。純度為52.126%。
然後將15.2 g粗產物如上文實施例1所述純化，冷凍乾燥後給出4.96 g純標題化合物。 實施例6 [(Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys)2 ]2 -Orn或Dap]2 -Orn或Dap（SEQ ID Nos: 49和50）
所述方法與實施例5所述相同，不同之處在於使用Fmoc-Orn(fmoc)-Wang樹脂或Fmoc-Dap酸(fmoc)-Wang樹脂代替。與樹脂偶合的第一胺基酸是Fmoc-Orn(fmoc)-OH或Fmoc-Dap(fmoc)-OH（適合的情況下），而不是Fmoc-Lys(fmoc)-OH。 實施例7 {[(Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys)2 -Lys]2 -Lys}2 -Lys（SEQ ID No: 51）
所述方法與實施例5所述相同，不同之處在於與樹脂偶合的第一胺基酸是Fmoc-Lys(fmoc)-OH，然後是Fmoc-Lys(fmoc)-OH，並且然後是Fmoc-Lys(boc)-OH、Fmoc-DOPA(縮丙酮)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-4-Hyp(tBu)-OH、Fmoc-4-Hyp(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH和Fmoc-Ala-OH，並且與實施例5相比，胺基酸、TBTU和DIPEA的量是兩倍（以莫耳計）。
重複基本上相同的方法給出另一批粗標題化合物（產量28.14 g）。分析顯示目標峰在11.753分鐘時被溶析，具有預期分子量（MS：m/z 10365.2 ）。純度為30.423%。
然後將28.1 g粗產物如上文實施例1所述純化，冷凍乾燥後給出5.72 g純標題化合物。
實施例7的化合物在下文中被稱為「化合物B」。 實施例8 {[(Dopa-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys)2 -Lys]2 -Lys}2 -Lys（SEQ ID No: 52）
所述方法與實施例7所述相同，不同之處在於與樹脂偶合的第四胺基酸是Fmoc-Tyr(tBu)-OH，而不是Fmoc-DOPA(縮丙酮)-OH，並且在最後將Fmoc-Ala-OH偶合到樹脂上之後，再將一種胺基酸Fmoc-DOPA(縮丙酮)-OH偶合到樹脂上。
MS ： m/z 11671.1
實施例8的化合物在下文中被稱為「化合物A」。 實施例9 {[(Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys)2 -Orn或Dap]2 -Orn或Dap}2 -Orn或Dap（SEQ ID No: 53和54）
所述方法與實施例7所述相同，不同之處在於使用Fmoc-Orn(fmoc)-Wang樹脂或Fmoc-Dap酸(fmoc)-Wang樹脂代替。與樹脂偶合的前兩個胺基酸是Fmoc-Orn(fmoc)-OH或Fmoc-Dap(fmoc)-OH（視情況而定），而不是Fmoc-Lys(fmoc)-OH。 實施例10 (Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys)2 （SEQ ID No: 41）自交聯產物的混合物
將4 mg實施例1的產物(Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys)2 （SEQ ID No: 44）和0.33 mg蘑菇酪胺酸酶（Sigma：T3824-250KU，2687單位/mg）添加到2.2 mL含有25 mM抗壞血酸的磷酸鹽緩衝溶液（100 mM，pH 6.5）中。將混合物攪拌2小時。然後將0.15 mL的1 M HCl溶液添加到混合物中以停止反應。
取樣用於MALDI-TOF質譜分析。結果揭示出，兩個重複序列的線性肽(Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys)2 的分子量可以與其原始分子量相比增加2至6倍。 實施例11 其他兩分叉的分支肽的合成
與以上實施例3中所述的那些基本相同的方法合成以下肽，不同之處在於在適當的肽偶合序列中使用適當的胺基酸： (Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys)2 -Lys（SEQ ID No: 55）； (Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys)2 -Lys（SEQ ID No: 56）； (Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys)2 -Lys（SEQ ID No: 57）； (DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys)2 -Lys（SEQ ID No: 58）； (Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys)2 -Lys（SEQ ID No: 59）；和 (DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys)2 -Lys（SEQ ID No: 60）。
這些肽合成的粗品產率和純度、滯留時間、MS值和最終產率顯示於下表1中。 表1
SEQ ID No. 粗品量 粗品純度 滯留時間 MS 最終量
55 7.59 g 67.392% 11.395 2476.8 2.47 g
56 7.38 g 69.176% 10.957 2476.5 2.34 g
57 7.86 g 68.319% 11.493 2508.9 2.51 g
58 7.94 g 65.843% 11.764 2835.0 2.57 g
59 7.63 g 66.125% 11.356 2540.3 2.39 g
60 8.05 g 64.934% 11.798 2899.1 2.46 g
實施例12 其他四分叉的分支肽的合成
與以上實施例5中所述的那些基本相同的方法合成以下肽，不同之處在於在適當的肽偶合序列中使用適當的胺基酸： [(Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys)2 -Lys]2 -Lys（SEQ ID No: 61）； [(Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys)2 -Lys]2 -Lys（SEQ ID No: 62）； [(Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys)2 -Lys]2 -Lys（SEQ ID No: 63）； [(DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys)2 -Lys]2 -Lys（SEQ ID No: 64）； [(Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys)2 -Lys]2 -Lys（SEQ ID No: 65）；下文稱為「化合物C」）；和 [(DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys)2 -Lys]2 -Lys（SEQ ID No: 66）。
這些肽合成的粗品產率和純度、滯留時間、MS值和最終產率顯示於下表2中。 表2
SEQ ID No. 粗品量 粗品純度 滯留時間 MS 最終量
61 15.06 g 51.071% 11.697 5063.2 4.68 g
62 15.21 g 50.944% 11.684 5063.0 4.59 g
63 15.19 g 52.194% 11.589 5127.2 4.46 g
64 15.32 g 50.058% 11.729 5780.3 4.62 g
65 15.25 g 52.165% 11.536 5191.5 4.33 g
66 15.53 g 50.137% 11.785 5904.4 4.78 g
實施例13 其他八分叉的分支肽的合成
與以上實施例7中所述的那些基本相同的方法合成以下肽，不同之處在於在適當的肽偶合序列中使用適當的胺基酸： {[(Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys)2 -Lys]2 -Lys}2 -Lys（SEQ ID No: 67）； {[(Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys)2 -Lys]2 -Lys}2 -Lys（SEQ ID No: 68）； {[(Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys)2 -Lys]2 -Lys}2 -Lys（SEQ ID No: 69）； {[(DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys)2 -Lys]2 -Lys}2 -Lys（SEQ ID No: 70）； {[(Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys)2 -Lys]2 -Lys}2 -Lys（SEQ ID No: 71）；和 {[(DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys)2 -Lys]2 -Lys}2 -Lys（SEQ ID No: 72）。
這些肽合成的粗品產率和純度、滯留時間、MS值和最終產率顯示於下表3中。 表3
SEQ ID No. 粗品量 粗品純度 滯留時間 MS 最終量
67 28.04 g 31.129% 11.798 10237.2 5.87 g
68 27.79 g 30.586% 11.706 10237.5 5.58 g
69 27.83 g 30.638% 11.693 10365.5 5.63 g
70 28.87 g 29.398% 11.895 11671.1 5.78 g
71 29.06 g 30.234% 11.957 10493.3 5.94 g
72 28.04 g 28.957% 11.984 11927.1 5.66 g
實施例14 (HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys)2 -Lys（SEQ ID No: 73）
使用與以上實施例3基本相同的方法製備標題化合物，不同之處在於與3,4-二羥基氫化肉桂酸（3.28 g，Macklin，中國上海）進行最終偶合，以得到7.78 g粗標題化合物。
分析顯示目標峰在10.684分鐘時被溶析，具有預期分子量（MS：m/z 2805.0）。純度為62.283%。
然後將7.7 g粗產物如上文實施例1所述純化，冷凍乾燥後給出2.46 g純標題化合物。 實施例15 [(HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys)2 -Lys]2 -Lys（SEQ ID No: 74）
使用與以上實施例5基本相同的方法製備標題化合物，不同之處在於與3,4-二羥基氫化肉桂酸（6.56 g）進行最終偶合，以得到15.77 g粗標題化合物。
分析顯示目標峰在10.727分鐘時被溶析，具有預期分子量（MS：m/z 5720.1）。純度為48.274%。
然後將15.7 g粗產物如上文實施例1所述純化，冷凍乾燥後給出4.59 g純標題化合物。 實施例16 {[(HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys)2 -Lys]2 -Lys}2 -Lys（SEQ ID No: 75）
使用與以上實施例7基本相同的方法製備標題化合物，不同之處在於與3,4-二羥基氫化肉桂酸（13.12 g）進行最終偶合，以得到28.69 g粗標題化合物。
分析顯示目標峰在10.833分鐘時被溶析，具有預期分子量（MS：m/z 11551.1）。純度為28.821%。
然後將28.6 g粗產物如上文實施例1所述純化，冷凍乾燥後給出5.62 g純標題化合物。 實施例17 [(Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys)2 -Lys]2 -Lys（SEQ ID No: 76）
使用與以上實施例5中所述的基本相同的方法製備標題化合物，不同之處在於在適當的肽偶合序列中使用適當的胺基酸，以得到14.97 g粗標題化合物。
分析顯示目標峰在11.578分鐘時被溶析，具有預期分子量（MS：m/z 5191.2）。純度為52.553%。
然後將14.9 g粗產物如上文實施例1所述純化，冷凍乾燥後給出4.87 g純標題化合物。 實施例18 [(HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys)2 -Lys]2 -Lys（SEQ ID No: 77）
使用與以上實施例15中所述的基本相同的方法製備標題化合物，不同之處在於在適當的肽偶合序列中使用適當的胺基酸，以得到15.66 g粗標題化合物。
分析顯示目標峰在10.697分鐘時被溶析，具有預期分子量（MS：m/z 5720.0）。純度為49.033%。
然後將15.6 g粗產物如上文實施例1所述純化，冷凍乾燥後給出4.62 g純標題化合物。 實施例19 (HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys)2 -Lys（SEQ ID No: 78）
使用與以上實施例14中所述的基本相同的方法製備標題化合物，不同之處在於在適當的肽偶合序列中使用適當的胺基酸，以得到7.83 g粗標題化合物。
分析顯示目標峰在10.594分鐘時被溶析，具有預期分子量（MS：m/z 2869.1）。純度為61.036%。
然後將7.8 g粗產物如上文實施例1所述純化，冷凍乾燥後給出2.51 g純標題化合物。 實施例20 [(DOPA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys)2 -Lys]2 -Lys（SEQ ID No: 79）
使用與以上實施例5中所述的基本相同的方法製備標題化合物，不同之處在於在適當的肽偶合序列中使用適當的胺基酸，以得到14.67 g粗標題化合物。
分析顯示目標峰在11.554分鐘時被溶析，具有預期分子量（MS：m/z 5191.3）。純度為50.576%。
然後將14.6 g粗產物如上文實施例1所述純化，冷凍乾燥後給出4.64 g純標題化合物。 實施例21 (DOPA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Ala-Lys)2 -Lys（SEQ ID No: 80）
使用與以上實施例3中所述的基本相同的方法製備標題化合物，不同之處在於在適當的肽偶合序列中使用適當的胺基酸，以得到7.75 g粗標題化合物。
分析顯示目標峰在11.059分鐘時被溶析，具有預期分子量（MS：m/z 2540.6）。純度為65.384%。
然後將7.7 g粗產物如上文實施例1所述純化，冷凍乾燥後給出2.36 g純標題化合物。 實施例22 (HCA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Ala-Lys)2 -Lys（SEQ ID No: 81）
使用與以上實施例14中所述的基本相同的方法製備標題化合物，不同之處在於在適當的肽偶合序列中使用適當的胺基酸，以得到7.45 g粗標題化合物。
分析顯示目標峰在10.489分鐘時被溶析，具有預期分子量（MS：m/z 2446.1）。純度為65.457%。
然後將7.3 g粗產物如上文實施例1所述純化，冷凍乾燥後給出2.27 g純標題化合物。 實施例23 [(HCA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys)2 -Lys]2 -Lys（SEQ ID No: 82）
使用與以上實施例15中所述的基本相同的方法製備標題化合物，不同之處在於在適當的肽偶合序列中使用適當的胺基酸，以得到14.79 g粗標題化合物。
分析顯示目標峰在11.235分鐘時被溶析，具有預期分子量（MS：m/z 5067.5）。純度為53.853%。
然後將14.7 g粗產物如上文實施例1所述純化，冷凍乾燥後給出4.37 g純標題化合物。 實施例24 [(Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr)2 -Lys]2 -Lys（SEQ ID No: 83）
使用與以上實施例5中所述的基本相同的方法製備標題化合物，不同之處在於在適當的肽偶合序列中使用適當的胺基酸，以得到14.26 g粗標題化合物。
分析顯示目標峰在11.478分鐘時被溶析，具有預期分子量（MS：m/z 5063.3）。純度為49.642%。
然後將14.2 g粗產物如上文實施例1所述純化，冷凍乾燥後給出4.33 g純標題化合物。 實施例25 (Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA)2 -Lys（SEQ ID No: 84）
使用與以上實施例3中所述的基本相同的方法製備標題化合物，不同之處在於在適當的肽偶合序列中使用適當的胺基酸，以得到7.37 g粗標題化合物。
分析顯示目標峰在10.672分鐘時被溶析，具有預期分子量（MS：m/z 2540.2）。純度為61.252%。
然後將7.3 g粗產物如上文實施例1所述純化，冷凍乾燥後給出2.28 g純標題化合物。 實施例26 [(Lys-Ala-Lys-Hyp-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA)2 -Lys]2 -Lys（SEQ ID No: 85）
使用與以上實施例5中所述的基本相同的方法製備標題化合物，不同之處在於在適當的肽偶合序列中使用適當的胺基酸，以得到14.06 g粗標題化合物。
分析顯示目標峰在11.223分鐘時被溶析，具有預期分子量（MS：m/z 5255.3）。純度為50.577%。
然後將14.0 g粗產物如上文實施例1所述純化，冷凍乾燥後給出4.25 g純標題化合物。 實施例27 空氣囊袋（pouch）模型
由Changzhou Cvens Experimental Animal Co. Ltd提供稱重在20 g與30 g之間的健康成年雄性C57BL/6小鼠。在進行任何實驗之前，將小鼠在標準條件下（在恆定溫度或22ºC±2ºC下，12小時週期的光照與黑暗交替）圈養並且餵飼標準小鼠飲食與水持續約一週。將小鼠隨機分為9組，如表4所述，其中每組7隻小鼠。
使用腹膜內遞送的3%水合氯醛（Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.，中國上海）；1 mL/10 g體重）誘導全身麻醉。無菌空氣注射前一天，將整個背部的毛髮剃除並且脫毛。
通過將無菌空氣（5 mL）皮下注射到小鼠的肩胛內區域產生空氣囊袋。三天後，再次注射空氣（3 mL）以維持囊袋。為了誘導急性炎症，在第二次注射後三天，動物接受了無菌角叉菜膠溶液的注射（CP Kelco，中國江蘇省泰興；1%，0.5 mL；藉由將0.1 g角叉菜膠粉末添加到含有10 mL的0.9%鹽水溶液的燒杯中並且攪拌而產生的）。在將角叉菜膠注射到皮下空氣囊袋中之前1小時和之後23小時，將小鼠用測試樣品或媒劑進行預處理。在角叉菜膠注射之後24小時處死動物。
從空氣囊袋進行皮膚活體組織切片。將活體組織切片的一部分固定在福爾馬林（通過將超純水添加到50 mL的40%甲醛溶液（Nanchang Rain Dew Experimental Equipment Co., Ltd.，中國湖北省南昌市）最高至500 mL的總體積而產生）中，並且通過在固體石蠟中的組織學包埋、切片和染色進行分析。
分析組織學標本，並且估計炎症得分和水腫得分。通過在光學顯微鏡下觀察蘇木精（heamatoxylin）和曙紅（HE）染色的切片來估計炎症得分。根據感知的炎症水平給出得分（在1至3分之間）（例如，在所述區域僅散佈少量的炎症細胞的情況下：給出1分（輕度）；在觀察到許多炎症細胞的情況下：給出2分（中度）；並且在彌漫性浸潤的情況下：給出3分（嚴重））。整體觀察後，對於水腫水平，採用類似的評分系統（最嚴重為3分，並且輕度為1分）。各組的得分呈現於表5中。
在進行一些初步實驗以驗證模型之後，進行實驗，其中通過根據下表4投予測試樣品或媒劑來處理小鼠。以如下表4所指示的濃度，將化合物A和化合物B溶解於鹽水中（L = 低劑量，M = 中劑量，H = 高劑量）。
分別如以上實施例8和7所述合成化合物A和化合物B。使用前，將肽粉末儲存在-20ºC。地塞米松（Dex）獲自Shanghai Aladdin Bio-Chem Technology Co., Ltd.，中國上海。 表4
組 處理 劑量(µg/小鼠)
對照 未處理的小鼠 /
模型 模型 + 鹽水 /
Dex 模型 + 地塞米松 400
A- L 模型 + 化合物A 50
A-M 模型 + 化合物A 250
A-H 模型 + 化合物A 1250
B-L 模型 + 化合物B 50
B-M 模型 + 化合物B 250
B-H 模型 + 化合物B 1250
如上文概述的對組織學標本進行分析和評分，結果顯示於下表5中。 表5
組 炎症得分 水腫得分 得分總和
對照 0.00 1.14 1.14
模型 2.30 2.71 5
Dex 0.57 1.57 2.14
A- L 1.86 1.71 3.57
A-M 1.57 1.57 3.14
A-H 1.27 1.71 2.98
B-L 1.83 2.00 3.83
B-M 1.80 2.14 3.94
B-H 1.56 1.57 3.13
組織學分析結果顯示，與模型組相比，化合物A和化合物B具有一定的抗炎作用。 實施例28 急性傷口模型
由Changzhou Cvens Experimental Animal Co. Ltd.（中國江蘇省常州）提供6-8週齡雄性C57BL/6小鼠。在進行任何實驗之前，將小鼠在標準條件下（在22ºC±2ºC的恆定溫度下，12小時週期的光照與黑暗交替）圈養並且餵飼標準小鼠飲食與水持續約一週。
使用腹膜內投予的3%水合氯醛（1 mL/10 g體重）誘導全身麻醉。用嬰兒剃毛器剃除背部毛髮並且用乳膏脫毛。擦拭皮膚區域並且用75%酒精滅菌兩次。
使用12 mm EMS皮膚活體組織切片穿孔器（Electron Microscopy Sciences，P.O. Box 550，哈特菲爾德工業路1560，賓夕法尼亞州19440）以在背部中線上製造兩個圓形傷口。這兩個傷口是相切的，並且沿上切線和下切線切開所述圓之間的皮膚。使用剪刀修剪傷口。去除皮膚的全部厚度以到達筋膜。傷口為橢圓形，並且在不縫合的情況下保持敞開。
從第0天至第7天每天一次，以50 μL/傷口外用投予如下不同藥物（參見下表6）。對照組沒有遭受的傷口。模型組接受相同量的生理鹽水。除具有5隻小鼠的對照組外，每組有10隻小鼠。
購買並且根據製造商的說明製備重組人表皮生長因子（rhEGF，Shanghai Haohai Biological Technology Co. Ltd.，中國上海）。將凍乾的rhEGF粉末（100000 IU/小瓶）溶解於20 mL生理鹽水中以製造具有5000 IU/mL濃度的溶液。用於此實驗的rhEGF的劑量為1285 IU/傷口。以表6所指示的濃度，將化合物A和化合物B溶解於鹽水中（L = 低劑量，M = 中劑量，H = 高劑量）。 表6
組 藥物量(μg/傷口/天)
對照 /
模型 /
EGF 1285 IU(500 IU/cm2 )
A- L 1.65
A-M 16.45
A-H 164.5
B-L 1.65
B-M 16.45
B-H 164.5
從第0天起每隔一天對每個傷口拍攝照片。將照片掃描到計算機中，並且使用ImageJ圖像分析軟件（美國國立衛生研究院（National Institute of Health））計算傷口面積。
將未癒合的傷口面積表述為占原始傷口面積的百分比： At /A0 × 100%， 其中A0 和At 分別是指在第0天的初始面積以及在測量日期（時間t）的傷口面積。
未癒合傷口率在圖1中顯示。測試組中的所有傷口的癒合均比模型組快。化合物A和化合物B似乎顯著改善了傷口癒合，尤其是在中等濃度的化合物A和高濃度的化合物B下。 實施例29 糖尿病傷口模型
由Changzhou Cvens Experimental Animal Co. Ltd提供8至12週齡雄性db/db小鼠（C57BL/KsJ -db/db，體重為35-45 g/小鼠）。在進行任何實驗之前，將小鼠在標準條件下（在22ºC±2ºC的恆定溫度下，12小時週期的光照與黑暗交替）圈養並且餵飼標準小鼠飲食與水持續約一週。
使用腹膜內3%水合氯醛（Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.，中國上海；1 mL/10 g體重）誘導全身麻醉。用嬰兒剃毛器剃除背部毛髮並且用乳膏脫毛。擦拭皮膚區域並且用75%酒精滅菌兩次。
使用直徑為18 mm的EMS皮膚活體組織切片穿孔器在背部製造圓形傷口。去除全厚度皮膚，並且傷口深度達到筋膜。在不縫合的情況下將傷口保持敞開。
從第0天至第18天每天一次，以50 μL/傷口外用投予不同的藥物，如下表7所示。對照組沒有遭受的傷口。
對模型組給出相同量的生理鹽水。除具有8隻小鼠的對照組外，每組有12隻小鼠。對於對照組，在第7天，使用在傷口產生過程中取下的皮膚碎片作為樣品。
購買並且根據製造商的說明製備重組人表皮生長因子（rhEGF）。將凍乾的rhEGF粉末（100000 IU/小瓶）溶解於20 mL生理鹽水中以製造具有5000 IU/mL濃度的溶液。用於此實驗的rhEGF的工作劑量為1285 IU/傷口。
以如下表7所指示的濃度，將化合物A和化合物B溶解於鹽水中（L = 低劑量，M = 中劑量，H = 高劑量）。每天將50 μL每種溶液應用到傷口表面。 表7
組 藥物量(μg/傷口/天）
對照 /
模型 生理鹽水
EGF 1285 IU
A- L 1.65 μg
A-M 16.45 μg
A-H 164.5 μg
B-L 1.65 μg
B-M 16.45 μg
B-H 164.5 μg
血管內皮生長因子（VEGF）和轉化生長因子-β1（TGF-β1）在傷口癒合過程中起重要作用。VEGF和TGF-β1通常在其中發生血管生成的組織中共表達。還檢測傷口組織中這兩種因子的含量，並且顯示在圖2和3中。
結果顯示，在不同時間，所有測試組中的VEGF和TGF-β1的含量均高於模型組，這表明化合物A和化合物B刺激了VEGF和TGF-β1的產生。 實施例30 小鼠耳腫脹模型
由Changzhou Cvens Experimental Animal Co. Ltd.提供30隻6-8週齡並且平均體重為18-25 g的健康雄性BALB/c小鼠，並且將其圈養並且護理約1週，然後進行實驗。圈養溫度為約25ºC至27ºC，濕度為74%，12小時週期的光照與黑暗交替，並且自由獲取食物和水。將小鼠隨機分為6組，如表8所述，其中每組5隻小鼠。以如下表8所指示的濃度，將化合物A和化合物B溶解（L = 低劑量，M = 中劑量，H = 高劑量）。 表8
組 藥物濃度
模型 /
Dex乳膏 10 μg/g
A-L 0.5 mg/g
A-H 1 mg/g
B-L 0.5 mg/g
B-H 1 mg/g
製備包含表8中所述的量的肽以及甲基纖維素（2.5%）、丙二醇（11%）、甘油（11%）的水凝膠，通過添加乙酸（pH調節劑；0至0.5 g）將pH調節至5.5。所有賦形劑均獲得自Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd。凝膠由注射用水製成。
將醋酸地塞米松乳膏（Dex乳膏；5 mg/10 g（這意謂著在10 g乳膏中含有5 mg Dex），Fuyuan Pharmaceutical Co. Ltd.，中國安徽）用作陽性對照。
每隻小鼠的左耳用作自體對照。用上述化合物以規定濃度（表8）處理每隻小鼠的右耳。
將約0.1 g各種凝膠和Dex乳膏投予於每組小鼠的右耳（內部和外部）。將空白凝膠基質投予於模型組的耳朵。1小時後，將20 μL二甲苯（Shanghai Aladdin Bio-Chem Technology Co., Ltd.）投予於每隻小鼠的同一隻耳朵。
在投予二甲苯後40分鐘，將小鼠藉由頸椎脫位術處死。切下左耳和右耳。使用直徑為8 mm的EMS皮膚活體組織切片袋從兩耳的相同部位取下一片耳。記錄重量，並且根據以下公式以百分比計算腫脹率： (右耳重量 - 左耳重量) / 左耳重量 × 100
結果在表9和圖4中顯示。 表9
模型 DEX A-L A-H B-L B-H
腫脹率 79% 35% 63% 43% 43% 38%
SD 0.166 0.198 0.184 0.231 0.095 0.17
結果顯示，化合物A和化合物B可以顯著消除由炎症引起的水腫。 實施例31 化合物A和化合物B塗覆的膜的製備
將0.2 μm微濾膜（Jinteng corp.，中國）切成2.5 cm直徑的圓盤，並且放入三個不同的容器中（每個容器有10-15片）。將約10 mL的5 mg/ml的化合物A和化合物B儲備溶液分別添加到容器中，以確保所有膜均被完全浸沒。在搖動時，將PBS緩衝液（pH 8.0）逐滴添加到容器中。定期檢查反應混合物的pH，直到所述值達到7。小心地蓋好容器，並且連續搖動8小時。然後倒出反應混合物，並且每次用5 mL PBS緩衝液洗滌膜，直到洗滌溶析液變為無色。最後，將膜置於陰涼處至乾。將獲得的塗覆有化合物A和化合物B的膜用於抗氧化劑測試。
使用改良的DPPH（2,2-二苯基-1-苦味基肼基）方法（如下）測量抗氧化能力（AC）。將具有相同重量的每個膜切成小塊，並且分別放入2 mL離心管中。製備DPPH在甲醇中的0.1 mM 溶液，並且添加600 μL的DPPH溶液以確保所有碎片均被完全浸沒。然後將該管保持在室溫下在黑暗中3小時，然後離心5 min。將300 μL上清液添加到96孔板中，並且使用微量盤檢測儀（microplate reader）在517 nm處進行測量。根據以下所示的公式計算每個膜的AC值，其中A0 是僅DPPH溶液的吸光度，並且Am 是每個膜樣品的吸光度。 AC（%） = (A0 -Am )/A0 ×100%
在第0天（D0）、第3天（D3）、第7天（D7）天和第10天（D10）測試化合物A和化合物B塗覆的膜的抗氧化特性以檢查穩定性。結果在表10中顯示。 表10
樣品 D0 D3 D7 D10
化合物A塗覆的膜 70.85% 68.16% 65.82% 68.82%
化合物B塗覆的膜 68.00% 65.52% 68.97% 65.97%
結果顯示，化合物A和化合物B均可以塗覆在膜上。塗覆的膜具有抗氧化特性，並且可以持續至少10天。 實施例32 巴豆油誘導的大鼠肛門腫脹模型I
通過將一份蒸餾水、四份吡啶（Nanjing Chemical Reagent Co., Ltd.）、五份醚（China Pharmaceutical Group Chemical Reagents Co., Ltd）和十份6%巴豆油（Shanghai Yuanye Biotechnology Co., Ltd.）醚溶液混合來製備巴豆油混合物。
由Changzhou Cvens Experimental Animal Co. Ltd.（中國江蘇省常州）提供平均體重為180-220 g的6-8週齡Sprague Dawley（SD）大鼠，一半雄性並且一半雌性。在進行任何實驗之前，將大鼠在標準條件下（在22ºC±2ºC的恆定溫度下，12小時週期的光照與黑暗交替）圈養並且餵飼標準小鼠飲食與水持續約一週。
將56隻大鼠隨機分為7組（如下表11所示），其中每組8隻。以下表11所指示的濃度，將化合物A、化合物B和馬應龍（MaYinglong）痔瘡軟膏溶解（L = 低劑量，M = 中劑量，H = 高劑量）。 表11
組 處理 藥物濃度 體積(μL)
對照 生理鹽水 / 200
模型 空白凝膠 / 200
MY-L 馬應龍痔瘡軟膏 可商購獲得的軟膏 200
A-L 化合物A 0.5 mg/g 200
A-H 化合物A 1 mg/g 200
B-L 化合物B 0.5 mg/g 200
B-H 化合物B 1 mg/g 200
通過異氟烷（China Pharmaceutical Group Chemical Reagents Co., Ltd.）吸入來麻醉大鼠。用75%酒精棉球對肛門周圍的皮膚消毒。然後，將0.16 mL巴豆油混合物緩慢地滴在棉簽上，並且將其插入大鼠肛門中0.5 cm。抬起大鼠以保持頭部向上（將所述位置保持10秒鐘），然後取出棉簽，並且將巴豆油混合物均勻地投予於周圍的皮膚上。向對照組給予相同的體積，但是用橄欖油。
建模後一小時，根據表11處理每組大鼠。陽性對照藥物是馬應龍痔瘡軟膏（MaYinglong Pharmaceutical Group Co., Ltd.）。如實施例14所述製備化合物A和化合物B的凝膠。每天兩次，早上一次並且晚上一次，連續三天投予藥物。
用1 mL注射器（去除針頭）抽取200 µL相應藥物。將注射器插入肛管，並且將約160 mL相應測試物質推入肛管內1.5 cm。將剩餘的相應測試物質投予於肛門附近的周圍皮膚。將肛門周圍的皮膚緊緊保持1分鐘以防止藥物排出。
在第四天的早晨，在藥物投予（200 µL/100 g）後30分鐘，將1%伊文思藍（EB）注射到尾靜脈中。30分鐘後通過頸脫位處死大鼠。
將大鼠以仰臥位放置在解剖板上，並且打開其腹部。將直腸肛門組織（長度為15 mm）分離並且稱重，並且使用1 mL甲醯胺萃取組織中存在的EB染料。
將所有樣品轉移到55ºC水浴或加熱塊中。培育24小時，從組織中萃取EB。將甲醯胺/EB混合物離心，以使任何剩餘的組織碎片沉澱。在610 nm處測量吸光度，使用500 μL甲醯胺作為空白。
使用外滲的EB量（以ng為單位）/mg組織計算直腸和肛門組織中EB的含量，以評估血管滲透性。結果在圖5中顯示，並且顯示化合物A和化合物B凝膠可以減輕由巴豆油投予引起的炎性腫脹，如通過在不同處理中EB含量的變化所指示的。EB濃度降低指示血管通透性。 實施例33 放射性直腸炎
製造包含0.5 g化合物C的凝膠（參見以上實施例12），所述凝膠還由以下組分組成：甲基纖維素（2.2 g；Shandong Guangda Technology Development Co., Ltd.，中國山東）、甘油（11 g）和丙二醇11 g（均是Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd.）和純化水（75.3 g）。
對於1.5 mg/g凝膠，相應地調節化合物C和水的量。
將甲基纖維素和水混合在一起並且攪拌直至形成均勻的膠體懸浮液。然後，將肽粉末、甘油和丙二醇添加到甲基纖維素/水混合物中，並且將所得混合物快速攪拌5分鐘以獲得成品。
從Zhejiang Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd獲得稱重為180-220 g的Male Wistar大鼠。以12小時週期的光照與黑暗交替，在標準籠中，將所有動物維持於標準的齧齒動物飼料和自來水。
用腹膜內注射10%水合氯醛（3.3 mL/kg）麻醉大鼠。將大鼠通過尾和四肢以仰臥位限制並且綁在硬紙板上。使用Elekta Synergy醫療線性加速器（Elekta limited，英國）遞送輻照。除假性組外，所有動物均接受單次連續骨盆輻照。從動物到源的距離為100 cm。輻照面積為2 cm × 5 cm，向上距肛門口5 cm。以600 cGy/min的劑量速率，放射劑量為17.5 Gy。
輻照後，將動物放回籠中自然恢復。將假性手術組（“假性”）中的動物在腹腔中進行麻醉而不進行輻照。測量大鼠的每日採食量和體重，並且每天進行總體觀察。
將第1天（D1）定義為藥物投予日，即建模後24小時。對假性手術組和模型組（“模型”）中的大鼠給予空白凝膠。對處理組的大鼠給予高劑量（1.5 mg/g；“C-H”）或低劑量（0.5 mg/g；“C-L”）的包含凝膠（300 μL/大鼠）的直腸敷料，每天1次並且連續7天（D1至D7）。為了減少腸蠕動並且延長凝膠在直腸中的持續時間，每天在投予前對所有動物給予5%水合氯醛的6 mL/kg腹膜內注射。通過胃內針將藥物引入直腸內約6 cm。在第8天（D8）進行取樣。提前禁食大鼠至少12小時。
通過腹膜內注射水合氯醛麻醉後，通過後部動脈放血將大鼠處死。在距肛周毛的邊緣約0.3 cm處分開約7 cm的結直腸道。將標本修剪，並且由同一人分別切除1 cm的近端和遠端結直腸樣品。
然後，將腸管縱向解剖、拍照並且稱重。將樣本在10%甲醛溶液中固定48小時，並且用HE染色，然後由病理學家（對研究不知情）用光學顯微鏡檢查。
將每個樣本分級如下：0 = 正常或微小變化，不能（確定地）歸因於放射；1 = 輕微的放射損害（輕度炎症和/或輕微的隱窩改變）；2 = 輕度損害（更顯著的炎症和/或隱窩損害）；3 = 中度損害（必須具有明顯的上皮損失，炎症程度可變）；並且4 = 嚴重損害（潰瘍，壞死）。
在D8時的體重增加率（定義為：D8的體重-初始體重）/初始體重 x 100%）在下表12中顯示。較高的比率指示較好的生理情況。將化合物C以下表12所指示的濃度溶解（L = 低劑量，H = 高劑量）。 表12
組 劑量 平均值(%) 標準偏差
假性 / 5.7030 3.7042
模型 / -1.7047 5.2056
C-L 0.5 mg/g 0.8076 5.5920
C-H 1.5 mg/g 3.7538 4.0502
結果顯示，包含化合物C的凝膠以劑量依賴性的方式防止了由放射性直腸炎引起的體重減輕。 實施例34 放射性陰道炎
用放射療法治療一名被診斷為患有子宮頸癌的45歲女性患者。通過高能6-12 MV X射線遞送放射。輻照劑量是1.8-2.0 Gy，一週5次。放射療法計劃在4週內完成。
第一次輻照後兩週，她開始感到疼痛，並且最終出現陰道出血和潰瘍。這被診斷為放射性陰道炎。
患者開始使用1.5 mg/g x 3 g的如以上實施例33所述製備的凝膠，將所述凝膠包裝在用於陰道的專用塗藥器中。在她放射療法期間每天使用兩次。3天後，她的出血停止，並且疼痛減輕。放射療法完成後，她繼續使用凝膠另外兩週。她的醫生檢查了她的陰道，並且發現潰瘍消失了，並且沒有其他損害的跡象。 實施例35 巴豆油誘導的大鼠肛門腫脹模型II
在隨機分成5組的50隻大鼠上，如以上實施例33所述用化合物C凝膠進行與以上實施例32所述程序基本相同的程序（用以0.5 mg/g（低）和1.5 mg/g（高）劑量的化合物C代替相應的化合物A和化合物B凝膠）。
如實施例32中所述計算直腸肛門組織（長度為8 mm）中EB的含量以評估血管滲透性，並且結果在圖6中顯示。這些結果顯示，化合物C凝膠以劑量依賴的方式減少了由巴豆油應用引起的炎性腫脹。 實施例36 潰瘍性直腸炎模型
將共50隻SD大鼠隨機分為5組，每組10隻大鼠（假性手術（假性）；模型（空白凝膠；模型）；陽性對照（柳氮磺胺吡啶，SSZ，360 mg/kg；SSZ）；化合物C（1.5 mg/g劑量（高））和化合物C（0.5 mg/g劑量（低）（兩者均如以上實施例33中所述的製備）組）。
禁食24小時後，將動物用異氟烷麻醉。除假性手術組外，將其他4組在麻醉下用乳膠軟管通過直腸灌注0.5 mL在乙醇（6.05 mL；Shanghai Aladdin Biochemical Technology Co., Ltd.，中國）中的2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS；1 mL；Dalian Meilun Biotechnology Co., Ltd.，中國）溶液和18.071 mL注射用無菌水（即18 mg TNBS/大鼠）。
進入直腸的軟管的長度為約8 cm。拔出軟管後，將大鼠在異氟烷麻醉下保持另外的15分鐘（建模日為第0天），並且然後將動物放回它們的籠中。對假性手術組給予相同體積的生理鹽水。
建模後的第二天（第1天），麻醉（腹膜內注射戊巴比妥（35 mg/kg，1.5%，0.233 mL/100g））後以0.5 mL/大鼠的劑量直腸投予凝膠（模型組和化合物C組）。投予後將肛門夾緊1小時，並且然後釋放。在陽性對照組中，通過口服管飼（oral gavage）向SSZ給予柳氮磺胺吡啶。將其每天重複一次，連續7天（第1天至第7天）。假性手術組沒有處理。
每天觀察大鼠的總體狀況、疾病活動指數（DIA）和體重。在最終投予後的第二天（第8天），解剖動物，除去整個結腸組織，並且清除結腸內容物。測量體重，並且然後縱向打開結腸以露出潰瘍表面，測量所述潰瘍表面並且評估其總體外觀並且拍照。
結果分別在圖7（體重）、圖8（潰瘍表面）和圖9（總體外觀）中顯示，並且表明化合物C以劑量依賴性方式降低了TNBS誘導的潰瘍性直腸炎的嚴重程度，並且因此可以促進潰瘍的癒合。 實施例37 實驗性胃潰瘍模型
此實驗使用SPF級SD大鼠，每組10隻大鼠。根據中國國家食品藥品監督管理局（Chinese State Food and Drug Administration）發佈的胃潰瘍保健食品評估方法，連續管飼30天後觀察到化合物B對由無水乙醇誘導的急性胃潰瘍的保護作用。
不同組和劑量顯示於下表13中。 表13
組 濃度 劑量
對照 / /
模型 / /
B-L 0.25 mg/mL 0.5 mg/kg
B-H 0.75 mg/mL 1.5 mg/kg
奧美拉唑 2 mg/mL 4 mg/kg
將奧美拉唑腸溶包衣膠囊（20 mg/膠囊；Heilongjiang Norgas Pharmaceutical Co., Ltd.，中國）打開，並且將粉末溶解於水中以製造2 mg/mL溶液。將化合物B（參見以上實施例7）粉末溶解於水中，以製造濃度為0.25 mg/mL和0.75 mg/mL的兩種溶液。投予體積為2 mg/kg。
通過口服管飼如表13所示投予所有藥物，連續30天每天一次。大鼠可以自由獲取水。在第30天，在最後一次藥物投予後將大鼠禁食24小時。在第31天，通過管飼對所有實驗組中的每隻大鼠（除對照組外）給予1.0 mL/大鼠的無水乙醇。
1小時後，處死所有大鼠並且解剖以暴露完整的胃，然後將幽門結紮。通過灌注將10%甲醛溶液投予到胃中並且固定20分鐘。固定後將胃分離，並且沿較大的彎曲切開。用鹽水將胃內容物從襯裡上沖洗掉以暴露胃黏膜。
在立體顯微鏡下或通過肉眼用遊標卡尺測量胃黏膜出血的長度和寬度。基於下表14中所示的評估標準，給出得分以評估損害。 表14
損害 1分 2分 3分 4分
出血次數 每隻1次 / / /
出血寬度 1-5 mm 6-10 mm 10-15 mm ＞15 mm
出血長度 1-2 mm ＞2 mm
總得分 = (出血次數 + 長度 +2x寬度)的得分
結果在下表15中顯示。 表15
組 損害得分
對照 0
模型 28
B-L 24
B-H 18
奧美拉唑 20
結果顯示，化合物B可以減少由酒精誘導的胃出血，並且從而保護胃黏膜。 實施例38 鼻腔中的放射損傷
一名50歲的男性患者被診斷為患有副鼻竇癌並且接受了放射療法。在兩週的治療後，他具有鼻子和鼻竇炎症，並且感覺鼻塞或不通氣。鼻腔和副鼻竇中的黏液變濃稠並且乾燥。
患者在白天每兩小時一次使用鼻噴霧劑，所述鼻噴霧劑包含以0.5 mg/mL的濃度溶解於水中並且然後包裝到鼻噴霧瓶中的化合物B（參見以上實施例7）。三天後，他的鼻子變得通透，並且不再不通氣。隨著他的放射療法的進行，他不斷使用鼻噴霧劑，並且他的鼻部不適並未惡化。 實施例39 放射性口腔炎
一名79歲男性患者被診斷患有口腔癌並且經歷了放射療法。
3週後，在口腔、喉嚨和食道襯裡的黏膜上，口腔黏膜炎發展為潰瘍。這非常痛苦，並且患者無法進食。
然後患者根據需要的頻率使用化合物B溶液（0.5 mg/mL；如以上實施例38中所述製備）作為漱口劑。施用後幾乎立即大大減輕疼痛，並且這種緩解可以持續一個或兩個小時。隨著他的療法的繼續，患者的口腔炎沒有惡化。 實施例40 手術後疼痛和出血
一名54歲男性在其右腿進行了去除黑色組織增生的外科手術，如圖10所示（左圖）。手術後，他立即使用0.5 mg/mL的化合物B噴霧劑（如實施例38中所述，但是包裝在一般的噴霧瓶中）直接應用在傷口上。
手術1小時後拍攝圖10中的右圖。出血已經停止，並且僅感到輕微疼痛。一週後，傷口完全恢復。醫生說，用標準護理，患者通常需要至少十天從此類程序完全恢復。 實施例41 瘙癢緩解
一名36歲女性患有痔瘡很多年。通常，她沒有感覺到疼痛或出血，但有癢感的問題，這使她非常受困擾。患者還有便秘的問題。
患者開始使用包裝在直腸塗藥器中的化合物C凝膠（0.5 mg/g x 3 g；參見以上實施例33），她每天睡前使用一次。
第二天，她感覺瘙癢減少，所述瘙癢一週後消失。同時，患者的便秘變得較不常發生了。 實施例42 潰瘍性結腸炎
一名39歲女性被診斷為患有急性發作的潰瘍性結腸炎。她每天必須上廁所多於10次，並且展現出從結腸的嚴重出血。
對她用口服5-胺基水楊酸（也稱為美沙拉嗪或美沙拉敏（mesalamine)）處理3天，但是她的症狀沒有改變。
此後，在前兩天內3次，以相同的劑量，對她給予與以上實施例41中所述相同的化合物C凝膠。
她不得不上廁所的頻率減少到一天3至4次。她連續使用凝膠持續另外7天，每天一次，之後她的症狀消失。 實施例43 生物黏附劑
在大鼠中進行測試。在SD大鼠的左側（在異氟烷吸入麻醉下）各切兩個約1 cm的切口。左切口未經處理，同時右切口被一撮化合物C粉末覆蓋。用鑷子將每個切口閉合10秒鐘。然後將大鼠放回籠中。約20分鐘後，老鼠甦醒，並且開始四處走動。未處理的傷口裂開，但是經處理的傷口保持閉合。24 h後，兩個切口幾乎恢復，並且經處理的傷口比未處理的傷口更平滑。左圖（圖11中）是在手術後立即拍攝的，而右圖是在24 h後拍攝的。 實施例44 使用戊二醛製備預交聯的本發明化合物I
在室溫下，使100 mg的SEQ ID No: 45、48、51、57、58、63、64、69或70中的任一種的肽與2-100 mL含有0.01%-5.0%戊二醛的具有不同pH值（約3.0至8.0）的0.01-0.5 M緩衝液（諸如0.01 M乙酸鈉（pH 3.0）、0.1 M乙酸鈉（pH 5.0）、0.2 M磷酸鈉（pH 6.0）和0.5 M磷酸鈉（pH 8.0））反應1-300分鐘。在反應結束時，添加一定量的NaHSO3 （相當於80%的戊二醛）以終止反應。然後將製劑針對水進行徹底透析，給出一種或多種相應的標題化合物。 實施例45 使用戊二醛製備預交聯的本發明化合物II
按照與以上實施例44所述的方法基本相同的方法，在室溫下使100 mg的[(Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys)2 -Lys]2 -Lys（SEQ ID No: 63）與10 mL含有0.05%戊二醛的0.1 M乙酸鈉緩衝液（pH 5.0）反應10分鐘。經由粒徑排阻層析法（SE-HPLC）檢測交聯程度。 實施例46 使用醯胺形成方法製備預交聯的本發明化合物I
在室溫下，將100 mg的SEQ ID No: 45、48、51、57、58、63、64、69或70中的任一種的肽與2-100 mL純水或不同pH值（約3.0至8.0）的0.01-0.5 M緩衝液（諸如0.01 M乙酸鈉（pH 4.0）、0.05 M MES緩衝液（pH 5.0）、0.1 M MES緩衝液（pH 6.0）和0.5 M磷酸鈉（pH 7.0））混合0.5-72小時，所述緩衝液含有1-500 mg的每種縮合劑（諸如N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀醯亞胺（EDC/NHS）或4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
Figure 109142489-A0304-12-01
-2-基)-4-甲基𠰌啉鹽酸鹽（DMTMM）或其他水溶性縮合劑）。在反應結束時，將製劑針對水進行徹底透析以去除DMTMM，並且給出一種或多種相應的標題化合物。 實施例47 使用醯胺形成方法製備預交聯的本發明化合物II
使用與以上實施例46所述的方法基本相同的方法，在室溫下將100 mg的[(Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys)2 -Lys]2 -Lys（SEQ ID No: 63）與10 mL含有100 mg DMTMM的0.05 M MES緩衝液（pH 5.5）反應6小時。經由粒徑排阻層析法（SE-HPLC）檢測交聯程度。 實施例48 使用DOPA氧化方法I製備預交聯的本發明化合物
使100 mg的SEQ ID No: 45、48、51、57、58、63、64、69或70等等）中的任一種的肽與2-100 mL純水或具有不同pH值（約3.0至8.0）的0.01至0.5 M緩衝液（諸如0.01 M乙酸鈉（pH 5.0）、0.05 M MES緩衝液（pH 5.0）、0.5 M磷酸鈉（pH 7.0）和0.1 M Tris緩衝液（pH 8.0））反應0.5-72小時，所述緩衝液含有1-500 mg的每種氧化劑（諸如過氧化物、高碘酸鹽）或多種酚酶（諸如酪胺酸酶）。在反應結束時，將0.5%-5%（v/v）的1 M HCl溶液添加到混合物中以停止反應，給出預交聯的標題化合物。 實施例49 使用DOPA氧化方法II製備預交聯的本發明化合物
使用與以上實施例48所述的方法基本相同的方法，使100 mg的[(Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys)2 -Lys]2 -Lys（SEQ ID No: 63）與在10 mL在磷酸鹽緩衝溶液（100 mM，pH 6.5）中的10 mg蘑菇酪胺酸酶（Sigma：T3824-250KU，2687單位/mg）反應。將混合物攪拌2小時。然後將1.5 mL的1 M HCl溶液添加到混合物中以停止反應。取樣用於MALDI-TOF質譜分析。結果顯示，產物的分子量與其原始分子量相比增加了2至6倍。 實施例50 本發明化合物對人類A型流感病毒H1N1活性的影響
根據製造商的說明，製備無血清的1640培養基（RPMI1640培養基；GIBCO/BRL；Thermo Fisher Scientific China，中國南京）。使用前通過添加新生牛血清（Zhejiang Tianhang Biotechnology Co. Ltd.，中國洛社）將其配製為含有10%血清的完全培養基，或通過添加2%的相同血清將其配製為維持溶液。
將40 mg化合物C溶解於2 mL水性氯化鈉（在注射用水中，Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd.，中國江蘇省）中，以製備20 mg/mL儲備溶液。
將0.05 mL儲備溶液添加到1.95 mL完全培養基中，以配製500 μg/mL藥物溶液（在以下測試Nos. 3和4中使用維持溶液，而不是完全培養基）。然後通過兩次稀釋製備濃度為250、125、62.5、31.25、15.625、7.8125、3.9063、1.9531和0.9766 μg/mL的操作溶液。化合物 C 的細胞毒性
將Vero細胞接種在96孔培養板上，並且生長成單層。每孔添加0.2 mL之具有不同濃度（如上）的化合物C。對於每種濃度，將其重複在3個孔中。將溶劑和正常細胞培養物用作陰性對照。將細胞在35ºC（5% CO2 ）下培養24 h。將10 μl細胞計數套組-8（CCK-8，Sigma）添加到每個孔中，充分混合並且在37ºC下培養2小時。通過酶聯免疫吸附測定檢測OD450 （光學密度）的吸光度值。將未處理的細胞的細胞活力設為100%，並且計算細胞毒性率。細胞毒性率（%） = (未處理的細胞的平均吸光度 - 藥物處理孔的平均吸光度) / 未處理細胞的平均吸光度 × 100%。計算測試藥物的中值致死濃度（LC50）。結果顯示，在測試濃度下，化合物C沒有細胞毒性。直接作用於 H1N1 後化合物 C 對病毒的細胞病變作用的影響
將Vero細胞接種到24孔板中，並且置於一邊直至達到70%-80%融合度。將病毒與不同濃度的測試藥物混合。化合物C的最終濃度達到2 μg/mL、4 μg/mL、8 μg/mL、16 μg/mL、32 μg/mL、64 μg/mL、128 μg/mL。將0.1% SDS（SDS；由美國俄亥俄州羅賓斯的AMRESCO LLC製造，並且由中國合肥的Biosharp Company包裝；純度：99%）用作陽性對照並且與病毒混合1小時。除去細胞培養基，並且將細胞用PBS洗滌3次，然後添加病毒/藥物混合物並且培育1小時。將未處理的病毒用作陰性對照。培育1小時後，將培養物用PBS洗滌3次，並且連續培養16-24小時。萃取RNA，並且用一步QRT PCR套組進行螢光定量測試以檢測抗病毒作用。
計算病毒抑制率。將非藥物激發組中的細胞設置為0%。病毒抑制率（%） = (1-藥物治療組病毒RNA%) × 100%。計算50%有效濃度的IC50。
結果顯示，在這項測試中化合物C的IC50 ＞ 32 μg/mL。 實施例51 [(Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys)2 -Lys]2 -Lys（SEQ ID No: 63）的預投予對美沙拉嗪的藥代動力學的影響
通過稱重22.5 mg並且添加生理鹽水至15 mL以獲得1.5 mg/mL的濃度來製備 [(Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys)2 -Lys]2 -Lys（SEQ ID No: 63；下文稱為“sMAP”#）的溶液。通過投予測試樣品來處理大鼠。將美沙拉嗪栓劑在40ºC下水浴中融化，以製造美沙拉嗪栓劑懸浮液。
由Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.提供12隻SD大鼠（6隻雄性和6隻雌性），並且將其在屏障設施中圈養7天。圈養溫度為20ºC-26ºC，40%-70%，12小時的光照與黑暗交替，並且自由獲取食物和水。如下表16所述，將大鼠隨機分為2組，每組6隻大鼠（每組3隻雄性和3隻雌性）。 表16
組 處理 劑量水平 劑量體積(/大鼠) 劑量途徑
1 美沙拉嗪 1g 200 μL 直腸投予
2 美沙拉嗪 + sMAP溶液 1g 200 μL 直腸投予
通過2%異氟烷吸入麻醉大鼠。將大鼠置於仰臥位置，擠壓直腸末端的大便，並且使用75%酒精棉球將肛門周圍的皮膚區域消毒。
直接對第一組給予美沙拉嗪栓劑懸浮液，而對第二組在用sMAP溶液灌腸處理15 min後給予美沙拉嗪栓劑懸浮液（灌腸劑量和投予方法的詳細資訊在下表17中顯示）。 表17
組 處理 劑量水平 (/大鼠) sMAP的劑量體積 (/大鼠) 劑量途徑
1 美沙拉嗪 — — —
2 美沙拉嗪 + sMAP 1.5 mg 1000 μL 灌腸
使用2 mL注射器抽回空氣囊袋腔，以確保填充水後空氣囊袋中沒有空氣。將導管（2-WAY 8Ch/Fr3-5mm）插入大鼠肛門中深度約3 cm處（距球囊末端2 cm長度；將導管的尖端切到低於尿道導管尖端的位置，並且在維持空氣腔的完整性的同時盡可能縮短。移除導絲（guide wire），將尿道導管用中性玻璃膠密封，同時確保平滑的密封端以減少對直腸黏膜的損害）。使用1 mL注射器將美沙拉嗪栓劑懸浮液吸到一次性管飼針（軟針）上，並且插（約3.5 cm）入肛門，將200 µL的注射器內容物緩慢推入每隻大鼠中。
在保持肛周皮膚以固定導管和管飼針的同時，用2 mL注射器將1 mL水注射到空氣囊袋腔中以便使其膨脹，並且然後迅速將針釋放以觀察是否有凝膠滲漏。
注射後，圍繞尾根纏繞膠帶以固定導管（距肛門約3-5 cm提起導管，然後在連接後切斷，並且圍繞尾根纏繞膠帶進行固定。壓敏膠帶的固定基於尿導管的非鬆弛性標準，所述尿導管不應太緊並且不引起動物的不適而啃咬。應該將導管用膠帶固定兩次：第一次應該將導管打結，而第二次將剩餘導管固定在尾巴的末端。導管上的3 cm刻度應在肛門處，並且打好結時不應將導管取出）。投予後將大鼠放回籠中。
將肛門塞在直腸中維持4 h，以延長藥物在動物體內的滯留時間。在投予藥物後4 h內，肛門塞掉出，並且記錄掉出的大致時間段。
通過以下方式處理血液樣本：將所有離心管用EDTA-K2塗覆，並且將其儲存在冰箱（2ºC-8ºC）或填充有冰的冷卻器中，使用前避光；將收集的血液轉移到離心管中，並且通過將管反轉至少5次進行手動混合後，避光儲存在冰盒中。隨後，在血液收集後2小時內，在2ºC至8ºC下，將樣品在1800 g下離心10分鐘。離心後，將收集的血漿樣品轉移到新標記的離心管中，等分為兩組，並且在低於-70ºC下避光儲存。
使用LC-MS/MS方法分析美沙拉嗪的血漿濃度。使用WinNonlin軟件，計算AUC、C最大、T最大和任何其他需要的參數。將Microsoft Office Excel用於數據統計分析，包括平均值、標準偏差（SD）和變異係數（CV）等等。比較兩組之間的藥代動力學參數的差異。
詳細的藥代動力學參數顯示於下表18中。血漿濃度與時間的關係曲線展示在圖12中。 表18
第1組 第2組 比率
雄性-PK參數
HL_λ_z(T1/2 ，h) 6.92 3.17 2.18
T最大 (h) 1.67 1.50 1.11
C最大 (ng/mL) 17544.9 14023.2 1.25
AUC最後 (h * ng/mL) 56145.4 42851.8 1.31
雌性-PK參數
HL_λ_z(T1/2 ，h) 2.74 1.49 1.84
T最大 (h) 1.83 1.00 1.83
C最大 (ng/mL) 13753.7 4553.2 3.02
AUC最後 (h * ng/mL) 38857.8 15236.6 2.55
結果顯示，第2組中的美沙拉嗪的C最大 和AUC最後 低於第1組。結果表明，當在大鼠中組合投予美沙拉嗪和sMAP（SEQ ID No: 66）時，sMAP可以減少美沙拉嗪的吸收和全身暴露，改善安全性並且延長局部投予的停留時間以提高局部功效。 實施例52 預投予本發明化合物對孟魯司特的藥代動力學的影響
以與實施例51的方式相似的方式進行實驗，不同之處在於使用孟魯司特鈉懸浮液代替美沙拉嗪栓劑懸浮液。
通過稱量適當量的孟魯司特鈉並且將其添加到水中以便獲得1 mg/mL的濃度來製備孟魯司特鈉懸浮液。通過稱量適當量的孟魯司特鈉和合成MAP並且將其添加到水中以便獲得含有1 mg/mL孟魯司特鈉和1.5 mg/mL的sMAP的懸浮液來製備組合調配物，將其準備好後立即使用。
由Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.提供12隻SD大鼠（6隻雄性和6隻雌性），並且將其在屏障設施中圈養7天。圈養溫度為20ºC-26ºC，40%-70%，12小時的光照與黑暗交替，並且自由獲取食物和水。如下表19所述，將大鼠隨機分為2組，每組6隻大鼠（每組3隻雄性和3隻雌性）。 表19
組 處理 劑量水平 劑量體積(μl/動物) 劑量途徑
1 孟魯司特 0.2 mg 200 直腸投予
2 孟魯司特 + sMAP 0.2 mg 200 直腸投予
以與實施例51中相同的方式，進行劑量的投予以及血液樣品收集和藥代動力學分析。下表20顯示詳細的藥代動力學參數，而血漿濃度與時間的關係曲線展示在圖13中。 表20
第1組 第2組 比率
雄性-PK參數
HL_λ_z(T1/2 ，h) 1.8 1.92 2.18
T最大 (h) 0.50 0.50 1.11
C最大 (ng/mL) 150.9 72.2 1.25
AUC最後 (h * ng/mL) 238.2 120.4 1.31
雌性-PK參數         
HL_λ_z(T1/2 ，h) 2.3 2.0 1.12
T最大 (h) 0.50 0.50 1.00
C最大 (ng/mL) 155.9 105.8 1.47
AUC最後 (h * ng/mL) 229.2 147.9 1.55
結果顯示，第2組中的孟魯司特的C最大 和AUC最後 低於第1組。結果表明，當在大鼠中與sMAP（SEQ ID No: 66）組合投予孟魯司特時，sMAP可以減少孟魯司特的吸收和全身暴露，改善安全性並且延長局部投予的停留時間以提高局部功效。 實施例53 預投予本發明化合物以影響不同藥物的穩定性和/或藥代動力學
通過稱量22.5 mg並且添加生理鹽水至15 mL以獲得1.5 mg/mL的濃度來製備sMAP溶液。通過投予測試樣品來處理大鼠。測試樣品1是5-胺基水楊酸（美沙拉嗪）栓劑，將其在水浴中在40ºC下融化。測試樣品2是孟魯司特鈉凝膠，所述孟魯司特鈉凝膠是如實施例52中所述製備的。
由Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.提供18隻SD大鼠（9隻雄性和9隻雌性），並且將其在屏障設施中圈養7天。圈養溫度為20ºC-26ºC，40%-70%濕度，12小時的光照與黑暗交替，並且自由獲取食物和水。如表21所述，將大鼠隨機分為3組，每組6隻大鼠（每組3隻雄性和3隻雌性）。 表21
組 處理 劑量水平 劑量體積 劑量途徑
1 美沙拉嗪 1 g 200 μl 直腸投予
2 美沙拉嗪 + sMAP 1 g 200 μl 直腸投予
3 孟魯司特 + sMAP 1 mg 200 μl 直腸投予
通過2%異氟烷吸入麻醉大鼠。將大鼠置於仰臥位置，擠壓直腸末端的大便，並且使用75%酒精棉球將肛門周圍的皮膚區域消毒。對第一組直接給予5-胺基水楊酸（美沙拉嗪）栓劑懸浮液，而在將動物用MAP溶液灌腸劑處理15 min（灌腸劑劑量和方法的詳細資訊在下表17中）後，對第二組和第三組給予孟魯司特鈉凝膠和5-胺基水楊酸（美沙拉嗪）栓劑懸浮液（分別）。 表22
組 處理 劑量水平(/大鼠) 劑量體積(/大鼠)
1 美沙拉嗪 —— ——
2 美沙拉嗪 + sMAP 1.5 mg 1000 μl
3 孟魯司特 + sMAP 1.5 mg 1000 μl
使用2 ml注射器抽回空氣囊袋腔，以確保填充水後空氣囊袋中沒有空氣。將導管（2-WAY 8Ch/Fr3-5mm）插入大鼠肛門中深度約3 cm處（距球囊末端2 cm長度；將導管的尖端切到低於尿道導管尖端的位置，並且在維持空氣腔的完整性的同時盡可能縮短。移除導絲，將尿道導管用中性玻璃膠密封，同時確保平滑的密封端以減少對直腸黏膜的損害）。使用1 mL注射器將美沙拉嗪鈉凝膠（UP-611凝膠（5 mg/g））和5-胺基水楊酸（美沙拉嗪）栓劑懸浮液（分別）吸到一次性管飼針（軟針）上，並且插（約3.5 cm）入肛門，將200 µL的注射器內容物緩慢推入每隻大鼠中。
在保持肛周皮膚以固定導管和管飼針的同時，用2 mL注射器將1 mL水注射到空氣囊袋腔中以便使其膨脹，並且然後迅速將針釋放以觀察是否有凝膠滲漏。
注射後，圍繞尾根纏繞膠帶以固定導管（距肛門約3-5 cm提起導管，然後在連接後切斷，並且圍繞尾根纏繞膠帶進行固定。壓敏膠帶的固定基於尿導管的非鬆弛性標準，所述尿導管不應太緊並且不引起動物的不適而啃咬。應該將導管用膠帶固定兩次：第一次應該將導管打結，而第二次將剩餘導管固定在尾巴的末端。導管上的3 cm刻度應在肛門處，並且打好結時不應將導管取出）。投予後將大鼠放回籠中。
將肛門塞在直腸中維持4 h，以延長藥物在動物體內的滯留時間。在投予藥物後4 h內，肛門塞掉出，並且記錄掉出的大致時間段。
通過以下方式處理血液樣本：將所有離心管用EDTA-K2塗覆，並且將其儲存在冰箱（2ºC-8ºC）或填充有冰的冷卻器中，使用前避光；將收集的血液轉移到離心管中，並且通過將管反轉至少5次進行手動混合後，避光儲存在冰盒中。隨後，在血液收集後2小時內，在2ºC至8ºC下，將樣品在1800 rpm下離心10分鐘。離心後，將收集的血漿樣品轉移到新標記的離心管中，等分為兩組，並且在低於-70ºC下避光儲存。
藥代動力學分析：使用LC-MS/MS方法和相關的標準操作程序（SOP）分析5-胺基水楊酸（美沙拉嗪）和孟魯司特的血漿濃度。使用WinNonlin軟件，計算AUC、C最大 、T最大 和任何其他需要的參數。將Microsoft Office Excel用於數據統計分析，包括平均值、標準偏差（SD）和變異係數（CV）等等。比較具有MAP灌腸劑組的對照組與不具有MAP灌腸劑組的對照組之間的藥代動力學參數的差異。詳細的分析文件保留在研究文檔中。 實施例54 本發明化合物用作塗料
製備具有不同pH（6.0-9.0）的0.01-0.5 M緩衝液（包括0.01 M磷酸鈉（pH 6.0）、0.1 M碳酸氫鈉（pH 8.5）、0.2 M碳酸鈉（pH 9.0）和0.5 M磷酸鈉（pH 7.0）等等）。
將緩衝液添加到表面（例如細胞培養表面）待塗覆的容器中。計算浸沒待塗覆表面的體積和緩衝液已經覆蓋的總面積。由緩衝溶液覆蓋所需的總體積（覆蓋表面）的90%，而總體積的剩餘10%由一種或多種本發明化合物（諸如SEQ ID No: 48、51、54、60、61、66、67、72、73等等）溶液（不同濃度，例如1 µg/mL至100 mg/mL）或預交聯形式（參見上文）覆蓋。
將容器中的緩衝液和本發明化合物的混合物（即塗覆溶液）充分混合，並且在4ºC-80ºC下放置約10分鐘至48小時以塗覆表面。然後，將塗覆溶液倒出或轉移出，並且將表面用水洗滌（使用與塗覆溶液相同的總體積）。
可以通過添加的sMAP或預交聯的sMAP的總量（mg）除以溶液已經覆蓋的總面積（cm2 ）來大致計算塗覆密度（mg/cm2 ）。 實施例55 {[(DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys)2 -Lys]2 -Lys}2 -Lys（SEQ ID No. 70）塗覆的細胞培養板
使用與以上實施例54中所述的方法基本相同的方法，通過將8.4 g碳酸氫鈉溶解於純水中至1 L的總體積來新鮮製備0.1 M碳酸氫鈉（pH 8.5）溶液，溶液的pH為約8.5。
準備兩個corning costar 24孔細胞培養板。為了能夠塗覆細胞培養板的底部表面，對於每個孔，400 µL溶液的總體積是足夠的。待被溶液覆蓋的總表面面積是約3 cm2 。將360 µL的0.1 M碳酸氫鈉（pH 8.5）溶液（如上製備）添加到待塗覆的每個孔中。
通過分別將22.5 mg和11.25 mg肽溶解於純水中分別至10 mL的總體積來製備10 mL 2.25 mg/mL和1.125 mg/mL的{[(DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys)2 -Lys]2 -Lys}2 -Lys（SEQ ID No: 70）溶液。將40 µL的2.25 mg/mL肽溶液添加到預填充有0.1 M碳酸氫鈉（pH 8.5）溶液的一個corning costar 24孔細胞培養板中並且混合均勻。將40 µL的1.125 mg/mL肽溶液添加到預填充有0.1 M碳酸氫鈉（pH 8.5）溶液的其他corning costar 24孔細胞培養板中並且混合均勻。然後，將兩個板放置在室溫下，使溶液塗覆18小時。將塗覆溶液倒出，並且將塗覆的孔用與塗覆溶液相同體積的純水洗滌一次。
可以通過添加的肽的總量（mg）除以溶液已經覆蓋的總面積（cm2 ）來大致計算塗覆的細胞培養板的塗覆密度（mg/cm2 ）。因此，塗覆密度分別是30 µg/cm2 和15 µg/cm2 。 實施例56 本發明化合物作為用於輸液管理用肝素鈉的載劑
通過將其溶解於純化水中，使用以上在前述實施例中的實施例55所述的方法獲得 [(DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys)2 -Lys]2 -Lys（SEQ ID No: 64）的1 mg/mL溶液。
將肽溶液以0.5 mL/min的流速泵入導管，並且將溶液留在導管中30分鐘，並且在室溫下乾燥。
將肝素鈉粉末（185 USP單位/mg，Aladdin）用生理鹽水製成200 µg/ml的溶液。將肝素鈉溶液以0.1 mL/min的流速泵入含有肽層的導管中。肝素鈉通過靜電相互作用被吸附到導管的內壁。
通過以上方法製備的導管可以用於輸血系統，諸如ECMO。 實施例57 奧美拉唑腸溶包衣片劑的製備
每個片劑含有7.5 mg的sMAP和20 mg的奧美拉唑。配製基於10,000片。表21顯示各種步驟和在調配物中的每種成分的量。 表23
步驟 輔料功能 原料和輔料的名稱 劑量(單位：g)
奧美拉唑顆粒 活性成分 奧美拉唑 200
表面活性劑 Tween 80 2
鹼性穩定劑 磷酸二氫鈉 30
填充劑 微晶纖維素 1010
甘露醇 200
黏附劑 羥丙基甲基纖維素 50
崩解劑 低取代羥丙基甲基纖維素 8
溶劑 純化水 400
總重量 1500
㗁唑包衣顆粒 核心 奧美拉唑顆粒 1500
包衣材料 羥丙基甲基纖維素 100
溶劑 水 4500
總重量 1600
sMAP顆粒 活性成分 sMAP 75
填充劑 微晶纖維素 1100
甘露醇 367
黏附劑 羥丙基甲基纖維素 50
崩解劑 低取代羥丙基甲基纖維素 8
溶劑 純化水 400
總重量 1600
素片 藥用顆粒 㗁唑包衣顆粒 1600
藥用顆粒 sMAP顆粒 1600
潤滑劑 硬脂酸鎂 32
總重量 3232
片劑表面的分離層 核心 素片 3232
包衣材料 羥丙基甲基纖維素 100
溶劑 水 3332
腸溶層 核心 具有間隔區(spacer)的奧美拉唑片劑 3332
腸溶包衣材料 EUDRAGIT L30D-55 55
增塑劑 聚乙二醇400 5
溶劑 水 1700
奧美拉唑顆粒
通過攪拌將磷酸氫二鈉和Tween 80溶解於純化水中。添加奧美拉唑，並且將混合物均勻混合。向混合物中添加微晶纖維素、甘露醇、羥丙基甲基纖維素和低取代羥丙基纖維素後，添加製備的奧美拉唑溶液並且攪拌均勻、製粒、乾燥並且置於一邊。間隔區包衣的奧美拉唑顆粒
將羥丙基甲基纖維素緩慢添加到純化水中，並且攪拌直至其澄清並且透明。將奧美拉唑顆粒放入包衣機器中進行包衣。包衣後，將材料在40ºC-50ºC下乾燥。sMAP 顆粒
將sMAP溶解於純化水中，並且然後攪拌以將其溶解。將配製量的微晶纖維素、甘露醇、羥丙基甲基纖維素和低取代羥丙基纖維素混合後，添加製備的sMAP溶液、製粒、乾燥並且製成小丸（pellet）。片劑
將奧美拉唑包衣顆粒與sMAP顆粒混合後，添加硬脂酸鎂，並且將懸浮液混合並且隨後壓縮。隔離包衣
將羥丙基甲基纖維素緩慢添加到純化水中，並且將混合物攪拌直至其澄清並且透明。將奧美拉唑片放入包衣機器中進行包衣，並且然後將其乾燥。腸溶包衣
將聚乙二醇溶解於純化水中。添加Eudragit l30d-55，並且將混合物攪拌均勻，並且過篩。將核心放入包衣鍋（coating pot）中，進行包衣、乾燥並且取樣用於檢查。 實施例58 啡莫替定腸溶包衣片劑的製備
每個片劑含有7.5 mg的sMAP和20 mg的啡莫替定。配製基於10,000片。表22顯示各種步驟和在調配物中的每種成分的量。
表24
步驟 輔料功能 原料和輔料的名稱 劑量(單位：G)
啡莫替定顆粒 活性成分 啡莫替定 200
表面活性劑 Tween 80 2
填充劑 微晶纖維素 1040
甘露醇 200
黏附劑 羥丙基甲基纖維素 50
崩解劑 低取代羥丙基甲基纖維素 8
溶劑 純化水 400
總重量 1500
sMAP顆粒 活性成分 sMAP 75
填充劑 微晶纖維素 367
乳糖 550
甘露醇 550
黏附劑 羥丙基甲基纖維素 50
崩解劑 低取代羥丙基甲基纖維素 8
溶劑 純化水 400
總重量 1600
素片 藥用顆粒 啡莫替定顆粒 1600
藥用顆粒 sMAP顆粒 1600
潤滑劑 硬脂酸鎂 32
總重量 3232
片劑表面的分離層 核心 素片 3232
包衣材料 羥丙基甲基纖維素 100
溶劑 水 3332
腸溶層 核心 具有間隔區的素片 3332
腸溶包衣材料 EUDRAGIT L30D-55 55
增塑劑 聚乙二醇400 5
溶劑 水 1700
啡莫替定（ Famotidine ）顆粒
將Tween 80添加到純化水中，攪拌並且溶解。將啡莫定（Famotdine）均勻地添加到混合物中。向混合物中添加微晶纖維素、甘露醇、羥丙基甲基纖維素和低取代羥丙基纖維素後，添加製備的奧美拉唑溶液，將混合物攪拌均勻、製粒、乾燥並且置於一邊。sMAP 顆粒
將sMAP溶解於純化水中，並且然後攪拌以溶解。將微晶纖維素、甘露醇、乳糖、羥丙基甲基纖維素和低取代羥丙基纖維素混合後，添加製備的sMAP溶液、製粒、乾燥並且製成小丸。片劑
將啡莫替定顆粒與sMAP顆粒混合。添加硬脂酸鎂，並且將混合物混合，並且隨後壓縮。隔離包衣
將羥丙基甲基纖維素緩慢添加到純化水中，並且攪拌直至其澄清並且透明。將啡莫替定片劑放入包衣機器中，包衣並且乾燥。腸溶包衣
將聚乙二醇溶解於純化水中，添加Eudragit l30d-55，並且將混合物攪拌均勻，並且過篩。將核心放入包衣鍋中，進行包衣、乾燥並且取樣用於檢查。 實施例59 奧美拉唑腸溶包衣膠囊的製備
每個膠囊含有7.5 mg的sMAP和20 mg的奧美拉唑。配製是基於10,000個丸劑計算的。表23顯示各種步驟和在調配物中的每種成分的量。 表23
步驟 輔料功能 原料和輔料的名稱 劑量(單位：G)
奧美拉唑顆粒 活性成分 奧美拉唑 200
表面活性劑 Tween 80 2
鹼性穩定劑 磷酸二氫鈉 30
填充劑 微晶纖維素 710
糊精 400
甘露醇 200
黏附劑 羥丙基甲基纖維素 50
崩解劑 低取代羥丙基甲基纖維素 8
溶劑 純化水 400
總重量 1500
㗁唑包衣顆粒 核心 奧美拉唑顆粒 1500
包衣材料 羥丙基甲基纖維素 100
溶劑 水 4500
總重量 1600
sMAP顆粒 活性l成分 sMAP 75
填充劑 微晶纖維素 367
甘露醇 1100
黏附劑 羥丙基甲基纖維素 50
崩解劑 低取代羥丙基甲基纖維素 8
溶劑 純化水 400
總重量 1600
膠囊 藥用顆粒 㗁唑包衣顆粒 1600
藥用顆粒 sMAP顆粒 1600
潤滑劑 硬脂酸鎂 32
膠囊殼 腸溶包衣明膠空心膠囊 10000(顆粒)
總重量 3232
奧美拉唑顆粒
將磷酸氫二鈉和Tween 80添加到純化水中，攪拌並且溶解。添加奧美拉唑，並且將混合物攪拌並且均勻分散。將微晶纖維素、糊精、甘露醇、羥丙基甲基纖維素和低取代羥丙基纖維素添加到混合物中，並且然後添加到溶液中以進行製粒、乾燥和製成小丸。將其置於一邊。奧美拉唑包間隔區
將羥丙基甲基纖維素緩慢添加到純化水中，並且攪拌直至其澄清並且透明。將奧美拉唑顆粒放入包衣機器中進行包衣。包衣後，將材料在40ºC-50ºC下乾燥。sMAP 顆粒
將sMAP溶解於純化水中，並且然後攪拌以溶解。將微晶纖維素、甘露醇、羥丙基甲基纖維素和低取代羥丙基纖維素混合後，添加溶液，然後進行製粒、乾燥和製成小丸。填充膠囊
將奧美拉唑包衣顆粒和sMAP顆粒混合。添加硬脂酸鎂，並且然後用混合物填充腸溶包衣膠囊。 實施例60 啡莫替定腸溶包衣膠囊的製備
每個膠囊含有7.5 mg的sMAP和20 mg的啡莫替定。配製是基於10,000個丸劑的。下表24顯示各種步驟和添加到調配物中的每種成分的量。 表24
步驟 輔料功能 原料和輔料的名稱 劑量(單位：G)
啡莫替定顆粒 活性成分 啡莫替定 200
表面活性劑 Tween 80 2
填充劑 微晶纖維素 1040
甘露醇 200
黏附劑 羥丙基甲基纖維素 50
崩解劑 低取代羥丙基甲基纖維素 8
溶劑 純化水 400
總重量 1500
sMAP顆粒 活性成分 sMAP 75
填充劑 微晶纖維素 367
甘露醇 1100
黏附劑 羥丙基甲基纖維素 50
崩解劑 低取代羥丙基甲基纖維素 8
溶劑 純化水 400
總重量 1600
膠囊 藥用顆粒 啡莫替定顆粒 1600
藥用顆粒 sMAP顆粒 1600
潤滑劑 硬脂酸鎂 32
殼膠囊 腸溶包衣明膠空心膠囊 10000(顆粒)
總重量 3232
啡莫替定（ Famotidine ）顆粒
將Tween 80添加到純化水中，並且將溶液攪拌以溶解。將莫定（Modine）均勻地添加到混合物中。將微晶纖維素、甘露醇、羥丙基甲基纖維素和低取代羥丙基纖維素混合，然後添加到溶液中，隨後進行製粒、乾燥和製成小丸。將其置於一邊。分離層包衣的啡莫替定顆粒
將羥丙基甲基纖維素緩慢添加到純化水中，並且攪拌直至混合物澄清並且透明。將啡莫替定顆粒放入包衣機器中進行包衣。包衣後，將材料在40ºC-50ºC下乾燥。sMAP 顆粒
將sMAP溶解於純化水中，並且然後將混合物攪拌以溶解。將微晶纖維素、甘露醇、羥丙基甲基纖維素和低取代羥丙基纖維素混合，並且然後添加到溶液中，隨後進行製粒、乾燥和製成小丸。填充膠囊
將啡莫替定顆粒和sMAP顆粒混合。添加硬脂酸鎂，並且然後將混合物用於填充腸溶包衣膠囊。 實施例61 用於直腸炎的奧美拉唑/sMAP膠囊的製備
下表25顯示各種步驟和添加到調配物中的每種成分的量。 表25
步驟 輔料功能 原料和輔料的名稱 劑量(單位：G)
奧美拉唑顆粒 活性成分 奧美拉唑 200
表面活性劑 Tween 80 2
鹼性穩定劑 磷酸二氫鈉 30
填充劑 微晶纖維素 1010
甘露醇 200
黏附劑 羥丙基甲基纖維素 50
崩解劑 低取代羥丙基甲基纖維素 8
溶劑 純化水 400
總重量 1500
㗁唑包衣顆粒 核心 奧美拉唑顆粒 1500
包衣材料 羥丙基甲基纖維素 100
溶劑 水 4500
總重量 1600
sMAP顆粒 活性成分 sMAP 75
填充劑 微晶纖維素 367
甘露醇 1100
黏附劑 羥丙基甲基纖維素 50
崩解劑 低取代羥丙基甲基纖維素 8
溶劑 純化水 400
總重量 1600
膠囊 藥用顆粒 㗁唑包衣顆粒 1600
藥用顆粒 sMAP顆粒 1600
潤滑劑 硬脂酸鎂 32
膠囊殼 羥丙基甲基纖維素空心膠囊 10000(顆粒)
總重量 3232
奧美拉唑顆粒
將磷酸氫二鈉和Tween 80添加到純化水中。將混合物攪拌並且溶解。將奧美拉唑攪拌到混合物中並且均勻分散。將微晶纖維素、甘露醇、羥丙基甲基纖維素和低取代羥丙基纖維素混合，然後添加到溶液中，隨後進行製粒、乾燥和製成小丸。將其置於一邊。間隔區包衣的奧美拉唑顆粒
將羥丙基甲基纖維素緩慢添加到純化水中，並且將混合物攪拌直至其澄清並且透明。將奧美拉唑顆粒放入包衣機器中進行包衣。包衣後，將材料在40ºC-50ºC下乾燥。sMAP 顆粒
將sMAP溶解於純化水中，並且然後攪拌以溶解。將微晶纖維素、甘露醇、羥丙基甲基纖維素和低取代羥丙基纖維素混合，並且然後添加到溶液中，隨後進行製粒、乾燥和製成小丸。填充膠囊
將奧美拉唑包衣顆粒和sMAP顆粒混合後，將硬脂酸鎂添加到混合物中，並且然後用混合物填充羥丙基甲基纖維素空心膠囊。
無
通過以下實施例說明本發明，其中圖1顯示急性傷口小鼠模型中未癒合傷口比；圖2顯示在糖尿病傷口小鼠模型的傷口組織中VEGF的測量的量並且圖3顯示在糖尿病傷口小鼠模型的傷口組織中TGFβ1的測量的量；圖4顯示在小鼠耳腫脹模型中對由急性炎症引起的腫脹的影響；圖5和6顯示直腸和肛門組織中的伊文思藍（Evans blue）含量，表明測試化合物的血管滲透性；圖7、8和9分別顯示在TNBS-誘導的潰瘍性直腸炎模型中對體重、潰瘍表面和總體外觀的影響；圖10是測試化合物對手術傷口癒合的影響的照片證據；圖11顯示本發明化合物的生物黏附特性；並且圖12和圖13分別顯示當與本發明化合物一起投予以及在不存在本發明化合物的情況下投予時，美沙拉嗪和孟魯司特的血漿濃度與時間的關係曲線。

Claims (56)

  1. 一種式I的化合物， A-Q-B        I 其中： A和B獨立地代表Z或A1 -Q1 -B1 ； Q代表式II的結構片段，
    Figure 03_image010
    其中： 波浪線代表Q與A和/或B的附接點；並且 m代表1至4的整數； A1 和B1 獨立地代表Z或A2 -Q2 -B2 ； A2 和B2 獨立地代表Z或Z-Q3 -Z； Q1 、Q2 和Q3 獨立地代表式III的結構片段，
    Figure 03_image006
    其中： 與NH基團相鄰的波浪線分別代表Q1 、Q2 和Q3 與A1 和/或B1 、A2 和/或B2 和Z的附接點； 與O原子相鄰的波浪線分別代表Q1 、Q2 和Q3 與Q、Q1 和Q2 的附接點；並且 m是如上所定義的； 在以下基團被採用的每種情況下，Z代表具有以下胺基酸序列的肽組分： [W-Lys-X1 -Ser-U-X2 -Y]n -W-Lys-X1 -Ser-U-X2 -Y---（SEQ ID No: 3） 其中： 虛線代表Z與分子的其餘部分的附接點； n代表0或1至4的整數；並且 在以下基團被採用的每種情況下： W代表1或2胺基酸序列，其中所述胺基酸選自以下的群組的一種或多種：Lys、Ala、DOPA和3,4-二氫肉桂酸（HCA）殘基，條件是當存在時，所述HCA殘基位於肽序列Z的N末端； X1 代表Pro、Hyp或diHyp； U代表Tyr或DOPA； X2 代表Ser、Pro、Hyp或diHyp；並且 Y代表1至5（例如1至4）胺基酸序列，其中所述胺基酸選自以下的群組的一種或多種：Lys、Ala、Pro、Hyp、diHyp、Thr、DOPA和Tyr， 以及所述化合物的位置異構物（regioisomer）、立體異構物、以及藥學上或化妝品可接受的鹽。
  2. 根據請求項1所述的化合物，其中m代表4。
  3. 根據請求項1或請求項2所述的化合物，其中A和B均代表Z或均代表A1 -Q1 -B1 。
  4. 根據前述請求項中任一項所述的化合物，其中A1 和B1 均代表Z或均代表A2 -Q2 -B2 。
  5. 根據前述請求項中任一項所述的化合物，其中A2 和B2 均代表Z或均代表Z-Q3 -Z。
  6. 根據前述請求項中任一項所述的化合物，其中n是0。
  7. 根據前述請求項中任一項所述的化合物，其中X1 代表Pro。
  8. 根據前述請求項中任一項所述的化合物，其中X2 代表Hyp。
  9. 根據前述請求項中任一項所述的化合物，其中W選自HCA、HCA-Ala-、Ala、DOPA、Lys-Ala-和DOPA-Ala-的群組。
  10. 根據前述請求項中任一項所述的化合物，其中Y代表4胺基酸序列，其中所述胺基酸選自以下的群組的一種或多種：Lys、Ala、Hyp、Thr、DOPA和Tyr。
  11. 根據請求項10所述的化合物，其中Y代表選自以下的群組的胺基酸序列：-Hyp-Y1 -Y2 -Lys-和-Thr-Y1 -Y2 -Lys-，其中Y1 和Y2 各自獨立地選自以下的群組：Ala、Hyp、Thr、DOPA和Tyr。
  12. 根據請求項10或請求項11所述的化合物，其中由Y定義的胺基酸序列選自-Hyp-Thr-Tyr-Lys-、-Hyp-Thr-DOPA-Lys-、-Hyp-Thr-Ala-Lys-、-Thr-Tyr-Hyp-Lys-、-Thr-DOPA-Hyp-Lys-和-Thr-Ala-Hyp-Lys-的群組。
  13. 根據請求項1至10中任一項所述的化合物，其中由Y定義的胺基酸序列選自以下的群組：-Thr-Tyr-Hyp-Lys-DOPA-和-Hyp-Thr-DOPA-。
  14. 根據前述請求項中任一項所述的化合物，其中U代表Tyr。
  15. 根據前述請求項中任一項所述的化合物，其中W代表Ala或Lys-Ala-。
  16. 根據前述請求項中任一項所述的化合物，其中Z選自以下的群組： Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys---（SEQ ID No: 2）； Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---（SEQ ID No: 1）； Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 4）； Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 5）； Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-DOPA---（SEQ ID No: 6）； Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Ser-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Ser-Hyp-Thr-Tyr- Lys-（SEQ ID No: 7）； Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys---（SEQ ID No: 8）； Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr---（SEQ ID No: 9）； Lys-Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA---（SEQ ID No: 10）；和 Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA---（SEQ ID No: 11）。
  17. 根據請求項1至14中任一項所述的化合物，其中W代表HCA、HCA-Ala-、DOPA或DOPA-Ala-。
  18. 根據請求項17所述的化合物，其中Z選自以下的群組： HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 12）； HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys---（SEQ ID No: 13）； HCA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Ala-Lys---（SEQ ID No: 14）； HCA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 15）； DOPA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 16）； DOPA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Ala-Lys---（SEQ ID No: 17）； DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 18）；和 DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys---（SEQ ID No: 19）。
  19. 根據請求項1至15或17中任一項所述的化合物，其中U代表DOPA。
  20. 根據請求項19所述的化合物，其中Z選自以下的群組： Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 20）； Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---（SEQ ID No: 21）； Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA---（SEQ ID No: 22）； Lys-Ala-Lys-Hyp-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA---（SEQ ID No: 23）； Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---（SEQ ID No: 24）；和 Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---（SEQ ID No: 25）。
  21. 根據請求項1至13、17或19中任一項所述的化合物，其中Z選自以下的群組： HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 26）； HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---（SEQ ID No: 27）； HCA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 28）； HCA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Ala-Lys---（SEQ ID No: 29）； DOPA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 30）； DOPA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Ala-Lys---（SEQ ID No: 31）； DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 32）； DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys---（SEQ ID No: 33）；和 DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---（SEQ ID No: 34）。
  22. 根據前述請求項中任一項所述的化合物，其中A和B均代表Z，一個或兩個Z基團代表： Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 4）， Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 5）， HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 12）， HCA-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 15）， DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys— -（SEQ ID No: 18）， Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 20）， Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA---（SEQ ID No: 22） HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 26）， DOPA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-Ala-Lys---（SEQ ID No: 31）， DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 32）， Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys---（SEQ ID No: 2），或 Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---（SEQ ID No: 1）；並且 Q代表Lys片段。
  23. 根據請求項1至21中任一項所述的化合物，其中A和B均代表A1 -Q1 -B1 ，A1 和B1 均代表Z，一個或兩個Z基團代表： Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 4）， Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 5）， Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA---（SEQ ID No: 11）， HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 12）， HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys---（SEQ ID No: 13）， DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 18）， Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 20）， Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---（SEQ ID No: 21）， Lys-Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA---（SEQ ID No: 10） HCA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 28）， DOPA-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-Ala-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 30）， DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 32）， Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys---（SEQ ID No: 2），或 Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---（SEQ ID No: 1）；並且 Q1 代表Lys片段。
  24. 根據請求項1至21中任一項所述的化合物，其中A和B均代表A1 -Q1 -B1 ，A1 和B1 均代表A2 -Q2 -B2 ，A2 和B2 均代表Z，一個或兩個Z基團代表： Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 4）， Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 5）， HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 12）， DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 18）， Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---（SEQ ID No: 21）， DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 32）， DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys—-（SEQ ID No: 19）， Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys---（SEQ ID No: 2），或 Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---（SEQ ID No: 1）；並且 Q1 和Q2 均代表Lys片段。
  25. 根據請求項22至24中任一項所述的化合物，其中兩個Z基團均代表： Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys---（SEQ ID No: 2）， Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys---（SEQ ID No: 1）， Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 4）， Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 5）， HCA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 12）， DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 18）， Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 20），或 DOPA-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys---（SEQ ID No: 32）。
  26. 一種具有以下胺基酸序列的肽化合物： [Ala-Lys-X1 -Ser-U-X2 -Y]p -Ala-Lys-X1 -Ser-U-X1 -Y-G（SEQ ID No: 35） 其中 p代表1至4的整數； G不存在或代表DOPA或多巴胺；並且 X1 、U、X2 和Y是如請求項1至14或19中任一項所定義的， 以及所述化合物的位置異構物、立體異構物、以及藥學上或化妝品可接受的鹽。
  27. 根據請求項26所述的化合物，其中n是1或4。
  28. 根據請求項26或請求項27所述的化合物，其具有以下胺基酸序列： Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Ser-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Ser-Hyp-Thr-Tyr-Lys（SEQ ID No: 36）； Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys（SEQ ID No: 37）； Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys（SEQ ID No: 38）； Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys（SEQ ID No: 39）； Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys（SEQ ID No: 40）； Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys（SEQ ID No: 41）； Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys（SEQ ID No: 42）；或 Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys（SEQ ID No: 43）。
  29. 一種用於以下用途之根據前述請求項中任一項所述的化合物，其係用於人類或動物醫藥中。
  30. 一種用於以下用途之根據請求項1至28中任一項所述的化合物，其係用作藥物。
  31. 一種藥物調配物，其包含根據請求項1至28中任一項所述的化合物。
  32. 根據請求項31所述的藥物調配物，其進一步包含藥學上或化妝品可接受的佐劑、稀釋劑或載劑。
  33. 根據請求項31或請求項32所述的藥物調配物，其適用於、經調適於和/或包裝並且呈現用於外用投予，其中所述藥學上或化妝品可接受的佐劑、稀釋劑或載劑是外用佐劑、稀釋劑或載劑。
  34. 根據請求項31至33中任一項所述的藥物調配物，其呈凝膠、噴霧劑、乳膏、軟膏或乾粉的形式。
  35. 根據請求項31至34中任一項所述的藥物調配物，其進一步包含一種或另一種藥物活性成分。
  36. 一種套組（kit of parts），其包含以下組分： (A)      根據請求項1至28中任一項所述的化合物或根據請求項31至34中任一項所述的藥物調配物；和 (B) 包含與藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑混合的一種或另一種藥物活性成分的藥物調配物， 所述組分 (A) 和 (B) 各自以適合於與彼此聯合投予的形式提供。
  37. 根據請求項35所述的藥物調配物或根據請求項36所述的套組，其中所述藥物活性成分是抗炎劑、促炎劑、抗生素、抗細菌劑和/或抗原生動物劑、抗病毒劑、麻醉劑和/或傷口恢復藥物。
  38. 根據請求項37所述的藥物調配物或套組，其中所述藥物活性成分是抗炎劑。
  39. 一種用於以下用途之根據請求項1至28中任一項所述的化合物、根據請求項31至35、37或38中任一項所述的調配物或根據請求項36至38中任一項所述的套組，其用於治療炎症、炎性病狀、和/或以炎症為特徵的病狀。
  40. 一種根據請求項1至28中任一項所述的化合物、根據請求項31至35、37或38中任一項所述的調配物或根據請求項36至38中任一項所述的套組之用途，其係用於製造治療炎症、炎性病狀、和/或以炎症為特徵的病狀的醫藥品。
  41. 一種治療炎症、炎性病狀、和/或以炎症為特徵的病狀的方法，所述方法包括向需要這種治療的患者投予根據請求項1至28中任一項所述的化合物，根據請求項31至35、37或38中任一項所述的調配物，或根據請求項36至38中任一項所述的套組。
  42. 根據請求項39所述之用於所述用途的化合物、調配物或套組、根據請求項40所述的用途、或根據請求項41所述的方法，其中所述以炎症為特徵的病狀是傷口或燒傷或導致傷口或燒傷。
  43. 根據請求項42所述之用於所述用途的化合物、調配物或套組、用途或方法，其中導致傷口的所述病狀是痔瘡或潰瘍性結腸炎。
  44. 根據請求項29至43中任一項（適合的情況下）所述之用於所述用途的化合物、調配物或套組、用途或方法，其中將所述一種或多種化合物或其鹽以外用調配物的形式外用投予。
  45. 根據請求項44所述之用於所述用途的化合物、調配物或套組、用途或方法，其中通過向皮膚直接外用投予的方式來治療相關病症。
  46. 根據請求項44所述之用於所述用途的化合物、調配物或套組、用途或方法，其中通過向黏膜表面直接外用投予的方式來治療相關病症。
  47. 根據請求項29至46中任一項（適合的情況下）所述之用於所述用途的化合物、調配物或套組、用途或方法，其中將所述一種或多種化合物通過口服、靜脈內、皮膚或皮下、經鼻、肌內、腹膜內、經肺或經肛門直腸遞送來投予。
  48. 根據請求項35至47中任一項（適合的情況下）所述之用於所述用途的化合物、調配物或套組、用途或方法，其中根據請求項1至28中任一項所述的化合物用作賦形劑、醫療裝置、或藥物-醫療裝置組合的醫療裝置組分。
  49. 根據請求項35至48中任一項（適合的情況下）所述之用於所述用途的化合物、調配物或套組、用途或方法，其中所述化合物是根據請求項1至13或17至26中任一項所述的，或所述化合物是根據請求項27或請求項28所述的，其中W是根據請求項17所述的和/或U是根據請求項19所述的，並且在向個體投予之前或之後將所述化合物交聯。
  50. 根據請求項49所述的化合物，其用作黏附劑或成膜材料。
  51. 根據請求項50所述之用於所述用途的化合物，其中所述用途是用作傷口表面修復產品、傷口表面保護產品、醫用生物黏附劑產品、醫用塗料產品、工業塗料產品、生化試劑、醫療產品、滅菌產品或用於細胞培養的培養容器。
  52. 根據請求項50或請求項51所述之用於所述用途的化合物，其中在皮膚或黏膜傷口表面上形成膜以幫助恢復。
  53. 根據請求項50至52中任一項所述之用於所述用途的化合物，其中所述用途是用於外科手術切口的閉合、骨折骨的黏附、黏膜的黏附或人體植入物的塗覆。
  54. 一種藥物調配物，其包含根據請求項50所述的化合物和藥學上或化妝品可接受的佐劑、稀釋劑或載劑。
  55. 根據請求項54所述的藥物調配物，其適用於、經調適於和/或包裝並且呈現用於外用投予，其中所述藥學上或化妝品可接受的佐劑、稀釋劑或載劑是外用佐劑、稀釋劑或載劑。
  56. 根據請求項54或請求項55所述的藥物調配物，其呈凝膠、噴霧劑、乳膏、軟膏或乾粉的形式。
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