JP2019214520A - 角層剥離改善剤 - Google Patents
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Abstract
Description
一方、炭酸ガスの生理作用として一般的に血行促進作用が知られており、炭酸ガスの血行促進作用を利用した化粧料や入浴剤などが検討されている(特許文献1)。しかし、炭酸ガスが角層剥離機能の改善に有用であることは全く知られていない。
1)炭酸ガスを有効成分とする角層剥離改善剤。
2)炭酸ガスを有効成分とする角層細胞間接着タンパク質分解促進剤。
3)炭酸ガスを有効成分とする角層剥離酵素活性化剤。
4)炭酸ガスを有効成分とする皮膚表面形状改善剤。
前述したとおり、健常な皮膚では、角層細胞同士の接着構造(コルネオデスモソーム)を構成するDSG1やDSC1等の角層細胞間接着タンパク質が、カリクレイン5(KLK5)のような角層剥離酵素により切断され分解されることにより、正常な角層剥離が起こると考えられている(非特許文献2)。
したがって、炭酸ガスは、角層細胞間接着タンパク質分解促進剤、角層剥離酵素活性化剤、角層剥離改善剤、皮膚表面形状改善剤(以下、「角層剥離改善剤等」とも称する)となり得、炭酸ガスをヒトの皮膚に供給することにより、角層細胞間接着タンパク質の分解を促進し、角層剥離酵素を活性化し、角層剥離を改善し、また皮膚表面形状を改善することができる。
また、炭酸ガスは、角層細胞間接着タンパク質分解促進のため、角層剥離酵素活性化のため、角層剥離改善のため、皮膚表面形状改善のために使用することができる。
本発明において、「角層剥離酵素」とは、コルネオデスモソームの分解に関与する酵素を意味し、例えばカリクレイン5、カリクレイン7、カリクレイン14、カテプシンD等の皮膚プロテアーゼが挙げられ、好ましくはカリクレイン5、カリクレイン14のようなトリプシン様酵素である。
本発明において、「角層剥離」とは、角層細胞間の接着機構が弱まって、古い角層細胞が皮膚表面からはがれ落ちることを意味し、その改善とは角層剥離の遅延を抑制し、又は角層剥離を促進し、正常化することを指す。
本発明において、「皮膚表面形状の改善」とは、乾燥肌や乾皮症、角層剥離機能の異常をともなう皮膚疾患(例えばフケ症、尋常性魚鱗癬、伴性遺伝性魚鱗癬、乾癬等)において認められる角層細胞の堆積に由来する皮膚表面形状の異常(例えば、カサツキ、粉ふき・皮めくれ、ブツブツ、キメの粗さ等)を改善し、正常化することを指す。
(ジメチコン/ビニルジメチコン)クロスポリマーとしては、固体状のもとして、トレフィルE−506S(有効分100質量%)(東レ・ダウコーニング社製)等が挙げられ、液状油と混合したものとしては、デカメチルシクロペンタシロキサン(KF−995)との混合物であるKSG−15(有効分7質量%)、低粘度ジメチルポリシロキサン(KF−96A−6cs)との混合物であるKSG−16(有効分25質量%)(以上、信越化学工業社製)、ジメチコンとの混合物であるトレフィルE−508(有効分70%)等が挙げられ、水と混合したものとしては、BY29−119(有効分63質量%)、BY29−129(有効分63質量%)などの市販品を用いることができる。(ジメチコン/フェニルビニルジメチコン)クロスポリマーとしては、液状油と混合したものとして、ジフェニルシロキシフェニルトリメチコン(KF−56A)との混合物であるKSG−18A(有効分15質量%)(信越化学工業社製)などの市販品を用いることができる。
原液における粉体の含有量は、炭酸ガスを含有する泡の皮膚への均一な塗布性及び炭酸ガスの皮膚への浸透性を向上させる観点から、本発明における原液中に0.1質量%以上が好ましく、0.5質量%以上がより好ましく、0.8質量%以上がさらに好ましく、また2.5質量%以下が好ましく、2.0質量%以下がより好ましく、1.5質量%以下さらに好ましい。具体的な含有量の範囲は、0.1〜2.5質量%が好ましく、0.5〜2.0質量%がより好ましく、0.8〜1.5質量%がさらに好ましい。
油剤の粘度としては、炭酸ガスの皮膚への浸透性を向上させる観点から、1mPa・s以上であり、2mPa・s以上が好ましく、3mPa・s以上がより好ましく、4mPa・s以上がさらに好ましく、100mPa・s以下であり、50mPa・s以下が好ましく、30mPa・s以下がより好ましく、20mPa・s以下がよりさらに好ましい。また、油剤は、1〜100mPa・sのものであり、2〜50mPa・sのものが好ましく、3〜30mPa・sのものがより好ましく、4〜20mPa・sのものがさらに好ましい。
ここで、粘度は、25℃で、BM粘度計(東機産業社製)(ローターNo.1、60r
pm、1分)により測定される。
ここで、HLB(親水性−親油性のバランス〈Hydrophilic-Lypophilic Balance〉)とは、界面活性剤の全分子量に占める親水基部分の分子量を示すものであり、グリフィン(Griffin)の式により求められるものである。2種以上の非イオン界面活性剤から構成される混合界面活性剤のHLBは、各非イオン界面活性剤のHLB値をその配合比率に基づいて相加算平均することにより求められる。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、炭酸ガスの皮膚への浸透性、泡の安定性を向上させる観点から、エチレンオキサイドの平均付加モル数が、20〜90であるのが好ましく、30〜80がより好ましく、50〜70がさらに好ましい。
ここで、粘度は、25℃で、BM粘度計(東機産業社製)を用いて、ローターNo.3、12rpm、1分で測定し、粘度が10000mPa・sを超えた場合は、ローターNo.3、6rpm、1分で測定した値である。
ここで、酸性物質としては、無機酸、有機酸のいずれでもよく、これらの1種又は2種以上が用いられる。有機酸としては、例えば、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、アジピン酸、酒石酸、安息香酸、クエン酸、ピロリドンカルボン酸、サリチル酸から選ばれる1種又は2種以上が挙げられる。また、無機酸としては、具体的には、例えば、リン酸、ホウ酸、メタケイ酸及び無水ケイ酸から選ばれる1種又は2種以上が挙げられる。なかでも、炭酸ガス発生量を確保する観点から、有機酸が好ましく、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、及び酒石酸から選ばれる1種又は2種以上であることがより好ましく、クエン酸、リンゴ酸及びフマル酸から選ばれる1種又は2種であることがさらに好ましい。
具体的には、(A)有機酸及び無機酸から選ばれる粉体、(B)炭酸塩である粉体、(C)融点が50℃以上110℃以下であり、かつ25℃で固体である物質(例えば、ポリエチレングリコール等のポリエーテルやヒドロキシエチルセルロース等のセルロース誘導体のような高分子化合物;ミリスチン酸、パルミチン酸等の高級脂肪酸;セチルアルコール、ヘキサデシルアルコール、セテアリルアルコール、ステアリルアルコール等の高級アルコール;グルコース、マルトース等の糖類)、及び(D)繊維を含有する不織布シートが挙げられる。
(1)25−50歳の健常男性43名から左右頬部に鱗屑のある方20名を選定し、試験参加者とした。選定した試験参加者に、(2)に示すプラセボ及び炭酸ガス含有組成物を、指定した適用部位(顔全面の左右いずれかを予め指定)に、それぞれ約0.5gずつ、1日2回、連続1週間塗布させた。
下記表1に示す成分のうち、成分(1)、(4)及び(15)を60℃で撹拌し、さらに塩基を混合して撹拌した。その後、残りの成分を加え、撹拌して均一にし、25℃まで冷却して、原液を得、これを「プラセボ(炭酸ガス非含有組成物)」とした。得られた原液を耐圧容器に充填し、密封後、炭酸ガスを充填して本発明の「炭酸ガス含有組成物」とした。
試験品使用前及び使用1週後、試験参加者に所定の洗浄料を用いて洗顔させ、温度20℃(±2℃)・湿度40%(±5%)下で15分間以上馴化させた後、アクリルテープ(寺岡製作所,25mm×40mm)を用い、左右の頬部から、テープストリッピング法により深さ方向に連続5回ずつ角層を採取した。採取したテープストリッピング角層のうち、1枚目の10mm×10mmを用いて、既報[Naoe Y. et al., Bidimensional analysis of desmoglein 1 distribution on the outermost corneocytes provides the structural and functional information of the stratum corneum. J Dermatol Sci. 57(3): 192-198 (2010)]を参考に、抗DSG1抗体を用いて免疫染色を施した。すなわち、テープストリッピング角層をPBSにて洗浄し、Blocking Reagent(TOYOBO)にてブロッキング(60min,RT)した後、PBSにて希釈した1次抗体を反応させ(O/N,4℃)、次いで2次抗体を反応させた(45min,RT)。その後、Fluoromount G(Southern Biotechnology)にて包埋し、蛍光顕微鏡システム(キーエンス)にて観察、撮影した(Ex/Em=470/525)。用いた抗体と希釈倍率を下記に示す。
1次抗体:Mouse anti-human desmoglein 1 antibody, DSG1-P23 (Progen Biotechnik) 1:10
2次抗体:Anti-mouse IgG, Alexa 488-linked antibody (Cell Signaling Technology) 1:200
図2にテープストリッピング角層の抗DSG1抗体を用いた免疫染色画像を示す。試験品使用前は左右の頬部で顕著な差は認められなかったが、試験品の使用1週後では、プラセボ適用側では細胞全体に認められたDSG1陽性シグナルが、炭酸ガス含有組成物適用側では細胞中心部において陽性シグナルの減弱が認められた(図2)。本結果から、炭酸ガスによりDSG1の分解が亢進されたと考えられる。
(1)テープストリッピング角層のトリプシン様酵素活性評価
実施例1において採取したテープストリッピング角層のうち、1枚目の15mm×10mm及び2〜5枚目の25mm×10mmを用いて、既報 [Voegeli R. et al., Profiling of serine protease activities in human stratum corneum and detection of a stratum corneum tryptase-like enzyme. Int J Cosmet Sci. 29(3):191-200(2007)]を参考に、トリプシン様酵素活性を評価した。すなわち、テープストリッピング角層に可溶化液(0.1 M Tris−HCl(pH 8.0、Wako)、0.5% Triton X−100(Wako))を加え、ボルテックス(15min, RT)し、タンパク質抽出液を得た。得られた抽出液に蛍光標識基質Boc−Phe−Ser−Arg−AMC(Bachem)を添加し、インキュベートした(2hr, 37℃)。1% Acetic acid(Wako)の添加により酵素反応を停止させた後、マイクロプレートリーダー(Corona Electric)により蛍光(Ex/Em=355/460)を測定した。蛍光試薬7−amino−4−methylcoumarin(AMC,Abcam)を用いて検量線を作成し、遊離したAMC量をトリプシン様酵素活性として算出した。タンパク質の定量にはBCA protein assay(ThermoFisher Scientific)を用いた。
評価結果を図3に示す。試験品使用前は左右の頬部で差が見られなかった角層トリプシン様酵素活性が、試験品の使用1週後では、炭酸ガス含有組成物適用側で、プラセボ適用側に比較して有意な活性の上昇が認められた。本結果から、炭酸ガスにより角層剥離酵素の活性が正常化すると考えられる。尚、図中の値は、平均値±標準誤差で示した。群間比較解析にはPaired t−testを用い、有意性はP<0.05と定義した。
(1)評価方法
実施例1の試験において、試験品使用前と使用1週後、左右の頬部についてのドライスキンマイクロスコープ(インテグラル)により撮影し、皮膚表面の拡大画像を取得した。また、試験品使用1週後、試験参加者の主観評価として、左右頬部の肌の状態全般や皮膚表面の見た目や触った感じを比較させ、どちらがより改善したと感じたか答えさせた。
(2)結果
頬部皮膚表面の拡大画像の例を図4に、主観評価の結果を表2に示す。拡大画像より、試験品使用前は左右の頬部で顕著な差が見られなかった。試験品使用1週後、プラセボ適用側では皮膚表面の荒れが悪化したが、炭酸ガス含有組成物適用側で表面の荒れが軽減した。試験参加者の主観評価の結果より、肌の状態全般、カサツキ・乾燥、粉ふき・皮めくれ、ブツブツの量、ブツブツの大きさ、キメ・滑らかさ、触った時のざらつきの各項目において、炭酸ガス含有組成物適用側が改善したと感じた人数は、プラセボ適用側が改善したと感じた人数より多い結果となった。
これらの結果から、炭酸ガスにより角層剥離が改善され、皮膚表面形状が正常化したものと考えられる。
(1)培養
ヒト3次元培養表皮LabCyte EPI−MODEL 12 (J−TEC)を添付のアッセイ培地にて24時間前培養した後、インサートカップ下部液をHBSS(GIBCO)に交換し、3次元培養表皮の角層上部に実施例1で調製したプラセボ又は炭酸ガス含有組成物のいずれかを約0.6g/cm2となるよう適用した(n=3)。その後、通常のインキュベーター(37℃,5%CO2)にて培養2時間後、角層上部をPBSにて洗浄し、インサートカップ下部の培養液及び表皮組織を回収した。
表皮組織に可溶化液(12mM Sodium deoxycholate(SDC, Wako)、12mM Sodium lauroyl sarcosinate(SLS,Wako)、100mM Tris−HCl(pH9.0,Wako),7M Urea(Wako),2M Thiourea(Wako))を加え、TissueLyser LT(Qiagen)によりビーズ破砕及びソニケーションした後、遠心分離(15,000rpm,15min,RT)を行い、上清を回収した。得られた組織抽出液について、EZQ Protein Quantitation kit(Molecular probes)を用いてタンパク質定量を行った後、SDS−PAGEにて分離し、PVDFメンブレンに転写した。PVDF Blocking Reagent(TOYOBO)にてブロッキング(60min,RT)した後、Can get signal solution A(TOYOBO)にて希釈した1次抗体を反応させ(O/N,4℃)、次いで Can get signal solution B(TOYOBO)にて希釈した2次抗体を反応させた(45min,RT)。検出にはECL Western Blotting Detection Reagent(GE Healthcare Life Sciences)を用い、検出装置はLAS4000(Fujifilm)を用いた。バンドの定量化には、Image Gauge ver 3.2(Fujifilm)を用いた。
用いた抗体と希釈倍率を下記に示す。
1 次抗体:
・Mouse anti-desmoglein 1 antibody, DSG1-P23 (Progen Biotechnik)
1:100
・Mouse anti-desmocollin 1 antibody, DSC1-U100 (Progen Biotechnik)
1:100
・Rabbit anti-β-actin antibody, 13E5 (Cell Signaling Technology)
1:2000
2 次抗体:
・Anti-mouse IgG, HRP-linked antibody (Cell Signaling Technology)
1:1000
・Anti-rabbit IgG, HRP-linked antibody (Cell Signaling Technology)
1:1000
表皮組織について、既報 [Hachem JP. et al., Acute acidification of stratum corneum membrane domains using polyhydroxyl acids improves lipid processing and inhibits degradation of corneodesmosomes. J Invest Dermatol. 130(2): 500-510 (2010)]を参考に、in situ zymographyにてプロテアーゼ活性評価を実施した。本手法で検出されるプロテアーゼ活性は、カリクレイン5、カリクレイン7、カリクレイン14等を含むセリンプロテアーゼ、カテプシンD等を含む酸性プロテアーゼ、システインプロテアーゼ及び金属プロテアーゼである。表皮組織を川本法用凍結包埋剤(Section Lab)にて包埋した後、液体窒素にて凍結させ、クライオトームにより薄切した(7μm)。凍結組織切片を1% Tween 20水溶液にて洗浄した後、EnzChek Protease Assay(Molecular Probes)キット中の基質BODIPY−Fl−casein 200μg/mLを加え、インキュベートした(37℃,2hr)。洗浄後、4’,6−diamidino−2−phenylindole(DAPI,Invitrogen)5μg/mLを反応させ、Fluoromount G(Southern Biotechnology)にて包埋し、蛍光顕微鏡システム(Leica)により観察、撮影した(Ex/Em=480/527及び360/470)。
培養後のインサートカップ下部の培養液について、既報[Voegeli R. et al., Profiling of serine protease activities in human stratum corneum and detection of a stratum corneum tryptase-like enzyme. Int J Cosmet Sci. 29(3):191-200(2007)]を参考に、トリプシン様酵素活性測定を実施した。すなわち、回収した培養液に蛍光標識基質Boc−Phe−Ser−Arg−AMC(Bachem)を添加し、インキュベートした(37℃,2hr)。1% Acetic acid(Wako)の添加により酵素反応を停止させた後、マイクロプレートリーダー(Corona Electric)により蛍光(Ex/Em=355/460)を測定した。蛍光試薬7−amino−4−methylcoumarin(AMC,Abcam)を用いて検量線を作成し、遊離したAMC量をトリプシン様酵素活性として算出した。タンパク質の定量にはBCA protein assay(ThermoFisher Scientific)を用いた。
1)ウェスタンブロッティング解析
プラセボを適用した群に比して、炭酸ガス含有組成物を適用した群では、DSG1及びDSC1の全長を示すバンドが減少しており(図5(A))、これらを画像解析により数値化したところ群間に有意な差が認められた(図5(B))。この結果から、炭酸ガス含有組成物により角層細胞間接着タンパク質であるDSG1及びDSC1の分解が促進されることが示された。尚、図中の値は、平均値±標準誤差で示した。群間比較解析には Student’s t−testを用い、有意性はP<0.05と定義した。
本手法は、組織と蛍光基質を酵素反応に適した条件下でインキュベートすることで、組織中のプロテアーゼ活性を評価する手法であり、活性が高いほど強い蛍光染色画像が観察される。プラセボを適用した組織に比して、炭酸ガス含有組成物を適用した組織において、より強い陽性所見が認められた(図6)。尚、角層と表皮層を明瞭にするため、表皮層の細胞核はDAPIで対比染色されている。
カリクレイン5等の角層剥離酵素は表皮細胞から細胞外に分泌されて機能する。培養後のインサートカップ下部の培養液には、表皮細胞からの分泌成分が含まれると考えられることから、そのトリプシン様酵素活性を評価した結果、プラセボを適用した群に比して、炭酸ガス含有組成物を適用した群では、トリプシン様酵素活性の有意な上昇が認められた(図7)。尚、図中の値は、平均値±標準誤差で示した。群間比較解析には Student’s t−testを用い、有意性はP<0.001と定義した。
以上の結果より、前記のin situ zymographyの強い陽性所見は、一部はトリプシン様酵素の活性化によるものと考えられ、ウェスタンブロッティング解析で確認されたDSG1及びDSC1の全長を示すバンドの有意な減少は、炭酸ガスによるトリプシン様酵素の活性化によるものであることが推察された。
Claims (6)
- 炭酸ガスを有効成分とする角層剥離改善剤。
- 炭酸ガスを有効成分とする角層細胞間接着タンパク質分解促進剤。
- 炭酸ガスを有効成分とする角層剥離酵素活性化剤。
- 角層細胞間接着タンパク質がデスモグレイン1及びデスモコリン1から選ばれる1種以上である、請求項2記載の角層細胞間接着タンパク質分解促進剤。
- 角層剥離酵素がトリプシン様酵素である、請求項3記載の角層剥離酵素活性化剤。
- 炭酸ガスを有効成分とする皮膚表面形状改善剤。
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