ES2879369T3 - Tratamiento tópico para prevenir y mitigar la citotoxicidad cutánea debido a terapia con inhibidores de tirosina quinasa - Google Patents

Abstract

Una preparación tópica que comprende resveratrol-3-β-mono-D-glucósido (polidatina o piceid, o 3,5,4'- trihidroxiestilben-3-O-β-D-glucopiranósido), en un vehículo adecuado para su aplicación sobre la piel o en membranas mucosas orales, para su uso en la prevención y/o mitigación de reacciones adversas cutáneas o mucosas en la terapia con inhibidores de tirosina quinasa como medicamentos contra el cáncer, en la que dicha preparación se aplica sobre la piel o sobre las membranas mucosas orales una o más veces al día, antes y/o durante la terapia con dichos fármacos.

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento tópico para prevenir y mitigar la citotoxicidad cutánea debido a terapia con inhibidores de tirosina quinasa Campo de la invención

La presente invención se refiere a un tratamiento tópico para la prevención y mitigación de la citotoxicidad cutánea debida a fármacos inhibidores de tirosina quinasa, en particular, inhibidores de EGFR. Más específicamente, la invención se refiere al uso de una preparación tópica a base de polidatina (la polidatina es un derivado glicosilado del resveratrol, también conocido como piceid), para ser aplicado sobre la piel antes del tratamiento con inhibidores de tirosina quinasa antitumorales con el fin de proteger la piel de los efectos adversos cutáneos del tratamiento sistémico con este tipo de fármacos.

Antecedentes de la invención

En los últimos años, los nuevos conocimientos en biología molecular sobre las alteraciones de las señales proliferativas en las células neoplásicas han sido el fundamento para el desarrollo de las denominadas "terapias biológicas dirigidas molecularmente", también conocidas como "terapias dirigidas", que son profundamente innovadoras en comparación con la quimioterapia tradicional. Si bien la quimioterapia actúa, de hecho, sobre todas las células tumorales a través de una actividad de destrucción celular que también afecta a las células sanas, las nuevas terapias dirigidas molecularmente interfieren con algunos de los receptores expresados por las células neoplásicas, en particular, impidiendo que ciertos factores de crecimiento tumoral entren en estas células para desarrollarlas de forma maligna.

En este marco, el uso de fármacos que interaccionan de forma irreversible con los receptores presentes y expresados en muchos tumores sólidos y hematológicos ha conducido a éxitos considerables, sobre todo por el aumento de la esperanza de vida de los pacientes tratados.

En los protocolos de tratamiento de muchos tumores se han introducido muchos fármacos que pueden bloquear los receptores del factor de crecimiento u otras moléculas proteicas con actividad similar, en particular, las de la familia de las tirosina quinasas (TK). Se sabe que las tirosina quinasas son enzimas que regulan procesos celulares, como la proliferación y diferenciación celular, y que pueden estar involucradas en el proceso de oncogénesis, ya que catalizan la fosforilación de residuos de tirosina de algunos receptores celulares, incluido el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), VEGFR-1 y 2 (receptores 1 y 2 del factor de crecimiento endotelial vascular), PDGFR-A, PDGFR-B, PDGFR-C y PDGFR-D (factor de crecimiento derivado de plaquetas), el protooncogén RET (receptor de tirosina quinasa para ligandos de la familia GDNF, factor neurotrófico derivado de células gliales) y el protooncogén BRAF (serina/treonina proteína quinasa B-Raf).

En particular, entre las TK que constituyen la diana molecular de las terapias biológicas más establecidas se encuentran en primer lugar el EGFR y la proteína tirosina-quinasa anormal Bcr-Abl. Las moléculas denominadas erlotinib, gefitinib, afatinib y lapatinib, así como los anticuerpos monoclonales cetuximab y panitumumab, forman parte del grupo de fármacos que interactúan irreversiblemente con EGFR (inhibidores de la tirosina quinasa del receptor de EGF, TKI del EGFR), mientras que los fármacos conocidos que inhiben la proteína tirosina quinasa Bcr-Abl son imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib y bafetinib.

Además, una molécula capaz de actuar como inhibidor de muchos receptores con actividad quinasa que incluyen VEGFR, PDGFR y Raf quinasas es sorafenib. Como otro ejemplo de un fármaco dirigido a múltiples receptores, sunitinib es capaz de inhibir todos los receptores de VEGFR y PDGFR, así como las Raf quinasas y el protooncogén de quinasa CD117.

Aunque los agentes dirigidos son generalmente menos tóxicos que los agentes quimioterapéuticos convencionales, los inhibidores de tirosina quinasa anteriores están asociados con efectos secundarios molestos no aislados, principalmente en la piel y la mucosa intestinal, que son la consecuencia directa de la expresión del receptor de tirosina quinasa en células de origen epitelial. Un acontecimiento adverso frecuente del tratamiento (especialmente con imatinib, sunitinib, sorafenib, erlotinib, gefitinib y afatinib) es el sarpullido acneiforme, que se produce unos días después del inicio del tratamiento y es más intensa durante la segunda-tercera semana de la terapia.

En particular, se ha planteado la hipótesis de que la inhibición de los receptores del EGF a nivel de queratinocitos da como resultado una detención del crecimiento y apoptosis, reduce la migración celular y aumenta la diferenciación celular y la inflamación. Por ejemplo, las reacciones cutáneas más frecuentes observadas durante el tratamiento con sunitinib y sorafenib son sarpullido cutáneo (46%), síndrome mano-pie (o eritrodisestesia palmoplantar, un trastorno caracterizado por hormigueo, enrojecimiento e hinchazón dolorosa de la palma de las manos y las plantas de los pies (42%), foliculitis (38%), prurito (36%), estomatitis (16%), alopecia (15%) y alteraciones de las uñas (14%). De acuerdo con algunos estudios, la mayor incidencia de sarpullido acneiforme se ha observado durante el tratamiento con erlotinib.

Es evidente que tales efectos secundarios deben manejarse en la mayoría de los pacientes y pueden afectar la continuación regular de la terapia. En los casos más graves se debe suspender la terapia para no comprometer las funciones esenciales de la persona, y luego se puede reanudar después de la regresión de la lesión, normalmente con una administración de dosis reducida.

Teniendo en cuenta, a modo de ejemplo, el tratamiento del Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas (NSCLC), que representa el 80-85% de las neoplasias pulmonares malignas, actualmente el manejo óptimo de este tumor se basa en el cribado de algunos biomarcadores predictivos y de pronóstico, capaces de predecir la sensibilidad a la terapia dirigida y estimar el pronóstico. La terapia dirigida del NSCLC se basa en inhibidores del receptor de tirosina quinasa EGF, TKI del EGFR en la gran mayoría de los casos.

Como ya se señaló, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, también conocido como ErbB1 o HER1) es una glicoproteína transmembrana de 170 kDa expresada constitutivamente en la superficie de las células epiteliales. Pertenece a una familia de receptores de tirosina quinasa que pueden iniciar una amplia gama de vías de señalización que conducen al crecimiento, proliferación y supervivencia celular. Tres mecanismos principales pueden activar EGFR: una mayor expresión de EGFR en células malignas; una mayor producción de ligandos por células malignas; activación de mutaciones de EGFR dentro de las células malignas. La sobreexpresión de EGFR está fuertemente asociada con el desarrollo y progresión de varias neoplasias malignas, incluido el NSCLC avanzado. De hecho, EGFR se sobreexpresa en el 40-89% de los NSCLC y representa un prometedor objetivo terapéutico translacional.

Sin embargo, posteriormente se descubrió que el principal objetivo terapéutico es la activación de mutaciones en lugar de la sobreexpresión de EGFR. Las dos mutaciones más frecuentes son las eliminaciones del exón 19 (60%) y las sustituciones sin sentido L858R en la posición 858 (35%), en las que la leucina se reemplaza por arginina, con la consiguiente activación constitutiva del receptor sin unión al ligando.

El EGFR mutante, como ya se señaló, puede inhibirse tanto por pequeñas moléculas inhibidoras de TK (tales como erlotinib, gefitinib y afatinib) como por anticuerpos monoclonales (tal como cetuximab). La inhibición del EGFR está ahora bien establecida como un tratamiento eficaz para varios tumores: los inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR de primera generación, erlotinib y gefitinib, se asocian con altas tasas de respuesta (aproximadamente 60-70%) cuando se administran a una población adecuada de pacientes, mientras que afatinib es un potente bloqueador irreversible de la familia ErbB de segunda generación, que inhibe la actividad tirosina quinasa de EGFR, factor 2 de crecimiento epidérmico humano (HER2, ErbB2), ErbB4 y todos los dímeros relacionados de la familia ErbB (Solca F et al., Target binding properties and cellular activity of afatinib (BIBW 2992), an irreversible ErbB family blocker. J Pharmacol Exp Ther 2012; 343: 342-350).

Se sabe que el EGFR se expresa en la capa basal de la epidermis y juega un papel importante en la estimulación del crecimiento epidérmico, en la inhibición de la diferenciación de las células epiteliales y en la aceleración de la cicatrización de heridas. Los efectos de la inhibición de EGFR, por lo tanto, incluyen daño al crecimiento y migración de queratinocitos y la expresión de quimiocinas inflamatorias por estas células. Estos efectos conducen al reclutamiento de células inflamatorias y las lesiones cutáneas resultantes, responsables de la mayoría de las reacciones adversas, tales como hinchazón, pápulo-pústulas e inflamación periungueal (Lacouture ME. Mechanisms of cutaneous toxicities to EGFR inhibitors. Nature Rev Cancer 2006; 6 (10): 803-12).

Como en el caso de la terapia con otros inhibidores del receptor de tirosina quinasa, típicamente el sarpullido se desarrolla aproximadamente 7-10 días después del inicio del tratamiento, afectando la piel por encima de la cintura y generalmente se resuelve espontáneamente sin tratamiento. En la mayoría de los pacientes el sarpullido es leve, pero en los casos más graves (grado 3 o 4) se recomienda suspender el fármaco durante 7-10 días y la recuperación con una reducción de la dosis del 25%.

En casos de inflamación local severa, una posible intervención se basa en fármacos capaces de reducir el reclutamiento de células inflamatorias. Partiendo de la consideración de que la tetraciclina estándar sistémica y los esteroides tópicos se utilizan comúnmente para el tratamiento del acné, la similitud entre el acné y el sarpullido inducida por los inhibidores de EGFR ha sugerido un posible papel de las tetraciclinas en el tratamiento o la prevención de el sarpullido cutáneo resultante del tratamiento con dichos agentes. (Jatoi A et al., Tetracycline to prevent epidermal growth factor receptor inhibitor-induced skin rashes: results from a placebo-controlled trial from the North Central Cancer Treatment Group (N03CB), Cancer 2008; 113: 847-53).

En general, las toxicidades cutáneas asociadas con agentes de terapia biológica dirigidos molecularmente se consideran completamente reversibles, excepto para las telangiectasias. Su manejo adecuado es importante, ya que potencialmente pueden influir tanto en la calidad de vida del paciente como en el cumplimiento del tratamiento, y predisponer la piel a infecciones bacterianas, fúngicas o virales (Ocvirk J et al., A review of the treatment options for skin rash induced by EGFR-targeted therapies: Evidence from randomized clinical trials and a metaanalysis. Radiol Oncol 2013; 47 (2): 166-175). Por lo tanto, es necesario y urgente adoptar estrategias terapéuticas y preventivas para el manejo de estas toxicidades, con el fin de poder continuar el tratamiento manteniendo la máxima tolerabilidad para el paciente y evitar retrasos e interrupciones en los tratamientos.

Las erupciones aparecen principalmente en la cara, el cuello y la parte superior del tronco, y la cara suele ser la primera zona afectada. El sarpullido se caracteriza por pápulas eritematosas y pústulas interfoliculares y foliculares, sin los microcomedones y los comedones característicos del acné. El sarpullido tiende a crecer y encogerse durante la terapia, con fases agudas que ocasionalmente se notan después de la administración del fármaco. Los síntomas cutáneos tienden a desaparecer sin dejar cicatrices una vez finalizado el tratamiento. La fisiopatología de el sarpullido cutáneo asociado con los inhibidores de EGFR aún no se comprende completamente, pero la interferencia con la proliferación, diferenciación, migración y adhesión de queratinocitos durante la terapia anti-EGFR, resulta en el reclutamiento de células inflamatorias y lesiones en los tejidos de la piel. Debido a que el EGFR se expresa en gran medida en los queratinocitos epidérmicos, en las glándulas sebáceas y en el epitelio del folículo piloso, la inhibición de estos receptores puede producir efectos dermatológicos característicos.

Un comité de consenso de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) basado en el asesoramiento de expertos ha publicado recomendaciones sobre el tratamiento de el sarpullido cutáneo. Los pacientes deben usar emolientes para la piel seca o xerosis, que acompaña a las terapias anti-EGFR. Se debe usar rápidamente un filtro solar con factor de protección alto, ya que la inhibición de los receptores del EGF reduce la naturaleza protectora de los propios receptores, lo que permite que la exposición al sol empeore los síntomas de irritación. De acuerdo con este documento, es posible que los síntomas leves de sarpullido no requieran intervención y, si es necesario, un gel de clindamicina o hidrocortisona tópica puede ser adecuado. Los síntomas de sarpullido moderado pueden tratarse como se mencionó anteriormente, o con la combinación de pimecrolimus tópico al 1% más un antibiótico relacionado con tetraciclina, como doxiciclina oral 100 mg dos veces al día o minociclina oral 100 mg dos veces al día. Un sarpullido grave requiere la interrupción de la dosis de agentes anti-EGFR, el tratamiento con un análogo de tetraciclina y la aplicación de crema de hidrocortisona, gel de clindamicina o pimecrolimus, más una dosis oral de esteroides (Burtness B el al., NCCN task force report: management of dermatologic and other toxicities associated with EGFR inhibition in patients with cancer. J Natl Compr Cancer Netw. 2009: 7 (suplemento 1): S5-S21).

En el mismo sentido, la revisión del grupo de estudio de toxicidad cutánea MASCC (Lacouture M.E. et al., Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of EGFR inhibitor-associated dermatologic toxicities, Support Care Cancer 2011; 19:1079-1095) informa sobre un conjunto de directrices para la prevención y el tratamiento de toxicidades dermatológicas asociadas con la administración de antagonistas del EGFR en pacientes con cáncer. Las recomendaciones para el sarpullido cutáneo son similares a las ya enunciadas por la National Comprehensive Cancer Network e incluyen el tratamiento tópico preventivo con una crema de cortisona y la administración sistémica de una tetraciclina (minociclina o doxiciclina), y el tratamiento durante la terapia con una crema de cortisona y una crema de clindamicina (un antibiótico), así como la administración sistémica de tetraciclinas e isotretinoina (un medicamento contra el acné).

Respecto al afatinib en particular, los efectos secundarios de este fármaco ahora ampliamente utilizado en el cáncer de pulmón también se destacan en la documentación oficial de la autorización de comercialización de la EMA, en la que se reportan patologías de piel y tejido subcutáneo como "muy comunes" (frecuencia > 1/10) de lo siguiente: sarpullido cutáneo, dermatitis acneiforme, picor y sequedad de la piel (xerosis), y como "común" (frecuencia > 1/100 y <1/10) el síndrome de eritrodisestesia palmoplantar.

Teniendo en cuenta lo anterior, la presente invención, por lo tanto, propone proporcionar una estrategia de manejo para la toxicidad cutánea asociada con agentes inhibidores de la tirosina quinasa, usados a nivel sistémico en terapias dirigidas molecularmente, que no solo es efectiva sino también bien tolerada por el paciente y que reduce al máximo la necesidad de recurrir a corticosteroides y antibióticos tales como las tetraciclinas para hacer frente a los efectos adversos dermatológicos que se producen durante estas terapias.

Sumario de la invención

En el contexto de los estudios relacionados con la presente invención, se han estudiado moléculas conocidas de origen natural, los estilbenoides, y se han considerado los oligómeros y glucósidos relativos, cuyo representante más conocido es el resveratrol (3,4,5'-trihidroxiestilbeno).

Como se sabe, el resveratrol y los otros compuestos estilbenos naturales que están relacionados con ellos son moléculas ubicuas en el mundo vegetal y se clasifican como fitoalexinas. Estas últimas son una clase heterogénea de moléculas cuyo papel en la fisiología vegetal parece ser principalmente la inhibición de la progresión de las infecciones fúngicas. Estos compuestos están presentes en varias especies vegetales, entre las que destacan, en particular las Polygonaceae y las Vitaceae. De las raíces secas de Polygonum cuspidatum se obtiene un producto de la medicina tradicional china, cuya actividad se debe precisamente a la presencia de resveratrol y los compuestos relacionados.

Entre los numerosos documentos de literatura científica y de patentes sobre resveratrol y sus derivados, la patente europea EP 1292319 B1 (CNR y el Istituto Agrario di S. Michele all'Adige), de la que uno de los actuales inventores es un coautor, describe los oligómeros del resveratrol como nuevos compuestos aislados de la vid o extracto de Polygonum, así como el uso de un grupo más grande de tales estilbenoides (dímeros, trímeros y tetrámeros del resveratrol cis y trans, así como el derivado de glucosa relacionado denominado como piceid, resveratrol-3-O-p-mono D-glucósido o 3,4,5'-trihidroxisilben-3-p-mono-d-glucósido, también conocido como polidatina) para el tratamiento del carcinoma colorrectal y melanoma. Además, la patente europea EP 1292320 B1, de los mismos propietarios y mismos inventores, describe el uso de un grupo mayor de compuestos de la misma familia para la terapia de algunas inmunodeficiencias y enfermedades autoinmunes, es decir, con funciones de agentes inmunomoduladores.

Otros estudios, en particular sobre el glucósido polidatina/piceido, han demostrado que este compuesto tiene una poderosa actividad antioxidante, lo que puede explicar sus propiedades biológicas para reducir los efectos nocivos del estrés oxidativo en las células y en diferentes tejidos (Huang K et al., Polydatin promotes Nrf2-ARE anti-oxidative pathway through activating Sirt1 to resist AGEs-induced upregulation of fibronectin and transforming growth factorbetal in rat glomerular mesangial cells. Mol Cell Endocrinol. 2015; 399: 178-189). Además, la literatura reporta para la polidatina una actividad inhibidora de la peroxidación de lípidos (solicitud de patente europea EP 2087894A1 de Glures Srl) y una actividad de modulación de la síntesis de lípidos (Xing WW et al., Effects of polydatin from Polygonum cuspidatum on lipid profile in hyperlipidemic rabbits. Biomed Pharmacother. 2009; 63 (7): 457-462), así como efectos antialérgicos (Yang B et al., Polydatin attenuated food allergy via store-operated calcium channels in mast cell. World J Gastroenterol. 2013;19 (25): 3980-3989) y efectos antitumorales además de los ya mencionados anteriormente (Zhang Y et al. Polydatin inhibits growth of lung cancer cells by inducing apoptosis and causing cell cycle arrest. Oncol Lett. 2014; 7 (1): 295-301).

También se ha informado que los polifenoles como la polidatina interfieren con el sistema del EGFR en los queratinocitos humanos, y este efecto puede estar involucrado en la regulación de los procesos inflamatorios de la piel (Pastore S et al., Plant polyphenols regulate chemokine expression and tissue repair in human keratinocytes through interaction with cytoplasmic and nuclear components of epidermal growth factor receptor system. Antioxid Redox Signal. 15 de febrero de 2012; 16 (4):314-28). Estudios aún más recientes también han demostrado que el resveratrol tiene un efecto regulador sobre la producción de citocinas proinflamatorias (Pastore S et al., Resveratrol induces long-lasting IL-8 expression and peculiar EGFR activation/distribution in human keratinocytes: mechanisms and implications for skin administration. PLoS ONE, 8 de marzo de 2013:(3).

Con base en estas observaciones, y otras observaciones sobre la capacidad de polidatina para estimular la producción de p-defensinas, péptidos particulares con acción antimicrobiana (Ravagnan G. et al., Polydatin, a natural precursor of resveratrol, induces p-defesin production and reduces inflammatory response. Inflammation febrero de 2013; 36 (1): 26-34), de acuerdo con la presente invención, se propone usar polidatina tópica como profilaxis, es decir, antes de la administración sistémica de agentes antitumorales, inhibidores de receptores de tirosina quinasa, y en particular antes de la administración de fármacos anti-EGFR.

Se ha encontrado que la polidatina, aplicada apropiadamente sobre la piel de pacientes que deben someterse a terapia con fármacos dirigidos molecularmente a inhibidores de TK, y en particular con agentes anti-EGFR, protege eficazmente de la acción citotóxica que tales fármacos ejercen normalmente a nivel de la piel, lo que permite mitigar el sarpullido cutáneo y otros eventos dermatológicos adversos que se han descrito anteriormente. Cabe señalar que los datos clínicos obtenidos de la experimentación de la presente invención muestran no tanto que la polidatina sea capaz de ejercer una acción antiinflamatoria sobre el sarpullido cutáneo, sino que la aplicación preventiva de polidatina en la piel da como resultado una reducción del establecimiento del proceso de lesión cutánea, y muchas veces en la no manifestación de citotoxicidad, en un porcentaje muy significativo en comparación con los datos reportados en la literatura.

Sin desear estar ligado a ninguna teoría particular sobre el mecanismo de acción del tratamiento profiláctico propuesto con polidatina, se formula la hipótesis que la molécula de este agente, representada en lo sucesivo en forma trans­ isomérica,

interactúa con los receptores de tirosina-quinasa de los tejidos cutáneos, y en particular con los receptores del EGF, ocupándolos de tal manera que no están disponibles para unirse con el inhibidor antitumoral. De esta forma la polidatina protegería el recambio normal y fisiológico de las células de la epidermis, restándolas de los efectos que el fármaco inhibidor de TK tendría sobre ellas (en el sentido de que son células de rápida proliferación). En la práctica, la polidatina, al interactuar con el receptor aunque no de manera estable, dificultaría la unión del fármaco antitumoral con el receptor: por lo tanto, por ejemplo, en el caso del EGFR, el tejido de la piel, sin bloqueo de EGFR, podría realizar su función normal de generación continua de nuevas células por parte de los queratinocitos, manteniendo su nivel trófico normal.

Descripción detallada de la invención

Por lo tanto, la presente invención se refiere específicamente a una preparación tópica cutánea a base de polidatina (3,4,5-trihidroxiestilben-3-p-mono-d-glucósido) en un vehículo adecuado para aplicación cutánea o para aplicación en mucosa oral para el uso en la prevención y/o mitigación de reacciones cutáneas o mucosas adversas al tratamiento con fármacos antitumorales inhibidores de la tirosina quinasa, en el que el preparado se aplica sobre la piel o la mucosa oral, una o más veces al día antes y/o durante el tratamiento con dichos fármacos, preferentemente comenzando la aplicación al menos 24 horas antes del inicio de la terapia con fármacos antitumorales inhibidores de tirosina quinasa, antes y/o durante la terapia con dichos fármacos.

Cabe señalar que el uso tópico de polidatina no interfiere con la molécula del fármaco antitumoral tomado sistémicamente, que puede desempeñar su papel oncocitotóxico en los órganos afectados sin provocar los fenómenos colaterales de citotoxicidad dermatológica.

De acuerdo con realizaciones específicas de la invención, las reacciones adversas cutáneas para las que se propone utilizar el tratamiento tópico de profilaxis a base de polidatina pertenecen al grupo formado por: sarpullido cutáneo, dermatitis acneiforme, tirones, cambios de las uñas, xerosis cutánea, eritrodisestesia palmoplantar, foliculitis, estomatitis y alopecia.

Preferiblemente, los fármacos inhibidores de tirosina quinasas antitumorales cuyas reacciones adversas se tratan, de acuerdo con la invención, mediante la aplicación de un preparado tópico a base de polidatina son los inhibidores del receptor de tirosina quinasa del EGF (TKI del EGFR), también conocidos como inhibidores del EGFR o fármacos anti-EGFR, y en particular tanto las pequeñas moléculas inhibidoras de estos receptores como los anticuerpos monoclonales dirigidos contra los mismos receptores. En concreto, de acuerdo con algunas realizaciones preferidas de la invención, dichos inhibidores de tirosina-quinasas de los receptores del EGF, cuyos efectos citotóxicos se abordan y, sobre todo, se previenen, con la aplicación de polidatina tópica, se seleccionan del grupo formado por erlotinib, gefitinib, afatinib y lapatinib, y en los anticuerpos monoclonales cetuximab y panitumumab.

De acuerdo con una realización específica de la invención, que se ilustrará con detalle en la parte experimental más adelante, el inhibidor de tirosina quinasa de los receptores del EGF, contra cuyos efectos adversos se propone el uso del tratamiento profiláctico con polidatina tópica, es afatinib, fármaco anti-EGFR de segunda generación indicado, posiblemente en asociación con otros fármacos antineoplásicos, para el tratamiento de algunas formas de carcinoma de pulmón.

La preparación con base en polidatina a utilizar de acuerdo con la invención puede presentarse en cualquiera de las formas adecuadas, respectivamente, para la aplicación tópica sobre la piel o sobre las membranas mucosas de la cavidad bucal que ya han sido propuestas para otros usos, por ejemplo para su uso como oxidante o como agente eliminador de ROS (especies reactivas de oxígeno) en dermatología cosmética. Preferiblemente, una preparación tópica de este tipo comprende de 0,1 a 5% en peso de polidatina, y de una manera particularmente preferida tiene un contenido de polidatina de entre 1 y 2% en peso.

La preparación que contiene polidatina se puede colocar en cualquiera de las formas farmacéuticas normalmente utilizadas o utilizables para aplicación tópica sobre la piel o la mucosa oral. En particular, puede estar en forma de solución o suspensión acuosa, una emulsión de aceite en agua o agua en aceite o múltiple, una microemulsión o una nanoemulsión o gel acuoso, dependiendo de los excipientes utilizados para la formulación. La aplicación sobre la piel o membranas mucosas puede ser en forma de leche, atomización, loción, suero, crema, pomada o gel, que contenga polidatina adecuadamente diluida en un vehículo adecuado para aplicación cutánea (o sobre la mucosa de la cavidad bucal, en el caso de aplicación para la profilaxis de eventos adversos que afecten a medicamentos orales, tales como estomatitis/mucositis), junto con cualquiera de los coformulantes y otros excipientes seleccionados entre los conocidos y utilizados en técnicas farmacéuticas y cosméticas.

A continuación se describen algunos ejemplos de formulaciones para la preparación propuesta para el uso de acuerdo con la invención.

De acuerdo con una realización preferida de la invención, la preparación propuesta que se utiliza para la profilaxis de reacciones cutáneas adversas a fármacos antitumorales inhibidores de la tirosina quinasa está en forma de una crema que contiene de 1 a 2% en peso de polidatina, preferiblemente 1,5 % en peso de polidatina.

Preferiblemente, de acuerdo con el protocolo experimental ilustrado a continuación, en el uso profiláctico considerado en el presente documento, la preparación tópica a base de polidatina se aplica una, o mejor, dos veces al día en la cara y en todo el cuerpo, incluida la zona periungueal, al menos a partir del primer día de tratamiento con dicho fármaco antitumoral inhibidor de tirosina quinasa. Para aprovechar mejor la acción profiláctica del producto, la aplicación preferiblemente comienza al menos una semana antes del tratamiento con el fármaco antitumoral.

Ejemplos de formulaciones

En los siguientes ejemplos, los ingredientes se identifican con la nomenclatura INCI. En los siguientes ejemplos, todas las unidades porcentuales están en peso.

Ejemplo 1

Fórmula A: Liposomas en agua, polidatina para dermatología.

Lecitina (5-10%), erucato de oleilo (5%), polidatina (0,5-2%), acetato de tocoferol (3%), sulfato de magnesio (2%), etilexilglicerina (0,5%), fenoxietanol (0,6%).

Ejemplo 2

Fórmula B: Liposomas en agua, polidatina para dermatología.

Lecitina (5-10%), éter de dicaprililo (5%), polidatina (0,5-2%), acetato de tocoferol (3%), sulfato de magnesio (2%), etilexilglicerina (0,5%), fenoxietanol (0,6%).

Ejemplo 3

Fórmula C: Emulsión en agua, polidatina para dermatología

Emulsionante: Tego care PBS 6 (2-4%), triglicéridos caprílico/cáprico (10%), alcoholes estearílico y cetílico (2%), palmitato de cetilo (2%), polidatina (0,5-2%), ceramidas tipo humano (SK-In Fl UX) (2%), acetato de tocoferol (2%), espesantes (0,4%), correctores de pH (0,1%), mezcla conservante (0,6%), fenoxietanol (0,6%).

Ejemplo 4

Fórmula D: Emulsión en agua, polidatina para dermatología

Emulsionante: Tego care PBS 6 (2-4%), triglicéridos caprílico/cáprico (10%), alcoholes estearílico y cetílico (2%), palmitato de cetilo (2%), octildodecanol (3%), polidatina (0,5-2%), ceramidas de tipo humano (SK-INFLUX) (2%), acetato de tocoferol (2%), éter de dicaprililo (0,3%), erucato de oleilo (0,3%), espesantes (0,4%), correctores de pH (0,1%), mezcla conservante (0,6%), fenoxietanol (0,6%).

Ejemplo 5

Fórmula E anhidra: con polidatina para dermatología

Cegesoft VPB (BASF) (74,5-84,5%), manteca de karité (20% -10%), éter de dicaprililo (5%), polidatina (0,5% -2%), acetato de tocoferol (3%).

Ejemplo 6

Fórmula anhidra F: con polidatina para dermatología

Manteca de karité (94,5-92,5%), éter de dicaprililo (2%), polidatina (0,5-2%), acetato de tocoferol (3%).

Ejemplo 7

Fórmula G: emulsión en agua, polidatina para dermatología

Emulsionante: Tego care PBS 6 (2-4%), triglicéridos caprílico/cáprico (10%).

Alcoholes estearílico y cetílico (2%), palmitato de cetilo (2%), octildodecanol (3%), polidatina (0,5-2%), hialuronato de sodio al 2% (1%-3%), ceramidas de tipo humano (SK-INFLUX) (2%), acetato de tocoferol (2%), éter de dicaprililo (0,3%), erucato de oleilo (0,3%), espesantes (0,4%), correctores de pH (0,1%), mezcla conservante (0,6%), fenoxietanol (0,6%).

Ejemplo 8

Fórmula H: emulsión en agua, polidatina para dermatología

Emulsionante: Tego care PBS 6 (2-4%), triglicéridos caprílico/cáprico (10%), alcoholes estearílico y cetílico (2%), palmitato de cetilo (2%), octildodecanol (3%), polidatina (0,5-2%), N-acetilcisteína (0,1-0,5%), ceramidas de tipo humano (SK-INFLuX) (2%), acetato de tocoferol (2%), éter de dicaprililo (0,3%), erucato de oleilo (0,3%), espesantes (0,4%), correctores de pH (0,1%), mezcla conservante (0,6%), fenoxietanol (0,6%)

Algunos resultados experimentales obtenidos con la aplicación de una realización específica de la presente invención, incluidos los datos clínicos relacionados con los resultados terapéuticos obtenidos con la aplicación de la invención, se mencionan a continuación simplemente como un ejemplo.

Estudio experimental sobre el impacto del tratamiento dermatológico profiláctico con polidatina en la toxicidad cutánea de afatinib en pacientes con cáncer de pulmón metastásico

Pacientes y métodos

Selección de pacientes

Pacientes adultos (edad > 18 años) con diagnóstico histológico o citológico documentado de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) metastásico en estadio IV que alberga mutaciones del EGFR comunes y un estado funcional del ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 a 2, capaces de recibir un tratamiento de primera línea con afatinib 40 mg/día durante al menos 3 meses, fueron admitidos en el estudio.

Los principales criterios de exclusión fueron: cumplimiento deficiente del paciente; alergia o sensibilidad a la polidatina; tratamiento actual o previo con fármacos antioxidantes tópicos u orales; enfermedades cutáneas concomitantes. Diseño del estudio y tratamientos

El estudio retrospectivo se diseñó específicamente para evaluar un manejo proactivo de la toxicidad cutánea mediada por EGFR, con el fin de minimizar la posibilidad de tener que reducir la dosis o suspender el tratamiento antitumoral. Los pacientes con NSCLC con mutaciones activadoras de EGFR que debían recibir un tratamiento de primera línea con afatinib se sometieron a un examen dermatológico primario y recibieron tratamiento cutáneo protector diario tan pronto como 24 horas antes de su primera dosis de afatinib. Este tratamiento incluía un protector solar SPF 30 UVA/UVB, una limpieza de la piel con aceites vegetales emulsionados en agua, con el fin de garantizar una limpieza "similar" que evitaba el agotamiento de la película hidrolipídica, y una crema a base de 1,5% de polidatina para ser aplicada dos veces al día en el rostro y en todo el cuerpo (incluida la zona periungueal).

Los pacientes se controlaron cada 7 días durante el primer mes y, posteriormente, cada 20 días o cuando fue necesario.

El estudio fue aprobado por el comité de ética del centro participante y se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki (versión 2000) y con las directrices de Buenas Prácticas Clínicas.

Los datos sobre la gravedad, la duración y el tratamiento de la toxicidad cutánea inducida por TKI se analizaron en todos los pacientes tratados usando una estadística descriptiva.

Objetivo final

El objetivo final principal fue evaluar si el tratamiento dermatológico proactivo (cuidado apropiado de la piel más terapia profiláctica con una crema a base de polidatina) de pacientes con NSCLC tratados con afatinib podía reducir las tasas de toxicidad cutánea en comparación con las descritas en la bibliografía. La escala utilizada para la clasificación de las toxicidades cutáneas inducidas por las terapias dirigidas a EGFR fue la escala de clasificación de los criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (CTCAE NCI), versión 3.0, que se muestran en la Tabla 1 a continuación.

Tabla 1

continuación

Resultados

Se inscribieron en este estudio 36 pacientes tratados entre enero de 2015 y diciembre de 2015 en la Unidad de Neumología Oncológica del Hospital San Camillo-Forlanini, Roma, pero solo 34 pacientes fueron aptos para el análisis. La Tabla 2 a continuación muestra las principales características de los pacientes. En particular, el 75% de los pacientes tenían más de 65 años y el 91% eran no fumadores.

Tabla 2

El período de seguimiento promedio fue de 6 meses. La duración del tratamiento se calculó desde el momento de inicio del tratamiento hasta la fecha en que se interrumpió el tratamiento, y la duración promedio fue de 6,4 meses. El estudio demostró el tratamiento cutáneo profiláctico con una crema a base de 1,5% de polidatina. La incidencia de sarpullido (todos los grados) fue del 41,2%; en particular, la incidencia de sarpullido grado 2 fue del 20,6% y no se observó ningún caso de sarpullido grado 3. Cabe señalar que ningún paciente tuvo que interrumpir el tratamiento debido a la toxicidad del fármaco antitumoral.

Los resultados generales del estudio se resumen en la Tabla 3 a continuación.

Tabla 3

Discusión

Este estudio evaluó la actividad de la polidatina, un extracto natural bien tolerado, para la profilaxis de la toxicidad cutánea durante un tratamiento antitumoral a base de afatinib, evitando el uso de antibióticos.

La polidatina tiene un fuerte efecto antioxidante y eliminador de radicales libres, y se sabe que puede neutralizar el daño celular responsable del desarrollo de enfermedades crónicas y del envejecimiento. También se sabe que la polidatina es más eficaz que el resveratrol tanto in vitro como in vivo.

En el presente estudio, la incidencia de sarpullido cutáneo (todos los grados) fue del 41,2% (20,6% de grado 2), sin casos de grado 3 y sin suspensión del tratamiento por eventos cutáneos adversos. Cabe señalar que estas cifras son inferiores a las reportadas en la literatura.

De hecho, en estudios clínicos sobre afatinib para el tratamiento de pacientes afectados por cáncer, la incidencia global de sarpullido fue variable entre el 60% y el 80%. Las diferencias en los protocolos de prueba y las poblaciones de pacientes pueden dificultar la comparación de la incidencia del sarpullido entre un agente y otro, o entre ensayos sobre el mismo agente. Dos de los estudios más grandes en esta población de pacientes, denominados LUX-Lung 3 y LUX-Lung-6, respectivamente, tienen un diseño similar, con la excepción del protocolo de comparación con la quimioterapia convencional basada en platino: pemetrexed/cisplatino en LUX-Lung-3 y gemcitabina/cisplatino en LUX-Lung-6 (Sequist LV et al., Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol. 2013; 31 (27): 3327-3334; Wu YL et al., Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014; 15 (2): 213-222).

Ambos estudios citados alcanzaron el objetivo principal de supervivencia libre de progresión para el grupo de pacientes cuyos tumores tienen mutaciones EGFR comunes y que recibieron afatinib como terapia de primera línea. Los eventos adversos más comunes (grados 3 y 4) asociados con el tratamiento con afatinib en comparación con la quimioterapia fueron sarpullido/acné, diarrea, paroniquia y estomatitis/mucositis, como se muestra en la Tabla 4 a continuación.

En el estudio LUX LUNG 3, el tratamiento se interrumpió debido a acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento en el 8% de los pacientes. La incidencia de sarpullido (todos los grados) fue del 89,1%, en particular del 72,9% de sarpullido de grado 1-2 y del 16,2% de sarpullido de grado 3.

En el estudio LUX LUNG 6, la tasa de interrupción del tratamiento debido a eventos adversos fue menor que la de LUX LUNG 3 (2,1%), al igual que la incidencia de sarpullido cutáneo: todos los grados 80,8% y, en particular, 66,1% de sarpullido de grado 1-2 y 14,2%, sarpullido de grado 3. Esto podría explicarse por el hecho de que los médicos tratantes se han vuelto bastante expertos en el manejo de los efectos secundarios de afatinib, y que lo que antes se percibía como una toxicidad de mayor grado era entonces considerado de menor gravedad.

Tabla 4

Un estudio de la "vida real" en 2015 evaluó la incidencia y el tratamiento del sarpullido cutáneo debido al afatinib. El estudio abierto, aleatorizado y controlado evaluó el efecto profiláctico de la tetraciclina en comparación con ningún tratamiento para reducir el sarpullido en 90 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) que recibieron afatinib 40 mg/día durante 90 días. La incidencia de sarpullido de cualquier grado > 2 fue menor en el grupo tratado con tetraciclina que en el grupo de control: 44,5% frente a 75,6% (p = 0,046) y 15,6% frente a 35,6%, (p = 0,030) (Arrieta O. et al., Randomized, open-label trial evaluating the preventive effect of tetracycline on afatinib inducedskin toxicities in non-small cell lung cancer patients. Lung Cancer. Junio de 2015; 88 (3): 282-8). Cabe señalar que este estudio es posterior y superior en cuanto al número de pacientes tratados, en comparación con el que en 2010 informó una ausencia de efecto para el uso de tetraciclina poliláctica en el tratamiento del sarpullido cutáneo asociado con la administración de EGFR (Aminah Jatoi et al., "Polylactic tetracycline does not diminish the severity of epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor-induced rash: results from the North Central Cancer Treatment Group (N03CB suplementario)", Support Care Cancer, 2010, 19:1601-1607).

Teniendo en cuenta el estudio más reciente, se puede observar que el efecto proactivo de la polidatina como se informa en la Tabla 3 (41,2% de la incidencia total de sarpullido cutáneo, de los cuales 20,6% de grado 1, 20,6% de grado 2 y ningún caso de grado 3) es equivalente al de la profilaxis con tetraciclinas orales y análogos más recientes de las mismas que, como se sabe (y a pesar de algunos datos experimentales contradictorios, como el citado anteriormente), representa una estrategia terapéutica reconocida para la prevención y tratamiento de fármacos anti-EGFR.

Recientemente, el estudio internacional multicéntrico abierto, exploratorio, aleatorio y controlado LUX LUNG 7 fase IIB (Park K et al., Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomized controlled trial. Lancet Oncol. Mayo de 2016; 17(5): 577­ 89) evaluó pacientes no tratados previamente, afectados por NSCLC en estadio IIIB o IV y con una mutación de EGFR común (eliminación del exón 19 o Leu858Arg) que recibieron tratamiento con afatinib 40 mg/día o con gefitinib 250 mg/día.

Tabla 5

Como se puede observar en la Tabla 5, los eventos adversos de grado 3 o 4 más frecuentes fueron diarrea (20 de los 160 pacientes tratados con afatinib, es decir, el 13%, y 2 de los 159 pacientes tratados con gefitinib, es decir, el 1%) y sarpullido o acné (15 de los 160 pacientes tratados con afatinib, es decir, el 9%, y 5 de los 159 pacientes tratados con gefitinib, es decir, el 3%).

Finalmente, cabe señalar que la estrategia de minimización (reducción de dosis o suspensión temporal del tratamiento para el manejo de la toxicidad cutánea mediada por EGFR podría comprometer el beneficio clínico del tratamiento con TKI del EGFR). En el estudio realizado con el tratamiento de profilaxis con polidatina de acuerdo con la invención, por otro lado, solo el 35,3% de los pacientes (n = 12) tuvo que reducir la dosis de afatinib de 40 a 30 mg/día por toxicidad intestinal, mientras que ningún paciente tuvo que reducir la dosis para la toxicidad cutánea del fármaco.

Aunque en una muestra limitada de pacientes, los resultados de la experimentación de acuerdo con la invención mostrados en la Tabla 3 indican que el manejo proactivo consistente en un tratamiento cutáneo profiláctico con crema a base de polidatina puede reducir la incidencia de toxicidad cutánea de grado 2-3 o superior sin más efectos secundarios en pacientes tratados con afatinib en comparación con los datos de toxicidad de los estudios LUX LUNG 3 y 6. Es evidente cuál es la ventaja de un tratamiento tópico como el propuesto de acuerdo con la presente invención como alternativa a la administración sistémica de antibióticos como las tetraciclinas y análogos de las mismas (doxiciclina, minociclina, etc.).

Es importante señalar que, de acuerdo con la presente invención y dado que la polidatina estimula la producción de p-defensina que por sí misma ejerce una actividad antibacteriana (Ravagnan G et al., 2013, citado anteriormente), no fue necesario utilizar antibióticos en pacientes tratados, con una ventaja clínica obvia. Además, el uso tópico de polidatina no contrasta con la acción a nivel sistémico del fármaco, porque la absorción por vía dérmica es insignificante. La polidatina ciertamente interactúa con el receptor EGFR, impidiendo la estabilidad de la unión de EGFR con afatinib a nivel cutáneo y dejando sin cambios el reemplazo normal del tejido epidérmico, y esta propiedad de la polidatina permite la vía terapéutica regular y, por lo tanto, la eliminación de complicaciones dermatológicas produce una mayor posibilidad de obtener el resultado esperado en la terapia del cáncer con fármacos anti-EGFR.

Se supone que la polidatina tiene esta propiedad con todos los fármacos que interactúan con EGFR, especialmente si el tratamiento también es preventivo, es decir, comienza de 24 horas a una semana antes de la primera administración del fármaco anticancerígeno inhibidor del receptor de tirosina quinasa, porque evita el establecimiento de procesos inflamatorios. Obviamente, esto no entra en conflicto con la eficacia de la polidatina si se produce un proceso inflamatorio con el tratamiento farmacológico.

La presente invención se ha descrito con referencia particular a algunas realizaciones de la misma, pero debe entenderse que los expertos en la técnica pueden realizar cambios y modificaciones sin apartarse del alcance de la invención como se describe en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Una preparación tópica que comprende resveratrol-3-p-mono-D-glucósido (polidatina o piceid, o 3,5,4'-trihidroxiestilben-3-O-p-D-glucopiranósido), en un vehículo adecuado para su aplicación sobre la piel o en membranas mucosas orales, para su uso en la prevención y/o mitigación de reacciones adversas cutáneas o mucosas en la terapia con inhibidores de tirosina quinasa como medicamentos contra el cáncer, en la que dicha preparación se aplica sobre la piel o sobre las membranas mucosas orales una o más veces al día, antes y/o durante la terapia con dichos fármacos.

2. Una preparación tópica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha preparación se aplica sobre la piel o sobre las mucosas orales una o más veces al día comenzando al menos 24 horas antes del primer tratamiento con dicho fármaco anticancerígeno inhibidor de tirosina quinasa.

3. Una preparación tópica para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que dichas reacciones adversas se seleccionan del grupo que consiste en: sarpullido cutáneo, dermatitis acneiforme, comezón, alteraciones unguales, xerosis cutánea, eritrodisestesia palmoplantar, foliculitis, estomatitis, alopecia.

4. Una preparación tópica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que dichos fármacos anticancerígenos inhibidores de tirosina quinasa son inhibidores de tirosina quinasa de los receptores del EGF (TKI del EGFR).

5. Una preparación tópica para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en la que dichos inhibidores de tirosina quinasa de los receptores del EGF se seleccionan del grupo que consiste en: erlotinib, gefitinib, afatinib y lapatinib, y de los anticuerpos monoclonales cetuximab y panitumumab.

6. Una preparación tópica para el uso de acuerdo con la reivindicación 5, en la que dicho inhibidor de tirosina quinasa de los receptores del EGF es afatinib.

7. Una preparación tópica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha preparación tópica comprende de 0,1 a 5% en peso de polidatina.

8. Una preparación tópica para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en la que dicha preparación tópica comprende de 1 a 2% en peso de polidatina.

9. Una preparación tópica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha preparación está en la forma de una solución, una leche, un atomizador, una loción, un suero, una crema, un ungüento o un gel, que contiene polidatina como ingrediente activo.

10. Una preparación tópica para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicha preparación está en la forma de una crema que contiene de 1% a 2% en peso de polidatina, preferiblemente 1,5% de polidatina.

11. Una preparación tópica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha preparación se aplica al menos una vez al día en la cara y en todo el cuerpo, incluida la zona periungueal.

12. Una preparación tópica para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en la que dicha preparación se aplica comenzando desde al menos 24 horas antes del primer día de tratamiento con dicho fármaco anticancerígeno inhibidor de tirosina quinasa.

13. Una preparación tópica para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en la que dicha preparación se aplica al menos una vez al día en la cara y en todo el cuerpo, incluida la zona periungueal, comenzando desde una semana antes del primer día de tratamiento con dicho fármaco anticancerígeno inhibidor de tirosina quinasa.

14. Una preparación tópica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11-13, en la que dicha preparación se aplica dos veces al día.