BR112021006407A2 - uso de inibidores do egfr para ceratodermas - Google Patents

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Abstract

USO DE INIBIDORES DO EGFR PARA CERATODERMAS. A síndrome de Olmsted (OS) é uma genodermatose rara classicamente caracterizada pela combinação de ceratoderma palmoplantar transgrediente mutilante bilateral (PPK) e placas ceratóticas periorificiais. Os inventores obtiveram resultados notáveis com um tratamento com um inibidor do EGFR (por exemplo, erlotinibe) em 3 pacientes com síndrome de Olmsted e eritemalgia ligados a diferentes mutações do TRPV3. Em menos de 3 meses, o medicamento induziu um desaparecimento completo da hiperqueratose e da dor. A anorexia e a insônia desapareceram com uma melhora do crescimento. Por conseguinte, a presente invenção se refere ao uso dos inibidores do EGFR para os ceratodermas.

Description

“USO DE INIBIDORES DO EGFR PARA CERATODERMAS” CAMPO DA INVENÇÃO:
[0001] A presente invenção diz respeito ao uso de inibidores do EGFR ou inibidores das vias de ativação e sinalização do EGFR para os ceratodermas. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO:
[0002] “Ceratoderma” é um termo que significa espessamento acentuado da pele. O ceratoderma pode ser herdado (hereditário). Em particular, a síndrome de Olmsted (OS) é uma genodermatose rara classicamente caracterizada pela combinação de ceratoderma palmoplantar transgrediente mutilante bilateral (PPK) e placas ceratóticas periorificiais, mas que apresenta heterogeneidade clínica considerável. A doença se manifesta geralmente ao nascer ou na primeira infância. A OS é observada em ambos os sexos, embora seja mais frequente em indivíduos do sexo masculino. Os sintomas mais sugestivos associam o PPK com constrições em faixa dos dedos (pseudoainhum) e placas ceratóticas periorificiais. Características frequentemente associadas incluem anormalidades de cabelo e unhas, leucoqueratose e infecções padrão e recorrentes da córnea. A dor nos locais de hiperqueratose e coceira variam de intensidade, mas podem ser severas. A maioria dos casos relatados de OS são esporádicos, embora casos familiares com diferentes modos de herança também tenham sido descritos. Os tratamentos atuais de hiperqueratose (principalmente emolientes, queratrólíticos, retinoides ou corticosteroides), sejam tópicos ou sistêmicos, são sintomáticos e oferecem apenas alívio parcial temporário. O manejo específico da dor e coceira é importante para reduzir a morbidade da doença. A doença é debilitante e o ceratoderma progressivo e a autoamputação dos dedos podem impedir que os pacientes agarrem e andem, e os confine a uma cadeira de rodas. Portanto, novas opções terapêuticas são cruciais e esperadas a partir de uma melhor compreensão dos mecanismos da doença.
[0003] Desde 2012, as mutações de ganho de função do gene do TRPV3 (receptor de potencial transitório vaniloide subtipo 3) foram relatados como uma causa de OS (Wilson, Neil J., et al. “Expanding the phenotypic spectrum of Olmsted syndrome.” The Journal of investigative dermatology 135.11 (2015): 2879.). A relação entre a mutação do TRPV3 e os sintomas clínicos não foi estabelecida, mas no trabalho de Cheng et al. (Cheng, Xiping, et al. “TRP channel regulates EGFR signaling in hair morphogenesis and skin barrier formation.” Cell 141.2 (2010): 331-343.), foi demonstrado que a sinalização do TRPV3 que opera como um canal de cátion não seletivo permeável a Ca2+ foi mediada nos queratinócitos de camundongo e seres humanos pela transativação de EGFR, e foi amplificada por um feedback positivo. O processo de transativação de TRPV3 do EGFR envolve a ativação da protease de membrana ADAM17, também chamada TACE, que cliva o precursor da membrana do ligante do EGFR TGF-α levando à ativação do EGFR. A dica para esta descoberta foi o fenótipo dos camundongos com genes TRPV3 desativados não condicionais ou direcionados para queratinócitos com fenótipo de cristais capilares enrolados e permanente semelhante aos mutantes waved-1 e waved-2 que demonstrou, anteriormente, resultar de mutações hipomórficas do TGF-α e EGFR (Schneider, Marlon R., et al. “Beyond wavy hairs: the epidermal growth factor receptor and its ligands in skin biology and pathology.” The American journal of pathology 173.1 (2008): 14-24.). A função do EGFR na biologia da pele é complexa, mas os fenótipos observados em camundongos transgênicos para EGFR e TGF-α indicam que ele desempenha um papel importante na proliferação e diferenciação dos queratinócitos e, de modo mais geral, na homeostase da pele (Schneider, Marlon R., et al. “Beyond wavy hairs: the epidermal growth factor receptor and its ligands in skin biology and pathology.” The American journal of pathology 173.1 (2008): 14-24.). SUMÁRIO DA INVENÇÃO:
[0004] A presente invenção diz respeito ao uso de inibidores do EGFR para os ceratodermas. Em particular, a presente invenção é definida pelas reivindicações. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO:
[0005] O primeiro objeto da presente invenção se refere a um método de tratamento de um ceratoderma em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor do EGFR.
[0006] Conforme utilizado na presente invenção, o termo “ceratoderma” tem seu significado geral na técnica e é um termo que significa espessamento acentuado da pele. A classificação dos ceratodermas depende se ele é ou não herdado, e de suas características clínicas. Os ceratodermas difusos afetam a maioria das palmas das mãos e solas dos pés. Os ceratodermas focais afetam principalmente as áreas de pressão. Os ceratodermas do tipo punctata resultam em pequenos inchaços nas palmas das mãos e solas dos pés. Na maioria das vezes, a pele anormal envolve apenas as palmas das mãos e solas dos pés (não transgrediente), mas às vezes, se estende até o topo das mãos e também dos pés (transgrediente).
[0007] Em algumas concretizações, o ceratoderma é um ceratoderma palmoplantar. O termo “ceratoderma palmoplantar” ou “PPK” indica qualquer forma de espessamento persistente da epiderme das palmas e solas, e inclui condições genéticas e adquiridas. Os PPKs representam um grande e variado grupo de síndromes que são muito diferentes em relação aos sintomas e ao quadro clínico. O PPK pode ser contraído em doenças inflamatórias da pele, como eczema, psoríase e líquen plano, e foi relatado como um fenômeno paraneoplásico. PPKs geneticamente determinados são um grupo heterogêneo de distúrbios individualmente raros herdados por uma variedade de mecanismos ou que ocorrem esporadicamente.
[0008] Em algumas concretizações, os ceratodermas congênitos incluem ceratodermas palmoplantares difusos (por exemplo, ceratoderma palmoplantar epidermolítico difuso, ceratoderma palmoplantar não epidermolítico difuso, palmoplantar, mal de meleda), ceratoderma palmoplantar focal (por exemplo, ceratoderma palmoplantar estriado), ceratoderma palmoplantar punctata (por exemplo, ceratose punctata palmar e plantar, ceratoderma espinhoso, hiperceratose focal acral), ceratoderma palmoplantar difuso (por exemplo, eritroceratodermia variável, ceratoderma palmoplantar de Sybert, síndrome de Olmsted e síndrome de
Naegeli-Franceschetti-Jadassohn), ceratoderma palmoplantar focal (por exemplo, síndrome de Papillon-Lefèvre, paquioníquia congênita do tipo I, paquioníquia congênita do tipo II, ceratoderma palmoplantar focal com hiperceratose da mucosa oral e doença de Camisa), displasias ectodérmicas (displasia ectodérmica hidrótica de Clouston, poiquilodermia acroceratótica e dermatopatia pigmentar reticular), ceratodermas sindrômicos (por exemplo, síndrome de Vohwinkel, ceratoderma palmoplantar associado com câncer de esôfago, ceratoderma palmoplantar e paraplegia espástica, doença de Naxos, ceratoderma palmoplantar estriado, ceratoderma palmoplantar, pelo lanoso e cardiomiopatia dilatada do ventrículo esquerdo, síndrome de queratite- ictiose-surdez, síndrome de Corneodermatosseous, síndrome de Huriez, tirosinemia oculocutânea, síndrome cardiofaciocutânea e síndrome de Schöpf-Schulz-Passarge).
[0009] Em algumas concretizações, os ceratodermas adquiridos incluem ceratoderma associado à aids, queratose arsênico, calos, ceratoderma do climatério, calos, eczema, papilomavírus humano, ceratoderma blenorrágico, líquen plano, sarna norueguesa, ceratoderma paraneoplásico, psoríase, artrite reativa, sífilis secundária, tinha do pé, síndrome de Sézary, tuberculosis verrucosa cutis-ceratoderma induzido por medicamento.
[0010] Em algumas concretizações, o paciente sofre de síndrome de Olmsted. Conforme utilizado na presente invenção, o termo “síndrome de Olmsted” ou “OS” tem seu significado geral na técnica e se refere a um ceratoderma palmoplantar hereditário caracterizado pela combinação de ceratoderma palmoplantar transgrediente mutilante bilateral e placas ceratóticas periorificiais. O termo também é conhecido como ceratoderma palmoplantar mutilante (PPK) com placas ceratóticas periorificiais. A doença começa geralmente ao nascer, no período neonatal ou na primeira infância, quando a criança começa a andar e agarrar, e piora com o passar do tempo. A doença tem um curso lento, porém progressivo.
[0011] Em algumas concretizações, o paciente possui uma mutação no TRPV3. Conforme utilizado na presente invenção, o termo “TRPV3” tem seu significado geral na técnica e se refere ao membro 3 da subfamília V do canal de cátions do receptor de potencial transitório. A sequência de aminoácidos humana do TRPV3 é representada pela SEQ ID NO:
1. SEQ ID NO:1 >sp|Q8NET8|TRPV3_HUMAN membro 3 da subfamília V do canal de cátions do receptor de potencial transitório OS = Homo sapiens OX = 9606 GN = TRPV3 PE = 1 SV = 2
MKAHPKEMVPLMGKRVAAPSGNPAILPEKRPAEITPTKKSAHFFLEIEGFEPNPTVAKTS PPVFSKPMDSNIRQCISGNCDDMDSPQSPQDDVTETPSNPNSPSAQLAKEEQRRKKRRLK KRIFAAVSEGCVEELVELLVELQELCRRRHDEDVPDFLMHKLTASDTGKTCLMKALLNIN PNTKEIVRILLAFAEENDILGRFINAEYTEEAYEGQTALNIAIERRQGDIAALLIAAGAD VNAHAKGAFFNPKYQHEGFYFGETPLALAACTNQPEIVQLLMEHEQTDITSRDSRGNNIL HALVTVAEDFKTQNDFVKRMYDMILLRSGNWELETTRNNDGLTPLQLAAKMGKAEILKYI LSREIKEKRLRSLSRKFTDWAYGPVSSSLYDLTNVDTTTDNSVLEITVYNTNIDNRHEML TLEPLHTLLHMKWKKFAKHMFFLSFCFYFFYNITLTLVSYYRPREEEAIPHPLALTHKMG WLQLLGRMFVLIWAMCISVKEGIAIFLLRPSDLQSILSDAWFHFVFFIQAVLVILSVFLY LFAYKEYLACLVLAMALGWANMLYYTRGFQSMGMYSVMIQKVILHDVLKFLFVYIVFLLG FGVALASLIEKCPKDNKDCSSYGSFSDAVLELFKLTIGLGDLNIQQNSKYPILFLFLLIT YVILTFVLLLNMLIALMGETVENVSKESERIWRLQRARTILEFEKMLPEWLRSRFRMGEL CKVAEDDFRLCLRINEVKWTEWKTHVSFLNEDPGPVRRTDFNKIQDSSRNNSKTTLNAFE EVEEFPETSV
[0012] As mutações do TRPV3 associadas à OS são bem conhecidas na técnica e incluem mutações sem sentido, como p.G568C, p.G573S, p.G573C, p.L673F e P.W692G, bem como mutações recessivas, como p.Gln216_Gly262del. As mutações no gene TRPV3 podem ser identificadas por qualquer método adequado na técnica, mas em certas concretizações as mutações são identificadas por um ou mais dentre a reação em cadeia da polimerase (PCR) ou sequenciamento.
[0013] Em algumas concretizações, o paciente tem menos de 20 anos. Em algumas concretizações, o paciente tem menos de 18 anos. Em algumas concretizações, o paciente tem menos de 15 anos. Em algumas concretizações, o paciente tem 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17 ou 18 anos.
[0014] Em algumas concretizações, o paciente também sofre de eritromelalgia. Conforme utilizado na presente invenção, o termo “eritromelalgia” tem seu significado geral na técnica e se refere a condições raras que afetam principalmente os pés e, menos comumente, as mãos (extremidades). Caracteriza-se por dor intensa de queimadura das extremidades afetadas, vermelhidão severa (eritema) e aumento da temperatura da pele, que pode ser de natureza episódica ou quase contínua.
[0015] Como utilizado na presente invenção, o termo “tratamento” ou “tratar” se refere ao tratamento profilático ou preventivo, bem como ao tratamento curativo ou modificador da doença, incluindo tratamento de pacientes em risco de contrair a doença ou com suspeita de terem contraído a doença, bem como pacientes que estão doentes ou foram diagnosticados como sofrendo de uma doença ou condição médica, e inclui a supressão de recidiva clínica.
O tratamento pode ser administrado a um indivíduo com um distúrbio médico ou que, em última análise, possa contrair o distúrbio, de modo a prevenir, curar, atrasar o início, reduzir a gravidade ou melhorar um ou mais sintomas de um distúrbio ou distúrbio recorrente, ou prolongar a sobrevivência de um indivíduo para além do esperado na ausência de tal tratamento.
Por “regime terapêutico” entende-se o padrão de tratamento de uma doença, por exemplo, o padrão de dosagem utilizado durante a terapia.
Um regime terapêutico pode incluir um regime de indução e um regime de manutenção.
A frase “regime de indução” ou “período de indução” se refere a um regime terapêutico (ou a parte de um regime terapêutico) que é utilizado para o tratamento inicial de uma doença.
O objetivo geral de um regime de indução é fornecer um alto nível de fármaco a um paciente durante o período inicial de um regime de tratamento.
Um regime de indução pode empregar (em parte ou no todo) um “regime de carga”, que pode incluir a administração de uma dose maior do que um médico utilizaria durante um regime de manutenção, a administração de um medicamento com mais frequência do que um médico administraria o medicamento durante um regime de manutenção, ou ambos.
A frase “regime de manutenção” ou “período de manutenção” se refere a um regime terapêutico (ou a parte de um regime terapêutico) que é usado para a manutenção de um paciente durante o tratamento de uma doença, por exemplo, para manter o paciente em remissão por longos períodos de tempo (meses ou anos). Um regime de manutenção pode empregar terapia contínua (por exemplo, administrar um fármaco a intervalos regulares, por exemplo, semanalmente, mensalmente, anualmente etc.) ou terapia intermitente (por exemplo, tratamento interrompido, tratamento intermitente, tratamento na recaída ou tratamento após alcançar um determinado critério predeterminado [por exemplo, manifestação da doença, etc.]).
[0016] Em particular, o inibidor do EGFR é especificamente adequado para aliviar a dor, e em particular, a dor associada às áreas de hiperqueratose. O inibidor do EGFR também é adequado para induzir um desaparecimento completo da hiperqueratose, bem como para o tratamento de anorexia e insônia.
[0017] Conforme utilizado na presente invenção, o termo “EGFR” tem o seu significado geral da técnica e é aqui destinado de acordo com seu significado comum no domínio, ou seja, ele significa receptor do fator de crescimento epidérmico ou ErbB-1 (HER1 em seres humanos). É um membro da família de receptores ErbB. O EGFR que ocorre na natureza é expresso na superfície celular e é ativado pela ligação de ligantes específicos, incluindo o fator de crescimento epidérmico (EGF) e o fator de crescimento transformador α (TGFα). Após a ativação pelo(s) seu(s) ligante(s) do fator de crescimento, o EGFR passa por uma transição de uma forma monomérica inativa para um homodímero ativo. O EGFR também pode emparelhar com outro(s) membro(s) da família do receptor
ErbB, como ErbB2/Her2/neu, para criar um heterodímero ativado, e/ou formar grupamentos das formas ativadas de EGFR.
[0018] Conforme utilizado na presente invenção, o termo “inibidor do EGFR” se refere a qualquer inibidor do EGFR que é atualmente conhecido na técnica ou que será identificado no futuro, e inclui qualquer entidade química que, após a administração a um paciente, resulte na inibição de uma atividade biológica associada à ativação do EGFR no paciente, incluindo qualquer um dos efeitos biológicos a jusante resultantes da ligação de seu ligante natural ao EGFR. Esse inibidor do EGFR inclui qualquer agente que possa bloquear a ativação do EGFR ou qualquer um dos efeitos biológicos a jusante da ativação do EGFR. Tal inibidor pode agir se ligando diretamente ao domínio intracelular do receptor e inibindo a sua atividade da quinase. Alternativamente, esse inibidor pode agir ocupando o sítio de ligação do ligante ou uma parte do seu receptor do EGFR, tornando o receptor inacessível ao seu ligante natural para que sua atividade biológica normal seja prevenida ou reduzida. Alternativamente, tal inibidor pode agir modulando a dimerização de polipeptídeos do EGFR, ou a interação de polipeptídeo do EGFR com outras proteínas. Os inibidores do EGFR também incluem inibidores das vias de ativação e sinalização do EGFR e incluem, particularmente, os inibidores ADAM17 e TGFα, uma vez que as proteínas atuam como componentes da via de (trans)ativação do EGFR.
[0019] Os inibidores do EFGR são bem conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, os inibidores do EGFR de quinazolina, inibidores do EGFR de piridopirimidina,
inibidores do EGFR de pirrolopirimidina, inibidores do EGFR de pirazolopirimidina, inibidores do EGFR de fenilaminopirimidina, inibidores do EGFR de oxindol, inibidores do EGFR de indolocarbazol, inibidores do EGFR de ftalazina, inibidores do EGFR de isoflavona, inibidores do EGFR de quinalona e inibidores do EGFR de tirfostina, como os descritos nas publicações de patente a seguir, e todos os sais e solvatos farmacêuticos aceitáveis dos ditos inibidores do EGFR: as publicações de patentes internacionais Nos WO 96/33980, WO 96/30347, WO 97/30034, WO 97/30044, WO 97/38994, WO 97/49688, WO 98/02434, WO 97/38983, WO 95/19774, WO 95/19970, WO 97/13771, WO 98/02437, WO 98/02438, WO 97/32881, WO 98/33798, WO 97/32880, WO 97/3288, WO 97/02266, WO 97/27199, WO 98/07726, WO 97/34895, WO 96/31510, WO 98/14449, WO 98/14450, WO 98/14451, WO 95/09847, WO 97/19065, WO 98/17662, WO 99/35146, WO 99/35132, WO 99/07701 e WO 92/20642; os pedidos de patente europeus Nos EP 520722, EP 566226, EP 787772, EP 837063 e EP 682027; as Patentes Norte-Americanas Nos 5,747,498, 5,789,427, 5,650,415 e 5,656,643; e o Pedido de Patente Alemão No. DE
19629652. Exemplos adicionais não limitantes dos inibidores do EGFR de baixo peso molecular incluem qualquer um dos inibidores do EGFR descritos em Traxler, P (1998) e aqueles descritos em Al-Obeidi FA et al. (2000).
[0020] Em algumas concretizações, o inibidor do EGFR de acordo com a invenção é selecionado do grupo consistindo em brigatinibe, erlotinibe, gefitinibe, icotinibe, lapatinibe, sapitinibe, vandetanibe, varlitinibe, afatinibe,
canertinibe, dacomitinibe, neratinibe, osimertinibe, pelitinibe e rociletinibe.
[0021] Em algumas concretizações, o inibidor do EGFR da presente invenção é o erlotinibe (6,7-bis(2-metoxietoxi)- 4-quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)amina) (Patente Norte- Americana No 5,747,498; Publicação de Patente Internacional No WO 01/34574, e Moyer JD. et al. (1997)). O erlotinibe tem a estrutura da fórmula:
HN H3C O O N ClH
O H3C O N
[0022] Em algumas concretizações, o inibidor do EGFR da presente invenção é o gefitinibe (também conhecido como ZD1839 ou IRESSA®; Astrazeneca) (Woodburn et al., 1997, Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 38:633). O composto é revelado no Pedido de Patente Internacional WO 96/33980 (exemplo 1) e tem a estrutura da fórmula:
N O CH3
N O N HN O
F Cl
[0023] Em outra concretização, o inibidor do EGFR pode consistir em um anticorpo ou fragmento de anticorpo que pode bloquear parcial ou completamente a ativação do EGFR pelo HB-EGF. Exemplos não limitantes de inibidores do EGFR à base de anticorpos incluem os descritos em Modjtahedi, H., et al., 1993, Br. J. Cancer 67:247-253; Teramoto, T., et al., 1996, Cancer 77:639-645; Goldstein et al., 1995, Clin. Cancer Res. 1:1311-1318; Huang, S. M., et al., 1999, Cancer Res. 15:59(8):1935-40; e Yang, X., et al., 1999, Cancer Res. 59:1236-1243. Assim, o inibidor do EGFR pode ser o anticorpo monoclonal Mab E7.6.3 (Yang, X. D. et al. (1999)), ou Mab C225 (No de acesso ATCC HB-8508, Patente Norte-Americana 4,943,533), ou um anticorpo ou fragmento de anticorpo com a sua especificidade de ligação. Os inibidores do anticorpo monoclonal do EGFR incluem, mas não se limitam a, IMC-C225 (também conhecido como cetuximabe ou ERBITUX(TM); Imclone Systems), ABX-EGF (Abgenix), EMD 72000 (Merck KgaA, Darmstadt), RH3 (York Medical Bioscience Inc.)e MDX-447 (Medarex/Merck KgaA).
[0024] Conforme utilizado na presente invenção, o termo “ADAM17” ou “TACE” tem seu significado geral na técnica e se refere a uma proteína com uma sequência de aminoácidos substancialmente idêntica a qualquer uma das sequências representativas do TACE dos números de registro Genbank NP_003174.3 (humano), NP_033745.4 (camundongo) e NP_064702.1 (rato). CDNAs adequados que codificam a TACE são fornecidos nos números de registro Genbank NM_003183.4 (humano), NM_009615.5 (camundongo) e NM_020306.1 (rato). Os inibidores da ADAM17 são bem conhecidos na técnica e normalmente incluem os compostos descritos no WO2012005229, WO 0012467, WO 0012478, WO 0035885, WO 0044709, WO 0044710, WO 0044711, WO 0044713, WO 0044716, WO 0044723, WO 0044730, WO 0044740, WO
0044749, WO 0046189, WO 0046221, WO 0056704, WO 0059285, WO 0069812, WO 0069819, WO 0069821, WO 0069822, WO 0069827, WO 0069839, WO 0071514, WO 0075108, WO 0112592, WO 0122952, WO 0130360, WO 0144189, WO 0155112, WO 0160820, WO 0162733, WO 0162742, WO 0162750, WO 0162751, WO 0170673, WO 0170734, WO 0185680, WO 0187870, WO 0187883, WO 0204416, WO 0206215, WO 9005719, WO 9402447, WO 9504715, WO 9506031, WO 9633166, WO 9633167, WO 9633968, WO 9702239, WO 9718188, WO 9718207, WO 9719050, WO 9719053, WO 9720824, WO 9724117, WO 9742168, WO 9743249, WO 9743250, WO 9749674, WO 9807742, WO 9816503, WO 9816506, WO 9816514, WO 9816520, WO 9830541, WO 9830551, WO 9832748, WO 9837877, WO 9838163, WO 9838179, WO 9839326, WO 9843963, WO 9851665, WO 9855449, WO 9902510, WO 9903878, WO 9906410, WO 9918076, WO 9931052, WO 9937625, WO 9910080, WO 9942436, WO 9958531 e WO 9961412.
[0025] Em algumas concretizações, o inibidor da ADAM17 é selecionado do grupo consistindo em W-3646, Ro-32- 7315, GW-3333, apratastate ou (3S)-N-hidroxi-4[[4[4[(4- hidroxibut-2-inil)oxi]fenil]sulfonil]-2,2-dimetiltiomorfolino- 3-carboxamida, GW-4459, CGS-33090A, DPC-333, TNF-484, WTACE2, SP-057, SL-422, FYK-1388 e KB-R7785. Os inibidores do ADAM17 a seguir também são vantajosos: ácido 3-[3-[N-isopropil-N-(4- metoxifenilsulfonil)amino]fenil]-3-(3-piridil)-2(E)-propeno- hidroxâmico, (2R,3S)-3-(formil-hidroxiamino)-4-metil-2-(2- metilpropil)-N-[(1S,2S)-2-metil-1-[(2-piridinilamino)carbonil] butil]pentanamida, (2R,3S)-3-(formil-hidroxiamino)-N-[(1S)-4- [[imino(nitroamino)metil]amino]-1-[(2-tiazolilamino)carbonil] butil]-2-(2-metilpropil)hexanamida, (αR,1α,4β)-α-[[(4- etoxifenil)sulfonil](4-piridinilmetil)amino]-N-hidroxi-4-
propoxiciclo-hexanacetamida e (αR)—N-hidroxi-α,3-dimetil-2-oxo- 3-[4-(2-metil-4-quinolinilmetoxi)fenil]-1-pirrolidinacetamida. Outro exemplo inclui o BMS566394.
[0026] “Quantidade terapeuticamente eficaz” significa uma quantidade suficiente do inibidor do EGFR para tratara síndrome de Olmsted em uma razão benefício/risco razoável aplicável a qualquer tratamento médico. Será compreendido que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção serão decididos pelo médico responsável, no âmbito do bom julgamento médico. O nível de dose terapeuticamente eficaz específico para qualquer indivíduo particular dependerá de vários fatores, incluindo o distúrbio sendo tratado e a gravidade da doença; a atividade do composto específico utilizado; a composição específica utilizada; a idade, peso corporal, estado de saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, a via de administração e a taxa de excreção do composto específico utilizado; a duração do tratamento; os fármacos usados em combinação ou ao mesmo tempo com o polipeptídeo específico utilizado; e fatores semelhantes bem conhecidos nas práticas médicas. Por exemplo, está bem dentro da habilidade do técnico versado no assunto iniciar doses do composto em níveis inferiores ao necessário para atingir o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a dose até obter o efeito desejado. No entanto, a dosagem diária dos produtos pode variar em uma ampla faixa de 0,01 a 1.000 mg por adulto, por dia. Normalmente, as composições contêm 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 e 500 mg do agente para o ajuste sintomático da dosagem ao indivíduo a ser tratado. Um medicamento normalmente contém de cerca de 0,01 mg a cerca de 500 mg do agente, e preferencialmente de 1 mg a cerca de 100 mg do agente. Uma quantidade eficaz do fármaco é normalmente fornecida a um nível de dosagem de 0,0002 mg/kg a cerca de 20 mg/kg de peso corporal por dia, especialmente de cerca de 0,001 mg/kg a 7 mg/kg de peso corporal por dia.
[0027] Tipicamente, o inibidor do EGFR da presente invenção é combinado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e opcionalmente com matrizes de liberação sustentada, como polímeros biodegradáveis, para formar composições farmacêuticas. Os termos “farmaceuticamente” ou “farmaceuticamente aceitável” se referem às entidades moleculares e composições que não produzem uma reação adversa, alérgica ou de outra natureza indesejável, quando administradas a um animal, e especialmente a um ser humano, como apropriado. Um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável se refere a um enchimento sólido, semissólido ou líquido, diluente, material de encapsulação ou adjuvante de formulação não tóxico de qualquer tipo. O veículo também pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido), misturas adequadas dos mesmos e óleos vegetais.
[0028] Em algumas concretizações, pode ser desejável administrar o inibidor do EGFR da presente invenção em uma formulação tópica. Conforme utilizado na presente invenção, o termo “formulação tópica” se refere a uma formulação que pode ser aplicada à pele. Formulações tópicas podem ser usadas tanto para a administração de substâncias tanto tópica quanto transdérmica.
Conforme utilizado na presente invenção, “administração tópica” é usado em seu sentido convencional para significar a liberação de uma substância, como de um agente terapeuticamente ativo, para a pele ou uma região localizada do corpo de um indivíduo.
Conforme utilizado na presente invenção, “administração transdérmica” se refere à administração através da pele.
A administração transdérmica é frequentemente aplicada quando a liberação sistêmica de um ativo é desejada, embora também possa ser útil para liberar um ativo aos tecidos subjacentes à pele com absorção sistêmica mínima.
Tipicamente, o veículo farmaceuticamente aceitável tópico é qualquer veículo substancialmente não tóxico convencionalmente utilizável para a administração tópica de produtos farmacêuticos nos quais o inibidor do EGFR da presente invenção permanecerá estável e biodisponível, quando aplicado diretamente às superfícies da pele.
Por exemplo, os veículos, como aqueles conhecidos na técnica por serem eficazes para penetrar na camada de queratina da pele dentro do estrato córneo, podem ser úteis para liberar o inibidor do EGFR da presente invenção para a área de interesse.
Tais veículos incluem lipossomas.
O inibidor do EGFR da presente invenção pode ser disperso ou emulsificado em um meio de maneira convencional para formar uma preparação líquida ou misturada com um (gel) semissólido ou veículo sólido para formar uma pasta, pó, pomada, creme, loção ou similares.
Os veículos farmaceuticamente aceitáveis tópicos adequados incluem água, solução salina tamponada, geleia de petróleo (vaselina),
petrolato, óleo mineral, óleo vegetal, óleo animal, ceras orgânicas e inorgânicas, como a cera microcristalina, cera de parafina e ozocerita, polímeros naturais, como xantanas, gelatina, celulose, colágeno, amido ou goma arábica, polímeros sintéticos, álcoois, poliois e similares.
O veículo pode ser uma composição de veículo miscível em água). Essa composição do veículo farmaceuticamente aceitável tópica imiscível em água pode incluir aquelas feitas com um ou mais ingredientes apropriados no início da terapia.
O veículo tópico aceitável será qualquer veículo substancialmente não tóxico convencionalmente utilizável para a administração tópica no qual o inibidor do EGFR da presente invenção permanecerá estável e biodisponível, quando aplicado diretamente às superfícies da pele.
Veículos adequados cosmeticamente aceitáveis são conhecidos pelas pessoas versadas na técnica e incluem, mas não se limitam, a líquidos, cremes, óleos, loções, pomadas, géis ou sólidos cosmeticamente aceitáveis, como cremes noturnos cosméticos, cremes de base, loções bronzeadoras, protetores solares, loções para as mãos, maquiagem e bases de maquiagem, máscaras e similares.
Qualquer carreador ou veículo adequado eficaz para administração tópica a um paciente, como é conhecido na técnica, pode ser usado, como, por exemplo, uma base de creme, cremes, linimentos, géis, loções, pomadas, espumas, soluções, suspensões, emulsões, pastas, misturas aquosas, sprays, misturas de aerossol, óleos como Crisco®, sabão suave, bem como qualquer outra preparação que seja farmaceuticamente adequada para administração tópica nas superfícies do corpo de seres humanos e/ou de animais, como a pele ou membranas mucosas.
Os veículos tópicos aceitáveis podem ser de natureza semelhante ou idêntica aos veículos farmaceuticamente aceitáveis tópicos descritos acima.
Pode ser desejável ter um sistema de liberação que controle a liberação do inibidor do EGFR da presente invenção à pele e adere ou se mantenha na pele por um longo período de tempo para aumentar o tempo de contato do inibidor do EGFR da presente invenção sobre a pele.
A liberação sustentada ou prolongada do inibidor do EGFR da presente invenção proporciona uma administração mais eficiente, resultando em uma dosagem menos frequente e/ou reduzida do inibidor do EGFR da presente invenção, e em uma melhor adesão do paciente.
Exemplos de veículos adequados para liberação sustentada ou prolongada em um ambiente úmido incluem gelatina, goma arábica e polímeros de xantana.
Os veículos farmacêuticos capazes de liberar o inibidor do EGFR da presente invenção, quando expostos a qualquer ambiente oleoso, gorduroso, graxo ou úmido na área sendo tratada, incluem elastômero ou resina termoplástica ou termofixa flexível, incluindo resinas termoplásticas como haletos de polivinila, ésteres de polivinila, haletos de polivinilideno e poliolefinas halogenadas, elastômeros como brasiliensis, polidienos e borrachas halogenadas naturais e sintéticas, e resinas termofixas flexíveis, como poliuretanos, resinas epóxi e similares.
Sistemas de liberação controlada são descritos, por exemplo, na Patente Norte-Americana No 5,427,778, que fornece formulações de gel e soluções viscosas para liberação do inibidor do EGFR da presente invenção a um local da pele.
Os géis têm as vantagens de ter um alto teor de água para manter a pele úmida, a capacidade de absorver exsudato da pele e ser de fácil aplicação e fácil remoção por lavagem. De preferência, o veículo de liberação sustentada ou prolongada é um gel, lipossoma, microesponja ou microesfera. O inibidor do EGFR da presente invenção também pode ser administrado juntamente com outros agentes farmaceuticamente eficazes, incluindo, mas sem se limitar, a antibióticos, outros agentes de cicatrização da pele e antioxidantes. Em algumas concretizações, a formulação tópica da presente invenção compreende um intensificador de penetração. Conforme utilizado na presente invenção, “intensificador de penetração” se refere a um agente que melhora o transporte de moléculas, como um agente ativo (por exemplo, um medicamento) para dentro ou através da pele. Várias condições podem ocorrer em diferentes locais do corpo, seja na pele ou abaixo dela, criando a necessidade de direcionar a liberação dos compostos. Assim, um “intensificador de penetração” pode ser usado para auxiliar na liberação de um agente ativo diretamente à pele ou ao tecido subjacente, ou indiretamente ao local da doença ou de um sintoma dela através da distribuição sistêmica. Um intensificador de penetração pode ser uma substância pura ou pode incluir uma mistura de diferentes entidades químicas.
[0029] A invenção será adicionalmente ilustrada pelas seguintes figuras e exemplos. No entanto, estes exemplos e figuras não devem ser interpretados de forma alguma como limitantes do escopo da presente invenção.
EXEMPLO:
[0030] A síndrome de Olmsted (OS) é uma genodermatose heterogênea caracterizada principalmente pela ceratoderma palmoplantar (PPK) associada com características adicionais, como dor severa nos locais da hiperqueratose. Desde 2012, as mutações de ganho de função do gene do TRPV3 (receptor de potencial transitório vaniloide subtipo 3) foram relatados como uma causa de OS (Wilson, Neil J., et al. “Expanding the phenotypic spectrum of Olmsted syndrome.” The Journal of investigative dermatology 135.11 (2015): 2879.). A relação entre a mutação do TRPV3 e os sintomas clínicos não foi estabelecida, mas no trabalho de Cheng et al. (Cheng, Xiping, et al. “TRP channel regulates EGFR signaling in hair morphogenesis and skin barrier formation.” Cell 141.2 (2010): 331-343.),foi demonstrado que a sinalização do TRPV3 que opera como um canal de cátion não seletivo permeável a Ca2+ foi mediada nos queratinócitos de camundongo e seres humanos pela transativação de EGFR, e foi amplificada por um feedback positivo. A dica para esta descoberta foi o fenótipo dos camundongos com genes TRPV3 desativados não condicionais ou direcionados para queratinócitos com fenótipo de cristais capilares enrolados e permanente semelhante aos mutantes waved-1 e waved-2 que demonstrou, anteriormente, resultar de mutações hipomórficas do TGF-α e EGFR (Schneider, Marlon R., et al. “Beyond wavy hairs: the epidermal growth factor receptor and its ligands in skin biology and pathology.” The American journal of pathology 173.1 (2008): 14-24.). A função do EGFR na biologia da pele é complexa, mas os fenótipos observados em camundongos transgênicos para EGFR e TGF-α indicam que ele desempenha um papel importante na proliferação e diferenciação dos queratinócitos e, de modo mais geral, na homeostase da pele (Schneider, Marlon R., et al. “Beyond wavy hairs: the epidermal growth factor receptor and its ligands in skin biology and pathology.” The American journal of pathology 173.1 (2008): 14-24.). De fato, o exame patológico das biópsias cutâneas dos pacientes com OS mostrou a amplificação de todos os compartimentos celulares da epiderme e a expressão estendida do EGFR com um estrato córneo espesso de acordo com a função de estimulação do EGFR na atividade da transglutaminase das células suprabasais. Isto nos levou a propor o uso do inibidor do EGFR erlotinibe, com o objetivo de romper o círculo vicioso iniciado pela ativação constitutiva do TRPV3, para o tratamento de 3 pacientes com OS cujos sintomas clínicos e mutações do TRPV3 foram relatados anteriormente.
[0031] Os pacientes 1 e 2 são dois irmãos afetados de 18 e 15 anos, com as mutações recessivas p.Gly568Cys e p.Gln216_Gly262del (Duchatelet, Sabine, et al. “Olmsted syndrome with erythromelalgia caused by recessive transient receptor potential vanilloid 3 mutations.” British Journal of Dermatology 171.3 (2014): 675-678.) e o paciente 3 (Duchatelet, Sabine, et al. “A new TRPV3 missense mutation in a patient with Olmsted syndrome and erythromelalgia.” JAMA dermatology 150.3 (2014): 303-306.) é uma garota de 14 anos com uma mutação sem sentido heterozigótica dominante p.Leu673Phe. Os pacientes 1 e 3 apresentaram PPK assimétrico severo (apenas plantar para o paciente 1) com sintomas de eritromelalgia resistentes a analgésicos e usaram métodos de resfriamento para reduzir os sintomas, como a aplicação de gelo e imersão dos pés em água fria por períodos prolongados, resultando na imersão da lesão com ulceração e infecção devido à maceração cutânea. A associação dos sintomas cutâneos com deformidades progressivas os limitou à cadeira de rodas desde os 3 anos de idade. O paciente 2 apresentava PPK leve com eritromelalgia menos grave.
[0032] De acordo com o peso e o tamanho, a administração de erlotinibe iniciou em 100 mg para os pacientes 1 e 2 e em 50 mg para a paciente 3. Ela foi imediatamente reduzida para 50 mg para o paciente 2 devido à ocorrência de dor abdominal e náusea. As dosagens foram ajustadas nos dias 30 e 60 em relação aos níveis plasmáticos, à tolerância e à eficiência. Observou-se uma rápida redução da dor em poucos dias para os pacientes 1 e 2 e, posteriormente para a paciente 3, com o desaparecimento total e a remoção espontânea dos analgésicos após três meses. O ceratoderma desapareceu progressivamente e a regressão foi concluída no dia 30 para o paciente 2 e no dia 90 para os pacientes 1 e 3. O alívio da dor associado a áreas de hiperqueratose sugere que os mediadores secretados pelos queratinócitos anormais podem desencadear os receptores neuronais nociceptivos localizados na pele, mas sua natureza ainda não foi identificada. O único efeito colateral persistente de erlotinibe foi uma reação moderada de acne no paciente 1.
[0033] Prevê-se que os pacientes terão que ser mantidos continuamente no tratamento com erlotinibe, mas na dose mais baixa que os mantém em remissão, pois os efeitos a longo prazo, particularmente no desenvolvimento das crianças, não são conhecidos. Não é esperado que a resistência ao tratamento, como observado na oncologia, ocorra nesses pacientes, uma vez que as propriedades biológicas dos queratinócitos anormais são diferentes das de células malignas que geralmente resultam de um acúmulo de mutações que dotam as células com propriedades de crescimento invasivas e defeitos de reparação do DNA e apoptose.
[0034] Em conclusão, a melhora acentuada dos 3 pacientes mostra que o erlotinibe é o primeiro tratamento eficiente da OS e confirma a hipótese de que a sinalização do EGFR é o principal mediador dos sintomas resultantes do ganho de função das mutações do TRPV3. REFERÊNCIAS: Ao longo deste pedido, várias referências descrevem o estado da técnica a que esta invenção pertence. As revelações dessas referências são incorporadas por referência na presente revelação.

Claims (12)

REIVINDICAÇÕES
1. Método de tratamento de um ceratoderma em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor do EGFR.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o paciente sofre de um ceratoderma palmoplantar.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o paciente sofre de um ceratoderma congênito selecionado do grupo consistindo em ceratodermas palmoplantares difusos (por exemplo, ceratoderma palmoplantar epidermolítico difuso, ceratoderma palmoplantar não epidermolítico difuso, palmoplantar, mal de meleda), ceratoderma palmoplantar focal (por exemplo, ceratoderma palmoplantar estriado), ceratoderma palmoplantar punctata (por exemplo, ceratose punctata palmar e plantar, ceratoderma espinhoso, hiperceratose focal acral), ceratoderma palmoplantar difuso (por exemplo, eritroceratodermia variável, ceratoderma palmoplantar de Sybert, síndrome de Olmsted e síndrome de Naegeli- Franceschetti-Jadassohn), ceratoderma palmoplantar focal (por exemplo, síndrome de Papillon-Lefèvre, paquioníquia congênita do tipo I, paquioníquia congênita do tipo II, ceratoderma palmoplantar focal com hiperceratose da mucosa oral e doença de Camisa), displasias ectodérmicas (displasia ectodérmica hidrótica de Clouston, Poiquilodermia acroceratótica e dermatopatia pigmentar reticular), ceratodermas sindrômicos (por exemplo, síndrome de
Vohwinkel, ceratoderma palmoplantar associado com câncer de esôfago, ceratoderma palmoplantar e paraplegia espástica, doença de Naxos, ceratoderma palmoplantar estriado, pelo lanoso e cardiomiopatia dilatada do ventrículo esquerdo, síndrome de queratite-ictiose-surdez, síndrome de Corneodermatosseous, síndrome de Huriez, tirosinemia oculocutânea, síndrome cardiofaciocutânea e síndrome de Schöpf-Schulz-Passarge).
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o paciente sofre de síndrome de Olmsted.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o paciente possui pelo menos uma mutação em TRPV3, tal como p.G568C, p.G573S, p.G573C, p.L673F ou p.W692G, bem como mutações recessivas, tal como p.Gln216_Gly262del.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o paciente tem menos de 20 anos, ou tem menos de 18 anos ou tem menos de 15 anos.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o paciente também sofre de eritromelalgia.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o inibidor do EGFR é selecionado do grupo consistindo em brigatinibe, erlotinibe, gefitinibe, icotinibe, lapatinibe, sapitinibe, vandetanibe, varlitinibe, afatinibe, canertinibe, dacomitinibe, neratinibe, osimertinibe, pelitinibe e rociletinibe.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o inibidor do EGFR é erlotinibe.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o inibidor do EGFR é um inibidor das vias de ativação e sinalização do EGFR.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o inibidor das vias de ativação e sinalização do EGFR é selecionado dentre inibidores de ADAM17 ou inibidores de TGFalfa.
12. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o inibidor do EGFR é administrado ao paciente em uma formulação tópica.
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