CN102470163B - 皮肤外用剂组合物 - Google Patents
皮肤外用剂组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102470163B CN102470163B CN201080032443.9A CN201080032443A CN102470163B CN 102470163 B CN102470163 B CN 102470163B CN 201080032443 A CN201080032443 A CN 201080032443A CN 102470163 B CN102470163 B CN 102470163B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- bnp
- cnp
- dermatitis
- preparation
- erythema
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 400
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 144
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 claims abstract description 298
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 220
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 206
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 135
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 claims description 211
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 claims description 210
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 92
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 90
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 87
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 80
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 70
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 claims description 61
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 claims description 61
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 45
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 44
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 claims description 41
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 33
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 claims description 27
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 27
- 102400000667 Brain natriuretic peptide 32 Human genes 0.000 claims description 22
- 108091006116 chimeric peptides Proteins 0.000 claims description 21
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 claims description 20
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 claims description 20
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 claims description 20
- 206010024438 Lichenification Diseases 0.000 claims description 19
- 101800002247 Brain natriuretic peptide 45 Proteins 0.000 claims description 18
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 18
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 18
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 18
- FDDRPVDFHFQYQZ-OAQDCNSJSA-N brain natriuretic peptide-32 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C1=CC=CC=C1 FDDRPVDFHFQYQZ-OAQDCNSJSA-N 0.000 claims description 17
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims description 17
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 17
- 108010028149 porcine brain natriuretic peptide Proteins 0.000 claims description 17
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 15
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 14
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 14
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 14
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims description 11
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims description 11
- 206010037083 Prurigo Diseases 0.000 claims description 10
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 6
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 claims description 2
- 240000004585 Dactylis glomerata Species 0.000 claims 1
- 101800000060 C-type natriuretic peptide Proteins 0.000 abstract description 415
- 102000012421 C-Type Natriuretic Peptide Human genes 0.000 abstract description 414
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 71
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 42
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 34
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 29
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 24
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 12
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 abstract description 6
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 abstract description 5
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 abstract description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 161
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 159
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 119
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 106
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 86
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 86
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 86
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 85
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 71
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 description 47
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 36
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 32
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 31
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000002585 base Substances 0.000 description 24
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 20
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 20
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 description 19
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 description 19
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 19
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 description 19
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 19
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 19
- 101800000457 CNP-22 Proteins 0.000 description 18
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 18
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 17
- 230000036548 skin texture Effects 0.000 description 16
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 16
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000011160 research Methods 0.000 description 15
- 101800000433 CNP-53 Proteins 0.000 description 14
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 14
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 14
- UHSBKBYWHCBDCJ-DYGWFTAGSA-N natriuretic peptide, c-type Chemical compound N1C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN)CSSC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CC1=CC=CC=C1 UHSBKBYWHCBDCJ-DYGWFTAGSA-N 0.000 description 14
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 12
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 12
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 11
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 11
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 11
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100039341 Atrial natriuretic peptide receptor 2 Human genes 0.000 description 10
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 10
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 10
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 halcinonidedcorten Chemical compound 0.000 description 10
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 10
- 102100039339 Atrial natriuretic peptide receptor 1 Human genes 0.000 description 9
- 101710102163 Atrial natriuretic peptide receptor 1 Proteins 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 9
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 9
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 9
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 9
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 9
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 8
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 8
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 7
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 7
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 7
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 6
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 6
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 6
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 6
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 5
- 101710102159 Atrial natriuretic peptide receptor 2 Proteins 0.000 description 5
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 5
- BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L Glycyrrhizinate dipotassium Chemical compound [K+].[K+].O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C([O-])=O)[C@@H]1O[C@H](C([O-])=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N Pyridoxal Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 5
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 5
- 230000009798 acute exacerbation Effects 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- 108010038664 atrial natriuretic factor receptor B Proteins 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 5
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 5
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 5
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 5
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 5
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 5
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 5
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 5
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 4
- 102100034605 Atrial natriuretic peptide receptor 3 Human genes 0.000 description 4
- 101710102157 Atrial natriuretic peptide receptor 3 Proteins 0.000 description 4
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 241000209210 Dactylis Species 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 4
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 4
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 4
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N biphenyl-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000749 chronicity Toxicity 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 4
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCVRQHFDJLLWFE-UHFFFAOYSA-N pentane-1,2-diol Chemical compound CCCC(O)CO WCVRQHFDJLLWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 4
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 3
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 description 3
- 208000035874 Excoriation Diseases 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 206010039796 Seborrhoeic keratosis Diseases 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010041955 Stasis dermatitis Diseases 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- CKMXBZGNNVIXHC-UHFFFAOYSA-L ammonium magnesium phosphate hexahydrate Chemical compound [NH4+].O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O CKMXBZGNNVIXHC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 3
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000004299 exfoliation Methods 0.000 description 3
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 238000006198 methoxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 108010009779 peptide 32 Proteins 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 201000003385 seborrheic keratosis Diseases 0.000 description 3
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 3
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 3
- 229910052567 struvite Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 3
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 3
- 230000001196 vasorelaxation Effects 0.000 description 3
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010011655 Cushingoid Diseases 0.000 description 2
- 206010011686 Cutaneous vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 229920000832 Cutin Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019872 Drug Eruptions Diseases 0.000 description 2
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 2
- 206010015226 Erythema nodosum Diseases 0.000 description 2
- 206010060891 General symptom Diseases 0.000 description 2
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 102100036836 Natriuretic peptides B Human genes 0.000 description 2
- 101710187802 Natriuretic peptides B Proteins 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 2
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 2
- 229950008486 carperitide Drugs 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 239000007765 cera alba Substances 0.000 description 2
- 239000007766 cera flava Substances 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 101150017692 cnp gene Proteins 0.000 description 2
- 239000008294 cold cream Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001496 desquamative effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N p-menthan-3-ol Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000012495 positive regulation of renal sodium excretion Effects 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- YZEJNKFJIYNYMP-MGAVOHMASA-N (3S)-3-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]acetyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]acetyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-4-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N4CCC[C@H]4C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC5=CC=CC=C5)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN YZEJNKFJIYNYMP-MGAVOHMASA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZSMOGWYFPKCH-UJPCIWJBSA-N (8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-17-acetyl-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KQZSMOGWYFPKCH-UJPCIWJBSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- LETNVGYFXXOEHF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50-hexadecazacyclotripentacontane Chemical compound C1CNCCNCCNCCNCCNCCNCCNCCNCCNCCNCCNCCNCCNCCNCCNCCNCCSSC1 LETNVGYFXXOEHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-2-pyrrolidinone Chemical compound CCN1CCCC1=O ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical class CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 1
- 206010003399 Arthropod bite Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- RTAOVOAKTDWSFE-UHFFFAOYSA-N C(CCC)(=O)O.[F] Chemical compound C(CCC)(=O)O.[F] RTAOVOAKTDWSFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- IEPRKVQEAMIZSS-UHFFFAOYSA-N Di-Et ester-Fumaric acid Natural products CCOC(=O)C=CC(=O)OCC IEPRKVQEAMIZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEPRKVQEAMIZSS-WAYWQWQTSA-N Diethyl maleate Chemical compound CCOC(=O)\C=C/C(=O)OCC IEPRKVQEAMIZSS-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- HHJIUUAMYGBVSD-YTFFSALGSA-N Diflucortolone valerate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(=O)CCCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O HHJIUUAMYGBVSD-YTFFSALGSA-N 0.000 description 1
- WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N Difluprednate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N 0.000 description 1
- 208000005373 Dyshidrotic Eczema Diseases 0.000 description 1
- 206010014190 Eczema asteatotic Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 240000004859 Gamochaeta purpurea Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101500027325 Homo sapiens Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 101000780028 Homo sapiens Natriuretic peptides A Proteins 0.000 description 1
- 101000887427 Homo sapiens Probable G-protein coupled receptor 142 Proteins 0.000 description 1
- FOGXJPFPZOHSQS-AYVLZSQQSA-N Hydrocortisone butyrate propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FOGXJPFPZOHSQS-AYVLZSQQSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000034767 Hypoproteinaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 206010062049 Lymphocytic infiltration Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 1
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-m-toluamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1 MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102100039861 Probable G-protein coupled receptor 142 Human genes 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 206010037888 Rash pustular Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040867 Skin hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000282894 Sus scrofa domesticus Species 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108010001957 Ularitide Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102400001279 Urodilatin Human genes 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229960000552 alclometasone Drugs 0.000 description 1
- FJXOGVLKCZQRDN-PHCHRAKRSA-N alclometasone Chemical compound C([C@H]1Cl)C2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FJXOGVLKCZQRDN-PHCHRAKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003099 amcinonide Drugs 0.000 description 1
- ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N amcinonide Chemical compound O([C@@]1([C@H](O2)C[C@@H]3[C@@]1(C[C@H](O)[C@]1(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]13)C)C(=O)COC(=O)C)C12CCCC1 ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- ULBTUVJTXULMLP-UHFFFAOYSA-N butyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCC ULBTUVJTXULMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940025250 camphora Drugs 0.000 description 1
- 239000010238 camphora Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 1
- 235000019480 chamomile oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010628 chamomile oil Substances 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 1
- DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N crotamiton Chemical compound C/C=C/C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1C DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N 0.000 description 1
- 229960003338 crotamiton Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035617 depilation Effects 0.000 description 1
- 229950007161 deprodone Drugs 0.000 description 1
- 229960001673 diethyltoluamide Drugs 0.000 description 1
- BOBLHFUVNSFZPJ-JOYXJVLSSA-N diflorasone diacetate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(C)=O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O BOBLHFUVNSFZPJ-JOYXJVLSSA-N 0.000 description 1
- 229960004875 difluprednate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000003725 endotheliocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 1
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 102000056614 human NPPA Human genes 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940074383 interleukin-11 Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- 229940087305 limonene Drugs 0.000 description 1
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 102000027424 natriuretic peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008599 natriuretic peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N nesiritide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N octan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-] KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 210000004417 patella Anatomy 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005518 polymer electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000029561 pustule Diseases 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000033904 relaxation of vascular smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037307 sensitive skin Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037384 skin absorption Effects 0.000 description 1
- 231100000274 skin absorption Toxicity 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001331 thermoregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- IUCCYQIEZNQWRS-DWWHXVEHSA-N ularitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 IUCCYQIEZNQWRS-DWWHXVEHSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2242—Atrial natriuretic factor complex: Atriopeptins, atrial natriuretic protein [ANP]; Cardionatrin, Cardiodilatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q1/00—Make-up preparations; Body powders; Preparations for removing make-up
- A61Q1/02—Preparations containing skin colorants, e.g. pigments
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
- A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/10—Washing or bathing preparations
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Birds (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
本发明的目的在于,提供不仅对于皮肤炎患者、特别是特应性皮肤炎来说有效且安全,而且对于利用以往的外用剂时判断为非常难治性的重症例有显著效果,可以涂布到脸、头等疾病部位,进而对于皮肤敏感的病例,幼儿、女性来说也可以安心地涂布的有效性和安全性优异的皮肤炎治疗剂。此外,提供具有皮肤的皮肤紧致、皱纹的改善、保湿效果,还具有生发效果的对于护肤化妆品有效的外用剂。皮肤外用剂组合物、特别是皮肤炎治疗剂或肤质改善剂,以C型利钠肽(CNP)或B型利钠肽(BNP)作为有效成分。
Description
技术领域
本发明涉及以C型利钠肽(CNP)或B型利钠肽(BNP)作为有效成分的皮肤外用剂组合物。更具体地说,本发明涉及以C型利钠肽(CNP)或B型利钠肽(BNP)作为有效成分的皮肤疾病治疗剂或肤质改善剂。
背景技术
1.对于皮肤炎:
皮肤炎为皮肤的炎症反应,是皮肤疾病中最多的疾病。急性皮肤炎症,临床上大多首先产生浮肿性红斑,然后在红斑上产生丘疹、浆液性丘疹,形成疱疹、脓疱、糜烂、痂皮、鳞屑而趋向治愈。在皮肤炎慢性化的情况下,可见皮肤的肥厚、苔癣化、色素沉着,多数情况下伴随有瘙痒。
作为皮肤炎,可以举出接触皮肤炎、特应性皮肤炎、脂漏性皮肤炎、钱币状湿疹、干癣、瘀滞性皮炎、汗疱湿疹、皮脂缺乏性湿疹、自身敏感性湿疹等。
其中,特应性皮肤炎与对于被称为异种蛋白抗原、在环境中以尘埃存在的来自其它生物的物质的过敏反应、其它各种非特异性刺激反应及特异性过敏反应相关而产生,伴随有皮肤的干燥和屏障机能异常,在宽范围内引起瘙痒湿疹,因此患者多具有特应性因素。已知为反复缓解和恶化的难治性慢性炎症性疾病,其发病及慢性化,与伴随有嗜酸细胞、淋巴细胞浸润及炎症局部的各种细胞因子的产生的延迟型反应相关。
2.对于皮肤炎的治疗:
在特应性皮肤炎的治疗中,合并发病、恶化因子的除去或皮肤护理,而使用对应于症状的药物疗法,然而对于皮肤炎主要使用甾类外用剂。此外,最近作为免疫抑制剂的一种的他克莫司被用于特应性皮肤炎治疗中。
然而,甾类外用剂是临床效果敏锐的同时表现出多种副作用的药剂。甾类外用剂由于存在皮肤的变薄或萎缩、因对于脸的脂肪沉着引起的所谓满月脸、潮红、多毛症、皮胀纹等副作用,因此未必能满足需要。特别是由于对于脸、头等疾病部位,与其它部位相比药物的吸收性高,因此将甾类外用剂涂布到这些脸上等时,易产生甾类酒糟等甾类皮肤病。而为了抑制甾类皮肤病的发红,进而进行甾类外用剂的涂布,因此形成患者不能停止涂布的恶性循环。所以,对于向脸、颈部等涂布甾类药剂,很多患者敬而远之。此外,甾类外用剂由于除了有这种副作用、使用上的担忧等之外,湿疹、皮肤炎群疾病多发生于特别是婴儿、幼儿、儿童、女性或者其它疾病并发者等皮肤比较敏感的患者,进一步难以使用甾类药剂。进一步地,特应性皮肤炎由于为以特应性因素为背景而发病的慢性炎症性疾病,而长期使用甾类外用剂,还有可能形成甾类外用剂难以奏效的、所谓甾类抗药性的状态。进一步地,由于长期使用甾类外用剂,若中止甾类外用剂,则与外用前相比,多受到症状进而恶化的反跳现象的困扰。
此外,由于长年连续外用甾类,全身皮肤潮红,伴随有脱屑,经常合并脱毛、淋巴结肿大。若最终形成这种湿疹继发性红皮病,则对社会生活带来大的障碍。
通常在特应性皮肤炎的治疗中使用的甾类从强度强的顺序开始依次分级为“最强”、“非常强”、“强”、“中等”、“弱”,根据身体的部位或皮疹的重症度、年龄、甾类的使用期进行灵活运用。在特应性皮肤炎的治疗中以甾类作为处方时,最初以能充分抑制特应性的炎症的等级的甾类作为处方,可以切实地抑制症状后,缓慢替换为弱的等级的甾类,尽可能在短时间内中止使用为宜。
其中,作为赋予“最强”等级的甾类,有丙酸氯倍他索、乙酸二氟拉松,作为赋予“非常强”等级的甾类,有糠酸莫米松、丁酸丙酸倍他米松、醋酸氟轻松、二丙酸倍他米松、二氟泼尼酯、布地奈德、安西奈德、戊酸二氟米松、丁酸丙酸氢可的松等。此外,作为赋予“强”等级的甾类,有丙酸地泼罗酮、丙酸地塞米松、戊酸地塞米松、氯氟舒松、戊酸倍他米松、二丙酸倍氯米松、氟轻松,作为赋予“中等”等级的甾类,有戊酸乙酸强的松龙、曲安奈德、新戊酸氟米松、丙酸阿氯米松、丁酸氟倍他松、丁酸氢化可的松。作为赋予“弱”等级的甾类,有泼尼松龙、醋酸氢化可的松。
反复复发而慢性化的特应性皮肤炎患者的情况下,多具有这些甾类中多种赋予“最强”或“非常强”等级的甾类的使用经历。
此外,另一种外用剂他克莫司为免疫抑制剂,因此不能用于16岁以下的儿童、孕妇或有可能怀孕的妇女、患有肾病的患者。此外,他克莫司的外用中,以相当大的概率合并疱疹病毒传染病。认为这可能是由于原本干燥皮肤中屏障机能降低,而且在甾类外用中局部免疫能力进一步降低。最近有报告指出幼儿儿童发生恶性肿瘤,在安全性方面问题相当多。进而不能耐受在外用时必然发生的发热、发痒等局部强刺激症状的患者也多。
因此,不仅对于皮肤炎患者来说有效且安全,而且没有对毛孔密度大、药剂的吸收率高的脸、头等疾病部位的刺激,可以进行安全的涂布,进一步地,对于皮肤敏感的患者、儿童或女性也可以安心地涂布的有效性和安全性优异的不带来副作用的皮肤炎治疗剂值得期待。
3.对于利钠肽:
作为利钠肽(NP、natriureticpeptide),已知三种利钠肽家族,具体地说,为心房性利钠肽(ANP、artrialnatriureticpeptide)、脑性利钠肽(BNP、brainnatriureticpeptide)、C型利钠肽(CNP、c-typenatriureticpeptide),主要已知分别包含28个残基、32个残基、22个残基的氨基酸的利钠肽。
(1)ANP和BNP:
ANP主要在心房合成,BNP主要在心室合成,从心脏分泌到全身。在血中循环的ANP、BNP大致100%来自心脏。还提出了这些ANP、BNP与高血压、心脏肥大、心力衰竭、心肌梗塞、心瓣膜病、心律失常、肺性高血压等病状密切相关的报告。
人ANP是心房细胞产生分泌的包含28个氨基酸的肽,第7个的半胱氨酸与第23个的半胱氨酸在分子内形成二硫键而形成环状结构。ANP在肾脏中表现出利尿作用,在血管中使血管平滑肌松弛、扩张。另一方面,人BNP是心室细胞产生分泌的包含32个氨基酸的肽,第10个的半胱氨酸与第26个的半胱氨酸在分子内形成二硫键而形成环状结构。BNP也具有利尿作用和血管扩张作用。而且,BNP为1988年日本由猪脑分离鉴定的肽,还称为B型利钠肽(B-typenatriureticpeptide)。
ANP和BNP都与具有鸟苷酸环化酶结构域的受体NPR-A(别名GC-A)结合,促进cGMP的产生而表现出上述作用。实际上ANP在充血性心力衰竭等中随着心房扩张压的升高而促进分泌,利用上述作用发挥减轻充血性心力衰竭等症状的作用。BNP也在心肌梗塞等时促进分泌,利用上述作用发挥缓和心肌梗塞等伴随的各症状的作用(参照非专利文献1)。血中BNP几乎都来自心室,但是也有一部分由心房分泌。还有报告指出,在心力衰竭的状态下,BNP和ANP的表达两方都比正常水平增加100倍,而BNP的升高与ANP相比大且快。ANP(hANP)在日本作为急性心力衰竭治疗药上市,在美国BNP被应用于临床。
(2)CNP:
CNP最初由脑内发现,因此认为发挥作为脑神经肽的功能,然而此后明确其还存在于末梢。特别是在血管壁中,由于在平滑肌细胞有大量的CNP特异性受体,单核细胞/巨噬细胞系统细胞及内皮细胞产生CNP等,因此认为CNP作为血管壁的局部因子参与平滑肌细胞的增殖抑制。由此,对于可以通过CNP的给药来对缺血性心脏疾病的患者接受经皮的冠状动脉形成术(PTCA)后以一定的频率产生的临床上成为问题的血管内再狭窄进行预防的可能性,现在进行了临床应用的研究。
进一步地,最近还报告了若向静脉内给予CNP,则心肌梗塞后的心脏肥大和纤维化得到显著改善,心脏机能变良好的动物实验。已知心脏的纤维化是扩张障碍、心律失常的原因,而由于CNP具有强力地抑制成纤维细胞增殖的作用,还进行了它们作为心脏纤维化治疗药的研究。CNP由于是体内具有的激素,因此对副作用的担心少,能期待用作对于动脉硬化性疾病、心脏疾病的临床治疗药。而且,作为CNP,已知22个氨基酸的CNP-22、在其末端附加31个氨基酸残基而成的53个氨基酸的CNP-53等。
(3)利钠肽受体:
作为NP的受体,已知具有鸟苷酸环化酶结构域的NPR-A受体(别名GC-A)、具有鸟苷酸环化酶结构域的NPR-B受体(别名GC-B)、不具有鸟苷酸环化酶结构域的NPR-C受体的三种受体,已知ANP可与NPR-A受体及NPR-C受体结合,BNP可与NPR-A受体及NPR-C受体结合,CNP可与NPR-B受体及NPR-C受体结合。
NPR-A受体的活化带来血管扩张作用、利尿作用、细胞增殖抑制作用。另一方面,NPR-B受体大量存在于血管平滑肌细胞,认为带来血管平滑肌细胞的增殖抑制作用。
(4)利钠肽与免疫系统的关系:
利钠肽在历史上首先作为心房分泌的肽发现ANP的同时,其血管扩张作用和利尿作用受到瞩目。此后,作为与ANP类似的肽发现了BNP和CNP。从这种历史来看,对于利钠肽与免疫的关系,与心血管系统相关的关系得到关注。此外,此后由于CNP敲除小鼠的软骨的生长差,可知表现出侏儒症等表达型(参照非专利文献2),关节炎与利钠肽的关系也得到关注。
ANP抑制巨噬细胞分泌作为炎症性细胞因子的肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素1β(IL1β),因此暗示了在关节炎、败血症中的作用(参照非专利文献3)。然而,该文献未对ANP与皮肤的关系进行记载。
此外,报告了血中的BNP浓度与心脏移植的排斥反应平行地升高,因此暗示了与心血管系统中的免疫调节相关(参照非专利文献4)。然而,该文献未对BNP与皮肤的关系进行记载。
KuroskideBoldetal着眼于心脏移植时的排斥反应中血中BNP浓度升高,对利钠肽的免疫调节作用进行研究,发现ANP与BNP都抑制淋巴细胞的增殖(参照非专利文献5)。然而,该文献未对NP与皮肤的关系进行记载。
另一方面,Chiurchiuetal着眼于与心脏疾病及败血症的关系对BNP的免疫调节作用进行研究,BNP都促进巨噬细胞释放作为炎症性细胞因子的花生四烯酸、前列腺素E2(PGR2)、白三烯B4(LTB4)和作为抗炎症细胞因子的白介素10(IL10),因此表现出具有某些炎症调节作用,然而还不能作出整体对炎症的抑制起作用还是对促进起作用的结论(参照非专利文献6)。该文献也未对BNP与皮肤的关系进行记载。
对于CNP,也报告了巨噬细胞分泌CNP(参照非专利文献7),Scotlandetal在对心脏缺血和再灌注后的心肌伤害中的CNP的作用进行研究的过程中,报告了CNP抑制血小板的凝聚和白细胞的游走(参照非专利文献8)。然而,该文献未对CNP与皮肤的关系进行记载。
同样地,Obataetal对心肌炎中的CNP的作用进行研究,报告了若对注射有猪的肌球蛋白的大鼠心肌炎模型此后持续给予1周CNP,则抑制心脏组织的坏死和炎症的同时,促进血管新生,抑制心脏的机能减退(参照非专利文献9)。然而,该文献未对CNP与皮肤的关系进行记载。
进一步地,CNP敲除小鼠中表现出侏儒症等表达型,因此CNP在与软骨的生长的关系方面也得到关注,Agostonetal在由小鼠胚胎的颈骨分离的原代培养软骨细胞中,发现地塞米松使CNP基因的表达升高(参照非专利文献10)。然而,该文献未对CNP与皮肤的关系进行记载。
如此,近年来虽然免疫与利钠肽的关系得到关注,但是为心血管系统的炎症与利钠肽、或者关节炎与利钠肽的关系,未有对于皮肤炎与利钠肽的关系、或者特应性皮肤炎与利钠肽的关系的报道。
(5)对于利钠肽的应用的报道:
CNP、BNP、ANP的应用如下所述,此外还有很多报告。
小出寿子等人提出了含有下述组合物的组织器官的修复再生制剂,所述组合物含有ANP、BNP、CNP、尿扩张素(P-Uro)及它们的前体和派生物质、或者它们的组合作为活性成分,还可以含有药剂学上通常使用的稀释液、赋形剂、填充剂或助剂(参照专利文献1)。
然而,具体的组织器官的修复再生的例子涉及心肌再生、皮下组织再形成、头发再生、由于水泥工作引起的皲裂和皮肤的粗糙的改善等,而且全部都是通过ANP给药来进行,未有暗示利用CNP或BNP给药的皮肤疾病治疗剂或肤质改善剂的记载。
田中正治等人提出了表现出血管平滑肌细胞的增殖抑制作用的C型利钠肽和以这些肽作为有效成分的血管平滑肌增殖抑制剂(参照专利文献2)。
然而,这意味着CNP作为平滑肌细胞抑制剂的应用,未暗示CNP或BNP对皮肤炎治疗剂的应用。
中田胜彦等人提出了以利钠肽作为有效成分的泪液分泌促进或角结膜障碍治疗用滴眼剂,作为可以使用的利钠肽,可以举出ANP、BNP和CNP(参照专利文献3)。
然而,这是利用ANP、CNP、BNP的泪液分泌促进作用作为角结膜障碍治疗用滴眼剂,未暗示CNP或BNP对皮肤炎治疗剂的应用。
中尾一和等人提出了含有CNP等鸟苷酰环化酶B(GC-B)活化物质作为有效成分的、对不具有FGFR3异常的个体给药的身高增加用组合物(参照专利文献4)。
然而,这意味着基于在过量表达CNP的转基因小鼠中鼻肛长大于正常同窝小鼠的发现,利用CNP作为身高增加用组合物,未暗示CNP或BNP对皮肤炎治疗剂的应用。
上述中尾一和等人提出了含有CNP等鸟苷酰环化酶B(GC-B)活化物质作为有效成分的关节炎的治疗剂或预防剂(参照专利文献5)。
然而,这意味着发现在过量表达CNP的转基因小鼠中关节软骨的厚度厚于正常同窝小鼠,此外若对关节炎模型动物持续给予CNP,则能抑制关节炎,利用CNP作为关节炎的治疗剂或预防剂,未暗示CNP或BNP对皮肤炎治疗剂的应用。
而田中正治等人如下所述,指出CNP的结构或作用效果与ANP或BNP完全不同(参照专利文献2)。
“现在认为ANP和BNP都作为从心脏分泌到血中的激素发挥作用的同时,也作为神经传递因子发挥作用,对生物体的体液量和血压的稳态维持发挥重要的作用。(中间省略)。CNP的作为NP的生理性作用有很多不明之处。即,CNP其氨基酸基本序列与ANP及BNP类似,此外在体内给药中表现出利钠作用和降压作用,因此归属于NP家族。然而,CNP的利钠作用和降压作用显著弱于ANP或BNP(1/50~1/10)(中间省略),因此推定CNP在NP家族中占据特异性的位置,对于其生理性作用,除了体液量、血压的稳态维持之外,还发挥其它的作用。(中间省略)若将CNP的结构与ANP及BNP的结构进行比较,则能判定CNP与ANP或BNP在以下所述方面不同。即,CNP的氨基酸基本序列在环外N-末端区域与ANP或BNP完全不同,此外在环内区域中,17个氨基酸残基中与ANP有5个残基不同,与BNP有4个残基不同。此外,CNP的环外C-末端区域的结构与ANP或BNP大不相同,CNP中不存在ANP或BNP中存在的尾部(tail)结构(ANP、BNP的情况下,在环状结构的C-末端侧,ANP中附加5个氨基酸残基,BNP中附加6个氨基酸残基,为了方便将该结构称为尾部结构)。明确了以上所述的CNP与ANP或BNP的结构上的不同与上述CNP的特征性药理作用表现相关。”
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特开2008-162987号公报
专利文献2:日本特开平6-9688号公报
专利文献3:日本特开2000-169387号公报
专利文献4:WO2005/094890号小册子
专利文献5:WO2005/094889号小册子
非专利文献
非专利文献1:EuropeanJ.Endocrinology、135卷、265页、1996年
非专利文献2:ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica98卷、7号、4016页、2001年
非专利文献3:AnnalsoftheRheumaticDisease60卷、Suppl3、iii、68页、2001年
非专利文献4:TheJournalofHeartandLungTransplantation27卷、31页、2008年
非专利文献5:TheJournalofHeartandLungTransplantation29卷、3号、323页、2010年
非专利文献6:RegulatoryPeptides148卷、26页、2008年。
非专利文献7:ExperimentalHematology29卷、609页、2001年
非专利文献8:ProceedinsoftheNationalAcademyofSciences102卷、40号、14452页、2005年
非专利文献9:BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications356卷、60页、2007年
非专利文献10:BMCMusculoskeletalDisorders7卷、87页、2006年
发明内容
作为皮肤疾病的代表例的皮肤炎,特别是特应性皮肤炎由于为慢性的疾病,有必要连续使用药物。但是,如上所述,甾类外用剂,具有敏锐临床效果,但是另一方面,存在皮肤的变薄或萎缩、满月脸、潮红、多毛症、皮胀纹等局部副作用,因此存在对于药物的吸收性高的脸,皮肤弱的患者、儿童或女性未必容易适用的问题。进而不限于局部副作用的问题,由于为慢性的疾病,很多病例中,不得不长期使用,但是在长期外用中问题在于,由于中止外用而产生的反跳现象。即,由于中止外用而与涂布之前相比,急性恶化。进一步地,作为严重的并发症,由于继续不适当的外用,过渡为呈现出全身潮红、脱屑的湿疹继发性红皮病。这种由于甾类长期使用而引起的严重的症状为大的问题。
因此,本发明的目的在于,提供不仅对于皮肤炎患者、特别是特应性皮肤炎来说有效且安全,而且对于利用以往的外用剂时表现出非常难治性的重症例有显著效果,可以涂布到脸、头等疾病部位,进而对于皮肤敏感的患者、儿童或女性来说也可以安心地涂布的有效性和安全性优异的皮肤外用剂组合物。此外,本发明的目的在于,提供提高对于复发预防来说重要的皮肤的屏障机能,改善肤质并将其保湿的具有抗炎症、角质层护理、表皮护理、基膜护理效果的肤质改善剂。
本发明人鉴于这种情况进行精心研究结果发现,C型利钠肽(CNP)和B型利钠肽(BNP)作为皮肤炎治疗剂、特别是特应性皮肤炎治疗剂具有优异的有效性和安全性,而且可以安心地适用于皮肤敏感的患者、儿童或女性,或者脸、头等。
本发明具体地说如下所述。
1.皮肤外用剂组合物,含有C型利钠肽(CNP)或B型利钠肽(BNP)。
2.1项记载的皮肤外用剂组合物,C型利钠肽(CNP)或B型利钠肽(BNP)为作为CNP与BNP的嵌合肽的,CNP为含有CNP-22、CNP-53、或者在CNP-22或CNP-53的氨基酸序列中任意的氨基酸缺失、置换或附加而成的氨基酸序列中,5个氨基酸以上连续而成的任意的氨基酸序列的肽,BNP为含有BNP-26、BNP-32、BNP-45、或者在BNP-26、BNP-32或BNP-45的氨基酸序列中任意的氨基酸缺失、置换或附加而成的氨基酸序列中,5个氨基酸以上连续而成的任意的氨基酸序列的肽,通过分子内二硫键形成环状结构的嵌合肽且为具有CNP活性或BNP活性的嵌合肽或其衍生物。
3.1项记载的皮肤外用剂组合物,C型利钠肽(CNP)为CNP-22、CNP-53、或者在CNP-22或CNP-53的氨基酸序列中任意的氨基酸缺失、置换或附加而成且具有CNP活性的CNP衍生物。
4.3项记载的皮肤外用剂组合物,C型利钠肽(CNP)为CNP-22。
5.1项记载的皮肤外用剂组合物,B型利钠肽(BNP)为BNP-26、BNP-32、BNP-45、或者在BNP-26、BNP-32或BNP-45的氨基酸序列中任意的氨基酸缺失、置换或附加而成且具有BNP活性的BNP衍生物。
6.5项记载的皮肤外用剂组合物,B型利钠肽(BNP)为BNP-32。
7.1项记载的皮肤外用剂组合物,含有1~500μg/g的C型利钠肽(CNP)或B型利钠肽(BNP)。
8.1项记载的皮肤外用剂组合物,含有20~200μg/g的C型利钠肽(CNP)或B型利钠肽(BNP)。
9.1项记载的皮肤外用剂组合物,含有30~100μg/g的C型利钠肽(CNP)或B型利钠肽(BNP)。
10.1项记载的皮肤外用剂组合物,皮肤外用剂组合物为皮肤炎治疗剂或肤质改善剂。
11.10项记载的皮肤外用剂组合物,皮肤外用剂组合物为皮肤炎治疗剂,且皮肤炎为特应性皮肤炎、产生甾类皮肤病的皮肤炎、甾类抗药性的皮肤炎、不能使用他克莫司的皮肤炎、慢性皮肤炎、红皮病、湿疹、接触性皮肤炎、脂漏性皮肤炎、自身敏感性皮肤炎、瘀滞性皮炎、荨麻疹、药疹、皮肤血管炎、痒疹、皮肤瘙痒症、红斑症、干癣、酒糟、酒糟样皮肤炎、扁平苔藓或毛孔性角化症。
12.11项记载的皮肤外用剂组合物,皮肤炎为特应性皮肤炎。
13.11项记载的皮肤外用剂组合物,皮肤炎为产生甾类皮肤病的皮肤炎。
14.11项记载的皮肤外用剂组合物,皮肤炎为甾类抗药性的皮肤炎。
15.11项记载的皮肤外用剂组合物,皮肤炎为不能使用他克莫司的皮肤炎。
16.11项记载的皮肤外用剂组合物,皮肤炎为慢性皮肤炎。
17.11项记载的皮肤外用剂组合物,皮肤炎为湿疹。
18.11项记载的皮肤外用剂组合物,皮肤炎为红皮病。
19.11项记载的皮肤外用剂组合物,皮肤炎为酒糟。
20.11项记载的皮肤外用剂组合物,皮肤炎为酒糟样皮肤炎。
21.11项记载的皮肤外用剂组合物,皮肤炎为干癣。
22.10项记载的皮肤外用剂组合物,皮肤外用剂组合物为皮肤炎治疗剂,且皮肤炎为伴随有选自红斑、浸润性红斑、苔癣化病变、鳞屑、痂皮附着、湿疹、擦伤、搔破痕、痒疹结节、丘疹、糜烂、浸润、疱疹和浮肿中的至少一种皮疹症状的炎症。
23.10项记载的皮肤外用剂组合物,皮肤外用剂组合物为皮肤炎治疗剂,且皮肤炎为对于选自屋尘、螨、柳杉、鸭茅、豚草、蛋白和蛋黄中的至少一种过敏原表现出免疫反应的皮肤炎。
24.10项记载的皮肤外用剂组合物,皮肤外用剂组合物为皮肤炎治疗剂,且皮肤炎为选自脸、颈部、背部和臂中的至少一种部位的皮肤炎。
25.1项记载的皮肤外用剂组合物,剂型为选自软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、洗剂、液体制剂、喷雾剂、贴剂中的外用剂。
26.25项记载的皮肤外用剂组合物,剂型为软膏剂、凝胶剂、乳膏剂或液体制剂。
27.1项记载的皮肤外用剂组合物,皮肤外用剂组合物为肤质改善剂。
28.27项记载的皮肤外用剂组合物,为用于改善干燥皮肤、皮肤粗糙、敏感皮肤或小皱纹的肤质改善剂。
29.27项记载的皮肤外用剂组合物,肤质改善剂为护肤化妆品或准药物。
30.27项记载的皮肤外用剂组合物,剂型为乳膏剂、泡沫剂、化妆水、面膜、皮肤柔软水、乳液、粉底、妆底、精油、肥皂、液体洗涤剂、沐浴剂、防晒乳膏剂、防晒油或喷雾型液体制剂。
由后述的病例试验可知,以CNP或BNP作为有效成分的本发明的皮肤外用剂组合物,可以显著改善伴随有高度的肿胀/浮肿/浸润或苔藓化的红斑、丘疹、鳞屑,可以改善至缓解、以干燥及轻度的红斑或鳞屑等作为主体的轻症、或者炎症症状缺乏的干燥症状主体的轻微的皮疹。因此,本发明的皮肤炎治疗剂作为对于对以往的甾类外用药表现出抗药性的特应性皮肤炎极其有效的治疗药,可以期待其有用性。特别是可以完全无刺激症状、戏剧性地改善治疗中伤脑筋、对社会生活也带来障碍的成人脸上的红斑、浸润、鳞屑或苔癣化、发热。此外,在上肢、背部等其它部位也发现显著改善,此外不限于成人,在幼儿中也发现同样的效果。
迄今泛用的甾类外用剂的情况下,若中止外用则存在立即返回外用前的重症度,或产生反跳现象而与外用前相比恶化的大的问题,而本发明中不仅完全未发现这种缺点,而且确认了肤质改变、滋润、肌理整齐的优异效果。通过本发明的皮肤炎治疗剂实现的效果在涂布中止后持续5天~2周左右良好的皮肤症状。即使作用不显著时,也可以改善为成为特应性皮肤炎的治疗目标的以干燥及轻度或轻微的红斑、鳞屑等作为主体的症状。此外值得特别指出的是,治疗后,即使复发轻微的红斑、浮肿、丘疹、鳞屑,也不会如涂布前恶化,而是轻度的症状,可以继续稳定的状态是利用作为以往的治疗方法的甾类外用剂时得不到的。此外,本发明的CNP或BNP的制剂,若再次涂布于复发的皮疹则可以以比初次少的涂布次数再次形成轻症或轻微的皮疹。对于效果的表现,在涂布后10分钟左右,自觉上发热得以止住,大约经过30分钟后他觉上发现红斑、浸润、浮肿、丘疹、鳞屑、搔破痕的缓解。若进一步继续涂布2天~4天则很多病例的红斑、浸润明显缓解,形成肌理整齐的大致接近正常的皮肤。这对于也是皮肤科医生的本发明人来说是令人惊讶的。特别是CNP制剂的效果显著。
而且,迄今认为BNP和ANP由于不仅家族相同,而且其受体也共通,因此BNP制剂和ANP制剂具有同等的作用效果,但是本发明人实际上在炎症疾病的患者、特别是特应性皮肤炎的患者中试验后令人惊讶地发现,BNP制剂的药理效果远远比ANP制剂优异。即,BNP制剂与ANP制剂相比发现即效性,临床症状的改善也显著,效果具有持续性。另一方面,ANP制剂与预想相反,对于红斑、浸润、鳞屑或苔藓化,其局部皮肤症状的改善度与BNP相比都非常差,大多数情况下,完全无效果或恶化的例子多。即使稍微发现ANP制剂的效果时,直至发现效果的时期也长,而且,即使外用7天,红斑也不会完全消失,全部例子中残留红斑、干燥。作为皮肤外用剂组合物的BNP,与同样地属于利钠肽家族的ANP相比具有卓越的效果是令人惊讶的。
认为作为本发明的有效成分的CNP和BNP原本是体内具有的激素,副作用的担心少,此外只要为适当的用量则对于血流动力学状态的影响轻微,即使对于血压低或不稳定的患者也可以安心地使用,因此即使对于慢性的皮肤炎患者也可以长期给药。此外,对于皮肤炎的有效性比以往的甾类外用剂显著,而且,具有即效性,其效果也大,有效地具有持续性,即使是重症例子,也可以保持缓解状态5天~2周。而且,本发明的皮肤外用剂组合物,具有除了皮肤敏感的患者之外,对于儿童、女性,或者对于脸、头等也可以完全无刺激症状、安心地适用的优点。是以往没有的极其卓越的治疗剂。
进一步地,适用本发明的含有CNP或BNP的肤质改善剂时,确认了肌理整齐、干燥皮肤得到改善、肤质柔软、滋润、皱纹变浅、变得不显眼的效果。因此,本发明不仅作为皮肤炎治疗剂,作为以皮肤的紧致、皱纹的改善、保湿效果等为目的的护肤化妆品等的肤质改善剂是有意义的。
附图说明
[图1]为表示对上肢具有高度的肿胀、浸润、红斑的患者适用本发明的CNP凝胶制剂时的效果的图代用照片。A和B为涂布前,C为每隔20分钟涂布30μg/g浓度的CNP凝胶制剂3次后,D为每隔20分钟涂布未添加CNP的凝胶剂3次后。(CNP凝胶制剂的病例10、受试者5、参照表3和表4)
[图2]为表示对脸上具有以伴随有高度的肿胀、浸润、苔藓化的红斑、丘疹、糜烂、很多搔破痕作为主体的皮疹的患者适用本发明的CNP水溶液制剂时的效果的图代用照片。A为涂布前,B为以1天2次涂布100μg/ml浓度的CNP水溶液制剂4天后。(CNP水溶液制剂的病例2、受试者6、参照表5和表6)
[图3]为表示对脸上具有以伴随有苔藓化的红斑、丘疹、糜烂、鳞屑、很多搔破痕作为主体的皮疹的患者适用本发明的CNP水溶液制剂时的效果的图代用照片。A为涂布前,B为以1天2次涂布100μg/ml浓度的CNP水溶液制剂4天后。(CNP水溶液制剂的病例7、受试者7、参照表5和表6)
[图4]为表示对全身发现伴随有苔藓化的红斑、浸润性红斑、高度的鳞屑、痂皮附着、疱疹、糜烂的患者的臂适用本发明的CNP凝胶基质制剂时的效果的图代用照片。A为涂布前,B为以1天2次涂布30μg/g浓度的CNP凝胶基质制剂2天后。(CNP凝胶基质制剂、受试者17、参照表9和表10)
[图5]为表示对上肢发现伴随有高度的肿胀/浮肿/浸润/红斑的皮疹的患者适用本发明的CNP凝胶基质制剂时的效果的图代用照片。A为涂布前,B为以1天2次涂布50μg/g浓度的CNP凝胶基质制剂4天后。(CNP凝胶基质制剂、受试者20、参照表9和表10)
[图6]为表示对全身发现浸润性红斑、红斑、高度的鳞屑、痂皮附着、很多搔破痕,特别是在脸部、颈部显著的患者的脸及颈部适用本发明的CNP软膏制剂时的效果的图代用照片。A为涂布前,B为以1天2次涂布30μg/g浓度的CNP软膏制剂2天后。(CNP软膏制剂、受试者21、参照表11和表12)
[图7]为表示对在脸、颈部、四肢、背部发现存在伴随有睡眠障碍的强瘙痒的浸润性红斑、红斑、搔破痕,特别是脸上具有以高度的浸润性红斑、鳞屑、很多搔破痕作为主体的皮疹的患者的脸上适用本发明的CNP软膏制剂时的效果的图代用照片。A为涂布前,B为以1天2次涂布50μg/g浓度的CNP软膏制剂3天后。(CNP软膏制剂、受试者23、参照表11和表12)
[图8]为表示对躯干发现浸润性红斑、苔癣化病变、红斑、痂皮附着、很多搔破痕,背部具有形成伴随有红斑、高度的鳞屑、痂皮附着的局面的皮疹,该红斑伴随有高度的浸润/苔藓化的患者的颈部和背部适用本发明的CNP软膏制剂时的效果的图代用照片。A为涂布前,B为以1天2次涂布50μg/g浓度的CNP软膏制剂3天后。(CNP软膏制剂、受试者29、参照表13和表14)
[图9]为表示对全身发现浸润性红斑、苔癣化病变、红斑、高度的鳞屑、痂皮附着、很多搔破痕,处于湿疹继发性红皮病状态,上肢具有以伴随有高度的肿胀、浸润的红斑作为主体的皮疹的患者的上肢适用本发明的CNP软膏制剂时的效果的图代用照片。A为涂布前,B为以1天2次涂布50μg/g浓度的CNP软膏制剂2天后。(CNP软膏制剂、受试者30、参照表13和表14)
[图10]为表示对脸上发现包含浸润/高度的鳞屑、痂皮附着、糜烂、很多擦伤痕的皮疹,全身发现浸润性红斑、苔癣化病变、红斑、高度的鳞屑、痂皮附着、很多搔破痕的患者的脸上适用本发明的CNP软膏制剂时的效果的图代用照片。A为涂布前,B为以1天2次涂布50μg/g浓度的CNP软膏制剂3天后。(CNP软膏制剂、受试者27、参照表13和表14)
[图11]为表示对脸、颈部发现以伴随有肿胀的浸润性红斑、糜烂为主体的皮疹,全身发现浸润性红斑、苔癣化病变、红斑、高度的鳞屑、痂皮附着,处于湿疹继发性红皮病状态的患者的脸上适用本发明的CNP软膏制剂时的效果的图代用照片。A为涂布前,B为以1天2次涂布50μg/g浓度的CNP软膏制剂3天后。(CNP软膏制剂、受试者28、参照表13和表14)
[图12]为表示对颈部的皮疹以高度的浮肿、浸润、红斑、糜烂、鳞屑、很多搔破痕为主体的患者适用BNP凝胶基质制剂时的效果的图代用照片。A为涂布前,B为以1天2次涂布50μg/g浓度的BNP凝胶基质制剂5天后。(BNP凝胶基质制剂的病例1、受试者41、参照表19和表20)
[图13]为表示对上臂的皮疹为浸润、红斑、高度的鳞屑、痂皮的患者适用BNP凝胶基质制剂时的效果的图代用照片。A为涂布前,B为以1天2次涂布50μg/g浓度的BNP凝胶基质制剂5天后。(BNP凝胶基质制剂的病例4、受试者42、参照表19和表20)
[图14]为表示对脸、颈部的皮疹以伴随有浮肿、糜烂、鳞屑、很多搔破痕为主体的患者适用BNP凝胶基质制剂时的效果的图代用照片。A为涂布前,B为以1天2次涂布50μg/g浓度的BNP凝胶基质制剂2天后。(BNP凝胶基质制剂的病例5、受试者40、参照表17和表18)
[图15]为表示对脸上的皮疹以浸润性红斑、很多丘疹、鳞屑、搔破痕为主体的患者适用BNP的水溶液制剂时的效果的图代用照片。A为涂布前,B为以1天2次涂布50μg/ml浓度的BNP水溶液制剂5天后。(BNP水溶液制剂的病例8、受试者43、参照表19和表20)
[图16]为表示对脸上的皮疹以高度的苔癣化浸润、红斑、鳞屑为主体的患者适用ANP凝胶基质制剂时的比较病例的效果的图代用照片。A为涂布前,B为以1天2次涂布50μg/g浓度的ANP凝胶基质制剂7天后。(ANP凝胶基质制剂的病例2、受试者46、参照表21和表22)
[图17]为表示对脸、颈部、四肢的皮疹包含高度的肿胀、潮红、浮肿的患者适用ANP凝胶基质制剂时的比较病例的效果的图代用照片。A为涂布前,B为以1天2次涂布50μg/g浓度的ANP凝胶基质制剂7天后。(ANP凝胶基质制剂的病例3、受试者45、参照表21和表22)
[图18]为表示对背部的皮疹包含高度的浸润、红斑、很多搔破痕、丘疹、苔癣化的患者适用ANP凝胶基质制剂时的比较病例的效果的图代用照片。A为涂布前,B为以1天2次涂布50μg/g浓度的ANP凝胶基质制剂5天后。(ANP凝胶基质制剂的病例5、受试者48、参照表21和表22)
[图19]为表示利用本发明的含有CNP或BNP的皮肤外用剂组合物涂布前后的通过SCORAD评分的皮疹部位的重症度的变化的图。白色的棒表示涂布前,黑色的棒表示涂布后的值。棒的长度表示平均值,从棒的顶端伸长的须表示标准偏差值。而且,各组的病例数,CNP凝胶制剂30μg/g的组为5个症例、CNP水溶液制剂100μg/ml的组为5个症例、CNP凝胶基质制剂30μg/g的组为7个病例、CNP凝胶基质制剂50μg/g的组为3个病例、CNP软膏制剂30μg/g的组为1个病例、CNP软膏制剂50μg/g的组为9个病例、CNP软膏制剂100μg/g的组为5个病例、BNP凝胶基质制剂30μg/g的组为2个症例、BNP凝胶基质制剂50μg/g的组为5个病例、BNP水溶液制剂50μg/ml的组为3个病例、ANP凝胶基质制剂50μg/g的组为5个病例、
[图20]为表示利用本发明的含有CNP或BNP的皮肤外用剂组合物涂布前后的使用视觉模拟评分法(Visualanaloguescale)法评价的瘙痒感的变化的图。白色的棒表示涂布前,黑色的棒表示涂布后的值。棒的长度表示平均值,从棒的顶端伸长的须表示标准偏差值。而且,各组的病例数,CNP凝胶制剂30μg/g的组为5个症例、CNP水溶液制剂100μg/ml的组为5个症例、CNP凝胶基质制剂30μg/g的组为7个病例、CNP凝胶基质制剂50μg/g的组为3个病例、CNP软膏制剂30μg/g的组为1个病例、CNP软膏制剂50μg/g的组为9个病例、CNP软膏制剂100μg/g的组为5个病例、BNP凝胶基质制剂30μg/g的组为2个症例、BNP凝胶基质制剂50μg/g的组为5个病例、BNP水溶液制剂50μg/ml的组为3个病例、ANP凝胶基质制剂50μg/g的组为5个病例、
具体实施方式
本发明中的皮肤外用剂组合物的有效成分为C型利钠肽(CNP)或B型利钠肽(BNP)。
其中,CNP指的是氨基酸为22个的CNP-22、其N末端附加31个氨基酸残基而成的氨基酸为53个的CNP-53或其衍生物等,只要具有CNP活性则不特别限定。这些CNP-22、CNP-53或其衍生物都是公知的,可以通过化学合成或基因操作来制备。
对于CNP-22和CNP-53的由来,只要具有CNP活性则不特别限定,优选为来自含有人的哺乳动物或鸟类的CNP,更优选为来自人、猴、小鼠、大鼠或猪的CNP,特别优选为来自人的CNP。
此外,CNP衍生物指的是在这些CNP-22或CNP-53的氨基酸序列中优选1~5个、更优选1~3个、进一步优选1或2个的氨基酸缺失、置换或附加而成,且具有CNP活性的CNP衍生物,或者具有与这些CNP-22或CNP-53的氨基酸序列具有85%以上、优选90%以上、进一步优选95%以上的同源性的序列且具有CNP活性的CNP衍生物。
可以置换的氨基酸优选为保守性氨基酸置换。保守性的氨基酸根据极性度、电荷的种类分类。例如非极性的非电荷型氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸等,芳香族氨基酸包括苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸,极性的非电荷型氨基酸包括丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷酰胺等,负电荷氨基酸包括天冬氨酸、谷氨酸,正电荷氨基酸包括赖氨酸、精氨酸、组氨酸。如此氨基酸置换优选在属于相同分类的保守性氨基酸之间置换。但是在脯氨酸用其它的非极性的非电荷型氨基酸置换时或脯氨酸以外的非极性的非电荷型氨基酸用脯氨酸置换时,有必要注意到脯氨酸并非立体上柔软的结构。此外,半胱氨酸用其它的极性的非电荷型氨基酸置换时或半胱氨酸以外的极性的非电荷型氨基酸用半胱氨酸置换时,有必要注意到半胱氨酸可以与另外的半胱氨酸形成二硫键。
此外,CNP衍生物,只要具有CNP活性,则还含有CNP的C末端酰胺化而成的衍生物、CNP的C末端甲氧基化而成的衍生物、在CNP附加聚乙二醇而成的衍生物、在CNP附加糖链而成的衍生物、在CNP附加烷基链而成的衍生物、以及在CNP附加脂肪酸而成的衍生物。
如此,本发明中,以具有CNP活性作为条件,可以使用公知的任意的CNP。例如可以为日本特开平6-9688中公开的CNP衍生物、美国专利5583108号中公开的CNP衍生物或美国专利6818619号中公开的CD-NP。此外,对于CNP活性的有无,可以通过公知的技术方案来容易地确认,例如可以通过对血管平滑肌细胞的增殖抑制作用或NPR-B受体表达细胞中的cGMP产生活性进行试验来确认。
作为本发明的有效成分,可以使用CNP-22、CNP-53或它们的衍生物中的任意一种,但是从吸收性的观点考虑,优选为分子量更小的CNP-22。CNP-22可以通过化学合成或使用人CNP基因通过基因操作来制备,例如可以由株式会社ペプチド研究所(PEPTIDEINSTITUTE、INC.)以CNP-22(human)方式获得。
本发明中可以使用的CNP,含有来自天然的纯化CNP、利用已知的基因工程的方法制备的基因重组CNP、利用已知的化学合成方法(例如使用肽合成机的固相合成法)制备的CNP。基因重组技术、部位特异性突变诱发法、PCR技术等基本方法是公知或周知的,例如在CurrentProtocolsInMolecularBiology;JohnWiley&Sons(1998)、日本特开平5-207891号公报中有记载。
其中,BNP指的是氨基酸为26个的BNP-26、氨基酸为32个的BNP-32、氨基酸为45个的BNP-45或其衍生物等,只要具有BNP活性则不特别限定。BNP可以为信号肽由BNP前体断裂而成的分子量约13000的高分子型γ-BNP。特别优选为BNP-32或其衍生物。BNP-26、BNP-32、BNP-45或其衍生物都是公知的,可以通过化学合成或基因操作来制备。
对于BNP-26、BNP-32和BNP-45的由来,只要具有BNP活性则不特别限定,优选为来自含有人的哺乳动物或鸟类的BNP,更优选为来自人、猴、小鼠、大鼠或猪的BNP,特别优选为来自人的BNP。
此外,BNP衍生物指的是在这些BNP-26、BNP-32或BNP-45的氨基酸序列中优选1~5个、更优选1~3个、进一步优选1或2个的氨基酸缺失、置换或附加而成,且具有BNP活性的BNP衍生物,或者具有与这些BNP-26、BNP-32或BNP-45的氨基酸序列具有85%以上、优选90%以上、进一步优选95%以上的同源性的序列且具有BNP活性的BNP衍生物。
可以置换的氨基酸优选为保守性氨基酸置换。保守性的氨基酸根据极性度、电荷的种类分类。例如非极性的非电荷型氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸等,芳香族氨基酸包括苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸,极性的非电荷型氨基酸包括丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷酰胺等,负电荷氨基酸包括天冬氨酸、谷氨酸,正电荷氨基酸包括赖氨酸、精氨酸、组氨酸。如此氨基酸置换优选在属于相同分类的保守性氨基酸之间置换。但是在脯氨酸用其它的非极性的非电荷型氨基酸置换时或脯氨酸以外的非极性的非电荷型氨基酸用脯氨酸置换时,有必要注意到脯氨酸并非立体上柔软的结构。此外,半胱氨酸用其它的极性的非电荷型氨基酸置换时或半胱氨酸以外的极性的非电荷型氨基酸用半胱氨酸置换时,有必要注意到半胱氨酸可以与另外的半胱氨酸形成二硫键。
此外,BNP衍生物,只要具有BNP活性,则还含有BNP的C末端酰胺化而成的衍生物、BNP的C末端甲氧基化而成的衍生物、在BNP附加聚乙二醇而成的衍生物、在BNP附加糖链而成的衍生物、在BNP附加烷基链而成的衍生物、以及在BNP附加脂肪酸而成的衍生物。
如此,本发明中,以具有BNP活性作为条件,可以使用公知的任意的BNP。例如可以为日本特表2007-525213号公报中公开的BNP衍生物、美国专利6028055号中公开的BNP衍生物、美国专利5114923号中公开的BNP衍生物或美国专利6818619号中公开的BD-NP。
此外,对于BNP活性的有无,可以通过公知的技术方案来容易地确认,例如可以通过对NPR-A受体表达细胞中的cGMP产生活性进行试验来确认。
作为本发明的有效成分,可以使用BNP-26、BNP-32、BNP-45或它们的衍生物中的任意一种,但是从药效、获得容易性观点考虑,优选为BNP-32。
本发明的BNP可以通过化学合成或使用人BNP基因通过基因操作来制备(例如参照日本特开平5-207891号公报、日本特表2007-525957号公报、日本特表2007-525213号公报),由于BNP已经上市,可以由市场获得。此外,例如可以由株式会社ペプチド研究所(PEPTIDEINSTITUTE、INC.)以BNP-32(human)方式获得。
如此,本发明中可以使用的BNP,含有来自天然的纯化BNP、利用已知的基因工程的方法制备的基因重组BNP、利用已知的化学合成方法(例如使用肽合成机的固相合成法)制备的BNP。基因重组技术、部位特异性突变诱发法、PCR技术等基本方法是公知或周知的,例如在CurrentProtocolsInMolecularBiology;JohnWiley&Sons(1998)、日本特开平5-207891号公报中有记载。
本说明书中说到CNP或BNP的情况下,除了为CNP或BNP中的任意一种意思之外,还含有CNP与BNP的嵌合肽。即,本说明书中说到CNP或BNP的情况下,也意味着C型利钠肽(CNP)或B型利钠肽(BNP)为作为CNP与BNP的嵌合肽的,CNP为含有CNP-22、CNP-53、或者在CNP-22或CNP-53的氨基酸序列中任意的氨基酸缺失、置换或附加而成的氨基酸序列中,5个氨基酸以上连续而成的任意的氨基酸序列的肽,BNP为含有BNP-26、BNP-32、BNP-45、或者在BNP-26、BNP-32或BNP-45的氨基酸序列中任意的氨基酸缺失、置换或附加而成的氨基酸序列中,5个氨基酸以上连续而成的任意的氨基酸序列的肽,通过分子内二硫键形成环状结构的嵌合肽且为具有CNP活性或BNP活性的嵌合肽或其衍生物。
其中,对于CNP-22和CNP-53的由来,只要具有CNP活性则不特别限定,优选为来自含有人的哺乳动物或鸟类的CNP,更优选为来自人、猴、小鼠、大鼠或猪的CNP,特别优选为来自人的CNP。同样地对于BNP-26、BNP-32和BNP-45的由来,只要具有BNP活性则不特别限定,优选为来自含有人的哺乳动物或鸟类的BNP,更优选为来自人、猴、小鼠、大鼠或猪的BNP,特别优选为来自人的BNP。
此外,CNP与BNP的嵌合肽的衍生物指的是在这些CNP与BNP的嵌合肽的氨基酸序列中优选1~5个、更优选1~3个、进一步优选1或2个的氨基酸缺失、置换或附加而成,且具有CNP活性或BNP活性的CNP与BNP的嵌合肽的衍生物。
可以置换的氨基酸优选为保守性氨基酸置换。保守性的氨基酸根据极性度、电荷的种类分类。例如非极性的非电荷型氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸等,芳香族氨基酸包括苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸,极性的非电荷型氨基酸包括丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷酰胺等,负电荷氨基酸包括天冬氨酸、谷氨酸,正电荷氨基酸包括赖氨酸、精氨酸、组氨酸。如此氨基酸置换优选在属于相同分类的保守性氨基酸之间置换。但是在脯氨酸用其它的非极性的非电荷型氨基酸置换时或脯氨酸以外的非极性的非电荷型氨基酸用脯氨酸置换时,有必要注意到脯氨酸并非立体上柔软的结构。此外,半胱氨酸用其它的极性的非电荷型氨基酸置换时或半胱氨酸以外的极性的非电荷型氨基酸用半胱氨酸置换时,有必要注意到半胱氨酸可以与另外的半胱氨酸形成二硫键。
此外,CNP与BNP的嵌合肽的衍生物,只要具有CNP活性或BNP活性,则还含有CNP与BNP的嵌合肽的C末端酰胺化而成的衍生物、CNP与BNP的嵌合肽的C末端甲氧基化而成的衍生物、在CNP与BNP的嵌合肽附加聚乙二醇而成的衍生物、在CNP与BNP的嵌合肽附加糖链而成的衍生物、在CNP与BNP的嵌合肽附加烷基链而成的衍生物、以及在CNP与BNP的嵌合肽附加脂肪酸而成的衍生物。
如此,本发明中,以具有CNP活性或BNP活性作为条件,可以使用公知的任意的CNP与BNP的嵌合肽或其衍生物。
对于CNP活性或BNP活性的有无,可以通过公知的技术方案来容易地确认,例如可以通过对NPR-A受体表达细胞或NPR-B表达细胞中的cGMP产生活性进行试验来确认。
本发明的CNP与BNP的嵌合肽及其衍生物也可以通过化学合成或基因操作来制备。
皮肤炎指的是皮肤的炎症,为通常发现红斑、浸润性红斑、苔癣化病变、鳞屑、痂皮附着、湿疹、擦伤、搔破痕、痒疹结节、丘疹、糜烂、浸润、疱疹和浮肿等症状,特别是发痒、水疱、发红、肿胀、潮湿感、疮痂、鳞状化等现象的疾病。
本发明的皮肤外用剂组合物可以对于伴随有炎症的皮肤炎患者使用,不特别限定,优选为特应性皮肤炎、产生甾类皮肤病的皮肤炎、甾类抗药性的皮肤炎、不能使用他克莫司的皮肤炎、慢性皮肤炎、红皮病、湿疹、接触性皮肤炎、脂漏性皮肤炎、自身敏感性皮肤炎、瘀滞性皮炎、荨麻疹、药疹、皮肤血管炎、痒疹、皮肤瘙痒症、红斑症、干癣、酒糟、酒糟样皮肤炎、扁平苔藓或毛孔性角化症,更优选为特应性皮肤炎、产生甾类皮肤病的皮肤炎、甾类抗药性的皮肤炎、不能使用他克莫司的皮肤炎、慢性皮肤炎、湿疹、红皮病、酒糟、酒糟样皮肤炎、干癣,进一步优选为特应性皮肤炎、甾类抗药性的皮肤炎、慢性皮肤炎、湿疹、红皮病、酒糟、酒糟样皮肤炎、干癣,最优选以特异性皮肤炎作为对象。
其中,皮肤外用剂组合物指的是直接外用于皮肤的组合物,具体地说指的是皮肤炎治疗剂或肤质改善剂。对剂型不特别限定,优选为软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、洗剂、液体制剂、喷雾剂或贴剂,特别优选为软膏剂、凝胶剂、乳膏剂或液体制剂。这些剂型特别是作为皮肤炎治疗剂的剂型是合适的。此外,将本发明的皮肤外用剂组合物适用作肤质改善剂时的优选的剂型为乳膏剂、泡沫剂、化妆水、面膜、皮肤柔软水、乳液、粉底、妆底、精油、肥皂、液体洗涤剂、沐浴剂、防晒乳膏剂、防晒油或喷雾型液体制剂。将本发明的皮肤外用剂组合物用作肤质改善剂时,可以为护肤化妆品或准药物。
此外,作为本发明的皮肤炎治疗剂的皮肤外用剂组合物,若从适应症状的观点考虑,可以对于伴随有选自红斑、浸润性红斑、苔癣化病变、鳞屑、痂皮附着、湿疹、擦伤、搔破痕、痒疹结节、丘疹、糜烂、浸润、疱疹和浮肿中的至少一种皮疹症状的皮肤炎适用。这些都是特应性皮肤炎患者所见的各种症状。
上述特异性皮肤炎根据日本皮肤科学会,定义为“反复恶化、缓解的以具有瘙痒的湿疹作为主要病变的疾病,大多数患者具有特应性因素”的皮肤炎。
换而言之,特应性皮肤炎指的是过敏体质的人产生的伴随有慢性发痒的湿疹,为作为症状伴随有发痒,发疹为湿疹病变,作为急性的病变,变红(红斑)、出现潮湿的疙瘩(丘疹、浆液性丘疹),呈现出皮剥落变成疮痂(鳞屑、痂皮)的状态的皮肤的代表性的炎症疾病。作为慢性的病变,进而皮肤变厚变硬(苔藓化)或出现硬的疙瘩(痒疹)。发疹的特征在于,易出现于额头、眼睛的周围、口的周围、颈、肘·膝·腕等关节周围、背或腹等,大多以左右对称性分布。婴儿期开始于头、脸经常向躯干、四肢扩大,若为青春期、成人期则存在上半身(脸、颈、胸、背)皮疹厉害的趋势。此外,经过慢性、反复性的趋势高,婴儿持续2个月以上,除了婴儿之外持续6个月以上。
本发明的皮肤外用剂组合物,特别是皮肤炎治疗剂作为难以治疗的这些特应性皮肤炎的治疗药表现出极其优异的有效性和安全性。
产生甾类皮肤病的皮肤炎指的是由于长期连续使用甾类外用药而产生的出现一组副作用的皮肤炎。特别是指的是随着甾类外用药的中止,产生反跳的皮肤炎,被称为甾类皮肤病,甾类酒糟为甾类皮肤病的典型例子。
甾类抗药性的皮肤炎指的是由于长期使用甾类外用剂而甾类外用剂难以发挥作用的状态的皮肤炎。在特应性皮肤炎的治疗中,由于长期使用甾类外用剂而易产生。
不能使用他克莫司的皮肤炎指的是孕妇的皮肤炎、小于2岁的婴幼儿的皮肤炎、具有潮湿的溃疡面或搔伤的皮肤炎、喂奶的母亲的皮肤炎。对于免疫力降低的患者的皮肤炎、肾脏差的人的皮肤炎由于有必要慎重使用,因此这些皮肤炎也可以符合不能使用他克莫司的皮肤炎。
慢性皮肤炎为慢性化了的难治性的皮肤炎。慢性皮肤炎含有由于与皮肤接触的物质的刺激或过敏而引起的接触皮肤炎和特应性皮肤炎。
干癣为慢性且反复复发的皮肤的疾病,为以凸起的红色皮疹(红斑)产生1个或多个,伴随有银白色的鳞状的鳞屑为特征的皮肤疾病。
红皮病,为在特应性皮肤炎、高龄者的湿疹之后发病的类型的疾病,为全身皮肤潮红、伴随有脱屑的皮肤病,有时也称为剥脱性皮肤炎。在全身或宽范围的皮肤上发现弥漫性的红斑。红皮病存在湿疹继发性红皮病、皮肤疾病继发性红皮病、中毒性红皮病、婴儿脱屑性红皮病、肿瘤随伴性红皮病。其中,湿疹继发性红皮病为处于由于不适当的甾类剂的长期外用的影响、或重症化等而泛发,全身的皮肤呈现潮红和脱屑的被称为红皮病的状态的疾病。红皮病为伴随有全身症状的非常难治性的疾病,通常存在发痒,作为全身症状,伴随有发热、发冷或发抖等体温调节障碍,脱屑伴随的低蛋白血症和浮肿,由于水分从剥夺的皮肤丧失所导致的电解质异常,淋巴结肿胀,全身倦怠感,体重减少等。治疗采用甾类的内服或外用,但是由于具有为非常难治性,若中止给药则存在反跳、立即复发、进一步恶化的情况。
酒糟为通常产生在脸的中央部发红、出现小的小疙瘩、皮肤上清楚可见血管的的状态的持续性的皮肤疾病。
酒糟样皮肤炎,多发红色丘疹,伴随有弥漫性潮红和脱屑,多发于成人女性。甾类剂的长期外用为主要的发病因素,作为甾类剂外用的副作用,为代表性的副作用之一。治疗中症状的反跳剧烈,需要突破该疾病的治疗上的技术和患者的忍耐。
痒疹作为症状除了发痒之外,大多还引起发疹。主要原因存在疥虫、螨、虱子等寄生虫所导致的痒疹、虫螫、荨麻疹、特应性皮肤炎、过敏性皮肤炎、接触皮肤炎等。
多形红斑为反复复发的皮肤病,作为特征,红色的皮肤凸起,出现如射击靶状的可见皮疹。此外,多形红斑,大多作为单纯感染疱疹病毒的结果而出现症状。大多数情况下,多形红斑突然发病,作为症状,在臂、脚、脸上出现红色的皮疹(红斑)。红斑出现如射击靶的同心圆状的症状,有时伴随有水疱。
结节性红斑,为皮肤之下出现柔软的红色隆起(结节)的炎症性的疾病,很多作为其它疾病的症状或对于药的过敏症出现。年轻的成人、特别是女性易发病,数个月~数年反复复发。有时由于细菌、真菌、病毒的感染而产生结节性红斑。
扁平苔藓为伴随有复发性的发痒的皮肤疾病。作为症状,出现小的红或紫的隆起的皮疹。最初皮疹一个一个分离,然后多个发疹融合,大多形成粗糙的伴随有鳞状的干燥的丘疹。
毛孔性苔藓也称为毛孔性角化症。为由皮肤上层部死亡而剥落的细胞(角质)堵塞毛囊的开口部的疾病。
接触皮肤炎存在刺激性接触皮肤炎和过敏性接触皮肤炎。前者为由于酸、碱、溶剂等特定的刺激物质与皮肤直接接触而产生的皮肤的炎症。发疹伴随有的强的发痒,产生的部位有限,经常在与正常的皮肤之间发现明确的分界线。
本发明的皮肤炎治疗剂组合物,可以使用泛用的技术制剂化。作为其制剂形态,可以举出外用剂、注射剂、经口剂、经鼻剂等。形成经口剂的情况下,为了避免胃中的肽分解,优选形成肠溶制剂。作为肠溶制剂,可以举出在胶囊、片剂或颗粒上涂布肠溶性物质而成的制剂。此外,通常由于肽药品代谢快、易排泄到体外,因此不会对生物活性有影响,为了延长半衰期、进而也降低抗原性,也可以通过聚乙二醇进行修饰(PEG化)。
本发明的皮肤炎治疗剂组合物的优选剂型为凝胶剂、软膏剂、液体制剂等外用剂(经皮吸收剂)。
对外用剂不特别限定,可以将本制剂直接涂布、喷雾或粘贴到皮肤的所需部位(患部)即可。本发明的皮肤炎治疗剂组合物的形态优选为软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、洗剂、液体制剂、喷雾剂、贴剂等外用剂,从涂布的简便性的观点考虑,进一步优选为软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、液体制剂,特别优选为凝胶剂、软膏剂、包含水溶液的液体制剂。
这些外用剂通过以CNP或BNP作为有效成分或主药,配合可药用的基剂和根据需要的各种添加剂,可以根据公知或周知的方法来容易地得到。
凝胶剂(悬浮性基剂)可以为含水凝胶、无水凝胶、或包含可以溶胀的凝胶形成性材料的低含水量的凝胶中的任意一种。此外,可以为水凝胶和液凝胶中的任意一种,但是优选为以无机或有机的高分子作为基质的透明的水凝胶。与含有油、脂肪成分的制剂同样地凝胶其本身不被皮肤吸收。水凝胶基剂通过无脂肪性而具有如软膏那样的稠度,以提高药剂的经皮吸收性为目的,液凝胶为将硬脂醇等悬浮在丙二醇中凝胶化而成的,经皮吸收性或吸湿性优异。
本发明的凝胶剂可以为在含有羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸钠、(乙烯基甲基醚/马来酸乙酯)共聚物、聚甲基丙烯酸酯、丙二醇等的亲水性凝胶基剂中,均一地分散作为有效成分的CNP或BNP而成的凝胶剂。作为这种凝胶剂的例子,例如含有均一分散在アイエスピ一·ジヤパン社的市售制品ルブラジエルNP、ルブラジエルCG、ルブラジエルDV、ルブラジエルMS、ルブラジエルOIL、ルブラジエルTW、ルブラジエルDS等市售的持续性保水剂中而成的凝胶剂。
而且,本说明书中,“凝胶制剂”指的是含有甘草酸二钾、尿囊素、吡哆醛盐酸盐、黄原胶和维生素E的根据实施例2制备的凝胶剂。此外,本说明书中,“凝胶基质制剂”指的是根据实施例7、实施例13或实施例14制备的凝胶剂,为在不含有甘草酸二钾、尿囊素、吡哆醛盐酸盐、黄原胶和维生素E方面与“凝胶制剂”不同的制剂。本发明中所称的“凝胶剂”含有“凝胶制剂”和“凝胶基质制剂”。
液体制剂为将包含CNP或BNP的有效成分溶解在作为基剂的乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、水等中而成的,优选为包含将CNP或BNP溶解在生理盐水中而成的水溶液的液体制剂。水溶液除了生理盐水之外,还可以少量混合乙二醇、丙二醇、聚乙二醇等有机基剂。
此时,为了确保生物学上的利用率,提供更有效的液态制剂,即,为了改善皮下注射含有CNP或BNP的生物活性肽时的生物学上的利用率,也可以将生理活性肽CNP或BNP作为有效成分,组合选自丁酸、乳酸、磷酸、甘氨酸、柠檬酸、盐酸、丙酸、丁酸、苯甲酸或它们的盐中的1种或2种以上形成酸性液,或者组合醇类和/或选自N-甲基-2-吡咯烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、尼泊金甲酯中的1种或2种以上形成极性有机液体,使pH为3.0~7.0。
软膏剂可以为油脂性基剂和水溶性基剂中的任意一种,任意一种都可以根据公知的方法来容易地得到。凡士林等油脂性基剂,刺激感少、无臭,皮肤的保护作用、柔软化作用、痂皮除去作用、肉芽形成、上皮化促进作用优异。水溶性基剂为以聚乙二醇基剂为主的软膏,吸收、除去水性分泌物的作用强。
乳膏剂(乳剂性基剂)可以为水包油型基剂(O/W)(雪花膏)或油包水型基剂(W/O)(冷膏)。水包油型基剂与水溶性成分相比,油溶性成分少,具有涂布时可见乳膏的白色消失的优点。涂匀性良好,即使微微出汗的皮肤,使用感也良好,美容性优异。此外,由于向皮肤的吸收性也优异,对于慢性的肥厚性病变是合适的。油包水型基剂与油溶性成分相比,水溶性成分少,若稀释涂布在皮肤上则具有冷却作用,因此有时也称为冷膏。
洗剂指的是将CNP或BNP溶解或均等地分散在液体中而成的液态的外用剂。软膏或乳膏的情况下附着在头发上,因此洗剂在用于头发部等时是合适的。洗剂的形态可以为悬浮性洗剂基剂、乳剂性洗剂、溶液性洗剂基剂中的任意一种。
贴剂在贴片上附着含有CNP或BNP的成分,利用贴片的气密性促进药剂的吸收。通过粘贴贴片,可以防止搔破。
喷雾剂为将CNP或BNP形成溶液,用气体的压力喷雾的剂型。在宽范围使用时便利。
如此,本发明的皮肤炎治疗剂组合物为分别配合适量的CNP或BNP和各种基剂、根据需要的添加物而成的经皮外用剂。为了发挥作为外用剂的药效,涂布在皮肤面上的有效成分(CNP或BNP)如何在病灶部达到、维持有效浓度是重要的。因此,可以根据症状、患者适当进行剂型和基剂的选择。
此外,添加物可以根据目的适当使用。作为添加物,可以使用以下的添加物。
凡士林:可以用作软膏剂的基剂。根据温度变化而粘度、稠度变化,硬度在冬季和夏季不同,但是为最安全的基剂之一。存在黄色凡士林和纯化度高的白色凡士林,但是可以使用任意一种。
丙二醇:可以用作药物的溶剂或助溶剂、基剂。
链烷烃:可以在软膏剂的粘稠度的调节时使用。由于乳化比较容易,可以用作乳膏剂制备的油性剂。
蜂蜡(白蜂蜡):对蜜蜂巢的蜡进行加工而得到的,可以与植物性油脂配合用作“日本药典”单软膏,白蜂蜡为将蜂蜡漂白对色调和臭味进行改善而得到的。
聚乙二醇:为分子量不同的聚乙二醇类的混合物。药剂的溶解性、混合性优异,良好地吸收水分,因此在吸附、排除粘膜、病灶患部的溶出液时是合适的。
硬脂醇:可以用于乳剂性洗剂中。
异丙醇:可以用作溶剂或助溶剂等。
苯甲醇:可以用作助溶剂、保存剂等。
对羟基苯甲酸酯类(尼泊金酯类):可以用作防腐剂、保存剂、稳定化剂。
凝胶化烃:通常称为液体石腊和聚乙烯的复合软膏基质(plastibase),为将液体石蜡用聚乙烯形成凝胶状(半固体状)而成的。
柠檬酸、柠檬酸钠:可以用作缓冲剂、pH调节剂。
角鲨烯:用作基剂,与液体石蜡相比,油性感稍少,发粘感少。可以广泛用于与乳膏剂相同的乳剂性洗剂中。
羊毛脂类:为由绵羊的毛得到的油脂,在色调和臭味方面存在难点,但是对于改善皮肤的柔软性是有用的。
甘油:可以作为保湿剂配合到乳膏剂等中。
聚氧乙烯氢化蓖麻油:可以用作乳化剂、增溶剂等。
脱水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯:可以用作乳化剂等。
本发明的皮肤炎治疗剂可以进一步含有如下所述的保湿剂(皮肤软化剂)、症状缓和药等。
保湿剂(皮肤软化剂):保湿剂对皮肤提供水分和油分。保湿剂在如刚沐浴、淋浴之后那样皮肤已经湿润时使用最有效。保湿剂中含有的成分为甘油、矿物油、凡士林等。作为保湿剂的形状、类型,存在洗剂、乳膏剂、软膏剂、浴油等。含有尿素、乳酸、乙醇酸时,保湿效果优异。
症状缓和药:皮肤疾病大多伴随有发痒。发痒和轻度的疼痛可以通过配合镇静剂,具体地说甘菊油、桉油、樟脑、薄荷脑、氧化锌、滑石、甘油、炉甘石等来减轻。为了抑制由于过敏所导致的发痒,可以含有苯海拉明等抗组胺药。
如此,在制备本发明的皮肤炎治疗剂时,可以任意组合、配合各种的基剂、保湿剂、紫外线吸收剂、醇类、螯合剂类、pH调节剂、防腐剂、增稠剂、着色剂、香料、填充剂、赋形剂、崩解剂、增量剂、粘合剂、涂膜剂、增溶剂、助悬剂、缓冲剂、稳定化剂、保存剂、表面活性剂、抗氧化剂、分散剂、乳化剂、溶解剂、助溶剂等。此外,除了作为主药成分的CNP或BNP之外,还可以根据需要适当配合各种药剂,例如镇痛消炎剂、杀菌消毒剂、维生素类、皮肤柔软化剂等。
将本发明的皮肤外用剂组合物用作肤质改善剂时,可以用作护肤化妆品或准药品,作为具体的使用形态,可以举出乳膏剂、泡沫剂、化妆水、面膜、皮肤柔软水、乳液、粉底、妆底、精油、肥皂、液体洗涤剂、沐浴剂、防晒乳膏剂、防晒油或喷雾型液体制剂。任意一种都可以通过适用周知或公知的制剂化技术来容易地制备。
接着,作为本皮肤炎治疗剂组合物的代表性的制剂例,对于作为液体制剂的水溶液制剂和凝胶剂的制备进行说明。
本发明中,优选的外用剂之一为水溶液制剂。
这种水溶液制剂可以如下制备,将作为主剂的0.01mg~10mg的人CNP-22(株式会社ペプチド研究所制)或人BNP-32(株式会社ペプチド研究所制)溶解在10ml的生理盐水中,由此可以分别制备CNP浓度或BNP浓度为1~1000μg/g的液体制剂。而且,水的比重为1,因此此时的CNP浓度或BNP浓度按照重量比为1~1000μg/g。配合比率为1μg/g以下时,效果不充分,此外即使配合不超过500μg/g也得到充分的效果。CNP或BNP的水溶液制剂的优选浓度为1~500μg/g,更优选为10~500μg/g,进一步优选为20~200μg/g,特别优选为30~100μg/g。
凝胶剂可以如下得到,根据公知或周知的方法,在蒸馏水或生理盐水中溶解适量的CNP或BNP形成水溶液,进而将其与公知或周知的凝胶化剂混合并进行搅拌,由此得到凝胶剂。优选制备成凝胶剂中的最终的CNP或BNP的浓度为1~500μg/g,更优选为10~500μg/g,进一步优选为20~200μg/g,特别优选为30~100μg/g。
作为包含高分子无机成分的凝胶化剂,可以举出含水的或吸水性的硅酸盐,例如硅酸铝,例如膨润土、硅酸镁-铝或硅胶。作为包含高分子有机物质的凝胶化剂,可以使用天然、半合成或合成的聚合物。作为天然和半合成的聚合物,可以举出例如纤维素等多糖类、淀粉、黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶、琼脂、明胶、诸如海藻酸钠及其衍生物等海藻酸及其盐、诸如甲基纤维素或乙基纤维素等低级烷基纤维素、诸如羧基甲基纤维素或羟基丙基纤维素等羧基-或羟基-低级-烷基纤维素等。作为合成的凝胶化剂,可以举出聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸等。这些凝胶化剂可以为1种或2种以上的凝胶化剂混合物。
此外,根据需要可以添加经皮吸收助剂。作为该经皮吸收助剂,可以举出例如乙酸、乙酸钠、柠檬烯、薄荷脑、水杨酸、透明质酸、油酸、N,N-二乙基间甲苯甲酰胺、硬脂酸正丁酯、苯甲醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、聚丙二醇、克罗米通、二乙基癸二酸酯、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、月桂醇等。进一步地,也可以根据需要添加防腐剂或抗氧化剂等。
本皮肤炎治疗剂组合物中的CNP或BNP的浓度可以考虑到症状、年龄、剂型等来适当选择。优选的CNP或BNP的浓度,对于液体制剂、凝胶剂、洗剂等外用剂来说,为1~500μg/g,更优选为10~500μg/g,进一步优选为20~200μg/g,特别优选为30~100μg/g。对于低年龄的患者、皮肤弱的患者来说优选使用20~100μg/g浓度。凝胶剂或软膏剂中的优选的CNP或BNP的浓度为1~500μg/g,更优选为10~500μg/g,进一步优选为20~200μg/g,特别优选为30~100μg/g。此外,液体制剂中的优选的CNP或BNP的浓度为1~500μg/ml,更优选为10~500μg/ml,进一步优选为20~200μg/ml,特别优选为30~100μg/ml。而且,本发明的液体制剂中使用的溶液由于其比重大致为1,因此在液体制剂中,以μg/g的单位记载CNP或BNP的浓度时,具有与以μg/ml的单位记载CNP或BNP的浓度时相同的意思、
本皮肤炎治疗剂组合物的给药根据症状、年龄、剂型等不同而不同,但是标准上为1天1次~2次,给药期为1天~10天。
实施例1
受试者的诊断及评价
首先,在本CNP制剂或BNP制剂的给药之前,进行受试者的诊断及评价。受试者的诊断及评价方法如下所述。
1.受试者的诊断
受试者都为即使使用甾类等现有的外用药也未发现效果的患者。本发明人作为医生实施这些受试者的诊断和处置。
2.症状的评价
特应性皮肤炎的症状的评价,原则上根据《厚生劳动省科学研究班アトピ一性皮肤炎治疗ガイドライン2005》(以下仅称为《ガイドライン2005》)如表1所示,分类为4个等级来进行。
[表1]
此外,各部位的皮疹的重症度,根据《日本皮肤科学会アトピ一性皮肤炎诊疗ガイドライン》(以下仅称为《皮肤科学会ガイドライン》)如表2所示进行判定。
[表2]
此外,各部位的皮疹的重症度,也合并通过欧洲特应性皮炎研究组(EuropeanTaskForceonAtopicDermatitis)提倡的在世界上频用的特应性皮肤炎评分(SCORAD,SCORingofAtopicDermatitis)指数进行判定。SCORAD指数指的是以范围(A)、皮疹的强度(B)、自觉症状(C)的总分评分化而将重症度分类的指数。此次的评价中,对于红斑、浮肿/丘疹、浸出液/痂皮、搔破痕、苔癣化、干燥的6个项目的皮疹的强度(B),进行0.无、1.轻症、2.中等症、3.重症的4个等级的评价。综合指数由于所涂布的部位不是全身而仅为有限的部分,不是通过利用SCORAD的重症度分类的规定的估算式来算出综合分,而是以将涂布部位的皮疹的强度的6个项目的评分在涂布前和涂布后单纯地总计而得到的分数来表示。作为治疗的主体的外用疗法的选择,通过各皮疹的重症度来决定,因此各皮疹的重症度对于外用疗法的选择和治疗效果的预测来说是最重要的准则。SCORAD指数的具体说明例如在C.GelmettiandC.Colonna,Allergy59卷,补遗78,61页,2004年中有解说。
3.试验方法
通常为了确认外用药对于各病例的效果,优选为左右分别涂布的方法。左右分别涂布的方法例如为在疾病部位的左侧涂布含有应该试验的有效成分的外用药,右侧涂布不含有效成分的外用药,确认其治疗效果的方法。本发明制剂的试验,也在预试验中根据左右分别涂布的方法进行。但是,鉴于医疗伦理,通过左右分别涂布法进行的预试验为最小限度,不进行预试验时,通过涂布前与涂布后的比较,判定治疗效果。
实施例2
1.CNP凝胶制剂的制备
将对羟基苯甲酸甲酯(商品名:メツキンスM、上野制药制)0.1g、苯氧基乙醇0.2g、1,2-戊二醇3.0g、浓甘油6.0g、甘草酸二钾0.1g、尿囊素0.1g和吡哆醛盐酸盐0.05g加入并溶解在纯化水75.72g中。接着向该溶液中加入昭和电工社制的ルブラジエル(包含纯化水4.674g、羧基乙烯基聚合物0.12g、聚丙烯酸钠0.006g、甘油1.2g的混合物)6.0g、羧基乙烯基聚合物(商品名:カ一ボポ一ル940、ル一ブリゾ一ル·アドバンスト·マテリアルズ社制)0.44g和黄原胶(商品名:ケルトロ一ルT、CPKELCO公司制)的1%溶液8.00g,并进行搅拌混合后,进一步加入0.04g的天然维生素E,形成均一的混合溶液。最后加入用于中和的氢氧化钾0.25g,将溶液充分搅拌形成凝胶状,由此得到凝胶剂。
CNP凝胶制剂如下制备,将作为主剂的3mg的人CNP-22(株式会社ペプチド研究所制)溶解在3ml的生理盐水中得到溶液,将该得到的溶液100μl用400μl的生理盐水稀释,制备成200μg/ml浓度,将该溶液1.5ml混合到上述得到的8.5g的凝胶剂中,进行搅拌,由此制备CNP凝胶制剂。该凝胶制剂的CNP浓度为30μg/g。
2.CNP水溶液制剂的制备
将作为主剂的3mg的人CNP-22(株式会社ペプチド研究所制)溶解在3ml的生理盐水中得到溶液,将该得到的溶液100μl用900μl的生理盐水稀释,制备成CNP浓度为100μg/ml浓度的水溶液制剂。此外,同样地制备CNP浓度分别为50μg/ml和200μg/ml的水溶液制剂。
3.受试者的诊断
在本发明的CNP凝胶制剂和CNP水溶液制剂的给药之前,进行对受试者的问诊、对于过敏原的抓刺(Scratch)试验、诊断。表3(受试者1~5)和表5(受试者6~10)表示对这些受试者的问诊、诊断结果,即,各病例的受试者的性别、年龄、发病情节和经过、家族史、既往史、Scratch试验结果、诊断所见、基于《ガイドライン2005》的症状的评价。
实施例5
4.受试者的治疗效果
本发明的CNP凝胶制剂和CNP水溶液制剂的治疗效果如表4(受试者1~5)和表6(受试者6~10)所示。表4和表6中,“瘙痒感”指的是将使用Visualanaloguescale法进行评价的瘙痒感在治疗前后进行比较的项目。同样地,“非复发时间”指的是在症状缓解后,即使中断利用本发明的制剂进行的治疗,症状也不会复发的时间。而且,为了客观上进行评价,对于全部病例记录涂布CNP制剂前后的照片。其中,一部分的病例的照片如图所示。
[表3]
在CNP凝胶制剂的涂布前进行的诊断结果
[表4]
利用CNP凝胶制剂实现的治疗效果
[表5]
在CNP水溶液制剂的涂布前进行的诊断结果
[表6]
利用CNP水溶液制剂实现的治疗效果
实施例6
表3~表6所示的CNP凝胶制剂和CNP水溶液制剂的试验例的具体说明如下所述。
CNP凝胶制剂试验例1(病例1、受试者1、参照表3和表4):
预试验
在病例1的受试者的脸和颈部观察到红斑、浸润性红斑、鳞屑。对于这些红斑、浸润性红斑、鳞屑利用甾类外用药时未发现效果。
因此,仅在受试者的脸和颈部的右侧涂布本发明的CNP凝胶制剂,在左侧涂布不含有作为有效成分的CNP的凝胶各1天2次并观察症状。所使用的CNP凝胶制剂为实施例2中得到的CNP凝胶制剂(30μg/g)。
预试验结果
涂布后10分钟时,涂布有CNP凝胶制剂的右侧,作为自觉症状,发热感得到抑制,进而经过30分钟后红斑也开始稍微缓解。此外,完全无由于涂布CNP凝胶制剂所导致的刺激症状。
治疗及其结果
由上述预试验的所见判断,本发明的CNP凝胶制剂对于本病例来说是有效的且无副作用,以1天2次开始对左右两侧的脸和颈部进行涂布。结果,从治疗开始4天后红斑显著缓解,进而鳞屑消失,皮肤的肌理细致整齐,皮肤触感变得柔软。此外,以涂布CNP凝胶制剂前的瘙痒感为10时,涂布后瘙痒感完全消失、为0。而且,瘙痒感的评价用Visualanaloguescale法进行。
观察之后的经过可知,4天或5天左右中止CNP凝胶制剂的涂布时,观察到轻微的红斑和鳞屑的复发,但是不会急性恶化,通过涂布数天CNP凝胶制剂,症状缓解,不会拖延。此外,对于月经前恶化也是有效的,通过早晨、傍晚涂布2次,第二天早晨症状缓解,炎症症状缺乏,形成直至大致正常的状态。
CNP凝胶制剂试验例2(病例6、受试者2、参照表3和表4):
治疗及其结果
病例6的受试者,全身发现存在伴随有睡眠障碍的瘙痒的浸润性红斑、苔癣化病变、红斑的同时,脸上发现高度的鳞屑、存在强发热感的浸润性红斑。而且,处于认为由于长年的甾类外用疗法所导致的湿疹继发性红皮病状态,发现全身潮红和脱屑。脸上的皮疹的重症度以高度的浸润、红斑、很多的搔破痕为主体。
因此,通过左右分别涂布法,首先仅在右侧脸上涂布实施例2中得到的浓度30μg/g的CNP凝胶制剂,在左侧脸上仅涂布凝胶。其结果,在刚涂布了CNP凝胶制剂之后,右侧作为自觉症状,发热感得到抑制,进而红斑也开始缓解。此外,完全未发现由于CNP凝胶制剂涂布所导致的刺激症状。
接着,1天2次将浓度30μg/g的CNP凝胶制剂涂布到两侧脸和颈部。其结果,表现出显著效果,3天后红斑大致消失,进而鳞屑消失而皮肤的肌理细致整齐。
脸上的皮疹的重症度通过本CNP凝胶制剂的涂布,在利用日本皮肤科学会ガイドライン的分类中,由重症改善至轻症。此外,通过本CNP凝胶制剂的涂布,瘙痒感在Visualanaloguescale法中由10改善为1。
观察之后的经过,中止本CNP凝胶制剂,第3天左右复发轻度的红斑,但是未进一步恶化。此时,若再次开始涂布本CNP凝胶制剂,则在第3天或第4天未发现这些症状。
CNP凝胶制剂试验例3(病例5、受试者3、参照表3和表4):
治疗及其结果
本试验的主要试验目的在于,确认背部的CNP凝胶制剂的吸收性。
病例5的受试者,全身发现从中等症到重症的红斑、鳞屑、搔破痕,背部的皮疹的重症度以高度的肿胀、伴随有浮肿的红斑、鳞屑为主体。
因此,通过左右分别涂布法,仅在受试者的背部左侧以每隔20分钟2次涂布实施例2中得到的浓度30μg/g的CNP凝胶制剂,在背部右侧仅涂布凝胶。其结果,45分钟后,左侧伴随有肿胀的红斑得到显著改善,改善为以轻度的红斑为主体的轻症。表4中的记载为对此时的利用CNP凝胶制剂实现的治疗效果进行评价。
此外,在该受试者的脸和颈部,不左右分别涂布,而以1天2次涂布上述凝胶制剂(浓度30μg/g)3天。其结果,脸和颈部的红斑、鳞屑显著改善至判定为轻度。即,脸和颈部在日本皮肤科学会ガイドライン分类中,由重症改善至轻症。
由该试验结果可知,本发明的CNP凝胶制剂,如上所述不仅对于脸、颈部、前臂部,而且对于背部也具有优异的经皮吸收性。
CNP凝胶制剂试验例4(病例9、受试者4、参照表3和表4):
治疗及其结果
病例9的受试者为反复全身型的存在瘙痒的湿疹的女孩,全身发现红斑、丘疹、鳞屑、很多搔破痕。此外,两侧前臂部发现红斑、丘疹、鳞屑、很多搔破痕。
因此,首先仅对右侧前臂部涂布实施例2中得到的浓度30μg/g的CNP凝胶制剂。涂布每隔20分钟进行2次。其结果,右肘窝的脱屑性红斑、浸润缓解,前臂的红斑、丘疹、鳞屑也得到改善。
该病例值得说明的是,该效果仅通过门诊时涂布2次,就使良好的状态持续2周以上。本试验的结果,在幼儿中发现鳞屑消失、形成肌理细致的柔软的皮肤
CNP凝胶制剂试验例5(病例10、受试者5、参照表3和表4):
治疗及其结果
病例10的受试者,从年幼时发病,反复存在瘙痒的湿疹,发现全身型的存在伴随有睡眠障碍的瘙痒的浸润性红斑、苔藓化病变、鳞屑,伴随有发冷,为诊断为湿疹继发性红皮病的病例。特别是对于上肢,存在强的发热感的浸润性红斑表现出难治性。两侧上肢的皮疹以高度的肿胀、浸润、红斑、糜烂为主体,发现很多搔破痕。
对于受试者,通过左右分别涂布法,仅在右侧的上肢每隔20分钟涂布实施例2中得到的浓度30μg/g的CNP凝胶制剂,在左上肢仅涂布凝胶。其结果,60分钟后,涂布了CNP凝胶制剂的右侧作为自觉症状,发热感得到抑制,右侧的浸润、鳞屑、红斑,与涂布前的右臂相比,与每隔20分钟涂布未添加CNP的凝胶剂3次的左臂相比,显著改善。对本受试者适用本发明的CNP凝胶制剂时的图代用照片如图1所示。
CNP水溶液制剂试验例1(病例2、受试者6、参照表5和表6):
预试验
病例2的受试者脸上的皮疹以伴随有高度的肿胀、浸润或苔藓化的红斑,丘疹,糜烂,很多搔破痕为主体。此外,作为自觉症状,存在发热感。此外,本受试者存在反复疱疹病毒传染性而发病的情节,为不能利用他克莫司外用疗法的病例。
与试验例1的情况同样地,首先仅在受试者的右侧脸上涂布实施例3中得到的浓度100μg/ml的CNP水溶液制剂,左侧仅涂布生理盐水溶液。
预试验结果
在涂布后10分钟,涂布了CNP水溶液制剂的右侧脸上,发热感得到抑制,进而经过30分钟后右侧脸上的红斑也开始稍微缓解。此外,完全无由于CNP水溶液制剂涂布所导致的刺激症状。由于发热感和沉闷感缓解,感觉浸渗到皮肤中,认为对于自觉症状的减轻是有效的。此外,确认浸润和红斑的明显改善。
治疗及其结果
由上述预试验的所见判断,本发明的CNP水溶液制剂对于本病例是有效的且无副作用,1天2次开始对左右两侧脸和颈部的涂布。其结果,4天后红斑显著缓解,进而鳞屑消失,皮肤的肌理细致整齐。此外,涂布CNP水溶液制剂前的瘙痒感在Visualanaloguescale法中为10,而涂布后得到显著改善,其值为1。
观察之后的经过可知,由于4天或5天左右的涂布中止而轻度的红斑复发,不会进一步恶化。此外,由于涂布中止所导致的轻度的红斑复发通过3天或4天的给药再次开始而得到再次改善。对本受试者适用本发明的CNP水溶液制剂时的图代用照片如图2所示。
而且,本受试者通过本CNP水溶液制剂的继续涂布而症状得到显著改善,也可以化妆。此外,通过本试验可以确认可以对不能利用他克莫司外用疗法的并发疱疹病毒传染性的患者外用的安全性和有效性。
用量设定试验
以本受试者为对象进行用量设定试验。CNP浓度为50μg/ml的CNP水溶液制剂,与100μg/ml的情况相比,缺陷的恢复稍慢,皮肤也稍微干燥。CNP浓度为200μg/ml的CNP水溶液制剂依然无刺激,但是效果未倍增。
CNP水溶液制剂试验例2(病例7、受试者7、参照表5和表6):
治疗及其结果
病例7的受试者,四肢和脸上发现浸润性红斑、苔藓化病变、红斑、高度的鳞屑、痂皮附着、很多搔破痕,脸上的皮疹以伴随有苔藓化的红斑、丘疹、糜烂、鳞屑、很多搔破痕为主体。
因此,通过左右分别涂布法,首先仅在右侧脸上涂布实施例3中得到浓度100μg/ml的CNP水溶液制剂,在左侧脸上仅涂布生理盐水溶液。
其结果,20分钟后右侧脸作为自觉症状,发热感得到抑制,红斑也开始稍微缓解。完全未发现通过本CNP水溶液制剂涂布所导致的刺激症状。开始涂布本CNP水溶液制剂第4天,脸上的浸润性红斑、苔藓化病变、红斑、高度的鳞屑、痂皮附着、很多搔破痕都得到显著改善。通过涂布本CNP水溶液制剂,瘙痒感在Visualanaloguescale法中由10自觉上改善为完全无瘙痒感的0。此外,脸上的皮疹的重症度,通过本CNP水溶液制剂的涂布,在根据日本皮肤科学会ガイドライン的分类中由重症改善至轻症。然后观察经过,中止本CNP水溶液制剂的给药后也未发现红斑的复发。对本受试者适用本发明的CNP水溶液制剂时的图代用照片如图3所示。
CNP水溶液制剂试验例3(病例8、受试者8、参照表5和表6):
治疗及其结果
病例8的受试者全身发现存在伴随有睡眠障碍的瘙痒的浸润性红斑、苔藓化病变、红斑,此外,为全身出现由于存在瘙痒的湿疹的反复所导致的高度的浸润、红斑以及若不涂布最强的甾类外用药则出现浸出液的状态。
因此,对于利用甾类外用药时未发现效果的脸和颈部的红斑、浸润性红斑、鳞屑,尝试涂布实施例3中得到的浓度100μg/ml的CNP水溶液制剂,涂布次数为1天2次。
通过左右分别涂布法,首先仅在右侧脸和颈部以20分钟间隔涂布CNP水溶液制剂2次,左侧仅涂布生理盐水溶液。其结果,右侧中浸润和红斑开始稍微缓解。完全未发现由于本CNP水溶液制剂涂布所导致的刺激症状。
接着以1天2次在两侧脸和颈部涂布CNP水溶液制剂。
其结果,3天后红斑和浸润缓解,糜烂也减轻。通过本CNP水溶液制剂的涂布,瘙痒感减轻,瘙痒感在Visualanaloguescale法中由10改善为4。开始涂布3天后的皮疹的重症度在ガイドライン2005基准中由最重症改善至中等症。然后进而以1天2次继续涂布CNP水溶液制剂7天后,皮疹得到进一步改善,中等度的浸润性红斑改善至轻度的红斑。
CNP水溶液制剂试验例4(病例3、受试者9、参照表5和表6):
治疗及其结果
病例3的受试者全身发现浸润性红斑、苔藓化病变、红斑、高度的鳞屑、痂皮附着、很多搔破痕,脸上的皮疹以伴随有苔藓化的红斑、丘疹、糜烂、鳞屑、很多搔破痕为主体。
对受试者的左右两侧脸上涂布浓度100μg/ml的CNP水溶液制剂。其结果,10分钟后,发胀感的自觉症状得到改善,进而经过30分钟后红斑也缓解,触感柔软,肌理整齐。完全无外用时的刺激症状,也确认了对于糜烂、搔破痕的上皮化的有效性。进一步地,得到鳞屑减少、肌理变得细致等改善所见。涂布100μg/ml的CNP水溶液制剂4天后,浸润性红斑、苔藓化病变、红斑、高度的鳞屑、痂皮附着、很多搔破痕都显著改善。若涂布前的瘙痒感为10则自觉上完全无瘙痒感、为0。
对于CNP水溶液制剂涂布后的脸上的红斑的重症度,炎症症状缺乏,也几乎未发现干燥症状,根据《皮肤科学会ガイドライン》的皮疹的重症度分类中,由重症显著改善为轻微。
由以上所见判断,CNP水溶液制剂对于本病例是非常有效的。在此后的经过观察中,即使中止本制剂的给药之后,也未发现红斑的复发。
CNP水溶液制剂试验例5(病例4、受试者10、参照表5和表6):
治疗及其结果
本试验中,以确认经皮吸收性比脸差的前臂部的本发明CNP制剂的吸收性作为主要的试验目的。
病例4的受试者全身发现中等度的红斑、鳞屑、搔破痕,前臂部的皮疹的重症度以伴随有高度的肿胀、鳞屑、搔破痕为主体。
因此,在右侧的前臂部以每隔20分钟3次涂布浓度100μg/ml的CNP水溶液制剂100μl,左侧前臂部仅涂布生理盐水溶液。其结果,60分钟后,作为涂布了CNP水溶液制剂的右侧前臂部的自觉症状,瘙痒感缓解,红斑也得到显著改善,炎症症状和干燥症状几乎消失。完全无由于水溶液制剂涂布所导致的刺激症状。如此,本发明的CNP水溶液制剂对于前臂部的本病例也表现出显著效果。这表示对于药剂吸收率比较高的脸以外的部位例如前臂部的疾病也是有效的。前臂部的皮疹,通过CNP水溶液制剂给药,在日本皮肤科学会ガイドライン分类中,由重症改善至轻微。此外,通过CNP水溶液制剂的涂布,瘙痒感在Visualanaloguescale法中由10改善为1。
接着对CNP凝胶基质制剂进行试验。“凝胶基质制剂”为在不含有甘草酸二钾、尿囊素、吡哆醛盐酸盐、黄原胶和维生素E方面与“凝胶制剂”不同的制剂。利用排除了有可能具有这些药效的成分的制剂来确认CNP的效果,由此更明确为CNP自身的药效。
实施例7
1.CNP凝胶基质制剂的制备:
凝胶的制备如下进行。
将对羟基苯甲酸甲酯(商品名:メツキンスM、上野制药制)0.1g、苯氧基乙醇0.2g、1,2戊二醇3.0g称量到同一容器中,将其在60~70℃下溶解并投入到混合釜中。进一步投入浓甘油6.0g,加入羧基乙烯基聚合物(商品名:カ一ボポ一ル940、ル一ブリゾ一ル·アドバンスト·マテリアルズ社制)0.44g和黄原胶(商品名:ケルトロ一ルT、CPKELCO公司制)0.08g的混合物,以桨15rpm进行搅拌充分分散。接着以桨15rpm进行搅拌的同时缓慢投入纯化水83.95g,在釜温为70~80℃、桨20rpm、分散机1500~2000rpm的条件下进行搅拌溶解。停止分散机确认溶解,立即开始冷却,使釜温为40℃左右后,加入6.0g的アイエスピ一·ジヤパン社制的ルブラジエルNP(甘油2.7g、羧基乙烯基聚合物0.06g、聚丙烯酸钠0.018g、水3.222g),以桨20rpm均一混合,进而加入氢氧化钾0.230g中和溶液,在釜温达到25℃的时点,停止桨的旋转制成凝胶基质。
接着,将作为主剂的3mg的人CNP-22(株式会社ペプチド研究所制)溶解在3ml的生理盐水中,得到1000μg/ml的浓度的CNP溶液,将1ml该CNP溶液均一搅拌混合到上述得到的凝胶基质19g中,制成50μg/g浓度的凝胶基质制剂。
同样地将上述1000μg/ml的浓度的CNP溶液600μl用400μl的生理盐水稀释,制成600μg/ml浓度,将该溶液1ml均一搅拌混合到上述得到的凝胶基质19g中,制成30μg/g浓度的凝胶基质制剂。
实施例8
2.受试者的诊断
在本发明的CNP凝胶基质制剂的给药之前,进行对受试者的问诊、对于过敏原的Scratch试验、诊断。表7(受试者11~15)和表9(受试者16~20)表示对这些受试者的问诊、诊断结果,即,各病例的受试者的性别、年龄、发病情节和经过、家族史、既往史、Scratch试验结果、诊断所见、基于《ガイドライン2005》的症状的评价。
实施例9
3.受试者的治疗效果
本发明的CNP凝胶基质制剂的治疗效果如表8(受试者11~15)和表10(受试者16~20)所示。表8和表10中,“瘙痒感”指的是将使用Visualanaloguescale法进行评价的瘙痒感在治疗前后进行比较的项目。同样地,“非复发时间”指的是在症状缓解后,即使中断利用本发明的制剂进行的治疗,症状也不会复发的时间。而且,为了客观上进行评价,对于全部病例记录涂布CNP制剂前后的照片。其中,一部分的病例的照片如图所示。
如表7或表10所示,对于特应性皮肤炎,仅通过将本发明的CNP凝胶基质制剂以1天2次、2天~4天涂布到患部,几乎无瘙痒感,根据皮肤科学会ガイドライン评价的外观的皮疹重症度,根据SCORAD法评价的外观的皮疹重症度,都表现出显著改善。
本发明的CNP凝胶基质制剂,在30μg/g或50μg/g下大致同等有效,无论男女,在从21岁到39岁的宽范围的年龄层中表现出效果。此外,对于脸、颈部、上肢中的任意一个部位都有效。进一步地,在从对于屋尘和螨具有免疫反应性的患者到对于屋尘、螨、柳杉、鸭茅、豚草所有过敏原具有免疫反应性的患者的具有宽范围的免疫反应性的患者中的任意一种中,其特应性皮肤炎得到改善。
本发明的CNP凝胶基质制剂,显著改善具有家族性的过敏因素的患者的特应性皮肤炎。此外,本发明的CNP凝胶基质制剂,对于年幼发病、反复复发的受试者11~受试者18的特应性皮肤炎,也显著改善其症状。进一步地,本发明的CNP凝胶基质制剂,显著改善反复复发的难治性的特异性皮肤炎的症状。进一步地,此外令人惊讶地是,对于即使是甾类外用疗法也未缓解的特应性皮肤炎,本发明的CNP凝胶基质制剂也显著改善其症状。而且,值得说明的是,中止本发明的CNP凝胶基质制剂的涂布后,至少5天,长的情况下2周以上未发现特应性皮肤炎的复发。
而且,本发明的CNP凝胶基质制剂为在不含有甘草酸二钾、尿囊素、吡哆醛盐酸盐、黄原胶和维生素E方面与“凝胶制剂”不同的制剂,上述对于特应性皮肤炎的治疗效果,更明确地确认CNP自身的药效。
[表7]
在CNP凝胶基质制剂的涂布前进行的诊断结果
[表8]
利用CNP凝胶基质制剂实现的治疗效果
[表9]
在CNP凝胶基质制剂的涂布前进行的诊断结果
[表10]
利用CNP凝胶基质制剂实现的治疗效果
实施例10
1.CNP软膏制剂的制备
乳膏剂的制备中,将作为主剂的3mg的人CNP-22(株式会社ペプチド研究所制)溶解在3ml的生理盐水中得到1000μg/ml的浓度的CNP溶液,将该CNP溶液1ml通过高速搅拌而均一混合到9g的日本药典的白色凡士林中,并进行搅拌,由此制备成100μg/g的浓度。
同样地,将上述1000μg/ml的浓度的CNP溶液500μl用500μl的生理盐水稀释,制备成500μg/ml浓度,将该溶液1ml通过高速搅拌而均一混合到9g的日本药典的白色凡士林中,并进行搅拌,由此制备成50μg/g的浓度。
此外,将上述1000μg/ml的浓度的CNP溶液300μl用700μl的生理盐水稀释,制备成300μg/ml浓度,将该溶液1ml通过高速搅拌而均一混合到9g的日本药典的白色凡士林中,并进行搅拌,由此制备成30μg/g的浓度。
实施例11
2.受试者的诊断
在本发明的CNP软膏制剂的给药之前,进行对受试者的问诊、对于过敏原的Scratch试验、诊断。表11(受试者21~25)和表13(受试者26~30)以及表15(受试者31~35)表示对这些受试者的问诊、诊断结果,即,各病例的受试者的性别、年龄、发病情节和经过、家族史、既往史、Scratch试验结果、诊断所见、基于《ガイドライン2005》的症状的评价。
实施例12
3.受试者的治疗效果
本发明的软膏剂的治疗效果如表12(受试者21~25)、表14(受试者26~30)和表16(受试者31~35)所示。表12、表14和表16中,“瘙痒感”指的是将使用Visualanaloguescale法进行评价的瘙痒感在治疗前后进行比较的项目。同样地,“非复发时间”指的是在症状缓解后,即使中断利用本发明的制剂进行的治疗,症状也不会复发的时间。
如表11或表16所示,对于特应性皮肤炎,仅通过以1天2次、2天~3天将本发明的CNP软膏制剂涂布到患部,几乎无瘙痒感,根据皮肤科学会ガイドライン评价的外观的皮疹重症度,根据SCORAD法评价的外观的皮疹重症度,都表现出显著改善。而且,为了客观上进行评价,对于全部病例记录涂布CNP制剂前后的照片。其中,一部分的病例的照片如图所示。
本发明的CNP软膏制剂,在30μg/g、50μg/g或100μg/g下大致同等有效,无论男女,在从3岁到56岁的宽范围的年龄层中表现出效果。此外,对于脸、颈部、背部、上肢中的任意一个部位都有效。进一步地,在从对于屋尘、螨和鸭茅具有免疫反应性的患者到对于屋尘、螨、柳杉、鸭茅、豚草所有过敏原具有免疫反应性的患者的具有宽范围的免疫反应性的患者中的任意一种中,其特应性皮肤炎得到改善。
本发明的CNP软膏制剂,显著改善具有家族性的过敏因素的患者的特应性皮肤炎。此外,本发明的CNP软膏制剂,对于年幼发病、反复复发的特应性皮肤炎,也显著改善其症状。进一步地,本发明的CNP软膏制剂,显著改善反复复发的难治性的特异性皮肤炎的症状。进一步地,此外令人惊讶地是,对于即使是甾类外用疗法也未缓解的特应性皮肤炎,本发明的CNP软膏制剂也显著改善其症状。而且,值得说明的是,中止本发明的CNP软膏制剂的涂布后,至少5天,长的情况下2周以上未发现特应性皮肤炎的复发。
而且,本发明的CNP软膏制剂由于除了CNP之外,完全不含有有可能表现出药效的成分,更明确地确认上述对于特应性皮肤炎的治疗效果是CNP自身的药效。
[表11]
在CNP软膏制剂的涂布前进行的诊断结果
[表12]
利用CNP软膏制剂实现的治疗效果
[表13]
在CNP软膏制剂的涂布前进行的诊断结果
[表14]
利用CNP软膏制剂实现的治疗效果
[表15]
在CNP软膏制剂的涂布前进行的诊断结果
[表16]
利用CNP软膏制剂实现的治疗效果
利用CNP凝胶剂、CNP水溶液制剂、CNP凝胶基质制剂和CNP软膏制剂实现的治疗效
果的总括:
由上述病例试验可知:
通过给予含有CNP的皮肤外用组合物,伴随有高度的肿胀/浮肿/浸润或苔藓化的红斑、丘疹、鳞屑得到显著改善,或者可以改善为以干燥及轻度的红斑、鳞屑等为主体的轻症,或炎症症状缺乏的干燥症状主体的轻微的皮疹。特别是通过给予含有CNP的皮肤外用组合物,可以完全无刺激症状、戏剧性地改善治疗中伤脑筋、对社会生活也带来障碍的成人脸上的潮红、浸润、鳞屑或苔癣化、发热。此外,在上肢、背部等其它部位也发现显著改善,此外,不仅是成人,对于幼儿也发现同样的效果。含有这些CNP的皮肤外用组合物,在CNP凝胶剂、CNP水溶液制剂、CNP凝胶基质制剂、CNP软膏制剂中的任意一种都表现出大致同等的效果。
含有CNP的皮肤外用组合物的这些效果的表现,在涂布后10分钟左右自觉上发热得到抑制,经过30分钟左右后他觉上发现红斑、浸润的缓解。进一步地,若继续涂布3天或4天则红斑、浸润明显缓解,形成肌理整齐的大致接近正常的皮肤。这对于重症的特应性皮肤炎来说是大的福音。
此外,通过给予含有CNP的皮肤外用组合物,血管扩张和炎症性红斑得到改善由利用皮血管镜检查得到的皮肤真皮上层的所见确认。进一步确认,通过给予含有CNP的皮肤外用组合物,皮肤表面的肌理细致整齐,鳞屑减少,皮肤触感变得柔软。该所见也由利用皮血管镜检查得到的皮肤真皮上层的所见确认。皮肤表面的肌理细致整齐,鳞屑减少,皮肤触感变得柔软在补充干燥和屏障机能的降低,预防炎症的复发上是重要的。这种效果在干癣中也发现,确认鳞屑消失、浸润缓解。完全未发现由于CNP涂布所导致的局部刺激症状以及全身的副作用。对于酒糟,通过CNP涂布也发现毛细血管扩张和红斑的改善。
这些治疗效果在中止涂布后持续5天~2周左右的良好的皮肤症状。此外确认,此后即使红斑复发,也不会如涂布前那样恶化,为轻度,可以继续稳定的状态。值得说明的是,这在利用以往的治疗法甾类的外用中是完全得不到的。此外确认,即使复发时,通过对皮疹再次涂布,也可以以比初次少的涂布次数再次形成轻症或轻微的皮疹。
本来特应性皮肤炎的治疗目标在于,使患者达到下述状态。
(1)无症状。或即使有症状也是轻微的,对日常生活没有障碍,不太需要药物疗法。
(2)即使轻微或轻度的症状持续,但是急性恶化的可能性低,即使恶化也不会拖延。
由上述病例试验明确确认本发明的含有CNP的皮肤外用组合物可以使患者达到这种状态。
接着,对于含有BNP的皮肤外用组合物进行试验。
实施例13
1.BNP凝胶基质制剂的制备:
BNP凝胶基质制剂的制备如下进行。
将对羟基苯甲酸甲酯(商品名:メツキンスM、上野制药制)0.1g、苯氧基乙醇0.2g、1,2戊二醇3.0g称量到同一容器中,将其在60~70℃下溶解并投入到混合釜中。进一步投入浓甘油6.0g,加入羧基乙烯基聚合物(商品名:カ一ボポ一ル940、ル一ブリゾ一ル·アドバンスト·マテリアルズ社制)0.44g和黄原胶(商品名:ケルトロ一ルT、大CPKELCO公司制)0.08g的混合物,以桨15rpm进行搅拌充分分散。接着以桨15rpm进行搅拌的同时缓慢投入纯化水83.95g,在釜温为70~80℃、桨20rpm、分散机1500~2000rpm的条件下进行搅拌溶解。停止分散机确认溶解,立即开始冷却,使釜温为40℃左右后,加入6.0g的アイエスピ一·ジヤパン社制的ルブラジエルNP(甘油2.7g、羧基乙烯基聚合物0.06g、聚丙烯酸钠0.018g、水3.222g),以桨20rpm均一混合,进而加入氢氧化钾0.230g中和溶液,在釜温达到25℃的时点,停止桨的旋转制成凝胶基质。
接着,将作为主剂的3mg的人BNP-32(株式会社ペプチド研究所制)溶解在3ml的生理盐水中,得到1000μg/ml的浓度的BNP溶液,将1ml该BNP溶液均一搅拌混合到上述得到的凝胶基质19g中,制成50μg/g浓度的凝胶基质制剂。
同样地将上述1000μg/ml的浓度的BNP溶液600μl用400μl的生理盐水稀释,制成600μg/ml浓度,将该溶液1ml均一搅拌混合到上述得到的凝胶基质19g中,制成30μg/g浓度的凝胶基质制剂。
实施例14
2.BNP水溶液制剂的制备
将作为主剂的3mg的人BNP-32(株式会社ペプチド研究所制)溶解在3ml的生理盐水中得到溶液,将所得到的溶液1.0ml用生理盐水19ml稀释制备BNP浓度50μg/ml的水溶液制剂。
实施例15
3.受试者的诊断
受试者的诊断、症状的评价、外用疗法的选择、试验方法和皮肤的观察与实施例1的同样地进行。
此外,与实施例1的方法同样地,在本发明的BNP凝胶基质制剂或BNP水溶液制剂的给药之前,进行对受试者的问诊、对于过敏原的Scratch试验、诊断。表17(受试者36~40)和表19(受试者41~45)表示对这些受试者的问诊、诊断结果,即,各病例的受试者的性别、年龄、发病情节和经过、家族史、既往史、Scratch试验结果、诊断所见、基于《ガイドライン2005》的症状的评价。
实施例16
4.受试者的治疗效果
本发明的BNP凝胶基质制剂或BNP水溶液制剂的治疗效果如表18(受试者36~40)和表20(受试者41~45)所示。表18和表20中,“瘙痒感”指的是将使用Visualanaloguescale法进行评价的瘙痒感在治疗前后进行比较的项目。同样地,“非复发时间”指的是在症状缓解后,即使中断利用本发明的制剂进行的治疗,症状也不会复发的时间。而且,为了客观上进行评价,对于全部病例记录涂布BNP制剂前后的照片。其中,一部分的病例的照片如图所示。
[表17]
在BNP凝胶基质制剂或BNP水溶液制剂的涂布前进行的诊断结果
[表18]
利用BNP凝胶基质制剂或BNP水溶液制剂实现的治疗效果
[表19]
在BNP凝胶基质制剂或BNP水溶液制剂的涂布前进行的诊断结果
[表20]
利用BNP凝胶基质制剂或BNP水溶液制剂实现的治疗效果
实施例17
表17或表20所示的BNP凝胶基质制剂和BNP水溶液制剂的试验例的具体说明如下所述。为了参考,作为最重症患者的涂布前后的照片,病例1(受试者41)的照片如图12所示,病例4(受试者42)的照片如图13所示,病例5(受试者40)的照片如图14所示。
BNP试验例1(病例1、受试者41):
病例1的受试者全身发现浮肿、浸润性红斑、红斑、高度的鳞屑、很多搔破痕,认为处于湿疹继发性红皮病状态。此外,颈部的皮疹以高度的浮肿、浸润、红斑、糜烂、鳞屑、很多搔破痕为主体,基于《皮肤科学会ガイドライン》的重症度为重症。而且,基于《ガイドライン2005》的症状评价为最重症。该受试者即使使用甾类外用剂也不能改善症状。
治疗及其结果
对于病例1的受试者,1天2次将实施例13中得到的50μg/g浓度的BNP凝胶基质制剂单纯涂布到颈部后,5天后浮肿、红斑、搔破痕、浸润、鳞屑、发热感、瘙痒都显著改善。瘙痒感与涂布前10相比,改善至2。涂布前和涂布5天后的图代用照片如图12所示。A为涂布前,B为涂布后。
BNP试验例2(病例2、受试者38):
病例2的受试者在脸、颈部和躯干发现浸润性红斑、红斑和鳞屑,脸和颈部的皮疹以高度的浸润、红斑、鳞屑为主体。此外,脸、颈部的皮疹以高度的浸润、红斑、鳞屑为主体,基于《皮肤科学会ガイドライン》的重症度为重症。而且,基于《ガイドライン2005》的症状评价为重症。对该受试者尝试使用甾类外用疗法,但是外用中止后,立即复发。
治疗及其结果
对于病例2的受试者,1天2次将实施例13中得到的50μg/g浓度的BNP凝胶基质制剂单纯涂布到脸上后,3天后红斑、浸润、发热、瘙痒都显著改善。瘙痒感与涂布前10相比,改善至0。
BNP试验例3(病例3、受试者39):
病例3的受试者在脸、四肢和背部发现浸润性红斑、红斑、很多丘疹、痂皮附着和搔破痕,脸上的皮疹以浸润性红斑、很多丘疹和搔破痕为主体。此外,脸、颈部的皮疹以高度的浸润、红斑、鳞屑为主体,基于《皮肤科学会ガイドライン》的重症度为重症。而且,基于《ガイドライン2005》的症状评价为重症。对该受试者尝试使用甾类外用疗法,但是外用中止后,立即复发。
治疗及其结果
对于病例3的受试者,1天2次将实施例13中得到的50μg/g浓度的BNP凝胶基质制剂单纯涂布到脸上后,3天后红斑、浸润、瘙痒都显著改善。瘙痒感与涂布前10相比,通过3天的涂布就可以改善至3。
BNP试验例4(病例4、受试者42):
病例4的受试者在四肢、躯干、颈部和脸上发现浸润性红斑、红斑、浮肿、鳞屑、痂皮附着,上肢的皮疹包含浸润性红斑、红斑、丘疹、高度的鳞屑、痂皮。此外,上肢的皮疹包含浸润、红斑、浮肿、高度的鳞屑、痂皮,基于《皮肤科学会ガイドライン》的重症度为重症。而且,基于《ガイドライン2005》的症状评价为重症,即使是甾类外用剂也不能改善症状。
治疗及其结果
对病例4的受试者的上肢,1天2次单纯涂布实施例13中得到的50μg/g浓度的BNP凝胶基质制剂后,3天后残留轻度的红斑,但是浸润、丘疹、鳞屑、痂皮和瘙痒都得到显著改善。瘙痒感与涂布前10相比,通过3天的涂布就可以改善至1。涂布前和涂布5天后的图代用照片如图13所示。A为涂布前,B为涂布后。
BNP试验例5(病例5、受试者40):
病例5的受试者在脸、颈部和四肢躯干发现浸润性红斑、红斑、浮肿、鳞屑、痂皮附着、很多搔破痕,脸和颈部的皮疹以伴随有浮肿的红斑、糜烂、鳞屑、很多搔破痕为主体。此外,脸、颈部的皮疹以伴随有浮肿的红斑、糜烂、鳞屑、很多搔破痕为主体,基于《皮肤科学会ガイドライン》的重症度为重症。而且,基于《ガイドライン2005》的症状评价为最重症,即使是甾类外用剂也不能改善症状。
治疗及其结果
对病例5的受试者的脸、颈部1天2次单纯涂布实施例13中得到的50μg/g浓度的BNP凝胶基质制剂后,用1天糜烂得到改善,2天后,红斑、浸润、搔破痕、瘙痒都得到显著改善。瘙痒感与涂布前10相比,在涂布2天后改善至1。涂布前和涂布1天后的图代用照片如图14所示。A为涂布前,B为涂布后。
BNP试验例6(病例6、受试者37):
病例6的受试者全身发现浮肿、浸润性红斑、红斑、高度的鳞屑、很多的搔破痕,处于湿疹继发性红皮病状态。此外,脸、颈部的皮疹以高度的浮肿、浸润、红斑、糜烂、鳞屑、很多搔破痕为主体,基于《皮肤科学会ガイドライン》的重症度为重症。而且,基于《ガイドライン2005》的症状评价为最重症。该受试者,即使是甾类外用疗法也不能改善症状。
治疗及其结果
对于病例6的受试者,1天2次将实施例13中得到的30μg/g浓度的BNP凝胶基质制剂涂布到脸、颈部后,5天后浮肿、红斑、搔破痕、浸润、鳞屑、发热感、瘙痒都显著改善。瘙痒感与涂布前10相比,改善为2。
BNP试验例7(病例7、受试者36):
病例7的受试者,浸润性红斑、浮肿、红斑传播到脸和颈部,此外,丘疹、红斑传播到四肢,脸、颈部的皮疹以高度的浸润、红斑、肿胀为主体。基于《皮肤科学会ガイドライン》的重症度为重症,基于《ガイドライン2005》的症状评价为重症。对该受试者尝试使用甾类外用疗法,但是外用中止时立即复发。
治疗及其结果
对于病例7的受试者,涂布实施例18中得到的50μg/g浓度的ANP凝胶基质制剂,但是干燥而红斑、瘙痒反而都恶化。因此,1天2次在脸上单纯涂布实施例13中得到的30μg/g浓度的BNP凝胶基质制剂后,2、3天红斑、浮肿、干燥、瘙痒都显著改善。瘙痒感与涂布前10相比,改善为0。
BNP试验例8(病例8、受试者43):
病例8的受试者全身发现伴随有苔藓化的浸润性红斑、红斑、很多丘疹、搔破痕,脸上也发现浸润性红斑、红斑、很多丘疹,脸上的皮疹以浸润性红斑、很多丘疹、鳞屑、搔破痕为主体。基于《皮肤科学会ガイドライン》的重症度为重症。基于《ガイドライン2005》的症状评价为最重症。对该受试者尝试使用甾类外用疗法,但是外用中止时立即复发。
治疗及其结果
对于病例8的受试者,1天2次在脸上单纯涂布实施例14中得到的50μg/ml浓度的BNP的水溶液制剂后,2天后,红斑、浸润、鳞屑、瘙痒都显著改善。瘙痒感与涂布前10相比,改善为3。涂布前和涂布5天后的图代用照片如图15所示。A为涂布前,B为涂布后。
BNP试验例9(病例9、受试者44):
病例9的受试者在四肢、躯干、颈部、脸上发现浸润性红斑、红斑、浮肿、鳞屑、很多搔破痕,脸上的皮疹包含浸润、红斑、高度的鳞屑、痂皮。基于《皮肤科学会ガイドライン》的重症度为重症,基于《ガイドライン2005的症状评价为重症。对该受试者尝试使用甾类外用疗法,但是外用中止时立即复发。
治疗及其结果
对于病例9的受试者,涂布实施例18中得到的50μg/g浓度的ANP凝胶基质制剂后,3天后若干发红消失,但是即使随后继续7天外用,红斑不会进一步消失,还残留鳞屑。因此,1天2次在脸、颈部单纯涂布实施例14中得到的50μg/ml浓度的BNP的水溶液制剂后,第二天红斑、瘙痒、干燥都显著改善。瘙痒感与涂布前10相比,改善为0。
BNP试验例10(病例10、受试者45):
病例20的受试者在大致全身发现伴随有发冷的潮红、浮肿、浸润性红斑,脸、颈部、四肢的皮疹包含高度的肿胀、潮红、浮肿,基于《皮肤科学会ガイドライン》的重症度为重症,基于《ガイドライン2005》的症状评价为最重症。由于因长年的甾类的外用以及过量涂布所导致的副作用而处于红皮病状态。
治疗及其结果
病例10的受试者为后述的适用了ANP凝胶基质制剂的比较试验例中的比较病例3的患者。因此,1天2次在脸、颈部单纯涂布实施例14中得到的50μg/ml浓度的BNP的水溶液制剂后,1天肿胀、红斑、瘙痒感、发胀感大幅改善而变得轻松,3天后浸润性红斑、肿胀、搔破痕、瘙痒都显著改善,但是仍然残留鳞屑、干燥。瘙痒感与涂布前10相比,改善为1。
对该改善状态1天2次单纯涂布50μg/g浓度的ANP的水溶液后,1天红斑的范围扩大,增强到可以清楚自觉到瘙痒感的程度。
利用BNP凝胶基质制剂和BNP水溶液制剂实现的治疗效果的总括:
由上述病例试验可知:
通过给予含有BNP的皮肤外用组合物,伴随有高度的肿胀/浮肿/浸润或苔藓化的红斑、丘疹、鳞屑得到显著改善,或者可以改善为以干燥及轻度的红斑、鳞屑等为主体的轻症,或炎症症状缺乏的干燥症状主体的轻微的皮疹。特别是通过给予含有BNP的皮肤外用组合物,可以戏剧性改善成无治疗中伤脑筋、对社会生活也带来障碍的成人脸上的潮红、浸润、鳞屑或苔藓、发热的状态。含有这些BNP的皮肤外用组合物,在BNP水溶液制剂、BNP凝胶基质制剂中的任意一种都表现出大致同等的效果。
含有BNP的皮肤外用组合物的这些效果,也存在通过继续涂布3天或4天,红斑、浸润明显缓解,形成肌理整齐的大致接近正常的皮肤的病例。这对于重症的特应性皮肤炎来说是大的福音。
此外,通过给予含有BNP的皮肤外用组合物,血管扩张和炎症性红斑得到改善由利用皮血管镜检查得到的皮肤真皮上层的所见确认。进一步确认,通过给予含有BNP的皮肤外用组合物,皮肤表面的肌理细致整齐,鳞屑减少,皮肤触感变得柔软。该所见也由利用皮血管镜检查得到的皮肤真皮上层的所见确认。皮肤表面的肌理细致整齐,鳞屑减少,皮肤触感变得柔软在补充干燥和屏障机能的降低,预防炎症的复发上是重要的。这种效果在干癣中也发现,确认鳞屑消失、浸润缓解。完全未发现由于BNP涂布所导致的局部刺激症状以及全身的副作用。对于酒糟,通过BNP涂布也发现毛细血管扩张和红斑的改善。
这些BNP皮肤炎治疗剂的效果,与先前的申请涉及的CNP大致同样地在涂布后20分钟左右自觉上发热、不舒服感得到改善,40分钟左右他觉上发现红斑、浸润、肿胀减轻。进一步地在涂布后2天或3天,伴随有高度的肿胀/浮肿/浸润或苔藓化的红斑、丘疹、鳞屑得到显著改善,可以改善为以干燥及轻度或轻微的红斑、鳞屑等为主体的症状。此外发现效果的持续性,在涂布中止后持续5天~2周左右良好的皮肤症状。
此外确认,此后即使红斑复发,也不会如涂布前那样恶化,为轻度,可以继续稳定的状态。值得说明的是,这在利用以往的治疗法甾类的外用中是完全得不到的。此外确认,即使复发时,通过对皮疹再次涂布,也可以以比初次少的涂布次数再次形成轻症或轻微的皮疹。
对于皮疹的改善度,在日本皮肤科学会的皮疹的重症度中由重症改善为轻症或轻微。在世界上使用的通过“SCORADindex:临床评价(Clinicalevaluation)”进行的局所症状的重症度中“红斑(erythema)”、“浮肿/丘疹形成(Edema/papulation)”、“浸润/结痂(Oozing/crusting)”、“表皮脱落(Excoriation)”、“苔藓化(Lichenification)”在大部分例子中都由等级3改善为最轻症的等级1。
本来特应性皮肤炎的治疗目标在于,使患者达到下述状态。
(1)无症状。或即使有症状也是轻微的,对日常生活没有障碍,不太需要药物疗法。
(2)即使轻微或轻度的症状持续,但是急性恶化的可能性低,即使恶化也不会拖延。
由上述病例试验明确确认本发明的含有BNP的皮肤外用组合物可以使患者达到这种状态。
实施例18
比较试验:
1.ANP凝胶基质制剂的制备:
为了进行比较试验,ANP凝胶基质制剂如下制备。
将对羟基苯甲酸甲酯(商品名:メツキンスM、上野制药制)0.1g、苯氧基乙醇0.2g、1,2戊二醇3.0g称量到同一容器中,将其在60~70℃下溶解并投入到混合釜中。进一步投入浓甘油6.0g,加入羧基乙烯基聚合物(商品名:カ一ボポ一ル940、ル一ブリゾ一ル·アドバンスト·マテリアルズ社制)0.44g和黄原胶(商品名:ケルトロ一ルT、CPKELCO公司制)0.08g的混合物,以桨15rpm进行搅拌充分分散。接着以桨15rpm进行搅拌的同时缓慢投入纯化水83.95g,在釜温为70~80℃、桨20rpm、分散机1500~2000rpm的条件下进行搅拌溶解。停止分散机确认溶解,立即开始冷却,使釜温为40℃左右后,加入6.0g的アイエスピ一·ジヤパン社制的ルブラジエルNP(甘油2.7g、羧基乙烯基聚合物0.06g、聚丙烯酸钠0.018g、水3.222g),以桨20rpm均一混合,进而加入氢氧化钾0.230g中和溶液,在釜温达到25℃的时点,停止桨的旋转制成凝胶基质。
接着,将作为主剂的人心房利尿钠肽注射用1000(注射用卡培立肽:α型人心房性利钠多肽)1000μg溶解在注射用水10ml中得到100μg/ml浓度的ANP溶液,将该ANP溶液10ml用上述凝胶基质10g稀释,制备ANP浓度为50μg/g的凝胶基质制剂。
此外,为了与BNP在相同的条件下进行比较研究,对于人ANP-28(株式会社ペプチド研究所制)也进行研究。此时,将0.5g溶解在1ml的纯化水中得到500μg/ml浓度的ANP溶液,将该ANP溶液1.0ml同样地均一混合到上述得到的凝胶基质9g中并进行搅拌,得到ANP凝胶基质制剂。该凝胶基质制剂的ANP浓度为50μg/g。
实施例19
2.ANP水溶液制剂的制备
将作为主剂的0.5mg的人ANP-28(株式会社ペプチド研究所制)溶解在1ml的纯化水中得到溶液,将所得到的溶液1.0ml用纯化水9ml稀释制备ANP浓度50μg/ml的水溶液制剂。
实施例20
3.受试者的诊断
受试者的诊断、症状的评价、外用疗法的选择、试验方法和皮肤的观察与实施例1的方法同样地进行。
此外,与实施例1的方法同样地,在本发明的ANP凝胶基质制剂的给药之前,进行对受试者的问诊、对于过敏原的Scratch试验、诊断。表21(受试者45~49)表示对这些受试者的问诊、诊断结果,即,各病例的受试者的性别、年龄、发病情节和经过、家族史、既往史、Scratch试验结果、诊断所见、基于《ガイドライン2005》的症状的评价。
实施例21
4.受试者的治疗效果
本发明的ANP凝胶基质制剂的治疗效果如表22(受试者45~49)所示。表22中,“瘙痒感”指的是将使用Visualanaloguescale法进行评价的瘙痒感在治疗前后进行比较的项目。同样地,“非复发时间”指的是在症状缓解后,即使中断利用本发明的制剂进行的治疗,症状也不会复发的时间。而且,为了客观上进行评价,对于全部病例记录涂布ANP制剂前后的照片。其中,一部分的病例的照片如图所示。
[表21]
在ANP凝胶基质制剂的涂布前进行的诊断结果
[表22]
利用ANP凝胶基质制剂实现的治疗效果
实施例22
为了进行比较而使用实施例18中得到的50μg/g浓度的ANP凝胶基质制剂进行试验。为了参考,作为涂布前后的照片,比较试验例2(病例2、受试者46)的照片如图16所示,比较试验例3(病例3、受试者45)的照片如图17所示,比较试验例5(病例5、受试者48)的照片如图18所示。
比较试验例1(病例1、受试者49):
比较病例1的受试者全身发现存在伴随有睡眠障碍的瘙痒的红斑、高度的鳞屑、很多搔破痕。此外,背部的皮疹以高度的鳞屑、红斑、很多搔破痕为主体,基于《皮肤科学会ガイドライン》的重症度为重症。而且,该受试者,基于《ガイドライン2005》的症状评价为最重症。利用甾类外用疗法时,暂时缓解,但是立即复发而干燥。
治疗及其结果
对比较病例1的受试者的背部1天2次单纯涂布实施例18中得到的50μg/g浓度的ANP凝胶基质制剂7天,但是与涂布前相比,残留高度的鳞屑、红斑、很多搔破痕。瘙痒感与涂布前10相比,为10。重症度依然为重症。
比较试验例2(病例2、受试者46):
比较病例2的受试者在脸、颈部发现伴随有苔藓化的浸润性红斑、红斑、高度的鳞屑,四肢、躯干发现浸润性红斑。此外,脸上的皮疹以高度的苔藓化浸润、红斑、鳞屑为主体,基于《皮肤科学会ガイドライン》的重症度为重症。而且,该受试者,基于《ガイドライン2005》的症状评价为最重症。脸上的浸润性红斑,利用甾类外用疗法时,得不到充分的效果。
治疗及其结果
对比较病例2的受试者的脸、颈部1天2次单纯涂布实施例18中得到的50μg/g浓度的ANP凝胶基质制剂7天,但是发红未消失,红斑、鳞屑都恶化。涂布前和涂布5天后的图代用照片如图16所示。A为涂布前、B为涂布后。瘙痒感与涂布前10相比,为10。重症度依然为重症。
比较试验例3(病例3、受试者45):
比较病例3的受试者在大致全身发现伴随有发冷的潮红、浮肿、浸润性红斑。此外,脸、颈部、四肢的皮疹包含高度的肿胀、潮红、浮肿,基于《皮肤科学会ガイドライン》的重症度为重症。而且,该受试者,基于《ガイドライン2005》的症状评价为最重症,由于因长年的甾类的外用以及过量涂布所导致的副作用,而处于红皮病状态。
治疗及其结果
对比较病例3的受试者的脸、上肢1天2次单纯涂布实施例18中得到的50μg/g浓度的ANP凝胶基质制剂后,浮肿稍微缓解,但是即使经过7天,潮红、红斑也都未发现改善。涂布前和涂布7天后的图代用照片如图17所示。A为涂布前、B为涂布后。瘙痒感与涂布前10相比,为10。重症度依然为重症。
比较试验例4(病例4、受试者47):
比较病例4的受试者全身发现浸润性红斑、红斑、高度的鳞屑、痂皮附着、很多搔破痕,特别是在脸、颈部显著。此外,脸上的皮疹以高度的浸润、浮肿、红斑、丘疹、鳞屑、痂皮、搔破痕为主体,基于《皮肤科学会ガイドライン》的重症度为重症。而且,该受试者,基于《ガイドライン2005》的症状评价为重症。即使使用甾类,脸上的症状也立即复发,与外用前相比可见恶化的趋势。
治疗及其结果
对比较病例4的受试者的脸1天2次单纯涂布实施例18中得到的50μg/g浓度的ANP凝胶基质制剂,但是即使经过5天后,红斑、浸润也都完全未缓解。瘙痒感与涂布前10相比,为10,重症度依然为重症。
比较试验例5(病例5、受试者48):
比较病例5的受试者特别是在背部显著发现浸润性红斑、红斑、很多搔破痕、丘疹。此外,背部的皮疹包含高度的浸润、红斑、很多搔破痕、丘疹、苔藓化,基于《皮肤科学会ガイドライン》的重症度为重症。而且,该受试者,基于《ガイドライン2005》的症状评价为重症,在甾类外用中未得到充分的效果,立即复发,剧痒未消失。
治疗及其结果
对比较病例5的受试者的背部1天2次单纯涂布实施例18中得到的50μg/g浓度的ANP凝胶基质制剂后,即使经过3天,红斑、瘙痒也都完全得不到效果。涂布前和涂布5天后的图代用照片如图18所示。A为涂布前、B为涂布后。瘙痒感与涂布前10相比,为10,重症度依然为重症。
比较试验例的总括:
由上述的比较病例试验可知:
根据使用含有ANP的外用制剂的比较试验,ANP外用制剂也存在以相同的浓度发现若干效果的病例,但是效果的表现时期需要涂布后3天,此外红斑不会完全消失,即使继续外用7天以上,也不会如含有CNP或BNP的皮肤炎治疗剂那样红斑消失,还存在反而恶化的例子。此外,若中止外用则立即复发而干燥变得严重,发痒也增强。与含有CNP或BNP的皮肤炎治疗剂相比明显差。很多病例中,ANP外用制剂,未发现效果或反而恶化,皮疹的改善度在日本皮肤科学会的皮疹的重症度中由重症仍然止于重症。在世界上使用的通过“SCORADindex:临床评价(Clinicalevaluation)”进行的局所症状的重症度“红斑(erythema)”、“浮肿/丘疹形成(Edema/papulation)”、“浸润/结痂(Oozing/crusting)”、“表皮脱落(Excoriation)”、“苔藓化(Lichenification)”中,“浮肿/丘疹形成(Edema/papulation)”、“浸润/结痂(Oozing/crusting)”有时由等级3改善为等级2,但是“表皮脱落(Excoriation)”、“苔藓化(Lichenification)”、“红斑(erythema)”由等级3止于等级3。
本来特应性皮肤炎的治疗目标在于,使患者达到下述状态。
(1)无症状。或即使有症状也是轻微的,对日常生活没有障碍,不太需要药物疗法。
(2)即使轻微或轻度的症状持续,但是急性恶化的可能性低,即使恶化也不会拖延。
在上述比较病例试验中,利用含有ANP的外用制剂时,不能使患者达到这种状态。
本发明的效果的全部总括:
为了俯瞰性地确认本发明的皮肤外用剂组合物的效果,对于各制剂,将利用SCORAD进行的皮疹部位的重症度评价得到的综合指数,在涂布前后进行比较制成棒图,如图19所示。
可知作为比较试验例的ANP凝胶基质制剂的使用前后,利用SCORAD得到的皮疹部位的重症度几乎无变化。另一方面,在含有CNP或BNP的皮肤外用剂组合物中,涂布后利用SCORAD得到的皮疹部位的重症度戏剧性地得到改善。
同样地,为了俯瞰性地确认本发明的皮肤外用剂组合物的效果,对于各制剂,将使用Visualanaloguescale法评价的瘙痒感在涂布前后进行比较制成棒图,如图20所示。
可知作为比较试验例的ANP凝胶基质制剂的使用前后,瘙痒感无变化。另一方面在含有CNP或BNP的皮肤外用剂组合物中,涂布后,瘙痒感戏剧性地缓解。
以上由图19和图20确认,本发明的含有CNP或BNP的皮肤外用剂组合物戏剧性地改善特应性皮肤炎。
工业实用性
本发明的含有CNP或BNP的皮肤外用剂组合物、特别是皮肤炎治疗剂,特别是对于难治性的特应性皮肤炎的治疗是极其有效的,且适应范围宽,本来CNP和BNP为体内具有的激素,而且外用天数为3天左右,作为涂布药使用时,由皮肤吸收而进入到全身的量极少,而且此次发明使用的浓度为30μg/g左右,因此没有全身性的副作用的担心,完全无局部性的刺激症状,自觉上发痒戏剧性地减轻,所以可以适用于在以往的甾类、他克莫司使用中未发现效果的患者,由于对副作用的担心而必须控制甾类、他克莫司的使用的患者,年轻人。此外,可以改善苦于大量的鳞屑的干癣的QOL。
因此,可以极大地期待作为新的皮肤炎治疗剂的研究开发以及实用化。
此外,皮肤表面的肌理细致整齐、鳞屑减少、皮肤触感变得柔软在防止干燥、补充屏障机能的降低、预防炎症的复发上是重要的,除此之外,与剂型无关都发挥效果,因此发现作为改善肤质的护肤化妆品的效果。即,发现抗炎症、角质护理、表皮护理、基膜护理效果,作为临床效果,发现皮肤的紧致、皱纹的改善、保湿。由此本发明的BNP皮肤炎治疗剂作为肤质改善剂,其实用化值得期待。
Claims (13)
1.B型利钠肽(BNP)在制造用于治疗皮肤炎的皮肤外用剂组合物的应用,所述皮肤炎为:
对于选自屋尘、螨、柳杉、鸭茅、豚草、蛋白和蛋黄中的至少一种过敏原表现出免疫反应的皮肤炎;
特应性皮肤炎;
湿疹;
产生甾类皮肤病的皮肤炎;
酒糟样皮肤炎;
甾类抗药性的皮肤炎;
红皮病;
湿疹继发性红皮病;
酒糟;或者
前述皮肤炎中不能使用他克莫司的任何一种;
所述B型利钠肽(BNP)的含量为1~500μg/g;
剂型为选自软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、洗剂、液体制剂、喷雾剂、贴剂中的外用剂。
2.根据权利要求1所述的应用,所述B型利钠肽(BNP)为CNP与BNP的嵌合肽或其衍生物,所述BNP为含有BNP-26、BNP-32、BNP-45、或者在BNP-26、BNP-32或BNP-45的氨基酸序列中任意的氨基酸缺失、置换或附加而成的氨基酸序列中,5个氨基酸以上连续而成的任意的氨基酸序列的肽,且所述嵌合肽具有BNP活性。
3.根据权利要求1所述的应用,所述B型利钠肽(BNP)为BNP-26、BNP-32、BNP-45、或者在BNP-26、BNP-32或BNP-45的氨基酸序列中任意的氨基酸缺失、置换或附加而成且具有BNP活性的BNP衍生物。
4.根据权利要求1所述的应用,所述B型利钠肽(BNP)为BNP-32。
5.根据权利要求1所述的应用,所述组合物改善肤质。
6.根据权利要求1所述的应用,所述皮肤炎为伴随有选自红斑、浸润性红斑、苔癣化病变、鳞屑、痂皮附着、湿疹、擦伤、搔破痕、痒疹结节、丘疹、糜烂、浸润、疱疹和浮肿中的至少一种皮疹症状的炎症。
7.根据权利要求5所述的应用,所述皮肤炎为伴随有选自红斑、浸润性红斑、苔癣化病变、鳞屑、痂皮附着、湿疹、擦伤、搔破痕、痒疹结节、丘疹、糜烂、浸润、疱疹和浮肿中的至少一种皮疹症状的炎症。
8.根据权利要求1所述的应用,所述皮肤炎为选自脸、颈部、背部和臂中的至少一种部位的皮肤炎。
9.根据权利要求5所述的应用,所述皮肤炎为选自脸、颈部、背部和臂中的至少一种部位的皮肤炎。
10.根据权利要求6所述的应用,所述皮肤炎为选自脸、颈部、背部和臂中的至少一种部位的皮肤炎。
11.根据权利要求7所述的应用,所述皮肤炎为选自脸、颈部、背部和臂中的至少一种部位的皮肤炎。
12.根据权利要求1所述的应用,所述B型利钠肽(BNP)的含量为20~200μg/g。
13.根据权利要求1所述的应用,所述B型利钠肽(BNP)的含量为30~100μg/g。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910657053.3A CN110339346B (zh) | 2009-07-23 | 2010-07-23 | 皮肤外用剂组合物 |
CN201410324381.9A CN104189893B (zh) | 2009-07-23 | 2010-07-23 | 皮肤外用剂组合物 |
CN201610329663.7A CN105999230B (zh) | 2009-07-23 | 2010-07-23 | 皮肤外用剂组合物 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2009-172589 | 2009-07-23 | ||
JP2009172589 | 2009-07-23 | ||
JP2010134600 | 2010-06-11 | ||
JP2010-134600 | 2010-06-11 | ||
PCT/JP2010/062459 WO2011010732A1 (ja) | 2009-07-23 | 2010-07-23 | 皮膚外用剤組成物 |
Related Child Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410324381.9A Division CN104189893B (zh) | 2009-07-23 | 2010-07-23 | 皮肤外用剂组合物 |
CN201910657053.3A Division CN110339346B (zh) | 2009-07-23 | 2010-07-23 | 皮肤外用剂组合物 |
CN201610329663.7A Division CN105999230B (zh) | 2009-07-23 | 2010-07-23 | 皮肤外用剂组合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102470163A CN102470163A (zh) | 2012-05-23 |
CN102470163B true CN102470163B (zh) | 2016-06-15 |
Family
ID=43499204
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410324381.9A Active CN104189893B (zh) | 2009-07-23 | 2010-07-23 | 皮肤外用剂组合物 |
CN201610329663.7A Active CN105999230B (zh) | 2009-07-23 | 2010-07-23 | 皮肤外用剂组合物 |
CN201910657053.3A Active CN110339346B (zh) | 2009-07-23 | 2010-07-23 | 皮肤外用剂组合物 |
CN201080032443.9A Active CN102470163B (zh) | 2009-07-23 | 2010-07-23 | 皮肤外用剂组合物 |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410324381.9A Active CN104189893B (zh) | 2009-07-23 | 2010-07-23 | 皮肤外用剂组合物 |
CN201610329663.7A Active CN105999230B (zh) | 2009-07-23 | 2010-07-23 | 皮肤外用剂组合物 |
CN201910657053.3A Active CN110339346B (zh) | 2009-07-23 | 2010-07-23 | 皮肤外用剂组合物 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20120208756A1 (zh) |
EP (1) | EP2457581B1 (zh) |
JP (5) | JP4834190B2 (zh) |
KR (2) | KR101533695B1 (zh) |
CN (4) | CN104189893B (zh) |
AU (1) | AU2010274293B9 (zh) |
BR (1) | BR112012001491B1 (zh) |
CA (1) | CA2768810C (zh) |
DK (1) | DK2457581T3 (zh) |
ES (1) | ES2456502T3 (zh) |
HK (1) | HK1171193A1 (zh) |
MX (1) | MX2012001024A (zh) |
NZ (1) | NZ597797A (zh) |
RU (2) | RU2572694C2 (zh) |
WO (1) | WO2011010732A1 (zh) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101533695B1 (ko) | 2009-07-23 | 2015-07-06 | 가부시키가이샤 이기스 | 피부 외용제 조성물 |
MX353295B (es) | 2011-01-21 | 2018-01-08 | Endo Kyoko | Agente para el tratamiento de la alopecia. |
ES2488740B1 (es) * | 2012-10-10 | 2015-06-11 | J. Álvaro GALIANO RAMOS | Formulación cosmética y dermatologica para el alivio del prurito |
CN104367925A (zh) * | 2014-11-07 | 2015-02-25 | 济南高达信息技术有限公司 | 一种治疗红皮病的中药洗剂及其制备方法 |
JPWO2016194855A1 (ja) | 2015-05-29 | 2018-06-07 | 株式会社 イギス | 環状ペプチド並びに該環状ペプチドを含む医薬、外用剤および化粧料 |
CN108136026A (zh) * | 2015-06-19 | 2018-06-08 | 全球健康方案有限责任公司 | 包含阳离子杀生物剂的基于凡士林的组合物 |
EP3330280A4 (en) * | 2015-07-31 | 2019-06-12 | Igisu Co., Ltd. | CYCLIC PEPTIDE CNP AND MEDICINE, PREPARATION FOR EXTERNAL USE AND COSMETIC PRODUCT, CONTAINING ALL OF SAID CYCLIC PEPTIDE |
CN105617360B (zh) * | 2015-12-04 | 2018-12-21 | 中国农业大学 | C-型钠肽在制备外用避孕药和精子功能检测试剂中的应用 |
US11191737B2 (en) | 2016-05-05 | 2021-12-07 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Enhanced delivery epinephrine compositions |
JP2019519488A (ja) * | 2016-05-05 | 2019-07-11 | アクエスティブ セラピューティクス インコーポレイテッド | 透過性増強された医薬組成物 |
CN110035766B9 (zh) * | 2016-09-21 | 2023-12-15 | 新加坡科技研究局 | 用于抑制皮肤炎症和确定癌症易感性的方法和组合物 |
JP7125862B2 (ja) * | 2018-05-29 | 2022-08-25 | 小林製薬株式会社 | 外用組成物 |
JP2019214520A (ja) * | 2018-06-12 | 2019-12-19 | 花王株式会社 | 角層剥離改善剤 |
CN110302194B (zh) * | 2019-07-23 | 2023-01-31 | 广州市皮肤病防治所(广州市性病防治监测中心) | 一种具有抗炎和皮肤屏障保护作用的桉叶素联合糖皮质激素的复方制剂 |
US11419917B2 (en) | 2020-04-07 | 2022-08-23 | Drora Shevy | Treatment for SARS-CoV-2 and other coronaviruses |
JP7466939B2 (ja) | 2022-08-31 | 2024-04-15 | 東洋ビューティ株式会社 | O/d相組成物及び水中油型乳化組成物 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004110489A1 (ja) * | 2003-06-13 | 2004-12-23 | Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. | Th1型免疫疾患予防又は治療用医薬組成物 |
EP1810716A1 (de) * | 2005-12-23 | 2007-07-25 | Deutsches Zentrum für Luft- und Raumfahrt e.V. | Verfahren zur Bräunung der Haut |
CN101232874A (zh) * | 2004-08-11 | 2008-07-30 | 阿尔扎公司 | 透皮递送利钠肽的装置和方法 |
Family Cites Families (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5114923A (en) | 1988-05-31 | 1992-05-19 | California Biotechnology Inc. | Recombinant techniques for production of novel natriuretic and vasodilator peptides |
JP2809533B2 (ja) | 1991-01-31 | 1998-10-08 | 壽之 松尾 | Cnp類似体ペプチド |
JPH05207891A (ja) | 1991-03-08 | 1993-08-20 | Shionogi & Co Ltd | 脳性ナトリウム利尿ペプチドの製造方法 |
WO1994020534A1 (en) | 1993-03-03 | 1994-09-15 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Vasonatrin peptide and analogs thereof |
US6028055A (en) | 1996-10-22 | 2000-02-22 | Genetech, Inc. | Receptor selective BNP |
US5965533A (en) | 1997-05-23 | 1999-10-12 | Baxter International Inc. | Atrial natriuretic peptide (ANP) as an additive to peritoneal dialysis solutions |
US6833358B1 (en) | 1998-09-28 | 2004-12-21 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Lacrimal secretion promoters or eye drops for treating keratoconjunctival failure containing as the active ingredient natriuretic peptides |
JP3799465B2 (ja) | 1998-09-28 | 2006-07-19 | 参天製薬株式会社 | ナトリウム利尿ペプチドを有効成分とする涙液分泌促進または角結膜障害治療用点眼剤 |
US6407211B1 (en) | 1999-12-17 | 2002-06-18 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Chimeric natriuretic peptides |
IL142118A0 (en) | 2001-03-20 | 2002-03-10 | Prochon Biotech Ltd | Method and composition for treatment of skeletal dysplasias |
JP3676707B2 (ja) * | 2001-07-18 | 2005-07-27 | 三菱電機株式会社 | 車両用交流発電機の固定子およびその製造方法 |
WO2004022003A2 (en) | 2002-09-06 | 2004-03-18 | University Of South Florida | Materials and methods for treatment of allergic diseases |
US20050271596A1 (en) | 2002-10-25 | 2005-12-08 | Foamix Ltd. | Vasoactive kit and composition and uses thereof |
US7648962B2 (en) * | 2002-11-26 | 2010-01-19 | Biocon Limited | Natriuretic compounds, conjugates, and uses thereof |
EP1569683B1 (en) | 2002-11-26 | 2010-03-03 | Biocon Limited | Modified natriuretic compounds, conjugates, and uses thereof |
US20040161435A1 (en) * | 2003-02-14 | 2004-08-19 | Gupta Shyam K. | Skin Firming Anti-Aging Cosmetic Mask Compositions |
PT1638443E (pt) * | 2003-06-20 | 2011-01-25 | Mayo Foundation | Isoformas de péptido natriurético cerebral |
EP1730181A2 (en) | 2004-01-27 | 2006-12-13 | Compugen USA, Inc. | Novel brain natriuretic peptide variants and methods of use thereof |
JP2007525213A (ja) | 2004-01-27 | 2007-09-06 | コンピュゲン ユーエスエイ,インク. | 新規の脳性ナトリウム利尿ペプチドの変異体及びその利用方法 |
CN1960757A (zh) | 2004-03-31 | 2007-05-09 | 中尾一和 | 身高增加用组合物 |
JP4825667B2 (ja) | 2004-03-31 | 2011-11-30 | 一和 中尾 | 関節炎症治療剤又は予防剤 |
DE102004048576A1 (de) * | 2004-10-04 | 2006-04-13 | Deutsches Zentrum für Luft- und Raumfahrt e.V. | Methode zur Bräunung der Haut |
BRPI0716416A2 (pt) | 2006-08-08 | 2016-10-11 | Mayo Foundation | polipeptídeo substancialmente puro entre 37 e 47 besíduos de aminoácido de comprimento, ácido nucléico isolado, vetor: célula hospedeira e composição farmacêutica |
JPWO2008032450A1 (ja) | 2006-09-15 | 2010-01-21 | 国立大学法人京都大学 | 脂肪肝の予防剤および/または治療剤 |
US20120034183A1 (en) | 2006-12-19 | 2012-02-09 | Michael Cohen | Compositions and methods for growing embryonic stem cells |
JP5010913B2 (ja) * | 2006-12-31 | 2012-08-29 | 寿子 小出 | 心房利尿ホルモンファミリー分子を活性物質として含有する組織再生製剤また該製剤をもちいる組織再生方法、および心房利尿ホルモンファミリー分子を活性物質として含有する発毛、増毛、育毛剤および皮膚組織修復改善剤また該製剤を用いる発毛、増毛、育毛促進方法および皮膚組織修復改善方法 |
JP2010168283A (ja) | 2007-04-24 | 2010-08-05 | Yamaguchi Univ | ナトリウム利尿ペプチドを有効成分とする肝硬変・前癌病変の抑制剤 |
WO2008140125A1 (ja) | 2007-05-10 | 2008-11-20 | National University Corporation Nagoya University | 腹膜線維化抑制用医薬組成物 |
KR20100057057A (ko) * | 2007-09-11 | 2010-05-28 | 몬도바이오테크 래보래토리즈 아게 | 치료제로서의 멜라닌 농축 호르몬 및 met-엔케팔린의 용도 |
WO2009033799A2 (en) * | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Mondobiotech Laboratories Ag | Use of a peptide as a therapeutic agent |
JP2011504506A (ja) * | 2007-11-21 | 2011-02-10 | バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド | C型ナトリウム利尿ペプチドの変異体 |
DK2307447T3 (da) | 2008-07-02 | 2016-06-20 | Mayo Foundation | Natriuretiske polypeptider med unikke farmakologiske profiler |
US8642550B2 (en) * | 2008-10-24 | 2014-02-04 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Chimeric natriuretic peptides without hypotensive inducing capability |
US8150603B2 (en) | 2008-11-26 | 2012-04-03 | Caterpillar Inc. | Engine control system having fuel-based timing |
US8455438B2 (en) | 2008-12-29 | 2013-06-04 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Natriuretic polypeptides for reducing or preventing restenosis |
HUE057174T2 (hu) * | 2009-05-20 | 2022-04-28 | Biomarin Pharm Inc | A C-típusú nátriuretikus peptid variánsai |
KR101533695B1 (ko) | 2009-07-23 | 2015-07-06 | 가부시키가이샤 이기스 | 피부 외용제 조성물 |
JP2011024973A (ja) * | 2009-07-24 | 2011-02-10 | Mitsumasa Maeda | 電子ペーパー付き便蓋 |
ES2556336T3 (es) | 2009-08-27 | 2016-01-15 | Kyoko Endo | Agente terapéutico para la rinitis |
ITPG20090061A1 (it) | 2009-11-27 | 2011-05-28 | Andrea Marcantonini | Impianto mobile per la produzione di calcestruzzo |
MX353295B (es) | 2011-01-21 | 2018-01-08 | Endo Kyoko | Agente para el tratamiento de la alopecia. |
-
2010
- 2010-07-23 KR KR1020127027521A patent/KR101533695B1/ko active IP Right Grant
- 2010-07-23 CN CN201410324381.9A patent/CN104189893B/zh active Active
- 2010-07-23 RU RU2012103653/15A patent/RU2572694C2/ru active
- 2010-07-23 NZ NZ597797A patent/NZ597797A/xx unknown
- 2010-07-23 JP JP2011507738A patent/JP4834190B2/ja active Active
- 2010-07-23 KR KR1020117017629A patent/KR101226165B1/ko active IP Right Grant
- 2010-07-23 CN CN201610329663.7A patent/CN105999230B/zh active Active
- 2010-07-23 MX MX2012001024A patent/MX2012001024A/es active IP Right Grant
- 2010-07-23 ES ES10802352.4T patent/ES2456502T3/es active Active
- 2010-07-23 CN CN201910657053.3A patent/CN110339346B/zh active Active
- 2010-07-23 WO PCT/JP2010/062459 patent/WO2011010732A1/ja active Application Filing
- 2010-07-23 US US13/386,528 patent/US20120208756A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-23 CA CA2768810A patent/CA2768810C/en active Active
- 2010-07-23 BR BR112012001491-9A patent/BR112012001491B1/pt active IP Right Grant
- 2010-07-23 AU AU2010274293A patent/AU2010274293B9/en active Active
- 2010-07-23 CN CN201080032443.9A patent/CN102470163B/zh active Active
- 2010-07-23 DK DK10802352.4T patent/DK2457581T3/da active
- 2010-07-23 EP EP10802352.4A patent/EP2457581B1/en active Active
-
2011
- 2011-02-18 JP JP2011033976A patent/JP5778440B2/ja active Active
-
2012
- 2012-11-23 HK HK12112040.1A patent/HK1171193A1/xx unknown
-
2013
- 2013-09-03 US US14/016,637 patent/US9358269B2/en active Active
-
2015
- 2015-07-09 JP JP2015137445A patent/JP6055518B2/ja active Active
-
2016
- 2016-01-22 RU RU2015150099A patent/RU2015150099A/ru not_active Application Discontinuation
- 2016-05-06 US US15/148,470 patent/US9968654B2/en active Active
- 2016-12-02 JP JP2016234905A patent/JP6337071B2/ja active Active
-
2017
- 2017-12-11 US US15/837,964 patent/US10946072B2/en active Active
-
2018
- 2018-05-07 JP JP2018089006A patent/JP2018135381A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004110489A1 (ja) * | 2003-06-13 | 2004-12-23 | Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. | Th1型免疫疾患予防又は治療用医薬組成物 |
CN101232874A (zh) * | 2004-08-11 | 2008-07-30 | 阿尔扎公司 | 透皮递送利钠肽的装置和方法 |
EP1810716A1 (de) * | 2005-12-23 | 2007-07-25 | Deutsches Zentrum für Luft- und Raumfahrt e.V. | Verfahren zur Bräunung der Haut |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102470163B (zh) | 皮肤外用剂组合物 | |
KR101954869B1 (ko) | 탈모증 치료제 | |
RU2502519C2 (ru) | Терапевтическое средство для лечения ринита | |
TW201717990A (zh) | Cnp環狀胜肽及含此環狀胜肽之醫藥品、外用劑及化粧品 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |