KR102158969B1 - 물질 p를 포함하는 난치성 궤양 치료용 조성물 - Google Patents

물질 p를 포함하는 난치성 궤양 치료용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR102158969B1
KR102158969B1 KR1020180125196A KR20180125196A KR102158969B1 KR 102158969 B1 KR102158969 B1 KR 102158969B1 KR 1020180125196 A KR1020180125196 A KR 1020180125196A KR 20180125196 A KR20180125196 A KR 20180125196A KR 102158969 B1 KR102158969 B1 KR 102158969B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substance
ulcer
ulcers
composition
wound
Prior art date
Application number
KR1020180125196A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20200044434A (ko
Inventor
김다정
이정선
장송선
Original Assignee
주식회사 바이오솔루션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 바이오솔루션 filed Critical 주식회사 바이오솔루션
Priority to KR1020180125196A priority Critical patent/KR102158969B1/ko
Priority to PCT/KR2018/013805 priority patent/WO2020080589A1/ko
Publication of KR20200044434A publication Critical patent/KR20200044434A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102158969B1 publication Critical patent/KR102158969B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like

Abstract

본 발명은 물질 P, 항산화제, 계면 활성제 및 점증제를 유효성분으로 포함하는 난치성 궤양 치료용 조성물에 관한 것으로, 상기 조합에 의해 우수한 상피 조직 두께 감소 및 콜라겐 합성 촉진 효과를 나타내어 다양한 난치성 궤양의 치료에 사용할 수 있는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 물질 P를 포함하는 조성물은 물질 P와 기본 특성에 항산화제, 계면 활성제 및 점증제를 혼합함으로써, 이들의 시너지 작용으로 물질 P의 안정성이 증가하여 난치성 궤양에 대한 우수한 치료 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 조성물은 당뇨성 궤양과 같은 난치성 궤양의 치료 용도로서 유용하게 사용될 수 있다.

Description

물질 P를 포함하는 난치성 궤양 치료용 조성물 {Composition for treating intractable ulcer comprising substance P}
본 발명은 물질 P(substance P), 항산화제, 계면 활성제 및 점증제를 유효성분으로 포함하는 난치성 궤양 치료용 조성물에 관한 것으로, 상기 조합에 의해 우수한 상피 조직 두께 감소 및 콜라겐 합성 촉진 효과를 나타내어 다양한 난치성 궤양의 치료에 사용할 수 있는 조성물에 관한 것이다.
난치성 궤양은 만성적인 창상으로서 자연적인 치유 메커니즘의 균형이 무너져 완전한 치유가 불가능하다. 일반적인 상처의 경우 염증, 증식 및 재형성의 상처 치유 메커니즘으로 자연적인 치유가 가능한 반면, 이 같은 난치성 궤양의 경우 상기 3가지 과정 중 하나 이상에 문제가 발생하여 자발적인 치유가 어렵고, 장기간 반복적인 치료가 요구되므로 생산성 감소 및 건강관리 부담 측면에서 사회적으로 큰 부담이 된다.
난치성 궤양의 종류로는 당뇨성 궤양, 욕창으로 불리는 압박 궤양, 정맥성 궤양 등이 있다. 당뇨성 궤양의 경우 당뇨병을 앓고 있는 환자들에게서 발생하는 주된 합병증 중 하나로서, 당뇨병 환자에서 당뇨성 궤양의 발병 확률은 대략 25% 수준이며 4명 중 1명 꼴로 발생하는 가장 흔한 합병증이라 할 수 있다(Lancet.　2005; 366: 1719-1724). 당뇨성 궤양은 혈류 제한으로 상처 치유에 도움을 주는 사이토카인 및 성장인자들이 상처부위로 이동하는 속도가 현저히 느려지고, 만성적인 염증 반응을 유도시켜 발생하게 된다(Korea Diabetes J, 2009, 33: 83-90). 당뇨성 궤양은 쉽게 감염을 유발시켜 급기야는 신체 절단에 이르게 하며, 이는 실제 당뇨 환자의 절단 건수 중 25-90%에 육박하는 심각한 원인 중 하나이다. 압박 궤양 및 정맥성 궤양 또한 당뇨성 궤양과 마찬가지로 혈류의 흐름에 문제가 발생하는 난치성 상처로서, 압박 궤양은 특정 부위의 혈류 제한으로 산소와 영양분의 공급에 문제가 생겨 발생하는 질환이며, 정맥성 궤양의 경우 종아리 근육의 혈류 펌프 기능 저하로 혈류가 순환하지 못하고 다리에 고여 발생하는 대표적인 질환이다.
난치성 궤양의 치료는 기본적으로 혈당 조절과 상처 부위 부하 제거, 죽은 조직 제거 및 소독·감염에 대한 치료 관리가 원칙이나, 최근 난치성 궤양에 대한 상처 병인의 이해가 높아지면서 기존의 수동적인 치료에서 벗어나, 상처 치유를 촉진시키는 성장 인자들을 함유한 능동적인 치료법들이 개발되어 왔다. 대표적으로 혈소판 유래 성장인자(platelet-derived growth factor: PDGF)를 함유한 국소 도포제인 Regranex®는 미국 식약청의 승인을 받아 당뇨성 궤양에 사용되고 있고, 국내 대웅제약에서 승인 받은 상피세포성장인자(epidermal growth factor:EGF)가 함유된 이지에프 외용액 역시 당뇨성 궤양에 사용되고 있다. 하지만, 이 같은 치료제 내에 함유된 성장인자는 궤양 환경에서 쉽게 분해되기에 상처 부위에 약제의 효과가 충분히 전달되지 못하고, 분자량이 커 쉽게 피부에 흡수되지 못한다는 단점으로 인해 회복에 필요한 양의 50배 가량을 투여해야만 한다는 문제점이 있다. 따라서, 상처 부위로의 전달 및 피부 흡수력이 향상되어 적정량으로 충분한 효과를 발휘하는 치료제의 개발이 시급하다.
상기와 같은 배경 하에, 본 발명자들은 난치성 궤양의 치료 효능이 우수한 조성물을 개발하고자 예의 노력한 결과, 11개의 아미노산으로 이루어진 뉴로 펩티드인 물질 P를 이용한 조성물로서, 물질 P에 항산화제, 계면 활성제, 점증제를 혼합함으로써 물질 P의 난치성 궤양 치료 효과를 극대화시킬 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 물질 P, 항산화제, 계면 활성제 및 점증제를 포함하는 난치성 궤양 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 물질 P, 항산화제, 계면 활성제 및 점증제를 포함하는 난치성 궤양 치료용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 난치성 궤양의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 하나의 양태는 물질 P, 항산화제, 계면 활성제 및 점증제를 포함하는 난치성 궤양 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 물질 P에 항산화제, 계면 활성제 및 점증제를 혼합하여 사용할 경우, 종래의 상용화된 치료제를 사용한 것 뿐만 아니라, 물질 P를 단독으로 사용한 것보다 난치성 궤양의 상처 크기를 효율적으로 감소시키고, 콜라겐 생성을 보다 촉진시키는 효과가 있음을 확인하였다.
즉, 본 발명은 물질 P에 항산화제, 계면 활성제 및 점증제, 구체적으로 티오황산나트륨, 폴리소르베이트 80 및 하이드록시에틸셀룰로오스를 추가 구성성분으로 혼합하여 이용함으로써 물질 P의 농도 대비 난치성 궤양 치료 효과를 증진시킬 수 있다는 기술사상에 기초하며, 이는 본 발명에서 최초로 규명되었다.
본 발명에 있어서, "물질 P(substance P)"는 11개의 아미노산(Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2)으로 구성되어 있는 서열번호 1의 신경펩티드를 의미한다. 중추 및 말초 신경계에 널리 분포하며 감각 신경계에 특정 자극이 도달하면 빠르게 분비되어 통증 유도, 혈관 확장 등의 다양한 기능을 수행하는 것으로 알려져 있다. 그러나, 물질 P의 난치성 궤양 치료 효과를 이용한 조성물, 특히 물질 P에 항산화제, 계면 활성제 및 점증제를 혼합하여 농도 대비 치료 효과를 향상시킨 조성물은 알려진 바 없다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 물질 P의 농도는 0.1 내지 100 ㎍/㎖일 수 있고, 구체적으로 5 ㎍/㎖일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 이 때, 본 발명의 약학 조성물에 포함되는 물질 P의 농도가 0.1 내지 100 ㎍/㎖일 경우, 물질 P의 세포 증식 효과가 우수하다.
본 발명에 있어서, "항산화제"는 공기 중의 산소에 의한 활성성분의 산화과정에서 생기는 유리기나 과산화물에 작용하여 산화의 연쇄반응을 중단하고 산화의 진행을 방지하며, 활성성분의 변질을 방지할 목적으로 첨가되는 물질을 의미한다. 상기 항산화제는 물질 P를 포함하는 약학적 조성물의 유효성분으로 사용되어 약학적 조성물의 난치성 궤양 치료 효과의 변질을 방지할 수 있다.
항산화제는 당업계에서 사용될 수 있는 통상적인 항산화제를 제한없이 사용할 수 있는데, 구체적으로 티오황산나트륨(sodium thiosulfate), 베타-머캅토에탄올(β-mercaptoethanol, β-ME), 글루타치온(glutathione, GSH), 아스코르브산(ascorbic acid), 비타민 E, 베타카로틴, 라이코펜, 코엔자임 Q-10(coenzyme Q-10), 셀레늄, 크롬, 마그네슘, 타우린(taurine), 하이포타우린(hypotaurine), 트레할로스(trehalose) 또는 이들의 조합을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 구체적으로, 본 발명의 목적상 항산화제는 티오황산나트륨일 수 있다.
상기 항산화제의 함량은 본 발명의 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 1 중량%일 수 있고, 구체적으로 0.1 중량%일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 항산화제의 함량은 약학적 조성물의 난치성 궤양 치료 효과의 변질을 방지할 수 있는 한 특별히 제한되지 않으며 당업자가 적절한 용량을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, "계면 활성제"는 친유성의 오일 성분을 사용하여 균일한 액 조성을 유지하게 하는 물질을 의미하며, 본 발명에서 계면 활성제는 당업계에서 약학적 조성물의 제조시 일반적으로 사용하는 계면 활성제로서 약학적으로 허용되는 음이온계, 양이온계, 비이온계 또는 양쪽성 계면 활성제 등을 제한없이 사용할 수 있다.
구체적으로, 폴리소르베이트 80(polysorbate　80), 폴리소르베이트 60(polysorbate　60), 폴리소르베이트 20(polysorbate　20), 폴록사머(poloxamer), 폴록사민(poloxamine), 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 폴리비닐알코올(polyvinyl　alcohol), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol) 또는 이들의 조합을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 구체적으로, 본 발명의 목적상 계면 활성제는 폴리소르베이트 80일 수 있다.
상기 계면 활성제의 함량은 본 발명의 조성물 총 중량에 대하여 0.001 내지 0.02 중량%일 수 있고, 구체적으로 0.006 중량%일 수 있다. 계면 활성제의 함량이 0.001 중량% 미만인 경우 본 발명의 조성물의 유화력이 떨어져 제형의 석출 안정성이 낮아질 수 있고, 1.0 중량% 초과인 경우 본 발명의 조성물의 점도가 너무 높아지거나 전상(phase inversion)등의 문제가 발생할 수 있다.
본 발명에 있어서, "점증제"는 점성을 부여하기 위하여 첨가되는 첨가제를 의미하는 것으로, 증점제 또는 증점 안정제라고도 한다. 본 발명에서 점증제는 당업계에서 약학적 조성물의 제조시 일반적으로 사용하는 점증제를 제한 없이 사용할 수 있다.
구체적으로, 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose), 하이드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropylcellulose), 메틸셀룰로오스(methyl　cellulose), 카복시메틸셀룰로오스나트륨 또는 이들의 조합을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 구체적으로, 본 발명의 목적상 점증제는 하이드록시에틸셀룰로오스일 수 있다.
상기 점증제의 함량은 본 발명의 조성물 총 중량에 대하여 1 내지 20 중량% 일 수 있고, 구체적으로 15 중량%일 수 있다. 점증제의 함량이 1 중량% 미만인 경우 약학적 조성물의 안정성에 문제가 생길 수 있고, 20 중량% 초과인 경우 약학적 조성물의 점성이 너무 높아져 도포에 적합하지 않은 조성물이 될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 항산화제, 계면 활성제 및/또는 점증제의 종류에 따라 난치성 궤양의 치료 효과가 달라질 수 있고, 특히 항산화제로서 티오황산나트륨, 계면 활성제로서 폴리소르베이트 80, 점증제로서 하이드록시에틸셀룰로오스를 포함하는 경우 농도 대비 물질 P의 난치성 궤양 치료 효과를 최대화시킬 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 물질 P와 함께 항산화제로서 티오황산나트륨, 계면 활성제로서 폴리소르베이트 80, 점증제로서 하이드록시에틸셀룰로오스를 포함하는 약학적 조성물을 제조하여 난치성 궤양 치료에 사용하였으며, 그 결과 물질 P의 단독 사용 및 상용화된 치료제에 비해 난치성 궤양의 치료 효과가 현저히 우수하다는 것을 확인하였다.
본 발명에 있어서, "난치성 궤양"은 정상적인 치유 과정을 거쳐 일정기간이 경과한 후에도 치유되지 않는 만성적인 창상 또는 궤양으로서, 구체적으로 4주 내지 3개월의 기간동안 정상적인 상처 관리 및 치료를 수행하였으나 상처 회복율이 20% 미만에 그치는 궤양을 의미할 수 있다. 정상적인 창상 치유 기전은 조직 손상 후 지혈단계를 거쳐 염증단계, 증식단계, 성숙단계의 네 단계를 거친다. 일반적으로 수분에서 수시간의 지혈단계와 이후 2-3일 간의 염증 단계와 조직재생 구축을 위한 증식단계가 2-3일 후부터 시작되어 약 2주에서 6주까지 진행되고, 이후 창상의 안정화 과정을 거치는데 이 때 각 단계별로 여러가지 성장인자와 세포들이 출현하며 손상된 부위를 복구하게 된다. 정상적인 치유 과정은 증식단계가 끝나는 시기에 치유되는 것이 일반적이며 어느 한 단계에서 지연이 되어 일정기간 내에 창상이 치유되지 않으면 난치성 궤양으로 진행되며, 이는 주로 피부와 피하조직 이상 깊이의 궤양 형태로 발현된다.
본 발명의 난치성 궤양은 질환의 특성에 따라 발병 기전이 다르지만 궁극적으로 정상적인 창상 치유기전 과정을 유도하는 요소의 저하 또는 결핍에 의해 발생할 수 있으며, 이는 저산소증, 감염, 세포의 이상, 신경병변에 의한 감각저하로 반복적인 외상, 압박으로 인한 혈행 감소 및 허혈 상태 등으로 인해 초래될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
구체적으로, 본 발명의 난치성 궤양은 당뇨성 궤양(diabetic ulcer)과 허혈성 궤양(ischemic ulcer)을 포함할 수 있으며. 허혈성 궤양으로는 압박 궤양, 정맥성 궤양, 동맥성 궤양 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 일정기간이 경과한 후에도 치유되지 않는 만성적인 창상이라면 발병 원인에 제한되지 않고 본 발명에 적용될 수 있다.
　당뇨성　궤양은 당뇨병 환자에게 발생하는 질환으로서, 당뇨병 환자에서는 여러가지 위험 인자들이 서로 복합적으로 관여하여 궤양을 발생하게 할 뿐만 아니라 일반인에 비해 상처 치료 속도가 늦기 때문에 만성적인 피부 궤양으로 발전한다. 당뇨병 환자들은 대혈관(large vessel) 질환, 죽상동맥 경화증의 진행 중 동맥이 붙어버려 피부로의 혈류 공급이 안될 수 있고, 소위 미세혈관질환을 앓기 때문에 미세순환계(microcirculatory) 제어능이 손상된다. 특정 부위에 상처가 생기면 정상적인 환자에서는 상처의 치유를 촉진시키기 위해 혈류가 더욱 빨라지게 되는 반면, 미세혈관질환 및 허혈 장애가 있는 환자에서는 이러한 반응이 현저히 둔해지기 때문에 일반적인 상처 치료방법으로는 치유 효과를 보지 못하게 된다. 따라서, 당뇨병이 유발된 고혈당 상태에서도 치료 효과를 나타낼 수 있는 물질을 이용하여야 한다.
압박 궤양은 일반적으로 욕창으로 불리는 질환으로서, 일반적으로 뼈의 돌출부 위에 한정된 영역에 걸쳐 반복적인 압력의 영역으로서 정의되어 허혈, 세포 사멸 및 조직 괴사를 초래한다. 노쇠하거나 휠체어에 묶여 있는 것과 같은 조건에 의해 유발될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
정맥성 궤양은 만성 정맥 기능부전 등으로 인해 조직 및　궤양의 파괴로 이어지는 만성 하지　궤양을 의미할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
동맥성 궤양은 동맥경화, 동맥성 기능부전, 동맥성 폐색성 질환증과 같은 동맥 질환으로 인해 유발되는 궤양을 의미할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
난치성 궤양의 경우, 고혈당 환경, 혈액순환의 저하, 궤양 치유에 필요한 물질의 상처로의 운반 어려움, 감염의 동반 등으로 인해, 일반적인 피부 상처와 비교하여 동일 약물에 의한 치료 효과가 현저히 낮고, 치료 속도도 매우 더디다. 본 발명의 조성물은 당뇨성 궤양 등을 포함하는, 일반적인 상처 치료방법으로 치유되지 않는 난치성 궤양을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는, 당뇨병에 걸린 환자에서 발병한 궤양의 경우 일반적인 상처 치료 기법으로는 치료 효과가 더딘 반면, 본 발명의 약학적 조성물을 사용하면 당뇨병에 걸린 개체에서도 우수한 상처 치료 효과가 나타남을 확인하였다. 즉, 본 발명의 약학적 조성물은 일반적인 상처 치료 기법으로는 치료 불가한 난치성 궤양을 효과적으로 치료할 수 있으며, 특히 당뇨병이 발병한 개체의 고혈당 환경에서도 유의적인 상처 치료 효과를 나타내는 이점이 있다.
본 발명에 있어서, "치료"는 난치성 궤양을 가진 개체에서 궤양의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 목적상 관류를 증가시키는 등 허혈 장애의 유해 효과를 예방, 치유, 역전, 약화, 완화, 최소화, 억제 또는 중단시키는 행위를 의미할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 콜라겐 합성을 촉진시키는 것일 수 있다. 상처 부위에서 세포가 증식하고 재생되기 위해서는 세포외 기질이 분해되는 단계가 반드시 필요하며, 이러한 분해는 MMP(matrix metalloproteinase)를 통해 이루어진다. 회복 과정 단계는 서로 다른 MMP사이의 밸런스에 의해 조절되는데 MMP 활성의 과다는 난치성 궤양의 원인으로서, 난치성 궤양은 장기간의 염증, 콜라겐 합성 감소 및 고함량 MMP가 특징이다. 즉, 난치성 궤양 부위의 상처 크기(길이 및 부피)의 감소, 콜라겐과 같은 세포외 기질의 합성 및 침착의 증가, 만성적 상처의 재상피화 증가 등에 의하여 난치성 궤양의 치료 효과를 얻을 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는, 본 발명의 약학적 조성물을 난치성 궤양 부위에 투여한 결과, 상처 조직의 길이 및 면적을 감소시키는 효과가 있음을 확인하였다. 또한, 난치성 궤양의 치유가 완료된 조직은 정상 피부의 상피 조직과 같이 얇은 상피 형태를 보이므로, 상피 조직의 두께는 치료 정도를 확인할 수 있는 척도가 된다. 본 발명의 약학적 조성물은 난치성 궤양에 도포시 상피 조직 두께 감소 및 콜라겐 합성 촉진 효과를 통해, 난치성 궤양을 효과적으로 치료할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 단일제제로도 사용할 수 있고, 공인된 상처 치료 효과를 가진다고 알려진 약물을 추가로 포함하여 복합제제로 제조하여 사용할 수 있으며, 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
상기 "약학적으로 허용 가능한 담체"란 생물체를 자극하지 않으면서, 주입되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체, 부형제 또는 희석제를 의미할 수 있으며, 구체적으로, 비자연적 담체(non-naturally occuring carrier)일 수 있다. 본 발명에 사용 가능한 상기 담체의 종류는 특별히 제한되지 아니하며 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되고 약학적으로 허용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 상기 담체의 비제한적인 예로는, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 상기 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 통상의 방법에 따라 임의의 제형으로 준비될 수 있다. 상기 조성물은 예를 들면, 경구 투여 제형(예를 들면, 분말, 정제, 캡슐, 시럽, 알약, 또는 과립), 또는 비경구 제형(예를 들면, 주사제)으로 제형화될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 전신 제형, 또는 국부 제형으로 제조될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 피부 외용제로 사용되어 피부에 도포될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 액제, 현탁제, 에멀젼, 크림제, 하이드로겔제, 로션제, 연고제, 스프레이제, 패치제 또는 에어로졸제의 제형일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 피부 외용제로 사용하는 경우, 추가로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면 활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제 및 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 피부 외용제에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 피부 과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다.
또한 상기 성분들은 피부 과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 경피 흡수를 증가시키는 제제, 예를 들어 디메틸술폭시드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 계면 활성제, 아존, 알콜, 아세톤 등을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 물질 P, 항산화제, 계면 활성제 및 점증제를 유효한 양으로 포함할 수 있다. 상기"유효한 양"은 난치성 궤양의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여되는 경우 치료의 효과를 나타내기에 충분한 양을 말한다. 상기 유효한 양은 당업자가 선택되는 세포 또는 개체에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 난치성 궤양 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 사용된 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 투여는 상기 권장 투여량을 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 다른 양태는 물질 P, 항산화제, 계면 활성제 및 점증제를 포함하는 난치성 궤양 치료용 의약외품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "물질 P", "항산화제", "계면 활성제", "점증제", "난치성 궤양"은 전술한 바와 같다.
본 발명에 있어서, "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적을 사용되는 섬유, 고무제품 또는 이와 유사한 것, 인체에 대한 작용이 약하거나 인체에 직접 작용하지 아니하며, 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것을 의미한다. 또한, 감염형 예방을 위하여 살균, 살충 및 이와 유사한 용도로 사용되는 제제 중 하나에 해당하는 물품으로서, 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것 및 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것을 제외한 물품을 의미할 수 있다. 또한 상기 의약외품은 개인위생용품을 포함할 수 있다. 상기 개인위생용품은 소독청결제, 샤워폼, 가그린, 물티슈, 세제비누, 핸드워시, 또는 연고제일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
구체적으로, 본 발명에서 상기 의약외품은 피부 외용제일 수 있다. 피부 외용제는 화장품학 또는 피부과학적으로 허용 가능한 매질 또는 기제를 함유하여 피부 국소 도포용으로 제형화될 수 있다. 이는 국소적용에 적합한 모든 제형으로서, 예를 들면, 용액, 겔, 고체, 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립구 또는 이온형(리포좀) 및 비이온형의 소낭 분산제의 형태로, 또는 크림, 스킨, 로션, 파우더, 연고, 스프레이 또는 콘실스틱의 형태로 제공될 수 있다. 또한, 폼(foam)의 형태로 또는 압축된 추진제를 더 함유한 에어로졸 조성물의 형태로도 사용될 수 있다. 이들 조성물은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 피부 외용제는 지방 물질, 유기용매, 용해제, 농축제, 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면 활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉 쇄제, 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 화장품학 또는 피부과학 분야에서 통상 적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다. 상기 보조제의 혼합량은 사용 목적에 따라 화장품학 또는 피부과학 분야에서 일반적으로 사용되는 적합한 양으로 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 조성물을 의약외품 첨가물로 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용 할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태는, 상기 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 난치성 궤양의 치료 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "물질 P", "항산화제", "계면 활성제", "점증제", "난치성 궤양"은 전술한 바와 같다.
본 발명에 있어서, "개체"란 난치성 궤양이 발병하거나 발병할 가능성이 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미할 수 있다. 상기 동물은 인간뿐만 아니라, 이와 유사한 증상의 치료를 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 및 고양이등의 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 상기 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강 내 투여, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비 내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
난치성 궤양의 치료에 효과가 있는 본 발명의 특성상, 상기 투여는 피부에 도포하는 것일 수 있고, 구체적으로 신체의 표면, 즉, 피부, 두피, 모발, 손발톱, 손상된 조직(예를 들면, 피부), 또는 난치성 궤양의 상처 표면에 본 발명의 조성물을 적용하거나 퍼뜨리는 것을 의미할 수 있다.
물질 P, 항산화제, 계면 활성제 및 점증제를 포함하는 난치성 궤양 치료용 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다. 상기 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물을 매일 투여 또는 간헐적으로 투여해도 좋고, 1일당 투여 횟수는 1회 또는 2~3회로 나누어 투여하는 것이 가능하다. 두 유효성분이 각각 단제인 경우의 투여횟수는 같은 횟수여도 좋고, 다른 횟수로 해도 된다. 또한, 본 발명의 조성물은 난치성 궤양의 치료를 위하여 단독으로, 또는 다른 약물 치료와 병용하여 사용할 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물은 물질 P와 항산화제, 계면 활성제 및 점증제를 혼합함으로써 이들의 시너지 작용으로 물질 P의 안정성이 증가하여 난치성 궤양에 대한 우수한 치료 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 조성물은 당뇨성 궤양과 같은 난치성 궤양의 치료 용도로서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 정상 마우스와 당뇨가 유발된 마우스의 피부 상처 모델에서, (a) 상처 크기 감소를 나타낸 사진, (b) 상처 크기 감소 정도를 정량화한 그래프이다.
도 2는 당뇨가 유발된 마우스의 피부 상처 모델에 물질 P(Only SP), 물질 P를 포함하는 조성물(SP gel), 이지에프 외용액(Easyef topical solu.) 및 인트라사이트 겔(Intrasite gel)을 각각 처리한 후, (a) 4일, 7일 및 14일 경과 후 상처 크기 감소를 나타낸 사진, (b) 4일, 7일 및 14일 경과 후 상처 크기 감소 정도를 정량화한 그래프, (c) 4일 경과 후 상처 크기 감소 정도를 정량화한 그래프, (d) 7일 경과 후 상처 크기 감소 정도를 정량화한 그래프, (e) 14일 경과 후 상처 크기 감소 정도를 정량화한 그래프이다.
도 3은 당뇨가 유발된 마우스의 피부 상처 모델에 물질 P(Only SP), 물질 P를 포함하는 조성물(SP gel), 이지에프 외용액(Easyef topical solu.) 및 인트라사이트 겔(Intrasite gel)을 각각 처리한 후, (a) 14일 경과 후 상처 면적(연한 노란색 표기)을 조직학적으로 나타낸 사진, (b) 14일 경과 후 상처 길이 감소 정도를 정량화한 그래프, (c) 14일 경과 후 상처 면적 감소 정도를 정량화한 그래프이다.
도 4는 당뇨가 유발된 마우스의 피부 상처 모델에 물질 P(Only SP), 물질 P를 포함하는 조성물(SP gel), 이지에프 외용액(Easyef topical solu.) 및 인트라사이트 겔(Intrasite gel)을 각각 처리한 후, (a) 14일 경과 후 상피 세포 두께 감소 및 콜라겐 합성 정도를 조직 염색을 통해 나타낸 사진, (b) 14일 경과 후 상피 세포 두께를 정량화한 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 물질 P를 포함하는 난치성 궤양 치료용 조성물(이하, SP gel)의 제조
물질 P에 항산화제로서 티오황산나트륨, 계면 활성제로서 폴리소르베이트 80, 및 점증제로서 하이드록시에틸셀룰로오스를 하기 표 1과 같은 함량으로 포함하여, 물질 P를 포함하는 신규한 제형을 제조하였다. 물질 P는 펩타이드 합성 기술인 프목-케미스트리(Fmoc-chemistry)를 이용한 솔리드/솔루션 단계(Solid/Solution phase)를 통해 합성하였고, 고성능 액체 크로마토그래피를 통해 정제하여 최종적으로 순도 85% 이상의 것을 사용하였다.
SP gel
조성물의 구성 함량
물질 P 5 ㎍/㎖
티오황산나트륨 0.1%
폴리소르베이트 80 0.006%
하이드록시에틸셀룰로오스 15%
실시예 2: 정상 마우스 및 당뇨가 유발된 마우스의 상처 치료 효과 비교
당뇨성 궤양과 같은 난치성 궤양의 경우, 자연적인 상처 치유 메커니즘이 제대로 작동하지 않아 정상 상처에 비해 상처 치유 정도가 확연히 느리다. 당뇨병에 걸리지 않은 정상적인 마우스에서의 피부 상처와 비교하여, 치료 효과가 더딘 당뇨성 궤양 모델이 올바르게 확립되었는지를 확인하는 스크리닝 실험을 진행하였다.
당뇨성 궤양을 유도하기 위해, 8주령의 C57BL/6 마우스 수컷(두열바이오텍)을 일주일 동안 적응시킨 후 STZ(streptozotocin) 250 mg/kg을 생리 식염수에 용해하고 1회 복강 투여를 실시하여 당뇨를 유발하였다. 금식 하지 않은 상태에서 350 mg/dl 이상으로 당뇨의 기준을 정하고, 당뇨가 유발된 마우스를 선별하고 이를 이용한 피부 상처 모델을 제조하였다. 동시에, STZ 투여 없이 정상 마우스를 이용한 피부 상처 모델도 제조하였다.
구체적으로, 케타민(ketamine)과 럼푼(rompun)의 혼합액을 마우스의 복강에 투여하여 마취시킨 다음, 전기 면도기 및 제모크림(Veet)을 사용하여 등 부분의 털을 제거하였다. 포비딘과 70% 에탄올을 사용하여 표피를 제거할 부분을 소독하고, 마우스의 척추를 피하여 아래쪽 둔부 부위의 양쪽에 5-mm 바이옵시 펀치를 이용하여 전층 상처를 가하였다. 상처 부위가 마우스의 표피 근육에 의해 저절로 오므라드는 것을 방지하기 위해 수술용 실을 이용하여 바깥지름 15-mm, 안지름 8-mm의 실리콘 링을 상처 주변으로 부착시킨 후, 상처 사진을 0일-17일 간 촬영하고 상처 크기 감소 정도를 정량화하였다.
도 1에서 볼 수 있듯이, 상처를 유발하고 10일이 경과한 시점에서, 정상 마우스에서는 상처 크기가 초기 대비 50%로 감소한 반면, 당뇨가 유발된 마우스에서는 상처 크기가 약 75%로 남아있음을 확인하였다. 나아가, 상처가 유발된 후 17일 째에, 정상 마우스와 당뇨가 유발된 마우스에서 상처 크기는 각각 약 5%, 약 60%인 것을 확인하였다.
이러한 결과를 통해, 난치성 궤양을 대표하는 모델로서 당뇨성 궤양이 유발된 마우스 모델을 확립하였으며, 이는 난치성 궤양이 아닌 단순 상처와는 확연히 다른 특성을 가진다는 것을 확인하였다.
실시예 3: 당뇨성 궤양 모델에서 SP gel의 상처 치료 효과
실시예 3-1. 당뇨성 궤양 모델에서 SP gel의 투여
물질 P와 SP gel의 난치성 궤양 치유 효과를 비교하기 위해, 당뇨 피부 상처 마우스 모델을 제조하였다. 양성 대조군으로는 당뇨성 궤양 치료에 상용화된 상처 치료제로서 이지에프 외용액(대웅제약) 및 인트라사이트 겔(스미스 앤 네퓨)을 사용하였다.
8주령 된 C57BL/6 마우스 수컷(두열바이오텍)을 일주일 동안 적응시킨 후, STZ 250 mg/kg을 생리 식염수에 용해하고 1회 복강 투여를 실시하여 당뇨를 유발하였다. 금식 하지 않은 상태에서 350 mg/dl 이상으로 당뇨의 기준을 정하고, 당뇨가 유발된 마우스 만을 선별하여 실험을 진행하였다.
케타민(ketamine)과 럼푼 (rompun)의 혼합액을 복강에 투여하여 마취시킨 다음, 전기 면도기 및 제모크림(Veet)을 사용하여 등 부분의 털을 제거하였다. 포비딘과 70% 에탄올을 사용하여 표피를 제거할 부분을 소독하고, 마우스의 척추를 피하여 아래쪽 둔부 부위의 양쪽에 5-mm 바이옵시 펀치를 이용하여 전층 상처를 가하였다. 상처 부위가 마우스의 표피 근육에 의해 저절로 오므라드는 것을 방지하기 위해 수술용 실을 이용하여 바깥지름 15-mm, 안지름 8-mm의 실리콘 링을 상처 주변으로 부착시켰다.
그 후, 상처 부위에 음성 대조군으로 인산 완충 용액(posphate buffered saline: PBS)을 투여하였고, 양성 대조군으로 이지에프 외용액 및 인트라사이트 겔을 투여하였으며, 실험군으로 5 g/ml 농도의 물질 P 및 5 g/ml 농도의 SP gel을 투여하였다. 양성 대조군, 물질 P 및 SP gel을 14일간 3~4일 간격으로 1회씩 전층 상처에 투여하였다.
실시예 3-2. 당뇨성 궤양 모델에서 SP gel의 상처 크기 감소 효과
상기 실시예 3-1과 같이 당뇨성 궤양 모델에 물질 P 및 SP gel을 투여한 후, 상처 크기의 감소 효과를 비교하였다.
구체적으로, 물질 P 및 SP gel의 투여 후 0일, 4일, 7일 및 14일에 각각 상처 사진을 찍고 이를 관찰하였다. 또한, 포토샵을 이용해 상처 면적의 크기를 정량화하여, 상처 감소 정도를 평가하였다.
상처의 크기를 육안으로 확인한 결과, 도 2(a) 및 (b)에 나타낸 바와 같이, 물질 P의 단독 투여에 비해 SP gel의 상처 크기 감소 효과가 뛰어남을 확인하였다. 구체적으로, SP gel 투여 후 7일이 경과한 시점에, 상처 크기는 물질 P 단독 처리에 비해 확연히 감소하였으며, 기존의 상용 제품인 이지에프 외용액 및 인트라사이트 겔에 비해서도 상처 감소 효과가 뛰어난 것을 확인하였다.
시간 경과에 따른 상처 크기를 정량화한 결과, 도 2(c) 및 (d)에 나타낸 바와 같이, 물질 투여 7일 후에, SP gel 투여군의 상처 크기는 약 40%에 불과한 반면, 물질 P 단독 처리군의 경우 약 80%의 상처가 남아있었으며, 이지에프 외용액 처리군은 약 70%, 인트라사이트 겔 처리군은 약 80%인 것을 확인하였다.
또한, 도 2(e)에서 알 수 있듯, 투여 14일 째, SP gel 투여군의 상처 크기는 20% 이하인 반면, 물질 P 단독 처리군의 경우 약 40%, 이지에프 외용액은 약 30%, 인트라사이트 겔은 약 70%로서, 모두 SP gel에 비하여 여전히 상처가 많이 남아있는 것을 확인하였다.
이와 같은 결과를 통해, SP gel이 물질 P 단독 처리에 비해 상처 크기 감소 효과가 약 2배 우수한 것을 확인하였으며, 나아가 SP gel은 종래 당뇨 상처 치료제로서 상용화된 이지에프 외용액 및 인트라사이트 겔과 비교하여도 더 우수한 효과가 있음을 알 수 있었다.
실시예 3-3. 당뇨성 궤양 모델에서 SP gel의 상처 조직 길이 및 면적 감소 효과
상기 실시예 3-2와 같이 당뇨 피부 상처 마우스 모델에 SP gel을 투여한 뒤, 14일 후 조직을 생검하여 상처 조직 길이 및 상처 면적 감소 효과를 확인하였다. 구체적으로, 상처 부위의 피부조직을 생검하여 10% 포르말린에서 고정한 후, 헤마톡실린-에오신(hematoxylin and eosin: H&E) 염색을 실시하였다. 염색 후, 남아있는 상처 부위의 조직 길이 및 면적 감소 정도를 정량화하였다.
도 3(b) 및 (c)와 같이, 물질 P를 비롯한 대부분의 투여군에서 음성 대조군에 비해 상처 부위 조직의 길이 및 면적이 감소한 것을 확인하였다. 구체적으로, 투여 후 14일 째, 음성대조군의 상처 길이 및 면적이 각각 1.5 mm 및 45 mm2인 반면, 물질 P 단독 투여군에서는 각각 1.2 mm 및 40 mm2로 감소하였고, 이지에프 외용액 사용한 경우에는 각각 0.9 mm 및 30 mm2로 감소하였다. 인트라사이트 겔의 경우, 음성 대조군보다도 낮은 상처 치유 효과를 보였다.
그 중에서도 SP gel 투여시 가장 우수하였으며, 구체적으로, SP gel 투여시 상처 조직 길이 및 면적이 0.6 mm 및 20 mm2으로 감소하였다. 즉, 물질 P 단독 처리에 비해 2배 우수하고, 이지에프 외용액 처리에 비해 약 1.5배 정도 우수한 상처치유 효과를 보인 것이다.
실시예 3-4. 당뇨성 궤양 모델에서 SP gel의 상피 두께 감소 및 콜라겐 합성 촉진 효과
상기 실시예 3-3와 같이 당뇨 피부 상처 마우스 모델에 SP gel을 투여한 뒤, 14일 후 조직을 생검하여 상피 조직 두께 감소 및 콜라겐 합성 촉진 효과를 확인하였다. 일반적으로 치유가 완료된 조직은 정상 피부의 상피 조직처럼 얇은 상피 형태를 보이는 반면, 치유 중인 상처 조직은 정상 상피 조직보다 두꺼운 상피 형태를 보인다(Experimental & Molecular Medicine (2018) 50:68).
구체적으로, 상처 부위의 피부조직을 생검하여 고정한 후, 헤마톡실린-에오신 염색을 실시하여 상피 조직 두께 정도를 확인하였고, 나아가 생검된 피부 조직을 메이슨스 트라이크롬(Masson's Trichrome)으로 염색하여 콜라겐 합성 촉진 정도를 확인하였다.
그 결과, 도 4(b)에 나타낸 바와 같이, 음성 대조군이 정상 피부 조직의 상피 조직 대비 약 300% 두꺼운 상피 조직 상태를 보였고, 인트라사이트 겔 처리군의 경우 상피 조직 자체가 제대로 형성되지 않은 초기 상처 단계를 보였다. 또한, 이지에프 외용액 및 물질 P 단독 처리시, 각각 약 220% 및 150%의 상피 조직 상태를 보였다.
반면, SP gel의 경우 정상 피부 조직과 유사한 약 100%의 상피 조직 두께를 보임으로써, 처리군 중 가장 뛰어난 상처 치유 효과를 보이는 것으로 나타났다. 또한, 도 4(a)에 나타낸 바와 같이, SP gel 투여 시 염색 정도가 물질 P 단독 처리 및 이지에프 외용액 처리군에 비해 강하게 나타나는 것을 통해, 콜라겐 증가 효과가 훨씬 우수함을 확인하였다.
따라서, SP gel은 물질 P 단독과 상용화 제품인 이지에프 외용액 및 인트라사이트 겔과 비교하여, 현저히 우수한 상처 치유 효과를 보임을 입증하는 것이다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
<110> Biosolution Co.,Ltd <120> Composition for treating intractable ulcer comprising substance P <130> KPA180805-KR <140> 10-2018-0125196 <141> 2018-10-19 <160> 1 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> substance P <400> 1 Arg Pro Lys Pro Gln Gln Phe Phe Gly Leu Met 1 5 10

Claims (11)

  1. 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 물질 P(substance P), 티오황산나트륨(sodium thiosulfate), 폴리소르베이트 80(polysorbate 80) 및 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxylethyl-cellulose)를 포함하는 난치성 궤양 치료용 약학적 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 난치성 궤양은 당뇨성 궤양, 압력성 궤양, 정맥성 궤양, 동맥성 궤양을 포함하는 것인, 난치성 궤양 치료용 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 콜라겐 합성을 촉진하는 것인, 난치성 궤양 치료용 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 액제, 현탁제, 에멀젼, 크림제, 하이드로겔제, 로션제, 연고제, 스프레이제, 패치제 또는 에어로졸제의 제형을 갖는 것인, 난치성 궤양 치료용 약학적 조성물.
  8. 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 물질 P, 티오황산나트륨, 폴리소르베이트 80 및 하이드록시에틸셀룰로오스를 포함하는 난치성 궤양 치료용 의약외품 조성물.
  9. 삭제
  10. 제8항에 있어서, 상기 난치성 궤양은 당뇨성 궤양, 압력성 궤양, 정맥성 궤양, 동맥성 궤양을 포함하는 것인, 난치성 궤양 치료용 의약외품 조성물.
  11. 제1항 및 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 난치성 궤양의 치료 방법.
KR1020180125196A 2018-10-19 2018-10-19 물질 p를 포함하는 난치성 궤양 치료용 조성물 KR102158969B1 (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020180125196A KR102158969B1 (ko) 2018-10-19 2018-10-19 물질 p를 포함하는 난치성 궤양 치료용 조성물
PCT/KR2018/013805 WO2020080589A1 (ko) 2018-10-19 2018-11-13 물질 p를 포함하는 난치성 궤양 치료용 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020180125196A KR102158969B1 (ko) 2018-10-19 2018-10-19 물질 p를 포함하는 난치성 궤양 치료용 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200044434A KR20200044434A (ko) 2020-04-29
KR102158969B1 true KR102158969B1 (ko) 2020-09-23

Family

ID=70283300

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020180125196A KR102158969B1 (ko) 2018-10-19 2018-10-19 물질 p를 포함하는 난치성 궤양 치료용 조성물

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR102158969B1 (ko)
WO (1) WO2020080589A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114452383B (zh) * 2022-02-17 2023-06-06 中国中医科学院中药研究所 司库奇尤单抗在治疗糖尿病溃疡中的用途
CN115154550B (zh) * 2022-07-26 2023-09-01 首都医科大学附属北京胸科医院 一种治疗溃疡型淋巴结结核的外用中药组合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030181386A1 (en) * 2000-08-10 2003-09-25 Teruo Nishida Skin wound healing promoters
US20070154448A1 (en) * 2005-11-22 2007-07-05 Ted Reid Methods and compositions using Substance P to promote wound healing

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6927974B2 (en) * 2001-10-30 2005-08-09 Egenera, Inc. Simplified power and data connector for use with chassis system that houses multiple processors
WO2006047625A2 (en) * 2004-10-27 2006-05-04 Immuneregen Biosciences, Inc. Method to promote wound healing
WO2011021833A2 (ko) * 2009-08-17 2011-02-24 경희대학교 산학협력단 염증 예방 또는 치료용 조성물
KR101825041B1 (ko) * 2016-04-07 2018-02-02 주식회사 바이오솔루션 물질 p를 포함하는 상처치유용 약학 조성물

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030181386A1 (en) * 2000-08-10 2003-09-25 Teruo Nishida Skin wound healing promoters
US20070154448A1 (en) * 2005-11-22 2007-07-05 Ted Reid Methods and compositions using Substance P to promote wound healing

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020080589A1 (ko) 2020-04-23
KR20200044434A (ko) 2020-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10596224B2 (en) Method of treating a wound, comprising the step of administering a composition including a substance P
CA2979822C (en) Method for promoting hair growth and preventing hair loss of patient, composition therefor, and method for preparing composition
SK16582002A3 (sk) Liečivé produkty s cikatrizačným účinkom obsahujúce biguanidové deriváty
KR102158969B1 (ko) 물질 p를 포함하는 난치성 궤양 치료용 조성물
JP6121561B2 (ja) 組織再生のための組成物および方法
RU2524655C2 (ru) Средство для лечения старения кожи и рубцов
US20240082134A1 (en) Compositions and methods of use for treatment or improvement of the condition and appearance of skin
US11045503B2 (en) Pharmaceutical composition for preventing, treating and curing rosacea, comprising snail slime, chamomile and propolis
KR101451816B1 (ko) 당뇨병성 창상의 예방 또는 치료용 약학 조성물
US20230338296A1 (en) Devices and methods for delivery of oxygen to a wound
KR102303936B1 (ko) 용안육 포함 조합 생약 추출물을 유효성분으로 함유하는 궤양의 치료 또는 예방용 외용조성물
US20210322418A1 (en) Methods and compositions for promoting wound healing in a subject suffering from ectodermal dysplasias
RU2423971C1 (ru) Способ ускорения заживления кожных повреждений, вызванных денервацией и нарушением кровоснабжения
US20240123017A1 (en) Use of Bletilla formosana (Hayata) Schltr. Extract for The Manufacture of A Pharmaceutical Composition For Promoting Chronic Wound Healing
JP2011020973A (ja) 難治性の皮膚潰瘍治療用の医薬組成物、及び、皮膚潰瘍予防用化粧料
CN1330371C (zh) 一种重组人表皮生长因子复合生物制剂及其应用
KR20140104932A (ko) 당뇨병성 창상의 예방 또는 치료용 약학 조성물
JP2008044916A (ja) 褥瘡治療薬
US20220347256A1 (en) Composition for promoting hair growth, and alleviating and treating hair loss including substance p
CN117343130A (zh) 一种具有促慢性难愈合性皮肤创伤修复活性的多肽lx及其应用
RU2296515C1 (ru) Способ профилактики нагноений культи бедра у больных с ишемической формой стопы, осложненной гангреной
IL303383A (en) Compositions and methods for treating wounds
IT201600094157A1 (it) Uso terapeutico di Hylocereus undatus
JPH03106822A (ja) 皮膚創傷・皮膚疾患治療用注射剤

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant