ES2288024T3 - Composiciones de hidrogel para la liberacion controlada en la administracion de factores de crecimiento. - Google Patents
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Abstract
Una composición de un hidrogel para la administración con liberación controlada de un factor de crecimiento polipeptídico, el cual comprende: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un factor de crecimiento polipeptídico que contiene por lo menos una región de carga positiva; (b) un polímero aniónico, miscible en agua, fisio-lógicamente aceptable; (c) un agente polimérico para el control de la viscosidad, no iónico, miscible en agua, fisiológicamente aceptable; y (d) agua.
Description
Composiciones de hidrogel para la liberación
controlada en la administración de factores de crecimiento.
Esta invención se refiere a formulaciones para
la administración de factores de crecimiento de liberación
controlada. En versiones específicas, la invención se refiere a la
administración de factores de crecimiento angiogénico de liberación
controlada, para el tratamiento de tejido isquémico y/o para la
curación de heridas.
Los factores de crecimiento polipeptídicos,
regulan el crecimiento y proliferación de las células. Se han
identificado y caracterizado un número de factores de crecimiento
humano. Únicamente a título de ejemplo, estos incluyen el factor de
crecimiento de fibroblastos básico (bFGF), el factor de crecimiento
de fibroblastos ácido (aFGF), el factor de crecimiento de células
endoteliales vasculares (VEGF), el factor de crecimiento derivado
de las plaquetas (PDGF), factores de crecimiento similares a la
insulina (IGF-I e IGF-II), el
factor de crecimiento de nervios (NGF), el factor de crecimiento
epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento similar al EGF de
formación de heparina (HBEGF). Debido a su capacidad para estimular
el crecimiento y proliferación celular, los factores de crecimiento
han sido empleados como agentes para la curación de heridas. Algunos
factores de crecimiento tales como el bFGF y el VEGF tienen efectos
angiogénicos potentes, es decir, estimulan el crecimiento de nuevos
vasos capilares. Estos factores de crecimiento angiogénico han sido
empleados para tratar condiciones asociadas con la isquemia, tales
como la enfermedad de la arteria coronaria y la enfermedad vascular
periférica. Tratando los tejidos isquémicos con un factor de
crecimiento angiogénico, se generan nuevos vasos sanguíneos los
cuales son capaces de formar un bypass en segmentos ocluidos de
arterias, restableciendo con ello el flujo sanguíneo a los tejidos
afectados (procedimiento llamado también
"bio-bypass"). Los factores de crecimiento
angiogénicos han sido también empleados para promover la curación
de
heridas.
heridas.
Yakche Hakhoechi 25(3),
177-188 (1995) (Chemical Abstracts:124:211858
describe una preparación tópica acuosa de EGF para el tratamiento
de heridas abiertas y quemaduras, que contiene poloxámero 407 como
una base de gel en solución salina y gelatina o arnastatina como
inhibidor de proteasas.
La patente
EP-A-0 312 208 describe
formulaciones de gel de factores de crecimiento polipeptídicos, que
contienen un polímero farmacéuticamente aceptable soluble en agua o
hinchable en agua, que proporciona viscosidad dentro del margen de
1.000 a 12.000.000 cps a temperatura ambiente.
Una posibilidad importante en el empleo de los
factores de crecimiento es el desarrollo de un vehículo de
administración el cual proporcione el nivel apropiado de
biodisponibilidad del fármaco en el área afectada para lograr el
resultado clínico deseado. Así, la patente U.S. nº 5.457.093
describe el empleo de varios agentes para producir hidrogeles de
relativamente alta viscosidad que contienen factores de crecimiento.
Hemos descubierto sin embargo, que el empleo de un hidrogel
conteniendo bFGF e hidroxietil-celulosa no surtía
efecto en producir el resultado deseado en una prueba clínica
humana dirigida a la curación tópica de heridas a pesar del hecho
de que el bFGF es un potente agente angiogénico, y posee otras
actividades biológicas que son deseables en un agente para la
curación de heridas. Además descubrimos que el empleo de un hidrogel
conteniendo bFGF y un copolímero de bloques
polioxietileno-polioxipropileno (Pluronic) en un
animal modelo de angiogénesis no surtía efecto en producir la
respuesta angiogénica deseada.
Otro problema con el que nos hemos encontrado en
la preparación de formulaciones de liberación controlada, de
factores de crecimiento polipeptídicos, es que los excipientes
empleados para impartir características de liberación controlada
pueden dificultar la preparación de una dispersión homogénea del
factor de crecimiento mediante simples técnicas de mezclado. Por
ejemplo, se ha obtenido comercialmente una formulación tópica de
PDGF, empleando más del 1% de carboximetilcelulosa. A tales
concentraciones, la obtención de una dispersión homogénea del
polipéptido es difícil.
Es un objeto de la invención el proporcionar una
formulación para la liberación controlada de administración de
factores de crecimiento polipeptídicos que libere el factor de
crecimiento a una velocidad que promueva la angiogénesis y/o la
curación de heridas.
Otro objeto de le invención es el de
proporcionar métodos para la administración de factores de
crecimiento a velocidades controladas capaces de promover la
curación de heridas y/o la angiogénesis en un individuo en necesidad
de dicho tratamiento.
Otro objeto de la invención es el de
proporcionar formulaciones de liberación controlada de factores de
crecimiento polipeptídicos que puedan ser preparadas como
composiciones homogéneas mediante simples técnicas de mezclado.
Otros objetos de la invención resultarán
aparentes a partir de la descripción que sigue.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona una composición de un hidrogel para la administración
de liberación controlada de un factor de crecimiento polipeptídico,
el cual comprende:
(a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un
factor de crecimiento polipeptídico que tiene por lo menos una
región de carga positiva;
(b) un polímero aniónico miscible en agua
fisiológicamente aceptable;
(c) un agente polimérico para el control de la
viscosidad, no iónico, miscible en agua, fisiologicamente aceptable;
y
(d) agua.
Hemos descubierto que el empleo de un polímero
aniónico en combinación con un agente polimérico para el control de
la viscosidad, no iónico, permite controlar independientemente las
características de liberación del fármaco y las características
físicas, p. ej., la viscosidad de la formulación. En particular,
hemos descubierto que el polímero aniónico miscible en agua puede
ser empleado para impartir una velocidad de liberación
terapéuticamente eficaz cuando se emplea a bajas concentraciones. De
preferencia, el polímero aniónico miscible en agua se selecciona
entre la carboximetilcelulosa sódica y el poli(ácido acrílico). El
poli(ácido acrílico) imparte una velocidad de liberación
terapéuticamente eficaz cuando representa una concentración tan
pequeña como 0,001% a 0,01% en peso de la composición de hidrogel
total. A esta baja concentración, el poli(ácido acrílico) no
contribuye significativamente a un aumento de la viscosidad de la
formulación. Así se puede emplear el poli(ácido acrílico) para
optimizar la velocidad de liberación del factor de crecimiento con
el fin de obtener un efecto biológico deseado, mientras que se
emplea el polímero no iónico fisiológicamente aceptable para
obtener una viscosidad deseada para emplear en una aplicación
particular. Mientras se puede producir un hidrogel altamente
viscoso de acuerdo con la presente invención, hemos descubierto que
la alta viscosidad no es necesaria con el fin de obtener un efecto
biológico deseado en la curación de heridas o angiogénesis.
De acuerdo con la presente invención, un aspecto
de la invención se refiere a una composición de hidrogel para la
administración con liberación controlada del factor de crecimiento
de fibroblastos básico, el cual comprende:
(a) una cantidad terapéuticamente efectiva del
factor de crecimiento básico de fibroblastos;
(b) desde aproximadamente 0,001% hasta
aproximadamente 0,1% en peso de polímero aniónico miscible en agua,
fisiológicamente aceptable;
(c) desde aproximadamente 0,05% hasta
aproximadamente 25% en peso de agente para el control de la
viscosidad, polimérico, miscible en agua, no iónico; y
(d) agua.
En otro aspecto, la invención se refiere a un
método para suministro con liberación controlada de un factor de
crecimiento, el cual comprende la administración a un individuo en
necesidad de tratamiento con dicho factor de crecimiento, de una
composición hidrogel que comprende:
(a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un
factor de crecimiento polipeptídico que tiene por lo menos una
región de carga positiva;
(b) un polímero aniónico miscible en agua
fisiológicamente aceptable;
(c) un agente polimérico para el control de la
viscosidad, no iónico, miscible en agua, fisiológicamente aceptable;
y
(d) agua.
Todavía en otro aspecto, la invención se refiere
a un método para promover la curación de heridas, el cual comprende
la administración a un individuo en necesidad de dicho tratamiento
de una composición de hidrogel de liberación controlada, que
comprende:
(a) una cantidad terapéuticamente efectiva del
factor de crecimiento de fibroblastos básico;
(b) desde aproximadamente 0,001% a
aproximadamente 0,1% en peso de un polímero aniónico, miscible en
agua, fisiológicamente aceptable.
(c) desde aproximadamente 0,5% hasta
aproximadamente 25% en peso de un agente polimérico para control de
la viscosidad, miscible en agua, no iónico; y
(d) agua.
Todavía en otro aspecto, la invención se refiere
a un método para producir un factor de crecimiento de liberación
controlada, el cual comprende la dispersión en agua de:
(a) un agente polimérico para control de la
viscosidad, no iónico, miscible en agua, fisiológicamente
aceptable;
(b) una cantidad suficiente de un polímero
aniónico, miscible en agua, fisiológicamente aceptable, para
impartir la liberación controlada del factor de crecimiento de la
composición; y
(c) una cantidad terapéuticamente efectiva del
factor de crecimiento polipeptídico, que tiene por lo menos una
región de carga positiva.
En un aspecto diferente, la invención se refiere
a un método para el tratamiento de la isquemia mediante la
administración a una región del tejido isquémico en un individuo que
sufre de una condición caracterizada por la isquemia, de una
composición de hidrogel de liberación controlada, que comprende:
(a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un
factor polipeptídico angiogénico que tiene por lo menos una región
de carga positiva, de preferencia seleccionado del grupo formado por
el factor de crecimiento de fibroblastos básico y el factor de
crecimiento de células endoteliales vasculares;
(b) un agente polimérico para el control de la
viscosidad, aniónico, miscible en agua, fisiológicamente aceptable;
y
(d) agua
La figura 1 es una representación gráfica del
efecto de la formulación de hidrogel de la invención que contiene
bFGF sobre la acumulación de tejido de granulación en un modelo de
curación de una herida en la oreja de un conejo isquémico.
La figura 2 es una representación gráfica del
efecto de la formulación de hidrogel de la invención que contiene
bFGF sobre la acumulación de tejido epitelial en un modelo de
curación de una herida en la oreja de un conejo isquémico.
La figura 3 es una representación gráfica del
efecto de una formulación de hidrogel de la invención que contiene
bFGF sobre el hueco de tejido de granulación de una herida en la
oreja de un conejo isquémico.
La figura 4 es una representación gráfica del
efecto de una formulación de hidrogel de la invención que contiene
bFGF sobre el hueco de tejido epitelial de una heridas en la oreja
de un conejo isquémico.
La figura 5 ilustra la liberación del bFGF de
las formulaciones de gel que contienen 0,4 mg/ml de bFGF. A: 10% de
Pluronic® y 0,8% de CMC; B: 10% de Pluronic® y 0,001% de Carbopol;
C: 10% de Pluronic®.
La figura 6 ilustra la liberación del bFGF de
las formulaciones de gel que contienen 4,0 mg/ml de bFGF. A: 10% de
Pluronic® y 0,8% de CMC; B: 10% de Pluronic® y 0,001% de Carbopol;
C: 10% de Pluronic®.
Las composiciones de la invención pueden
emplearse para la administración de liberación controlada de un
factor de crecimiento polipeptídico que tiene por lo menos una
región de carga neta positiva. Con la expresión "por lo menos una
región de carga neta positiva" se entiende que el factor de
crecimiento polipeptídico tiene una carga total neta positiva o
tiene por lo menos un dominio cargado positivamente que es capaz de
interaccionar con el polímero aniónico de tal forma que se atenúe
la liberación del factor de crecimiento a partir de la composición.
Solamente a título de ejemplo, pueden mencionarse como factores de
crecimiento adecuados para emplear en la composición de la
invención, el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF,
incluyendo pero sin limitarse a, las formas de los aminoácidos 155,
154 y 146), el factor de crecimiento de células endoteliales
vasculares (VEGF, incluyendo pero sin limitarse a, las formas de los
aminoácidos 189, 165, 145, 121 y 110), el factor de crecimiento
derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento epidérmico
(EGF), y el factor de crecimiento similar al EGF de unión a la
heparina (HB-EGF). Las secuencias de aminoácidos
humanos son conocidas para todos estos factores de crecimiento. El
VEGF y bFGF pertenecen a la clase de factores de crecimiento que
tienen efectos angiogénicos, es decir, que promueven el crecimiento
de nuevos vasos sanguíneos capilares. El proceso de la angiogénesis
es un importante componente de la curación de las heridas. Además,
estos polipéptidos han sido empleados para tratar condiciones
caracterizadas por la isquemia. La administración de un factor
angiogénico a un tejido isquémico ocasiona la formación de nuevos
capilares que pueden formar un bypass para puentear una arteria
obstruida y restablecer el flujo de sangre al tejido afectado.
El factor de crecimiento polipeptídico se emplea
en una cantidad terapéuticamente efectiva. La cantidad específica
de factor de crecimiento empleado en la composición variará con el
factor de crecimiento específico, la condición que se va a tratar y
el régimen de dosificación. Los normalmente expertos en la técnica
serán capaces de determinar la cantidad apropiada de factor de
crecimiento para emplear en la composición. Generalmente, la
cantidad puede variar desde aproximadamente 0,01% hasta
aproximadamente 5% en peso de la composición.
La composición de la invención contiene también
un polímero aniónico miscible en agua, fisiológicamente aceptable.
Los polímeros adecuados incluyen a título de ejemplo, poli(ácido
acrílico), carboximetilcelulosa sódica, ácido algínico y ácido
hialurónico. El poli(ácido acrílico) y la carboximetilcelulosa
sódica son los polímeros aniónicos preferidos, siendo el poli(ácido
acrílico) el más preferido. El polímero aniónico empleado puede
tener un peso molecular desde aproximadamente 5.000 Da hasta
5.000.000 Da.
Generalmente, el polímero aniónico miscible en
agua puede ser empleado en una cantidad desde aproximadamente
0,001% hasta aproximadamente 1% basado en el peso total de la
composición. La cantidad de polímero aniónico miscible en agua
empleado en la composición puede variar en función, en parte, del
polímero específico empleado. Dado que la densidad de carga del
polímero aniónico es un factor determinante en la velocidad de
liberación, los polímeros aniónicos que tienen una densidad de
carga relativamente elevada (y en consecuencia una más fuerte
interacción con el factor de crecimiento polipeptídico), pueden ser
empleados a concentraciones más bajas en la formulación y
proporcionan todavía un control efectivo sobre la velocidad de
liberación. Por ejemplo, la carboximetilcelulosa sódica tiene una
densidad de carga negativa más baja que el poli(ácido acrílico). En
consecuencia, el poli(ácido acrílico) puede ser empleado eficazmente
a concentraciones considerablemente más bajas que la
carboximetilcelulosa sódica.
Cuando se emplea el poli(ácido acrílico) como
polímero aniónico miscible en agua, es preferible emplear el
poli(ácido acrílico) a concentraciones bajas; es decir, desde
aproximadamente 0,001% hasta aproximadamente 0,1% en peso de la
composición. Sorprendentemente, hemos descubierto que el poli(ácido
acrílico) a estas bajas concentraciones es capaz de efectuar la
liberación a una velocidad que promueve una respuesta biológica
deseable. Se ha encontrado que concentraciones de poli(ácido
acrílico) más elevadas, a saber, tan altas como aproximadamente
1,0%, las cuales causarán también una respuesta biológica positiva,
van también asociadas con una respuesta inflamatoria. Además, a
concentraciones más altas el poli(ácido acrílico) puede contribuir a
la viscosidad de la composición.
Debido a su densidad de carga más baja, la
carboximetilcelulosa sódica se emplea con preferencia a una
concentración algo más alta, es decir, desde aproximadamente 0,1%
hasta aproximadamente 1% basado sobre el peso total de la
composición.
La composición de la invención contiene también
un agente polimérico para el control de la viscosidad, no iónico,
fisiológicamente aceptable. El agente polimérico para el control de
la viscosidad, no iónico, puede tener un peso molecular de
aproximadamente 5.000 Da hasta aproximadamente 15.000 Da.
Un agente polimérico para el control de la
viscosidad no iónico, preferido, es un copolímero de bloques
polioxietileno-polioxipropileno. Dichos copolímeros
consisten en segmentos, o bloques, de unidades de óxido de etileno
polimerizado, y segmentos, o bloques, de unidades de óxido de
propileno polimerizado. Pueden adquirirse comercialmente en un
margen de pesos moleculares adecuados para emplear en la
composición de la invención. Por ejemplo, nosotros hemos empleado
un copolímero de bloques del tipo
A-B-A (óxido de polietileno-óxido de
polipropileno-óxido de polietileno) con un peso molecular de
aproximadamente 12.600, el cual puede adquirirse comercialmente con
la marca registrada Pluronic® F-127. Dicho
copolímero tiene la ventaja de que su viscosidad aumenta con la
temperatura. En consecuencia, se puede preparar una composición de
la invención que sea relativamente de fácil fluidez a temperatura
ambiente, la cual se prepara fácilmente por mezclado, pero su
viscosidad aumenta cuando se pone en contacto con
la temperatura del cuerpo humano, evitando con ello que la composición fluya fuera del área de aplicación deseado.
la temperatura del cuerpo humano, evitando con ello que la composición fluya fuera del área de aplicación deseado.
La cantidad de agente polimérico para control de
la viscosidad empleado, puede variar considerablemente en función
de la viscosidad deseada para la aplicación particular. Hemos
encontrado que la obtención de una liberación satisfactoriamente
controlada del factor de crecimiento no depende de la viscosidad de
la composición (aunque el aumento de viscosidad puede disminuir la
velocidad de liberación). La composición de la invención puede
oscilar desde líquidos de libre fluidez hasta geles viscosos a
temperatura ambiente. El agente polimérico para control de la
viscosidad puede representar desde aproximadamente 0,5% hasta
aproximadamente 25% en peso de la composición total, de preferencia
5 a 20%. Para algunas aplicaciones, tales como para la curación
tópica de heridas, puede desearse una viscosidad relativamente alta
con el fin de prevenir la migración del factor de crecimiento del
área de tratamiento. Para dichas aplicaciones se emplearía una
suficiente cantidad de polímero no iónico para controlar la
viscosidad polimérica, de tal manera que la composición permanezca
en el lugar de la aplicación.
Las composiciones de la invención pueden también
contener otros excipientes y aditivos farmacéuticos convencionales
en las cantidades efectivas habituales. Estos pueden incluir por
ejemplo, conservantes, agentes anti-microbianos,
agentes tampón, agentes para tonicidad, surfactantes, antioxidantes,
agentes quelantes y estabilizadores de proteínas (p. ej.,
azúcares).
Las formulaciones de la invención pueden
obtenerse por mezclado de los ingredientes. Ventajosamente, un gel
de stock puede producirse mezclando el agente polimérico para
control de la viscosidad, no iónico, a la concentración deseada,
mediante un simple mezclado. El polímero aniónico se disuelve a
continuación en la solución del gel de stock y una solución acuosa
del factor de crecimiento se disuelve a continuación en el gel y/o
el gel puede emplearse para reconstituir un polvo liofilizado que
contiene el factor de crecimiento.
Las composiciones de la invención son útiles
para promover la curación de heridas en un individuo p. ej., un ser
humano o un mamífero. Las heridas que pueden ser tratadas con las
composiciones de la invención incluyen cualesquiera heridas
causadas por una lesión accidental, trauma quirúrgico o procesos de
enfermedades. Estos incluyen heridas cutáneas tales como
quemaduras, heridas incisivas, heridas del lugar de donación de
transplantes de piel, úlceras, incluyendo llagas por presión,
úlceras de estasis venoso y úlceras diabéticas, heridas oftálmicas
tales como las úlceras corneales, queratotomías radiales,
transplante de córnea, epiqueratofaquia y otras heridas oftálmicas
inducidas quirúrgicamente; y heridas internas tales como heridas
quirúrgicas internas y úlceras.
La aplicación de la composición al lugar de la
herida puede efectuarse de muy diferentes maneras, en función del
tipo de herida y la consistencia de la composición. En el caso de
una composición relativamente viscosa, la composición puede
aplicarse en forma de una pomada o un ungüento. En el caso de una
composición de más libre fluidez, la composición puede aplicarse
también mediante inyección o en forma de gotas, p. ej., gotas para
los ojos. La composición puede también emplearse para impregnar un
material para vestir, en el caso de una aplicación tópica, o un
material de implante, de preferencia, un material de implante
biodegradable, en el caso de aplicación para la curación de heridas
internas. La composición puede suministrarse en una aplicación
única o en aplicaciones múltiples cuando es necesario suministrar
una dosis terapéutica determinada por la respuesta de la curación
de la herida.
Pueden emplearse composiciones de la invención,
que contienen factores de crecimiento angiogénico, p. ej., bFGF ó
VEGF, para tratar condiciones caracterizadas por la isquemia, con el
fin de restablecer el flujo sanguíneo del área afectada. Estas
condiciones incluyen la enfermedad de la arteria coronaria y la
enfermedad vascular periférica. La composición se aplica al tejido
afectado, por ejemplo, por inyección en el área deseada o mediante
el empleo de un implante, en una única o múltiple aplicación según
sea necesario para lograr una dosis terapéutica, determinada por la
respuesta angiogénica.
En los ejemplos siguientes, la
carboximetilcelulosa (CMC) empleada fue de un peso molecular de
70.000 Da. El poli(ácido acrílico) fue de un peso molecular de
3.000.000 Da (adquirido con el nombre registrado de Carbopol®). El
copolímero de bloques
polioxietileno-polioxipropileno empleado como
copolímero del tipo A-B-A
(polioxietileno-polioxipropileno-polioxietileno)
con un peso molecular de 12.600 (adquirido con el nombre registrado
de Pluronic® 127). El factor de crecimiento de fibroblastos básico
(bFGF) empleado fue un factor de crecimiento de fibroblastos humanos
básico obtenido recombinantemente, el producto de expresión de un
gen que codifica la forma de 155 aminoácidos de la proteína.
En un matraz volumétrico de 250 ml, se
disolvieron 28,125 g de
polioxietileno-polioxipropileno, en 20 mM de tampón
de citrato con 1 mM de EDTA (pH 6,0). La solución se mezcló mediante
agitación y se colocó en un refrigerador a 4ºC hasta que el
polímero se disolvió completamente.
En una botella de vidrio, se disolvieron 0,9 g
de carboximetilcelulosa sódica en 100 ml de solución al 11,25% del
gel de stock de polioxietileno-polioxipropileno,
preparado como se describe más arriba. La solución se mezcló
mediante agitación y se colocó en un refrigerador a 4ºC.
En una botella de vidrio, se disolvió 1 mg de
poli(ácido acrílico) en 100 ml de solución al 11,25% del gel de
stock de polioxietileno-polioxipropileno preparado
como se describe más arriba. La solución se mezcló mediante
agitación y se colocó en un refrigerador a 4ºC.
Un vial de bFGF liofilizado (7,2 mg/vial) se
reconstituyó con 1,6 ml (1,8 ml de volumen total) de solución del
gel de stock (0,9% de CMC y 11,25% de
polioxietileno-polioxipropileno) para dar una
formulación de gel con 4,0 mg/ml de bFGF, 10% de
polioxietileno-polioxipropileno, y 0,8% de CMC. La
formulación se mezcló mediante agitación hasta que el polvo se
disolvió completamente.
Un vial de bFGF liofilizado (7,2 mg/vial) se
reconstituyó con 1,8 ml (2,0 ml del volumen total) de agua. Se
añadió un ml de la solución de bFGF reconstituida a 8,0 ml de la
solución de gel de stock (0,9% de CMC y 11,25% de
polioxietileno-polioxipropileno) para dar una
formulación de gel con 0,4 mg/ml de bFGF, 10% de
polioxietileno-polioxipropileno y 0,8% de CMC. La
formulación de gel se mezcló mediante agitación hasta que el polvo
se disolvió completamente.
El procedimiento de preparación fue el mismo de
la preparación de la formulación de 4,0 mg/ml de gel de bFGF, en
10% de polioxietileno-polioxipropileno y 0,8% de
CMC, excepto que la formulación del gel de stock fue de 0,01% de
poli(ácido acrílico) y 11,25% de
polioxietileno-polioxipropileno.
El procedimiento de preparación fue el mismo de
la preparación de la formulación de 0,4 mg/ml de gel de bFGF, en
10% de polioxietileno-polioxipropileno y 0,8% de
CMC, excepto que la formulación del gel de stock fue de 0,01% de
poli (ácido acrílico) y 11,25% de
polioxietileno-polioxipropileno.
Empleando los procedimientos descritos en este
ejemplo 1, se pueden preparar formulaciones de la invención que
contienen cantidades varias de factor de crecimiento, polímero
aniónico miscible en agua, y polímero no iónico miscible en
agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Ratas Sprague-Dawley machos y
hembras (225-425 g de peso corporal) se anestesiaron
brevemente por inhalación de isoflurano. El área abdominal se
afeitó y limpió con etanol al 70%. Empleando una aguja de 18 ó 25
galgas, se inyectaron formulaciones de gel que contenían dosis
varias de bFGF, producido mediante procedimientos como se han
descrito en el ejemplo 1, así como formulaciones de gel de control
que no contenían ningún bFGF, subcutáneamente a lo largo de la
línea central del área abdominal. Los animales se espabilaron y se
movieron casi inmediatamente después de que la inhalación de
isoflurano se interrumpió.
Cinco días después de la inyección, los animales
fueron sacrificados mediante inhalación de dióxido de carbono o una
sobredosis de fenobarbital. Se registró el peso corporal y la piel
abdominal se cortó ligeramente y se replegó para exponer el músculo
abdominal. Se estimó la angiogénesis del tejido que rodeaba
inmediatamente el lugar de la inyección, así como la presencia o
ausencia de inflamación. El sistema de puntuación fue el
siguiente:
- ++++
- angiogénesis substancial
- +++
- angiogénesis moderada
- ++
- ligera angiogénesis
- +
- muy ligera angiogénesis
- -
- ninguna angiogénesis
- I
- inflamación
\newpage
Los resultados de las pruebas de angiogénesis a
los 5 días están expuestos en la tabla que sigue a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
El Dr. Thomas Mustoe (División de Cirugía
Plástica y Departamentos de Cirugía y Patología, Escuela Médica de
la Universidad del Noroeste, Chicago), ha demostrado que la isquemia
de la oreja del conejo, inducida por el seccionamiento transversal
quirúrgico de dos de las tres principales arterias de la oreja, da
por resultado una difícil curación del grueso completo de las
heridas de la piel (Ahn y Mustoe, Ann Plast Surg
24:17-23 (1990)). Al entablillarse la herida
por el cartílago subyacente intacto de la oreja, tiene lugar el
cierre de la herida mediante una infiltración celular y no mediante
una contracción física. Los estudios publicados han demostrado que
el bFGF administrado en solución salina a dosis hasta 30
\mug/herida es ineficaz en la estimulación de la acumulación de
tejido de granulación o tejido epitelial en estas heridas (Wu et
al., Growth Factors 12:29-35
(1995)). Los efectos del bFGF administrado en una formulación de gel
de liberación mantenida, se comprobaron en este modelo.
Se ensayaron dos formas de dosificación del bFGF
(0,4 mg/ml y 4,0 mg/ml) formuladas con 10% de
polioxietileno-polioxipropileno (Pluronic® 127) más
0,001% de ácido poliacrílico, con controles placebo (formulaciones
sin bFGF), como ensayo ciego. Cada forma de dosificación se aplicó
a 10 \mul por herida (4 y 40 \mug de bFGF /herida). Las muestras
del ensayo se aplicaron una vez el mismo día en que se hizo la
herida. Un dictamen histológico, efectuado después de 7 días de
recuperación incluyó la cuantificación del tejido de granulación y
la acumulación de tejido epitelial (Wu et al., 1995). Se
produjo una significativa acumulación de tejido de granulación
(representado en la figura 1), y de tejido epitelial (representado
en la figura 2), en el área de la herida en respuesta al bFGF.
Además, el tamaño de la herida, medida en términos del hueco de
tejido de granulación (representado en la figura 3) y el hueco de
tejido epitelial (representado en la figura 4) se redujo de una
manera estadísticamente significativa mediante el tratamiento con
bFGF empleando la formulación de la invención. Los valores de P
indicados en la figura 1-4 fueron el resultado de
dos tests-t desaparejados, de dos colas. Un estudio
previo demostró que las dosis de bFGF hasta 30 \mug/herida
formuladas en solución salina fueron ineficaces en este modelo.
Se evaluó la liberación in vitro del bFGF
a partir de varias formulaciones de gel, empleando células de
difusión Franz (modelo FDC40015FG, Crown Bioscientific, Inc., NJ) a
32ºC. Cada célula consta de una cámara dadora y otra receptora. Se
montó una membrana hidrofílica (Nucleopore
Track-Etch Membrane, Corning Separation División, nº
110609) entre las cámaras dadora y receptora. La membrana se escogió
de manera que permitiera que el bFGF pasara dentro de la cámara de
recepción, pero que no permitiera el paso de cantidades
significativas de Pluronic®, Carbopol®, ó CMC sódica. Las
formulaciones de gel se colocaron en la cámara dadora y una solución
tampón (100 g/ml de heparina en HBS-tampón EP
[certificado BIA, Biacore AB, Uppsala, Suecia, conteniendo 0,01 M de
HEPES a pH 7,4, 0,15 M de NaCl, 3 mM de EDTA y 0,05% de polisorbato
20]) se colocó en la cámara receptora. Se retiraron muestras de la
cámara receptora en distintos tiempos y se determinaron las
concentraciones de bFGF empleando un aparato BiaCore 2000 (Biacore
AB, Uppsala, Suecia). A continuación se calculó la cantidad liberada
acumulada y el tanto por ciento liberado acumulado, y los resultados
se expusieron en las figuras 5 y 6 respectivamente.
Claims (22)
1. Una composición de un hidrogel para la
administración con liberación controlada de un factor de crecimiento
polipeptídico, el cual comprende:
(a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un
factor de crecimiento polipeptídico que contiene por lo menos una
región de carga positiva;
(b) un polímero aniónico, miscible en agua,
fisiológicamente aceptable;
(c) un agente polimérico para el control de la
viscosidad, no iónico, miscible en agua, fisiológicamente aceptable;
y
(d) agua.
2. Una composición como se reivindica en la
reivindicación 1, en donde dicho factor de crecimiento se
selecciona entre el factor de crecimiento de fibroblastos básico,
factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento
epidérmico, factor de crecimiento de células endoteliales vasculares
y factor de crecimiento similar al EGF de unión a la heparina.
3. Una composición como se ha reivindicado en la
reivindicación 2, en donde dicho factor de crecimiento es el factor
de crecimiento de fibroblastos básico.
4. Una composición como se ha reivindicado en
una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho
polímero aniónico miscible en agua, se selecciona entre la
carboximetilcelulosa sódica y el poli(ácido acrílico).
5. Una composición como se ha reivindicado en la
reivindicación 4, en donde dicho polímero aniónico miscible en agua
es el poli(ácido acrílico).
6. Una composición como se ha reivindicado en
una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho
agente polimérico para el control de la viscosidad, no iónico,
miscible en agua, es un copolímero de bloques
polioxietileno-polioxipropileno que tiene un peso
molecular de 5.000 Da a 15.000 Da.
7. Una composición como se ha reivindicado en
una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho
polímero aniónico está presente en una cantidad de 0,001% a 1,0% en
peso de dicha composición.
8. Una composición como se ha reivindicado en la
reivindicación 5, en donde dicho poli(ácido acrílico) está
presente en una cantidad de 0,001% a 0,1% en peso de dicha
composición.
9. Una composición como se ha reivindicado en la
reivindicación 5, en donde dicho poli(ácido acrílico) está
presente en una cantidad de 0,001% en peso de dicha composición.
10. Una composición como se ha reivindicado en
una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho
agente polimérico para control de la viscosidad, no iónico, está
presente en una cantidad de 0,5% a 25% en peso de dicha
composición.
11. La composición de hidrogel de la
reivindicación 1, en donde el factor de crecimiento polipeptídico es
el factor de crecimiento de fibroblastos básico, el polímero
aniónico está presente en un margen desde aproximadamente 0,001%
hasta aproximadamente 0,1% en peso, y el agente polimérico para
control de la viscosidad, no iónico, miscible en agua,
fisiológicamente aceptable, está presente en un margen desde
aproximadamente 0,5% hasta aproximadamente el 25% en peso.
12. Empleo de un factor de crecimiento
polipeptídico angiogénico que contiene por lo menos una región de
carga positiva, un polímero aniónico miscible en agua
fisiológicamente aceptable, un agente polimérico para control de la
viscosidad, no iónico, miscible en agua, fisiológicamente aceptable,
y agua para la preparación de una composición de hidrogel de
liberación controlada para el tratamiento de un individuo que sufre
de isquemia.
13. El empleo de la reivindicación 12, en donde
dicho agente polimérico para el control de la viscosidad, no
iónico, es un copolímero de bloques
polioxietileno-polioxipropileno, con un peso
molecular desde 5.000 Da hasta 15.000 Da.
14. El empleo de la reivindicación 12, en donde
el polímero aniónico está presente en una cantidad de
aproximadamente 0,001% a aproximadamente 0,1% en peso de la
composición.
15. El empleo de la reivindicación 12, en donde
la composición de hidrogel se administra mediante inyección de
liberación controlada.
16. El empleo de la reivindicación 12, en donde
la composición de hidrogel se administra tópicamente.
17. El empleo según se ha reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, en donde el medicamento
proporciona una liberación controlada del factor de crecimiento.
18. El empleo según se ha reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, en donde dicho factor
de crecimiento es un factor de crecimiento polipeptídico
angiogénico.
19. El empleo según la reivindicación 18, en
donde dicho factor de crecimiento polipeptídico angiogénico se
selecciona entre el factor de crecimiento de fibroblastos básico y
el factor de crecimiento de células endoteliales vasculares.
20. El empleo según se ha reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones 12 a 19, en donde dicho polímero
aniónico está presente en una cantidad desde aproximadamente 0,001%
hasta aproximadamente 0,1% en peso de dicha composición.
21. El empleo según se ha reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, en donde la condición
isquémica que se está tratando, es una enfermedad vascular
periférica.
22. El empleo según se ha reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, en donde la condición
isquémica que se está tratando, es la enfermedad arterial
coronaria.
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