JP5576772B2 - 増殖因子の徐放性投与のためのヒドロゲル組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、増殖因子の制御された送達のための処方物に関する。特定の実施態様において、本発明は、虚血性組織の処置および/または創傷治癒のための血管形成増殖因子の徐放性(controlled release)送達に関する。
本発明のほかの目的は、以下の説明から明らかである。
本発明に従って、ポリペプチド増殖因子の徐放性送達のためのヒドロゲル組成物が提供され、この組成物は、以下を含む:
(a)正電荷の少なくとも1つの領域を有する、治療的に有効な量のポリペプチド増殖因子;
(b)生理学的に受容可能な水混和性アニオン性ポリマー;
(c)生理学的に受容可能な水混和性非イオン性ポリマー粘性制御剤;および
(d)水。
本発明はまた、例えば以下の項目を提供する。
(項目1) ポリペプチド増殖因子の徐放性送達のためのヒドロゲル組成物であって、以下:
(a)少なくとも1つの正電荷領域を含む、治療有効量のポリペプチド増殖因子;
(b)生理学的に受容可能な水混和性アニオン性ポリマー;
(c)生理学的に受容可能な水混和性の非イオン性ポリマー粘性制御剤;および
(d)水
を含む、ヒドロゲル組成物。
(項目2) 前記増殖因子が、塩基性線維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、上皮増殖因子、血管内皮細胞増殖因子およびヘパリン結合EGF様増殖因子から選択される、項目1に記載の組成物。
(項目3) 前記増殖因子が、塩基性線維芽細胞増殖因子である、項目1に記載の組成物。
(項目4) 前記水混和性アニオン性ポリマーが、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリ(アクリル酸)から選択される、項目1に記載の組成物。
(項目5) 前記水混和性アニオン性ポリマーが、ポリ(アクリル酸)である、項目1に記載の組成物。
(項目6) 前記水混和性の非イオン性ポリマー粘性制御剤が、5,000Da〜約15,000Daの分子量を有する、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーである、項目1に記載の組成物。
(項目7) 前記アニオン性ポリマーが、前記組成物の約0.001重量%〜約1.0重量%の量で存在する、項目1に記載の組成物。
(項目8) 前記ポリ(アクリル酸)が、前記組成物の約0.001重量%〜約0.1重量%の量で存在する、項目5に記載の組成物。
(項目9) 前記ポリ(アクリル酸)が、前記組成物の約0.001重量%〜約0.01重量%の量で存在する、項目5に記載の組成物。
(項目10) 前記非イオン性ポリマー粘性制御剤が、前記組成物の約0.5重量%〜約25重量%の量で存在する、項目6に記載の組成物。
(項目11) 塩基性線維芽細胞増殖因子の徐放性投与のためのヒドロゲル組成物であって、以下:
(a)治療有効量の塩基性線維芽細胞増殖因子;
(b)約0.001重量%〜約0.1重量%の、生理学的に受容可能な水混和性アニオン性ポリマー;
(c)約0.5重量%〜約25重量%の、非イオン性の水混和性ポリマー粘性制御剤;および
(d)水
を含む、ヒドロゲル組成物。
(項目12) 増殖因子の徐放性送達のための方法であって、該方法は、
このような増殖因子での処置を必要とする個体に、以下:
(a)少なくとも1つの正電荷領域を有する、治療有効量のポリペプチド増殖因子;
(b)生理学的に受容可能な水混和性アニオン性ポリマー;
(c)生理学的に受容可能な水混和性の非イオン性ポリマー粘性制御剤;および
(d)水
を含むヒドロゲル組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目13) 前記増殖因子が、塩基性線維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、上皮増殖因子、血管内皮細胞増殖因子およびヘパリン結合EGF様増殖因子から選択される、項目12に記載の方法。
(項目14) 前記増殖因子が、塩基性線維芽細胞増殖因子である、項目12に記載の方法。
(項目15) 前記アニオン性ポリマーが、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリ(アクリル酸)から選択される、項目12に記載の方法。
(項目16) 前記非イオン性ポリマー粘性制御剤が、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーである、項目12に記載の方法。
(項目17) 前記アニオン性ポリマーが、前記組成物の0.001重量%〜1.0重量%の量で存在する、項目12に記載の方法。
(項目18) 前記非イオン性ポリマー粘性制御剤が、前記組成物の約0.5重量%〜約25重量%の量で存在する、項目12に記載の方法。
(項目19) 創傷治癒を促進するための方法であって、該方法は、このような処置を必要とする個体へ、以下:
(a)治療有効量の塩基性線維芽細胞増殖因子;
(b)約0.001重量%〜約0.1重量%の、生理学的に受容可能な水混和性アニオン性ポリマー;
(c)約0.5重量%〜約25重量%の、非イオン性の水混和性ポリマー粘性制御剤;および
(d)水
を含む徐放性ヒドロゲル組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目20) 前記ヒドロゲル組成物が、デポー注射によって投与される、項目12に記載の方法。
(項目21) 前記ヒドロゲル組成物が、局所的に投与される、項目12に記載の方法。
(項目22) 徐放性増殖因子組成物を生成するための方法であって、該方法は、以下:
(a)生理学的に受容可能な、水混和性の非イオン性ポリマー粘性制御剤;
(b)該増殖因子の該組成物からの制御された放出を与えるのに十分量の、生理学的に受容可能な、水混和性アニオン性ポリマー;および
(c)少なくとも1つの正電荷領域を有する、治療有効量のポリペプチド増殖因子
を水に分散させる工程を包含する、方法。
(項目23) 虚血を処置する方法であって、該方法は、虚血によって特徴付けられる状態に罹患している被験体における虚血性組織の領域に、以下:
(a)少なくとも1つの正電荷領域を有する、治療有効量の血管形成ポリペプチド増殖因子;
(b)生理学的に受容可能な水混和性アニオン性ポリマー;
(c)生理学的に受容可能な水混和性の非イオン性ポリマー粘性制御剤;および
(d)水
を含む徐放性ヒドロゲル組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目24) 前記血管形成ポリペプチド増殖因子が、塩基性線維芽細胞増殖因子および血管内皮細胞増殖因子から選択される、項目23に記載の方法。
(項目25) 前記血管形成ポリペプチド増殖因子が、塩基性線維芽細胞増殖因子である、項目23に記載の方法。
(項目26) 前記増殖因子が、塩基性線維芽細胞増殖因子である、項目23に記載の方法。
(項目27) 前記水混和性アニオン性ポリマーが、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリ(アクリル酸)から選択される、項目23に記載の方法。
(項目28) 前記水混和性アニオン性ポリマーが、ポリ(アクリル酸)である、項目23に記載の方法。
(項目29) 前記水混和性の非イオン性ポリマー粘性制御剤が、約5,000Da〜約15,000Daの分子量を有する、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーである、項目23に記載の方法。
(項目30) 前記アニオン性ポリマーが、前記組成物の約0.001重量%〜約0.1重量%の量で存在する、項目23に記載の方法。
(項目31) 前記非イオン性ポリマー粘性制御剤が、前記組成物の約0.5重量%〜約25重量%の量で存在する、項目23に記載の方法。
(項目32) 前記処置される虚血性状態が、末梢血管疾患である、項目23に記載の方法。
(項目33) 前記処置される虚血性状態が、冠状動脈疾患である、項目23に記載の方法。
(項目34) 前記血管形成増殖因子が、塩基性線維芽細胞増殖因子および血管内皮細胞増殖因子から選択される、項目32に記載の方法。
本発明の組成物は、正味の正電荷の少なくとも1つの領域を有するポリペプチド増殖因子の徐放性送達のために使用され得る。「正味の正電荷の少なくとも1つの領域」とは、ポリペプチド増殖因子が、正味の全体の正電荷を有するか、または増殖因子の組成物からの放出を減弱するような様式においてアニオン性ポリマーと相互作用し得る少なくとも1つの正に荷電したドメインを有することを意味する。単に例示の目的で、本発明の組成物における使用に適切な増殖因子として、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF、155アミノ酸形態、154アミノ酸形態および146アミノ酸形態が挙げられるがこれらに限定されない)、血管内皮細胞増殖因子(VEGF、189アミノ酸形態、165アミノ酸形態145アミノ酸形態、121アミノ酸形態および110アミノ酸形態が挙げられるがこれらに限定されない)、および血小板由来増殖因子(PDGF)、上皮増殖因子(EGF)、ヘパリン結合EGF様増殖因子(HB−EGF)を言及し得る。ヒトアミノ酸配列は、これらの増殖因子の全てについて公知である。VFGFおよびbFGFは、血管形成効果を示す(すなわち、新たな毛細血管の成長を促進する)増殖因子のクラスに属する。血管形成のプロセスは、創傷治癒の重要な成分である。さらに、これらのポリペプチドは、虚血によって特徴付けられる状態を処置するために使用されてきた。血管形成因子の虚血性組織への投与は、閉塞した動脈をバイパスし、そして罹患した組織へ血流を再確立し得る、新たな毛細管の形成を生じる。
ポリペプチド増殖因子は、治療的に有効な量で使用される。組成物において使用される増殖因子の特定の量は、特定の増殖因子、処置される状態、および投薬レジメとともに変動する。当業者は、増殖因子の適切な量を決定して、組成物において使用することができる。一般には、この量は、組成物の約0.01重量%から約5重量%まで変動し得る。
以下の実施例において、使用したカルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC)は、70,000Daの分子量を有した。ポリ(アクリル酸)は、3,000,000Daの分子量を有した(Carbopol(登録商標)の商標で販売される)。ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーを、12,600の分子量を有するA−B−A型(ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレン)のコポリマー(Pluronic(登録商標)127の商標のもとで販売されている)として使用した。使用した塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)は、組換え的に産生したヒト塩基性線維芽細胞増殖因子(タンパク質の155アミノ酸形態をコードする遺伝子の発現産物)であった。
(1. 11.25%ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンのストック溶液の調製)
250mLのメスフラスコ中で、1mM EDTA(pH 6.0)を有する20mM クエン酸緩衝液中に28.125gのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンを溶解した。この溶液を、攪拌によって混合し、そしてポリマーが完全に溶解するまで、4℃の冷蔵庫中に配置した。
ガラス瓶中で、上記のように調製した100mLの11.25%ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンのストックゲル溶液中に、0.9gのカルボキシメチルセルロースナトリウムを溶解した。この溶液を攪拌によって混合し、4℃の冷蔵庫中に配置した。
ガラス瓶中で、上記のように調製した100mLの11.25%ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンのストックゲル溶液中に、1mgのポリ(アクリル酸)を溶解した。この溶液を攪拌によって混合し、4℃の冷蔵庫中に配置した。
1本のバイアルの凍結乾燥したbFGF(7.2mg/)を、1.6mL(1.8mL総容量)のストックゲル溶液(0.9% CMCおよび11.25%ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン)で再構成し、4.0mg/mL bFGF、10%ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンおよび0.8% CMCを有するゲル処方物を得た。この処方物を、粉末が完全に溶解するまで、攪拌によって混合した。
1本のバイアルの凍結乾燥したbFGF(7.2mg/バイアル)を、1.8mL(2.0mL総容量)の水で再構成した。1mLの再構成したbFGF溶液を、8.0mLのストックゲル溶液(0.9% CMCおよび11.25%ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン)に添加し、0.4mg/mL bFGF、10%ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンおよび0.8% CMCを有するゲル処方物を得た。このゲル処方物を、粉末が完全に溶解するまで、攪拌によって混合した。
調製手順は、ストックゲル処方物が、0.01%ポリ(アクリル酸)および11.25%ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンであった以外は、10%ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンおよび0.8% CMC中に、4.0mg/mLのbFGFゲル処方物の調製と同一であった。
調製手順は、ストックゲル処方物が、0.01%ポリ(アクリル酸)および11.25%ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンであった以外は、10%ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンおよび0.8% CMC中に、0.4mg/mLのbFGFゲル処方物の調製と同一であった。
雄性および雌性のSprague−Dawleyラット(225〜425g体重)を、イソフルランの吸入によって手短に麻酔した。腹部領域を、剃毛し、そして70%エタノールで清浄化した。18−ゲージ針または25−ゲージ針を使用して、実施例1に記載される手順によって生成された種々の投薬量のbFGFを含有するゲル処方物、およびbFGFを含まないコントロールゲル処方物を、腹部領域の正中線に沿って、皮下に注射した。イソフルランの吸入を中断したほとんど直後に、動物は、機敏であり、そして可動性であった。
++++ 実質的血管形成
+++ 中程度の血管形成
+++ わずかな血管形成
+ 非常にわずかな血管形成
− 血管形成なし
I 炎症
5日間の血管形成試験の結果を以下の表に示す。
Thomas Mustoe博士(Division of Plastic Surgery and Departments of Surgery and Pathology,Northwestern University Medical School,Chicago)は、3つの主要な耳の動脈のうちの2つの外科的離断によって誘導した、ウサギの耳における虚血が、非常に厚い皮膚創傷の治癒障害を生じることを実証した(AhnおよびMustoe,Ann Plast Surg 24:17−23(1990))。この創傷は、その土台をなすインタクトな耳の軟骨によって固定されるので、創傷の閉合は、細胞浸潤によって生じ、そして物理的収縮によって生じない。公開された研究は、30μg/創傷までの用量で生理食塩水中で投与されたbFGFが、これらの創傷における肉芽組織または上皮組織の蓄積の刺激において効果的でないことを示した(Wuら、Growth Factors 12:29−35(1995))。放出持続性のゲル処方物中で送達されたbFGFの効果を、このモデルにおいて試験した。
Claims (13)
- ポリペプチド増殖因子の制御放出送達のためのヒドロゲル組成物であって、以下:
(a)少なくとも1つの正電荷領域を含む、治療有効量のポリペプチド増殖因子であって、ここで、該ポリペプチド増殖因子は0.04mg/ml〜4.0mg/mlの濃度で存在する塩基性線維芽細胞増殖因子である、ポリペプチド増殖因子;
(b)該組成物の0.8重量%の量で存在するカルボキシメチルセルロースナトリウム、および、該組成物の0.001重量%〜0.1重量%の量で存在するポリ(アクリル酸)から選択される、生理学的に受容可能な水混和性アニオン性ポリマー;
(c)生理学的に受容可能な水混和性の非イオン性ポリマー粘性制御剤であって、ここで、該水混和性の非イオン性ポリマー粘性制御剤は該組成物の10重量%〜15重量%の量で存在するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー粘性制御剤である、水混和性の非イオン性ポリマー粘性制御剤;および
(d)水
を含む、ヒドロゲル組成物。 - 前記水混和性の非イオン性ポリマー粘性制御剤が、5,000Da〜15,000Daの分子量を有する、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーである、請求項1に記載の組成物。
- 前記アニオン性ポリマーが、前記組成物の0.001重量%〜0.1重量%の量で存在するポリ(アクリル酸)である、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリ(アクリル酸)が、前記組成物の0.001重量%〜0.01重量%の量で存在する、請求項1に記載の組成物。
- 塩基性線維芽細胞増殖因子の制御放出投与のためのヒドロゲル組成物であって、以下:
(a)0.04mg/ml〜4.0mg/mlの濃度で存在する治療有効量の塩基性線維芽細胞増殖因子;
(b)0.001重量%〜0.1重量%の、生理学的に受容可能なポリ(アクリル酸);
(c)10重量%〜15重量%の、非イオン性の水混和性ポリマー粘性制御剤であって、ここで、該非イオン性の水混和性ポリマー粘性制御剤はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー粘性制御剤である、非イオン性の水混和性ポリマー粘性制御剤;および
(d)水
を含む、ヒドロゲル組成物。 - 創傷治癒を促進するための組成物であって、以下:
(a)0.04mg/ml〜4.0mg/mlの濃度で存在する治療有効量の塩基性線維芽細胞増殖因子;
(b)0.001重量%〜0.1重量%の、生理学的に受容可能なポリ(アクリル酸);
(c)10重量%〜15重量%の、非イオン性の水混和性ポリマー粘性制御剤であって、ここで、該非イオン性の水混和性ポリマー粘性制御剤はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー粘性制御剤である、非イオン性の水混和性ポリマー粘性制御剤;および
(d)水
を含む、組成物。 - 前記ヒドロゲル組成物が、デポー注射によって投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記ヒドロゲル組成物が、局所的に投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 制御放出性増殖因子組成物を生成するための方法であって、該方法は、以下:
(a)生理学的に受容可能な、水混和性の非イオン性ポリマー粘性制御剤であって、ここで、該水混和性の非イオン性ポリマー粘性制御剤は該組成物の10重量%〜15重量%の量で存在するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー粘性制御剤である、水混和性の非イオン性ポリマー粘性制御剤;
(b)該増殖因子の該組成物からの制御された放出を与えるのに十分な量の、生理学的に受容可能な、水混和性アニオン性ポリマーであって、該組成物の0.8重量%の量で存在するカルボキシメチルセルロースナトリウム、および、該組成物の0.001重量%〜0.1重量%の量で存在するポリ(アクリル酸)から選択される、水混和性アニオン性ポリマー;および
(c)少なくとも1つの正電荷領域を有する、治療有効量のポリペプチド増殖因子であって、ここで、該ポリペプチド増殖因子は0.04mg/ml〜4.0mg/mlの濃度で存在する塩基性線維芽細胞増殖因子である、ポリペプチド増殖因子
を水に分散させる工程を包含する、方法。 - 虚血を処置するための組成物であって、以下:
(a)少なくとも1つの正電荷領域を有する、治療有効量の血管形成ポリペプチド増殖因子であって、ここで、該ポリペプチド増殖因子は0.04mg/ml〜4.0mg/mlの濃度で存在する塩基性線維芽細胞増殖因子である、ポリペプチド増殖因子;
(b)該組成物の0.8重量%の量で存在するカルボキシメチルセルロースナトリウム、および、該組成物の0.001重量%〜0.1重量%の量で存在するポリ(アクリル酸)から選択される生理学的に受容可能な水混和性アニオン性ポリマー;
(c)生理学的に受容可能な水混和性の非イオン性ポリマー粘性制御剤であって、ここで、該水混和性の非イオン性ポリマー粘性制御剤は該組成物の10重量%〜15重量%の量で存在するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー粘性制御剤である、水混和性の非イオン性ポリマー粘性制御剤;および
(d)水
を含む、組成物。 - 前記水混和性の非イオン性ポリマー粘性制御剤が、5,000Da〜15,000Daの分子量を有する、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーである、請求項10に記載の組成物。
- 前記処置される虚血性状態が、末梢血管疾患である、請求項10に記載の組成物。
- 前記処置される虚血性状態が、冠状動脈疾患である、請求項10に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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