JP2002524425A - 増殖因子の徐放性投与のためのヒドロゲル組成物 - Google Patents

増殖因子の徐放性投与のためのヒドロゲル組成物

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Abstract

(57)【要約】 ポリペプチド増殖因子の徐放性送達のための組成物および方法を開示する。本発明の組成物は、以下：少なくとも１つの正電荷領域を有する、治療有効量のポリペプチド増殖因子；生理学的に受容可能な水混和性アニオン性ポリマー；生理学的に受容可能な水混和性の非イオン性ポリマー粘性制御剤；および水を含む、ヒドロゲルである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） 本発明は、増殖因子の制御された送達のための処方物に関する。特定の実施態
様において、本発明は、虚血性組織の処置および／または創傷治癒のための血管
形成増殖因子の徐放性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）送達に関する
。
【０００２】 ポリペプチド増殖因子は、細胞の成長および増殖を調節する。多数のヒト増殖
因子が同定および特徴付けられている。単に例示のために、これらの増殖因子と
しては、以下が挙げられる：塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、酸性線維
芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来
増殖因子（ＰＤＧＦ）、インシュリン様増殖因子（ＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦ−Ｉ
Ｉ）、神経増殖因子（ＮＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）およびヘパリン結合Ｅ
ＧＦ増殖因子（ＨＢＥＧＦ）。細胞成長および増殖を刺激するそれらの能力のた
めに、増殖因子は、創傷治癒剤として使用されている。いくつかの増殖因子（例
えば、ｂＦＧＦおよびＶＥＧＦ）は、強力な血管形成効果（すなわち、新たな毛
細血管の成長を刺激する）を示す。これらの血管形成増殖因子は、虚血に関連す
る状態（例えば、冠状動脈疾患および末梢血管疾患）を処置するために使用され
てきた。血管形成増殖因子を用いて虚血性組織を処置することにより、動脈の閉
塞セグメントをバイパスし得る新たな血管が生成され、それにより、罹患した組
織への血流を再確立する（時に、「生体バイパス（ｂｉｏ−ｂｙｐａｓｓ）」と
いわれる手順）。血管形成増殖因子はまた、創傷治癒を促進するために使用され
てきた。
【０００３】 増殖因子の使用における主なチャレンジは、罹患した領域に適切なレベルのバ
イオアベイラビリティーの薬物を提供して所望の臨床結果を達成する送達ビヒク
ルの開発である。それゆえ、米国特許第５，４５７，０９３号は、増殖因子を含
有する比較的高い粘性のヒドロゲルを産生するための様々な薬剤の使用を開示す
る。しかし、本発明者らは、ｂＦＧＦが強力な血管形成剤でありかつ創傷治癒剤
において所望されるほかの生物学的活性を保有するという事実にもかかわらず、
ｂＦＧＦおよびヒドロキシエチルセルロースを含有するヒドロゲルの使用が、局
所創傷治癒に指向されるヒト診断試行において所望の結果を生じることができな
いことを見出した。さらに、本発明者らは、血管形成の動物モデルにおけるｂＦ
ＧＦおよびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（Ｐ
ｌｕｒｏｎｉｃ）を含有するヒドロゲルの使用が、所望の血管形成応答を生じる
ことができないことを見出した。
【０００４】 ポリペプチド増殖因子の徐放性処方物の調製において遭遇した別の問題は、徐
放性特徴を与えるために使用された賦形剤が、単純な混合技術によって増殖因子
の均一な分散を調製することを困難にし得ることである。例えば、ＰＤＧＦの局
所処方物は、１％を超えるカルボキシメチルセルロースを使用して商業的に生産
されてきた。このような濃度では、ポリペプチドの均一な分散を得ることは困難
である。
【０００５】 本発明の目的は、血管形成および／または創傷治癒を促進する速度で増殖因子
を放出する、ポリペプチド増殖因子の徐放性送達のための処方物を提供すること
である。
【０００６】 本発明の別の目的は、そのような処置が必要な被験体において創傷治癒および
／または血管形成を促進し得る制御された速度で、増殖因子を投与するための方
法を提供することである。
【０００７】 本発明のさらなる目的は、単純な混合技術によって均一な組成物として調製さ
れ得るポリペプチド増殖因子の徐放性処方物を提供することである。
【０００８】 本発明のほかの目的は、以下の説明から明らかである。
【０００９】 （発明の要旨） 本発明に従って、ポリペプチド増殖因子の徐放性送達のためのヒドロゲル組成
物が提供され、この組成物は、以下を含む： （ａ）正電荷の少なくとも１つの領域を有する、治療的に有効な量のポリペプ
チド増殖因子； （ｂ）生理学的に受容可能な水混和性アニオン性ポリマー； （ｃ）生理学的に受容可能な水混和性非イオン性ポリマー粘性制御剤；および （ｄ）水。
【００１０】 本発明者らは、非イオン性ポリマー粘性制御剤と組み合わせてのアニオン性ポ
リマーの使用が、処方物の薬物放出特徴および生理学的特徴（すなわち、粘性）
を独立して制御することを可能にすることを発見した。特に、本発明者らは、水
混和性アニオン性ポリマーが、低濃度で使用される場合に、治療的に有効な放出
を与えるために使用され得ることを発見した。好ましくは、水混和性アニオン性
ポリマーは、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリ（アクリル酸）
から選択される。ポリ（アクリル酸）は、総ヒドロゲル組成の０．００１重量％
〜０．０１重量％ほどを構成する場合に、治療的に有効な放出速度を与える。こ
の低濃度では、ポリ（アクリル酸）は、処方物の粘性における増加に有意には寄
与しない。従って、特定の適用に使用するために生理学的に受容可能な非イオン
性ポリマーを使用して所望の粘性を得ながら、所望の生物学的効果を得るために
、ポリ（アクリル酸）を使用して、増殖因子の放出速度を至適化し得る。本発明
に従う高度に粘性のヒドロゲルを生成し得るが、本発明者らは、高い粘性が、創
傷治癒または血管形成における所望の生物学的効果を得るために必要ではないこ
とを見出した。
【００１１】 本発明の１つの実施態様において、虚血によって特徴付けられる状態を処置す
るための方法が提供され、ここで、本発明の組成物を使用して、虚血性組織に血
管形成増殖因子（例えば、ｂＦＧＦまたはＶＥＧＦ）の徐放性投薬量を投与する
。本発明は、例えば、冠状動脈疾患または末梢血管疾患を処置するために使用さ
れ得る。
【００１２】 本発明の別の実施態様において、創傷治癒を促進するために方法が提供され、
ここで、本発明の組成物を使用して、創傷部位に増殖因子の徐放性投薬量を投与
する。
【００１３】 （発明の詳細な説明） 本発明の組成物は、正味の正電荷の少なくとも１つの領域を有するポリペプチ
ド増殖因子の徐放性送達のために使用され得る。「正味の正電荷の少なくとも１
つの領域」とは、ポリペプチド増殖因子が、正味の全体の正電荷を有するか、ま
たは増殖因子の組成物からの放出を減弱するような様式においてアニオン性ポリ
マーと相互作用し得る少なくとも１つの正に荷電したドメインを有することを意
味する。単に例示の目的で、本発明の組成物における使用に適切な増殖因子とし
て、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ、１５５アミノ酸形態、１５４アミノ
酸形態および１４６アミノ酸形態が挙げられるがこれらに限定されない）、血管
内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ、１８９アミノ酸形態、１６５アミノ酸形態１４５
アミノ酸形態、１２１アミノ酸形態および１１０アミノ酸形態が挙げられるがこ
れらに限定されない）、および血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、上皮増殖因子
（ＥＧＦ）、ヘパリン結合ＥＧＦ様増殖因子（ＨＢ−ＥＧＦ）を言及し得る。ヒ
トアミノ酸配列は、これらの増殖因子の全てについて公知である。ＶＦＧＦおよ
びｂＦＧＦは、血管形成効果を示す（すなわち、新たな毛細血管の成長を促進す
る）増殖因子のクラスに属する。血管形成のプロセスは、創傷治癒の重要な成分
である。さらに、これらのポリペプチドは、虚血によって特徴付けられる状態を
処置するために使用されてきた。血管形成因子の虚血性組織への投与は、閉塞し
た動脈をバイパスし、そして罹患した組織へ血流を再確立し得る、新たな毛細管
の形成を生じる。
【００１４】 ポリペプチド増殖因子は、治療的に有効な量で使用される。組成物において使
用される増殖因子の特定の量は、特定の増殖因子、処置される状態、および投薬
レジメとともに変動する。当業者は、増殖因子の適切な量を決定して、組成物に
おいて使用することができる。一般には、この量は、組成物の約０．０１重量％
から約５重量％まで変動し得る。
【００１５】 本発明の組成物はまた、生理学的に受容可能な水混和性アニオン性ポリマーを
含む。適切なポリマーとしては、例示の目的で、ポリ（アクリル酸）、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、アルギニン酸、およびヒアルロン酸が挙げられ
る。ポリ（アクリル酸）およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが好まし
いアニオン性ポリマーであり、ポリ（アクリル酸）が最も好ましい。使用される
アニオン性ポリマーは、約５，０００Ｄａから約５，０００，０００Ｄａまでの
分子量を有し得る。
【００１６】 一般には、水混和性アニオン性ポリマーは、組成物の総重量に基づいて、約０
．００１％から約１％までの量で使用され得る。組成物において使用される水混
和性アニオン性ポリマーの量は、使用される特定のポリマーに一部依存して変動
し得る。アニオン性ポリマーの電荷密度は、放出速度における決定的な要因であ
り、比較的高い電荷密度（および、ポリペプチド増殖因子との付随するより強い
相互作用）を有するアニオン性ポリマーは、処方物において低濃度で使用され得
、そしてなお、放出速度にわたって有効な制御を提供する。例えば、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムは、ポリ（アクリル酸）より低い負電荷の密度を有
する。従って、ポリ（アクリル酸）は、カルボキシメチルセルロースナトリウム
よりかなり低い濃度で有効に使用され得る。
【００１７】 ポリ（アクリル酸）を水混和性アニオン性ポリマーとして使用する場合、低濃
度（すなわち、組成物の約０．００１重量％〜約０．１重量％）でポリ（アクリ
ル酸）を使用することが好ましい。驚くべきことに、本発明者らは、これらの低
濃度でのポリ（アクリル酸）が、所望される生物学的応答を促進する速度で放出
をもたらし得ることを見出した。より高いポリ（アクリル酸）濃度（すなわち、
約１．０％ほど、これはまた、陽性の生物学的反応を生じる）は、炎症性応答と
関連する事もまた見出された。さらに、より高い濃度では、ポリ（アクリル酸）
は、組成物の粘性に寄与し得る。
【００１８】 そのより低い電荷密度に起因して、カルボキシメチルセルロースナトリウムは
、好ましくは、いくらか高い濃度（組成物の総重量に基づいて、約０．１％から
約１％まで）で使用される。
【００１９】 本発明の組成物はまた、薬学的に受容可能な非イオン性ポリマー粘性制御剤を
含む。非イオン性ポリマー粘性制御剤は、約５，０００Ｄａ〜約１５，０００Ｄ
ａの分子量を有し得る。
【００２０】 好ましい非イオン性ポリマー粘性制御剤は、ポリオキシエチレン−ポリオキシ
プロピレンブロックコポリマーである。そのようなコポリマーは、重合化したエ
チレンオキシド単位のセグメントまたはブロック、および重合化されたプロピレ
ンオキシド単位のセグメントまたはブロックからなる。これらは、本発明の組成
物における使用に適切な分子量の範囲で市販されている。例えば、本発明者らは
、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−１２７の商標のもとで市販されている約１
２，６００の分子量を有する、Ａ−Ｂ−Ａ型（ポリエチレンオキシド−ポリプロ
ピレンオキシド−ポリエチレンオキシド）のブロックコポリマーを使用する。そ
のようなコポリマーは、温度とともにその粘度が上昇するという利点を提供する
。従って、室温で比較的自由に流れ、そして混合によって容易に調製されるが、
体温に曝露される場合に粘度を増加し、それによって組成物が所望の適用領域か
ら流出することを避ける、本発明の組成物を調製し得る。
【００２１】 使用されるポリマー粘性制御剤の量は、特定の適用についての所望の粘度に依
存して、かなり変化し得る。本発明者らは、（増加した粘度は、放出速度を減少
し得るが）増殖因子の満足な徐放を得ることは組成物の粘度に依存しないことを
見出した。本発明の組成物は、室温において、自由に流れる液体から粘性のゲル
までにわたり得る。ポリマー粘性制御剤は、総組成物の約０．５重量％〜約２５
重量％、好ましくは５〜２０％で存在し得る。いくつかの適用（例えば、局所的
創傷治癒）について、増殖因子の処置領域からの移動を防ぐために、比較的高粘
度が所望され得る。そのような適用のために、組成物が適用部位の同じ場所に残
るように、十分な量の非イオン性ポリマー性粘度調節ポリマーを使用する。
【００２２】 本発明の組成物はまた、通常の有効量での、他の従来の薬学的賦形剤および添
加剤を含み得る。これらには、例えば、保存剤、抗微生物剤、緩衝剤、張度剤（
ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔ）、界面活性剤、抗酸化剤、キレート剤およびタ
ンパク質安定剤（例えば、糖類）が挙げられる。
【００２３】 本発明の処方物は、成分を混合することによって、生成され得る。有利なこと
に、ストックゲル（ｓｔｏｃｋ ｇｅｌ）を、非イオン性ポリマー粘性制御剤を
所望の濃度での単純な混合によって、生成し得る。次に、アニオン性ポリマーを
ストックゲル溶液中に溶解し、そして次に増殖因子の水溶液を、ゲル中に溶解す
る、そして／または、そのゲルを使用して、増殖因子を含有する凍結乾燥した粉
末を再構成し得る。
【００２４】 本発明の組成物は、個体（例えば、ヒトまたは他の哺乳動物）において創傷治
癒を促進することにおいて有用である。本発明の組成物を用いて処置され得る創
傷は、偶発的な損傷、外科的外傷または疾患プロセスによって生じる任意の創傷
を含む。これらとしては、皮膚の創傷（例えば、熱傷創傷、切開性創傷、皮膚移
植からのドナー部位創傷、潰瘍（床ずれ、静脈うっ血潰瘍および糖尿潰瘍を含む
））；眼部創傷（例えば、角膜潰瘍、放射状角膜切開術、角膜移植、エピケラト
ファキアおよび他の外科的に誘導される眼部創傷；ならびに内部創傷（例えば、
内部外科的創傷および潰瘍）が挙げられる。
【００２５】 創傷部位に対する組成物の適用は、創傷の型および組成物のコンシステンシー
に依存して、種々の方法において実行され得る。比較的粘性の組成物の場合にお
いて、その組成物を、軟膏または傷薬の様式において適用し得る。より自由に流
れる組成物の場合、その組成物を、注入によってか、滴剤（例えば、点眼剤）と
してもまた、適用し得る。この組成物はまた、包帯材料（局所適用の場合）また
は移植材料（好ましくは生分解性移植材料）（内部創傷治癒のための適用の場合
）に含浸させるために使用され得る。その組成物は、治療的投薬量を送達するた
めに必要とされる場合、創傷治癒応答によって決定されるように、単回適用にお
いて、または複数適用において送達され得る。
【００２６】 罹患した領域への血流を回復するために、血管形成性増殖因子（例えば、ｂＦ
ＧＦまたはＶＥＧＦ）を含有する本発明の組成物を使用して、虚血によって特徴
付けられる状態を処置し得る。そのような状態としては、冠状動脈疾患および抹
消血管疾患が挙げられる。この組成物は、例えば、所望の領域中に注入すること
によってか、または移植片の使用によって、治療的用量を達成するために必要と
される場合、血管形成応答によって決定されるように、単回適用または複数回適
用において、罹患組織に適用される。
【００２７】 以下の実施例は、本発明の実施をさらに例証するために提供され、そしていか
なる方法によっても本発明の範囲を限定することを意図されない。
【００２８】 （実施例） 以下の実施例において、使用したカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｃ
ＭＣ）は、７０，０００Ｄａの分子量を有した。ポリ（アクリル酸）は、３，０
００，０００Ｄａの分子量を有した（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）の商標で販
売される）。ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーを
、１２，６００の分子量を有するＡ−Ｂ−Ａ型（ポリオキシエチレン−ポリオキ
シプロピレン−ポリオキシエチレン）のコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商
標）１２７の商標のもとで販売されている）として使用した。使用した塩基性線
維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）は、組換え的に産生したヒト塩基性線維芽細胞増
殖因子（タンパク質の１５５アミノ酸形態をコードする遺伝子の発現産物）であ
った。
【００２９】 （実施例１：ゲル処方物の調製） （１． １１．２５％ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンのストック
溶液の調製） ２５０ｍＬのメスフラスコ中で、１ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ ６．０）を有する
２０ｍＭ クエン酸緩衝液中に２８．１２５ｇのポリオキシエチレン−ポリオキ
シプロピレンを溶解した。この溶液を、攪拌によって混合し、そしてポリマーが
完全に溶解するまで、４℃の冷蔵庫中に配置した。
【００３０】 （２． ０．９％ ＣＭＣおよび１１．２５％ポリオキシエチレン−ポリオキ
シプロピレンのストックゲル溶液の調製） ガラス瓶中で、上記のように調製した１００ｍＬの１１．２５％ポリオキシエ
チレン−ポリオキシプロピレンのストックゲル溶液中に、０．９ｇのカルボキシ
メチルセルロースナトリウムを溶解した。この溶液を攪拌によって混合し、４℃
の冷蔵庫中に配置した。
【００３１】 （３． ０．００１％ポリ（アクリル酸）および１１．２５％ポリオキシエチ
レン−ポリオキシプロピレンストックゲル溶液の調製） ガラス瓶中で、上記のように調製した１００ｍＬの１１．２５％ポリオキシエ
チレン−ポリオキシプロピレンのストックゲル溶液中に、１ｍｇのポリ（アクリ
ル酸）を溶解した。この溶液を攪拌によって混合し、４℃の冷蔵庫中に配置した
。
【００３２】 （４． １０％ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンおよび０．８％カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム中の４．０ｍｇ／ｍＬのｂＦＧＦゲル処方
物の調製） １本のバイアルの凍結乾燥したｂＦＧＦ（７．２ｍｇ／）を、１．６ｍＬ（１
．８ｍＬ総容量）のストックゲル溶液（０．９％ ＣＭＣおよび１１．２５％ポ
リオキシエチレン−ポリオキシプロピレン）で再構成し、４．０ｍｇ／ｍＬ ｂ
ＦＧＦ、１０％ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンおよび０．８％ Ｃ
ＭＣを有するゲル処方物を得た。この処方物を、粉末が完全に溶解するまで、攪
拌によって混合した。
【００３３】 （５． １０％ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンおよび０．８％Ｃ
ＭＣ中の０．４ｍｇ／ｍＬのｂＦＧＦゲル処方物の調製） １本のバイアルの凍結乾燥したｂＦＧＦ（７．２ｍｇ／バイアル）を、１．８
ｍＬ（２．０ｍＬ総容量）の水で再構成した。１ｍＬの再構成したｂＦＧＦ溶液
を、８．０ｍＬのストックゲル溶液（０．９％ ＣＭＣおよび１１．２５％ポリ
オキシエチレン−ポリオキシプロピレン）に添加し、０．４ｍｇ／ｍＬ ｂＦＧ
Ｆ、１０％ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンおよび０．８％ ＣＭＣ
を有するゲル処方物を得た。このゲル処方物を、粉末が完全に溶解するまで、攪
拌によって混合した。
【００３４】 （６． １０％ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンおよび０．０１％
ポリ（アクリル酸）中の４．０ｍｇ／ｍＬのｂＦＧＦ処方物の調製） 調製手順は、ストックゲル処方物が、０．０１％ポリ（アクリル酸）および１
１．２５％ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンであった以外は、１０％
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンおよび０．８％ ＣＭＣ中に、４．
０ｍｇ／ｍＬのｂＦＧＦゲル処方物の調製と同一であった。
【００３５】 （７． １０％ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンおよび０．０１％
ポリ（アクリル酸）中の０．４ｍｇ／ｍＬのｂＦＧＦゲルの調製） 調製手順は、ストックゲル処方物が、０．０１％ポリ（アクリル酸）および１
１．２５％ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンであった以外は、１０％
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンおよび０．８％ ＣＭＣ中に、０．
４ｍｇ／ｍＬのｂＦＧＦゲル処方物の調製と同一であった。
【００３６】 この実施例１に記載の手順を使用して、当業者は、種々の量の増殖因子、水に
混和可能なアニオン性ポリマーおよび水に混和可能な非イオン性ポリマーを含む
本発明の処方物を調製し得る。
【００３７】 （実施例２：血管形成の促進） 雄性および雌性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２２５〜４２５ｇ体
重）を、イソフルランの吸入によって手短に麻酔した。腹部領域を、剃毛し、そ
して７０％エタノールで清浄化した。１８−ゲージ針または２５−ゲージ針を使
用して、実施例１に記載される手順によって生成された種々の投薬量のｂＦＧＦ
を含有するゲル処方物、およびｂＦＧＦを含まないコントロールゲル処方物を、
腹部領域の正中線に沿って、皮下に注射した。イソフルランの吸入を中断したほ
とんど直後に、動物は、機敏であり、そして可動性であった。
【００３８】 注入の５日後、動物を、二酸化炭素吸入またはフェノバルビタールの過剰用量
によって安楽死させた。体重を記録し、そして腹部皮膚を、穏やかに切開し、そ
して反転し、腹部筋肉を曝露した。注入部位のすぐ周辺の組織を、血管形成、お
よび炎症の存在または非存在について評価した。スコア付けのシステムは、以下
のとおりである： ＋＋＋＋ 実質的血管形成 ＋＋＋ 中程度の血管形成 ＋＋＋ わずかな血管形成 ＋ 非常にわずかな血管形成 − 血管形成なし Ｉ 炎症 ５日間の血管形成試験の結果を以下の表に示す。
【００３９】 ｂＦＧＦゲル処方物の血管形成結果（５日間試験）
【００４０】
【表１】 ＰＡＡ＝ポリ（アクリル酸） ＣＭＣ＝カルボキシメチルセルロースナトリウム。
【００４１】 （実施例３：創傷治癒の促進） Ｔｈｏｍａｓ Ｍｕｓｔｏｅ博士（Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｐｌａｓｔｉｃ
Ｓｕｒｇｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔｓ ｏｆ Ｓｕｒｇｅｒｙ
ａｎｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｎｏｒｔｈｗｅｓｔｅｒｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔ
ｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌ，Ｃｈｉｃａｇｏ）は、３つの主要な耳の動
脈のうちの２つの外科的離断によって誘導した、ウサギの耳における虚血が、非
常に厚い皮膚創傷の治癒障害を生じることを実証した（ＡｈｎおよびＭｕｓｔｏ
ｅ，Ａｎｎ Ｐｌａｓｔ Ｓｕｒｇ ２４：１７−２３（１９９０））。この創
傷は、その土台をなすインタクトな耳の軟骨によって固定されるので、創傷の閉
合は、細胞浸潤によって生じ、そして物理的収縮によって生じない。公開された
研究は、３０μｇ／創傷までの用量で生理食塩水中で投与されたｂＦＧＦが、こ
れらの創傷における肉芽組織または上皮組織の蓄積の刺激において効果的でない
ことを示した（Ｗｕら、Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ １２：２９−３５（１
９９５））。放出持続性のゲル処方物中で送達されたｂＦＧＦの効果を、このモ
デルにおいて試験した。
【００４２】 １０％ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録
商標）１２７）および０．００１％ポリアクリル酸で処方された、２用量形態の
ｂＦＧＦ（０．４ｍｇ／ｍＬおよび４．０ｍｇ／ｍＬ）を、盲目様式のプラシー
ボコントロール（ｂＦＧＦを含まない処方物）と共に試験した。各用量形態を、
創傷あたり１０μＬ（４μｇ／創傷および４０μｇ／創傷のｂＦＧＦ）で適用し
た。試験サンプルを、創傷を作製した日に一度適用した。組織学的評価を回復の
７日後に行い、これには、肉芽組織および上皮組織の蓄積の定量化が含まれる（
Ｗｕら、１９９５）。ｂＦＧＦに応答した、この創傷領域における肉芽組織（図
１に示される）および上皮組織（図２に示される）の有意な蓄積が存在した。さ
らに、肉芽組織の裂孔（図３に示される）および上皮組織の裂孔（図４に示され
る）の点から測定した、この創傷の大きさは、本発明の処方物を使用したｂＦＧ
Ｆ処置によって統計学的に有意な様式で減少した。図１〜４に示されるＰ値は、
両側の不対ｔ検定によって導かれた。以前の研究は、生理食塩水中に処方された
３０μｇ／創傷までのｂＦＧＦの用量は、このモデルにおいて効果的でないこと
を示している。
【００４３】 （実施例４：ｂＦＧＦのインビトロ放出） 種々のゲル処方物からのｂＦＧＦのインビトロ放出を、Ｆｒａｎｚ拡散セル（
Ｍｏｄｅｌ ＦＤＣ４００１５ＦＣ，Ｃｒｏｗｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
，Ｉｎｃ．，ＮＪ）を３２℃で使用して評価した。各セルは、ドナーチャンバー
および受容チャンバーからなる。親水性膜（Ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｅ Ｔｒａｃｋ
−Ｅｔｃｈ Ｍｅｍｂｒａｎｅ，Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｄｉ
ｖｉｓｉｏｎ，Ｎｏ．１１０６０９）を、ドナーチャンバーと受容チャンバーと
の間にマウントした。この膜を、ｂＦＧを受容チャンバー内に通過させるが、有
意な量のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）または
ＣＭＣナトリウムを全く通過させないように選択した。ゲル処方物を、ドナーチ
ャンバー中に配置し、そして緩衝溶液（ＨＢＳ−ＥＰ緩衝液［（ＢＩＡ保証、Ｂ
ｉａｃｏｒｅ ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ、０．０１Ｍ ＨＥＰＥＳ
（ｐＨ ７．４）、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＥＤＴＡ および０．０５
％Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ２０を含む］中、１００ｇ／ｍｌのヘパリン）を、
受容チャンバーに配置した。サンプルを、種々の時間で受容チャンバーから採取
し、そしてｂＦＧＦ濃度を、ＢｉａＣｏｒｅ ２０００装置（Ｂｉａｃｏｒｅ
ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）を使用して測定した。次いで、放出した
累積量および累積パーセントを計算し、そして結果を、それぞれ図５および図６
に示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、虚血性ウサギ耳創傷治癒モデルにおける肉芽組織蓄積に対する本発明
のｂＦＧＦ含有ヒドロゲル処方物の効果のグラフ図である。
【図２】 図２は、虚血性ウサギ耳創傷治癒モデルにおける上皮組織蓄積に対する本発明
のｂＦＧＦ含有ヒドロゲル処方物の効果のグラフ図である。
【図３】 図３は、虚血性ウサギ耳創傷における肉芽組織裂孔に対する本発明のｂＦＧＦ
含有ヒドロゲル処方物の効果のグラフ図である。
【図４】 図４は、虚血性ウサギ耳創傷における上皮組織裂孔に対する本発明のｂＦＧＦ
含有ヒドロゲル処方物の効果のグラフ図である。
【図５】 図５は、０．４ｍｇ／ｍＬのｂＦＧＦを含むゲル処方物からのｂＦＧＦの放出
を図示する。Ａ：１０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）および０．８％ＣＭＣ；
Ｂ：１０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）および０．００１％Ｃａｒｂｏｐｏｌ
（登録商標）；Ｃ：１０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）。
【図６】 図６は、４ｍｇ／ｍＬのｂＦＧＦを含むゲル処方物からのｂＦＧＦの放出を図
示する。Ａ：１０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）および０．８％ＣＭＣ；Ｂ：
１０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）および０．００１％Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登
録商標）；Ｃ：１０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年９月１２日（２０００．９．１２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００２】 ポリペプチド増殖因子は、細胞の成長および増殖を調節する。多数のヒト増殖
因子が同定および特徴付けられている。単に例示のために、これらの増殖因子と
しては、以下が挙げられる：塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、酸性線維
芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来
増殖因子（ＰＤＧＦ）、インシュリン様増殖因子（ＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦ−Ｉ
Ｉ）、神経増殖因子（ＮＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）およびヘパリン結合Ｅ
ＧＦ増殖因子（ＨＢＥＧＦ）。細胞成長および増殖を刺激するそれらの能力のた
めに、増殖因子は、創傷治癒剤として使用されている。いくつかの増殖因子（例
えば、ｂＦＧＦおよびＶＥＧＦ）は、強力な血管形成効果（すなわち、新たな毛
細血管の成長を刺激する）を示す。これらの血管形成増殖因子は、虚血に関連す
る状態（例えば、冠状動脈疾患および末梢血管疾患）を処置するために使用され
てきた。血管形成増殖因子を用いて虚血性組織を処置することにより、動脈の閉
塞セグメントをバイパスし得る新たな血管が生成され、それにより、罹患した組
織への血流を再確立する（時に、「生体バイパス（ｂｉｏ−ｂｙｐａｓｓ）」と
いわれる手順）。血管形成増殖因子はまた、創傷治癒を促進するために使用され
てきた。Ｙａｋｅｈｅ Ｈａｋｈｏｅｃｈｉ，２５（３），１７７−１８８（１
９９５）（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ：１２４：２１１８５８）は
、開いた創傷および熱傷の処置のためのＥＧＦの水性局所調製物を開示し、この
調製物は、生理食塩水中にゲルベースとしてポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ
）４０７、およびプロテアーゼインヒビターとしてゼラチンまたはアマスタチン
（ａｍａｓｔａｔｉｎ）を含む。 ＥＰ−Ａ−０３１２２０８は、室温で１，０００〜１２，０００，０００ｃｐ
ｓの範囲内の粘性を提供するために水溶性または水膨潤性の薬学的に受容可能な
ポリマーを含む、ポリペプチド増殖因子のゲル処方物を開示する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１１】 従って、１つの局面において、本発明は、塩基性線維芽細胞増殖因子の徐放性
投与のためのヒドロゲル組成物に関し、この組成物は以下を含む： （ａ）治療的に有効な量の塩基性線維芽細胞増殖因子； （ｂ）約０．００１重量％から約０．１重量％の生理学的に受容可能な水混和
性アニオン性ポリマー； （ｃ）約０．５重量％から約２５重量％の非イオン性水混和性ポリマー性粘性
制御剤；および （ｄ）水。 別の局面において、本発明は、増殖因子の徐放性送達のための方法に関し、こ
の方法は、このような増殖因子を用いた処置が必要な個体に、ヒドロゲル組成物
を投与する工程を包含し、この組成物は、以下を含む： （ａ）正電荷の少なくとも１つの領域を有する、治療的に有効な量のポリペプ
チド増殖因子； （ｂ）生理学的に受容可能な水混和性アニオン性ポリマー； （ｃ）生理学的に受容可能な水混和性非イオン性ポリマー性粘性制御剤；およ
び （ｄ）水。 なお別の局面において、本発明は、創傷治癒を促進するための方法に関与し、
この方法は、そのような処置が必要な個体に、徐放性ヒドロゲル組成物を投与す
る工程を包含し、この組成物は、以下を含む： （ａ）治療的に有効な量の塩基性線維芽細胞増殖因子； （ｂ）約０．００１重量％から約０．１重量％の生理学的に受容可能な水混和
性アニオン性ポリマー； （ｃ）約０．５重量％から約２５重量％の非イオン性水混和性ポリマー性粘性
制御剤；および （ｄ）水。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１２】 なおさらなる局面において、本発明は、徐放性増殖因子を産生するための方法
に関し、これは、水中に分散して、以下を含む： （ａ）生理学的に受容可能な水混和性非イオン性ポリマー性粘性制御剤； （ｂ）組成物からの増殖因子の徐放を与えるに十分な量の生理的に受容可能な
水混和性アニオン性ポリマー；および （ｃ）正電荷の少なくとも１つの領域を有する、治療的に有効な量のポリペプ
チド増殖因子。 異なる局面において、本発明は、虚血によって特徴付けられる状態に罹患した
被験体における虚血性組織の領域に、徐放性ヒドロゲル組成物を投与する事によ
り、虚血を処置するための方法に関し、この組成物は、以下を含む： （ａ）正電荷の少なくとも１つの領域を有する、治療的に有効な量の血管形成
ポリペプチド増殖因子であって、好ましくは、塩基性線維芽細胞増殖因子および
血管内皮細胞増殖因子からなる群より選択される、ポリペプチド増殖因子； （ｂ）生理学的に受容可能な水混和性アニオン性ポリマー性粘性制御剤；およ
び （ｃ）水。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】削除
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図５
【補正方法】変更
【補正内容】
【図５】 図５は、０．４ｍｇ／ｍＬのｂＦＧＦを含むゲル処方物からのｂＦＧＦの放出
を図示する。Ａ：１０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）および０．８％ＣＭＣ；
Ｂ：１０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）および０．００１％Ｃａｒｂｏｐｏｌ
；Ｃ：１０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 17/02 17/02 Ａ６１Ｋ 37/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (71)出願人 2450 ＢＡＹＳＨＯＲＥ ＰＡＲＫＷＡ Ｙ，ＭＯＵＮＴＡＩＮ ＶＩＥＷ，ＣＡＬ ＩＦＯＲＮＩＡ 94043，Ｕ．Ｓ．Ａ． (72)発明者 ヤン， ビン アメリカ合衆国 カリフォルニア 94065， レッドウッド シティ， クラケン レ ーン 802 (72)発明者 プロッター， アンドリュー エイ． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94301， パロ アルト， カリフォルニア 185 (72)発明者 ワン， ユ−チャン ジョン アメリカ合衆国 カリフォルニア 92660， ニューポート ビーチ， ベイポイント ドライブ 1421 Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB16 CC11 CC19 DD41 DD49 EE09M EE23M EE33M EE49M FF31 4C084 AA01 AA02 AA03 AA17 AA27 BA01 BA08 BA21 BA22 CA18 DB52 DB54 DB55 DB57 DB58 DB59 MA05 MA28 MA66 NA12 ZA361 ZA362 ZA891 ZA892 ZC021 ZC022 ZC801 ZC802

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ポリペプチド増殖因子の徐放性送達のためのヒドロゲル組成
    物であって、以下： （ａ）少なくとも１つの正電荷領域を含む、治療有効量のポリペプチド増殖因
    子； （ｂ）生理学的に受容可能な水混和性アニオン性ポリマー； （ｃ）生理学的に受容可能な水混和性の非イオン性ポリマー粘性制御剤；およ
    び （ｄ）水 を含む、ヒドロゲル組成物。
  2. 【請求項２】 前記増殖因子が、塩基性線維芽細胞増殖因子、血小板由来増
    殖因子、上皮増殖因子、血管内皮細胞増殖因子およびヘパリン結合ＥＧＦ様増殖
    因子から選択される、請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 前記増殖因子が、塩基性線維芽細胞増殖因子である、請求項
    １に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 前記水混和性アニオン性ポリマーが、カルボキシメチルセル
    ロースナトリウムおよびポリ（アクリル酸）から選択される、請求項１に記載の
    組成物。
  5. 【請求項５】 前記水混和性アニオン性ポリマーが、ポリ（アクリル酸）で
    ある、請求項１に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 前記水混和性の非イオン性ポリマー粘性制御剤が、５，００
    ０Ｄａ〜１５，０００Ｄａの分子量を有する、ポリオキシエチレン−ポリオキシ
    プロピレンブロックコポリマーである、請求項１に記載の組成物。
  7. 【請求項７】 前記アニオン性ポリマーが、前記組成物の０．００１重量％
    〜１．０重量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
  8. 【請求項８】 前記ポリ（アクリル酸）が、前記組成物の０．００１重量％
    〜０．１重量％の量で存在する、請求項５に記載の組成物。
  9. 【請求項９】 前記ポリ（アクリル酸）が、前記組成物の０．００１重量％
    の量で存在する、請求項５に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 前記非イオン性ポリマー粘性制御剤が、前記組成物の０．
    ５重量％〜２５重量％の量で存在する、請求項６に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 塩基性線維芽細胞増殖因子の徐放性投与のためのヒドロゲ
    ル組成物であって、以下： （ａ）治療有効量の塩基性線維芽細胞増殖因子； （ｂ）０．００１重量％〜０．１重量％の、生理学的に受容可能な水混和性ア
    ニオン性ポリマー； （ｃ）０．５重量％〜２５重量％の、非イオン性の水混和性ポリマー粘性制御
    剤；および （ｄ）水 を含む、ヒドロゲル組成物。
  12. 【請求項１２】 増殖因子の徐放性送達のための方法であって、該方法は、
    このような増殖因子での処置を必要とする個体に、以下： （ａ）少なくとも１つの正電荷領域を有する、治療有効量のポリペプチド増殖
    因子； （ｂ）生理学的に受容可能な水混和性アニオン性ポリマー； （ｃ）生理学的に受容可能な水混和性の非イオン性ポリマー粘性制御剤；およ
    び （ｄ）水 を含むヒドロゲル組成物を投与する工程を包含する、方法。
  13. 【請求項１３】 前記増殖因子が、塩基性線維芽細胞増殖因子、血小板由来
    増殖因子、上皮増殖因子、血管内皮細胞増殖因子およびヘパリン結合ＥＧＦ様増
    殖因子から選択される、請求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記増殖因子が、塩基性線維芽細胞増殖因子である、請求
    項１２に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記アニオン性ポリマーが、カルボキシメチルセルロース
    ナトリウムおよびポリ（アクリル酸）から選択される、請求項１２に記載の方法
    。
  16. 【請求項１６】 前記非イオン性ポリマー粘性制御剤が、ポリオキシエチレ
    ン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーである、請求項１２に記載の方法
    。
  17. 【請求項１７】 前記アニオン性ポリマーが、前記組成物の０．００１重量
    ％〜１．０重量％の量で存在する、請求項１２に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記非イオン性ポリマー粘性制御剤が、前記組成物の０．
    ５重量％〜２５重量％の量で存在する、請求項１２に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 創傷治癒を促進するための方法であって、該方法は、この
    ような処置を必要とする個体へ、以下： （ａ）治療有効量の塩基性線維芽細胞増殖因子； （ｂ）０．００１重量％〜０．１重量％の、生理学的に受容可能な水混和性ア
    ニオン性ポリマー； （ｃ）０．５重量％〜２５重量％の、非イオン性の水混和性ポリマー粘性制御
    剤；および （ｄ）水 を含む徐放性ヒドロゲル組成物を投与する工程を包含する、方法。
  20. 【請求項２０】 前記ヒドロゲル組成物が、デポー注射によって投与される
    、請求項１２に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記ヒドロゲル組成物が、局所的に投与される、請求項１
    ２に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 徐放性増殖因子組成物を生成するための方法であって、該
    方法は、以下： （ａ）生理学的に受容可能な、水混和性の非イオン性ポリマー粘性制御剤； （ｂ）該増殖因子の該組成物からの制御された放出を与えるのに十分量の、生
    理学的に受容可能な、水混和性アニオン性ポリマー；および （ｃ）少なくとも１つの正電荷領域を有する、治療有効量のポリペプチド増殖
    因子 を水に分散させる工程を包含する、方法。
  23. 【請求項２３】 虚血を処置する方法であって、該方法は、虚血によって特
    徴付けられる状態に罹患している被験体における虚血性組織の領域に、以下： （ａ）少なくとも１つの正電荷領域を有する、治療有効量の血管形成ポリペプ
    チド増殖因子； （ｂ）生理学的に受容可能な水混和性アニオン性ポリマー； （ｃ）生理学的に受容可能な水混和性の非イオン性ポリマー粘性制御剤；およ
    び （ｄ）水 を含む徐放性ヒドロゲル組成物を投与する工程を包含する、方法。
  24. 【請求項２４】 前記血管形成ポリペプチド増殖因子が、塩基性線維芽細胞
    増殖因子および血管内皮細胞増殖因子から選択される、請求項２３に記載の方法
    。
  25. 【請求項２５】 前記血管形成ポリペプチド増殖因子が、塩基性線維芽細胞
    増殖因子である、請求項２３に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 前記増殖因子が、塩基性線維芽細胞増殖因子である、請求
    項２３に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 前記水混和性アニオン性ポリマーが、カルボキシメチルセ
    ルロースナトリウムおよびポリ（アクリル酸）から選択される、請求項２３に記
    載の方法。
  28. 【請求項２８】 前記水混和性アニオン性ポリマーが、ポリ（アクリル酸）
    である、請求項２３に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 前記水混和性の非イオン性ポリマー粘性制御剤が、５，０
    ００Ｄａ〜１５，０００Ｄａの分子量を有する、ポリオキシエチレン−ポリオキ
    シプロピレンブロックコポリマーである、請求項２３に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 前記アニオン性ポリマーが、前記組成物の０．００１重量
    ％〜０．１重量％の量で存在する、請求項２３に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 前記非イオン性ポリマー粘性制御剤が、前記組成物の０．
    ５重量％〜２５重量％の量で存在する、請求項２３に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 前記処置される虚血性状態が、末梢血管疾患である、請求
    項２３に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 前記処置される虚血性状態が、冠状動脈疾患である、請求
    項２３に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 前記血管形成増殖因子が、塩基性線維芽細胞増殖因子およ
    び血管内皮細胞増殖因子から選択される、請求項３２に記載の方法。
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