KR101514414B1 - 당뇨병성 족부 궤양의 치료방법 - Google Patents

당뇨병성 족부 궤양의 치료방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101514414B1
KR101514414B1 KR1020127023804A KR20127023804A KR101514414B1 KR 101514414 B1 KR101514414 B1 KR 101514414B1 KR 1020127023804 A KR1020127023804 A KR 1020127023804A KR 20127023804 A KR20127023804 A KR 20127023804A KR 101514414 B1 KR101514414 B1 KR 101514414B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
weight
formulation
peptide
diabetic foot
pharmaceutical formulation
Prior art date
Application number
KR1020127023804A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20120137365A (ko
Inventor
캐틀린 이. 로저스
기어 에스. 디제레가
Original Assignee
유니버시티 오브 써던 캘리포니아
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45571822&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101514414(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 유니버시티 오브 써던 캘리포니아 filed Critical 유니버시티 오브 써던 캘리포니아
Publication of KR20120137365A publication Critical patent/KR20120137365A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101514414B1 publication Critical patent/KR101514414B1/ko

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08Peptides having 5 to 11 amino acids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/085Angiotensins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

본 발명은 당뇨병성 족부 궤양을 치료하기 위한 방법 및 의약 조성물을 제공한다.

Description

당뇨병성 족부 궤양의 치료방법{METHODS FOR TREATING DIABETIC FOOT ULCERS}
상호 참조
이 출원은 2011년 2월 2일 출원된 미국 가특허출원 61/438780호에 기초한 우선권 주장 출원으로 상기 출원은 그 내용 전체가 본 발명에 참조통합된다.
당뇨병은 흔하지만 위중하고 치명인 질환이다. 미국에서, 당뇨병은 거의 유행하는 비율에 이르렀다. 미국질병협회에 의하면, 약 2천4백만명의 사람 (미국 전체 인구의 8%)이 당뇨병을 앓고 있으며 20세 이상의 인구 중 매년 2백만명이 새롭게 당뇨병에 걸리는 것으로 집계되고 있다. 현재의 추세라면, 미국인 3명 중의 1명은 일생 중 어느 시점에서 당뇨병이 발병하여, 이로 인해 예상 수명의 10-15년이 단축될 것으로 추정된다. 중요한 것은, 당뇨병에 걸린 사람들의 25% 이하가 당뇨병성 족부 궤양을 일으켜서, 미국에서만 연간 3백만명의 당뇨병성 족부 궤양 환자가 발생한다는 것이다. 모든 족부 궤양의 절반 이상이 감염되어, 입원을 요하게 되며, 5명 중 1명은 생명에 큰 위협이 되는 절단술을 받아야만 한다.
당뇨병이 미국 보건 재정에 미치는 경제적 영향이 막대하다는 것에는 의문의 여지가 없다. 당뇨병의 총 비용(직접 및 간접)은 연간 1740억 달러에 이르며, 당뇨병 진단을 받은 사람들은 당뇨병에 걸리지 않은 사람에 의해 의료 비용이 2배가 넘는다. 입원 비용만 하더라도 당뇨병성 족부 궤양에 걸린 환자의 경우 16,000 달러 내지 20,000 달러에 이르며 절단에 드는 직간접적인 비용은 환자 1인 당 20,000 달러 내지 60,000 달러에 달한다. 시카고 대학의 연구진에 의한 최근의 연구 결과 미국에서 당뇨병 치료에 드는 비용은 2034년까지 3360억 달러네 달할 것으로 추정되었다. 따라서, 당뇨병과, 당뇨병성 족부 궤양을 비롯한 그의 이환 질환에 대한 보다 개선되고, 비용면에서도 효육적인 치료방법이 전세계적으로 시급한 실정이다. 미국 질병협회에 의하면, 2025년까지 당뇨병 유병률은 72%까지 증가되어 전세계적으로 3억2천4백만에 달할 것으로 추정되고 있다.
1. 미국출원번호 제2009/0227507호(공개일: 2009년 9월 10일) 2. 대한민국등록번호 제10-1186029호(공개일: 2007년 1월 16일)
3. American Diabetes Association, Consensus development conference on diabetic foot wound care. Diabetes Care 1999;22:1354-1360. 4. Pecoraro RE, et al. Diabetes Care 1990;13:513-521. 5. Rodgers KE, et al. Experimental Dermatology 2003;12(6):784-790. 6. Rodgers K, et al. Wound Repair Regen 2001;9:238-250. 7. Rodgers KE, et al. Plast Reconstr Surg 2003;111:1195-1206. 8. Wagner, FJ. Am Acad of Orthopaedic Surgeons. Instructional Course Lecture 1979;28:143-165. 9. Foster AV, et al. Diabetes Med 1994;11(8):768-772. 10. Sheehan P, et al. Diabetes Care 2003;26:1879-1882. 11. Rodgers, KE, et al. Wound Repair Regen 1997;5:175-183. 120. Rodgers, KE, et al. Burn Care and Rehabilitation 1997;18:381-388. 13. Okuyama N, et al. Annals Plastic Surgery Res 1999;68:913-918. 14. Rodgers KE, et al. Wound Repair Regen 2005;13:309-317. 15. Santos RA, et al. Hypertension 1988;11(suppl I):I-53-I-57. 16. Santos RAS, et al. Hypertension 1992;19(suppl II):II-56-II-61. 17. Santos, et al. Brain Res Bull 1994;35:293-298. 18. Yamamoto K, et al. Hypertension 1992;19:692-696. 19. Chappell MC, et al. Peptides 1990;22:375-380. 20. Chappell MC, et al. Peptides 1995;16:741-747. 21. Chappell MC, et al. J Vasc Biol Med 1995;5:129-137. 22. Daemen MJAP, et al. Circ Res 1991;68:450-56. 23. Dzau VE, et al. J Mol Cell Cardiol 1989;21 [Suppl III]:S7. 24. Naftilan AJ, et al. J Clin Invest 1989;83:1419-24. 25. Stouffer GA, et al. Circ Res 1992;70:820-28. 27. Koibuchi Y, et al. Hypertension 1993;21:1046-50. 28. Kawahara Y, et al. BBRC 1988;150:52-9. 29. Mangiarua EI, et al. Arch Physiol Biochem 1997;105(2):151-7. 30. Su EJ, et al. Circ Res 1998;82:321. 31. Rodgers LC. et al. Chronic Wound Care: A Clinical Source Book for Healthcare Professionals. 4th ed. Malvern PA: HMP Communications, 2007: 549-556. 32. Bolton L, et al. JWOCN 2004; 31:65-71.
발명의 개요
첫번째 측면에서, 본 발명은 당뇨병성 족부 궤양에 걸린 인간 환자에게 당뇨병성 족부 궤양을 치료하는데 효과적인 적어도 5개의 연속 아미노산 Nle 3 A(1-7)로 된 펩타이드 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 당뇨병성 족부 궤양의 치료 방법을 제공한다. 한가지 구체예에서, 상기 펩타이드는 Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile-His-Pro (SEQ ID NO:1), 또는 그의 염을 포함하는 것이다. 또 다른 구체예에서, 상기 펩타이드는 Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile-His-Pro (SEQ ID NO:1), 또는 그의 염으로 이루어진 것이다. 다양한 구체예에서, 당뇨병성 족부 궤양은 적어도 부분적으로는 신경병증 및 그에 따른 압력에 의해 발생한다; 당뇨병성 족부 궤양은 1개 이상의 캘러스(calluses)를 포함하며; 당뇨병성 족부 궤양은 만성 궤양이다. 또 다른 구체에에서, 만성 족부 궤양은 다른 어떠한 치료에 대해서도 반응하지 않은 것이다.
또 다른 구체에에서, 펩타이드는 국소 투여된다. 또 다른 구체예에서, 펩타이드는 당뇨병성 궤양의 전체 면적을 커버하는 연속적인 막을 형성하는 국소용 포뮬레이션으로서 투여된다. 또 다른 구체예에서, 펩타이드는 하이드로겔 포뮬레이션으로서 투여된다. 또 다른 구체예에서, 펩타이드는 중량(mg)/부피(ml) 기준 또는 중량/중량(mg) 기준으로 약 0.03 % 내지 약 1%의 양으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 펩타이드는 중량(mg)/부피(ml) 기준 또는 중량/중량(mg) 기준으로 약 0.5% 내지 약 4% 히드록시에틸 셀룰로스(HEC)의 겔 포뮬레이션으로서 투여된다.
본 발명의 첫번재 측면의 모든 구체예들은 달리 언급되지 않는 한 서로 조합될 수 있다.
두번째 측면에서, 본 발명은
(a) 중량(mg)/부피(ml) 기준 또는 중량/중량(mg) 기준으로 약 0.5% 내지 약 4% HEC; 및
(b) Nle3 A(1-7)의 적어도 5개의 연속 아미노산을 포함하는 펩타이드, 또는 그의 염;
을 포함하여 이루어지는 의약 포뮬레이션에 관한 것으로, 여기서 상기 펩타이드는 중량(mg)/부피(ml) 기준 또는 중량/중량(mg) 기준으로 약 0.03 % 내지 약 1%의 농도로 존재한다.
한가지 구체예에서, 상기 펩타이드는 Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile-His-Pro (SEQ ID NO:1), 또는 그의 염을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 펩타이드는 Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile-His-Pro (SEQ ID NO:1), 또는 그의 염을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 의약 포뮬레이션은 중량(mg)/부피(ml) 기준 또는 중량/중량(mg) 기준으로 약 1% 내지 약 3% HEC를 포함한다. 또 다른 구체예에서 의약 포뮬레이션은 중량(mg)/부피(ml) 기준 또는 중량/중량(mg) 기준으로 약 2% HEC를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 포뮬레이션은 하이드로겔 포뮬레이션을 포함한다. 본 발명의 두번째 측면의 모든 구체예들은 달리 언급하지 않는 한 상호 조합될 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명에 인용된 모든 참조문헌들은 그 내용 전체 본 발명에 참조 통합된다. 본 발명에서, 달리 언급되지 않는 한, 사용된 기술들은 Molecular Cloning : A Laboratory Manual (Sambrook, et al., 1989, Cold Spring Harbor Laboratory Press), Gene Expression Technology (Methods in Enzymology, Vol. 185, edited by D. Goeddel, 1991. Academic Press, San Diego, CA), "Guide to Protein Purification" in Methods in Enzymology (M.P. Deutshcer, ed., (1990) Academic Press, Inc.); PCR Protocols : A Guide to Methods and Applications (Innis, et al. 1990. Academic Press, San Diego, CA), Culture of Animal Cells : A Manual of Basic Technique , 2 nd Ed . (R.I. Freshney. 1987. Liss, Inc. New York, NY), Gene Transfer and Expression Protocols, pp. 109-128, ed. E.J. Murray, The Humana Press Inc., Clifton, N.J.), 및 the Ambion 1998 카탈로그 (Ambion, Austin, TX) 등과 같은 잘 알려진 참조문헌에서 발견될 수 있는 것들이다.
본 발명에서 단수형 "a", "an" 및 "the"는 명백히 달리 이해되지 않는 한 복수 개념을 포함하는 것이다. "및"이라는 용어는 명백히 달리 이해되지 않는 한 "또는"과 호환적으로 사용된다.
명백히 달리 이해되지 않는 한 본 발명의 모든 구체예는 조합되어 이용될 수 있다.
첫번째 측면에서, 본 발명은 당뇨병성 족부 궤양을 치료하는데 유효한 Nle3 A(1-7)의 적어도 5개의 연속 아미노산을 포함하는 펩타이드, 또는 그의 염을 당뇨병성 족부 궤양을 앓는 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 당뇨병성 족부 궤양의 치료방법을 제공한다.
후술되는 실시예에서 입증되는 바와 같이, 본 발명자들은 본 발명의 방법이 당뇨병성 족부 궤양을 치료하는데 이용될 수 있음을 입증하였으며 이는 스탠다드 치료법보다 실질적으로 개선된 방법이다.
Nle3A(1-7) (또는 NorLeu3-A(1-7); "DSC127"이라고도 칭함)은 아미노산 서열 Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile-His-Pro (SEQ ID NO:1)로 구성된 펩타이드이다. 다양한 구체예에서, 인간 환자에게 투여되는 상기 펩타이드는 Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile (SEQ ID NO:2), Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile-His (SEQ ID NO:3), 또는 가장 좋기로는 Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile-His-Pro (SEQ ID NO:1), 또는 그의 염을 포함하거나 이들로 구성될 수 있다. Nle3A(1-7) 또는 그의 염은 화학적으로 합성되거나 재조합적으로 발현시킬 수 있으며, 이 방법들은 기술 문야에 잘 알려진 스탠다드한 방법을 이용하여 달성될 수 있다.
한가지 구체예에서, 상기 펩타이드, 또는 그의 염은 중량(mg)/부피(ml) 기준 또는 중량/중량(mg) 기준으로 약 0.03 % 내지 약 1%의 농도로 투여된다. 또 다른 다양한 구체예에서, 상기 펩타이드 또는 그의 염은 중량(mg)/부피(ml) 기준 또는 중량/중량(mg) 기준으로 약 0.03% 내지 약 0.75%; 약 0.03% 내지 약 0.5%; 약 0.03% 내지 약 0.25%; 약 0.03% 내지 약 0.1%; 약 0.03% 내지 약 0.075%; 약 0.03% 내지 약 0.05%; 및 약 0.03%의 농도로 투여된다.
인간 환자는 I형 당뇨병 또는 II형 당뇨병을 앓는 환자일 수 있으며, 족부의 어느 부분(발 뒤꿈치, 발의 중앙부 또는 발의 앞부분)에든 위치하는 개방성 창상(open wound)으로서 정의되는 당뇨병성 족부 궤양을 앓는 환자이다.
본 발명에서, 당뇨병성 족부 궤양을"치료하다"라 함은,
(a) 족부 궤양의 크기, 면적 및/또는 깊이가 확대되는 것을 제한하는 것;
(b) 족부 궤양의 크기, 면적 및/또는 깊이를 감소시키는 것;
(c) 치유율을 증가시키거나 및/또는 치유에 걸리는 시간을 단축시키는 것;
(d) 족부 궤양 치유하는 것 (배농(drainage) 없이 100% 상피화); 및
(e) 절단술 발생률을 저감시키거나 절단에 이르는 시간을 지연시키는 것
을 포함한다.
족부 궤양은 그 기저 질환으로서 신경병증, 트라우마, 기형, 높은 족저압, 캘러스 형성, 부종, 및 말초동맥 질환을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 구체예에서, 인간 당뇨병성 족부 궤양은 적어도 부분적으로는 신경병증 및 결과적인 압력 (발의 감각 상실로 인하여 극한까지 체중을 지탱)에 의해 발생하는 것이다. 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 인간의 당뇨병성 족부 궤양은 예컨대 쥐의 급성 상처와는 사뭇 다른, 신경병증 및 압력에 기인하는 경향이 있다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 당뇨병성 족부 궤양은 1개 이상의 캘러스를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 당뇨병성 족부 궤양은 만성 궤양이다. 본 발명에서, "만성" 족부 궤양이라 함은 크기 감소 없이 적어도 7일간 ; 좋기로는 적어도 14일간; 더욱 좋기로는 크기 감소 없이 적어도 21일 또는 28일간 존재하는 것이다. 이들 구체예와 조합될 수 있는 또 다른 바람직한 구체예에서, 만성 족부 궤양은 다른 어떠한 치료법에도 반응하지 않은 (즉, 족부 궤양의 크기, 면적 및/또는 깊이가 감소되지 않거나; 족부 궤양이 치유되지 않음) 궤양인 것이 좋다.
상기 펩타이드 또는 그의 염은 적절한 경로, 좋기로는 국소 투여에 의해 투여될 수 있다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법은 적절하다고 여겨지는 빈도로, 즉 : 1일 1회, 1일 2회 등의 빈도로 포뮬레이션을 국소 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 방법은 또한 상기 펩타이드 또는 그의 염을 주치의가 필요하다고 고려하는 만큼 연장된 기간 동안, 에컨대, 궤양이 치유될 때까지 투여하는 것을 더 포함할 수 있다. 투여의 경우, 국소용 포뮬레이션이 가장자리(margins)를 포함하여, 궤양의 전체 면적을 커버하는 연속적인 막을 형성하도록 도포되는 것이 바람직하다. 바람직한 한가지 구체예에서, 국소용 포뮬레이션은 두께가 0.25 내지 2 mm; 좋기로는 0.5 내지 1.5 mm; 좋기로는 약 1 mm의 두께로 도포되는 것이 바람직하다.
한가지 구체예에서, 국소 투여는 하이드로겔, 크림, 연고, 페이스트 및 로션으로 이루어진 군으로부터 선택된 포뮬레이션으로서 투여하는 것을 포함하여 이루어진다. 포뮬레이션은 모든 적당한 방법에 의해 도포될 수 있으며, 여기에는 인간 환자 또는 간병인에 의해 적당하다고 여겨지는 포뮬레이션 내에 밀봉된 상처용 드레싱이 포함된다. 이러한 드레싱의 비제한적인 예로는 반투과성 막, 발포체, 하이드로콜로이드 및 칼슘 알기네이트 면봉을 들 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 펩타이드 및 그의 포뮬레이션의 투여와 조합하여 상처 주변 및 상처 내부의 창상을 절제하는 것을 더 포함할 수 있다. 모든 괴사조직, 캘러스 조직 및 섬유 조직의 창상절제(debridement)는 일반적으로 당뇨병성 족부 궤양의 치료를 위하여 실시된다. 건강하지 못한 조직을 예리하게 창상 절제하여 출혈 조직화하여 궤양의 정도를 확실히 육안관찰할 수 있도록 하여 기저의 농양(abscesses)이나 농루(sinuses)를 검사한다. 주치의의 판단에 따라 적절한 창상절제술을 이용할 수 있다. 이어서 상처에 멸균염수 또는 비세포독성 세정제를 들이부은 다음 창상절제술을 수행한다.
또 다른 구체예에서, 국소용 포뮬레이션은 중량(mg)/부피(ml) 기준 또는 중량/중량(mg) 기준으로 약 0.5% 내지 약 4% 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC)를 포함한다. 다양한 추가 구체예에서, 국소용 포뮬레이션은, 중량(mg)/부피(ml) 기준 또는 중량/중량(mg) 기준으로 약 1% 내지 약 3% HEC, 또는 약 2% HEC를 함유한다. 낮은 백분율의 HEC (즉: 2%) 매트릭스를 함유하는 포뮬레이션은 10% 카르복시메틸셀룰로스 (CMC)를 함유하는 것들과 같은 포뮬레이션으로부터의 24시간의 기간에 걸친 펩타이드의 방출량을 10배 증가시키는데, 이는 당업자에게는 예상치 못한 결과이다. 뿐만 아니라, 데이터는 HEC 매트릭스가 시험된 HPMC와 CMC 포뮬레이션에 비해 더 생체적합성임을 보여준다.
펩타이드, 또는 그의 염은 1종 이상의 (a) 용해보호제(lyoprotectant); (b) 계면활성제; (c) 벌크화제; (d) 등장성 조절제; (e) 안정화제; (f) 보존제 및/또는 (g) 완충액과 함께 투여될 수 있다. 몇가지 구체예에서, 의약 조성물 중의 완충액은 Tris 완충액, 히스티딘 완충액, 포스페이트 완충액, 시트레이트 완충액 또는 아세테이트 완충액이다. 펩타이드는 용해보호제, 예컨대, 수크로스, 소르비톨 또는 트레할로스와 함께 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 펩타이드는 예컨대 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄, 클로로헥시딘, 페놀, m-크레졸, 벤질 알코올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, o-크레졸, p-크레졸, 클로로크레졸, 페닐머큐릭 니트레이트, 티메로살, 벤조산 및 이들의다양한 혼합물과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 펩타이드는 글라이신과 같은 벌크화제와 함께 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 펩타이드는 계면활성제, 예컨대, 폴리소르베이트-20, 폴리소르베이트-40, 폴리소르베이트- 60, 폴리소르베이트-65, 폴리소르베이트-80 폴리소르베이트-85, 폴록사머-188, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이느, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 소르비탄 트리라우레이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 소르비탄 트리올리에이트, 또는 이들의 조합과 함께 투여될 수 있다. 펩타이드는 등장성 조절제, 예컨대 포뮬레이션을 인간의 혈액과 실질적으로 등장성이거나 등삼투압성으로 만들어주는 화합물과 함께 투여될 수 있다. 등장성 조절제의 예로는 수크로스, 소르비톨, 글라이신, 메티오닌, 만니톨, 덱스트로스, 이노시톨, 소듐 클로라이드, 아르기닌 및 아르기닌 염산염을 들 수 있다. 또 다른 구체예에서, 펩타이드는 안정화제, 예컨대 펩타이드와 조합될 경우, 동결상태 또는 액체 상태에서 문제의 단백질의 화학적 및/또는 물리적 불안정성을 실질적으로 예방 또는 저감시켜주는 분자와 함께 투여될 수 있다. 안정화제의 예로는 수크로스, 소르비톨, 글라이신, 이노시톨, 소듐 클로라이드, 메티오닌, 아르기닌 및 아르기닌 염산염, 파라벤 및 메틸 파라벤과 프로필 파라벤과의 조합을 들 수 있다.
본 발명의 모든 구체예와 모든 측면에서, 펩타이드와 염을 형성하는 적절한 산의 비제한적인 예로는 염산, 히드로브롬산, 과염소산, 질산, 티오시안산, 황산, 인산 등과 같은 무기산; 및 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피르브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 안트라닐산, 신남산, 나프탈렌 술폰산, 술파닐산 등과 같은 유기산을 들 수 있다. 펩타이드와 염을 형성할 수 있는 적절한 염기의 비제한적인 예로는 수산화나트륨, 수산화암모늄, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기; 및 유기 염기, 예컨대 모노-, 디- 및 트리-알킬 및 아릴 아민 (예컨대, 트리에틸아민, 디이소프로필 아민, 메틸 아민, 디메틸 아민 등) 및 임의 치환된 에탄올-아민 (예컨대, 에탄올아민, 디에탄올아민 등)을 들 수 있다.
펩타이드 또는 그의 염은 또한 예컨대 폴리에틸렌 글리콜에 링크되어 그 수명을 연장하도록 더욱 유도화될 수도 있다. 또한 특별한 성질을 부여하기 위하여 펩타이드 또는 그의 염은 L-아미노산, D-아미노산 (생체내에서 L-아미노산-특이적인 프로테아제에 대해 내성임), D- 및 L-아미노산의 조합, 및 다양한 "디자이너" 아미노산 (예컨대, β-메틸 아미노산, Cα-메틸 아미노산, 및 Nα-메틸 아미노산, 등)을 포함할 수도 있다.
폴리펩타이드는 의약 조성물 중 유일한 활성성분일 수 있으며, 또는, 상기 조성물은 항생제와 같이, 당뇨병성 족부 궤양을 치료하는데 적합한 1종 이상의 다른 활성성분을 더 함유할 수도 있다. 또한, 음압(negative pressure) 상처 치료법, 토탈 콘택트 캐스트법, 제거가능한 캐스트 워커, 반쪽 신발, 베카플러민(becaplermin) 감염 통제, 및 고압산소요법 (그러나 이들로 한정되지 않음)과 같은 기타 다른 족부 궤양 치료법과 본 발명의 방법을 병용할 수도 있다.
본 발명의 방법은 후술하는 실시예에 개시되는 다른 구체예를 모두 포함할 수 있다. 이러한 구체예는 명백히 달리 이해되지 않는 한, 본 발명의 방법에 어떠한 조합으로든 이용가능하다.
두번째 측면에서, 본 발명은:
(a) 중량(mg)/부피(ml) 기준 또는 중량/중량(mg) 기준으로 약 0.5% 내지 약 4% HEC; 및
(b) Nle3 A(1-7)의 적어도 5개의 연속 아미노산을 포함하는 펩타이드, 또는 그의 염;
을 포함하고, 여기서 상기 펩타이드는 중량(mg)/부피(ml) 기준 또는 중량/중량(mg) 기준으로 약 0.03 % 내지 약 1%의 농도로 존재하는 것인 의약 포뮬레이션을 제공한다.
본 발명의 의약 포뮬레이션은 스탠다드 치료법을 이용해서는 효과적으로 치료되지 않는 만선 당뇨병성 족부 궤양과 같은 당뇨병성 족부 궤양을 치료하는데 특히 효과적인 것으로 입증되었다.
한가지 구체예에서, 본 발명의 펩타이드는 Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile-His-Pro (SEQ ID NO:1), 또는 그의 염을 포함하여 이루어진다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 펩타이드는 Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile-His-Pro (SEQ ID NO:1), 또는 그의 염으로 구성된다.
한가지 구체예에서, 펩타이드, 또는 그의 염은 포뮬레이션 중에 중량(mg)/부피(ml) 기준 또는 중량/중량(mg) 기준으로 약 0.03 % 내지 약 1%의 농도로 존재한다. 또 다른 다양한 구체예에들에서, 펩타이드 또는 그의 염은 중량(mg)/부피(ml) 기준 또는 중량/중량(mg) 기준으로 약 0.03% 내지 약 0.75%; 약 0.03% 내지 약 0.5%; 약 0.03% 내지 약 0.25%; 약 0.03% 내지 약 0.1%; 약 0.03% 내지 약 0.075%; 약 0.03% 내지 약 0.05%; 및 약 0.03%의 농도로 존재한다.
또 다른 구체예에서, 의약 포뮬레이션은 중량(mg)/부피(ml) 기준 또는 중량/중량(mg) 기준으로 약 1% 내지 약 3% HEC의 양으로 존재한다. 낮은 백분율의 HEC (즉: 2%) 매트릭스를 포함하는 이들 포뮬레이션들은 10% 카르복시메틸셀룰로스 (CMC)를 포함하는 것과 같은 포뮬레이션으로부터 24 시간의 기간에 걸친 펩타이드 방출량을 10배 증가시키는데, 이는 당업자에게 예상치 못한 일이다. 뿐만 아니라, 데이터에 의하면 HEC 매트릭스가 테스트된 HPMC 및 CMC 포뮬레이션에 비하여 보다 더 생체적합성인 것으로 나타났다. 또 다른 구체예에서, 의약 조성물은 중량(mg)/부피(ml) 기준 또는 중량/중량(mg) 기준으로 약 2% HEC를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 포뮬레이션은 하이드로겔 포뮬레이션을 포함한다.
한가지 구체예에서, 포뮬레이션은 하이드로겔, 크림, 연고, 페이스트 및 로션으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소용 겔에 기초한 포뮬레이션이다. 이러한 포뮬레이션은 흘러내리는 현상 없이 가장자리를 포함하여, 궤양의 전체 면적을 커버하는 연속적인 막을 형성하도록 투여된다. 바람직한 구체예에서, 국소용 포뮬레이션은 약 0.25 내지 2 mm; 좋기로는 0.5 내지 1.5 mm; 좋기로는 약 1 mm의 두께로 도포된다. 또 다른 비제한적인 구체예에서, 포뮬레이션은 표면적 1 cm2 당 약 0.075 mL로 도포된다.
본 발명의 모든 측면 및 구체예에서, 펩타이드와 염을 형성할 수 있는 적절한 산의 비제한적인 예로는 염산, 히드로브롬산, 과염소산, 질산, 티오시안산, 황산, 인산 등과 같은 무기산; 및 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피르브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 안트라닐산, 신남산, 나프탈렌 술폰산, 술파닐산 등과 같은 유기산을 들 수 있다. 펩타이드와 염을 형성할 수 있는 적절한 염기의 비제한적인 예로는 수산화나트륨, 수산화암모늄, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기; 및 유기 염기, 예컨대 모노-, 디- 및 트리-알킬 및 아릴 아민 (예컨대, 트리에틸아민, 디이소프로필 아민, 메틸 아민, 디메틸 아민 등) 및 임의 치환된 에탄올-아민 (예컨대, 에탄올아민, 디에탄올아민 등)을 들 수 있다.
본 발명의 의약 포뮬레이션은 (a) 펩타이드, 또는 그의 염은 1종 이상의 (a) 용해보호제(lyoprotectant); (b) 계면활성제; (c) 벌크화제; (d) 등장성 조절제; (e) 안정화제; (f) 보존제 및/또는 (g) 완충액과 함께 투여될 수 있다. 몇가지 구체예에서, 의약 포뮬레이션 중의 완충액은 Tris 완충액, 히스티딘 완충액, 포스페이트 완충액, 시트레이트 완충액 또는 아세테이트 완충액이다. 의약 포뮬레이션은 용해보호제, 예컨대, 수크로스, 소르비톨 또는 트레할로스를 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 의약 포뮬레이션은 예컨대 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄, 클로로헥시딘, 페놀, m-크레졸, 벤질 알코올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, o-크레졸, p-크레졸, 클로로크레졸, 페닐머큐릭 니트레이트, 티메로살, 벤조산 및 이들의 다양한 혼합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 의약 포뮬레이션은 글라이신과 같은 벌크화제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 의약 포뮬레이션은 계면활성제, 예컨대, 폴리소르베이트-20, 폴리소르베이트-40, 폴리소르베이트- 60, 폴리소르베이트-65, 폴리소르베이트-80 폴리소르베이트-85, 폴록사머-188, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이느, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 소르비탄 트리라우레이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 소르비탄 트리올리에이트, 또는 이들의 조합을 포함한다. 의약 포뮬레이션은 또한 등장성 조절제, 예컨대 포뮬레이션을 인간의 혈액과 실질적으로 등장성이거나 등삼투압성으로 만들어주는 화합물을 포함할 수 있다. 등장성 조절제의 예로는 수크로스, 소르비톨, 글라이신, 메티오닌, 만니톨, 덱스트로스, 이노시톨, 소듐 클로라이드, 아르기닌 및 아르기닌 염산염을 들 수 있다. 또 다른 구체예에서, 의약 포뮬레이션은 안정화제, 예컨대 단백질과 조합될 경우, 동결상태 또는 액체 상태에서 문제의 단백질의 화학적 및/또는 물리적 불안정성을 실질적으로 예방 또는 저감시켜주는 분자를 부가적으로 포함할 수도 있다. 안정화제의 예로는 수크로스, 소르비톨, 글라이신, 이노시톨, 소듐 클로라이드, 메티오닌, 아르기닌 및 아르기닌 염산염을 들 수 있다.
펩타이드 또는 그의 염은 또한 예컨대 폴리에틸렌 글리콜에 링크되어 그 수명을 연장하도록 더욱 유도화될 수도 있다. 또한 특별한 성질을 부여하기 위하여 펩타이드 또는 그의 염은 L-아미노산, D-아미노산 (생체내에서 L-아미노산-특이적인 프로테아제에 대해 내성임), D- 및 L-아미노산의 조합, 및 다양한 "디자이너" 아미노산 (예컨대, β-메틸 아미노산, Cα-메틸 아미노산, 및 Nα-메틸 아미노산, 등)을 포함할 수도 있다.
펩타이드는 의약 조성물 중 유일한 활성성분일 수 있으며, 또는, 상기 조성물은 항생제와 같이, 당뇨병성 궤양을 치료하는데 적합한 1종 이상의 다른 활성성분을 더 함유할 수도 있다.
본 발명의 포뮬레이션은 후술하는 실시예에 개시된 다른 구체예들과 조합될 수도 있다. 이러한 구체예는 명백히 달리 이해되지 않는 한, 본 발명의 포뮬레이션에 어떠한 조합으로든 이용가능하다.
1은 NorLeu3-A(1-7)을 투여받은 퍼 프로토콜 (Per Protocol:PP) 환자 모집단(patient population)에서 내원(visit)에 의해 치유된 궤양을 나타내는 그래프이다.
2는 NorLeu3-A(1-7) ("DSC127"이라고도 칭함)을 투여받은 환자 모집단에서 완전히 치유된 궤양 (100% 상처 봉합)의 백분율을 나타내는 그래프이다.
3은 NorLeu3-A(1-7) ("DSC127"이라고도 칭함)을 투여받은 환자 모집단에서 궤양이 완전히 치유(100% 상처 봉합)되기까지 걸린 메디안 시간을 나타내는 그래프이다.
실시예 : 당뇨병성 족부 궤양을 치료하는데 있어서의 NorLeu 3 -A(1-7)의 안정성 및 효능의 평가하기 위한, 무작위화 , 패럴렐 그룹, 이중맹 , 위약-대조군을 이용한 2상 임상 시험
이 연구는 무작위화, 패럴렐 그룹, 이중맹, 위약 대조군의 다기관 임상시험으로서 설계되었다. 궤양 치유 평가 및 상처가 만성적이었음을 확인하기 위한 14일 간의 베스트-오브 케어(best-of-care) 기간 후, 4주일간의 활성 치료를 수행하고 이어서 8주일간의 관찰 및 평가 기간을 가졌다. 이 연구 결과를 2가지 농도의 NorLeu3-A(1-7) 및 위약의 효과와 비교하여, 임상적 효능과 안정성의 두가지를 모두 평가하였다. 완전한 상처 봉합으로부터 12 주일 동안 지속된 팔로우-업 기간 동안 모든 대상자들에 대하여 지속적인 조직 통합성을 평가하였다.
다음 3가지 치료 그룹 중 어느 하나에 해당하도록 1:1:1의 비율로 대상자들을 무작위적으로 나누었다.
그룹 1: NorLeu3-A(1-7) ("DSC127"이라고도 칭함) 없이 위약 비히클 대조군 (0.1% 메틸 파라벤, 0.02% 프로필파라벤과 함께 2% 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC) )
그룹 2: 비히클 중 0.03% NorLeu3-A(1-7)
그룹 3: 비히클 중 0.01% NorLeu3-A(1-7)
4주일 치료 기간 동안 상처 부위를 매일 치료하였다. 매주 첫번째 도포는 병원에서 수행하고 나머지 주일의 치료는 환자가 스스로 치료하였다.
치료 또는 평가 기간 동안 상처가 치유된 경우, 최종 평가를 위한 내원(visit)을 실시하고 4주일 및 12주일 후에 (대개 연구 16주일 및 24주일 통합성을 평가하였다.
포함 기준 ( Inclusion Criteria )
다음의 환자들은 이 연구에 참가시키기에 적합한 것으로 고려되었다.:
1) 스크리닝 당시 18세 이상인 남성 또는 여성 절단수술 대상자
2) 스크리닝 기간 개시 무렵 및 본 연구에 등록한 시점에서, 적어도 1개의 잘 낫지 않는 만성 와그너 1등급 또는 2등급 (부분적 또는 완전한 두께의 궤양, 뼈, 힘줄 또는 관절낭 (힘줄 또는 관절낭에 대한 프로빙), 및 감염이나 골수염의 징후가 없음), 발 뒤꿈치를 제외하고 발가락을 포함하여 발 앞부분 또는 발 중앙부 상에 1.0-6.0 cm2의 족저(plantar) 신경병성 당뇨병성 궤양이 있는 환자. 비치유(non-healing)는 스크리닝 기간 동안 치료 (비연구적 치료, 그러나 오프-로딩을 포함한다)에 대한 응답으로 크기 감소가 30% 미만인 경우로 정의된다. 포함 기준을 만족하는 종양이 두 개 이상 존재할 경우, 크기가 큰 쪽을 연구 대상으로 하여 프로토콜에 따라 처리한다. 비연구 대상의 궤양은 퍼 프로토콜 오프로딩(per protocol offloading)을 이용하여 보호시설에서 최선의 실무에 따라 치료하였다.
3) 발목상완지수 (Ankle Brachial Index : ABI)가 신경허혈의 경우 0.7을 초과하거나 신경병성 DFU의 경우 0.8을 초과하는 환자.
4) 치유 포텐셜을 확인하기 위하여 조직 산소압(TcPO2)이 40 mm Hg를 초과하거나 엄지 발가락의 수축압이 50 mm Hg를 초과하는 환자.
5) 연구 등록 3개월 이내에 측정된 글리코실화된 헤모글로빈(HbA1c)이 12% 이하이고 혈청 크레아티닌 수준이 3mg/dL 이하인 것으로 확인되는 바와 같이 대사 조절 하에서 I형 당뇨병 또는 II형 당뇨병을 앓는 환자.
6) 셈스-와인스타인(Semmes-Weinstein) 필라멘트를 이용하여 족부의 신경병증 기저선 수준을 평가. 환자들이 연구 대상 발에서 다음의 7개 부위 (28개) 중 적어도 5개에 적용된 # 5.07 모노필라멘트를 느끼지 못한 경우 보호감각의 상실 (LOPS: loss of protective sensation)에 충분한 부위 특이적인 신경병증이 있다고 판정하였다:
o 족저에서 발끝까지 그리고 중족(metatarsals) 1, 3 및 5 (3개 부위)
o 족저에서 발중간까지 내측 및 외측 (2개 부위)
o 족저 발꿈치 (1개 부위)
o 발등쪽 원위부의 제1 인터페이스 (1개 부위)
7) 출산 가능성이 있는 여성 대상자들은 연구 요법 개시 무렵에 반드시 비임신 테스트를 받아야 한다.
8) 출산 가능성이 있는 대상자들은 치료 및 연구 참가 기간 도중 Essure
Figure 112012073407435-pct00001
호르몬 피임약 (경구용 피임약, 이식 장치 또는 피부용 팻치), 자궁내 장치, 난관결찰 또는 이중 배리어와 같은 의료적으로 허용되는 산아제한법을 이용하는데 동의하여야 한다.
9) 참여자들은 연구 절차를 이해하고 이에 기꺼이 순응하여야 하며 연구 등록 또는 연구 절차 개시에 앞서서 서면 동의서를 제출하여야 한다
제외 기준
만일 대상자가 다음 중 어느 한가지 기준에 해당하면, 그 남성 또는 여성은 연구에서 제외되어야 한다:
1) 연구용 의약 성분들 중 어느 하나에라도 과민반응을 하는 것으로 알려진 자.
2) 연구 개시 30일 이내에 어떠한 치료시험약 (investigational agent)에든 노출된 자.
3) 임신 또는 수유중인 여성.
4) 치료 및 연구 참가 기간 도중 Essure
Figure 112012073407435-pct00002
호르몬 피임약 (경구용 피임약, 이식 장치 또는 피부용 팻치), 자궁내 장치, 난관결찰 또는 이중 배리어와 같은 의료적으로 허용되는 산아제한법을 이용하는데 동의하지 않은 여성.
5) 활성 악성 질환에 걸린 사람. 과거에 악성 질환에 걸려서 치료된 결과 현재는 질병에 걸리지 않은 사람은 연구에 참여해도 좋은 것으로 고려한다.
6) 만성 신부전자(연구 등록 3개월 이내에 얻어진, 스크리닝 동안 혈청 크레아티닌 값이 3.0 g/dL을 초과).
7) 트랜스아미나제 수준이 정상치의 2배를 초과하는 경우 입증되는 바와 같은 만성 간기능 장애자.
8) 혈액투석을 받는 자 또는 만성 외래복막투석(CAPD) 치료법을 받는 자.
9) 적어도 15분의 간격을 두고 3회 연속 측정시 휴지기 혈압 (스크리닝 기간의 초기 내원 시)이 160 수축 및/또는 90 확장 mmHg을 초과하는 자.
10) 연구 대상 궤양에 대해 족부에 이전에 방사선 요법을 받은 자.
11) 현재 코르티코스테로이드(지난 8주간), 면역억제제 (지난 8주간)를 사용한 자.
12) HIV 양성인 것으로 알려진 자.
13) 44 C에서 전극을 이용하여 족부 앞 부분에 대하여 측정시, 바로누운 자세에서 ABI < 0.7이거나 또는 엄지발가락의 수축압 < 40mmHg이거나 또는 TcPO2 < 40mmHg이고, 앉은 자세에서 < 40 mmHg으로 진단되는 바와 같이, 병인학상 궤양이 주로 허혈에 기인하는 대상자.
14) 겸상적혈구 빈혈, 레이노드병 또는 기타 말초혈관 질환을 앓는 자.
15) 현재 약물남용 병력이 있는 자.
16) 지난 30일간 성장인자 및 피부 등가물(RegranexTM, ApligraftTM, 또는 DermagraftTM)을 포함한 생물학적 제제를 투여받은 대상자.
17) 적어도 3주일의 간격을 두고 2차례의 이격된 검사에 의해 연구 등록 3개월 이내에 측정된 글리코실화된 헤모글로빈(HbA1c)이 > 12%이거나 또는 혈청 크레아티닌 수준이 3mg/dL을 초과하는 것에 의해 정의되는 바와 같이 비조절형 당뇨병에 걸린 대상자.
18) 임상적으로 감염되어 국소용 항미생물제 또는 상처 치유에 효과가 있다고 알려진 제제를 필요로 하거나 어떠한 이유로든 7일 넘게 전신 항생제 치료를 받은 적이 있는 궤양을 앓는 대상자.
19) 와그너 3등급 이상의 DFU를 갖거나, 관절이나 힘줄이 감염되거나 깊은 농양이 있거나, 괴저 또는 골수염에 걸린 대상자.
20) QT/QTc 인터벌의 현저한 베이스라인 연장을 수반하는 EKG(예컨대, QTc 인터벌 > 450 밀리초 (ms)의 반복적 데모)
이 연구에 총 80명의 대상자가 등록하였다; 27명을 무작위적으로 선택하여 0.03% 투여량으로 NorLeu3-A(1-7)를 투여하고, 25명을 또 무작위적으로 선택하여 위약을 투약하였으며, 28명을 무작위적으로 선택하여 0.01% 투여량으로 투여하였다. 모든 대상자들은 최상의 케어를 받았으며, 여기에는 창상절제, 상처 소독, 폐쇄성 드레싱 시술 및 표준화된 적당한 오프-로딩이 포함된다.
결과
당뇨병성 족부 궤양을 앓는 환자에게 NorLeu3-A(1-7)을 이용하여 2상 임상 시험을 최근 수행한 결과 연구 궤양의 배농 없이 100% 상피화 및 모든 2차 종말점 의해 정의되는 바와 같이 12 주일까지 치유된 연구 궤양의 비율을 나타낸다. 2중맹, 위약-대조군, 다기관 임상시험으로서 설계된 연구 방식에서 무작위화된 80 명의 대상자에게 NorLeu3-A(1-7)를 두가지 투여량 (0.03% 및 0.01%) 중 한가지 투여량으로 투여하거나 또는 비히클 위약 (0.1% 메틸 파라벤 및 0.02% 프로필 파라벤과 함께 포스페이트 완충액 중 2% 히드록시에틸 셀룰로스) 대조군을 투여하고, 최상의 표준 케어(창상절제를 포함한다)를 제공하였다. 약물은 잘 관용되었으며 NorLeu3-A(1-7) 치료와 관련한 어떠한 유의적인 부작용도 없었다.
치료의향 (In the Intent-to-Treat:ITT) 모집단 (임의의 연구 약물을 투여받은 대상자로서 그로부터 포스트-기저선 데이터를 얻을 수 있는 모든 대상자)에 있어서: 결과적으로, 0.03% (고용량)의 NorLeu3-A(1-7)으로 치료된 당뇨병성 상처의 54%가 12주일 이내에 100% 아물은 (봉합된) 것으로 나타났는데, 이는 위약 대조군으로 처치된 환자의 경우 상기 비율이 33%인 것과, 0.01% 투여량 (저용량)의 NorLeu3-A(1-7)을 투여받은 환자의 30%인 것과 현저히 대조되는 것이다. 교차비(odd ratio) 분석에 기초하여, NorLeu3-A(1-7) 0.03%으로 치료된 환자들은 위약/스탠다드 케어로 치료된 환자와 비교할 때 그들의 상처가 완치될 확률이 2.3배 더 높은 것으로 나타났다.
퍼 프로토콜(PP: Per Protocol) 모집단 (효능에 영향을 미치는 주요 프로토콜 위반을 하지 않은 모든 환자)에 있어서: 결과적으로, 0.03% 투여량의 NorLeu3-A(1-7)으로 치료된 당뇨병성 상처의 65%가 12주일 이내에 100% 아물은 (봉합된) 것으로 나타났는데, 이는 위약 대조군으로 처치된 환자의 경우 상기 비율이 38%인 것 및, 0.01% 투여량 (저용량)의 NorLeu3-A(1-7)을 투여받은 환자의 28%인 것과 현저히 대조되는 것이다. 도 1-3 참조. 교차비 분석에 기초하여, NorLeu3-A(1-7) 0.03%으로 치료된 환자들은 위약/스탠다드 케어로 치료된 환자와 비교할 때 그들의 상처가 완치될 확률이 3.0배 더 높은 것으로 나타났다.
고투여량의 NorLeu3-A(1-7)은 위약과 비교할 때 ITT (21% 증가)와 PP (27% 증가) 양자 모두에 있어서 12주일의 연구 기간 이내에 완전한 상처 치유에서 임상 주요 종말점 측정 목표인 15 퍼센트 포인트의 향상을 훨씬 초과하였다.
이러한 임상 시험은 통계적 유의성으로 뒷받침되지는 않았으나, 공변량 분석을 이용하여 궤양의 깊이를 측정한 것에 의할 때, 대조군과 비교시 12주일의 치료기간을 통해 PP 고용량 모집단에서 치유율이 50% 향상된 것으로 나타나 통계적으로 유의하였다 (p=0.049).
NorLeu3-A(1-7)로 치료된 환자의 상처 치유율은 위약군에 비하여 ITT 분석의 경우 21% 증가, PP 분석의 경우 27% 증가한 것으로 나타났으므로 현저히 우수한 것이다.
참고문헌
1. American Diabetes Association, Consensus development conference on diabetic foot wound care. Diabetes Care 1999;22:1354-1360.
2. Pecoraro RE, Reiber GE, Burgess EM, Pathways to diabetic limb amputation: basis for prevention. Diabetes Care 1990;13:513-521.
3. Rodgers KE, Roda N, Felix JC, Espinoza T, Maldonado S, diZerega GS. Histological evaluation of the effects of angiotensin peptides on wound repair in diabetic mice. Experimental Dermatology 2003;12(6):784-790.
4. Rodgers K, Xiong S, Felix J, Roda N, Espinoza T, Maldonado S, diZerega GS. Development of angiotensin (1-7) as an agent to accelerate dermal repair. Wound Repair Regen 2001;9:238-250.
5. Rodgers KE, Espinoza T, Felix J, Roda N, Maldonado S, diZerega GS. Acceleration of healing, reduction of fibrotic scar, and normalization of tissue architecture by an angiotensin analogue, Norleu3-A (1-7). Plast Reconstr Surg 2003;111:1195-1206.
6. Wagner, FJ. A classification and treatment program for diabetic, neuropathic, and dysvascular foot problems. Am Acad of Orthopaedic Surgeons . Instructional Course Lecture 1979;28:143-165.
7. Foster AV, Eaton C, McConville DO, Edmonds ME. Application of OpSite film: a new and effective treatment of painful diabetic neuropathy. Diabetes Med 1994;11(8):768-772.
8. Sheehan P, Jones P, Caselli A, Giurini JM, Veves A. Percent change in wound area of diabetic foot ulcers over a 4-week period is a robust predictor of complete healing in a 12-week prospective trial. Diabetes Care 2003;26:1879-1882.
9. Rodgers, KE, Abiko M, Girgis W, St. Amand KM, Campeau JD, diZerega GS. Acceleration of dermal tissue repair by Angiotensin II. Wound Repair Regen 1997;5:175-183.
10. Rodgers, KE, DeCherney AH, St. Amand KM, Dougherty WR, Felix JC, Girgis W, diZerega GS. Histologic alterations in dermal repair after thermal injury: effects of topical angiotensin II. Burn Care and Rehabilitation 1997;18:381-388.
11. Okuyama N, Roda N, Guerrero A, Dougherty W, Nguyen T, diZerega GS, Rodgers KE. Effect of angiotensin II on the viability, vascularity of random flaps in a rat model. Annals Plastic Surgery Res 1999;68:913-918.
12. Rodgers KE, Ellefson DD, Espinoza T, Roda N, Maldonado S, diZerega GS. Effect of NorLeu3-A (1-7) on scar formation over time after full thickness incision injury in the rat. Wound Repair Regen 2005;13:309-317.
13. Santos RA, Brosnihan KB, Chappell MC, Pesquero J, Chernicky CL, Greene LJ, and Ferrario CM. Converting enzyme activity and angiotensin metabolism in the dog brainstem. Hypertension 1988;11(suppl I):I-53-I-57.
14. Santos RAS, Brosnihan KB, Jacobsen DW, DiCorleto P, and Ferrario CM. Production of Ang-(1-7) by human vascular endothelium. Hypertension 1992;19(suppl II):II-56-II-61.
15. Santos et al. Characterization of a new angiotensin antagonist selective for angiotensin-(1-7): evidence that the actions of angiotensin-(1-7) are mediated by specific angiotensin receptors. Brain Res Bull 1994;35:293-298.
16. Yamamoto K, Chappell MC, Brosnihan KB, Ferrario CM. In vivo metabolism of angiotensin I by neutral endopeptidase (EC 3.4.24.11) in spontaneously hypertensive rats. Hypertension 1992;19:692-696.
17. Chappell MC, Tallant EA, Brosnihan KB, Ferrario CM. Processing of angiotensin peptides by NG108-15 neuroblastoma X glioma hybrid cell line. Peptides 1990;22:375-380.
18. Chappell MC, Jacobsen DW, Tallant EA. Characterization of angiotensin II receptor subtypes in pancreatic acinar AR42J cells. Peptides 1995;16:741-747.
19. Chappell MC, Tallant EA, Brosnihan KB, Ferrario CM. Conversion of angiotensin I to angiotensin-(1-7) by thimet oligopeptidase (E.C.3.4.24.15) in vascular smooth muscle cells. J Vasc Biol Med 1995;5:129-137.
20. Daemen MJAP, Lombardi DM, Bosman FT, Schwartz SM.. Angiotensin II induces smooth muscle cell proliferation in the normal and injured rat arterial wall. Circ Res 1991;68:450-56.
21. Dzau VE, Pratt R, Gibbons G, Schunkert H, Lorell B, Ingelfinger J. Molecular mechanism of angiotensin in the regulation of vascular and cardiac growth. J Mol Cell Cardiol 1989;21 [Suppl III]:S7.
22. Naftilan AJ, Pratt RE, Dzau VJ. Induction of platelet-derived growth factor A-chain and c-myc gene expression by Angiotensin II in culture rat vascular smooth muscle cells. J Clin Invest 1989;83:1419-24.
23. Stouffer GA, Owens GK. Angiotensin II induced mitogenesis of spontaneously hypertensive rat derived cultured smooth muscle cells is dependent on autocrine production of transforming growth factor-b. Circ Res 1992;70:820-28.
24. Koibuchi Y, Lee WS, Gibbons GH, Pratt RE. Role of transforming growth factor b-1 in the cellular growth response to Angiotensin II. Hypertension 1993;21:1046-50.
25. Kawahara Y, Sunako M, Tsuda T, Fukazaki H, Fukomoto Y, Takai Y. Angiotensin II induces expression of the c-fos gene through protein kinase C activation and calcium ion mobilization in cultured vascular smooth muscle cells. BBRC 1988;150:52-9.
26. Mangiarua EI, Palmer VL, Lloyd LL, McCumbee WD. Platelet-derived growth factor mediates angiotensin II-induced DNA synthesis in vascular smooth muscle cells. Arch Physiol Biochem 1997;105(2):151-7.
27. Su EJ, Lombardi DM, Wiener J, Daemen MJ, Reidy MA, and Schwartz MA. Mitogenic effect of angiotensin II on the rat carotid arteries and type II or III mesenteric microvessels but not type I mesenteric microvessels is mediated by endogenous basic fibroblast growth factor. Circ Res 1998;82:321.
28. Rodgers LC. Driver VR, Armstrong DG. Assessment of the diabetic foot. In Krasner DL, Rodeheaver GT, Sibbald RG eds. Chronic Wound Care: A Clinical Source Book for Healthcare Professionals. 4th ed. Malvern PA: HMP Communications, 2007: 549-556.
29. Bolton L, McNees P, van Rijswijk L et al. Wound healing outcomes using standardized care. JWOCN 2004; 31:65-71.
SEQUENCE LISTING <110> University Southern California Rodgers, Kathleen E. DiZerega, Gere S. <120> Methods for Treating Diabetic Foot Ulcers <130> 11-1000-PCT <150> 61/438780 <151> 2011-02-02 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is Nle <400> 1 Asp Arg Xaa Tyr Ile His Pro 1 5 <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is Nle <400> 2 Asp Arg Xaa Tyr Ile 1 5 <210> 3 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is Nle <400> 3 Asp Arg Xaa Tyr Ile His 1 5

Claims (18)

  1. 당뇨병성 족부 궤양을 치료하는데 효과적인 양의 Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile-His-Pro (SEQ ID NO:1)로 이루어진 펩타이드 또는 이의 염을 포함하는 당뇨병성 족부 궤양 치료용 의약 포뮬레이션으로, 상기 펩타이드는 중량(mg)/부피(ml) 기준 또는 중량/중량(mg) 기준으로 0.5 % 내지 4% 히드록시에틸 셀룰로스(HEC)의 겔 포뮬레이션에 포함되는 것인 의약 포뮬레이션.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 당뇨병성 족부 궤양은 적어도 부분적으로는 신경병증 및 결과적인 압력에 의하여 일어나는 것인 의약 포뮬레이션.
  5. 제1항에 있어서, 상기 당뇨병성 족부 궤양은 1개 이상의 캘러스를 포함하는 것인 의약 포뮬레이션.
  6. 제1항에 있어서, 상기 당뇨병성 족부 궤양은 만성 궤양인 것인 의약 포뮬레이션.
  7. 제6항에 있어서, 상기 당뇨병성 족부 궤양은 다른 어떠한 치료법에 대하여도 응답하지 않은 것인 의약 포뮬레이션.
  8. 제1항에 있어서, 상기 의약 포뮬레이션은 국소 투여되는 것인 의약 포뮬레이션.
  9. 제8항에 있어서, 상기 의약 포뮬레이션은 당뇨병성 궤양의 전체 면적을 커버하는 연속적인 막을 형성하는 국소용 포뮬레이션으로서 투여되는 것인 의약 포뮬레이션.
  10. 제8항에 있어서, 상기 펩타이드는 하이드로겔 포뮬레이션에 포함되는 것인 의약 포뮬레이션.
  11. 제1항에 있어서, 상기 펩타이드는 중량(mg)/부피(ml) 기준 또는 중량/중량(mg) 기준으로 0.03 % 내지 1%의 농도로 투여되는 것인 의약 포뮬레이션.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제1항 및 제4항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 중량(mg)/부피(ml) 기준 또는 중량/중량(mg) 기준으로 1% 내지 3% HEC를 포함하는 것인 의약 포뮬레이션.
  17. 제1항 및 제4항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 중량(mg)/부피(ml) 기준 또는 중량/중량(mg) 기준으로 2% HEC를 포함하는 것인 의약 포뮬레이션.
  18. 제1항 및 제4항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 포뮬레이션은 하이드로겔 포뮬레이션을 포함하는 것인 의약 포뮬레이션.
KR1020127023804A 2011-02-02 2012-02-01 당뇨병성 족부 궤양의 치료방법 KR101514414B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161438780P 2011-02-02 2011-02-02
US61/438,780 2011-02-02
PCT/US2012/023484 WO2012106427A2 (en) 2011-02-02 2012-02-01 Methods for treating diabetic foot ulcers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120137365A KR20120137365A (ko) 2012-12-20
KR101514414B1 true KR101514414B1 (ko) 2015-05-04

Family

ID=45571822

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127023804A KR101514414B1 (ko) 2011-02-02 2012-02-01 당뇨병성 족부 궤양의 치료방법

Country Status (21)

Country Link
US (3) US8207233B1 (ko)
EP (1) EP2536422B8 (ko)
JP (2) JP5469777B2 (ko)
KR (1) KR101514414B1 (ko)
CN (1) CN102858360B (ko)
AU (1) AU2012212220B2 (ko)
BR (1) BR112013019513A2 (ko)
CA (1) CA2793515C (ko)
CL (1) CL2012002560A1 (ko)
CO (1) CO6592101A2 (ko)
DK (1) DK2536422T3 (ko)
EA (1) EA026440B1 (ko)
ES (1) ES2479765T3 (ko)
HK (1) HK1180213A1 (ko)
MX (1) MX2012010783A (ko)
PE (1) PE20130379A1 (ko)
PL (1) PL2536422T3 (ko)
PT (1) PT2536422E (ko)
SG (1) SG183960A1 (ko)
WO (1) WO2012106427A2 (ko)
ZA (1) ZA201207340B (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2479765T3 (es) * 2011-02-02 2014-07-24 The University Of Southern California Métodos para el tratamiento de úlceras del pie diabético
WO2013172956A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 University Of Southern California Methods for limiting development of a skin wound
WO2014043693A1 (en) * 2012-09-17 2014-03-20 Tarix Pharmaceuticals Ltd. Oral formulations of angiotensin
US9289500B2 (en) * 2013-02-22 2016-03-22 The Regents Of The University Of California Saccharide-peptide hydrogels
CA2911376C (en) 2013-03-15 2021-03-30 University Of Southern California Phenyl(sulfonylcarbamate) derivatives and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of angiotensin-related diseases
EP2968441A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 University of Southern California Methods for treating multiple sclerosis
US9981011B2 (en) * 2014-03-10 2018-05-29 Rush University Medical Center Methods of promotion of healing of diabetic wounds
WO2016108130A1 (en) * 2014-12-30 2016-07-07 Sun Pharmaceutical Industries Limited Topical pharmaceutical compositions comprising nebivolol for the treatment of diabetic wounds
US20180344680A1 (en) * 2015-12-08 2018-12-06 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Compositions and methods for treatment, amelioration, and prevention of diabetes-related skin ulcers
US20240092886A1 (en) * 2019-10-09 2024-03-21 Rush University Medical Center Modulating interleukin-10 signaling to boost healing in diabetic wounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009075881A2 (en) * 2007-12-11 2009-06-18 Coda Therapeutics, Inc. Impaired wound healing compositions and treatments

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5015629A (en) 1989-06-26 1991-05-14 University Of Southern California Tissue repair
AU3062392A (en) * 1991-11-04 1993-06-07 Novo Nordisk A/S Pdgf gel formulation
AU697504B2 (en) 1993-09-24 1998-10-08 University Of Southern California Use of angiotensin II analogs in tissue repair
US5955430A (en) 1993-09-24 1999-09-21 University Of Southern California Use of angiotensin II fragments and analogs thereof in tissue repair
CA2172493C (en) 1993-09-24 2003-09-16 Kathleen Elizabeth Rodgers Use of angiotensin iii and analogs thereof in tissue repair
US5834432A (en) 1995-06-06 1998-11-10 The University Of Southern California Use of angiotensin II Type 2 receptor agonists in tissue repair
US6110895A (en) 1996-12-16 2000-08-29 University Of Southern California Method of promoting healing in skin grafts
US6335195B1 (en) 1997-01-28 2002-01-01 Maret Corporation Method for promoting hematopoietic and mesenchymal cell proliferation and differentiation
AU6650098A (en) 1997-02-04 1998-08-25 University Of Southern California Method for accelerating healing of thermal injuries
US6248587B1 (en) 1997-11-26 2001-06-19 University Of Southern Cailfornia Method for promoting mesenchymal stem and lineage-specific cell proliferation
AU755225B2 (en) 1997-12-12 2002-12-05 University Of Southern California Wound healing compositions
EP1053005A2 (en) 1998-02-09 2000-11-22 University Of Southern California Method of promoting keratinocyte proliferation
US6455500B1 (en) 1998-03-10 2002-09-24 University Of Southern California Radiation therapy methods
US7173011B2 (en) 2000-11-20 2007-02-06 University Of Southern California Radiation therapy methods
WO1999046285A2 (en) 1998-03-11 1999-09-16 University Of Southern California Method of promoting production of living tissue equivalents
CA2322963C (en) 1998-05-11 2004-04-13 University Of Southern California Methods to increase white blood cell survival after chemotherapy
US6762167B1 (en) 1998-05-11 2004-07-13 University Of Southern California Methods for treating a patient undergoing chemotherapy
US6916783B2 (en) 1998-07-13 2005-07-12 University Of Southern California Methods for accelerating bone and cartilage growth and repair
CA2328871C (en) 1998-07-13 2002-10-01 University Of Southern California Methods for accelerating bone and cartilage growth and repair
AU755943B2 (en) 1998-08-13 2003-01-02 University Of Southern California Methods to increase blood flow to ischemic tissue
US6730775B1 (en) 1999-03-23 2004-05-04 University Of Southern California Methods for limiting scar and adhesion formation
US7338938B2 (en) 1999-05-10 2008-03-04 University Of Southern California Methods for treating a patient undergoing chemotherapy
US6821953B1 (en) 1999-12-16 2004-11-23 University Of Southern California Methods for treating and preventing damage to mucosal tissue
AU1792901A (en) 1999-12-16 2001-06-25 University Of Southern California Methods for treating and preventing diabetic complications
WO2001098325A1 (en) * 2000-06-19 2001-12-27 University Of Southern California Methods for treating and preventing alopecia
US20060058238A1 (en) 2004-09-15 2006-03-16 Lee Laurent-Applegate Fetal skin cell protein compositions for the treatment of skin conditions, disorders or diseases and methods of making and using the same
US20090227507A1 (en) 2008-03-10 2009-09-10 University Of Southern California Angiotensin (1-7) Dosage Forms and Uses Thereof
JP5823486B2 (ja) * 2010-03-26 2015-11-25 ユニバーシティー オブ サザン カリフォルニア 放射線および熱の複合損傷の治療方法
US20120071397A1 (en) 2010-08-10 2012-03-22 University Of Southern California Methods for Hematopoietic Stem Cell Transplantation
ES2479765T3 (es) * 2011-02-02 2014-07-24 The University Of Southern California Métodos para el tratamiento de úlceras del pie diabético

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009075881A2 (en) * 2007-12-11 2009-06-18 Coda Therapeutics, Inc. Impaired wound healing compositions and treatments

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of Peptide Research. Vol. 66(Suppl. 1), pp. 41-47 (2006)*

Also Published As

Publication number Publication date
EA201201296A1 (ru) 2013-02-28
AU2012212220A1 (en) 2012-10-18
PE20130379A1 (es) 2013-04-13
EP2536422A2 (en) 2012-12-26
CN102858360B (zh) 2017-07-25
CA2793515A1 (en) 2012-08-09
CO6592101A2 (es) 2013-01-02
WO2012106427A2 (en) 2012-08-09
CN102858360A (zh) 2013-01-02
HK1180213A1 (en) 2013-10-18
US8207233B1 (en) 2012-06-26
JP5469777B2 (ja) 2014-04-16
DK2536422T3 (da) 2014-07-28
WO2012106427A3 (en) 2012-09-20
BR112013019513A2 (pt) 2019-06-11
KR20120137365A (ko) 2012-12-20
CA2793515C (en) 2015-05-12
JP2014080425A (ja) 2014-05-08
AU2012212220B2 (en) 2013-04-04
MX2012010783A (es) 2012-11-23
JP2013523781A (ja) 2013-06-17
ES2479765T3 (es) 2014-07-24
EP2536422B1 (en) 2014-04-30
US8536231B2 (en) 2013-09-17
PL2536422T3 (pl) 2014-09-30
PT2536422E (pt) 2014-07-18
EA026440B1 (ru) 2017-04-28
EP2536422B8 (en) 2023-06-21
US20120329729A1 (en) 2012-12-27
ZA201207340B (en) 2013-02-27
CL2012002560A1 (es) 2013-03-22
SG183960A1 (en) 2012-10-30
US8207234B1 (en) 2012-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101514414B1 (ko) 당뇨병성 족부 궤양의 치료방법
DK2222327T3 (en) TOPICAL USE AND FORMULATION OF ERYTHROPOIETIN FOR HEALTH CARE
PT1107791E (pt) Composições de hidrogel para a administração com libertação controlada de factores de crescimento
JP2002518459A (ja) 修復プロセスを刺激する物質およびその適用方法
US7049294B2 (en) Use of thrombin-derived peptides for the therapy of chronic dermal ulcers
US20080261915A1 (en) Wound-Healing Pharmaceutical Compositions in the Form of a Sterile Powder Based on Amino Acids and Sodium Hyaluronate
RU2202362C2 (ru) Композиция для местного применения, содержащая фактор роста эпидермиса человека
CN112316108B (zh) 促进及治疗慢性伤口愈合的组合物和方法
AU2012244179B2 (en) Methods for treating diabetic foot ulcers
DE60017793T2 (de) Verfahren zur vorbeugung und behandlung von beschädigungen des schleimhautgewebes
US20240016893A1 (en) Compositions and methods for treating wounds
JP2022525935A (ja) 糖尿病性足部潰瘍の治療における上皮細胞増殖因子の使用
WO2019125577A1 (en) Method of treatment of diabetic foot ulcers
Naveen Clinicopathological Study, Management of Diabetic Foot and Its Complications

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180404

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190409

Year of fee payment: 5