CN102858360B - 治疗糖尿病足溃疡的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供治疗糖尿病足溃疡的方法和药物制剂。

Description

治疗糖尿病足溃疡的方法
交叉引用
本发明请求2011年2月2日提交的美国临时申请序列号61/438780的优先权，其全部内容通过引用纳入本文。
发明背景
糖尿病是常见病，会导致残疾和死亡。在美国，糖尿病已达流行病比例。根据美国糖尿病协会，约两千四百万人(美国总人口的8%)患糖尿病，且每年在20岁或更年长的人群中诊断出近两百万的新病例。若目前趋势持续下去，三分之一的美国人将在他们一生中某个时刻患糖尿病，且糖尿病患者平均将损失10至15年的预期寿命。重要地是，最高至25%的糖尿病患者将患糖尿病足溃疡，导致仅在美国每年就有三百万例糖尿病足溃疡。所有足溃疡中超过半数会被感染，因此需要住院治疗，且五分之一将需要高死亡率风险的截肢。
毫无疑问，糖尿病对美国医疗系统产生了巨大的经济压力。糖尿病的总费用(直接和间接的)达每年1740亿美元，且确诊为糖尿病患者的医疗开支比非糖尿病患者的医疗开支高两倍。对糖尿病足溃疡患者而言，仅住院治疗费用就为16,000美元至20,000美元，而间接和直接的截肢费用在每个患者20,000到60,000美元范围内。芝加哥大学研究人员的近期研究表明美国对糖尿病的治疗费用到2034年将达3360亿美元。全球很需要但紧缺对糖尿病和其并发症(包括糖尿病足溃疡)的先进的、经济有效的治疗方式。根据美国糖尿病协会，预期到2025年糖尿病患病率将上升72%至全球3.24亿人。
发明概述
在第一方面，本发明提供治疗糖尿病足溃疡的方法，所述方法包括给予糖尿病足溃疡的人患者有效治疗糖尿病足溃疡的一定量的肽或其盐，所述肽是Nle3A(1-7)的至少5个连续氨基酸。在一个实施方式中，所述肽包括Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile-His-Pro(SEQ IDNO:1)，或其盐。在另一个实施方式中，所述肽由Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile-His-Pro(SEQ IDNO:1)或其盐组成。在各实施方式中，所述糖尿病足溃疡至少部分由神经病和产生的压力引起；所述糖尿病足溃疡包括一个或多个胼胝；且所述糖尿病足溃疡是慢性溃疡。在另一实施方式中，所述慢性足溃疡对任何其它治疗无应答。
在另一个实施方式中，局部给予所述肽。在另一实施方式中，所述肽以局部制剂给予，所述局部制剂形成覆盖糖尿病溃疡完整面积的连续膜。在另一实施方式中，以水凝胶制剂给予所述肽。在另一实施方式中，按重量(mg)/体积(ml)或重量/重量(mg)计，以约0.03%至约1%的浓度给予所述肽。在另一实施方式中，以凝胶制剂给予所述肽，所述制剂按重量(mg)/体积(ml)或重量/重量(mg)计有0.5%至4%羟乙基纤维素(HEC)。
除非本文有不同说明，可组合本发明第一方面的所有实施方式。
在第二方面，本发明提供药物制剂，包含：
(a)按重量(mg)/体积(ml)或重量/重量(mg)计约0.5%至约4%的HEC；和
(b)Nle3A(1-7)的至少5个连续氨基酸的肽，或其盐；
其中按重量(mg)/体积(ml)或重量/重量(mg)计，所述肽以约0.03%至约1%的浓度存在。
在一个实施方式中，所述肽包括Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile-His-Pro(SEQ IDNO:1)，或其盐。在另一个实施方式中，所述肽由Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile-His-Pro(SEQ ID NO:1)或其盐组成。在另一实施方式中，所述药物制剂以重量(mg)/体积(ml)或重量/重量(mg)计包含约1%至约3%的HEC。在另一方式中，所述药物制剂以重量(mg)/体积(ml)或重量/重量(mg)计包含约2%的HEC。在另一个实施方式中，所述制剂包括水凝胶制剂。除非本文有不同说明，可组合本发明第二方面的所有实施方式。
附图简述
图1显示接受NorLeu3-A(1-7)的符合方案(Per Protocol，PP)患者群中随访时的溃疡愈合。
图2显示在接受NorLeu3-A(1-7)(也称为“DSC127”)的患者群中完全愈合溃疡(100%伤口闭合)的百分比。
图3显示在接受NorLeu3-A(1-7)(也称为“DSC127”)的患者群中完全愈合溃疡(100%伤口闭合)的中值时间。
发明详述
所有参考文献的全部内容通过引用纳入本文。除非另有说明，本申请中所应用的技术可参见数种熟知的参考文献中的任一种，例如：Molecular Cloning:ALaboratoryManual(《分子克隆：实验室手册》)(Sambrook等，1989，冷泉港实验室出版社)，GeneExpression Technology(《基因表达技术》)(Methods in Enzymology《酶学方法》，185卷，D.Goeddel编，1991，学术出版社，圣地亚哥，加利福尼亚州)，Methods in Enzymology(《酶学方法》)中的“Guide to Protein Purification (蛋白质纯化指南)”(M.P.Deutshcer 编(1990)学术出版社公司)；PCR Protocols:A Guide to Methods and Applications(《PCR方案：方法和应用指南》)(Innis等，1990，学术出版社，加利福尼亚州圣地亚哥)，Cultureof Animal Cells:A Manual of Basic Technique(《动物细胞培养：基础技术手册》)，第二版(R.I.Freshney，1987，Liss公司，纽约州纽约)，Gene Transfer and ExpressionProtocols(《基因转染和表达方法》)109-128页，E.J.Murray编，胡马纳出版社公司，新泽西州克利夫顿，以及Ambion 1998Catalog(《安碧公司1998年目录》)(安碧(Ambion)公司，德克萨斯州奥斯汀)。
除非本文另有明确说明，本文所用的单数形式“一”，“一个”和“所述”包括复数指代物。除非另有明确说明，本文所用的“和”可与“或”互换使用。
除非本文另有明确说明，可组合实施本发明任何方面的所有实施方式。
在第一方面，本发明提供治疗糖尿病足溃疡的方法，包括给予患糖尿病足溃疡的人患者有效治疗糖尿病足溃疡的一定量的肽或其盐，所述肽是Nle3A(1-7)的至少5个连续氨基酸。
如下文实施例所证实，发明人证实本发明的方法可用于治疗糖尿病足溃疡，并提供高于标准疗法的实质性改善。
Nle3A(1-7)(或NorLeu3-A(1-7)；也称为“DSC127”)是由氨基酸序列Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile-His-Pro(SEQ ID NO:1)组成的肽。在各实施方式中，给予人患者的肽可包括以下序列或由以下序列组成：Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile(SEQ ID NO:2)、Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile-His(SEQ ID NO:3)或最优选Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile-His-Pro(SEQ ID NO:1)，或其盐。Nle3A(1-7)或其盐可以化学合成或重组表达，所述方法各可用本领域的标准方法实现。
在一个实施方式中，所述肽或其盐按重量(mg)/体积(ml)或重量/重量(mg)计以约0.03%至约1%的浓度给予。在各种其他实施方式中，按重量(mg)/体积(ml)或重量/重量(mg)计，用以下浓度给予所述的肽或其盐：约0.03%至约0.75%；约0.03%至约0.5%；约0.03%至约0.25%；约0.03%至约0.1%；约0.03%至约0.075%；约0.03%至约0.05%；和约0.03%。
所述人患者可患1型糖尿病或2型糖尿病，并患足溃疡，所述足溃疡定义为足(足跟，足中段和前足)上任何部位的开放性创伤。
本文所用的“治疗”糖尿病足溃疡包括：
(a)限制足溃疡在尺寸、面积和/或深度上的进展；
(b)缩小足溃疡的尺寸、面积和/或深度；
(c)提高愈合率和/或减少愈合时间；
(d)治愈足溃疡(100%上皮形成且无排脓)；和
(e)降低截肢发生率或延缓截肢时间
足溃疡可由任何潜在的病理引起，包括但不限于神经病、外伤、畸形、高足压、胼胝形成、水肿和外周动脉疾病。在优选的实施方式中，人糖尿病足溃疡至少部分由神经病和产生的压力(由于足部感觉缺失而四肢受重)引起。本领域的技术人员已知人糖尿病足溃疡往往是由于神经病和压力，其明显区别于，例如，鼠类急性创伤。在另一优选实施方式中，所述糖尿病足溃疡包括一个或多个胼胝。
在另一实施方式中，所述足溃疡是慢性溃疡。本文所述的“慢性”足溃疡是已经存在至少7天而尺寸不缩小的溃疡；优选至少14天；更优选存在至少21或28天而无尺寸缩小。在可与任何这些实施方式组合的另一优选实施方式中，所述慢性足溃疡对其它任何治疗无应答(即：足溃疡的尺寸、面积和/或深度不缩小；未治愈足溃疡)。
所述肽或其盐可用任何合适的方法给予，优选通过局部给予。在一个实施方式中，本发明的方法可包括以视为适当的频率即：一天一次、一天两次等，给予局部制剂。该方法还可包括以主治医生视为需要的时间长度给予所述肽或其盐，例如，直到溃疡愈合。对于给药，优选局部制剂形成覆盖溃疡全部区域(包括边缘)的连续膜。在优选的实施方式中，所述局部制剂以约0.25至2mm的厚度施予；优选0.5至1.5mm；优选约1mm的厚度。
在一个实施方式中，所述局部给予包括以选自下组的制剂给予：水凝胶、霜剂、软膏剂、糊剂和洗剂。可以任何合适的方式施予所述制剂，施予方式可包括密封在人患者或护理者视为合适的制剂中的任何创伤敷料。此类敷料的示例包括但不限于：半透膜、泡沫、水胶体和藻酸钙药签。
所述方法还可包括，结合所述肽和其制剂的给予在创伤内和创伤周围进行清创。通常进行坏死、胼胝和纤维组织的清创来治疗糖尿病足溃疡。清晰清除不健康组织直到出血组织，使溃疡范围完全显现并检测潜在的脓肿或窦道。可根据主治医生的决定实施任何合适的清创技术。然后可在清创后用无菌盐水或非细胞毒性清洗剂彻底冲洗伤口。
在另一个实施方式中，所述的局部制剂包括以重量(mg)/体积(ml)或重量/重量(mg)计约0.5%至约4%的羟乙基纤维素(HEC)。在各种其他实施方式中，所述局部制剂可包括以重量(mg)/体积(ml)或重量/重量(mg)计约1%至约3%的HEC，或约2%的HEC。相比例如含10%羧甲基纤维素(CMC)的制剂，这些含低百分比HEC(即：2%)基质的制剂在24小时内提供的肽释放增长10倍，该结果是本领域的技术人员无法预料的。此外，数据显示HEC比经测试的HPMC和CMC制剂的生物相容性更高。
所述的肽或其盐可与一种或多种以下物质一起给予：(a)冻干保护剂(lyoprotectant)；(b)表面活性剂；(c)填充剂；(d)张力调节剂；(e)稳定剂；(f)防腐剂和/或(g)缓冲剂。在一些实施方式中，所述药物组合物中的缓冲剂是Tris缓冲剂、组氨酸缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂或乙酸盐缓冲剂。所述肽可与冻干保护剂一起给予，例如蔗糖、山梨醇或海藻糖。在某些实施方式中，所述肽可与防腐剂一起给予，例如苯扎氯铵、苄氧乙铵，氯已啶、苯酚，间甲酚、苯甲醇、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、氯丁醇、邻甲酚、对甲酚、氯甲酚、硝酸苯汞、硫柳汞、苯甲酸，和其各种混合物。在其他实施方式中，所述肽可与填充剂例如甘氨酸一起给予。在其它实施方式中，所述肽可与表面活性剂一起给予，例如聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯65、聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯85、泊洛沙姆188、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇三月桂酸酯、脱水山梨醇三硬脂酸酯、脱水山梨醇三油酸酸酯，或其组合。所述肽可与张力调节剂一起给予，例如使所述制剂与人血液基本等张或等渗的化合物。张力调节剂的示例包括蔗糖、山梨醇、甘氨酸、甲硫氨酸、甘露醇、右旋糖、肌醇、氯化钠、精氨酸和盐酸精氨酸。在其它实施方式中，所述肽可与稳定剂一起给予，例如与所述肽联用时可实质性防止或降低感兴趣蛋白质在冻干或液体形式中的化学和/或物理不稳定性的分子。稳定剂的示例包括蔗糖、山梨醇、甘氨酸、肌醇、氯化钠、甲硫氨酸、精氨酸和盐酸精氨酸、对羟基苯甲酸酯，以及对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的混合物。
在本发明所有方面和实施方式中，能与所述肽形成盐的合适的酸包括但不限于无机酸例如盐酸、氢溴酸、高氯酸、硝酸、硫氰酸、硫酸、磷酸等；和有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻氨基苯甲酸、肉桂酸、萘磺酸、对氨基苯磺酸等。能与所述肽形成的盐合适的碱包括但不限于：无机碱例如氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾等；和有机碱例如单、二和三烷基与芳基胺(如，三乙胺、二异丙胺、甲胺、二甲胺等)和任选取代的乙醇胺类(如，乙醇胺、二乙醇胺等)。
所述肽或其盐可进一步衍生化如通过与聚乙二醇连接以提高其半衰期。所述肽或其盐可包括L-氨基酸、D-氨基酸(可在体内抗L-氨基酸特异性蛋白酶)、D-氨基酸和L-氨基酸的组合，以及表现特殊性质的各种“设计(designer)”氨基酸(如β-甲基氨基酸、Cα-甲基氨基酸、和Nα-甲基氨基酸等)。
所述多肽可以是药物组合物中的单一活性剂，或者该组合物还可包含一种或多种适于治疗糖尿病足溃疡的其它活性剂，例如抗生素。所述方法可与其它足溃疡治疗联用，所述其它足溃疡治疗包括但不限于负压创面治疗、全接触支具、可拆卸行走支具、半鞋(half-shoes)、贝卡普勒明(becaplermin)、感染控制和高压氧疗。
所述方法可包括下文实施例中所述任何其它实施方式。除非本文另有明确指明，这些实施方式可在本发明的方法中任意组合使用。
在第二方面，本发明提供包含以下物质的药物制剂：
(a)按重量(mg)/体积(ml)或重量/重量(mg)计约0.5%至约4%的HEC；和
(b)Nle3A(1-7)的至少5个连续氨基酸的肽，或其盐；
其中所述肽按重量(mg)/体积(ml)或重量/重量(mg)计以约0.03%至约1%的浓度存在。
本文证实所述药物制剂能特别有效地治疗糖尿病足溃疡，例如标准疗法无法有效治疗的慢性糖尿病足溃疡。
在一个实施方式中，所述肽包括Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile-His-Pro(SEQ IDNO:1)，或其盐。在另一实施方式中，所述肽由Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile-His-Pro(SEQ ID NO:1)或其盐组成。
在一个实施方式中，所述肽或其盐按重量(mg)/体积(ml)或重量/重量(mg)计以约0.03%至约1%的浓度存在于所述制剂中。在各种其他实施方式中，所述肽或其盐按重量(mg)/体积(ml)或重量/重量(mg)计以约0.03%至约0.75%；约0.03%至约0.5%；约0.03%至约0.25%；约0.03%至约0.1%；约0.03%至约0.075%；约0.03%至约0.05%；和约0.03%的浓度存在于所述制剂中。
在另一实施方式中，所述药物制剂以重量(mg)/体积(ml)或重量/重量(mg)计包含约1%至约3%的HEC。相比例如含10%羧甲基纤维素(CMC)的制剂，这些含低百分比HEC(即2%)基质的制剂在24小时内的肽释放增长10倍，该结果是本领域的技术人员无法预料的。另外，数据显示HEC比经测试的HPMC和CMC的生物相容性更高。在另一实施方式中，所述药物制剂以重量(mg)/体积(ml)或重量/重量(mg)计包含约2%的HEC。在另一实施方式中，所述药物制剂包含水凝胶制剂。
在一个实施方式中，所述制剂是选自下组的局部凝胶基制剂：水凝胶、霜剂、软膏剂、糊剂和洗剂。给予该制剂以形成覆盖溃疡全部区域(包括边缘)而不会流失的连续膜。在优选实施方式中，所述局部制剂以约0.25至2mm的厚度施予；优选0.5至1.5mm；优选约1mm的厚度。在另一非限制性实施方式中，以每cm2表面积约0.075mL施予所述制剂。
在本发明的所有方面和实施方式中，能与所述肽形成盐的合适的酸包括但不限于：无机酸例如盐酸、氢溴酸、高氯酸、硝酸、硫氰酸、硫酸、磷酸等；和有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻氨基苯甲酸、肉桂酸、萘磺酸、对氨基苯磺酸等。能与所述肽形成盐的合适的碱包括但不限于：无机碱例如氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾等；和有机碱例如单、二和三烷基与芳基胺(如，三乙胺、二异丙胺、甲胺、二甲胺等)和任选取代的乙醇胺类(如，乙醇胺、二乙醇胺等)。
所述药物制剂可进一步包括(a)冻干保护剂；(b)表面活性剂；(c)填充剂；(d)张力调节剂；(e)稳定剂；(f)防腐剂和/或(g)缓冲剂。在一些实施方式中，所述药物制剂中的缓冲剂是Tris缓冲剂、组氨酸缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂或乙酸盐缓冲剂。所述药物制剂也可包括冻干保护剂例如蔗糖、山梨醇或海藻糖。在某些实施方式中，所述药物制剂包括防腐剂，例如：苯扎氯铵、苄氧乙铵、氯已啶、苯酚，间甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、邻甲酚、对甲酚、氯甲酚、硝酸苯汞、硫柳汞、苯甲酸和其各种混合物。在其它实施方式中，所述药物制剂包括填充剂，例如甘氨酸。在其它实施方式中，所述药物制剂包括表面活性剂，例如：聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯65、聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯85、泊洛沙姆188、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇三月桂酸酯、脱水山梨醇三硬脂酸酯、脱水山梨醇三油酸酸酯，或其组合。所述药物制剂也可包括张力调节剂，例如：使所述制剂与人血液基本等张或等渗的化合物。张力调节剂的示例包括蔗糖、山梨醇、甘氨酸、甲硫氨酸、甘露醇、右旋糖、肌醇、氯化钠、精氨酸和盐酸精氨酸。在其它实施方式中，所述药物制剂还包括稳定剂，例如，与感兴趣蛋白联用时实质性防止或降低该蛋白在冻干或液体形式中的化学和/或物理不稳定性的分子。稳定剂的示例包括蔗糖、山梨醇、甘氨酸、肌醇、氯化钠、甲硫氨酸、精氨酸和盐酸精氨酸。
所述肽或其盐可进一步衍生化例如通过与聚乙二醇连接以提高其半衰期。所述肽或其盐可包括L-氨基酸、D-氨基酸(可在体内抗L-氨基酸特异性蛋白酶)、D-氨基酸和L-氨基酸的组合，以及表现特殊性质的各种“设计(designer)”氨基酸(如β-甲基氨基酸、Cα-甲基氨基酸、和Nα-甲基氨基酸等)。
所述的肽可以是药物组合物中单一活性剂，或者该组合物中还可包含一种或多种适合治疗糖尿病溃疡的其它活性剂。
所述制剂可包括下文实施例中所述的任何其它实施方式。除非本文另有明确说明，这些实施方式可在本发明的制剂中任意组合使用。
实施例：随机、平行组、双盲、安慰剂对照临床2期试验评估NorLeu3-A(1-7)在治疗患糖尿病溃疡对象中的安全性和有效性。
本研究设计为随机、平行组、双盲、安慰剂对照、多中心试验。14天的最佳护理后评估溃疡治愈并确保为慢性创伤后，进行4周的积极治疗，然后进行8周的观察和评定。本研究比较两个NorLeu3-A(1-7)浓度和安慰剂的影响，测定临床疗效和安全性。在伤口完全闭合之后持续12周的随访期间评估所有对象保持的组织完整性。
对象以1:1:1的比例随机安排在三个治疗组之一中：
组1:无NorLeu3-A(1-7)(也称为“DSC127”)的安慰剂载剂对照(2%羟乙基纤维素(HEC)和0.1%对羟基苯甲酸甲酯，0.02%对羟基苯甲酸丙酯)
组2:载剂中含0.03%的NorLeu3-A(1-7)
组3:载剂中含0.01%的NorLeu3-A(1-7)
所述4周治疗期内需要每日对创伤部位施予治疗。每周的首次治疗在诊所施予且由患者自行实施该周剩余的治疗。
若在治疗和评定期间伤口发生愈合，在4周和12周后(通常在研究的16周和24周)进行最终评定随访并评定完整性。
准入标准
认为以下患者适于参与本研究：
1)筛选时至少为18岁的男性或女性非卧床对象。
2)在筛选开始时和选入研究后，在足中段或前足，包括脚趾但不包括足跟处至少有一个1.0至6.0cm2的慢性非愈合性瓦格纳(Wagner)1级或2级(部分或全厚度溃疡但不涉及骨、腱或被膜(探测(probing)至腱或被膜)且无感染和脊髓炎征兆)足底神经性糖尿病溃疡。非愈合性定义为，在筛选期间，最少一个月但不超过10个月中，响应治疗(非研究治疗，但包括减负(off-loading))的尺寸缩小低于30%。如果存在多个符合准入标准的溃疡，根据方案研究和处理较大的溃疡。按照研究所最佳实践治疗非研究溃疡，使用符合方案(perprotocol)减负(offloading)。
3)神经缺血性DFU的踝臂指数(ABI)大于0.7或神经性DFU的踝臂指数(ABI)大于0.8。
4)组织氧分压(TcPO2)大于40mmHg或母趾收缩压大于50mmHg以确保愈合可能性。
5)患有代谢控制下的1型或2型糖尿病，由以下数据证实：参与研究3个月内糖化血红蛋白(HbA1c)低于或等于12%，且血清肌酐水平不高于3mg/dL。
6)用塞姆斯-温斯坦(Semmes-Weinstein)细丝评定足神经病的基线水平。如果患者不能感觉施予研究足上以下7个部位(28)中至少5个部位的#5.07单丝，则认为该患者患有足以丧失保护性感觉(LOPS)的部位特异性神经病：
○足底至第1、3和5趾和跖(3个部位)
○足底至足中段的中间和侧边(2个部位)
○足跟(1个部位)
○背部远节第一空隙(1个部位)
7)有怀孕可能性的女性必须在研究治疗开始时孕检呈阴性。
8)有怀孕可能性的女性必须愿意在参与研究的治疗和评定期间使用医学上可接受的生育控制方法，例如激素避孕(口服避孕药、植入性装置或皮肤贴剂)、宫内节育器、输卵管结扎或双重屏障(double barrier)。
9)能够并愿意理解和遵守研究方法并在参与研究前或开始研究进程时签署书面知情同意书。
排除标准
若某对象符合任何下述标准，他或她即排除出本研究：
1)已知对本研究中的任何医药成分过敏。
2)进入研究30天内接触到任何研究试剂。
3)怀孕或在哺乳期的女性。
4)不原意在参与研究的治疗和评定期间实施医学上可接受的生育控制方法的女性，所述方法例如激素避孕(口服避孕药、植入性装置或皮肤贴剂)、宫内节育器、输卵管结扎或双重屏障。
5)任何种类的活性恶性疾病。有恶性病史、经治疗且当前无疾病的对象，可考虑纳入研究。
6)慢性肾机能不全(参与研究3个月内的筛选期间血清肌酸酐高于3.0g/dL)。
7)由转氨酶水平高于正常值2倍表明的慢性肝功能障碍。
8)接受血液透析或慢性非卧床腹膜透析(CAPD)疗法。
9)间隔至少15分钟连续3次读取的静息血压(在筛选期间的初次随访时)超过收缩压160mmHg和/或舒张压90mmHg的。
10)患有所研究溃疡的足在先前接受过放射治疗。
11)近期使用皮质类固醇(在过去的8周内)，免疫抑制剂(过去8周内)。
12)已知为HIV阳性。
13)由以下方式诊断出患有病原学上主要是缺血性溃疡的对象，以设在44C的电极在前足测得：ABI<0.7或母趾收缩压<40mmHg或卧姿TcPO2<40mmHg和坐姿TcPO2<40mmHg。
14)镰状细胞性贫血，雷诺氏病或其它外周血管疾病。
15)有近期药物滥用史。
16)在过去的30天内接受过生物制剂，包括生长因子和皮肤等同物(RegranexTM、ApligraftTM或DermagraftTM)。
17)不受控糖尿病的患者，定义为：参与研究3个月内在间隔至少3周的两次分别测定获得的糖化血红蛋白(HbA1c)>12%，或血清肌酸酐水平大于3g/dL。
18)其溃疡测定为临床感染，且需要局部抗菌剂或已知影响伤口愈合的制剂或出于任何原因摄入全身性抗生素超过7天的对象。
19)患有瓦格纳3级或更高级的DFU、关节或腱有深度脓肿或感染、或坏疽或骨髓炎的对象。
20)EKG有显著的QT/QTc间期的基线延长(如重复显示QTc间期>450微秒(ms))。
总共80例对象入选本研究；27例随机安排到0.03%NorLeu3-A(1-7)剂量组，25例随机安排到安慰剂组和28例随机安排到0.01%剂量组。所有对象还接受最高标准的护理，包括清创、伤口清洗、施予封闭敷料和标准化的适当减负(proper off-loading)。
结果
糖尿病足溃疡患者的NorLeu3-A(1-7)二期临床试验的近期结果显示研究的溃疡第12周愈合的比例以及所有二级终点，所述愈合定义为100%上皮形成且无排脓。在双盲、安慰剂对照、多中心临床试验中，80例对象随机接受两种NorLeu3-A(1-7)剂量(0.03%和0.01%)之一或载剂安慰剂对照(含0.1%对羟基苯甲酸甲酯和0.02%对羟基苯甲酸丙酯的磷酸盐缓冲剂中的2%羟乙基纤维素)，以及最高标准护理(包括清创)。该药有耐受良好，并且没有与NorLeu3-A(1-7)治疗有关的明显不良事件。
在意向治疗(ITT)人群(接受任何研究药物治疗，并可获得其任何基线后数据的所有对象)中：结果显示，以0.03%(高剂量)NorLeu3-A(1-7)治疗的糖尿病伤口中有54%通过12周或更短时间达到100%闭合，相比之下接受安慰剂对照患者为33%，以及接受0.01%剂量(低剂量)NorLeu3-A(1-7的)患者为30%。基于让步比分析，以0.03%NorLeu3-A(1-7)治疗的患者获得伤口完全治愈的可能性是以安慰剂/标准护理治疗的患者的2.3倍。
在符合方案(PP)人群(没有主要的方案违规以至影响疗效的所有患者)中：结果显示以0.03%剂量NorLeu3-A(1-7)治疗的糖尿病伤口中有65%通过12周或更短时间达到100%闭合，相比之下接受安慰剂对照患者为38%，以及接受0.01%剂量NorLeu3-A(1-7)的患者为28%。见图1-3。基于让步比分析，以0.03%NorLeu3-A(1-7)治疗的患者获得伤口完全治愈的可能性是以安慰剂/标准护理治疗的患者的3.0倍
高剂量的NorLeu3-A(1-7)在12周的研究期间内就ITT(提高21%)和PP(提高27%)两组人群而言都远超出伤口完全治愈率提高15个百分点的试验主要终点评估目标。
该试验不具统计学意义，然而如按协变量分析溃疡深度所测，经过12周治疗的PP高剂量人群的愈合率相对于对照组具有统计学显著(p=0.049)的50%改善。
相比安慰剂组，接受NorLeu3-A(1-7)患者的伤口治愈率显著，ITT分析显示增长21%且PP分析显示增长27%。
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Claims (20)

1.肽在制备糖尿病足溃疡治疗用药物制剂中的用途，所述肽是Nle3A(1-7)的至少5个连续氨基酸，其特征在于，所述药物制剂是按重量/体积或重量/重量计有2％的羟乙基纤维素即HEC的凝胶制剂，所述重量/体积的单位为mg/ml，所述重量/重量的单位为mg/mg。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肽由Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile-His-Pro(SEQ ID NO:1)组成。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述糖尿病足溃疡至少部分由神经病和产生的压力所引起。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述糖尿病足溃疡包括一个或多个胼胝。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述糖尿病足溃疡是慢性溃疡。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述糖尿病足溃疡对任何其它治疗无应答。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物制剂是形成覆盖糖尿病溃疡完整区域的连续膜的局部制剂。
8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物制剂是水凝胶制剂。
9.如权利要求1所述的用途，其特征在于，按重量/体积或重量/重量计，所述肽以0.03％至1％的浓度存在于所述药物制剂中，所述重量/体积的单位为mg/ml，所述重量/重量的单位为mg/mg。
10.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述糖尿病足溃疡至少部分由神经病和产生的压力所引起。
11.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述糖尿病足溃疡包括一个或多个胼胝。
12.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述糖尿病足溃疡是慢性溃疡。
13.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述糖尿病足溃疡对任何其它治疗无应答。
14.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述药物制剂是形成覆盖糖尿病溃疡完整区域的连续膜的局部制剂。
15.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述药物制剂是水凝胶制剂。
16.如权利要求2所述的用途，其特征在于，按重量/体积或重量/重量计，所述肽以0.03％至1％的浓度存在于所述药物制剂中，所述重量/体积的单位为mg/ml，所述重量/重量的单位为mg/mg。
17.一种药物制剂，包括：
(a)按重量/体积或重量/重量计2％的HEC；和
(b)Nle3A(1-7)的至少5个连续氨基酸的肽；
其特征在于，按重量/体积或重量/重量计，所述肽以0.03％至1％的浓度存在；
所述重量/体积的单位为mg/ml，所述重量/重量的单位为mg/mg。
18.如权利要求17所述的药物制剂，其特征在于，所述肽由Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile-His-Pro(SEQ ID NO:1)组成。
19.如权利要求17所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂是水凝胶制剂。
20.如权利要求18所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂是水凝胶制剂。
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